ES2778065T3 - Administración transmucosal de tocotrienol - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que incluye al menos un tocotrienol, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en la estabilización y/o control de la glucosa sanguínea en un animal, en la que la composición se administra mediante administración transmucosal.

Description

DESCRIPCIÓN

Administración transmucosal de tocotrienol

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen tocotrienoles y derivados de los mismos, para la administración transmucosal (tal como la administración bucal, sublingual y nasal).

Antecedentes de la invención

Un nutriente esencial para el cuerpo, la vitamina E, está constituida por cuatro tocoferoles (alfa, beta, gamma, delta) y cuatro tocotrienoles (alfa, beta, gamma, delta), residiendo la diferencia entre los tocotrienoles y los tocoferoles en la cadena lateral insaturada que tiene tres enlaces dobles en su cola de farnesil isoprenoide en el caso de los tocotrienoles, y estos enlaces dobles son enlaces sencillos en los tocoferoles (Figura 1).

Los tocotrienoles se encuentran en aceites vegetales seleccionados, tales como el de palma y el salvado de arroz, ciertos tipos de frutos, tales como los frutos del achiote y la palma enana, frutos secos como las nueces de macadamia y productos vegetales tales como el látex del árbol del caucho. El componente tocotrienol de la vitamina E total es generalmente menor que el componente tocoferol.

Químicamente, cada uno de los isómeros de tocotrienol y tocoferol tiene una actividad antioxidante debido a su capacidad de donar un átomo de hidrógeno (un protón más un electrón) del grupo hidroxilo en el anillo de cromanol a un radical libre en el cuerpo. Este proceso inactiva ("inhibe") el radical libre al donar efectivamente un solo electrón no apareado (que viene con el átomo de hidrógeno) al radical.

La vitamina E es conocida por sus propiedades antioxidantes contra la peroxidación de lípidos en las membranas biológicas y el alfa-tocoferol se ha considerado previamente como la forma más activa. Sin embargo, in vivo, los tocotrienoles son antioxidantes más potentes, y los valores de capacidad de absorción de radicales de oxígeno lipídico (ORAC) son más altos para el delta-tocotrienol. Datos recientes sugieren que los tocotrienoles son mejores antioxidantes que los tocoferoles para prevenir enfermedades cardiovasculares y el cáncer, y para el tratamiento de la diabetes. Las formulaciones actuales de suplementos de vitamina E están compuestas principalmente de alfatocoferol.

Los tocotrienoles tienen muchos usos más allá de su propiedad antioxidante soluble en lípidos. Inhiben específicamente la biosíntesis de colesterol en el hígado a través de la degradación reforzada de la enzima HMG-CoA reductasa (Song et al "Insig-dependent ubiquitination and degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase by delta- and gamma-tocotrienols" The Journal of Biological Chemistry 2006; 281 (35):25054-61). Se ha demostrado que los tocotrienoles inhiben las vías inflamatorias mediadas por NF-Kb (Nesaretnam et al "Tocotrienols: inflammation and cancer" Ann N Y Acad Sci. 2011 Jul;1229:18-22). También se han identificado como agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR), en particular PPAR-gamma, que es un sensibilizador de insulina además de aumentar la adipogénesis (Fang et al "Vitamin E tocotrienols improve insulin sensitivity through activating peroxisome proliferator-activated receptors" Mol Nutr Food Res 2010 Mar;54(3):345-52). En realidad, los tocotrienoles influyen en muchas más vías bioquímicas que los tocoferoles, y se están desarrollando como tratamientos para la inflamación, enfermedades asociadas a la isquemia, como ictus e infarto de miocardio, dislipidemia e incluso cáncer (Khosla et al "Postprandial levels of the natural vitamin E tocotrienol in human circulation" Antioxidants & Redox Signalling 8(5-6): 1059-68).

Se ha demostrado que los tocotrienoles tienen el potencial de:

• tener fuertes propiedades antioxidantes (Serbinova et al "Free radical recycling and intramembrane mobility in the antioxidant properties of alpha-tocopherol and alpha-tocotrienol" Free Radical Biology & Medicine 10(5):263-75);

• revertir la hipertensión y la fibrosis cardíaca (Black et al "Palm tocotrienols protect ApoE /- mice from diet induced atheroma formation" J Nutrition 2000; 130(10):2420-6);

• mejorar el control de la glucosa sanguínea y la respuesta a la insulina (Kuhad et al (2009) "Suppression of NF-K signalling pathway by tocotrienol can prevent diabetes associated cognitive defects" Pharmacology Biochemistry, and Behaviour 92(2):251-9);

• inhibir específicamente la biosíntesis de colesterol por el hígado, es decir, pueden reducir los niveles de colesterol y mejorar la dislipidemia (Song et al "Insig-dependent ubiquitination and degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase by delta- and gamma- tocotrienols" The Journal of Biological Chemistry 2006; 281 (35):25054-61).

• inhibir las vías inflamatorias medidas por la ciclooxigenasa-2 y la 12-lipoxigenasa, es decir, se pueden usar como tratamientos para la inflamación (Khanna et al "Molecular basis of vitamin E action: tocotrienol modulates 12-lipoxygenase, a key mediator of glutamate induced neurodegeneration" J Biol Chem 2003;278:43508-43515);

• ser potencialmente útiles como tratamientos para el accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, e incluso cáncer (Hussein et al "d-Delta-tocotrienol-mediated suppression of the proliferation of human PANC-1, MIA PaCa-2, and Bx-PC-3 pancreatic carcinoma cells" Pancreas 2009; 38(4):e124-36);

• mejorar la resistencia durante el ejercicio y mejorar los niveles de glucógeno en el músculo (Lee et al "Effects of tocotrienol-rich fraction on exercise endurance capacity and oxidative stress in forced swimming rats" Eur J Appl Physiol 2009; 107(5):587-95);

• actuar como contramedidas radiactivas para personas expuestas a radiación (Ghosh et al "Gamma-tocotrienol, a tocol antioxidant as a potent radioprotector" Int J Radiat Biol 2009; 85(7):598-606).

El documento EP 1199076 A2 divulga composiciones de tocotrienol para su uso como agentes anti-isquémicos.

El documento EP 1 230 923 A1 divulga beta-, gamma- o delta-tocotrienol como agentes inhibidores de la neovascularización.

El documento WO 2009/126866 A2 divulga delta-tocotrienol o un derivado del mismo para su uso en o la prevención de los efectos de la exposición a la radiación.

EP 1270004 A1 divulga gamma-tocotrienol para su uso en el tratamiento de la hipertensión, enfermedades cardíacas isquémicas, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedades renales.

Los documentos WO 2010/151348 A1, WO 2011/082355, WO 2011/126998 y WO 2012/068552 A1 divulgan derivados de tocotrienol para su uso en el tratamiento o la prevención de diversas afecciones.

El documento WO 2005/009135 A1 divulga composiciones de tocotrienol para su uso en el control de la glucosa sanguínea y los niveles de colesterol y en el tratamiento de la inflamación, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes.

SHU-PING LEE ET AL: "Effects of tocotrienol-rich fraction on exercise endurance capacity and oxidative stress in forced swimming rats", EUROPEAN JOURNAL OF APPLIED PHYSIOLOGY, vol. 107, no. 5, 25.08.2009, páginas 587­ 595 divulga la capacidad de la fracción rica en tocotrienol de mejorar la capacidad de resistencia durante el ejercicio en ratas sometidas a la prueba de natación forzada.

Lim Ai Beoy ET AL: "Effects of tocotrienol supplementation on hair growth in human volunteers", T ropical life sciences research, 01.12.2010, páginas 91-99 divulga que el suplemento de tocotrienol aumenta el número de cabellos en voluntarios que sufren pérdida de cabello.

SEN ET AL: "Tocotrienols in health and disease: The other half of the natural vitamin E family", MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE, vol. 28, no. 5-6, 01.10.2007, páginas 692-728 es una revisión sobre los tocotrienoles.

MADHAV NV SET AL: "Orotransmucosal drug delivery systems: A review", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. 140, no. 1, 16.11.2009, páginas 2-11 es una revisión sobre las vías orotransmucosales y describe sus ventajas: aparición de acción más rápida y modo más fácil de administración (para un mejor cumplimiento).

Los lípidos de la dieta y las vitaminas liposolubles primero deben ser emulsionados por la bilis y empaquetados en micelas para su transporte a la circulación para ser absorbidos por el tracto gastrointestinal. La excreción de bilis depende del nivel y el tipo de grasa dietética consumida, y los estudios han demostrado que la absorción de tocotrienol se reduce en individuos en ayunas frente a personas con alimentación completa (Yap et al "Pharmacokinetics and bioavailability of alpha-, gamma- and delta-tocotrienols under different food status" J Pharm Pharmacol 2001 Jan;53(1):67-71). Por lo tanto, la administración oral de tocotrienoles aislados mediante sonda o cápsulas de gel puede carecer de suficiente contenido de grasa para estimular la excreción de bilis suficiente en el intestino delgado que sería necesaria para promover la absorción de tocotrienoles.

