ES2771226T3

ES2771226T3 - Formulaciones inyectables de fosnetupitante fisiológicamente equilibrados

Info

Publication number: ES2771226T3
Application number: ES17729822T
Authority: ES
Inventors: Alessio Venturini; Roberta Cannella
Original assignee: Helsinn Healthcare SA
Current assignee: Helsinn Healthcare SA
Priority date: 2016-06-06
Filing date: 2017-06-01
Publication date: 2020-07-06
Anticipated expiration: 2037-06-01
Also published as: EA201892837A1; KR102459416B1; CO2018011686A2; UY37273A; UA122285C2; CY1122755T1; RS59852B1; BR112018074655B1; EP3626231A1; EP3435980A1; JOP20170137B1; PL3435980T3; TW201801727A; PH12018502524A1; PE20190347A1; AU2017276588B2; PT3435980T; CL2018003338A1; KR20190015276A; IL263126A

Abstract

Una formulación inyectable de fosnetupitante, líquida o liofilizada, que comprende: a) fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) opcionalmente palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) hidróxido de sodio; d) edetato disódico; e) opcionalmente ácido clorhídrico; y f) manitol.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones inyectables de fosnetupitante fisiológicamente equilibrados

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a dosificaciones y formulaciones líquidas de fosnetupitante liofilizadas e inyectables y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que son eficaces, químicamente estables y fisiológicamente equilibradas para la seguridad y eficacia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] El fosnetupitante es un antagonista de la neurocinina-1 ("NK-1") en desarrollo por Helsinn Healthcare SA, Lugano/Pazzallo Suiza, para el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. El resto activo de fosnetupitante, netupitante, está aprobado en los Estados Unidos como Akynzeo®, una cápsula administrada por vía oral que contiene 300 mg de netupitante y 0,5 mg de palonosetron como palonosetron HCl.

[0003] Fosnetupitante se conoce químicamente como 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(otolilo)piridina-2-ilo)-1-metilo-1-((fosfonooxi)metilo)piperazina-1-io. El compuesto tiene la siguiente estructura química en su forma de base ácida/libre:

El peso molecular del compuesto en su forma de base libre es 688,6 g/mol. El peso molecular de la sal de clorhidrato de cloruro es 761,53 g/mol.

[0004] Un método de preparación de fosnetupitante se describe en el documento WO 2013/082102. Según el documento WO 2013/082102, el compuesto se desarrolló en parte para superar los problemas del sitio de inyección que ocurrieron cuando su resto activo (netupitante) se administró como la base libre. Según el documento WO 2013/082102, "una dosis intravenosa única de fosnetupitante se administra por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg, o aproximadamente 100 mg, en función del peso del componente netupitante de la molécula”. En las formulaciones intravenosas preferidas, se informa que el fosnetupitante está presente a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml, nuevamente basado en el peso del resto activo.

[0005] Nuevas dosis intravenosas y las formulaciones de fosnetupitante son necesarias para su uso en la distribución clínica y comercial. Sin embargo, el desarrollo de la formulación se complica por la degradación del fosnetupitante y algunos problemas de solubilidad. Como se informa en la Tabla 1 del documento WO 2013/082102, la degradación del compuesto puede ser significativa.

[0006] El desarrollo de fosnetupitante también se complica por problemas de biodisponibilidad asociados con la molécula parental (netupitante). Como se informó en la información de prescripción aprobada por la FDA para Akynzeo®, "hubo un aumento mayor que la dosis proporcional en la exposición sistémica con el aumento de la dosis de 10 mg a 300 mg y un aumento proporcional a la dosis en la exposición sistémica con un aumento de la dosis de 300 mg a 450 mg”.

[0007] Se plantea un problema adicional en que fosnetupitante (a pesar de ser más soluble que netupitante), sigue siendo una molécula moderadamente soluble que tiene aditivos especiales tales como tensioactivos (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán, etc.) para mantener el producto en solución durante la fabricación, almacenamiento y/o reconstitución en agua de formas sólidas; sin embargo, el uso de estos agentes debe evitarse preferiblemente como potencialmente dañino, de conformidad con las recomendaciones de seguridad reguladoras. Además, los presentes inventores han encontrado inesperadamente, durante los estudios de desarrollo que conducen a la presente invención, que la solubilidad de las soluciones fosnetupitantes varía de forma irregular e impredecible en función de pequeños cambios ambientales (por ejemplo, concentración, temperatura, pH, presencia de aditivos como tampones, agentes quelantes, etc.); los inventores también encontraron que el comportamiento de solubilidad del fosnetupitante se complica por su conversión parcial espontánea en el resto activo menos soluble (netupitante) y/o productos de degradación menos solubles: la solubilidad de tales productos puede responder a criterios diferentes de aquellos que optimizan la solubilidad de fosnetupitante. La solubilidad global del fosnetupitante es, por lo tanto, el resultado de una interacción de diferentes solubilidades de diferentes componentes de la formulación.

[0008] Por consiguiente, un objeto de la invención es proporcionar dosis de inyección de fosnetupitante para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de NK1, incluyendo náuseas, emesis, y la quimioterapia náuseas y vómitos inducidos.

[0009] Otro objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones inyectables de fosnetupitante con estabilidad mejorada, solubilidad, menos degradación y una mejor tolerancia fisiológica.

[0010] Aún otro objeto es proporcionar métodos de fabricación de las formulaciones inyectables de fosnetupitante, y métodos de uso de tales formulaciones en el tratamiento de enfermedades moduladas por el receptor de NK-1.

[0011] Todavía otros objetos son proporcionar formulaciones que permanecen estables y solubles cuando se reconstituyen con medios de inyección tradicionales tales como glucosa y solución salina.

[0012] Objetos todavía adicionales son proporcionar formulaciones que permanecen estables y solubles cuando se formulan y/o se almacenan en forma de soluciones; o cuando se formula y/o almacena en forma sólida; o cuando se reconstituye de forma sólida con medios de inyección tradicionales como glucosa y solución salina.

[0013] Los objetos adicionales son proporcionar métodos de fabricación de formulaciones fosnetupitantes que protegen la formulación final contra la degradación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0014] Los inventores han realizado varios descubrimientos importantes que permiten por primera vez formulaciones inyectables liofilizadas y líquidas de fosnetupitante que son estables en estante y no causan reacciones en el sitio de inyección no deseadas. Al equilibrar cuidadosamente las concentraciones de netupitante y fosnetupitante en la formulación, y seleccionar un pH apropiado o agentes de ajuste de pH apropiados para la solución final, se obtiene una formulación elegante que permanece estable por períodos prolongados de tiempo, y no causa reacciones en el sitio de inyección.

