WO2023182388A1 - ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法 - Google Patents

ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法 Download PDF

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WO2023182388A1
WO2023182388A1 PCT/JP2023/011342 JP2023011342W WO2023182388A1 WO 2023182388 A1 WO2023182388 A1 WO 2023182388A1 JP 2023011342 W JP2023011342 W JP 2023011342W WO 2023182388 A1 WO2023182388 A1 WO 2023182388A1
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WO
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fosnetupitant
formulation
acid
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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PCT/JP2023/011342
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Inventor
浩之 中村
祐輔 土井
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大鵬薬品工業株式会社
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Definitions

  • the present invention relates to chemically stable injectable formulations of Fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof suitable for mixing with neutral and/or acidic formulations, and methods for their manufacture.
  • Netupitant is a substance developed for the treatment of diseases mediated by the NK1 receptor, including antineoplastic drug-induced nausea and vomiting, and is primarily an orally administered drug.
  • Fosnetupitant is a substance made by adding phosphonooxymethyl to netupitant to improve its water solubility. When administered into the body, the phosphonooxymethyl part is removed and becomes the active substance, netupitant, which exerts pharmacological effects. It is a drug that is mainly administered by intravenous injection. In the United States, a lyophilized preparation containing fosnetupitant chloride hydrochloride and palonosetron hydrochloride was approved in 2018 and is on sale as AKYNZEO For Injection (Non-Patent Document 1).
  • NK1 receptor inhibitors including fosnetupitant and fosaprepitant, are rarely used as single agents in clinical practice; they are also used in combination with 5-HT 3 receptor antagonists, such as palonosetron and granisetron, and other drugs, such as dexamethasone. It is often administered in combination with antiemetics and even other medicines.
  • Patent Document 3 discloses a solution formulation of fosaprepitant, which is a phosphorylated prodrug, and netupitant.
  • the purpose of Patent Document 3 is to develop a combination drug of fosaprepitant and other 5-HT 3 receptor antagonists, and there is no disclosure of fosnetupitant, which is phosphonooxymethylated netupitant, and furthermore, there is no disclosure of fosnetupitant, which is a phosphonooxymethylated form of netupitant. There is no mention of whether it can be mixed with commercially available formulations.
  • Patent Document 3 discloses a formulation of a solution formulation of fosaprepitant, it only describes stability data for up to 6 months, and does not describe whether it is stable for the period required as a pharmaceutical formulation.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide injectable formulations containing pharmaceutically stable fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods for producing these formulations. Furthermore, it is an object of the present invention to provide an injectable formulation containing fosnetupitant that is more stable than conventional fosnetupitant formulations and can be mixed with infusions and/or other injection formulations.
  • the present inventors have completed a highly stable injectable preparation by examining the combinations and blending ratios of fosnetupitant or its pharmaceutically acceptable salts and various additives.
  • the present invention provides a formulation containing fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, trehalose, and a nonionic surfactant.
  • [1] a) fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof; An injectable formulation comprising b) trehalose, and c) a nonionic surfactant.
  • [25] The formulation according to any one of [1] to [24], which is a liquid formulation.
  • [26] A liquid formulation in which a) fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) trehalose, and c) a nonionic surfactant are dissolved in a solvent comprising water, ethanol or a water/ethanol mixture [25 The formulation described in ].
  • [27] The formulation according to [25] or [26], which is a liquid formulation dissolved in water as a solvent.
  • [31] The formulation according to [29] or [30], which is a lyophilized formulation for use in combination with an infusion.
  • [33] a) Contains 235 mg of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in terms of fosnetupitant, b) Contains 1085.7 mg of trehalose in terms of trehalose anhydride, c) containing 300 mg of polysorbate 80, d) Contains 10 mg of propylene glycol, e) containing sodium hydroxide and hydrochloric acid; Injectable preparations. [34] The preparation according to any one of [1] to [33], which can be mixed with at least one selected from the group consisting of infusion solutions and other injectable preparations.
  • [35] The preparation according to [34], wherein the injection preparation containing another active ingredient is at least one selected from the group consisting of antiemetics and adrenal hormones.
  • This invention can provide the formulation with high storage stability as an injectable formulation which is a medical drug. Furthermore, the preparation of the present invention does not cause precipitation even when mixed with other injectable preparations, and is an injectable preparation that can be used clinically. Such formulations increase their versatility in medical practice.
  • One embodiment of the invention is an injectable formulation comprising a) fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) trehalose, and c) a nonionic surfactant.
  • the preparation (pharmaceutical composition) of the present invention contains fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, but may contain other additives (antioxidants, etc.) as long as the effects of the present invention are achieved. It may be included.
  • Fosnetupitant is a neurokinin-1 (NK-1) antagonist developed by Helsinn Healthcare SA, and is a phosphonooxymethylated prodrug of netupitant.
  • NK-1 neurokinin-1
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof When fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered into a living body, the phosphate moiety is immediately removed and converted to the active substance, netupitant, which exerts its medicinal effects. Netupitant exhibits selective antagonism toward the NK-1 receptor.
  • the structure of fosnetupitant is as follows, and the equilibrium relationships shown in (i) and (ii) exist.
  • Fosnetupitant that can be used in the present invention may have a salt form.
  • the salt forms include a salt formed by a cation in the quaternary ammonium of fosnetupitant and its counter anion, an acid addition salt added to the basic part of fosnetupitant, and a base addition salt added to the acidic part of fosnetupitant. can be mentioned.
  • the anions in fosnetupitant's "salt formed from a cation in quaternary ammonium and its counter anion" include halide ions (fluoride ions, chloride ions, bromide ions, and iodide ions, etc.), hydroxide, organic acid ions (acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid).
  • glycolic acid isothionic acid, lactic acid, lactobionic acid, maleic acid, malic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, succinic acid, toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • halide ions is preferred, and chloride ion is more preferred.
  • Fosnetupitant's "acid addition salts that add to the basic moiety" include hydrohalic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, etc.), boric acid, fluoroboric acid, phosphoric acid, and metalin.
  • acids inorganic acid salts such as nitric acid, carbonic acid and sulfuric acid, as well as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, gluconic acid, digluconic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, Glucuronic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, aspartic acid, glutamic acid, benzoic acid, anthranilic acid, mesylic acid, stearic acid, salicylic acid, p-hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, embonic acid (pamoic acid), Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, pantothenic acid, toluenesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, sulfanilic acid, cyclohexylami
  • Fosnetupitant's "base addition salts added to the acidic moiety” include inorganic bases of alkali metals (sodium, potassium, etc.) and alkaline earth metals (calcium, magnesium, cesium, etc.), as well as tromethamine, diethylamine, N, N' -Dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine) and procaine.
  • fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention, preferably fosnetupitant halide, more preferably fosnetupitant chloride, and even more preferably fosnetupitant chloride hydrohalide, Particularly preferred is fosnetupitant chloride hydrochloride.
  • Fosnetupitant chloride hydrochloride is 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl )-1-Methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium chloride hydrochloride (molecular weight: 761.52) and has the following structure.
  • the amount in terms of fosnetupitant refers to the amount equivalent to fosnetupitant with a molecular weight of 688.61 shown in (i).
  • fosnetupitant synthesized by the method described in Patent Document 1 or a known method can be used.
  • the amount of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as the antiemetic effect is exhibited, but for example, 50 to 500 mg can be used per day in terms of fosnetupitant, preferably 100 to 500 mg. 300 mg, more preferably 100 to 250 mg, even more preferably 200 to 250 mg, particularly preferably 235 mg.
  • fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in an amount of 50 to 500 mg, preferably 100 to 300 mg, more preferably 100 to 250 mg, per 10 mL of the injectable preparation.
  • trehalose has the effect of protecting antibodies and polymers from decomposition and stabilizing them in solution, or has the effect of acting as a protective agent when preparing lyophilized preparations. Therefore, the effect of trehalose on inhibiting the decomposition of polymers is expected to contribute to the stability of the formulation in the present invention.
  • Trehalose is a non-reducing disaccharide, and those produced by known methods or commercially available products can be used.
  • trehalose includes both hydrates and anhydrides, but trehalose hydrate (eg, dihydrate) is preferable.
  • the amount of trehalose is not particularly limited as long as it does not affect the medicinal efficacy.
  • the upper limit of trehalose is not particularly limited as long as it is in an allowable amount from the viewpoint of solubility.
  • anhydrous trehalose equivalent amount refers to an amount equivalent to trehalose anhydrous.
  • 180 to 1900 mg of trehalose can be used in terms of trehalose anhydride, preferably 200 to 1750 mg, more preferably 300 to 1600 mg.
  • trehalose can be used in an amount of 0.7 to 8.1 mg in terms of trehalose anhydride, preferably 0.85 to 7.4 mg, per 1 mg of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably 1.2 to 6.8 mg, still more preferably 1.5 to 6.0 mg, even more preferably 3.0 to 5.0 mg, particularly preferably 4.0 to 5.0 mg and most preferably 4.6 mg.
  • dissolution of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be promoted using a nonionic surfactant.
  • fosnetupitant or its pharmaceutically acceptable salts have increased solubility under basic conditions compared to neutral conditions, they cannot be mixed with other acidic and/or neutral infusion fluids and other injectable preparations. There is also a possibility that precipitation may occur due to a decrease in pH. In order to avoid this, it is preferable to add a nonionic surfactant to the formulation of the present invention.
  • nonionic surfactants include ester-type nonionic surfactants in which polyhydric alcohols such as glycerin and sorbitol are ester-bonded with fatty acids, and ether-type nonionic surfactants in which ethylene oxide or the like is added to the hydroxyl group of higher alcohols.
  • a surfactant can be used.
  • ester-type nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters (e.g., polyoxyethylene castor oil), sorbitan fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (e.g.
  • ether type nonionic surfactants include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylaryl ether, polyoxyethylene propylene glycol, and the like.
  • examples of the nonionic surfactant include the above surfactants, preferably ester type nonionic surfactants, more preferably polyoxyethylene fatty acid ester or polyoxyethylene sorbitan.
  • These nonionic surfactants may be manufactured by known methods or commercially available products. These nonionic surfactants can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of nonionic surfactant is not particularly limited as long as it can dissolve fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, but for example, the amount of nonionic surfactant may be 100 to 500 mg per 10 mL of the formulation of the present invention. can be used. Preferably it is 150 to 500 mg, more preferably 300 to 500 mg, most preferably 300 mg. Further, the amount of the nonionic surfactant is 0.2 to 2.5 mg, preferably 0.35 to 2.0 mg, and more preferably 0.2 to 2.5 mg, more preferably 0.35 to 2.0 mg, per 1 mg of fosnetupitant. The amount is 5 to 1.75 mg, more preferably 0.7 to 1.5 mg, even more preferably 1.0 to 1.5 mg, particularly preferably 1.2 to 1.3 mg. When polysorbate 80 is used as a nonionic surfactant, the above-mentioned amount can be mentioned per 1 mg of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, but the most preferred amount is 1.3 mg.