Tras la administración oral, los tocotrienoles se absorben del intestino y se transportan a la circulación sistémica a través de la vía linfática. Los estudios en humanos han demostrado que la biodisponibilidad relativa de gammatocotrienol aumenta cuando se administra con alimentos y que en el ser humano en ayunas, la concentración de tocotrienol en plasma no aumenta significativamente después de la ingestión de tocotrienol (Yap et al "Pharmacokinetics and biovailability of alpha-, gamma- and delta-tocotrienols under different food status" J Pharm Pharmacol 2001 Jan;53(1):67-71). Aunque los alimentos mejoran la absorción de gamma-tocotrienol al estimular la excreción de las enzimas biliares y pancreáticas que mejoran la formación de micelas mixtas, la absorción de gammatocotrienol sigue siendo limitada y está lejos de completarse.

Parecería que es muy difícil obtener y/o mantener niveles terapéuticos de gamma-tocotrienol en la sangre y los tejidos diana mediante la administración oral simple porque los mecanismos de absorción y transporte dentro del cuerpo son extremadamente limitantes y muestran una preferencia significativa por el alfa-tocoferol. Aunque varios productos que contienen tocotrienol ya están disponibles comercialmente, estos productos son simplemente cápsulas llenas de una mezcla de varios tocoferoles y aceites de tocotrienol y se venden como suplementos nutricionales para el consumo oral. Este tipo de formulación o sistema de administración muestra una mala solubilidad en los fluidos del intestino y altas dosis orales de tocotrienoles inhiben su propia absorción desde el intestino. Por tanto, solo niveles relativamente bajos de tocotrienol llegarán a la sangre cuando se formulan simplemente como un sistema de administración de cápsulas llenas de aceite y, por lo tanto, una estrategia que se usa actualmente es usar un agente emulsionante para aumentar la absorción del tracto gastrointestinal.

Los tocotrienoles pueden asociarse con las partículas de lipoproteína denominadas quilomicrones y captarse a través del sistema lácteo intestinal, donde se transportan a la circulación a través del sistema linfático. Desde aquí, el grado de absorción por los tejidos varía. Algunos trabajos señalan que la mayoría termina en la piel y el tejido adiposo, con una menor absorción en otros tejidos (Gee, P.T., "Unleashing the untold and misunderstood observations on vitamin E" Genes & Nutrition February 2011, Vol 6, Issue 1, p 5-16). Se pueden incorporar a las lipoproteínas de muy baja densidad, al menos en parte mediadas por la unión a la proteína transportadora de alfa-tocoferol que se absorberá en el hígado y se volverá a unir a las lipoproteínas para exportarlas a otros tejidos a través de la circulación. Por ejemplo, el gamma-tocotrienol y el delta-tocotrienol parecen tener niveles muy bajos de absorción por parte de los tejidos metabólicos clave, como el músculo esquelético y el hígado.

Los suplementos de tocotrienol no parecían conferir un efecto terapéutico en ensayos clínicos de tamaño moderado en pacientes con dislipidemia, a pesar del hecho de que los tocotrienoles en plasma fueron elevados gracias a los suplementos orales. Esto puede deberse a una dosificación inadecuada, a los efectos competitivos del alfa-tocoferol que se complementaron o a la presencia de niveles insuficientes de tocotrienoles en el hígado para inhibir la biosíntesis del colesterol). Esto significa que los efectos positivos descritos se limitaban a estudios con roedores y algunos ensayos en seres humanos limitados. Por lo tanto, se ha puesto en duda si los efectos beneficiosos encontrados en los estudios en animales podrían trasladarse a seres humanos, y si la absorción/almacenamiento de tocotrienoles era deficiente. También está claro que el alfa-tocoferol tiene la mayor afinidad por la proteína de transporte (denominada proteína de transporte de alfa-tocoferol-alfa-TTP) y que los tocotrienoles parecen metabolizarse más rápidamente que el alfa-tocoferol, tal vez debido a su cola isoprenoide insaturada y a la reducida estabilización por alfa-TTP debido a la competencia del alfa-tocoferol. Se pensó que la falta de algún efecto beneficioso observado en estos estudios se debió a la escasa biodisponibilidad de los tocotrienoles administrados por vía oral, o a los efectos competitivos del alfatocoferol presente en las composiciones o una combinación de ambos factores.

Dados los beneficios clínicos potenciales de los tocotrienoles, y su baja toxicidad (Nakamura et al, "Oral Toxicity of a tocotrienol preparation in rats" Food Chem Toxicol 2001 Aug;39(8): 799-805), sería útil proporcionar formulaciones de tocotrienoles con mayor biodisponibilidad de lo que ha sido posible hasta la fecha. Se han realizado intentos para mejorar la biodisponibilidad de los tocotrienoles incorporándolos en nanopartículas lipídicas o vesículas multilamelares que llevan transferrina, lo que parece aumentar el efecto antitumoral de los tocotrienoles hasta 70 veces (Fu et al, "Novel tocotrienol-entrapping vesicles can eradicate solid tumours after intravenous administration" J Control Release 2011 Aug 25; 154(1):20-6). Sin embargo, tales formulaciones son limitadas ya que deben introducirse por vía intravenosa (lo que no es práctico o adecuado para aplicaciones no clínicas y tienen una aceptación limitada en el mercado para todas las indicaciones terapéuticas más graves y potencialmente mortales) y dependen del uso de vesículas multilamelares a base de tocoferilo que pueden interferir con la actividad de los tocotrienoles presentes.

Tras la administración oral se observa una disponibilidad y una absorción relativamente bajas de los tocotrienoles en tejidos metabólicos clave como el músculo y el hígado. En un artículo reciente, el suplemento de 400 mg de tocotrienoles por día durante 12 semanas solo logró niveles bajos o sub-nanomolar/g en los tejidos, y el nivel en sangre permaneció por debajo de 2umol/l en todos los hombres. (Patel et al, "Oral tocotrienols are transported to human tissues and delay the progression of a model of end-stage liver disease", Journal of Nutrition 2012, 142 (3): 512-519). Por lo tanto, existe la necesidad de un método para administrar niveles más altos de tocotrienoles en estos tejidos mientras se minimiza la degradación metabólica del hígado.

Sumario de la invención

Los inventores de la presente invención han descubierto que la administración de tocotrienoles por una ruta de administración transmucosal proporciona una biodisponibilidad mejorada en comparación con los tocotrienoles administrados por vía oral. La invención está definida por el objeto de las reivindicaciones independientes. Realizaciones particulares de la invención se exponen en las reivindicaciones dependientes.

Por tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica formulada para la administración transmucosal incluyendo al menos un tocotrienol o derivado del mismo junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En una realización preferida, la administración transmucosal es administración sublingual o bucal.

En una realización preferida adicional, la composición incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo y al menos un tocoferol, en la que el componente tocoferol es menor que el componente tocotrienol.

En una realización preferida adicional, la composición incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo en forma de una fracción rica en tocotrienol de un extracto de vitamina E, en la que el componente alfa-tocoferol es menor que el componente tocotrienol.

En una realización preferida adicional, la composición incluye un tocoferol y la capacidad del tocoferol para interferir o competir con la actividad terapéutica del tocotrienol, o derivado del mismo se ha eliminado, reducido o minimizado. En una realización preferida, el tocotrienol o derivado del mismo se administra por vía sublingual o bucal.

En una realización preferida adicional, el tocotrienol o derivado del mismo se administra en un comprimido farmacéutico, película, oblea, chicle, polvo, pulverización, solución o formulación en gel.

En otra realización preferida, la enfermedad o la afección se selecciona del grupo que consiste en: fibrosis cardíaca, hipertensión, inflamación, ictus, cáncer, colesterol y/o triglicéridos elevados y una afección resultante de la exposición a la radiación.

La presente invención también se refiere al tratamiento o la prevención del dolor muscular después del ejercicio, dolor muscular de inicio retardado o calvicie, usando una composición que incluye al menos un tocotrienol por administración transmucosal.

La presente invención se refiere además a un método para mejorar la resistencia durante el ejercicio que incluye la administración transmucosal de al menos un tocotrienol o derivado del mismo.

La presente invención se refiere además a un método para promover la pérdida de peso y grasa corporal que incluye la administración transmucosal de al menos un tocotrienol o derivado del mismo.

