ES2817879T3 - Preparaciones ácidas de insulina con estabilidad mejorada - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica que contiene insulina humana Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32) y un tensioactivo, elegido de un grupo que contiene Tween 20® y Tween 80®; siendo la formulación farmacéutica una solución transparente que tiene un pH en el intervalo ácido (pH 3,5-4,5).
Description
DESCRIPCIÓN
Preparaciones ácidas de insulina con estabilidad mejorada
La invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un polipéptido seleccionado de un grupo for mado por insulina, un metabolito de insulina, un análogo de insulina, un derivado de insulina, o combinaciones de los mismos; un tensioactivo o combinaciones de dos o más tensioactivos; opcionalmente, un conservante o combinacio nes de dos o más conservantes; y opcionalmente un agente isotonificante, tampones u otros excipientes adicionales o combinaciones de los mismos, teniendo la formulación farmacéutica un pH en el intervalo ácido.
Estas formulaciones se pueden emplear en el tratamiento de la diabetes, y son especialmente adecuadas para pre paraciones en las que es necesaria una alta estabilidad a las tensiones térmica y/o físico-mecánica. Del mismo modo, la invención se refiere a preparaciones parenterales que contienen estas formulaciones y que se pueden utilizar en la diabetes, así como a métodos para producir las preparaciones y mejorar la estabilidad de preparaciones de insulina.
En todo el mundo, aproximadamente 120 millones de personas sufren de diabetes mellitus. De ellos, aproximadamente 12 millones son diabéticos tipo I, para los cuales la sustitución de la secreción endocrina ausente de insulina es la única terapia actualmente posible. Las personas afectadas dependen durante toda su vida de inyecciones de insulina, por lo general varias veces al día. En contraste con la diabetes tipo I, en la diabetes tipo II no existe básicamente un déficit de insulina, sino que, en un elevado número de casos, y en especial en los estadios avanzados, el tratamiento con insulina, opcionalmente en combinación con un antidiabético oral, se considera la forma más favorable de trata miento.
En la persona sana, la liberación de insulina por el páncreas está directamente relacionada con la concentración de glucosa en sangre. Niveles elevados de glucosa en sangre, tales como se producen después de las comidas, se compensan rápidamente por un incremento correspondiente de la secreción de insulina. En ayunas, el nivel de insulina plasmática disminuye hasta un nivel basal, que resulta adecuado para garantizar un aporte continuo de glucosa a los órganos y tejidos sensibles a la insulina y para mantener la producción hepática de glucosa baja por la noche. Por lo general, la sustitución de la secreción endógena de insulina por la administración exógena, principalmente subcutánea, de insulina, no alcanza de manera aproximada la calidad de la regulación fisiológica de la glucosa en sangre anterior mente descrita. A menudo se producen desviaciones hacia arriba o hacia debajo de la glucosa en sangre que, en sus formas más graves, pueden suponer una amenaza para la vida del paciente. Además, sin embargo, el incremento de los niveles de glucosa en sangre durante años, sin síntomas iniciales, representa un riesgo considerable para la salud. El estudio DCCT a gran escala en los EE.UU. (The Diabetic Control and Complications Trial Research Group (1993), N. Engl. J. Med. 329, 977-986) demostró de forma clara que los niveles de glucosa en sangre crónicamente elevados son básicamente responsables del desarrollo de trastornos diabéticos tardíos. Los trastornos diabéticos tardíos están formados por alteraciones microvasculares y macrovasculares que se manifiestan, bajo determinadas circunstancias, como retinopatías, nefropatías o neuropatías y que conducen a la pérdida de visión, insuficiencia renal y pérdida de extremidades, y que, además, se acompaña de un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares. Se des prende de esto que una terapia mejorada de la diabetes debe estar dirigida, principalmente, a mantener la glucosa en sangre lo más próxima posible a los niveles fisiológicos. De acuerdo con el concepto de terapia intensificada con insulina, esto se debe conseguir mediante inyecciones diarias repetidas de preparaciones de insulina de acción rápida y lenta. Las formulaciones de acción rápida se administran en las comidas, para nivelar el incremento postprandial de glucosa en sangre. Las insulinas de acción lenta deben asegurar el aporte básico de insulina, en particular durante la noche, sin provocar hipoglucemia.