[0015] Por lo tanto, en una primera realización principal la invención proporciona una formulación inyectable de fosnetupitante, líquido o liofilizado, que comprende: a) fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) opcionalmente palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) hidróxido de sodio; d) edetato disódico; e) opcionalmente ácido clorhídrico; y f) manitol.

[0016] Se describe en el presente documento una formulación farmacéuticamente estable inyectable de fosnetupitante y netupitante en una relación equilibrada, como una solución líquida o polvo liofilizado, que comprende: (a) de 95 a 99,99 partes en peso fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de 0,01 a 5 partes en peso de netupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) medios de ajuste de pH para mantener dicha relación equilibrada. Cuando la formulación está en una solución líquida acuosa, a una concentración de fosnetupitante de aproximadamente 11,8 mg/ml (basado en el peso de la base libre de fosnetupitante), dicho fosnetupitante o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve preferiblemente completamente en dicha formulación. Los medios de ajuste del pH pueden caracterizarse por el pH resultante (preferiblemente de 7 a 10 en la formulación final), o los agentes utilizados para ajustar el pH (preferiblemente ácido clorhídrico como agente acidificante e hidróxido de sodio como agente alcalinizante).

[0017] En otra realización principal, la invención proporciona una solución inyectable líquida que comprende: (a) de 2,3 a 30 mg/ml de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso de la base libre (b) opcionalmente, de 5 a 30 pg/ml de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso de la base libre; (c) hidróxido de sodio; (d) edetato disódico; (e) opcionalmente ácido clorhídrico; (f) manitol; y (g) agua qs.

[0018] En otra realización principal, la invención proporciona un polvo liofilizado inyectable que, cuando se reconstituye a un volumen adecuado, comprende (a) desde 2,3 a 30 mg/ml de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso de la base libre; (b) opcionalmente, de 5 a 50 pg/ml de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso de la base libre; (c) hidróxido de sodio; (d) edetato disódico; (e) opcionalmente ácido clorhídrico; y (f) manitol.

[0019] Otras formas de realización proporcionan una única unidad de dosis de formulación inyectable de fosnetupitante (líquida o liofilizada en polvo) que comprende aproximadamente 235 mg de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso de la base libre (correspondiente a un peso de 260 mg de la sal, en el caso de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante). Todavía otras formas de realización proporcionan un método para tratar la emesis en un sujeto humano que lo necesita mediante la administración de una dosis intravenosa de aproximadamente 235 mg de fosnetupitante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basada en el peso de la base libre de fosnetupitante.

[0020] Otras realizaciones proporcionan métodos de fabricación de la formulación para proporcionar una formulación estable, segura y eficaz. Por lo tanto, en una realización, la invención proporciona un método para fabricar una formulación líquida inyectable de fosnetupitante que comprende: (a) mezclar la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante con hidróxido de sodio en agua a un pH básico para formar una solución; (b) reducir el pH de la solución mediante la adición de uno o más agentes de ajuste de pH ácidos; (c) mezclar la solución con edetato disódico, manitol y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización particularmente preferida, el uno o más agentes de ajuste de pH ácidos comprenden edetato disódico y/o ácido clorhídrico.

[0021] Las ventajas adicionales de la invención se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán evidentes a partir de la descripción, o pueden aprenderse por la práctica de la invención. Las ventajas de la invención se realizarán y alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señaladas en las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas únicamente y no son restrictivas de la invención, como se reivindica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0022] Los dibujos adjuntos, que se incorporan en y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran varias realizaciones de la invención y junto con la descripción sirven para explicar los principios de la invención.

[0023] Las Figura 1 y 2 representan un proceso representativo para la fabricación de las formulaciones de la presente invención, como se describe con mayor detalle en el Ejemplo 4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Definiciones y uso de términos

[0024] A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a diversas publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan aquí por referencia en esta solicitud con el fin de describir más completamente el estado de la técnica al que pertenece esta invención. Las referencias divulgadas también se incorporan individual y específicamente por referencia aquí para el material contenido en ellas que se discute en la oración en donde se basa la referencia.

[0025] Como se usa en la especificación y las reivindicaciones, las formas singulares un, una, el y ella incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, el término "un excipiente farmacéutico" se refiere a uno o más excipientes farmacéuticos para su uso en las formulaciones y métodos descritos actualmente.

[0026] Cuando los intervalos se dan especificando el extremo inferior de un rango separado desde el extremo superior de la gama, se entenderá que el intervalo puede definirse combinando selectivamente una cualquiera de las variables de extremo inferior con cualquier una de las variables de la parte superior que son matemáticamente posibles.

[0027] Cuando se usa aquí, el término "aproximadamente" compensará la variabilidad permitida en la industria farmacéutica e inherente a los productos farmacéuticos, tales como diferencias en la fuerza del producto debido a la variación de fabricación y la degradación del producto inducida por tiempo. En una realización, el término permite cualquier variación que en la práctica de los productos farmacéuticos permitiría que el producto que se está evaluando se considere farmacéuticamente equivalente o bioequivalente a la concentración indicada. En otra realización, el término permite cualquier variación dentro del 5% de la fuerza o concentración indicada de la formulación.

[0028] Los términos "tratar" y "tratamiento", cuando se usan aquí, se refieren a la administración médica de un paciente con la intención de curar, mejorar, estabilizar, o prevenir una enfermedad, afección patológica, o trastorno (colectivamente "desorden") Este término incluye el tratamiento activo, es decir, el tratamiento dirigido específicamente a la mejora de un trastorno, y también incluye el tratamiento causal, es decir, el tratamiento dirigido a la eliminación de la causa del trastorno asociado. Además, este término incluye el tratamiento paliativo, es decir, el tratamiento diseñado para el alivio de los síntomas en lugar de la cura del trastorno; tratamiento preventivo, es decir, tratamiento dirigido a minimizar o inhibir parcial o completamente el desarrollo del trastorno; y tratamiento de apoyo, es decir, tratamiento empleado para complementar otra terapia específica dirigida hacia la mejora del trastorno.

[0029] Como se usa en la presente memoria, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva dependerá de la edad, el sexo y el peso del paciente, y la condición médica actual del paciente. El experto en la materia podrá determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores además de la presente descripción.

[0030] "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable e incluye que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada.

[0031] Cuando se da un peso de un ingrediente activo sin referencia a la base libre o sal del ingrediente activo, se entenderá que el peso puede referirse al peso de la base libre o el peso o la sal entera. De manera similar, cuando la molécula puede existir como un hidrato, y se da el peso de la molécula, se entenderá que el peso puede referirse al peso del hidrato o al peso de la molécula sin las aguas de hidratación.