La presente invención se refiere además a un método para estabilizar y/o controlar los niveles de glucosa sanguínea en un animal que incluye la administración transmucosal de al menos un tocotrienol, o un derivado del mismo.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica transmucosal que incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección susceptible de tratamiento con un tocotrienol.

En una realización preferida, la composición farmacéutica transmucosal se formula para administración sublingual o bucal.

En una realización preferida adicional, la composición farmacéutica transmucosal está en forma de un comprimido, película, oblea, chicle, polvo, pulverización, solución o en gel.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica transmucosal que comprende una fracción de vitamina E rica en tocotrienol en la que el componente alfa tocoferol es menor que el componente tocotrienol. En una realización preferida adicional, la composición farmacéutica transmucosal comprende una fracción rica en tocotrienol en la que el componente alfa tocoferol representa no más de aproximadamente el 10 % de la fracción de vitamina E.

En otra realización preferida, la enfermedad o la afección se selecciona del grupo que consiste en: dolor muscular después del ejercicio, dolor muscular de inicio retardado, fibrosis cardíaca, hipertensión, inflamación, ictus, cáncer, colesterol y/o triglicéridos elevados, calvicie y una afección resultante de la exposición a radiación.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica transmucosal que incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo para su uso en mejorar la resistencia durante el ejercicio en un animal.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica transmucosal que incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo para su uso para promover la pérdida de peso en un animal.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica transmucosal que incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo para su uso en la estabilización y/o control de los niveles de glucosa sanguínea en un animal.

La presente invención se refiere además al uso de al menos un tocotrienol o derivado del mismo en la preparación de un medicamento para la administración transmucosal.

La presente invención se refiere además al tocotrienol para su uso en la administración transmucosal.

La presente invención se refiere además al uso de al menos un tocotrienol o derivado del mismo en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección susceptible de tratamiento con un tocotrienol, en la que el medicamento se formula para la administración transmucosal.

En una realización preferida, el medicamento se formula para administración sublingual o bucal.

En una realización preferida adicional, el medicamento se formula para su administración sublingual y está en forma de un comprimido, película, oblea, chicle, polvo, pulverización, solución o en gel.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección susceptible de tratamiento con un tocotrienol, que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un tocotrienol o derivado del mismo y uno o más excipientes adecuados para la administración transmucosal del fármaco.

En una realización preferida, la composición farmacéutica se formula para administración sublingual o bucal.

En una realización preferida adicional, la composición farmacéutica se formula para administración sublingual y está en forma de un comprimido, película, oblea, chicle, polvo, pulverización, solución o en gel.

La presente invención se refiere además a un método para aumentar la biodisponibilidad de un tocotrienol administrado a un animal que incluye la administración transmucosal de al menos un tocotrienol o un derivado del mismo.

La presente invención se refiere además a un método para minimizar la dosis de tocotrienol requerida para lograr un efecto terapéutico en un animal que incluye la administración transmucosal de al menos un tocotrienol o un derivado del mismo.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica transmucosal que incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo para su uso en aumentar la biodisponibilidad de un tocotrienol administrado a un animal.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica transmucosal que incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo para su uso en minimizar la dosis requerida para lograr un efecto terapéutico mediante la administración de un tocotrienol en un animal.

La presente invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica transmucosal que incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección susceptible de tratamiento con un tocotrienol.

En una realización preferida, la composición farmacéutica transmucosal se formula para administración sublingual o bucal.

En una realización preferida adicional, la composición farmacéutica transmucosal está en forma de un comprimido, película, oblea, chicle, polvo, pulverización, solución o en gel.

En una realización preferida adicional, la composición farmacéutica transmucosal incluye una fracción de vitamina E rica en tocotrienol, en la que el componente alfa tocoferol representa no más de aproximadamente el 10 % de la fracción de vitamina E.

En otra realización preferida, la enfermedad o la afección se selecciona del grupo que consiste en dolor muscular después del ejercicio, dolor muscular de inicio retardado, fibrosis cardíaca, hipertensión, inflamación, ictus, cáncer, colesterol y/o triglicéridos elevados, calvicie y una afección resultante de la exposición a radiación.

La presente invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica transmucosal que incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo para mejorar la resistencia durante el ejercicio en un animal.

La presente invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica transmucosal que incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo para promover la pérdida de peso en un animal.

La presente invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica transmucosal que incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo para estabilizar y/o controlar los niveles de glucosa sanguínea en un animal.

A lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, excepto cuando el contexto requiera lo contrario, las expresiones "comprender", "comprende", "que comprende" y "comprendido(a)" no pretenden excluir a otros componentes, números enteros o etapas.

La referencia a cualquier estado de la técnica en la memoria descriptiva no es, y no debe tomarse como un reconocimiento o cualquier forma de sugerencia de que el estado de la técnica forma parte del conocimiento general común en cualquier área de actuación o que razonablemente podría esperarse que el estado de la técnica sea comprobado, entendido y considerado como relevante por un experto en la materia.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Muestra la estructura de los tocoferoles y tocotrienoles más comunes. La única diferencia entre los principales tocotrienoles y tocoferoles es que los primeros tienen una cola isoprenoide insaturada. Además de las estructuras mostradas aquí, hay algunos tocotrienoles novedosos que se han aislado, por ejemplo, del kiwi.

Figura 2: En ratas Sprague Dawley con obesidad inducida por alimentación con una dieta rica en grasas (22 %) durante 8 semanas, los tocotrienoles de la dieta (25 mg/kg/d) mejoraron la tolerancia a una carga de glucosa (2 g/kg, i.p.) en comparación con los animales que no recibieron tocotrienoles (n=9, p<0,01; Mathai et al, 2011).

Figura 3: En ratas Sprague Dawley mantenidas con una dieta rica en grasas durante 8 semanas, los tocotrienoles de la dieta (50 mg/kg) revirtieron gradualmente la hipertensión establecida en comparación con el grupo de controlplacebo.

Figura 4: La reducción en la presión arterial observada en la Figura 3 iba acompañada por una reducción en la fibrosis cardíaca, medido por el contenido de hidroxiprolina del ventrículo izquierdo.

Figura 5: Un experimento independiente mostró que la fibrosis cardíaca inducida por el isoproterenol fue inhibida por el suplemento con tocotrienol. Dado que este modelo de fibrosis cardíaca no aumentó la presión arterial, se de muestra que el efecto antifibrótico de los tocotrienoles es independiente del efecto antihipertensivo.

Figura 6: El suplemento dietético con tocotrienoles aumentó la excreción renal de sodio en ratas alimentadas con una dieta rica en grasas. Esto es importante ya que la obesidad a menudo se acompaña de retención de sodio y agua que puede conducir a comorbilidades, como volumen y presión sanguínea elevados y enfermedades cardiovasculares.

Figura 7: El efecto de los tocotrienoles sobre la resistencia durante el ejercicio en ratas. A: velocidad máxima hasta el agotamiento en ratas a las que se les administran tocotrienoles (TCT) frente al control. B: Tiempo hasta el agotamiento en ratas a las que se les administran tocotrienoles (TCT) frente al control.

Figura 8: El efecto de los tocotrienoles sobre la resistencia durante el ejercicio en seres humanos. El tiempo hasta el agotamiento después del ejercicio en bicicleta se midió en sujetos a los que se les administró un comprimido sublingual que incluía tocotrienoles frente al placebo.

Figura 9: Aspecto de las concentraciones plasmáticas en sangre usando formulaciones sublinguales en gel y comprimidos de una dosis de 40 mg de tocotrienoles. Los niveles de tocotrienol delta (delta-T3) y gamma tocotrienol (gamma-T3) se midieron en plasma en puntos temporales de hasta 180 minutos desde la administración de la formulación en gel o comprimidos (compr).

Figura 10: Dolor muscular de inicio retardado en la escala analógica visual 1 y 2 días después de la contracción excéntrica del antebrazo.

Descripción detallada de la invención

Los presentes inventores hallaron sorprendentemente que la administración transmucosal de tocotrienoles tiene como resultado una biodisponibilidad y eficacia aumentadas de los tocotrienoles respecto a la administración oral.

La administración transmucosal y particularmente sublingual de los tocotrienoles evita la degradación de primer paso de los tocotrienoles por el hígado, lo que aumenta la absorción de los tocotrienoles en los tejidos diana, incluyendo el músculo esquelético, el tejido adiposo, páncreas, corazón y cerebro, así como el hígado y el tejido endotelial de los vasos sanguíneos.