La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos, dividido en 2 cadenas de aminoácidos: la cadena A, que tiene 21 aminoácidos, y la cadena B, que posee 30 aminoácidos. Las cadenas están conectadas entre sí mediante 2 puentes de disulfuro. Se han empleado preparaciones de insulina en la terapia de la diabetes durante muchos años. En este caso, no se utilizan solamente insulinas de origen natural, sino que recientemente se emplean también derivados y análogos de insulina.
Los análogos de insulina son análogos de insulinas de origen natural, concretamente insulina humana o insulinas animales, que difieren por la sustitución de al menos un residuo aminoácido, que se presenta en la naturaleza, con otros aminoácidos y/o adición/eliminación de al menos un residuo aminoácido de la correspondiente insulina de origen natural, que por lo demás es idéntica. En este caso, los aminoácidos pueden ser también los que no se presentan en la naturaleza.
Los derivados de insulina son derivados de una insulina de origen natural o de un análogo de insulina, que se obtienen por modificación química. La modificación química puede consistir, por ejemplo, en la adición de uno o más grupos químicos específicos a uno o más aminoácidos. Por norma, los derivados de insulina y los análogos de insulina tienen una acción modificada de alguna forma, en comparación con la insulina humana.
En los documentos EP 0 214 826, EP 0 375 437 y EP 0 678 522 se describen análogos de insulina con un inicio acelerado de acción. El documento EP 0124826 se refiere, entre otros, a sustituciones en B27 y B28. El documento EP 0 678 522 describe análogos de insulina que, en la posición B29, tienen varios aminoácidos, preferentemente prolina, pero no ácido glutámico.
El documento EP 0375437 incluye análogos de insulina con lisina o arginina en B28 que, opcionalmente, se pueden modificar adicionalmente en B3 y/o A21.
En el documento EP 0419504 se describen análogos de insulina que están protegidos contra modificaciones quími cas, en los cuales están modificados asparagina en B3 y al menos otro aminoácido adicional en las posiciones A5, A15, A18 o A21.
Por lo general, los derivados de insulina y los análogos de insulina tienen una acción algo modificada en comparación con la insulina humana.
En el documento WO 92/00321 se describen análogos de insulina en los que al menos un aminoácido de las posicio nes B1-B6 está reemplazado por lisina o arginina. De acuerdo con el documento WO 92/00321, las insulinas de este tipo tienen una acción prolongada. Los análogos de insulina descritos en el documento EP-A 0368187 tienen también una acción retardada.
Las preparaciones de insulina de insulinas de origen natural, comercializadas para la sustitución de insulina, difieren en el origen de la insulina (por ejemplo, insulina bovina, porcina o humana), así como en su composición, por lo que el perfil de acción (inicio de la acción y duración de acción) puede verse influido. Mediante la combinación de diversas preparaciones de insulina, se pueden obtener muy diferentes perfiles de acción, siendo posible establecer valores de azúcar en sangre lo más fisiológicos posibles. La tecnología de DNA recombinante, en la actualidad, hace posible la preparación de insulinas modificadas de este modo. Éstas incluyen insulina glargina (insulina humana Gly(A21)-Arg(B31 )-Arg(B32)), con una duración prolongada de acción. La insulina glargina se inyecta como una solución ácida y transparente y precipita gracias a sus propiedades de solución en el intervalo de pH fisiológico del tejido subcutáneo como un asociado hexámero estable. La insulina glargina se inyecta una vez al día y se distingue, en comparación con otras insulinas de acción prolongada, por su perfil plano en suero y por la reducción del peligro de hipoglucemia nocturna asociada con este tipo de insulinas (Schubert-Zsilavecz et al., 2:125-130 (2001)).
La preparación específica de insulina glargina, que conduce a la duración prolongada de acción, se caracteriza, en contraste con preparaciones anteriormente descritas, por una solución transparente con un pH ácido. Sin embargo, sobre todo a pH ácido, las insulinas muestran una estabilidad disminuida y una propensión aumentada a la agregación bajo condiciones de tensión térmica y físico-mecánica, que se puede manifestar por turbidez y precipitación (formación de partículas) (Brange et al., J. Ph. Sci. 86:517-525 (1997)).
