JP4693140B2 - トコトリエノール含有医薬用剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はトコトリエノール類を有効成分とする虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善剤および末梢循環改善剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、フリーラジカルにより誘起される酸化障害と冠状動脈心疾患、癌、老化などとの関係が、特に生体膜の脂質の酸化が膜構造の劣化および酵素機能の障害との関係で注目されている。抗酸化剤がフリーラジカルにより誘起される酸化的障害を阻害することによりこのような変成疾患の危険性を減少させる可能性があり、天然または合成抗酸化剤の脂質酸化阻害に関する報告がなされている。
天然の抗酸化剤の1種であるトコトリエノールを各種疾患の予防と治療に利用する試みが報告がなされている。例えば、(1)血中コレステロール低下作用(American Journal of Medicine, 62, 707〜714(1977))、(2)高コレステロール血症、血栓症、酸化的またはアテローム発生性症状、抗炎症剤、免疫調節剤、または、血液中のLp(a)濃度減少、発熱、浮腫、真性糖尿病、疼痛、敗血症ショック、慢性疲労症候群および機能喪失のような症状の治療または予防への使用(特表平7−504887号公開公報)、(3)α−トコトリエノールの高コレステロール血症の治療剤(J. Biol. Chem., 261, 10 544-50 (1986)、(4)高コレステロール血症、高脂肪血症および血栓閉塞症疾患への使用(EP 421,419号公開公報)、(5)酸素障害治療剤(特開昭58−96021号公開公報)、(6)抗腫瘍剤(特開昭61−210030号公開公報)、(7)養育毛剤(特開平8−12532号公開公報)、(8)消臭剤及び口腔用組成物(特開平8−92050号公開公報)、(9)皮膚外用剤(特開平8−92062号公開公報)、(10)貼付剤(特開平9−208460号公開公報)および(11)免疫機能改善剤(特開平11−49767号公開公報)などが報告されている。
【0003】
ところがトコトリエノール類による赤血球膜変形能改善作用については報告がない。例えば、上記特開昭58−96021号には、トコトリエノール類またはそのエステル類がトコール(α−、β−、γ−およびδ−トコフェロール)類より生体膜に取り込まれること、α−トコトリエノールはα−トコフェロールの約1/3の量で、ジアール酸溶血防止効果を示すこと、また、α−トコトリエノールがトコール(トコフェロール)類に比べて格段に取り込まれやすいことが報告されている。しかし、赤血球膜変形能の改善について示唆する記載はない。
【0004】
また、上記特開平2000-169369号にはトコトリエノールが冠状動脈疾患の治療に有用であることが記載されているが、高コレステロールなどの原因により生じる血栓による血栓症に有効との記載があるが赤血球膜変形能改善については記載がない。
【0005】
さらにまた、特開平9−208460号にはトコトリエノール類を貼付剤に配合すると、血流促進作用を示し、肩こり、筋肉痛などの整形外科領域の疾患に対し、治療効果を発揮することが記載されているが、この効果は貼付後にヒト血流をレーザードップラー血流計にて血流量を測定したものであり、赤血球膜変形能改善を示唆する記載はない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、トコトリエノール類を有効成分として含有する虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善剤および末梢循環改善剤を提供することを目的とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、トコトリエノール類が優れた赤血球膜変形能を改善する作用を有することを見出した。本発明は係る発見に基づくものである。
【0008】
本発明において用いられるトコトリエノール類とは、トコトリエノール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、これらの各異性体のトコトリエノールニコチン酸エステルなどを意味する。これらのトコトリエノールには、d−、l−、dl−型の異性体がある。また、これらの1種以上または2種以上の混合物としても使用することができる。
【0009】
これらのトコトリエノールは、常法により、例えば、天然物の圧搾、天然物からの抽出または合成などの方法により得ることができる。これらのトコトリエノール類は、所望により、例えば、カラムクロマトグラフィーなどにより、さらに分離精製し、純度を良くしたものであってもよい。
【0010】
本発明のトコトリエノール類を有効成分として含有する虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善剤および末梢循環改善剤、ならびにこれらの組成物について以下に説明する。
【0011】
赤血球膜変形能の改善作用を明らかにするために、最初に、ヒト赤血球膜におけるトコトリエノールの溶血防止効果を、常法により、例えば、赤血球にトコトリエノールをインキュベーションした後、洗浄し、10%赤血球をインキュベーションし、この試料に水溶性のラジカル発生剤、例えば、2,2'-アゾビス(2-アミジノプロパン)2塩酸塩(以下AAPH)を添加し、赤血球膜がラジカルにより破壊され溶血する状態を観察することにより確認した。
【0012】
また、赤血球変形能に対するトコトリエノール類の効果についても、常法により、例えば、赤血球の変形能をマイクロ チャンネル アレイ フロー アナライザー(MC−FAN)を用いて測定した。この方法は、後述する図3に示す様にマイクロチップの細穴(6μ)を赤血球(8〜10μ)が全量通過する時間を測定する方法である。