Varios factores pueden afectar a la idoneidad de la administración transmucosal (como la sublingual) para compuestos particulares, incluidos, entre otros, la lipofilia del compuesto de interés y si el compuesto tiene un coeficiente de partición aceite-agua favorable. Un intervalo de coeficiente de partición aceite-agua de 40 a 2000 se considera óptimo para la administración sublingual de un fármaco. Dado que los tocotrienoles son altamente lipófilos, la administración de tocotrienoles a través de la ruta transmucosal y particularmente la ruta sublingual (donde todas las membranas están recubiertas con una capa de saliva/mucosa acuosa que sería una barrera para el contacto y la entrada) no habría sido un método de administración considerada factible antes del desarrollo de la presente invención.

Los tocotrienoles, o derivados de los mismos, que pueden usarse en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen tocotrienoles naturales (extraídos de fuentes naturales) y tocotrienoles sintéticos. Los tocotrienoles de origen natural incluyen alfa, beta, gamma y delta tocotrienoles. Si bien se sabe que los tocotrienoles naturales existen en una sola forma estereoisomérica, pueden producirse sintéticamente otros estereoisómeros.

Los derivados de tocotrienoles incluyen, aunque no de forma limitativa; ésteres, amidas, formas fosforiladas, nitrosiladas y succinato/seleno-succinato de tocotrienoles.

Los tocotrienoles, o derivados de los mismos, usados en la composición y métodos de la presente invención pueden extraerse de fuentes naturales o sintetizarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Los tocotrienoles pueden derivarse de extractos de plantas tales como aceite de palma, aceite de salvado de arroz, germen de trigo, cebada y semilla de achiote. En una realización preferida, los tocotrienoles se derivan de aceite de palma o achiote.

La composición de la presente invención puede incluir una forma de tocotrienoles, o derivados de los mismos, o una mezcla de diferentes tocotrienoles, o derivados de los mismos.

Los tocotrienoles en la composición de la presente invención pueden aislarse de otros componentes de un extracto de vitamina E, o pueden estar presentes en combinación con otros componentes de vitamina E.

En una realización preferida, el componente de tocotrienol en la composición farmacéutica es mayor que el componente de tocoferol.

Los tocotrienoles pueden presentarse en una fracción rica en tocotrienol producida a partir de un extracto de vitamina E. La fracción rica en tocotrienol puede incluir algunos componentes de alfa tocoferol de la vitamina E. En una realización preferida, la fracción rica en tocotrienol incluye no más de aproximadamente 50 %, preferentemente no más de aproximadamente 40 %, más preferentemente no más de aproximadamente 30 %, más preferentemente no más de aproximadamente 20 %, más preferentemente no más de aproximadamente 10 % de alfa tocoferol.

En una realización preferida, la composición de la presente invención incluye menos de 10 % de tocoferol.

En otra realización, el tocoferol presente en un extracto de vitamina E puede eliminarse, modificarse de modo que la actividad competitiva con los tocotrienoles se haya eliminado o reducido. Una persona experta en la materia apreciaría que existen varios medios por los cuales esto podría lograrse, incluyendo, aunque no de forma limitativa, la modificación enzimática (véase Torres et al "Enzymatic Modification for Ascorbic Acid and Alpha-Tocopherol Enhances their Stability in Food and Nutritional Application" The Open Food Science Journal 2008, 2, 1-9).

En una realización preferida, la composición de la presente invención incluye uno o ambos de gamma-tocotrienol y delta-tocotrienol o derivados del mismo.

La administración transmucosal se refiere a la ruta de administración mediante el paso de un producto farmacéutico a través de una membrana mucosa. La administración transmucosal incluye dentro de su alcance la administración sublingual; sublabial; bucal y nasal.

La administración transmucosal se logra debido al tejido conjuntivo debajo del epitelio de las membranas transmucosales que contienen capilares que tienen la capacidad de permitir que algunas sustancias se difundan a través de ellos y permitir la entrada en la circulación venosa.

La formulación para la administración transmucosal puede ser una forma farmacéutica sólida, tal como una forma de comprimido, cápsula, tableta o película, un gel, un líquido, una emulsión, una suspensión, una formulación en pulverización o un aerosol.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención puede incluir excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para los sistemas de administración transmucosales. Se describen excipientes adecuados, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe, Raymond C; Sheskey, Paul J; Cook, Walter G; Fenton, Marian E (eds), Pharmaceutical Press.

Excipientes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclodextrinas, etil celulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, sílice, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginatos, gelatina, goma guar, goma de tragacanto, goma de acacia, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, ácido polisilicílico y sales del mismo, ácido poliláctico, ácido polimaleico, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, polivinilpirrolidona, copolímeros de bloques no iónicos, carbómeros, policarbófilos, polisorbatos y almidones solubles en agua.

Las formulaciones en gel pueden incluir los excipientes carboximetilcelulosa y polietilenglicol.

En una realización preferida de la presente invención, la composición se formula para la administración sublingual de al menos un tocotrienol, o un derivado del mismo.

Hay una serie de ejemplos de métodos de administración sublingual y sistemas de vehículo adecuados que pueden usarse con el propósito de administrar tocotrienoles para los propósitos de esta invención, algunos de los cuales se pueden encontrar en "An Overview on: Sublingual Route for Systemic Drug Delivery" - International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences Vol. 3 (2) Apr - Jun 2012.

Los aspectos de la presente invención incluyen:

i) aumento de la absorción de tocotrienoles mediante la formulación en sistemas de vehículo diseñados para favorecer la absorción por las vías de administración transmucosales, que incluyen pero no se limitan a oral, bucal, sublingual/sublabial, rectal y nasal; y/o

ii) aumento en la administración de tocotrienoles a los tejidos diana, incluyendo a través de formulaciones en vesículas o nanopartículas, tales como sistemas vehículo de autoensamblaje que actúan como quilomicrones, lipoproteínas de baja densidad, cubosomas, mesofase, anfífilos de autoensamblaje y anfifílicos sin autoensamblaje para aumentar la biodisponibilidad de tocotrienoles y minimizar su metabolismo hepático; y/o

iii) Combinación con otros agentes, tales como extractos de plantas, vitaminas (incluidas, pero sin limitación, niacina) y minerales, proteínas y lípidos y carbohidratos y fármacos que tendrían un efecto sinérgico en combinación con tocotrienoles.

Dado que los tocotrienoles tienen múltiples acciones, el equilibrio entre i) y ii) se puede ajustar de acuerdo con la acción terapéutica deseada. Por ejemplo, si la acción natriurética del gamma-tocotrienol es el objetivo terapéutico, entonces la formulación incluiría gamma-tocotrienol solo o junto con tocoferol, que se metabolizan a 2,7,8-trimetil-2-(b-carboxietil)-6-hidroxicromano (gamma-CEHC), que actúa sobre el riñón para aumentar la excreción de sodio.

Cada vez se reconoce más que reducir el alfa-tocoferol en la dieta o la ingesta de suplementos es importante para reducir la interferencia del efecto reductor del colesterol de los tocotrienoles, especialmente los gamma y deltatocotrienoles. Un estudio en pollos reveló que había una mayor reducción en los parámetros lipídicos (incluida la producción de colesterol) en las aves a las que se les administró una cantidad mínima de alfa-tocoferol respecto al tocotrienol. En cambio, las aves que recibieron la mayor cantidad de alfa-tocoferol tuvieron un aumento en la producción de colesterol (Qureshi et al. "Dietary alpha-tocopherol attenuates the impact of gamma-tocotrienol on hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in chickens" J Nutrition 1996 Feb;126(2):389-94). Un estudio independiente confirmó que altos niveles de alfa-tocoferol aumentan la producción de colesterol (Khor et al "Lipidaemic effects of tocotrienols, tocopherols and squalene: studies in the hamster" Asia Pacific J Clin Nutr (1997)6(1):36-40). La interferencia del alfa-tocoferol con la absorción de tocotrienol también fue descrita previamente por Ikeda y col., quienes demostraron que el alfa-tocoferol interfería con la absorción del alfa-tocotrienol, pero no del gamma-tocotrienol (Ikeda et al "Dietary alpha-tocopherol decreases alpha tocotrienol but not gamma-tocotrienol concentration in rats" J Nutr 2003 Feb;133(2):428-34). Más recientemente, investigadores japoneses descubrieron que los tocoferoles, y el alfa-tocoferol en particular, interferían con la capacidad del delta-tocotrienol para inducir la apoptosis en las células cancerosas, al tiempo que bloquea la absorción del delta-tocotrienol (Shibata et al "alpha-Tocopherol attenuates the cytotoxic effect of delta-tocotrienol in human colorectal adenocarcinoma cells" Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 397(2):214-9. Finalmente, se demostró que el alfa-tocoferol interfiere con los tocotrienoles al aumentar su catabolismo (Sontag et al "Influence of major structural features of tocopherols and tocotrienols on their omega oxidation by tocopherol-omega hydroxylase" J. Lipid Res. 2007; 48(5): 1090-8).