  • trehalose is expected to have the effect of protecting polymers such as surfactants from hydrolysis in an aqueous solution due to its role as a protective agent as described above.
  • surfactants consist of a hydrophilic part and a hydrophobic part, they may be hydrolyzed under the influence of temperature and pH. If the surfactant decomposes under acid-base conditions, there is a risk that dissolved substances will precipitate due to the action of the surfactant. Therefore, in order to reduce the risk and ensure efficacy and/or safety as a pharmaceutical, it is preferable to increase the amount of surfactant in anticipation of the decrease. On the other hand, due to the nature of pharmaceutical products, it is preferable to keep the amount of additives added as low as possible.
  • the ratio of trehalose and nonionic surfactant is not particularly limited as long as these can be achieved, but for example, 0.8 to 10 mg of trehalose (in terms of trehalose anhydride) per 1 mg of nonionic surfactant.
  • trehalose in terms of trehalose anhydride
  • solubility of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the pH of the solution, and becomes highly soluble under basic conditions. Therefore, it is possible to control solubility by appropriately controlling the pH using a pH adjuster. Furthermore, by using a buffer, it is possible to suppress fluctuations in solubility due to extreme fluctuations in pH when mixing with other preparations.
  • the pH adjuster is not particularly limited as long as it can adjust the pH, but examples include sodium carbonate, calcium carbonate, citric acid, sodium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, succinic acid, disuccinate.
  • Tris trishydroxymethylaminomethane
  • the lower limit of pH is not particularly limited, but it may be at least 6.0, preferably at least 6.5, more preferably at least 7.0, and even more preferably at least 7.5.
  • the pH is preferably basic, preferably 8.0 or higher, more preferably 8.5 or higher, and even more preferably 9.0 or higher.
  • the upper limit of pH is not particularly limited, but is preferably 12.0 or less, more preferably 11.0 or less, even more preferably 10.0 or less, and even more preferably 9.5 or less. Therefore, the pH is not particularly limited, but may be, for example, 6.0 to 12.0. It is preferably 6.5 to 12.0, more preferably 6.5 to 11.0, even more preferably 7.0 to 11.0, and even more preferably 7.0 to 10.0. , more preferably from 7.5 to 10.0, even more preferably from 7.5 to 9.5.
  • the pH is 9.0 or higher, it is possible to reduce the amount of nonionic surfactant, and if the pH is less than 9.0, more nonionic surfactant can be used than when the pH is 9.0 or higher.
  • a surfactant is required.
  • the pH and nonionic The relationship between the amount of surfactant can be a factor to consider. Therefore, when the pH is less than 9.0, for example, for a 10 mL formulation containing 235 mg of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an amount of polysorbate 80 greater than 150 mg is required.
  • polysorbate 80 may be contained in an amount of more than 0.64 mg per 1 mg of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably it is 0.74 to 2.2 mg, more preferably 0.85 to 2.2 mg, even more preferably 1.0 to 2.2 mg, particularly preferably 1.3 mg.
  • polysorbate 80 By containing polysorbate 80 at this ratio or more, it becomes possible to mix it with other formulations. The upper limit can be determined based on the track record of use in pharmaceuticals and acceptable safety.
  • a surfactant also referred to as a cosurfactant
  • a surfactant auxiliary and a nonionic surfactant together, it is possible to reduce the amount of nonionic surfactant added. can be added.
  • alcohols such as ethanol, glycerin, propylene glycol, and trometamol
  • salts such as potassium dihydrogen phosphate, sodium acetate, and zinc sulfate, glycine, and boric acid can be used.
  • the surfactant aid is preferably an alcohol, more preferably ethanol, glycerin, propylene glycol, or trometamol, and even more preferably propylene glycol. These can be manufactured by known methods or commercially available products. These surfactant aids can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the surfactant auxiliary agent is not particularly limited as long as it does not affect the drug efficacy, but it may be, for example, 1 to 2000 mg per 10 mL of the preparation of the present invention. Preferably 1 to 1500 mg, more preferably 1 to 1000 mg, still more preferably 1 to 500 mg, even more preferably 1 to 200 mg, and even more preferably 1 to 100 mg.
  • 0.004 to 8.6 mg can be used per 1 mg of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • propylene glycol when propylene glycol is used as a surfactant, it is most preferably 7.5 to 12.5 mg per 10 mL of the formulation of the invention.
  • the amount of propylene glycol is most preferably 0.03 to 0.06 mg per 1 mg of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the amount of propylene glycol is most preferably between 7.5 and 12.5 mg. Furthermore, the amount of propylene glycol is most preferably 0.03 to 0.06 mg per 1 mg of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In lyophilized formulations, the amount of propylene glycol may be less than the amount of propylene glycol used in liquid formulations, and 5 to 20 mg can be used, or the equivalent amount of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 0.02 to 0.09 mg per 1 mg is good.
  • Additives other than those mentioned above can be added to the present invention as necessary.
  • examples include antioxidants (ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or its salts, tocopherol, ascorbic acid, etc.) and soothing agents (chlorobutanol, benzyl alcohol, etc.).
  • the formulation does not contain antioxidants and/or soothing agents.
  • the container used for the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is used for injectable preparations, such as vials, ampoules, bags, and syringes.
  • the volume of the container used for the injectable preparation during distribution is also not limited, but may be, for example, 2 to 500 mL, preferably 2 to 250 mL, more preferably 2 to 100 mL, and still more preferably 2 to 50 mL. The amount is even more preferably 5 to 20 mL, particularly preferably 10 mL.
  • the preparation of the present invention can also be prepared as a lyophilized product and have the above-mentioned volume.
  • the injectable preparation of the present invention is preferably stored in a light-shielded state, as it has been suggested that the active ingredient, fosnetupitant, may be degraded by light.
  • Any known means may be used as long as it is possible to block light; examples include paper boxes, plastic bags mixed with light blocking agents, black plastic bags, shrink bags with light blocking functions, brown vials, etc. It will be done.
  • injectable preparations include those that can be administered by injection as is, or those that can be mixed or diluted with a solvent or an infusion solution and administered by injection, if necessary.
  • the injectable formulations containing fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be liquid, lyophilized or other formulations, preferably liquid formulations. .
  • the injectable preparation of the present invention is a preparation in which the active ingredient fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof is stably present. That is, the properties, pH, content (of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof), related substances (of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof), insoluble fine particles, and other properties have little change from the time of manufacture. , meaning that it is stable as a drug.
  • the liquid formulation of the present invention is preferably stable for 6 months or more, more preferably 12 months or more, and even more preferably 36 months or more when stored at 5°C. Further, the liquid preparation of the present invention is stable for 6 months or more, more preferably 12 months or more, and even more preferably 36 months or more when stored at 25°C.
  • the lyophilized preparation of the present invention is preferably stable for 6 months or more, more preferably 12 months or more, and even more preferably 36 months or more when stored at 5°C. Further, the lyophilized preparation of the present invention is stable for 6 months or more, more preferably 12 months or more, and even more preferably 36 months or more when stored at 25°C.
  • the liquid preparation of the present invention is stable for 6 months or more when stored at 5°C or 25°C can be evaluated by storing it at 5°C or 25°C for 6 months under the conditions described in Test Example 10, for example. I can do it.
  • whether the lyophilized preparation of the present invention is stable for 6 months or more when stored at 5°C or 25°C is determined, for example, by storing it at 5°C or 25°C under the conditions described in Test Example 8 or Test Example 9. It can be evaluated by storing it for several months.
  • the results of storage stability tests at room temperature can be used as accelerated storage stability tests in cold places. That is, if it is stable for 6 months or more at room temperature, it is estimated that it will be stable for 36 months or more in a cold place.
  • the solvent used in the liquid preparation of the present invention may be water or a nonaqueous solvent such as ethanol, glycerin, or propylene glycol, or a mixture of these may be used.
  • the solvent does not contain ethanol, and more preferably water.
  • the freeze-dried preparation of the present invention is used after returning from a powder state to a liquid state using a solvent, but the solvent for returning to a liquid state is not particularly limited. For example, water for injection, saline, other infusion fluids, and even other injectable preparations can be used.
  • the injectable preparation of the present invention can be manufactured by the following procedure.
  • the liquid preparation of the present invention can be manufactured according to a known method for manufacturing liquid preparations for injection.
  • the mixing order of a) fosnetupitant or its pharmaceutically acceptable salt, b) trehalose, and c) nonionic surfactant, and solvent is not particularly limited. Further, the mixing order of optionally added d) surfactant auxiliary agent and e) pH adjuster is also not particularly limited.
  • the solution After the solution is produced, it can be sterilized (high-pressure steam sterilization, filtration sterilization) by a known method to form an injectable preparation.
  • water for injection, fosnetupitant chloride hydrochloride, and additives are put into a tank and dissolved by stirring at 0 to 50°C, preferably at room temperature, for 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
  • Add a pH adjuster to the mixture to adjust the pH add water for injection to the desired volume, and stir.
  • After preparing the liquid preparation it is sterilized by filtration and filled into containers such as vials to form a solution preparation.
  • a container such as a vial and sterilized with high pressure steam to form a solution preparation.
  • the lyophilized preparation of the present invention can be produced by a commonly known method. For example, after preparing a liquid preparation, it can be sterilized by filtration, filled into a container such as a vial, and freeze-dried by a known method to obtain a lyophilized preparation.
  • the manufacturing conditions for the lyophilized preparation can be changed as appropriate depending on the amount and type of additives contained in the formulation.
  • the formulation of the present invention may contain antineoplastic agents such as cisplatin, ifosfamide, epirubicin, cyclophosphamide, streptozocin, dacarbazine, doxorubicin, carboplatin, actinomycin D, azacitidine, irinotecan, epirubicin, oxaliplatin, busulfan, bendamustine, miriplatin. It can be used to treat gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting) (including late-onset symptoms) associated with administration of drugs (e.g., methotrexate, etc.). Furthermore, administration of the preparation of the present invention can be completed before administration of the anti-malignant tumor agent.
  • antineoplastic agents such as cisplatin, ifosfamide, epirubicin, cyclophosphamide, streptozocin, dacarbazine, doxorubicin, carboplatin, actinomycin D, azacitidine, i
  • the formulation of the present invention is a formulation that is administered intravenously by intravenous drip infusion.