[0032] "Edetato de disodio" se refiere al edetato disódico anhidro o cualquiera de sus formas hidratadas.

[0033] El término "formulación líquida" o "solución líquida" o "solución inyectable," o palabras de significado similar, cuando se usa en referencia a una solución inyectable fosnetupitante, se refiere a cualquier formulación líquida de fosnetupitante que es adecuada para inyección intravenosa. La solución puede fabricarse como un líquido y envasarse como tal, o puede ser una formulación destinada a la liofilización, o una formulación liofilizada reconstituida en agua.

[0034] A menos que se especifique de otra manera, el término "concentración" en el presente documento significa la cantidad de un producto presente en un volumen de solución; cuando se dan valores de concentración para un polvo liofilizado, los valores de concentración están destinados a basarse en la reconstitución del polvo con un volumen de reconstitución de agua adecuado, es decir, el polvo liofilizado contiene el producto dado en cantidades que proporcionan los valores de concentración dados una vez que el polvo está disuelto en el volumen de reconstitución; los volúmenes de reconstitución adecuados pueden variar típicamente de 1 a 30 ml, preferiblemente de 3 a 25 ml, más preferiblemente de 8 a 22 ml, como 19-21 ml o 9-11 ml, por ejemplo 10 1 ml o 20 1 mL; otros volúmenes de reconstitución típicos son 10-30 ml, o 15-25 ml o aproximadamente 20 ml.

[0035] "Netupitante" se refiere a 2-(3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)-N,2-dimetilo-W-(6-(4-metilpiperazina-1-ilo)-4-(otolil)piridina-3-ilo)propanamida. El compuesto tiene un peso molecular de 579 g/mol, y la siguiente estructura química:

[0036] Fosnetupitante se refiere a 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(o-tolilo)piridina-2-ilo)-1-metilo-1-((fosfonooxi)metilo)piperazina-1-io, también denominado en este documento p-Netu, 08-PNET o API. El compuesto tiene la siguiente estructura química:

[0037] "Palonosetrón" se refiere a (3aS)-2-[(S)-1-azab¡c¡clo[2,2,2]oct-3-¡lo]-2,3,3a,4,5,6-hexah¡dro-1-oxo1Hbenz[de]isoquinolina. La sal de hidrocloruro tiene la siguiente estructura química:

Discusión de las realizaciones principales

[0038] La invención se puede definir sobre la base de varias formas de realización principales que se pueden combinar de cualquier manera física y matemáticamente posible para crear formas de realización principales adicionales.

[0039] Se describe en el presente documento una formulación farmacéuticamente estable inyectable de fosnetupitante y netupitante a una relación equilibrada que comprende: (a) de 95 a 99,99 partes en peso fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de 0,01 a 5 partes en peso de netupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) medios de ajuste de pH para mantener dicha relación fisiológicamente equilibrada; en donde, cuando la formulación es una formulación líquida, dicho fosnetupitante o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve completamente en dicha formulación.

[0040] En otra realización principal, la invención proporciona una formulación líquida inyectable que comprende fosnetupitante: (a) desde 2,3 a 30 mg/ml de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso de la base libre; (b) opcionalmente, de 5 a 30 pg/ml de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso de la base libre; (c) hidróxido de sodio; (d) edetato disódico; (e) opcionalmente ácido clorhídrico; (f) manitol; y (g) agua qs.

[0041] Otra realización principal proporciona una formulación líquida inyectable que comprende fosnetupitante: (a) desde 2,3 a 30 mg/ml de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante, en base al peso de la base libre; (b) opcionalmente de 5 a 50 pg/ml de clorhidrato de palonosetrón basado en el peso de la base libre; (c) de 0,05 a 0,9 mg/ml de edetato disódico (basado en la forma anhidra; (d) de 10 a 100 mg/ml de manitol; (e) NaOH y opcionalmente HCl q.s. a pH 7,0-10,0; y (f) agua qs

[0042] Otra realización principal proporciona una formulación inyectable de polvo liofilizado que comprende fosnetupitante, cuando se reconstituye en agua a un volumen adecuado: (a) desde 2,3 a 30 mg/mL de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso de la base libre; (b) opcionalmente, de 5 a 30 pg/mL de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en base al peso de la base libre; (c) hidróxido de sodio; (d) edetato disódico; (e) opcionalmente ácido clorhídrico; (f) manitol;

[0043] Todavía otra realización principal proporciona una formulación inyectable de polvo liofilizado que comprende fosnetupitante, cuando se reconstituye en agua hasta un volumen adecuado: (a) de 2,3 a 30 mg/mL de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante, en base al peso de la base libre; (b) opcionalmente de 5 a 50 pg/ml de clorhidrato de palonosetrón basado en el peso de la base libre; (c) de 0,1 a 2,0 mg/ml de edetato disódico (basado en la forma anhidra); (d) de 10 a 100 mg/ml de manitol; y (e) NaOH y opcionalmente HCl q.s. a pH 7,0-10,0.

[0044] Se describe en el presente documento es un vial sellado libre de conservantes para una administración única que comprende fosnetupitante: (a) de 100 a 600 mg de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en base al peso de la base libre; y (b) opcionalmente, de 100 a 300 pg de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en base al peso de la base libre. La formulación dentro del vial puede ser una solución líquida o polvo liofilizado. Una cantidad particularmente preferida de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es 235 mg en base al peso de la base libre. La formulación inyectable de la invención se puede usar en un método para tratar la emesis administrando una dosis intravenosa de aproximadamente 235 mg de fosnetupitante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basada en el peso de la base libre de fosnetupitante.

[0045] En otra realización principal la invención proporciona un método de fabricación de una formulación inyectable que comprende fosnetupitante: (a) mezclar la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante con hidróxido de sodio en agua a un pH básico para formar una solución; (b) reducir el pH de la solución mediante la adición de uno o más agentes de ajuste de pH ácidos, preferiblemente a un pH todavía superior a 7; y (c) mezclar la solución con edetato disódico y manitol, y opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente seguido de liofilización.

Discusión de la formulación de sub-realizaciones

[0046] La invención además puede ser entendida con referencia a diversas sub-realizaciones que pueden modificar cualquiera de las formas de realización principales. Estas sub-realizaciones pueden combinarse de cualquier manera que sea matemática y físicamente posible para crear sub-realizaciones adicionales, que a su vez pueden modificar cualquiera de las realizaciones principales. Por ejemplo, cualquier aspecto de la formulación dada a continuación puede usarse para definir adicionalmente una solución líquida de las realizaciones principales, o un polvo liofilizado de las realizaciones principales. en la medida en que las formulaciones líquidas y liofilizadas preferidas difieran, esas diferencias se mencionarán específicamente en las sub-realizaciones.