Debe entenderse que dentro del alcance de la presente invención se incluyen productos terapéuticos que comprenden uno o más tocotrienoles, o derivados de los mismos, y que:

(a) no contienen tocoferoles;

(b) contienen niveles de tocoferoles que se han minimizado en la medida de lo posible; o

(c) contienen tocoferoles que han sido modificados para asegurar que cualquier interferencia del tocoferol con el tocotrienol se reduzca o elimine.

De manera similar, se incluyen terapias combinadas que pueden producir efectos sinérgicos con tocotrienoles. Por ejemplo, usando i) y iii), se puede combinar gamma o delta-tocotrienol con un fármaco de fibrato (que son anfífilos) en un sistema o sistemas vehículo de autoensamblaje diseñados para la absorción sublingual. Esto puede evitar el metabolismo hepático de los tocotrienoles y evitar uno de los efectos secundarios clave de los fibratos, que es el malestar estomacal. El efecto combinado puede ser la disminución de la biosíntesis de colesterol (reducción de la HMG-CoA reductasa) por el tocotrienol y un aumento de HDL reducción en los triglicéridos por el fibrato (que actúa a través del PPAR-alfa).

Los tocotrienoles en las composiciones de la presente invención pueden estar asociados con sustancias químicas anfífilas (incluidas las que se autoensamblan en estructuras moleculares como los cubosomas y las mesofases) que aumentan la absorción sublingual. En particular, los tocotrienoles pueden estar asociados con sustancias químicas anfífilas de autoensamblaje que se ensamblan en estructuras conocidas como cubosomas. El ensamblaje de tocotrienoles en cubosomas también puede inhibir la degradación metabólica de los tocotrienoles. Los cubosomas son materiales cristalinos líquidos cúbicos bicontinuos que permiten la incorporación simultánea de materiales solubles en agua y aceite, así como anfífilos. El uso de cubosomas puede potenciar la biodisponibilidad de los tocotrienoles y permitir que los tocotrienoles eviten el hígado, lo cual puede interferir con la administración de tocotrienoles.

Los cubosomas pueden caracterizarse por tener un área de superficie interna alta junto con estructuras cristalinas cúbicas y también comprenden ventajas como un método de preparación simple, biodegradabilidad de lípidos, la capacidad de encapsular sustancias hidrófobas, hidrófilas, anfífilas, dirigidas junto con la liberación controlada de agentes bioactivos. La preparación de cubosomas normalmente implica la emulsificación de monoglicéridos junto con un polímero acompañado por sonicación y homogeneización. También se pueden emplear métodos alternativos de preparación de cubosomas conocidos en la técnica.

La composición de la presente invención también puede incluir nanopartículas con un núcleo de lípidos sólidos en la formulación, que actúan como quilomicrones para aumentar la absorción de lípidos desde el tracto intestinal hacia el sistema linfático, evitando el hígado (Paliwal, R et al "Effect of lipid core material on characteristics of solid lipid nanoparticles designed for oral lymphatic delivery", Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 5 (2009) 184-191).

El alcance de la invención también contempla sistemas vehículo tales como nanolipoproteínas de baja densidad (Nikanjam, 2006). Dichos sistemas permiten la administración de fármacos lipófilos a través del receptor de LDL de las células, mejorando así la absorción en los tejidos del cuerpo sin la necesidad de reempaquetar y exportar por el hígado en lipoproteínas naturales.

En una realización de la presente invención, el tocotrienol, o derivado del mismo se pueden formular como una forma farmacéutica sublingual o bucal adaptada de formulaciones descritas en la Solicitudes de patente australiana N.° 2010262738 (Cumming y col.).

En otra realización, la composición de la presente invención incluye al menos un tocotrienol o derivado del mismo formulado en vesículas o partículas tales como liposomas, niosomas, transferosomas, farcosomas y nanopartículas. Dichas vesículas y partículas incluyen, aunque no de forma limitativa las descritas en Gangwar, M. et al "Recent Advances in various emerging vesicular systems: An overview", Asia Pacific Journal of Tropical Biomedicine (2012)S1176-S1188, Paliwal, R et al (2009), y Sagnella, S.M. et al "Anandamide and analogous endocannabinoids: a lipid self-assembly study", Soft Matter, 2011, 7, 5319, and Hood, E. et al "Nanocarriers for vascular delivery of antioxidants", Nanomedicine (Lond). 2011 September; 6(7): 1257-1272, y Gupta, S. et al "Polyether based amphiphiles for delivery of active components", Polymer 53 (2012) 3053-3078.

La composición de tocotrienol transmucosal de la presente invención se puede producir mediante el método descrito en el documento WO 2012/109694 (Ko. Sai, Ying). De la divulgación de Ko, parecería que los componentes solubles en agua dentro de las composiciones y formulaciones divulgadas se disuelven cuando se ponen en contacto con la saliva, lo que tiene como resultado la generación de microporos en la superficie del recubrimiento que facilitan la disgregación de las microcápsulas en un gel líquido. El gel recubre la superficie de la mucosa, proporcionando así el componente activo y optimizando la absorción. Además, Ko demostró que esta plataforma de administración sublingual puede transportar moléculas como proteínas, que comprenden fracciones hidrófilas e hidrófobas, a través de la mucosa sublingual.

La composición de la presente invención puede incluir tocotrienoles, beta-ciclodextrina (y/u otras variantes de ciclodextrina) en proporciones apropiadas para alojar tocotrienoles en el núcleo hidrófobo de la molécula de ciclodextrina. Un ejemplo de esta formulación se encuentra en el trabajo de Mannila J, Jarvinen T, Jarvine K & Jarho P, "Precipitation complexation method produces cannabidiol/beta cyclodextrin inclusion complex suitable for sublingual administration on cannabidiol" Journal of Pharmaceutical Sciences 96, 312-319, 2007. Se sabe que los tocotrienoles forman complejos con gamma-ciclodextrina, pero esta formulación no es adecuada debido a la degradación de la gamma-ciclodextrina por la amilasa salival, mientras que las formas alfa y beta son resistentes (Ikeda S, Uchida T, Ichikawa T et al, "Complexation of tocotrienol with gamma-cyclodextrin enhances intestinal absorption of tocotrienols in rats" Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 74, 1453-1457, 2010).

Se puede emplear cualquier número de formulaciones y composiciones con el fin de realizar la presente invención, siempre que dichas composiciones y formulaciones comprendan excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables que, cuando se expongan al ambiente acuoso/salival de la mucosa, permitan a los tocotrienoles presentes en la composición permanecer en contacto con la superficie de la mucosa durante un período de tiempo suficiente para permitir la absorción, facilitar, o al menos no impedir, la absorción de los tocotrienoles a través de la membrana mucosa y permitir que los tocotrienoles se absorban en una forma biodisponible.

En otra realización, el tocotrienol administrado transmucosalmente puede combinarse con cualquier otro compuesto que complemente y mejore el efecto terapéutico del tocotrienol, o derivado del mismo, incluyendo, aunque no de forma limitativa, monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, aminoácidos, CoQ10, polifenoles, ácidos grasos omega-3, agonistas y antagonistas del sistema endocanabinoide, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos.

En otra realización, el tocotrienol administrado por vía transmucosal puede combinarse con extractos de semillas de sésamo y/o lignanos de sésamo.

También se entiende que se incluyen además derivados de tocotrienoles que potencian el efecto terapéutico, tales como formas fosforiladas, nitrosiladas y succinato/seleno-succinato. Un ejemplo de un método para modificar tocotrienoles se puede encontrar en Vraka et al. "Synthesis and study of the cancer cell growth inhibitory properties of a-, y-tocopheryl and y-tocotrienyl 2-phenylselenyl succinates" Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 (2006) 2684-2696, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

En una realización adicional, el tocotrienol (y/o sus derivados), se administra en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual, en combinación con un compuesto adicional diseñado para complementar y potenciar el efecto terapéutico del tocotrienol, o derivado del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en: monoglicéridos; lignanos; isoprenoides; polifenoles; flavonoides; carotenoides; mono y oligosacáridos; niacina y péptidos bioactivos.

En otra realización, el tocotrienol (y/o sus derivados) se administra en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, preferentemente administración sublingual, y en la que el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la capacidad interferente y/o competitiva (respecto al tocotrienol) de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto terapéutico de los tocotrienoles.