【0013】
本発明を以下に述べる参考例、実施例でより詳細に説明する。
【0014】
トコトリエノールとトコフェロールの抗酸化力を、鉄−アスコルビン酸あるいは水溶性ラジカル発生剤であるAAPHあるいはリポキシナーゼ反応系で評価した。一膜リポソームと赤血球膜を用いて比較した。その結果、一膜リポソームではトコトリエノールとトコフェロールの抗酸化力には差が見られなかった。
【0015】
一方、赤血球膜ではトコトリエノールとトコフェロールとの抗酸化作用の差異は顕著であった。
【0016】
参考例1 赤血球膜での評価(トコトリエノール)
i)赤血球の調製
健常人の血液を、常法により、例えばLipids, 33巻(6),p.589-595(1998)に記載されている方法に準拠して処理してヒト赤血球を調製した。より具体的には、先ず、健常人からの採血した血液をEDTA2ナトリウム塩(1mg/mL)含む試験管に加え、遠心分離器でプラズマと赤血球を分離した(1000×g、20分、4℃)。赤血球をリン酸緩衝液−生理食塩水(PBS)5容量で3回洗浄後、赤血球を正確に1000×g、20分遠心分離して一定容量のパック赤血球を得た。
ii)酸化的溶血性試験
溶血性試験は公知の方法(三木ら、Arch.Biochem. Biophys. 258, p.373-380)に準拠して行った。ヒト赤血球(0.5mL)を4容量部のPBSに懸濁させた。α−トコトリエノールのエタノール溶液を添加〔最終的なエタノール濃度は0.5%(v/v)以下〕した。インキュベーション(37℃、30分)した後、洗浄し、10%赤血球をインキュベーションした。この試料に水溶性のラジカル発生剤(AAPH)75mM−PBS溶液を添加した。酸化は暗所で、37℃で撹拌しながら行い、赤血球膜がラジカルにより破壊され溶血する状態を観察した。
【0017】
参考例2 赤血球膜での評価(α−トコフェロール)
参考例1と同様にして、ヒト赤血球にα−トコフェロールをインキュベーション(30分)した後、洗浄し、10%赤血球をインキュベーションした。この試料に水溶性のラジカル発生剤(AAPH)75mMを添加し、赤血球膜がラジカルにより破壊され溶血する状態を観察した。
ヒト赤血球膜に於けるα−トコトリエノールのラジカルとの反応性の試験を行い、1、2および3時間目にα−トコトリエノールおよびトコフェロールの残存率(%)を測定した。
その結果は以下に示す。
α−トコトリエノール:12±2(1hr)、7±1(2hr)、4±1(3hr)
α−トコフェロール:41±3(1r)、25±4(2hr)、19±3(3hr)。
【0018】
上記結果から分かるように、トコトリエノールとトコフェロールとのラジカルとの反応速度を比較すると、トコトリエノールの減少の方がトコフェロールよりも大きく、トコトリエノールの方が3倍多く取り込まれることがわかった。
【0019】
この取り込まれ方の差異は、トコフェロール及びトコトリエノールの構造の差異によるものである。トコフェロール及びトコトリエノールは、1位がメチル基により置換された8−メチル−クロマン−6−オールであり、トコフェロールは16の炭素原子を含有するポリイソプレン型の飽和鎖であり、また、トコトリエノールは16の炭素原子を含有する3つの不飽和鎖を有し、アルファー(α)、ベータ(β)、ガンマー(γ)、及びデルタ(δ)種は5位と7位におけるメチル基の数と位置が互いに異なるものである。
以上の結果からα−トコトリエノールとα−トコフェロールの抗酸化の作用が異なることがわかる。
【0020】
【実施例】
実施例1 赤血球膜変形能試験(α−トコトリエノール)
(変形能測定方法)
赤血球(RBC)の変形能はMCファンを用いて測定した。この方法は、マイクロチップの細穴(6μ)を赤血球(8〜10μ)が全量通過する時間を測定する方法である。詳細構造は後述する図2に示す。
【0021】
赤血球膜変形能試験(α−トコトリエノール)
ヒト赤血球にα−トコトリエノール(43.3μM)インキュベーション(30分)して、α−トコトリエノール取り込ませた後、前記MCファンにより赤血球の変形能を測定した。対照としては、ヒト赤血球に被検体を添加しない試料を調製し、比較した。
その結果、α−トコトリエノールを取り込ませたときの通過時間は26sec/100μl RBCであった。
一方、無添加の場合は、54sec/100μl RBCであった。
【0022】
比較例1 赤血球膜変形能試験(α−トコフェロール)
ヒト赤血球にα−トコフェロール(ビタミンE、東京化成)(40μM)をインキュベーションして(30分)、α−トコフェロール取り込ませた後、前記MCファンにより赤血球の変形能を測定した。
その結果、α−トコフェロールの通過時間は36sec/100μl RBCであった。
上記結果を表2に示す。
【0023】
【表1】
【0024】
上記表から明らかな様に、α−トコトリエノールおよびα−トコフェロールは赤血球の変形能を改善する作用を有することがわかる(本発明中で比較すると、α−トコトリエノールの方がα−トコフェロールよりも優れている)。トコトリエノール類が赤血球膜の変形能改善剤を有することから、このトコトリエノール類を有効成分として含有する赤血球膜変形能改善剤により変形能が改善された赤血球はコレステロールなどの沈着により細くなった血管を通過することができるので末梢循環改善剤としても有用である。
【0025】
本発明の組成物を医薬品として前記疾患に使用する際には、投与目的に対応する各種の製薬形態で、経口または非経口的に投与することができる。
【0026】
投与量は、年齢、性別、体重、患者の感受性、投与方法、投与時期、感覚および配合薬および剤型などにより異なり限定されない。通常は一種以上のトコトリエノールを、成人一人あたり0.1mg〜5000mg、好ましくは0.5mg〜3000mg、より好ましくは1mg〜2000mgを投与する。
【0027】