[0047] En cualquiera de las realizaciones anteriores, el fosnetupitante está preferiblemente presente como la sal de clorhidrato de cloruro. Sin embargo, se entenderá que el fosnetupitante también puede estar presente en la formulación como la base libre o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable. También se entenderá que la sal puede disociarse en un medio líquido en pares de iones/contraiones, y aún constituir una "sal" como se usa ese término en el presente documento de acuerdo con la costumbre de la industria.

[0048] También se pueden definir varias sub-realizaciones basadas en la concentración de fosnetupitante en la solución. En una sub-realización, la concentración de fosnetupitante o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en solución es de 4,5 a 27 mg/ml en función del peso de la base libre. En otras sub-realizaciones, la concentración de fosnetupitante en la solución varía de 6 a 26 mg/ml, de 8 a 20 mg/ml, o de 10 a 15 mg/ml, en función del peso de la base libre. En una realización particularmente preferida, cuando se contienen 20 ml de formulación en un vial de un solo uso, la formulación comprende aproximadamente 11,76 mg/ml de fosnetupitante (en base al peso de la base libre) o 13 mg/ml de fosnetupitante (basado en el peso de la sal de clorhidrato de cloruro). Cuando la formulación es un polvo liofilizado, las concentraciones anteriores se basan preferiblemente en un volumen de reconstitución de 20 ml en agua.

[0049] También se pueden definir varias sub-realizaciones basadas en la relación de netupitante a fosnetupitante en la formulación. El netupitante y el fosnetupitante están preferiblemente presentes en una relación en peso mayor que 0,01: 99,99 (0,01 partes en peso de netupitante y 99,99 partes en peso de fosnetupitante). La relación en peso de netupitante a fosnetupitante es preferiblemente menor que 5:95, 4:96, 3:97, 2:98, 1:99 o 0,5: 99,5.

[0050] Otras sub-realizaciones se pueden definir basándose en el pH de la formulación. Todas las formulaciones actuales tienen típicamente un pH que varía de 7 a 10. En una realización detallada, el intervalo de pH varía de >7,0 a 10,0. Un intervalo de pH preferido es de 8,5 a 9,5. También se contemplan subrangos adicionales, es decir, de >7,0 a 7,5 o de 7,5 a 8,0, o de 8,0 a 8,5, o de 8,5 a 9,0, o de 9,0 a 9,5, o de 9,5 a 10, y combinaciones de estos extremos. puntos.

[0051] Otras sub-realizaciones se pueden definir sobre la base de combinaciones de agentes acidificantes y alcalinizantes utilizados como los "medios de ajuste del pH." Al menos un agente alcalinizante debe estar presente entre los medios de ajuste del pH para asegurar un pH lo suficientemente alto como para disolver el fosnetupitante, pero no tan alto como para que el fosnetupitante se hidrolice a netupitante fuera de las relaciones en peso descritas en este documento, u ocurra otra degradación no deseada.

[0052] Un medio de ajuste de pH particularmente preferido es hidróxido de sodio, aunque otros agentes alcalinizantes se podrían utilizar incluyendo amoníaco, hidróxido de calcio, dietanolamina, monoetanolamina, bicarbonato de potasio, citrato de potasio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, dihidrato de citrato de sodio, dimeglumina, tris(hidroximetilo)aminometano y trietanolamina. Cualquiera de estos agentes alcalinizantes debe usarse en una concentración adecuada para impartir un pH de aproximadamente 11 a 14 (preferiblemente 12) después de la adición de fosnetupitante a su concentración diana. En una formulación de fosnetupitante de 11,76 mg/ml (basada en el peso de la base libre), la concentración de hidróxido de sodio utilizada para su disolución oscilará típicamente entre 1,5 a 3,0 mg/ml, de 2,0 a 2,5 mg/ml, o aproximadamente 2,18 mg/ml.

[0053] Medios de ajuste de pH también pueden comprender uno o más agentes acidificantes para reducir el pH de la solución después del fosnetupitante está completamente solubilizada durante el proceso de fabricación, y estabilizar la formulación durante el almacenamiento. Ejemplos de agentes acidificantes incluyen ácido adípico, cloruro de amonio, ácido cítrico monohidratado, ácido acético glacial, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, así como ácido edético y sus diversas sales.

[0054] En una realización, el medio de ajuste pH incluye ácido clorhídrico, y está presente en caso necesario en una cantidad suficiente para ajustar el pH dentro del intervalo de 7 a 10 después del hidróxido fosnetupitante y sodio se combinan. Por lo tanto, la cantidad final de ácido clorhídrico agregado típicamente será igual de 0,5 a 3,0 litros o de 1,0 a 2,0 litros o aproximadamente 1,5 litros (sobre una base de 1,0 M) por 300 litros de solución.

[0055] En una realización, el medio de ajuste de pH incluye solamente un agente alcalinizante. En otra realización, los medios de ajuste del pH incluyen un agente alcalinizante y un agente acidificante. En otra realización, el medio de ajuste del pH incluye un agente alcalinizante y dos agentes acidificantes.

[0056] Las anteriores cantidades mencionadas de medios de ajuste de pH están destinadas en el presente documento como cantidades utilizadas durante la fabricación de la formulación para ajustar el pH a los valores de pH deseado; estas cantidades no se corresponden necesariamente con las presentes en la composición final porque el ajuste del pH implica un consumo de los reactivos ácidos/básicos utilizados para este propósito.

[0057] Otras sub-realizaciones pueden estar basadas en la concentración de edetato disódico en la formulación. Este componente se encontró sorprendentemente efectivo para prevenir la conversión hidrolítica de p-Netu a netupitante, así como la formación no deseada de opalescencia en la solución después de su fabricación y/o durante el almacenamiento; esto permitió ventajosamente formular fosnentupitante a valores finales de pH relativamente cercanos a la neutralidad (una característica particularmente apreciada para formulaciones administrables a pacientes) sin riesgo de precipitación de fosnentupitante y/o subproductos relacionados.

[0058] Cuando está presente en una formulación líquida, la concentración de edetato disódico oscila preferiblemente de 0,05 a 0,9 mg/ml de 0,1 a 0,25 mg/ml, o de 0,125 a 0,2 mg/ml, en base a la forma anhidra. Una concentración preferida es 0,14 mg/ml basada en la forma anhidra (o 0,16 mg/ml basada en la forma dihidratada); otra concentración preferida de edetato disódico es 0,29 mg/mL basado en la forma anhidra (o 0,32 mg/mL basado en la forma dihidratada); alternativamente, una concentración preferida es 0,16 mg/ml basada en la forma anhidra (o 0,18 mg/ml basada en la forma dihidrato); otra concentración preferida de edetato disódico es 0,32 mg/ml según la forma anhidra (o 0,35 mg/ml según la forma dihidrato).