Los tocotrienoles ingeridos por vía oral tienen una biodisponibilidad más baja que los tocoferoles ingeridos por vía oral, como lo demuestran las concentraciones máximas reducidas en plasma después de la ingestión y vidas medias más cortas en un estudio reciente en seres humanos (S, Fairus, S. et al Nutr J. 2012 Jan 17; 11:5). Un estudio en animales ha estimado que la biodisponibilidad oral es 4 veces menor para los tocotrienoles en comparación con el tocoferol (9 % frente a 36 %) (Abuasal, BS. et al Biopharm Drug Dispos. 2012 Jul;33(5):246-56). Los mecanismos que determinan la biodisponibilidad de los tocotrienoles no se han dilucidado completamente, pero la absorción intestinal y el procesamiento hepático parecen ser factores clave.

La absorción de isómeros de vitamina E varía entre individuos, tal vez debido a las diferencias en la expresión de diferentes transportadores, como el receptor basurero B1 y el receptor Niemann-Pick C1L1, así como la presencia de otros lípidos que comparten estos mecanismos de transporte, como el colesterol (Reboul, E. and Borel, P. Prog Lipid Res 2011 50:388-402). El procesamiento hepático es otra fuente de bio-discriminación entre el tocoferol y los isómeros de tocotrienol, basándose en las diferencias en la afinidad por la proteína intracelular de transporte de alfa-tocoferol (a-TTP). La afinidad relativa de los isómeros de la vitamina E hacia a-TTP se ha demostrado que está en el orden de alfa-tocoferol (100 %) > alfa-tocotrienol (12 %) > gamma-tocotrienol (9 %) > delta-tocoferol (2 %) (Hosomi, A. et al FEBS Letters 1997, 409:105-108). Este mecanismo ayuda a explicar la existencia de alfa-tocoferol como el principal isómero de la vitamina E detectado en partículas ricas en triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad, y la rápida desaparición del alfa-tocotrienol, gamma-tocotrienol y delta-tocotrienol del plasma circulante. y lipoproteínas. En seres humanos, las concentraciones plasmáticas de alfa-tocotrienol fueron 2 veces más altas que las del gamma-tocotrienol, y casi 10 veces más altas que las del delta-tocotrienol después del suplemento con la misma dosis de preparaciones de tocotrienol (O'Byrne, D. et al Free Radic Biol Med 2000, 29:834-845).

Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que la administración sublingual de tocotrienoles, o derivados de los mismos, de acuerdo con la presente invención tiene al menos dos ventajas distintas en comparación con la administración oral tradicional. En primer lugar, puede superar el problema de la baja absorción intestinal de los tocotrienoles al garantizar una alta absorción a través del sistema linfático sublingual. Esta técnica también evitará la baja afinidad de los tocotrienoles por la proteína de transporte de alfa-tocoferol, porque la circulación linfática los administrará a los tejidos diana, sin la necesidad de que el hígado los incorpore a los triglicéridos y las lipoproteínas y los exporte a la circulación. Este método también minimizará el metabolismo de primer paso de los tocotrienoles por el hígado y aumentará la cantidad de tocotrienoles administrados a otros órganos.

Además, mediante el uso del sistema de administración sublingual en combinación con otras técnicas, como el ensamblaje de tocotrienoles en nanopartículas, ya sea en su forma natural o como derivados químicos, o en combinación con otras moléculas (Abuasal, B.S. et al Lipids. 2012 May;47(5):461-9. doi: 10.1007/s11745-012-3655-4. Epub 2012 Jan 24), la administración y la bioactividad pueden ajustarse a tejidos diana y aplicaciones terapéuticas particulares.

Por tanto, en una realización adicional, la composición de la presente invención incluye tocotrienol, o derivado del mismo, ensamblado en nanopartículas.

Los inventores de la presente solicitud han confirmado un estudio previo (Lee, S. P., Mar, G. Y. & Ng, L. T. 2009, European Journal of Applied Physiology, 107, 587-595.) según el cual los tocotrienoles pueden mejorar la resistencia durante el ejercicio en ratas Wistar de peso normal, al demostrar que esta mejora también se extiende a las ratas Sprague-Dawley con obesidad inducida por la dieta. Además, los inventores de la presente solicitud han demostrado un sorprendente aumento en la eficacia de una formulación sublingual de tocotrienol respecto a una formulación oral para mejorar la resistencia durante el ejercicio en seres humanos.

Por tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para mejorar la resistencia durante el ejercicio y el rendimiento en un animal, y en particular en un ser humano, mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para la administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, preferentemente sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para mejorar la resistencia durante el ejercicio y el rendimiento en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, preferentemente sublingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la mejora en la resistencia durante el ejercicio.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para mejorar la resistencia durante el ejercicio y el rendimiento en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol, o el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la mejora en la resistencia durante el ejercicio.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para promover la pérdida de peso en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para promover la pérdida de peso en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la promoción de la pérdida de peso.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para promover la pérdida de peso en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol, o el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la promoción de pérdida de peso.

Se ha demostrado que los tocotrienoles mejoran el control de la glucosa sanguínea y la respuesta a la insulina (Kuhad et al (2009)).

Por tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para estabilizar y/o controlar los niveles de glucosa sanguínea en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para estabilizar y/o controlar los niveles de glucosa sanguínea en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la estabilización y/o control de los niveles de glucosa sanguínea.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para estabilizar y/o controlar los niveles de glucosa sanguínea en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o el tocoferol está ausente, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la estabilización y/o control de los niveles de glucosa sanguínea.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir la hipertensión en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, transdérmica, oral, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir la hipertensión en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción de la hipertensión.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir la hipertensión en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción de la hipertensión.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad isquémica en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad isquémica en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto al tratamiento de la enfermedad isquémica.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad isquémica en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto al tratamiento de la enfermedad isquémica.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir el colesterol y/o los triglicéridos en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir el colesterol y/o los triglicéridos en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción del colesterol y/o triglicéridos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir el colesterol y/o los triglicéridos en animales, y en particular en seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción del colesterol y/o triglicéridos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en animales, y en particular en humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, transdérmica, oral, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en animales, y en particular en humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub­ lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto al tratamiento del cáncer.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en animales, y en particular en humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto al tratamiento del cáncer.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en animales, y en particular en humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para aumentar la biodisponibilidad de los tocotrienoles administrados a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto al aumento de la biodisponibilidad de los tocotrienoles administrados a animales.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para aumentar la biodisponibilidad de los tocotrienoles administrados a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto al aumento de la biodisponibilidad de los tocotrienoles administrados a animales.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para minimizar la dosis requerida para alcanzar un efecto terapéutico mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para minimizar la dosis requerida para alcanzar un efecto terapéutico mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y aumentarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a minimizar la dosis requerida para alcanzar un efecto terapéutico mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para minimizar la dosis requerida para alcanzar un efecto terapéutico mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y aumentarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a minimizar la dosis requerida para alcanzar un efecto terapéutico mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o inhibir la inflamación mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir o inhibir la inflamación mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción y/o inhibición de la inflamación mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o inhibir la inflamación mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción y/o inhibición de la inflamación mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o inhibir el dolor muscular después del ejercicio mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sublingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o inhibir el dolor muscular después del ejercicio mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sublingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción y/o inhibición del dolor muscular después del ejercicio mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o inhibir el dolor muscular después del ejercicio mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sublingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción y/o inhibición del dolor muscular después del ejercicio mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o inhibir el dolor muscular de aparición retardada mediante la administración de los tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sublingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o inhibir el dolor muscular de aparición retardada mediante la administración de los tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sublingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción y/o inhibición del dolor muscular de aparición retardada mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o inhibir el dolor muscular de aparición retardada mediante la administración de los tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sublingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción y/o inhibición del dolor muscular de aparición retardada mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o tratar la fibrosis cardíaca mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o tratar la fibrosis cardíaca mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción y/o tratamiento de la fibrosis cardíaca mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir y/o tratar la fibrosis cardíaca mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto a la reducción y/o tratamiento de la fibrosis cardíaca mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la exposición a la radiación en un animal mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la exposición a la radiación en un animal mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto al tratamiento de la exposición a la radiación en un animal mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la exposición a la radiación en un animal mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto al tratamiento de la exposición a la radiación en un animal mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la calvicie de patrón masculino mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sublingual.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la calvicie de patrón masculino mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente administración sub-lingual, en combinación con cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto al tratamiento de la calvicie de patrón masculino mediante la administración de tocotrienoles.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la calvicie de patrón masculino mediante la administración de tocotrienoles a animales, y en particular a seres humanos mediante la administración de tocotrienol (y/o sus derivados) en forma de una composición farmacéutica adecuada para administración bucal, sub-lingual, mucosal o nasal, aunque preferentemente sublingual, y en la que el componente tocotrienol es mayor que el componente tocoferol o, el tocoferol está ausente o, si el tocoferol está presente, la actividad interferente y/o competitiva de cualquier tocoferol presente en dicha composición farmacéutica se ha eliminado, reducido o minimizado. Dicha composición puede incluir, o administrarse en combinación con, cualquier otro compuesto tal como monoglicéridos, lignanos, isoprenoides, polifenoles, flavonoides, carotenoides, mono y oligosacáridos, niacina y péptidos bioactivos que complementarán y potenciarán el efecto de los tocotrienoles con respecto al tratamiento de la calvicie de patrón masculino mediante la administración de tocotrienoles.