本発明の製薬組成物は、常法により、例えば、錠剤、舌下錠、丸剤、坐剤、散剤、粉剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、注射剤、乳剤、貼付剤などの形態に製剤化することができる。例えば、錠剤は薬理的に受容しうる担体と均一に混合して打錠することにより、また、散剤、粉剤、顆粒剤は薬剤と担体とを溶液または懸濁液とし、常法により、例えば、噴霧乾燥法または凍結乾燥法などにより乾燥することにより製造できる。
【0028】
散剤、粉剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤はラクトース、グルコース、スクロース、マンニトールなどの賦形剤、でんぷん、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネシウムステアレート、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
【0029】
本発明の製剤組成物には必要ならばさらに他の抗酸化剤を添加してもよい。抗酸化剤は特に限定されるものでなく、抗酸化作用を有するものであれば適用可能である。例えば、レチノール、3,4−ジデヒドロレチノールなどのビタミンA類、ビタミンB、D−アスコルビン酸、L−アスコルビン酸などのビタミンC類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、酢酸ビタミンE、コハク酸ビタミンEなどのビタミンE類、リン酸ビタミンE類、コエンザイムQ、フラボノイド、タンニン、エラグ酸、ポリフェノール類、ラジカル阻止剤、ヒドロペルオキシド分解剤、金属キレート剤、活性酸素除去剤、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、及びδ−カロチンを含むカロチン類、トコキノン、およびこれらの薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる群から1種または2種以上選択することができる。
【0030】
注射剤は、有効成分を必要に応じてpH調製剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤などの存在下、常法により製剤化することができる。
また、必要に応じて、常法により凍結乾燥製剤とすることができる。
【0031】
懸濁剤としては、例えば、ポリソルベート80、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガム、粉末トラガントなどをあげることができる。溶解剤としては、例えば、ポリソルベート80、水添ポリオキシエチレンヒマシ油、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどをあげることができる。安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどをあげることができる。防腐剤としては、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどをあげることができる。
【0032】
製剤例1 経口用錠剤
下記組成を有する錠剤を、常法により製造した。
α−トコトリエノール 40mg
ラクトース 40mg
でんぷん 19mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
【0033】
製剤例2 注射剤
以下の組成を有する注射剤を、常法により、懸濁させて製造した
α−トコトリエノール 45mg
トウィーン80 4mg
精製水 1ml
プロピルパラベン 0.2mg
【0034】
本発明のトコトリエノール含有組成物は、補助栄養食品、機能性食品、ニュートラシューチカルの成分として、あるいは食品添加物として、常法により、任意の濃度になるよう添加して使用することができる。
【0035】
【発明の効果】
本発明により、トコトリエノール類を有効成分として含有する虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善剤および末梢循環改善剤を提供することができた。
本発明のトコトリエノール類を有効成分として含有する組成物により、赤血球変形能が改善されることにより、心筋梗塞や脳梗塞などの虚血性疾患用剤として有用である。
また、本発明のトコトリエノール含有組成物は、補助栄養食品、機能性食品、ニュートラシューチカルの成分として、あるいは食品添加物として、常法により、任意の濃度になるよう添加して使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 ヒト赤血球膜におけるα−トコトリエノールのラジカルとの反応性を示す図である。
なお、縦軸は試験液中のトコトリエノール(●)およびトコフェロール(■)の残存率(%)、横軸はインキュベーション時間を示す。
【図2】 ヒト赤血球変形能に対するα−トコトリエノールの影響を示す。
なお、図中、aはコントロール、bはトコフェロール(Toc)、cはトコトリエノール(Toc−3)を示し、縦軸は通過時間〔sec/100μl 赤血球(RBC)〕を示す。
【図3】 赤血球変形能の測定器〔マイクロ チャンネル アレイ フローアナライザー(MC−FAN)〕を示す。
なお、図中、Mはマイクロスコープ、GPはガラスプレート、SSはシリコン基板、Dはスリットの高さ、Wはスリット巾、Lおよびlは流路の長さを示し、微細流路の構成するシリコン基板とガラスプレート(両者光学研磨)は圧着した状態である。
Claims (1)
- α−トコトリエノールを有効成分とする赤血球膜変形能改善剤(但し、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症および酸素障害の治療剤を除く。)。
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