[0059] Cuando está presente en una formulación liofilizada, la concentración de edetato disódico oscila preferiblemente de 0,1 a 2,0 mg/ml, de 0,2 a 0,5 mg/ml, o de 0,25 a 0,4 mg/ml, basado en la forma anhidra; una concentración preferida es 0,29 mg/mL o 0,32 mg/mL, basada en la forma anhidra.

[0060] La formulación también puede incluir palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en una realización preferida incluye hidrocloruro de palonosetrón. La concentración de palonosetrón varía preferiblemente de 1 a 100 pg/ml, de 2 a 50 pg/ml, de 5 a 50 pg/ml, de 5 a 30 pg/ml, o de 10 a 20 pg/ml, en base al peso de la base libre. El palonosetrón está más preferiblemente presente como clorhidrato de palonosetrón, y lo más preferiblemente está presente en una concentración de aproximadamente 14,04 pg/ml basado en el peso de la sal de hidrocloruro. Cuando la formulación es un polvo liofilizado, las concentraciones anteriores se basan en un volumen de reconstitución adecuado en agua, como se describió previamente, típicamente 10-30 ml, o 15-25 ml o aproximadamente 20 ml.

[0061] En otra realización la concentración de palonosetrón es proporcional a la concentración de netupitante. Por lo tanto, en una realización particularmente preferida, la formulación incluye 0,28 pg de clorhidrato de palonosetrón por cada 260 mg de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante. En otras realizaciones, la formulación incluye de 0,10 a 1,0 pg o de 0,25 a 0,75 pg de clorhidrato de palonosetrón (en base al peso de la base libre) por cada 200 a 450 mg de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante.

[0062] Todavía otras sub-realizaciones se pueden definir sobre la base del agente de carga que puede estar presente en la formulación, y que está siempre presente cuando se liofiliza la formulación. En diversas realizaciones, el agente de carga comprende manitol, polivinilpirrolidona (PVP), lactosa, celulosa o glicina. Un agente de carga preferido es el manitol, y preferiblemente está presente en una concentración de 10 a 100 mg/ml, de 20 a 70 mg/ml, o de 30 a 50 mg/ml, lo más preferiblemente 38 mg/ml. Cuando la formulación es un polvo liofilizado, esta concentración se basa en un volumen adecuado de reconstitución en agua, como se describió anteriormente, típicamente 10-30 ml, o 15-25 ml, o aproximadamente 20 ml. El agente de carga también funciona preferiblemente como un agente de tonicidad, y está preferiblemente presente en una cantidad suficiente para hacer que la formulación sea isotónica.

[0063] La formulación es preferentemente una formulación de base acuosa, con los ingredientes combinados y se disolvieron en agua para inyección. La formulación también puede estar presente como un polvo liofilizado. Cualquiera de las formulaciones es preferiblemente isotónica. La formulación liofilizada tiene preferiblemente los mismos excipientes activos e inactivos que la formulación acuosa, en las mismas concentraciones relativas, excepto que el agua se ha liofilizado de la formulación; en una variante, la cantidad de edetato disódico presente en las formulaciones liofilizadas es mayor (típicamente el doble) que la cantidad utilizada en las formulaciones acuosas.

[0064] La formulación está presente preferiblemente en un recipiente de un solo uso tal como un vial, particularmente un vial libre de conservantes, aunque conservantes pueden estar presentes, en particular cuando se envasa en un vial de usos múltiples. La formulación y su envase también son preferiblemente estériles, durante y después del envasado. La formulación y el recipiente pueden esterilizarse asépticamente o esterilizarse terminalmente.

[0065] Cuando está presente en un recipiente de dosis fija, la formulación también puede caracterizarse por la cantidad de fosnetupitante presente. Por lo tanto, en varias realizaciones, un recipiente de dosis fija de un solo uso contendrá de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de aproximadamente 150 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg. Lo más preferiblemente, el recipiente de un solo uso contendrá aproximadamente 235 mg de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en base al peso de la base libre, o aproximadamente 260 mg de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante.

Procedimientos de tratamiento

[0066] Otras sub-realizaciones se refieren a cualquiera de las formulaciones anteriores para su uso en el tratamiento de enfermedades moduladas por el receptor de NK-1. Un uso particularmente preferido es tratar las náuseas o la emesis, particularmente asociadas con la quimioterapia (es decir, náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia). The New England Journal of Medicine, vol. 340, N° 3 190-195 (1999) ha descrito la reducción de la emesis inducida por cisplatino por un antagonista selectivo del receptor NK-1.

[0067] También son posibles otros usos. Por ejemplo, las acciones centrales y periféricas de la sustancia P de la taquiquinina de mamífero, el ligando natural para el receptor NK-1, se han asociado con numerosas afecciones inflamatorias que incluyen migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad inflamatoria intestinal, así como la modulación de trastornos del sistema nervioso central (SNC) como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7,187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645). Evidencia de la utilidad de los antagonistas de los receptores de taquiquinina en el dolor, dolor de cabeza, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la abstinencia de morfina, cambios cardiovasculares, edema, como edema causado por una lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas como artritis reumatoide, asma/también ha surgido hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias, incluida la rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, lesiones oculares y enfermedades inflamatorias oculares ("antagonistas del receptor de taquiquinina y del receptor de taquiquinina", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993). Otros ejemplos de afecciones en las que se ha implicado a la sustancia P incluyen trastornos del sistema nervioso central, como ansiedad, depresión y psicosis. Ver WO 95/16679, WO 95/18124 y W o 95/23798.

[0068] Por lo tanto, en varias sub-realizaciones, la invención puede usarse en un procedimiento de modulación de la actividad de sustancia P, o el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de la sustancia P, mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de cualquiera de las formulaciones anteriores o unidades de dosificación. Una dosis terapéuticamente efectiva comprende preferiblemente de 100 a 500 mg de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y preferiblemente comprende de 200 a 300 mg de fosnetupitante o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particularmente preferida, la dosis terapéuticamente efectiva comprende 260 mg de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante, administrada por vía intravenosa, en función del peso de la sal. Las enfermedades preferibles tratables por estos métodos incluyen náuseas, emesis y náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.