La invención se describe además en referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1: El efecto de los tocotrienoles de la dieta sobre la tolerancia a la glucosa, hipertensión, fibrosis cardíaca y excreción de sodio renal en ratas

Se alimentaron a ratas Sprague-Dawley con una dieta rica en grasas (22 %) durante 8 semanas para inducir la obesidad.

Como se muestra en la Figura 2, los tocotrienoles de la dieta (25 mg/kg/d) mejoraron la tolerancia a una carga de glucosa (2 g/kg, i.p.) en ratas obesas en comparación con los animales que no recibieron tocotrienoles (n=9, p<0,01; Mathai et al, 2011).

Como se muestra en la Figura 3, los tocotrienoles de la dieta (50 mg/kg) revirtieron gradualmente la hipertensión establecida en ratas obesas en comparación con el grupo de control-placebo. Además, como se muestra en la figura 4, la reducción en la presión arterial observada en la Figura 3 iba acompañada por una reducción en la fibrosis cardíaca, medido por el contenido de hidroxiprolina del ventrículo izquierdo.

Como se muestra en la Figura 5, la fibrosis cardíaca inducida por el isoproterenol fue inhibida por el suplemento con tocotrienol. Dado que este modelo de fibrosis cardíaca no aumentó la presión arterial, se de muestra que el efecto antifibrótico de los tocotrienoles es independiente del efecto antihipertensivo.

Como se muestra en la Figura 6, el suplemento dietético con tocotrienoles aumentó la excreción renal de sodio en ratas alimentadas con una dieta rica en grasas. Esto es importante ya que la obesidad a menudo se acompaña de retención de sodio y agua que puede conducir a comorbilidades, como volumen y presión sanguínea elevados y enfermedades cardiovasculares.

Ejemplo 2: El suplemento con tocotrienol potencia la capacidad de ejercicio en las ratas

Quince ratas Sprague-Dawley se convirtieron en obesas durante 10 semanas alimentándose con una dieta rica en grasas y luego se dividieron en un grupo de control (n=7) y en un grupo suplementado con tocotrienol (n=8).

Como se muestra en la Figura 7, La adición de suplemento a la dieta con una fracción rica en tocotrienoles casi duplicó la capacidad de las ratas no entrenadas para hacer ejercicio en una cinta rodante.

En la primera parte de este ensayo, se realizó una prueba incremental hasta el agotamiento para determinar la velocidad máxima de carrera de las ratas en los grupos de control y tocotrienol. La Figura 7A muestra la velocidad máxima promedio alcanzada en los grupos de control y suplementados con tocotrienol (50 mg/kg/d) que realizaron la prueba incremental hasta el agotamiento en la semana 8. Esto mostró que la velocidad máxima fue similar entre los grupos. Durante la segunda carrera en la cinta rodante, las ratas individuales corrieron al 65 % de su velocidad máxima. La Figura 7B muestra el tiempo promedio que se tarda en alcanzar la fatiga durante el tiempo hasta el agotamiento para los 2 grupos en la semana 10. Los datos se muestran como media ± ETM (n = 7-8/grupo). El "*" significa una diferencia estadística significativa (P<0,05) en comparación con el grupo de control.

Estos resultados complementan los resultados anteriores que mostraban que las ratas Wistar normales duplicaron en más del doble el tiempo de ejercicio de natación cuando se alimentaron con tocotrienoles (Lee, S. P., Mar, G. Y. & Ng, L. T. 2009, "Effects of tocotrienol-rich fraction on exercise endurance capacity and oxidative stress in forced swimming rats", European Journal of Applied Physiology, 107, 587-595.).

Ejemplo 3: El suplemento con tocotrienol potencia la resistencia durante el ejercicio en seres humanos

Los tocotrienoles se formularon en la siguiente forma farmacéutica sublingual: se preparó una formulación en comprimido sublingual de 220 mg que contenía una dosis de 10 mg de tocotrienol compuesta por los principios activos delta-tocotrienol 9 mg y gamma tocotrienol 1 mg, y los siguientes excipientes: dextrosa, manitol, gelatina marina, lleucina, l-arginina, almidón pregelatinizado, PEG-200, propilenglicol, talco, dióxido de sílice, estearato de magnesio, carotenoides.

A cuatro sujetos se les administraron dos dosis de comprimidos de tocotrienol sublingual de 20 mg por la mañana y por la noche durante un total de cuatro semanas, administrándose un placebo de la misma manera durante un período adicional de cuatro semanas después, ya sea antes o después del tratamiento con tocotrienol.

Al final del período de cada cuatro semanas, los sujetos realizaron una prueba de ejercicio incremental hasta el agotamiento en una bicicleta estática estándar que comprendía pedalear en una bicicleta estática en incrementos escalonados de la capacidad máxima (65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 % según la frecuencia cardíaca máxima ajustada por edad para cada participante). Los sujetos fueron equipados con monitores de frecuencia cardíaca y se obtuvieron calificaciones de Borg de esfuerzo físico (escala de 11-20) cada 5 min durante el ejercicio de pedaleo, así como el tiempo hasta el agotamiento.

En comparación con el tratamiento con placebo, (92 minutos de promedio), el suplemento con tocotrienol aumentó el tiempo de pedaleo promedio hasta 133 minutos de promedio), un aumento del -40 % (Figura 8). Las medidas subjetivas de agotamiento también se alcanzaron más lentamente durante los incrementos en la intensidad del ejercicio, y la distancia total calculada recorrida fue mayor durante el tratamiento con tocotrienol (51 km) en comparación con el placebo (32 km).

Estos resultados contrastan con la única publicación sobre ejercicio en seres humanos, en el que se suplementó con placebo o una dosis oral diaria de 50 mg de tocotrienoles a base de palma durante 6 semanas en hombres jóvenes sanos, no mostrando ningún aumento en el tiempo de ejercicio hasta el agotamiento en una cinta rodante, a pesar de los aumentos en el estado antioxidante del plasma (Keong CC, Singh HJ & Singh R. "Effects of palm vitamin E supplementation on exercise-induced oxidative stress and endurance performance in the heat". Journal of Sports Science and Medicine 2006; 5, 629-639.

En conjunto, estos 2 estudios demuestran que la ruta sublingual es importante para la extrapolación de los efectos beneficiosos observados con la administración oral en ratas a resultados efectivos en seres humanos.

Ejemplo 4: El suplemento con tocotrienol reduce el dolor después del ejercicio y el dolor muscular de aparición retardada (DOMS):

A los sujetos a los que se administró una formulación sublingual de tocotrienol descrita en el Ejemplo 2 se les evaluó el dolor después del ejercicio y el DOMS.

El DOMS fue inducido por la contracción excéntrica lenta del antebrazo en cuatro sujetos. Los sujetos estaban sentados y descansaban su antebrazo y codo sobre una mesa. Se les pidió que bajaran una pesa de 10-12 kg (dependiendo de la capacidad para controlar el peso) desde una posición vertical del brazo hasta la mesa, durante 3 segundos. Esto se repitió durante 3 series de 12 repeticiones, con un minuto de descanso entre cada serie. Cada sujeto realizó esta prueba al final de un período de 3 semanas de suplemento con tocotrienoles sublinguales (40 mg/d) o comprimidos sublinguales de placebo, en orden con enmascaramiento y aleatorizado.

Las clasificaciones del dolor se evaluaron a las 24 y 48h después del ejercicio mediante dos métodos: una escala analógica visual de una línea de 10 cm en la que se pidió a los sujetos que calificaran su dolor entre 1 sin dolor y 10 dolor extremo; adicionalmente, se pidió a los sujetos que combinaran su sensación con las frases descriptivas: sin dolor, dolor sordo, dolor leve, dolor más que leve, dolor moderado, dolor intenso, dolor extremo. La Figura 10 muestra la calificación analógica visual para los 4 sujetos que prácticamente no experimentaron dolor (0,25 a las 24h y 0 a las 48h) después del suplemento con tocotrienol, en comparación con las calificaciones de dolor leve a dolor más que leve después del suplemento con placebo (2,25 a las 24h y 48h).