  • the time required for intravenous infusion is not particularly limited, but it can be administered in 30 to 60 minutes, preferably 30 minutes.
  • the preparation of the present invention is mixed with an infusion and/or other injectable preparation in a total volume of 10 to 1200 mL, preferably 10 to 800 mL, more preferably 10 to 500 mL, even more preferably 25 to 300 mL, and even more preferably. It is preferable to administer the drug in an amount of 50 to 250 mL that can be injected intravenously within 30 minutes.
  • the formulations of the invention can be mixed with one or more infusions and/or other injectable formulations.
  • Infusions refer to electrolyte infusions for the purpose of replenishing water and electrolytes, and nutritional infusions for the purpose of nutritional replenishment.
  • Other injectable formulations refer to injectable formulations containing active ingredients used in the treatment of diseases other than fosnetupitant or its pharmaceutically acceptable salts.
  • lyophilized formulations it can be reconstituted into solution with saline, infusions and/or other injectable formulations, and in the case of liquid formulations, it can be left in solution with infusions and/or other injectable formulations.
  • Can be mixed with infusions and/or other injectable preparations means that the preparations of the present invention and infusions and/or other injectable preparations are mixed when administered in a clinical setting.
  • the formulations of the present invention are useful because they can be mixed with more types of infusions and/or other injectable formulations than conventional fosnetupitan formulations.
  • the infusion fluid examples include physiological saline, glucose-electrolyte solution, comprehensive electrolyte infusion solution, Ringer's acetate solution, and a mixed solution of vitamin B1, sugar, electrolyte, and amino acids.
  • Other injectable preparations include infusions such as physiological saline, neuropsychiatric agents, antispasmodics, diuretics, peptic ulcer agents, antiemetics, adrenal hormones, vitamin B1 agents, vitamin B agents, and vitamin K agents. , antidotes, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotic preparations, antitumor plant component preparations, other tumor drugs, and antihistamines, with antiemetics and adrenal hormones being preferred.
  • Antiemetics include 5- HT3 receptor antagonists, NK1 receptor antagonists, dopamine D2 receptor antagonists, multi-receptor acting antipsychotics, phenothiazine antipsychotics, butyrophenone antipsychotics, and propylamine.
  • 5-HT 3 receptor antagonists are preferred.
  • Examples of the 5-HT 3 receptor antagonist include palonosetron preparations, granisetron preparations, ondansetron preparations, ramosetron preparations, azasetron preparations, and metoclopramide preparations, with palonosetron preparations being preferred.
  • adrenal hormone preparations include cortisone preparations, adrenal corticosteroid preparations, prednisolone preparations, etc., and adrenal corticosteroid preparations are particularly preferred.
  • adrenocortical hormone preparations include dexamethasone phosphate preparations, dexamethasone preparations, and betamethasone phosphate preparations, with dexamethasone phosphate preparations being preferred. In the practice of this invention, it is most preferred to mix with antiemetics and adrenal hormones.
  • Another embodiment of the invention is an injection comprising a) fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) trehalose, c) a nonionic surfactant, d) a surfactant adjuvant, e) sodium hydroxide.
  • a) fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof b) trehalose, c) a nonionic surfactant, d) a surfactant adjuvant, e) sodium hydroxide.
  • Another embodiment of the invention provides an intravenous injection over 30 minutes comprising a) fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) trehalose, c) a nonionic surfactant, d) a surfactant co-agent.
  • An injectable formulation for administration comprising a) fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) trehalose, c) a nonionic surfactant, d) a surfactant co-agent.
  • Another embodiment of the invention provides an infusion and/or other injection comprising a) fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) trehalose, c) a non-ionic surfactant, d) a surfactant adjuvant. and mixable formulations.
  • the infusion and/or other injectable formulation is an injectable formulation, wherein the infusion and/or other injectable formulation is a 5-HT 3 receptor antagonist and/or a corticosteroid.
  • Another embodiment of the invention provides a light-tight injectable formulation comprising a) fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, b) trehalose, c) a non-ionic surfactant, d) a surfactant co-agent. , is.
  • the formulations of the invention are administered to a subject in need thereof by injection. Accordingly, in a preferred embodiment, the present invention provides each of the above formulations for administration by injection.
  • the formulations of the present invention are stable, can be stored for long periods of time, are widely mixable with infusions and/or other injectable formulations, and are highly versatile, making them useful in treating human diseases. , extremely useful in medical practice.
  • the present invention provides a method for stabilizing fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of admixing a) to c) below. a) fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof; b) Trehalose, and c) Nonionic surfactant
  • stabilization of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof means improving the storage stability as an injectable preparation that is a medical drug. means.
  • each step of the stabilization method can be performed in the same manner as the method for producing the formulation of the present invention described above.
  • the present invention also provides a method for inhibiting precipitation of fosnetupitant or a pharmaceutically acceptable salt thereof when mixed with other injectable preparations, comprising the above steps.
  • Prescription examples 1 to 38 were prepared. Each formulation is as described in Tables 1, 3, 5, 7, 9, 10, 12, 13 and 17. Fosnetupitant chloride hydrochloride and the additives contained in each formulation were added to water for injection and stirred, and it was visually confirmed that all the additives were dissolved. Subsequently, the pH was adjusted to the desired level using sodium hydroxide and hydrochloric acid, and the volume was increased to the desired volume. These were synthesized by methods described in patent documents or prepared using commercially available products. After preparation, if necessary, the liquid preparation was sterile filtered using a 0.22 ⁇ m filter to prepare a sample. The lyophilized preparation was filled into a commercially available vial using the same procedure, lyophilized using a lyophilizer (Kyowa Shinku Trio Master II, A-04), and then sealed to obtain a lyophilized sample.
  • a lyophilizer Kelowa Shinku Trio Master II, A-04
  • the evaluation method for the stability test of the formulation was performed in accordance with the method described in the 18th edition of the Japanese Pharmacopoeia.
  • various storage conditions room temperature, cold place, high temperature, exposure to light, etc.
  • usage conditions usage conditions
  • properties, identification tests, pH, purity tests, related substances, insoluble foreign substances, insoluble fine particles This is about evaluation methods such as quantification.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • UPLC ultra high performance liquid chromatography
  • insoluble particles when diluted with physiological saline
  • physiological saline was added to dilute to 2.6 mg/mL, stored at 5°C, and precipitation of insoluble particles was visually confirmed.
  • precipitation was observed overnight in formulations 1 and 4 to 6, but no precipitation was observed in any of the formulations containing polysorbate 80 and polyoxyl 35 castor oil (formulations 2, 3, and 7 to 9). Therefore, it was confirmed that the precipitation of insoluble particles due to dilution with physiological saline can be suppressed by adding a nonionic surfactant.
  • nonionic surfactant At pH 9.0 or higher, the amount of nonionic surfactant is not particularly specified, while at pH 8.5, 100 mg of nonionic surfactant is mixed with 80 mL of other injectable formulations. When stored at room temperature for 16 hours, it became cloudy, but when 150 mg of nonionic surfactant was used, it remained clear and colorless even under such conditions. The above results suggest that the preferred amount of nonionic surfactant changes depending on the pH.
  • Nonionic surfactants contribute to preventing the precipitation of fosnetupitant in solution, but reduce the chemical stability of fosnetupitant chloride hydrochloride in the lyophilized formulation.
  • trehalose dihydrate as an additive, the contact between fosnetupitant chloride hydrochloride and the nonionic surfactant can be reduced and the stability of fosnetupitant chloride hydrochloride can be increased. Therefore, the inclusion of trehalose was found to be essential for the coexistence of fosnetupitant chloride hydrochloride and polysorbate 80 in the formulation.
  • Formulation 34 Usability (mixability with concomitant drugs) was confirmed using Formulation 34.
  • One vial of Formulation 34 was reconstituted by drawing 10 mL from a 100 mL saline bag and injecting it into the same bag.
  • One vial of Formulation 35 was dissolved in 20 mL of 5% glucose solution and then injected into 50 mL of palonosetron formulation bag (Aloxy® IV drip bag 0.75 mg). When stored at room temperature, white turbidity occurred within 1 hour and precipitation occurred.
  • an administration solution was prepared by adding 1 vial of the redissolution solution of Formulation 36 and 4 mL of granisetron to a 100 mL physiological saline bag, simulating the administration method in the clinical trial. Stability was evaluated. Stored at room temperature and indoor scattered light conditions.
  • the preparation of the present invention is stored protected from light, its properties, identification tests, pH, purity tests, related substances, insoluble foreign substances, insoluble fine particles, quantitative methods, etc. are stable even under long-term storage and accelerated test conditions. It was guaranteed. On the other hand, when exposed to light, coloration and an increase in related substances were observed. Therefore, the preparation of the present invention is preferably stored in a light-shielded manner, such as by storing the vial in a paper box.
  • Test Example 14 Similar to Test Example 13, the compatibility with a plurality of commercially available preparations was also investigated.
  • the experimental method was the same as in Test Example 13 except that the number of agents to be mixed was increased to two (listed in the table). The results are shown in Tables 33 and 34.
  • the formulation of the present invention could be mixed with many of two or more commercially available formulations as long as the solubility of fosnetupitant did not decrease from the viewpoint of additives and pH.