[0069] Antes de la administración, la formulación se reconstituye preferiblemente con una solución de infusión para proporcionar una 30 infusión minutos. Las soluciones de infusión adecuadas incluyen, por ejemplo, glucosa al 5% y NaCl al 0,9%. Cuando se reconstituye en cualquiera de las infusiones, la concentración final de fosnetupitante o sal farmacéuticamente aceptable del mismo oscilará preferiblemente de 0,5 a 13,0 mg/ml, o de 2,0 a 8,0 mg/ml. En una realización preferida particular, la concentración en la solución de infusión será preferiblemente de aproximadamente 5,2 mg/ml, en base al peso de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante.

EJEMPLOS

[0070] Se han realizado en los siguientes ejemplos esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero algunos errores y desviaciones deben tenerse en cuenta. Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación completa y una descripción de cómo se realizan y evalúan los métodos reivindicados en el presente documento, y están destinados a ser puramente ejemplares de la invención y no están destinados a limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. P-Netu (o API o 08-PNET) se refieren a la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante. Las cantidades de edetato de disodio ("EDTA") se informan en función del peso del dihidrato. 14-netu se refiere a netupitante. Palo se refiere al clorhidrato de palonosetrón con concentraciones informadas en base a la base libre.

EJEMPLO 1. EFECTO DE LAS CONCENTRACIONES NETUPITANTES

[0071] Se realizó un estudio para determinar la concentración máxima permitida de netupitante en soluciones acuosas de p-Netu, por encima del cual se observa una precipitación inaceptable. Basado en estudios de solubilidad de p-Netu que indican que la solubilidad de p-Netu cae significativamente en agua a valores de pH ácidos inferiores a 7,0, y enseñanzas químicas de que los valores de pH altos contribuirán a la hidrólisis de p-Netu a su molécula original, una solución de pH de 7,8 fue seleccionada para este ejemplo. El p-Netu se formuló a una concentración de 13 mg/ml y un pH de 7,8 Los resultados se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

[0072] Sobre la base de estos estudios, una concentración netupitante de 2,5-3% se determinó como el límite para apreciable precipitación en una solución de 13 mg/ml de p-Netu (máxima proporción ca. 1:50 netu: p-Netu).

EJEMPLO 2. ESTUDIOS DE DESARROLLO DE LA FORMULACIÓN

[0073] Numerosas formulaciones de desarrollo se prepararon y ensayaron, tanto como soluciones líquidas y después de la liofilización. Estos estudios establecieron las siguientes tendencias preliminares:

• El aumento de la concentración de API conduce a un producto liofilizado más degradado.

• Las soluciones madre son más estables que el producto liofilizado correspondiente; Esto es sorprendente para un producto susceptible a la degradación hidrolítica.

• La presencia de tampones, especialmente fosfatos, provoca una mayor hidrólisis.

• Una concentración inicial más baja de netupitante no previene la degradación.

EJEMPLO 3. ESTUDIO DE FORMULACIÓN FACTORAL

[0074] Basándose en los resultados preliminares del Ejemplo 2, un estudio de formulación factoral se realizó para investigar el impacto de la concentración de API, edetato disódico y PVP y Tween 80 como tensioactivos, a un pH de 8,5 a 9,5. Las formulaciones se describen en las Tablas 2a y 2b.

[0075] Se evaluaron las soluciones durante un mes a 40°C y 75% de humedad relativa y a 25°C y 60% de humedad relativa. Después de 30 días, todas las soluciones a 40°C eran claras y aproximadamente la mitad de las que estaban a temperatura ambiente eran límpidas. Los resultados se presentan en la Tabla 2c.

Tabla 2c

[0076] Otros experimentos han demostrado que la presencia de EDTA redujo, en proporción a su concentración en solución, la conversión de p-Netu a 14-Netu, con una estabilización correspondiente de la solución que permaneció clara durante todo el período de prueba.

EJEMPLO 4. FORMULACIONES EJEMPLARES

[0077] Formulaciones ejemplares liofilizadas y líquidas sobre la base de los estudios descritos en los ejemplos anteriores se presentan a continuación en las Tablas 3a a 3c; en estas tablas las cantidades de EDTA se basan en su sal disódica dihidratada.

Tabla 3a (formulación liofilizada)

Tabla 3b (formulación inyectable líquida)

Tabla 3c (formulación líquida inyectable)

[0078] Se prepararon formulaciones adicionales Tres (el ser primero una formulación liofilizada mientras que el segundo y tercero de ser formulaciones inyectables líquidos) cuya composiciones eran idénticas a las descritas respectivamente en las Tablas 3a, 3b y 3c, con la única diferencia de que el peso de la sal disódica de EDTA (es decir, 0,32, 0,32 y 0,16 mg/ml respectivamente) era el del producto anhidro (es decir, la sal disódica de EDTA en su forma no hidratada): cada una de estas formulaciones representa una realización adicional de la presente invención.

EJEMPLO 5. PROTOCOLO DE FABRICACIÓN

[0079] El protocolo para la fabricación de la formulación descrita en el Ejemplo 4 se describe a continuación y se representa en las Figuras 1 y 2. Dos tanques de 325 litros se utilizan para llevar a cabo la preparación de solución. El sistema de mezcla del recipiente de composición que consiste en un sistema de agitación magnética. Este sistema está equipado con una cabeza mezcladora en forma de hélice colocada en el fondo del tanque y movida por un campo magnético giratorio. Los pasos de preparación son los siguientes:

1. El recipiente de composición se carga con WFI (a 20 5°C) hasta una masa de 40 1 kg.

2. Se añaden 654 g de NaOH sólido al recipiente de composición.

3. Después de la disolución del NaOH, el recipiente de composición se carga con WFI (a 20 5°C) hasta una masa de 183 kg 1 kg (aproximadamente 60% del volumen final).

4. La solución se mezcla durante 10 minutos. El pH de la solución en el recipiente de mezcla se eleva al pH diana de ca,13 (rango de pH: 11-14).

5. p-Netu se agrega lentamente dentro del tanque de composición.

6. El pH se verifica a temperatura ambiente (22 5°C). Debido a que la adición de p-Netu tiende a bajar el pH, la titulación manual se puede realizar utilizando una cantidad de NaOH 0,5 M para alcanzar un valor de pH dentro del intervalo de 9-13, con 12 como pH diana.

7. Después de la disolución del p-Netu, el pH se verifica a temperatura ambiente (22 1°C) y se ajusta si es necesario al rango de 9-13, con 12 como punto diana.

8. Se agregan 96 g de dihidrato de sal disódica de EDTA al tanque de mezcla y la solución se agita hasta la disolución completa.