La propensión a la agregación se puede potenciar, adicionalmente, por las superficies hidrófobas que están en con tacto con la solución (Sluzky et al., Pro. Natl. Acad. Sci. 88:9377-9381 (1991)). Superficies que se pueden considerar hidrófobas son los viales de vidrio de la preparación, el material del tapón de sellado o la superficie limítrofe de la solución con el sobrenadante de aire. Además, gotas muy pequeñas de silicona pueden actuar como núcleos adicio nales de agregación hidrófoba en la administración de la dosis diaria de insulina por medio de las jeringuillas siliconadas habituales de insulina, y acelerar el proceso.
El documento WO 01/43762 describe preparaciones farmacéuticas acuosas parenterales que comprenden un polipéptido y glicerol, en las que la estabilización de la preparación se alcanza eliminando por purificación los componentes desestabilizadores del glicerol.
El documento WO 00/23098 describe preparaciones de insulina estabilizadas mediante el uso de polisorbato 20 o poloxámero 188 para administración pulmonar, pero no describe la estabilización en una solución ácida contra núcleos de agregación.
La solicitud de patente internacional PCT/EP02/02625 (no publicada) describe preparaciones de insulina libres de cinc y pobres en cinc, cuya estabilidad está mejorada por la adición de tensioactivos a temperatura ambiente y corporal y bajo tensión mecánica, pero no describe la estabilización de preparaciones ácidas de insulina contra núcleos hidrófo bos de agregación.
Por consiguiente, la presente invención se basó en el objeto de encontrar preparaciones para insulinas ácido-solubles que contienen tensioactivos, que se distinguen por una elevada estabilidad a largo plazo a la tensión debida a las tensiones de temperatura o físico-mecánicas, y que toleran una alta tensión con los núcleos de agregación hidrófobos.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la adición de tensioactivos puede aumentar en gran medida la esta bilidad de preparaciones ácidas de insulina, y que se pueden producir preparaciones incluso que garanticen una es tabilidad superior a los núcleos de agregación hidrófobos durante varios meses bajo tensión de temperatura.
Las preparaciones farmacéuticas contienen 60-6000 nmol/ml, preferentemente 240-3000 nmol/ml de una insulina hu mana Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32).
Como tensioactivos se emplean Tween 20® y Tween 80®. Los tensioactivos están presentes en la composición far macéutica en una concentración de 5-200 mg/ml, preferentemente 5-120 mg/ml y, de forma especialmente preferida, 20-75pg/ml.
La preparación puede contener, adicionalmente, conservantes (por ejemplo, fenol, cresol, parabenos), agentes isotonificantes (por ejemplo, manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro sódico, glicerol), sustancias tamponantes, sales, ácidos y álcalis y, también, otros excipientes adicionales. Estas sustancias pueden estar presentes, en cada caso, de manera individual o, de forma alternativa, como mezclas.
En la preparación farmacéutica glicerol, dextrosa, lactosa, sorbitol y manitol están habitualmente presentes en una concentración de 100-250 mM, NaCl en una concentración de hasta 150 mM. Sustancias tamponantes, tales como, por ejemplo, fosfato, acetato, citrato, arginina, glicilglicina o tampón TRIS (es decir, 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) y las sales correspondientes, están presentes en una concentración de 5-250 mM, preferentemente 10-100 mM. Excipientes adicionales pueden ser, entre otros, sales o arginina.
En la patente US 4994430 se dan a conocer composiciones de proteínas o péptidos para la administración a través de membranas que muestran una baja toxicidad y una permeación eficaz, estando contenida una mezcla de una sal o fusidato del ácido biliar con un detergente no iónico.
En la solicitud de patente francesa con el número de publicación 2456522 se dan a conocer preparados de insulina con coadyuvantes para la resorción de la mucosa. Estos coadyuvantes representan ácidos inorgánicos y diferentes ácidos carboxílicos.
En la solicitud de patente alemana con el número de publicación 4140 186 A1 se dan a conocer formas de aplicación perorales con una matriz de gelatina o un derivado de gelatina, en los que el principio activo, en particular insulina, está repartido en la matriz.
Por lo tanto, objeto de la invención es una formulación farmacéutica según la reivindicación 1.