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Abstract

本発明が解決しようとする課題は、医薬品として安定したホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を含有する注射可能な製剤及びこれら製剤の製造方法を提供することである。本発明は、 ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、 ｂ）トレハロース、及び ｃ）非イオン性界面活性剤 を含む、注射可能な製剤を提供する。

Description

ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法
　［関連出願の相互参照］
　本出願は、２０２２年３月２３日に出願された、日本国特許出願第２０２２－０４７５８０号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
本発明は、中性及び／または酸性製剤と混合に適する化学的に安定なホスネツピタント（Ｆｏｓｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）又はその医薬上許容される塩の注射可能な製剤、並びにそれらの製造方法に関する。
　ネツピタントは、抗悪性腫瘍剤誘発性の吐き気・嘔吐を含む、ＮＫ１レセプターによって媒介される疾患の治療のために開発された物質であり、主に経口で投与される医薬品である。ホスネツピタントは、ネツピタントにフォスフォノオキシメチルを付加し、水溶性を向上させた物質であり、体内に投与されるとフォスフォノオキシメチル部分がはずれ、活性本体であるネツピタントになり薬理効果を発揮する、主に静脈注射で投与される医薬品である。米国においては、ＡＫＹＮＺＥＯ　Ｆｏｒ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎとして、ホスネツピタント塩化物塩酸塩とパロノセトロン塩酸塩を配合した凍結乾燥製剤が２０１８年に承認され、販売されている（非特許文献１）。
　ホスネツピタントやホスアプレピタントを含むＮＫ１受容体阻害薬は、臨床での使用上、単剤で使用されるケースはほとんど無く、パロノセトロンやグラニセトロンに代表される５－ＨＴ3受容体拮抗薬及びデキサメタゾンなどの他の制吐剤、さらには他の医薬品と混合して投与される場合が多い。
　ホスネツピタントの注射可能な製剤としては、ホスネツピタントに、水酸化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、マンニトールを含む製剤が開示され、更にパロノセトロンを含有する製剤が開示されている(特許文献２)。
　しかしながら、一般的にリン酸によりプロドラッグにした製剤は、水溶液中で加水分解しやすく、安定化することが困難である。
　更に、特許文献２に記載する、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のみを有効成分とする製剤については、他の有効成分を含む医薬品製剤を併用するために混合したときの安定性は不明である。
　なお、特許文献３には、リン酸化したプロドラッグである、ホスアプレピタントの溶液処方及びネツピタントが開示されている。しかしながら特許文献３の目的は、ホスアプレピタントと他の５－ＨＴ3受容体拮抗薬の配合剤を開発することであり、ネツピタントをフォスフォノオキシメチル化したホスネツピタントについての開示はなく、さらにホスネツピタントと他の市販されている製剤と混合可能かについては記載されていない。
　特許文献３には、ホスアプレピタントの溶液製剤の処方が開示されているが、６ヶ月までの安定性データのみ記載されており、医薬品製剤として求められる期間安定であるかについては記載されていない。
国際公開第２０１３／０８２１０２号 特許第６９３６８１７号 米国２０１９／０３５８２４９号
ＡＫＹＮＺＥＯ米国製品添付文書２０１８年４月版
　本発明が解決しようとする課題は、医薬品として安定したホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を含有する注射可能な製剤及びこれら製剤の製造方法を提供することである。更に、本発明は、従来のホスネツピタント製剤よりも、輸液、及び／または他の注射製剤などとの混合が可能な、安定したホスネツピタントを含有する注射可能な製剤を提供することを課題とする。
　本発明者等は、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩と種々の添加剤の組合せ及び配合割合を検討することにより、安定性の高い注射可能な製剤を完成させた。即ち、一実施形態において、本発明は、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、トレハロース、及び非イオン性界面活性剤を含有する製剤を提供する。
　また別の実施形態として、以下に示すものを提供する。
［１］
ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、
ｂ）トレハロース、及び
ｃ）非イオン性界面活性剤
を含む、注射可能な製剤。
［２］
ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を、ホスネツピタント換算量として、５０～５００ｍｇ含有する、［１］に記載の製剤。
［３］
ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を、ホスネツピタント換算量として、２３５ｍｇ含有する、［２］に記載の製剤。
［４］
ａ）ホスネツピタント又はその医学上許容される塩が、ホスネツピタント塩化物塩酸塩である、「２」または［３］に記載の製剤。
［５］
ｂ）トレハロースを、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、トレハロース無水物換算量として０．７～８．１ｍｇ含有し、注射可能な、［１］に記載の製剤。
［６］
ｂ）トレハロースを、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、トレハロース無水物換算量として１．５～８．１ｍｇ含有し、注射可能な、［５］に記載の製剤。
［７］
ｂ）トレハロースを、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、トレハロース無水物換算量として４．０～５．０ｍｇ含有する、注射可能な、［５］または［６］に記載の製剤。
［８］
ｂ）トレハロースが、トレハロース水和物である、注射可能な、［５］～［７］のいずれか一項に記載の製剤。
［９］
ｃ）非イオン性界面活性剤を、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、０．２～２．５ｍｇ含有する、［１］に記載の製剤。
［１０］
ｃ）非イオン性界面活性剤を、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、０．７～１．５ｍｇ含有する、［９］に記載の製剤。
［１１］
ｃ）非イオン性界面活性剤を、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、１．０～１．５ｍｇ含有する、［９］または［１０］に記載の製剤。
［１２］
ｃ）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも一種である、［９］～［１１］のいずれか一項に記載の製剤。
［１３］
ｃ）非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０である、［９］～［１２］のいずれか一項に記載の製剤。
［１４］
更に、ｄ）界面活性助剤を含む、［１］に記載の製剤。
［１５］
ｄ）界面活性助剤を、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、０．００４～８．６ｍｇ含有する、［１４］に記載の製剤。
［１６］
ｄ）界面活性助剤を、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、０．０２～０．４３ｍｇ含有する、［１４］または［１５］に記載の製剤。
［１７］
ｄ）界面活性助剤を、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、０．０３～０．０６ｍｇ含有する、［１４］～［１６］のいずれか一項に記載の製剤。
［１８］
ｄ）界面活性助剤がプロピレングリコールである、［１４］～［１７］のいずれか一項に記載の製剤。
［１９］
更に、ｅ）ｐＨ調整剤を含む、［１］に記載の製剤。
［２０］
ｅ）ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウム、塩酸、メグルミン、Ｌ－アルギニン、及びＴｒｉｓからなる一又は複数である、［１９］に記載の製剤。
［２１］
ｅ）ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウム、塩酸である、［１９］または［２０］に記載の製剤。
［２２］
ｆ）ｐＨが、６．５～１１．０である、［１］に記載の製剤。
［２３］
ｆ）ｐＨが、７．５～９．５である、［２２］に記載の製剤。
［２４］
ＥＤＴＡ、キレート剤及び抗酸化剤を含まない、［１］～［２３］のいずれか一項に記載の製剤。
［２５］
液体製剤である、［１］～［２４］のいずれか一項に記載の製剤。
［２６］
前記ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、ｂ）トレハロース、及びｃ）非イオン性界面活性剤が、水、エタノールまたは水／エタノール混液を含む溶媒に溶解された液体製剤である、［２５］に記載の製剤。
［２７］
水を溶媒として溶解された液体製剤である、［２５］または［２６］に記載の製剤。
［２８］
１０ｍＬあたり、
ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を、ホスネツピタント換算量として、２３５ｍｇ含有し、
ｂ）トレハロースを、トレハロース無水物換算量として、１０８５．７ｍｇ含有し、
ｃ）非イオン性界面活性剤を３００ｍｇ含有する
溶媒に溶解された液体製剤である、
［２５］～［２７］のいずれか一項に記載の製剤。
［２９］
凍結乾燥製剤である、［１］～［２４］のいずれか一項に記載の製剤。
［３０］
溶媒に水、輸液及び他の注射可能な製剤からなる群より選択される少なくとも一種の溶媒と混合して使用するための凍結乾燥製剤である、［２９］に記載の製剤。
［３１］
輸液と混合して使用するための凍結乾燥製剤である、［２９］または［３０］に記載の製剤。
［３２］
ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を、ホスネツピタント換算量として、２３５ｍｇ含有し、
ｂ）トレハロースを、トレハロース無水物換算量として、１０８５．７ｍｇ含有し、
ｃ）非イオン性界面活性剤を３００ｍｇ含有する、
溶媒に溶解可能である凍結乾燥製剤である、
［２９］～［３１］のいずれか一項に記載の製剤。
［３３］
ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を、ホスネツピタント換算量として、２３５ｍｇ含有し、
ｂ）トレハロースを、トレハロース無水物換算量として、１０８５．７ｍｇ含有し、
ｃ）ポリソルベート８０を３００ｍｇ含有し、
ｄ）プロピレングリコールを１０ｍｇ含有し、
ｅ）水酸化ナトリウム及び塩酸を含有する、
注射可能な製剤。
［３４］
輸液、及び他の注射可能な製剤からなる群より選択される少なくとも一種と混合が可能である、［１］～［３３］のいずれか一項に記載の製剤。
［３５］
他の有効活性成分を含む注射用製剤が、制吐剤及び副腎ホルモン剤からなる群より選択される少なくとも一種である、［３４］に記載の製剤。
［３６］
制吐剤がパロノセトロン塩酸塩である、［３５］に記載の製剤。
［３７］
副腎ホルモン剤がデキサメタゾンである、［３５］または［３６］に記載の製剤。
［３８］
消化器症状の治療に使用される、［１］～［３７］に記載の製剤。
［３９］
５０～５００ｍＬの輸液と混合して投与に使用される、［１］～［３８］のいずれか一項に記載の製剤。
［４０］
３０分かけて、静脈投与に使用される、［１］～［３９］のいずれか一項に記載の製剤。
［４１］
遮光で保存される、［４０］に記載の製剤