9. Después de la adición de EDTA, el pH se verifica a temperatura ambiente (24 1°C) y se ajusta si es necesario a 9,00 0,50 con HCl (0,1 y 1,0M) o NaOH 0,5M.

10. Se añade 11,4 kg de manitol al tanque de mezcla.

11. El palonosetrón HCl pesado en el área de dispensación se solubiliza en un vaso de precipitados de vidrio utilizando 490 g de WFI, en la sala de preparación de la solución pNetu-Palo Combo.

12. Se agrega solución de HCl de palonosetrón dentro del tanque de mezcla.

13. Después de la adición de HCl de palonosetrón, el pH se verifica nuevamente a temperatura ambiente (24°C 1) y se ajusta si es necesario a 9,00 0,50 con HCl (0,1 y 1,0M) o NaOH 0,5M.

14. Finalmente, el peso final de q.s. se logra cargando WFI en el tanque a temperatura ambiente.

15. La solución combinada de p-Netu-Palo se lleva al volumen final (300 L ^ 305,7 kg) por medio de WFI.

[0080] La liofilización se lleva a cabo utilizando un ciclo de liofilización estándar. Brevemente, el ciclo de liofilización tiene lugar en un liofilizador BOC Edwards de 33 m2 utilizando bandejas sin fondo. Los viales parcialmente tapados se cargan en el liofilizador BOC Edwards de 33" a 5 3°C. Cada bandeja se carga con 47 viales y cada estante con 30 bandejas sin fondo. Cuando se completa el secado, se inyecta nitrógeno estéril filtrado en la cámara a través de un filtro estéril de 0,22 micras. Los viales se tapan automáticamente en la cámara, se descargan y luego se transportan mediante un carro de flujo laminar a la máquina de tapado, donde los viales se cargan en un plato giratorio (que alimenta la máquina de tapado).

EJEMPLO 6. PRUEBA DE ESTABILIDAD

[0081] Las formulaciones liofilizadas y líquidas, como se describe en el Ejemplo 4, se ensayaron para estabilidad y los resultados reportados a continuación en las Tablas 4a, 4b y 4c.

Tabla 4a

(formulación liofilizada del Ejemplo 4, tabla 3a)

1M- 3M 5°C; 6M 5°C; 12M 5"C; 18M 5’C 24M 5°C

25'C / 25*C / 25*C / 25*C /

60%RH; 60%RH; 60%RH; 60%RH

Prueba T=0 30°C / 30 *C/ 30°C/

65% RH; 65%RH 65%RH

40*C/

_75%RH- - - - -- 9.7 9.6 9.7 9.7 9.7

pH ^9.89.6 9,7 9.5

9.6 - -9.8 9.6 9.5 - - -9.6 - - - - -- Claro Claro Claro Claro Claro Apariencia Claro Claro Claro Claro _ _ _soluciónClaro Claro Claro

reconstituida Claro - -Claro - - - - -- 317 308 308 316 303 302 312 330 320 - -Osmolaridad 336

302 309 312 - - -296 - - - - -- 0,36 0,34 0,31 0,29 0.35

0,48 0,40 0,44

KF (%) 0,65

0,29 - -0.44 0.46 0,52 - - -0.40 - - - - -- 0.76 0.87 0.85 0,87 0.97

1.07 1.33 1.76 2.59

%14-Netu 0,82 - -1.30 1.97 2.81 - - -2.50 - - - - -- 259.9 262,7 270,0 261.2 255.6 ^{Ensayo 08-PNET}270,4 ^{262,6 258,3 260,8 269,5 - -} _{(mg/vial) 259.4 260.8 253,6 - - -}257,3 - - - - -- 0,255 0,254 0.271 0,252 0,239 Ensayo Palo(mg/ _0.2450,247 0,250 0,252 0.248 - -vial) 0,245 0,249 0,250 - - -0,

Sustancias ^{relacionadas% -}

_(Palo)

Tabla 4b

(formulación liofilizada del Ejemplo 4, tabla 3b)

12M 1M- 3M 5*C; 6M 5°C; 9M 5*C;

5*C 25*C/ 25°C/60%RH; 25°C/60%RH; 25*C / 60%RH; 60% RH Prueba

30°C/

30*C/65%RH 30*C/65%RH

65%RH;

40*C/

75%RH

9.2 9,3 9,3 9.2 9.3 PH 9.2 9,3 9,2

9,2 9,2 9,0

Claro Claro Claro Claro Claro Apariencia Claro Claro Claro

reconstituida

Claro Claro Claro

(Continuación)

(formulación liofilizada del Ejemplo 4, tabla 3b)

1M- 12M 3M 5'C; 6M 5'C; 9M 5*C;

5‘ C 25*0/ 25*C/60%RH; 25"C/60%RH; 25'C/

60%RH Prueba T=0 _60%RH;

30*C/

_65%RH;30*C/65%RH 30*C/65%RH -

40*C/

75%RH ^{- • -}309 313 312 313 312 Osmolarldad (mOsm/kg) 303 313 310 312 -308 313 313 -0.57 0.58 0.60 0.64 0.63 %14-Netu 0.46 0.58 0.61 0.66 -0.73 0,93 1.21 -26.6 26,6 26.1 26.4 252 Ensayo 08-PNET

(mg/ml) 26,3 26,1 26,7 26.1 -28,3 26,6 25.8 -0,024 0,025 0,025 0.024 0.024 Ensayo Palo (mg/ml) 0,025 0,024 0,025 0,025 -0,024 0,024 0.024 -RRT

0.28: RRT 0.28: 0.47 < LOQ < LOQ < LOQ 0.42 RRT Sustancias relacionadas% No 0.32:

(Palo) detecta ble 0.42

< LOQ RRT 032:0.61 < LOQ

08-PALOd1:

< LOQ 0.40

062

RRT 0.32:044

Tabla 4c

(formulación liofilizada del Ejemplo 4, tabla 3c)

1M 25’ C/ 3M 25’ C/ 6M 25'C/

12M 18M 60%RH; 60%RH; 60%RH; 9M 25'C/

25'C / 25'C/ 1M 30*C/ 3M 30*C/ 6M 30*C/ 60%RH

Prueba T=0 60%RH 60%RH

65%RH; 65% RH 65%RH;

1M 40'C/ 3M 40'C/ 6M 40'C/

75%RH 75%RH 75%RH

9,1 9,1 9.1 9.0 9.1 ⁴⁴⁴ pH 9.4 9,1 9,1 9.1 - - -9,0 8.9 8.6 - - -Apariencia de solución Claro Claro Claro Claro Claro