Se prefiere una formulación farmacéutica en la que el conservante se selecciona de un grupo que contiene fenol, cresol, parabenos; el agente isotonificante se selecciona de un grupo que contiene manitol, sorbitol, cloruro sódico, glicerol; los excipientes se seleccionan de un grupo que contiene sustancias tamponantes, ácidos, álcalis.
Un objeto adicional de la invención es una formulación farmacéutica como la anteriormente descrita, en la cual la insulina, el análogo de insulina, el metabolito activo de insulina y/o el derivado de insulina se encuentran presentes en una concentración de 60-6000 nmol/ml, preferentemente en una concentración de 240-3000 nmol/ml (correspondiente aproximadamente a una concentración de 1,4-35 mg/ml o 40-500 unidades/ml);
en la cual el tensioactivo está presente en una concentración de 5-200 mg/ml, preferentemente de 5-120 mg/ml y, de forma especialmente preferida, de 20-75 mg/ml.
Un objeto adicional de la invención es una formulación farmacéutica como la mencionada anteriormente, en la cual glicerol y/o manitol se encuentran presentes en una concentración de 100-250 mM, y/o NaCl está preferentemente presente en una concentración de hasta 150 mM.
Un objeto adicional de la invención es una formulación farmacéutica como la mencionada anteriormente, en la que una sustancia tamponante está presente en una concentración de 5-250 mM.
Un objeto adicional de la invención es una formulación farmacéutica de insulina que contiene otros aditivos, tales como, por ejemplo, sales que retardan la liberación de insulina. Se incluyen también mezclas de estas insulinas de liberación retardada con las formulaciones anteriormente descritas.
Un objeto adicional de la invención es un método para la producción de estas formulaciones farmacéuticas. Del mismo modo, un objeto adicional de la invención es la aplicación de tales formulaciones para el tratamiento de Diabetes Mellitus.
Un objeto adicional de la invención es el uso o la adición de tensioactivos como estabilizadores durante el proceso para la producción de insulina, análogos de insulina o derivados de insulina, o de sus preparaciones.
La solicitud se describe a continuación con la ayuda de algunos ejemplos que, en modo alguno, pretenden limitar la invención.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar el concepto de la invención con mayor detalle, sin limitarla.
Investigaciones comparativas: Se elaboran diferentes preparaciones que contienen el análogo de insulina glargina (insulina humana Gly(A21),Arg(B32)). Con este objetivo, se suspende insulina glargina en una parte de agua para inyección, se disuelve a pH 3-4, se añaden los otros componentes, el pH se ajusta a 4,0 /- 0,2 utilizando ácido clorhídrico/NaOH y la mezcla se enrasa hasta el volumen final. La concentración de insulina glargina en cada uno de los experimentos descritos a continuación es 3,6378 mg/ml (correspondiente a 100 unidades/ml). Se elabora una segunda preparación de manera idéntica, pero se añade, adicionalmente, una cantidad específica de un tensioactivo. Las soluciones se envasan en viales de vidrio de 10 ml y se equipan con tapones de rosca. Seguidamente, estos viales se exponen a condiciones simuladas de uso o de tensión físico-mecánica:
1. Ensayo de uso: Los viales se depositan en cajas con las tapas abiertas y se almacenan durante el período de investigación de 28 días a 25°C y humedad ambiental controlada, con exclusión de luz. Para simular la adminis tración al paciente, se retiran una vez al día aproximadamente 5 UI de las soluciones, utilizando una jeringuilla para insulina habitual, y se descartan. Al comienzo y al final de la semana laborable, este procedimiento se repite dos veces para simular la administración durante el fin de semana. Antes de cada retirada, se lleva a cabo una evaluación visual de la solución en los viales, analizando la formación de turbidez y/o partículas.
2. Ensayo de agitación: Los viales se colocan en una caja con una tapa levantada, depositada sobre una agitadora de laboratorio que posee una incubadora y un termostato, y se agitan a 25°C con 90 movimientos/min, paralelos al movimiento horizontal, durante un período de tiempo de 10 días. Después de tiempos definidos, se determina el valor de turbidez de las muestras por medio de un fotómetro de turbidez de laboratorio (nefelómetro) en unida des nefelométricas de formaldazina (unidad nefelométrica de formaldazina = FNU). El valor de turbidez corres ponde a la intensidad de la radiación diseminada de la luz incidente sobre partículas suspendidas en la muestra.