［４２］
２５℃において６箇月以上安定である、［４０］に記載の製剤。
［４３］
５℃において１２箇月以上安定である、［４０］に記載の製剤。
［４４］
５℃において３６箇月以上安定である、［４０］に記載の製剤。
［４５］
［１］～［４４］のいずれか１項に記載の注射可能な製剤を投与する段階を含む、消化器症状の治療方法。
［４６］
消化器症状を治療するための医薬品を製造するための、［１］～［４４］のいずれか１項に記載の製剤の使用。
　本発明は、医療用医薬品である注射可能な製剤として保存安定性が高い製剤を提供することができる。
　また、更に、本発明の製剤は他の注射可能な製剤と混合しても析出等が起こらず、臨床上使用可能な注射可能な製剤である。
　このような製剤は、医療現場での汎用性を高める。
　以下、本発明に係る医薬組成物及びその製造方法について説明する。ただし、本発明の医薬組成物及びその製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
　本発明の１つの実施形態は、ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、ｂ）トレハロース、及びｃ）非イオン性界面活性剤を含む、注射可能な製剤、である。
　本発明の製剤（医薬組成物）は、有効成分としてホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を含有するものであるが、本発明の効果を奏する限り、他の添加剤（抗酸化剤等）を含んでいても良い。
　ホスネツピタントは、Ｈｅｌｓｉｎｎ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ　ＳＡ，によって開発されたニューロキニン－１（ＮＫ－１）アンタゴニストであり、ネツピタントをフォスフォノオキシメチル化したプロドラッグである。ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩が生体内に投与されると速やかにリン酸部分が外れ、活性本体であるネツピタントに変換され、薬効を発揮する。ネツピタントはＮＫ－１受容体に対して選択的な拮抗作用を示す。
　ホスネツピタントの構造は以下の通りであり、（i）および（ii）に示す平衡関係が存在する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明に用いることができるホスネツピタントは、塩の形態を有していてもよい。当該塩の形態としては、ホスネツピタントの４級アンモニウムにあるカチオンとそのカウンターとなるアニオンで形成される塩、ホスネツピタントの塩基性部分に付加する酸付加塩、及びホスネツピタントの酸性部分に付加する塩基付加塩が挙げられる。
　ホスネツピタントの「４級アンモニウムにあるカチオンとそのカウンターとなるアニオンで形成される塩」のアニオンとしては、ハロゲン化物イオン（フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、及びヨウ化物イオンなど）、水酸化物イオン、無機酸イオン（リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸及び硫酸など）、及び有機酸イオン（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸など）などが挙げられるが、ハロゲン化物イオンが好ましく、塩化物イオンがより好ましい。
　ホスネツピタントの「塩基性部分に付加する酸付加塩」としては、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸など）、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸及び硫酸などの無機酸塩、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（palmoate）、ペクチニン酸、３－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、トシル酸及びウンデカン酸などの有機酸塩が挙げられるが、好ましくは無機酸塩であり、より好ましくはハロゲン化水素酸塩であり、特に好ましくは塩酸塩である。
　ホスネツピタントの「酸性部分に付加する塩基付加塩」としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、及びアルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム、セシウムなど）の無機塩基、並びにトロメタミン、ジエチルアミン、Ν、Ν'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）及びプロカインなどの有機塩基が挙げられる。
　本発明の「ホスネツピタントまたはその医薬上許容される塩」において、好ましくはホスネツピタントハロゲン化物であり、より好ましくはホスネツピタント塩化物であり、さらに好ましくはホスネツピタント塩化物ハロゲン化水素酸塩であり、特に好ましくはホスネツピタント塩化物塩酸塩である。
　ホスネツピタント塩化物塩酸塩は、４－（５－（２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミド）－４－（ｏ－トリル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１－（（ホスホノオキシ）メチル）ピペラジン－１－イウムクロリド塩酸塩（分子量：７６１．５２）であり、以下の構造を有している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　本明細書において、特に説明が無い限り、ホスネツピタント換算量とは、（i）で示される分子量：６８８．６１のホスネツピタントに換算したものに相当する量を指す。
　本発明において、特許文献１に記載された方法、または公知の方法により合成したホスネツピタントを用いることができる。ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の量は、制吐作用が発揮される限り特に制限されないが、例えば、一日あたり、ホスネツピタント換算量として５０～５００ｍｇを使用することができ、好ましくは１００～３００ｍｇであり、より好ましくは１００～２５０ｍｇであり、さら好ましくは２００～２５０ｍｇであり、特に好ましくは２３５ｍｇを使用することができる。
　本発明において、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩は、注射可能な製剤１０ｍＬあたり、ホスネツピタント換算量として５０～５００ｍｇを使用することができ、好ましくは１００～３００ｍｇであり、より好ましくは１００～２５０ｍｇであり、さらに好ましくは２００～２５０ｍｇであり、特に好ましくは２３５ｍｇを使用することができる。また、凍結乾燥製剤を溶解させる場合も、上記と同様の濃度になるように溶媒を使用することができる。なお、「注射可能な製剤１０ｍＬあたり」、「本発明の製剤１０ｍＬあたり」、という語は濃度の基準を表すものであり、たとえば「注射可能な製剤１０ｍＬあたり、ホスネツピタント換算量として５０～５００ｍｇを使用する」は、「注射可能な製剤１ｍＬあたり、ホスネツピタント換算量として５～５０ｍｇを使用する」と同義である。
　本発明において、トレハロースは、溶液中において抗体や高分子を分解から保護し、安定化させる作用、または凍結乾燥製剤とする際の保護剤としての作用を有する。そのため、トレハロースによる高分子等の分解抑制作用により、本発明における製剤の安定性に寄与することが期待される。トレハロースは、非還元性二糖類であり、公知の方法で製造したもの、または市販品を用いることができる。本発明において、トレハロースは、水和物、無水物の両方を包含するが、好ましくはトレハロース水和物（例えば、二水和物）である。
　本発明において、トレハロースの量は、薬効に影響がない限り特に制限されるものではない。またトレハロースは、溶解度の観点から許容される量であれば、上限値は特に制限されない。特に説明が無い限り、「トレハロース無水物換算量」とは、トレハロース無水物に換算したものに相当する量を表す。例えば、ホスネツピタントまたはその医薬上許容される塩を含有する注射可能な製剤１０ｍＬあたり、トレハロースをトレハロース無水物換算量として１８０～１９００ｍｇを用いることができ、好ましくは２００～１７５０ｍｇ、より好ましくは３００～１６００ｍｇ、さらに好ましくは３６０～１４００ｍｇであり、さらにより好ましくは７２０～１１００ｍｇであり、特に好ましくは１０００～１１００ｍｇであり、最も好ましくは１０８５．７ｍｇである。またトレハロースは、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、トレハロース無水物換算量として０．７～８．１ｍｇ用いることができ、好ましくは０．８５～７．４ｍｇ、より好ましくは１．２～６．８ｍｇ、さらに好ましくは１．５～６．０ｍｇであり、さらにより好ましくは、３．０～５．０ｍｇであり、特に好ましくは、４．０～５．０ｍｇであり、最も好ましくは、４．６ｍｇである。
　本発明において、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩は、非イオン性界面活性剤を用いて溶解を促進させることができる。またホスネツピタント又はその医薬上許容される塩は塩基性条件にすることにより中性条件下よりも溶解度が増加するが、他の酸性および／又は中性の輸液及び他の注射可能な製剤と混合する際にｐＨが低下することにより析出する可能性もある。それを避けるためにも本発明製剤中に非イオン性界面活性剤を添加しておくことが好ましい。非イオン性界面活性剤としては、グリセリン、ソルビトールなどの多価アルコールと脂肪酸がエステル結合したエステル型非イオン性界面活性剤、または高級アルコールなどの水酸基に酸化エチレンなどを付加させたエーテル型非イオン性界面活性剤を用いることができる。エステル型非イオン性界面活性剤の例として、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油など）、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０など）等を挙げることができる。エーテル型非イオン性界面活性剤の例として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンプロピレングリコール等を挙げることができる。
　本発明において、非イオン性界面活性剤としては、上記の界面活性剤が挙げられ、好ましくは、エステル型非イオン性界面活性剤であり、より好ましくは、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、更に好ましくは、ポリオキシエチレンヒマシ油又はポリソルベート８０であり、特に好ましくはポリソルベート８０である。これらの非イオン性界面活性剤は、公知の方法で製造したもの、または市販品を用いることができる。これらの非イオン性界面活性剤は、一種単独でもしくは２種以上を混合して用いることができる。
　ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を溶解させることができる限り、非イオン性界面活性剤の量は特に制限されないが、例えば、本発明の製剤１０ｍＬあたり、非イオン性界面活性剤は１００～５００ｍｇを用いることができる。好ましくは１５０～５００ｍｇであり、より好ましくは３００～５００ｍｇであり、最も好ましくは３００ｍｇである。また、ホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、非イオン性界面活性剤は、ホスネツピタント換算量１ｍｇに対して０．２～２．５ｍｇであり、好ましくは０．３５～２．０ｍｇ、さらに好ましくは０．５～１．７５ｍｇであり、さらに好ましくは０．７～１．５ｍｇであり、さらにより好ましくは１．０～１．５ｍｇであり、特に好ましくは１．２～１．３ｍｇである。非イオン性界面活性剤としてポリソルベート８０を用いる場合は、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して上記が挙げられるが、最も好ましくは１．３ｍｇである。