Además, los sujetos también ofrecieron calificaciones de dolor voluntarias después del ejercicio hasta el agotamiento y después del ejercicio incidental durante los períodos de tratamiento con tocotrienol y placebo.

Los sujetos calificaron su dolor después del ejercicio hasta el agotamiento, estando cansados de manera uniforme después de tomar ambos suplementos después del ejercicio hasta el agotamiento, pero solo experimentaron los descriptores "rigidez muscular", "dolor en los próximos días", "cansado e incapaz de hacerlo otra vez", "rígido con dolor en aductores" cuando tomaban el suplemento de placebo.

Durante el ejercicio incidental, los sujetos refirieron poco dolor y una recuperación más rápida del ejercicio durante la administración de suplemento con tocotrienol en comparación con el período de placebo.

Ejemplo 5: Aumento de la presencia de concentraciones de tocotrienoles en el plasma sanguíneo después de la administración sublingual de tocotrienoles en gel.

Se formuló una formulación en gel para la administración sublingual de tocotrienoles de la siguiente manera: Carboximetilcelulosa al 2 % y polietilenglicol (0,5 %) en agua para formar un gel que luego se mezcló con DeltaGold (extracto de tocotrienol puro al 70 % a base de achiote) para producir 20 mg/ml de gel de tocotrienol.

Se realizó una prueba en 2 sujetos a los que se administraron 40 mg de tocotrienoles en 2 ml de gel por vía sublingual. Se recogieron muestras de sangre de un catéter venoso en el antebrazo antes de la administración y a los 15, 60 y 180 minutos después de la administración.

Como se muestra en la Figura 9, los tocotrienoles aparecieron rápidamente en el plasma, con un nivel de 15 pM para el isómero delta a los 15 minutos después de la administración, disminuyendo hasta 3,2 pM, 1,5 pM y 0,4 pM a los 60 minutos, 120 minutos y 180 minutos después de la administración. Los niveles de delta y gamma tocotrienol en plasma mantuvieron su proporción de composición en el comprimido de 9:1, lo que demuestra que ambos tocotrienoles fueron igualmente bien absorbidos por la vía sublingual. Esto se diferencia de la vía oral, donde hay una diferencia en la apariencia plasmática de los tocotrienoles en el orden: alfa tocotrienol > gamma tocotrienol > delta tocotrienol (Fairus S. et al, " Alpha-tocotrienol is the most abundant tocotrienol isomer circulated in plasma and lipoproteins after postprandial tocotrienol-rich vitamin E supplementation",Nutrition Journal 2012, 11: 5).

Ejemplo 6: Aumento de la presencia de concentraciones de tocotrienoles en el plasma sanguíneo después de la administración sublingual de tocotrienoles en forma de comprimido.

Se preparó una formulación en comprimido sublingual de 220 mg que contenía una dosis de 10 mg de tocotrienol compuesta por los principios activos: delta-tocotrienol 9 mg, gamma tocotrienol 1 mg; y los siguientes excipientes: dextrosa, manitol, gelatina marina, l-leucina, l-arginina, almidón pregelatinizado, PEG-200, propilenglicol, talco, dióxido de sílice, estearato de magnesio, carotenoides.

Se realizó una prueba en 2 sujetos que disolvieron 4 x 10 mg comprimidos por vía sublingual. Se recogieron muestras de sangre de un catéter venoso en el antebrazo antes y después de la disolución de los comprimidos (20 min); y después a intervalos de una hora durante 5 horas.

Como se muestra en la Figura 9, los delta y gamma tocotrienoles aparecieron en el plasma a altos niveles en el punto de 20 minutos (8,2 pM para el delta tocotrienol y 0,8 pM para el gamma tocotrienol) y se redujeron durante las siguientes 3 horas (3,8 y 0,4 pM a 1h; 1,7 y 0,19 pM y 0,02 a 2h; 0,15 y 0,07 pM a 3h).

Si bien la aparición plasmática de los tocotrienoles inicialmente parece mayor con el gel en comparación con el comprimido, esto es un artefacto del momento del muestreo, como lo demuestran los niveles plasmáticos equivalentes logrados por las formulaciones en comprimido y gel en puntos temporales posteriores. Los comprimidos fueron efectivos en nuestros parámetros medidos para reducir el DOMS y aumentar el tiempo de ejercicio de pedaleo durante la prueba incremental hasta el agotamiento.

Una diferencia importante entre la dosificación oral y ambas formulaciones sublinguales es la rápida aparición de tocotrienoles en plasma, en cuestión de minutos, en comparación con aproximadamente 2 h para la vía oral. Además, los niveles de CMax observados (aunque de este pequeño número de participantes) fueron mayores para la dosis de 40 mg de tocotrienoles sublinguales que los alcanzados por la ingestión oral de dosis más altas (200 mg de tocotrienoles individuales; Hay YK, et al http://www.tocotrienol.org/bioavailability-study.html).

Ejemplo 7: El suplemento con tocotrienol reduce la inflamación

Se preparó una formulación en comprimido sublingual de 220 mg que contenía una dosis de 10 mg de tocotrienol compuesta por los principios activos: delta-tocotrienol 9 mg, gamma tocotrienol 1 mg; y los siguientes excipientes: dextrosa, manitol, gelatina marina, l-leucina, l-arginina, almidón pregelatinizado, PEG-200, propilenglicol, talco, dióxido de sílice, estearato de magnesio, carotenoides.

A un sujeto se le administraron dos dosis de comprimidos de tocotrienol sublingual de 20 mg por la mañana y por la noche durante un total de cuatro semanas. Dicho sujeto refirió una reducción en la inflamación y alivio del dolor de un absceso oral.

El mismo sujeto con hipertrofia benigna de próstata refirió un aumento en el flujo y el volumen de orina durante la administración de suplementos de tocotrienol, que gradualmente regresó a niveles inferiores previos después de la interrupción de la administración de suplementos de tocotrienol.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que incluye al menos un tocotrienol, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en la estabilización y/o control de la glucosa sanguínea en un animal, en la que la composición se administra mediante administración transmucosal.

2. Una composición farmacéutica que incluye al menos un tocotrienol, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en la reducción de la hipertensión en un animal, en la que la composición se administra mediante administración transmucosal.

3. Una composición farmacéutica que incluye al menos un tocotrienol, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la enfermedad isquémica en un animal, en la que la composición se administra mediante administración transmucosal.

4. Una composición farmacéutica que incluye al menos un tocotrienol, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en la reducción del colesterol y/o triglicéridos en un animal, en la que la composición se administra mediante administración transmucosal.

5. Una composición farmacéutica que incluye al menos un tocotrienol, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal, en la que la composición se administra mediante administración transmucosal.

6. Una composición farmacéutica que incluye al menos un tocotrienol, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en la reducción y/o inhibición de la inflamación en un animal, en la que la composición se administra mediante administración transmucosal.

7. Una composición farmacéutica que incluye al menos un tocotrienol, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en la reducción y/o tratamiento de la fibrosis cardíaca en un animal, en la que la composición se administra mediante administración transmucosal.

8. Una composición farmacéutica que incluye al menos un tocotrienol, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una afección resultante de la exposición a la radiación en un animal, en la que la composición se administra mediante administración transmucosal.

9. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la administración transmucosal es administración sublingual.

10. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición incluye al menos un tocotrienol y al menos un tocoferol, en la que el componente tocoferol es menor que el componente tocotrienol.

11. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la que el tocotrienol se selecciona de tocotrienoles naturales y tocotrienoles sintéticos.

12. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el tocotrienol es un tocotrienol sintético.

13. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la que el tocotrienol es un tocotrienol natural seleccionado del grupo que consiste en alfa-tocotrienol, beta-tocotrienol, gammatocotrienol y delta-tocotrienol.

14. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la que el tocotrienol se selecciona del grupo que consiste en gamma-tocotrienol, delta-tocotrienol y una combinación de los mismos.

15. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la que la composición está en forma de un comprimido, película, oblea, chicle, polvo, pulverización, solución o en gel.

16. Un método no terapéutico para el tratamiento o la prevención del dolor muscular después del ejercicio, dolor muscular de aparición retardada o calvicie, en un animal, usando una composición que incluye al menos un tocotrienol, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables mediante administración transmucosal.

17. Un método no terapéutico para mejorar la resistencia durante el ejercicio y el rendimiento y promover la pérdida de peso, en un animal, usando una composición que incluye al menos un tocotrienol junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables mediante administración transmucosal.

18. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que el animal es un ser humano.

19. El método no terapéutico según la reivindicación 16 o 17, en la que el animal es un ser humano.