Ejemplo 1: Estabilización del período de uso de insulina glargina, utilizando polisorbato 20 (Tween® 20).
a) La solución se filtra bajo condiciones estériles a través de una combinación de filtros de 0,2 pm y 0,1 pm. A conti nuación, se vierte en viales de inyección de 10 ml y se sellan utilizando tapones de rosca que tienen un disco de sellado insertado.
b) Se prepara de forma idéntica una solución de comparación, pero en primer lugar se suspende una cantidad ade cuada de tensioactivo (10-30 ppm de polisorbato 20) en agua para inyección.
Las muestras se almacenan a 5°C, 25°C y 37°C durante un período establecido de tiempo. A continuación, se some ten 10 muestras en cada caso a un ensayo de uso. Los resultados se muestran en la tabla siguiente:
Almacenamiento durante 3 meses a 5°C
Almacenamiento durante 6 meses a 5°C
Almacenamiento durante 3 meses a 252C
Almacenamiento durante 1 mes a 37°C
Almacenamiento durante 3 meses a 37°C
Almacenamiento durante 6 meses a 372C
Sin la adición de polisorbato 20, se puede producir formación de partículas en la solución, incluso después de 7 días de uso. Mediante la adición de polisorbato 20, la formación de partículas se puede suprimir de manera destacada durante el período de uso.
La acción estabilizadora del polisorbato 20 se mantiene incluso con un almacenamiento a temperaturas elevadas durante un período de 3 meses.
No se detecta ningún descenso de la acción estabilizadora, causado por una posible hidrólisis del polisorbato en el medio ácido de la solución, comparándolo con los datos después de un almacenamiento durante 1 mes.
Ejemplo 2: Estabilización de insulina glargina utilizando polisorbato 20 bajo carga de tensión físico-mecánica
a) La solución se filtra bajo condiciones estériles a través de una combinación de filtros de 0,2 mm y 0,1 mm. A conti nuación, se vierte en viales de inyección de 10 ml y se sellan usando tapones de rosca con un disco de sellado insertado.
b) Se prepara de forma idéntica una solución de comparación, pero en primer lugar se suspende una cantidad ade cuada de tensioactivo (0,010-0,030 mg/ml de polisorbato 20) en agua para inyección.
Las muestras se almacenan a 5°C, 25°C y 37°C durante un período establecido de tiempo. A continuación, se some ten 5 muestras en cada caso a un ensayo de agitación. Los resultados se muestran en la tabla siguiente, y el límite de 15 FNU corresponde a una turbidez apreciable a la luz del día.
Almacenamiento durante 1 mes a 5°C
Almacenamiento durante 1 mes a 25°C
Almacenamiento durante 1 mes a 37°C
Sin la adición de polisorbato 20, incluso después de 2 días de tensión físico-mecánica intensa, se puede producir una turbidez visible en la solución. Mediante la adición de polisorbato 20, la formación de turbidez durante la tensión físicomecánica se puede retrasar de manera destacada. La acción estabilizadora de polisorbato 20 se mantiene incluso con el almacenamiento a temperaturas elevadas.
No se detecta ningún descenso de la acción estabilizadora causado por una posible hidrólisis del polisorbato en el medio ácido de la solución.
Ejemplo 3: Comparación de la estabilización en período de uso de insulina glargina, utilizando polisorbato 20 (Tween® 20) y polisorbato 80 (Tween® 80)
Abrir 10 viales en cada caso para añadir 5 ml de solución para inyección de insulina glargina y
a) añadir 0,001 mg/ml de polisorbato 20
b) añadir 0,01 mg/ml de polisorbato 20
c) añadir 0,001 mg/ml de polisorbato 80
d) añadir 0,01 mg/ml de polisorbato 80
en forma de una solución madre concentrada.
A continuación, las muestras se someten a un ensayo de uso.
Los resultados se muestran en la tabla siguiente.
La adición de polisorbato 20 o de polisorbato 80, en una concentración de 0,010 mg/ml, es igualmente capaz de estabilizar la solución contra la formación de partículas durante el período de uso.