　さらに、本発明において、トレハロースは、上記のような保護剤としての役割から、水溶液中において、界面活性剤等の高分子を加水分解から保護する作用も期待される。界面活性剤は親水性部分と疎水性部分からなるため、温度、ｐＨの影響で加水分解される可能性がある。酸塩基性条件下で、界面活性剤が分解してしまうと、界面活性剤の作用により溶解していた物質が析出するリスクが考えられる。そのため、当該リスクを低減させ、医薬品としての有効性および又は安全性を担保するために、界面活性剤の減少分を見越して分増しすることが好ましい。一方で、医薬品という性質上、添加剤の添加量は可能な限り低く抑えることが好ましい。これらを両立できるならば、トレハロースと非イオン性界面活性剤との比率は特に制限されないが、例えば、非イオン性界面活性剤１ｍｇに対して、トレハロースをトレハロース無水物換算量として０．８～１０ｍｇ用いることができ、好ましくは１．０～８．０ｍｇ、より好ましくは１．０～７．０ｍｇ、さらに好ましくは１．０～６．０ｍｇ、さらにより好ましくは１．４～５．５ｍｇであり、特に好ましくは２．４～４．５ｍｇであり、特により好ましくは３．５～４．０ｍｇである。最も好ましくは３．６ｍｇである。
　ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩は、溶液のｐＨにより、溶解度が変動し、塩基性条件下で溶解度が高くなる。そのため、ｐＨ調整剤により、ｐＨを適切に制御することにより溶解性をコントロールすることが可能である。また、緩衝剤を用いることにより、他の製剤と混合する際にもｐＨの極端な変動による溶解度の変動を抑えることができる。
　ｐＨを調整することができる限り、ｐＨ調整剤は特に制限されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、コハク酸、コハク酸二ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、モノエタノールアミン、塩酸、メグルミン、Ｌ－アルギニン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）などが挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウム及び／または塩酸である。これらのｐＨ調整剤は、一種単独でもしくは２種以上を混合して用いることができる。
　ｐＨの下限は特に制限されないが、６．０以上であれば良く、６．５以上が好ましく、７．０以上がより好ましく、７．５以上がさらにより好ましい。ｐＨは、塩基性が好ましく８．０以上、さらに好ましくは８．５以上であり、さらにより好ましくは９．０以上である。ｐＨの上限は特に制限されないが、１２．０以下が好ましく、１１．０以下がさらに好ましく、１０．０以下がさらに好ましく、９．５以下がさらにより好ましい。従って、ｐＨは特に制限されないが、例えば６．０～１２．０が挙げられる。好ましくは６．５～１２．０であり、より好ましくは６．５～１１．０であり、さらに好ましくは７．０～１１．０であり、さらに好ましくは７．０～１０．０であり、さらに好ましくは７．５～１０．０であり、さらにより好ましくは７．５～９．５である。
　ｐＨが９．０以上であれば、非イオン性界面活性剤の量を減らすことが可能となり、ｐＨが９．０未満であれば、ｐＨ９．０以上の場合と比較してより多くの非イオン性界面活性剤が必要となる。輸液及び／または他の注射可能な製剤と混合した際に混合相手のｐＨや添加剤の影響によりホスネツピタント又はその医薬上許容される塩が析出することを防ぐため、本発明においてｐＨと非イオン性界面活性剤の量の関係は考慮要素の一つとなり得る。従って、ｐＨが９．０未満の場合、例えば、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量２３５ｍｇを含有した１０ｍＬ製剤に対して、ポリソルベート８０は１５０ｍｇよりも多い量が必要である。好ましくは１７５ｍｇ～５００ｍｇであり、より好ましくは２００ｍｇ～５００ｍｇであり、さらにより好ましくは２５０ｍｇ～５００ｍｇであり、特に好ましくは３００ｍｇである。また、ｐＨが９．０未満の場合にホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、ポリソルベート８０は０．６４ｍｇより多い量を含有していればよい。好ましくは０．７４～２．２ｍｇ、より好ましくは０．８５～２．２ｍｇ、さらにより好ましくは１．０～２．２ｍｇであり、特に好ましくは１．３ｍｇである。この比率以上のポリソルベート８０を含有することにより、他の製剤との混合が可能となる。上限値については、医薬品への使用実績、許容される安全性の面から決定できる。
　本発明において、界面活性助剤（界面活性剤の溶解補助剤；Ｃｏｓｕｒｆａｃｔａｎｔともいう。）を用いることができる。界面活性助剤と非イオン性界面活性剤を併用することにより、非イオン性界面活性剤の添加量を減らすことが可能となるため、製剤の安全性等を考慮し、好適に界面活性助剤を添加することができる。本発明においては、非イオン性界面活性剤と併用することができる限りどのような界面活性助剤を用いるかは制限されない。例えば、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、トロメタモールなどのアルコール、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸亜鉛などの塩、グリシン、ホウ酸などを用いることができる。界面活性助剤はアルコールが好ましく、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、又はトロメタモールがより好ましく、プロピレングリコールがさらにより好ましい。これらは公知の方法で製造されたもの、または市販品を用いることができる。これらの界面活性助剤は、一種単独でもしくは２種以上を混合して用いることができる。界面活性助剤の量は、薬効に影響を与えない限り特に制限されるものではないが、本発明の製剤１０ｍＬあたり、例えば、１～２０００ｍｇが挙げられる。好ましくは１～１５００ｍｇ、より好ましくは１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは１～５００ｍｇ、さらに好ましくは１～２００ｍｇであり、さらにより好ましくは１～１００ｍｇである。ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、０．００４～８．６ｍｇ用いることができる。好ましくは０．００４～６．４ｍｇ、より好ましくは０．００４～４．３ｍｇ、さらに好ましくは０．００４～２．２ｍｇであり、より好ましくは０．００４～０．８６ｍｇであり、さらにより好ましくは０．００４～０．４３ｍｇであり、特に好ましくは０．０２～０．４３ｍｇである。好ましい実施形態において、プロピレングリコールを界面活性助剤として用いる場合、本発明の製剤１０ｍＬあたり、最も好ましくは７．５～１２．５ｍｇである。プロピレングリコールは、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、最も好ましくは、０．０３～０．０６ｍｇである。
　非イオン性界面活性剤であるポリソルベートまたはポリオキシエチレンヒマシ油と混合して使用する場合は、プロピレングリコールの量は最も好ましくは７．５～１２．５ｍｇである。また、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、プロピレングリコールは、最も好ましくは０．０３～０．０６ｍｇである。
　凍結乾燥製剤においては、プロピレングリコールの量は、液体製剤で使用されるプロピレングリコールの量より少なければよく、５～２０ｍｇを用いることができ、またはホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して０．０２～０．０９ｍｇが良い。
　本発明には、必要に応じて上記以外の添加剤を加えることができる。例えば酸化防止剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、トコフェロール、アスコルビン酸など）や無痛化剤（クロロブタノール、ベンジルアルコールなど）である。好ましくは酸化防止剤及び／または無痛化剤を含まない製剤である。
　本発明の製剤で重要なのはホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の含有量であるため、必ずしも製剤の全量を１０ｍＬとしなくてもよく、１０ｍＬより少ない量（例えば、５ｍＬ）や多い量（例えば１００ｍＬ）であってもよい。本発明の製剤に用いる容器は、バイアル、アンプル、バッグ、シリンジなどの注射可能な製剤に用いられるものであれば特に制限されない。注射可能な製剤に用いられる流通時の容器の容量も制限されないが、例えば２～５００ｍＬが挙げられ、好ましくは２～２５０ｍＬであり、より好ましくは２～１００ｍＬであり、さらに好ましくは２～５０ｍＬであり、さらにより好ましくは５～２０ｍＬであり、特に好ましくは１０ｍＬである。そして、本発明の製剤は、凍結乾燥品として調製し、上記の容量とすることも可能である。
　本発明の注射可能な製剤は、光により有効成分であるホスネツピタントが分解する可能性が示唆されたことから、遮光した状態で保存することが好ましい。光を遮ることが可能な限り公知のどのような手段を用いてもよいが、例えば紙箱、遮光剤が練り込まれたビニール袋、黒色のビニール袋、遮光機能を有するシュリンク、褐色バイアルなどが挙げられる。
　本発明において「注射可能」な製剤とは、そのまま注射投与が可能なもの、或いは必要に応じ、溶媒や輸液と混合又は希釈して注射投与可能なものを包含する。これに適するものであれば、本発明のホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を含有する注射可能な製剤は、液体製剤、凍結乾燥製剤、またはその他の製剤としても良く、好ましくは液体製剤である。
　本発明の注射可能な製剤は、有効成分であるホスネツピタント又はその医薬上許容される塩が安定に存在する製剤である。即ち、性状、ｐＨ、（ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の）含量、（ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の）類縁物質、及び不溶性微粒子、その他の性質が製造時からの変化が少なく、医薬品として安定であることをいう。
　本発明の液体製剤は、５℃で保存した際に、好ましくは６箇月以上安定であり、より好ましくは１２箇月以上安定であり、更に好ましくは３６箇月以上安定な製剤である。
　また、本発明の液体製剤は、２５℃で保存した際に、６箇月以上安定であり、より好ましくは１２箇月以上安定であり、さらに好ましくは３６箇月以上安定な製剤である。
　本発明の凍結乾燥製剤は、５℃で保存した際に、好ましくは６箇月以上安定であり、より好ましくは１２箇月以上安定であり、さらに好ましくは３６箇月以上安定な製剤である。
　また、本発明の凍結乾燥製剤は、２５℃で保存した際に、６箇月以上安定であり、より好ましくは１２箇月以上安定であり、さらに好ましくは３６箇月以上安定な製剤である。
　本発明の液体製剤を５℃または２５℃で保存した際に６箇月以上安定か否かは、例えば、試験例１０に記載の条件で５℃または２５℃で６箇月保管することにより評価することができる。同様に、本発明の凍結乾燥製剤を５℃または２５℃で保存した際に６箇月以上安定か否かは、例えば、試験例８または試験例９に記載の条件で５℃または２５℃で６箇月保管することにより評価することができる。
　なお、製剤について、常温での保存安定性試験の結果は、冷所での保存安定性の加速試験として用いることができる。即ち、常温で６箇月以上安定であった場合、冷所で３６箇月以上安定であると推定される。
　本発明の注射可能な製剤は、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩が安定であれば保存条件に制限はないが、冷所（２～８℃）で保存することが好ましい。
　本発明の液体製剤に使用する溶媒は、水、またはエタノール、グリセリン、プロピレングリコール等の非水系溶剤のいずれであってもよく、これらを混合して用いてもよい。好ましくはエタノールを含まない溶媒であり、より好ましくは水である。本発明の凍結乾燥製剤は、溶媒を用いて粉末状態から液体状態に戻した後に使用するが、液体状態に戻すための溶媒は、特に制限されない。例えば注射用水、生理食塩水、その他の輸液、さらには他の注射可能な製剤を用いることも可能である。
　本発明の注射可能な製剤は、以下の手順で製造することができる。