(5®C clara sin partículas Claro Claro Claro Claro - -visibles) Claro Claro Claro _—

320 306 307 317 308 ... Osmolaridad (mOsm/kg) 296 302 306 307 - - -304 307 307 ^{* * .}

(Continuación)

(formulación liofilizada del Ejemplo 4, tabla 3c)

1M25*C/ 3M 25*C/ 6M 25*C/

_12M

60%RH; 60%RH; 60%RH; 18M 9M 25*C/

25*C / 25*C/ 60%RH

T=0 ^{1M 30'C/}3M 30'C/ 6M 30*C/

Prueba 60%RH 60%RH

_65%RH;65%RH 65%RH;

1M 40*C/ 3M 40*C/ 6M 40'C/

75%RH 75%RH 75%RH

0,55 0,59 0.59 0.65 0.65

%14-Netu 0.46 0,56 0,62 0.66 * - *

0,67 0,96 1 32 - - -13,1 13,3 13.1 13.2 12.7 ... Ensayo 08-PNET (mg/ml) 13,0 13,2 13,3 13.0 ■ - -13,3 13,2 13.2 - - -0.0127 0,0128 0.0125 0,0123 0.0124 ... Ensayo Palo (mg/ml) 0,0129 0,0125 0,0127 0.0125 * ^*

0,0124 0,0126 0,0123 - -< LOQ < LOQ < LOQ < LOQ 0.40

Sustancias relacionadas%

_(Palo)< LOO < LOO < LOQ < LOQ ■ - -< LOQ < LOQ < LOQ . . _

OTRAS REALIZACIONES

[0082] Otras realizaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita en el presente documento. Se pretende que la especificación y los ejemplos se consideren solo a modo de ejemplo, con un verdadero alcance de la invención que se indica mediante las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación inyectable de fosnetupitante, líquida o liofilizada, que comprende:

a) fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

b) opcionalmente palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

c) hidróxido de sodio;

d) edetato disódico;

e) opcionalmente ácido clorhídrico; y

f) manitol.

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde dicha sal fosnetupitante es la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante.

3. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hidróxido de sodio y ácido clorhídrico.

4. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene

un pH de 7,0 a 10.

5. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene

un pH de 8,5 a 9,5.

6. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde

dicha formulación es isotónica.

7. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores como una solución de agua, que comprende:

a) de 2,3 a 30 mg/ml de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en base al peso de la base libre; y

b) opcionalmente, de 5 a 50 pg/ml de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en base al peso de la base libre;

c) hidróxido de sodio;

d) edetato disódico;

e) opcionalmente ácido clorhídrico; y

f) manitol.

8. La formulación de la reivindicación 7, que comprende:

a) de 2,3 a 30 mg/ml de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante;

b) opcionalmente de 5 a 50 pg/ml de hidrocloruro de palonosetrón en base al peso de la base libre;

c) hidróxido de sodio

d) de 0,05 a 0,9 mg/ml de edetato disódico;

e) opcionalmente HCl q.s. a pH 7,0-10,0;

f) de 10 a 100 mg/ml de manitol.

9. La formulación de la reivindicación 7, que comprende:

a) de 5 a 30 mg/ml de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante;

b) de 5 a 50 pg/ml de hidrocloruro de palonosetrón en base al peso de la base libre;

c) hidróxido de sodio;

d) de 0,05 a 0,9 mg/ml de edetato disódico;

e) HCl q.s. a pH 7,0-10,0;

f) de 10 a 100 mg/ml de manitol.

10. La formulación de la reivindicación 7, que comprende

a) aproximadamente 13,0 mg/ml de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante;

b) aproximadamente 14,04 pg/ml de hidrocloruro de palonosetrón

c) hidróxido de sodio;

d) aproximadamente 0,16 mg/ml de edetato disódico;

e) HCl q.s. a pH 7-10;

f) aproximadamente 38 mg/ml de manitol.

11. La formulación de la reivindicación 7, que comprende:

a) aproximadamente 26,0 mg/ml de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante;

b) aproximadamente 28,08 pg/ml de hidrocloruro de palonosetrón

c) hidróxido de sodio;

d) aproximadamente 0,32 mg/ml de edetato disódico;

e) HCl q.s. a pH 7-10;

f) aproximadamente 25 mg/ml de manitol.

12. La formulación de la reivindicación 7, que comprende:

a) aproximadamente 13 mg/ml de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante;

b) aproximadamente 14,04 pg/ml de hidrocloruro de palonosetrón

c) hidróxido de sodio;

d) aproximadamente 0,16 mg/ml de edetato disódico;

e) HCl q.s. a pH 8,5-9,5;

f) aproximadamente 38 mg/ml de manitol.

13. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 anteriores, en forma liofilizada, que comprende:

a) de 2,3 a 30 mg/ml de fosnetupitante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

b) opcionalmente de 5 a 50 pg/ml de hidrocloruro de palonosetrón en base al peso de la base libre; c) hidróxido de sodio;

d) de 0,1 a 2,0 mg/ml de edetato disódico;

e) opcionalmente HCl q.s. a pH 7,0-10,0;

f) de 10 a 100 mg/ml de manitol;

basado en la reconstitución en un volumen de agua adecuado.

14. La formulación de la reivindicación 13, que comprende:

a) de 2,3 a 30 mg/ml de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante;

c) hidróxido de sodio;

d) de 0,1 a 2,0 mg/ml de edetato disódico;

e) de 10 a 100 mg/ml de manitol;

f) HCl q.s. a pH 7,0-10,0;

basado en la reconstitución en un volumen de agua adecuado.

15. La formulación de la reivindicación 13, que comprende:

b) aproximadamente 14,04 pg/ml de hidrocloruro de palonosetrón basado en el peso de la sal;

c) hidróxido de sodio;

d) aproximadamente 0,32 mg/ml de edetato disódico;

e) opcionalmente HCl q.s. a pH 8,5-9,5;

f) aproximadamente 38 mg/ml de manitol;

basado en una reconstitución en el volumen de agua de 20 ml.

16. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además 0,9% en peso de solución salina o 5% en peso de glucosa.

17. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en un vial estéril sellado.

18. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende aproximadamente 260 mg de la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante.

19. Un método para fabricar una formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende: a) mezclar la sal de clorhidrato de cloruro de fosnetupitante con hidróxido de sodio en agua a un pH básico para formar una solución;

b) reducir el pH de la solución a un pH básico mediante la adición de uno o más agentes de ajuste de pH ácidos; y

c) mezclar la solución con edetato de disodio, manitol.

20. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-18, para su uso en el tratamiento de la emesis en un sujeto que lo necesite.