Claims (12)
1. Formulación farmacéutica que contiene insulina humana Gly(A21 ),Arg(B31 ),Arg(B32) y un tensioactivo, elegido de un grupo que contiene Tween 20® y Tween 80®;
siendo la formulación farmacéutica una solución transparente que tiene un pH en el intervalo ácido (pH 3,5-4,5).
2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, estando contenido un conservante seleccionado de un grupo que comprende fenol, cresol, clorocresol, alcohol bencílico, parabenos.
3. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 2, estando contenido un agente isotonificante seleccionado de un grupo que comprende manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro sódico, glicerol.
4. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, estando contenido un excipiente seleccionado de un grupo que comprende sustancias tamponantes tales como, por ejemplo, TRIS, fosfato, citrato, acetato, glicilglicina o sustancias adicionales, tales como ácidos, álcalis, sales.
5. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, en la que el análogo de insulina está presente en una concentración de 60-6000 nmol/ml.
6. Formulación farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el análogo de insulina está presente en una concen tración de 240-3000 nmol/ml.
7. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, en la que el tensioactivo está presente en una concentración de 5-200 mg/ml.
8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el tensioactivo está presente en una concentración de 5-120 mg/ml.
9. Formulación farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el tensioactivo está presente en una concentración de 20-75 mg/ml.
10. Formulación farmacéutica según una o varias de las reivindicaciones 4-9, en la que glicerol y/o manitol están presentes en una concentración de 100-250 mM.
11. Formulación farmacéutica según la reivindicación 10, en la que NaCl está presente en una concentración de hasta 150 mM.
12. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que una sustancia tamponante está presente en una concentración de 5-250 mM.
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PT1740154E (pt) * | 2004-03-12 | 2009-09-11 | Biodel Inc | Composições de insulina com absorção melhorada |
US20080108787A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-05-08 | Maharaj K Sahib | Purification of Insulin-Like Material by Reverse Phase Chromatography |
UA75030C2 (en) * | 2005-11-30 | 2006-03-15 | Viktor Oleksandrovych Bykov | Method for obtaining stable aqueous solutions of drugs |
WO2007135117A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations |
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DE102006031962A1 (de) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
WO2008132229A2 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Novo Nordisk A/S | Highly concentrated insulin solutions and compositions |
CN101951957A (zh) * | 2008-01-04 | 2011-01-19 | 百达尔公司 | 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂 |
CA2711749A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
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WO2010028055A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
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US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
MA33442B1 (fr) * | 2009-07-06 | 2012-07-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Préparations d'insuline contenant de la méthionine |
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AU2011202239C1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
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AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
UY36870A (es) | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
WO2017179615A1 (ja) * | 2016-04-15 | 2017-10-19 | 富士フイルム株式会社 | マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法 |
GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
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WO2018174668A2 (ko) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | 한미약품 주식회사 | 인슐린 수용체와의 결합력이 감소된 인슐린 아날로그의 결합체 및 이의 용도 |
KR20190140048A (ko) | 2017-06-01 | 2019-12-18 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 신속-작용 인슐린 조성물 |
US20220233784A1 (en) * | 2019-05-29 | 2022-07-28 | Sanofi | Drug delivery device |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
GB1554157A (en) * | 1975-06-13 | 1979-10-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stable insulin preparation for intra nasal administration |
GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
JPS52156913A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-27 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Production of injectionable medicine |
EP0018609B1 (de) | 1979-04-30 | 1983-09-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
JPS55153712A (en) * | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
EP0083619A1 (en) | 1981-07-17 | 1983-07-20 | Nordisk Insulinlaboratorium | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
DE3316363A1 (de) | 1983-05-05 | 1984-11-08 | Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen | Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen |
DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3327709A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
US5177068A (en) * | 1984-04-19 | 1993-01-05 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions |
CA1244347A (en) | 1984-05-29 | 1988-11-08 | Eddie H. Massey | Stabilized insulin formulations |
US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
ATE50502T1 (de) * | 1984-06-09 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
US5008241A (en) * | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
IL78425A (en) | 1985-04-15 | 1991-05-12 | Lilly Co Eli | Intranasal formulation containing insulin |
DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
US5496924A (en) | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
CA1339416C (en) | 1987-02-25 | 1997-09-02 | Liselotte Langkjaer | Insulin derivatives |
US5034415A (en) | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
US5210038A (en) * | 1988-12-22 | 1993-05-11 | Becton, Dickinson And Company | Multiplate subculture solid media devices |
JPH04502465A (ja) | 1988-12-23 | 1992-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒトインシュリン類似物質 |
US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
PT93057B (pt) | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
US4886164A (en) * | 1989-06-16 | 1989-12-12 | Enviro Med, Inc. | Containers for medical waste |
US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
JP3219096B2 (ja) | 1990-05-10 | 2001-10-15 | ニコメド ファーマ エイエス | n―グリコフロール類及びn―エチレングリコール類を含有する医薬製剤 |
US5397771A (en) | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
DK155690D0 (da) * | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
DE4140186C2 (de) | 1991-12-05 | 1996-07-04 | Alfatec Pharma Gmbh | Perorale Applikationsform für Peptidarzneistoffe, insbesondere Insulin |
US5614219A (en) | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
US6468959B1 (en) | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
DK0600372T3 (da) | 1992-12-02 | 1997-08-11 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af proinsulin med korrekt forbundne cystinbroer. |
HUT71583A (en) | 1992-12-18 | 1995-12-28 | Lilly Co Eli | Insulin-analogs |
JP2743761B2 (ja) * | 1993-03-19 | 1998-04-22 | 松下電器産業株式会社 | 走査型プローブ顕微鏡および原子種同定方法 |
US5514656A (en) * | 1993-05-28 | 1996-05-07 | Abbott Laboratories | Method of providing enteral nutritional support for patients undergoing radiation therapy and/or chemotherapy |
US5882944A (en) | 1993-06-23 | 1999-03-16 | The Regents Of The University Of California | Methods for G protein coupled receptor activity screening |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
EP0637073A1 (en) * | 1993-07-29 | 1995-02-01 | STMicroelectronics S.r.l. | Process for realizing low threshold P-channel MOS transistors for complementary devices (CMOS) |
US5534488A (en) | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
DE4406467A1 (de) * | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Dragoco Gerberding Co Ag | Isolongifolanol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
BR9509201A (pt) | 1994-09-09 | 1997-12-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparação de liberação sustemtada uso de um sal de metal polivalente insolúvel em água ou ligeiramente solúvel em água e processo para produzir uma preparação de liberação sustentada |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
US5496164A (en) * | 1994-10-20 | 1996-03-05 | The Conair Group, Inc. | In-line tubing die |
US5824638A (en) * | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
WO1996041606A2 (en) | 1995-06-08 | 1996-12-27 | Therexsys Limited | Improved pharmaceutical compositions for gene therapy |
EP0835101B1 (en) * | 1995-06-27 | 2004-06-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
JPH11292787A (ja) * | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
US5656772A (en) * | 1996-07-19 | 1997-08-12 | Markel; Philip A. | Gas pressure gauge clamp |
US5783556A (en) * | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
US6043214A (en) * | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
IL131796A0 (en) | 1997-03-20 | 2001-03-19 | Novo Nordisk As | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
AR012894A1 (es) | 1997-06-13 | 2000-11-22 | Lilly Co Eli | Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma. |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
ATE290877T1 (de) | 1998-01-09 | 2005-04-15 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
US6211144B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
UA65636C2 (uk) | 1998-10-16 | 2004-04-15 | Ново Нордіск А/С | Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені |
US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
DE19908041A1 (de) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
PL355378A1 (en) | 1999-12-16 | 2004-04-19 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
US6267481B1 (en) * | 2000-04-05 | 2001-07-31 | Jeng Tai Umbrella Mfg., Corp. | Illumination assembly for an umbrella |
DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
CN1160122C (zh) * | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
US6960551B2 (en) * | 2002-08-23 | 2005-11-01 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Functionalized periodic mesoporous materials, their synthesis and use |
US6906897B1 (en) * | 2003-02-28 | 2005-06-14 | Western Digital Technologies, Inc. | Disk drive including an actuator main coil and an actuator secondary coil with a lateral segment and method of operating same |
-
2002
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