　本発明の液体製剤は、公知の注射用液体製剤の製造方法に準じて製造することができる。ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、ｂ）トレハロース、及びｃ）非イオン性界面活性剤、並びに溶媒の混合順序は特に制限されない。また、任意で加えるｄ）界面活性助剤、ｅ）ｐＨ調整剤の混合順序も、同様に特に制限されない。溶液を製造後、公知の方法により、無菌化（高圧蒸気滅菌、ろ過滅菌）し注射可能な製剤とすることができる。
　例えば、タンクに注射用水及びホスネツピタント塩化物塩酸塩、添加剤を投入し、０～５０℃、好ましくは室温で、１０分～２４時間、好ましくは３０分～６時間攪拌することで溶解する。これにｐＨ調整剤を加え、ｐＨを合わせ、注射用水を加えて目的の容量に合わせ、攪拌する。
　液体製剤を調製後、ろ過滅菌し、バイアル等の容器に充填し、溶液製剤とする。または液体製剤を調製後、バイアル等の容器に充填し、高圧蒸気滅菌を行うことで溶液製剤とする。
　本発明の凍結乾燥製剤は、通常公知の方法で製造することができる。たとえば、液体製剤を調製後、ろ過滅菌し、バイアル等の容器に充填し、公知の方法で凍結乾燥することにより、凍結乾燥製剤とすることができる。凍結乾燥製剤の製造条件は処方中に含まれる添加剤の量や種類に応じて、適宜変更することができる。
　本発明の製剤は、抗悪性腫瘍剤（例えばシスプラチン、イホスファミド、エピルビシン、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、ダカルバジン、ドキソルビシン、カルボプラチン、アクチノマイシンＤ、アザシチジン、イリノテカン、エピルビシン、オキサリプラチン、ブスルファン、ベンダムスチン、ミリプラチン、メトトレキサート等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）の治療に用いることができる。さらに本発明の製剤は、抗悪性腫瘍剤投与前に投与を終了することができる。また本発明の製剤は、静脈内に点滴静注により投与される製剤である。点滴静注に要する時間は特に制限されないが、３０～６０分間で投与することができ、好ましくは３０分間である。本発明の製剤は、輸液及び／または他の注射可能な製剤と混合し全量を１０～１２００ｍＬ、好ましくは１０～８００ｍＬであり、より好ましくは１０～５００ｍＬ、さらに好ましくは２５～３００ｍＬ、さらにより好ましくは５０～２５０ｍＬとし、３０分間で点滴静注可能な量にして投与をすることが好ましい。
　本発明の製剤は、輸液及び／または他の注射可能な製剤の１種または２種以上と混合することができる。
　輸液とは、水・電解質の補給を目的とした電解質輸液や栄養の補給を目的とした栄養輸液のことである。他の注射可能な製剤とは、ホスネツピタントまたはその医薬上許容される塩以外の、疾患の治療に用いられる有効成分を含有した注射可能な製剤のことを表す。凍結乾燥製剤の場合は、生理食塩水、輸液及び／または他の注射可能な製剤を用いて溶液状態に戻した後、液体製剤の場合はそのままの状態で、輸液及び／または他の注射可能な製剤と混合することができる。輸液及び／または他の注射可能な製剤と混合することができる（混合が可能）とは、本発明の製剤と輸液及び／または他の注射可能な製剤を臨床現場で投与する際に混合しても混合から３時間は有効成分量に変化がないこと（医薬品として許容される範囲内）であり、析出などが起こらず患者への投与が可能であることを意味する。好ましくは混合から６時間、より好ましくは混合から１２時間、さらにより好ましくは混合から２４時間は有効成分量に変化がない（医薬品として許容される範囲内）であり、析出などが起こらず患者への投与が可能である。本発明の製剤は、従来のホスネツピタン製剤と比較して、より多くの種類の輸液及び／または他の注射可能な製剤と混合が可能なため有用である。
　輸液として、例えば、生理食塩水、ブドウ糖－電解質液、総合電解質輸液、酢酸リンゲル液、ビタミンＢ１・糖・電解質・アミノ酸混合液などが挙げられる。
　他の注射可能な製剤として、生理食塩水などの輸液、精神神経用剤、鎮けい剤、利尿剤、消化性潰瘍剤、制吐剤、副腎ホルモン剤、ビタミンＢ１剤、ビタミンＢ剤、ビタミンＫ剤、解毒剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質製剤、抗腫瘍性植物成分製剤、その他の腫瘍用薬、抗ヒスタミン剤が挙げられ、好ましくは制吐剤、副腎ホルモン剤である。
　制吐剤としては、５－ＨＴ3受容体拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、ドパミンＤ2受容体拮抗薬、多受容体作用抗精神病薬、フェノチアジン系抗精神病薬、ブチロフェノン系抗精神病薬、プロピルアミン系抗ヒスタミン薬が挙げられ、好ましくは５－ＨＴ3受容体拮抗剤である。５－ＨＴ3受容体拮抗剤としては、パロノセトロン製剤、グラニセトロン製剤、オンダンセトロン製剤、ラモセトロン製剤、アザセトロン製剤、メトクロプラミド製剤が挙げられ、好ましくは、パロノセトロン製剤である。
　副腎ホルモン剤としては、コルチゾン系製剤、副腎皮質ホルモン製剤、プレドニゾロン系製剤などが挙げられ、特に副腎皮質ホルモン製剤が好ましい。副腎皮質ホルモン製剤としては、デキサメタゾンリン酸エステル製剤、デキサメタゾン製剤、ベタメタゾンリン酸エステル製剤が挙げられ、好ましくは、デキサメタゾンリン酸エステル製剤である。
　本発明の実施においては、制吐剤及び副腎ホルモン剤と混合することが最も好ましい。
　本発明の別の実施形態は、ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、ｂ）トレハロース、ｃ）非イオン性界面活性剤、ｄ）界面活性助剤、ｅ）水酸化ナトリウムを含む、注射可能な製剤、である。
　本発明の別の実施形態は、ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、ｂ）トレハロース、ｃ）非イオン性界面活性剤、ｄ）界面活性助剤を含む、３０分かけて静脈内に投与される注射可能な製剤、である。
　本発明の別の実施形態は、ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、ｂ）トレハロース、ｃ）非イオン性界面活性剤、ｄ）界面活性助剤を含む、輸液及び／または他の注射可能な製剤と混合可能な製剤、である。好ましくは、輸液及び／または他の注射可能な製剤が５－ＨＴ3受容体拮抗剤及び／または副腎皮質ホルモンである、注射可能な製剤である。
　本発明の別の実施形態は、ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、ｂ）トレハロース、ｃ）非イオン性界面活性剤、ｄ）界面活性助剤を含む、遮光された注射可能な製剤、である。
　典型的な実施形態において、本発明の製剤は、それを必要とする対象に注射により投与される。従って、好ましい実施形態において、本発明は、注射により投与するための上記各製剤を提供する。
　本発明の製剤は、安定であり、長期保存が可能であり、輸液及び／または他の注射可能な製剤と広く混合が可能であり、汎用性が高いことから、ヒトの疾患を治療する上で、医療現場において極めて有用である。従って、一実施形態において、本発明は、下記のａ）～ｃ）を混合する工程を含む、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化方法を提供する。
ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、
ｂ）トレハロース、及び
ｃ）非イオン性界面活性剤
　本発明において、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化とは、医療用医薬品である注射可能な製剤としての保存安定性を向上させることを意味する。当該実施形態において安定化方法の各工程は、前述した本発明の製剤の製造方法と同様に行うことができる。また、好ましい実施形態において、本発明は、上記工程を含む、他の注射可能な製剤と混合した際のホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の析出を抑制する方法を提供する。
［参考例］
　処方例として１～３８まで調製した。各処方は表１、３、５、７、９、１０、１２、１３及び１７に記載の通りである。
　注射用水に、ホスネツピタント塩化物塩酸塩と各処方に含まれる添加剤を加えて攪拌し、目視で全て溶解したことを確認した。続いて、水酸化ナトリウム及び塩酸を用いて目的のｐＨに調整し、目的とする容量までメスアップした。
　これらは、特許文献記載の方法で合成したもの、または市販品を用いて調製した。
　調製後、必要に応じて、液体製剤は、０．２２μｍのフィルターで無菌ろ過をしてサンプルとした。凍結乾燥製剤は、同様の操作により市販のバイアルに充填し、凍結乾燥装置（共和真空　トリオマスターII、Ａ－０４）を用いて凍結乾燥したあと、封栓して凍結乾燥サンプルとした。
　以下、製剤の安定性試験の評価方法は、特記無ければ、第十八改正日本薬局方に記載の方法に準じて行った。すなわち、様々な保存条件下(室温、冷所、高温、曝光など)、使用条件下(希釈や混合など)おいて、性状、確認試験、ｐＨ、純度試験、類縁物質、不溶性異物、不溶性微粒子、定量などの評価する方法についてである。例えば、含量、類縁物質量を測定するためのＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）法、またはＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフ）法、外観（着色、不溶性粒子、濁り、析出などの存在）の評価法等が当てはまる。
　［試験例１］
　液体製剤の化学的安定性
　表１のとおり処方１～９を６０℃で６日間保存し、類縁物質量を比較した。類縁物質は、ＨＰＬＣ法を用いて測定した。
　その結果を表２に示す。
　水酸化ナトリウムは、他のｐＨ調整剤より、類縁物質の増加を抑制できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　不溶性粒子の析出（生理食塩液による希釈時）
　処方１～９について、生理食塩液を加えて２．６ｍｇ／ｍＬに希釈し、５℃に保管して不溶性粒子の析出を目視にて確認した。
　その結果、処方１及び４～６では一晩で析出が認められたが、ポリソルベート８０及びポリオキシル３５ヒマシ油を含有する処方（処方２、３及び７～９）ではいずれも認められなかった。よって、生理食塩液での希釈に伴う不溶性粒子の析出は、非イオン性界面活性剤の添加により抑制できることが確認された。
　［試験例２］賦形剤との配合適性評価
　凍結乾燥製剤のための賦形剤を選定する目的で、３種の賦形剤（Ｄ－マンニトール、トレハロース二水和物、乳糖水和物）を用いて配合適性を評価した。
　表３のとおり処方１０～１２を凍結乾燥製剤とした後、６０℃で６日間保存し、保存前後の物理化学的変化を比較した。なお、含量はＨＰＬＣ法を用いて測定した。
　その結果を表４に示す。
　Ｄ－マンニトールの場合（処方１０）、保存後の再溶解液で白濁及び明らかなｐＨの低下が確認され、乳糖水和物の場合（処方１２）、保存により凍結乾燥ケーキ及び再溶解液の色調が変化した。しかし、トレハロース二水和物の場合（処方１１）は、凍結乾燥ケーキ及び再溶解液の外観に変化は認められず、再溶解液のｐＨ及び含量の変動も最も小さかった。よって、安定性の観点からトレハロースが優れていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　［試験例３］液体製剤におけるプロピレングリコールの有用性評価
　ポリソルベートの添加による類縁物質の発生を抑える観点から、ポリソルベート８０の添加量は可能な限り減らすことが好ましい。
　そこで、ポリソルベート８０を減量しつつ、中性に近いｐＨでの製剤設計を達成するために、ホスネツピタント塩化物塩酸塩の溶解性を高めることを期待して、表５のとおり界面活性助剤の添加した処方を作成した（処方１３～１８）。そして、それぞれ１０ｍＬを、表６に記載の他の注射可能な製剤処方５０ｍＬと混合し、室温で８時間保管した。なお、この他の注射可能な製剤に有効成分を配合しなかった理由は、特にｐＨと添加剤(クエン酸)による影響などを検討するためである。その結果、いずれも混合液中での不溶性粒子の析出は認められなかった。
　次いで、より過酷な条件として、処方１７及び１８と他の注射可能な製剤処方８０ｍＬを混合し、室温で１６時間保管した。この場合も、処方１７においては白濁が認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　ｐＨ９．０以上では非イオン性界面活性剤の配合量は特に規定されず、一方でｐＨが８．５のとき、非イオン性界面活性剤は１００ｍｇでは他の注射可能な製剤処方８０ｍＬを混合し室温で１６時間保管する条件においては白濁してしまったが、非イオン性界面活性剤を１５０ｍｇ用いるとかかる条件でも無色澄明な状態を維持していた。以上のことからｐＨにより、好ましい非イオン性界面活性剤の量が変わることが示唆された。
　［試験例４］凍結乾燥製剤におけるトレハロース二水和物の配合量に関する検討
　表７の処方において５℃で保存したサンプルを初期値とし、凍結乾燥製剤のまま４０℃で２週間保存したサンプルを保存後として、類縁物質量の変化から安定性を比較した。類縁物質はＨＰＬＣ法を用いて測定した。
　その結果を、表８に示す。
　処方１９～２３の順にトレハロース二水和物の配合量が少ないが、配合量が少ないサンプルほど、類縁物質の合計量の増加量が多かった。非イオン性界面活性剤の配合により類縁物質が増加することから、トレハロース二水和物の配合量を増やすことで、凍結乾燥製剤中のホスネツピタント塩化物塩酸塩と非イオン性界面活性剤の接触が少なくなるため、ホスネツピタント塩化物塩酸塩の安定性が向上する。一方で、トレハロース二水和物を６００ｍｇ以上配合した処方では、安定性にほぼ差がなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　非イオン性界面活性剤は溶液中のホスネツピタントの析出防止に寄与するが、凍結乾燥製剤中のホスネツピタント塩化物塩酸塩の化学的安定性を低下させる。トレハロース二水和物を添加剤として配合することでホスネツピタント塩化物塩酸塩と非イオン性界面活性剤の接触が低下しホスネツピタント塩化物塩酸塩の安定性を高めることができる。したがって、トレハロースの配合は、製剤中でホスネツピタント塩化物塩酸塩とポリソルベート８０を共存させるために必須であるとわかった。
　［試験例５］液体製剤におけるポリソルベート８０配合量の最適化
　ホスネツピタント塩化物塩酸塩量が２６０ｍｇの製剤におけるポリソルベート８０の配合量を最適化するため、表９のとおりポリソルベート８０配合量の異なる処方２４～２７を用いて、パロノセトロン（アロキシ（登録商標）静注０．７５ｍｇ）と混合して調製した液を、室温で保存し、経時的に不溶性粒子の析出を評価した。
　その結果、処方２４では、１時間で析出を認めた。処方２５、２６及び２７では、析出は認められなかった。
　これに処方１７の結果と合わせると、ｐＨが８．５の時は、ポリソルベート８０配合量は１５０ｍｇが臨界点と考えられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　［試験例６］トレハロース二水和物配合量の最適化
　表１０のとおりポリソルベート８０配合量が３００ｍｇで、トレハロース二水和物配合量（８００～１２００ｍｇ）が異なる処方２８～３０を使用した。
　各凍結乾燥製剤を４０℃／７５％ＲＨで３箇月保存し、化学的安定性を評価した。類縁物質量は、ＨＰＬＣ法を用いて測定した。
　その結果を表１１に示す。
　開始時からの類縁物質増加量を比較すると、処方２８、２９及び３０のいずれにおいても安定性に差は認められなかった。試験例４の結果と合わせると、トレハロース二水和物の量が多い方が、安定性の観点から好ましいと考えられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　［試験例７］
　プロピレングリコールを添加しない処方も合わせて調製し、他の注射可能な製剤処方との混合可否の検討を行った。
　他の注射可能な製剤処方５０ｍＬに表１２の処方３１～３３に記載の製剤処方１０ｍＬを添加し、マグネティックスターラーで攪拌した。混合後、８時間経過後に外観を目視で観察した。
　その結果、いずれも無色澄明であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　［試験例８］処方３４の評価
　表１３のとおり賦形剤としてトレハロース二水和物、非イオン性界面活性剤としてポリソルベート８０、界面活性助剤としてプロピレングリコール、ｐＨ調節剤として水酸化ナトリウム及び塩酸を用いることとした。
　５℃／成り行き湿度において３６箇月まで保管した結果を表１４に示した。本条件において全ての試験項目でほとんど変化を認めなかったことから、５℃で３６箇月間、安定な製剤が得られたことを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　処方３４を用いて、使用性（併用薬との混合性）を確認した。１００ｍＬの生理食塩液バッグから１０ｍＬを抜き取って、 １バイアルの処方３４を再溶解した後、同じバッグ内に注入した。このバッグ内にパロノセトロン（アロキシ（登録商標）静注０．７５ｍｇ）５ｍＬとデキサメタゾン（デカドロン（登録商標）注射液）３ｍＬを混合した液を調製し、室温条件下で安定性を確認した。なお、含量はＨＰＬＣ法を用いて測定した。
　その結果を表１５に示す。調製から８時間後まで、溶状は無色澄明で変化を認めず、ホスネツピタント由来の不溶性粒子の析出は確認されなかった。加えて、含量にも変化は認められなかった。よって、問題なく併用薬との混合投与が可能であると判断した。
　これに対し、マンニトールを用いた凍結乾燥製剤についても同様の試験を行った。ホスネツピタント塩化物塩酸塩２６０ｍｇ、マンニトール７８０ｍｇを溶解し、適量の水酸化ナトリウム及び塩酸でｐＨ８．１の溶液を調製し、得られた溶液を凍結乾燥して製剤（処方３５）を得た。１バイアルの処方３５を２０ｍＬの５％ブドウ糖液で溶解した後、パロノセトロン製剤バッグ（アロキシ（登録商標）点滴静注バッグ０．７５ｍｇ）５０ｍＬに注入した。室温で保管したところ、１時間以内に白濁が生じ、析出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　［試験例９］処方３６の評価
　保存安定性
　表１７の処方３６について２５℃における安定性試験を実施した。具体的には、ホスネツピタント塩化物塩酸塩２６０ｍｇ、トレハロース１２００ｍｇ、ポリソルベート８０　３００ｍｇ、プロピレングリコール１０ｍｇ、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量用いて注射用水に溶解してホスネツピタント水溶液（ｐＨ９．０）１０ｍＬを得、それを凍結乾燥して処方３６の製剤を得た。安定性試験を実施した。
　その結果を表１６に示す。２５℃においては、１２箇月安定であった。なお、５℃における安定性試験も実施し、２４箇月安定であることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　パロノセトロン製剤及びデキサメタゾン製剤との混合性
　併用薬との混合性評価として、上記製剤を用いて、併用が想定された併用薬との混合性を安定性の点から評価した。１００ｍＬの生理食塩液バッグから１０ｍＬを抜き取って、処方３６の製剤１バイアルを再溶解した後、同じバッグ内に注入した。このバッグ内にパロノセトロン（アロキシ（登録商標）静注０．７５ｍｇ）５ｍＬとデキサメタゾン（デカドロン（登録商標）注射液）３ｍＬを混合し投与液を調製した。室温・室内散乱光（約４００ｌｘ）条件下で保存した。
　その結果を表１８に示す。
　調製から２４時間後まで、溶状は無色澄明で変化を認めず、ホスネツピタント由来の不溶性粒子の析出は確認されなかった。加えて、含量にも変化は認められなかった。本製剤は、併用薬と混合しても安定であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　グラニセトロン製剤との混合性
　先の検討と同様に、臨床試験の投与方法を模して１００ｍＬ生理食塩液バッグに１バイアル分の処方３６の再溶解液及びグラニセトロン４ｍＬを加え、投与液を調製し、安定性を評価した。室温・室内散乱光条件下で保存した。
　その結果を表１９に示す。
　調製から２４時間後まで、溶状は無色澄明で変化を認めず、ホスネツピタント由来の不溶性粒子の析出は確認されなかった。加えて、含量にも変化は認められなかった。よって、臨床現場の一般的な使用環境下での投与液の安定性に問題はないものと判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　［試験例１０］処方３７の評価
　表１７の処方３７を調製し、当該製剤を用い、長期保存試験（５℃）、加速試験（２５℃　６０％ＲＨ）、苛酷試験（熱及び光）を実施した。
　その結果を表２０に示す。
　本発明の製剤は、遮光して保存した場合には、長期保存、加速試験条件においても、性状、確認試験、ｐＨ、純度試験、類縁物質、不溶性異物、不溶性微粒子、定量法などは安定性が担保されていた。一方で光を照射した際には、着色、類縁物質の増加などが観察された。従って本発明の製剤は、バイアルを紙箱に入れて保管するなど、遮光保存が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　［試験例１１］処方３７の製剤ｐＨが併用薬との混合性に及ぼす影響
　処方３７のｐＨを変化させ、パロノセトロン（アロキシ（登録商標）静注０．７５ｍｇ）及びデキサメタゾン（デカドロン（登録商標）注射液）とともに生理食塩液１００ｍＬのバッグ中で混合し、投与液を調製した後、各投与液を５℃及び４０℃／７５％ＲＨで保存し、経時的に外観及び含量を評価した。
　その結果を表２１に示す。いずれの製剤ｐＨの製剤でも、併用薬との混合時、外観に変化（投与液中での不溶性粒子の析出）は見られず、製剤ｐＨの影響は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　［試験例１２］処方３７と他市販製剤との混合性試験
　１バイアルの処方３７と表２２に記載の容量の他の制吐剤（パロノセトロン製剤、副腎皮質ホルモン製剤）及び生理食塩液と混合し、２４時間後までの安定性を評価した。
　その結果を表２２に示す。
　いずれの製剤とも問題なく混合できることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　［試験例１３］処方３７の希釈安定性
　生理食塩水などの輸液、及び他の注射可能な製剤（抗癌剤等）との混合性についても評価した。具体的には、１バイアルの処方３７と下記表２３～３２に記載の輸液、または注射可能な製剤、さらに必要に応じて生理食塩水、ブドウ糖注射液、またはエタノール溶液などを用いて全量が実際に臨床で用いられる量（５０～１１５０ｍＬ程度）になるように混合し、混合可否について評価した。表２３の輸液は市販されている５０ｍＬ～５００ｍＬ品を用いて評価した。なお、保存条件、評価方法は、下記の基準に従った。
　保存条件：室内散乱光下（温度・照度：成り行き）、曝光時間：２４時間
　試験方法：外観、ｐＨ及び含量を混合直後、３時間後、６時間後、及び２４時間後に測定した。
　その結果、多くの市販されている製剤と混合が可能であることが確認された。
　○：混合直後から２４時間まで性状、ｐＨ、残存率（％）が医薬品として許容される範囲内であった。
　×：混合直後から２４時間の間に、析出、ｐＨの上昇又は低下が確認された。
　△：混合する他の注射可能な製剤や希釈する溶媒の種類や量によっては、析出、ｐＨの上昇又は低下が確認される場合があった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
 　混合試験の結果、多くの製剤と混合することが可能であることを確認できた。また、析出やｐＨの変動が生じた場合のなかには、市販製剤に配合されている添加剤や製剤のｐＨ、容量によって、析出やｐＨの変動が抑制されたものもあった（△評価）。
　［試験例１４］
　試験例１３と同様に、複数の市販製剤との混合性についても検討した。実験方法は混合する相手を２剤（表に記載のもの）に増やした以外は試験例１３と同様の手順で実施した。
　その結果を表３３、３４に示す。
　本発明製剤は、添加剤、ｐＨの観点からホスネツピタントの溶解度が低下しなければ、２種以上の市販製剤の多くと混合可能であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　［試験例１５］トレハロース二水和物の有無による、非イオン性界面活性剤の安定性比較
　トレハロースの非イオン性界面活性剤の保護作用について検討した。
　処方３７と処方３８を調製し、調製直後、６０℃で１週間又は２週間保管した後のポリソルベート８０の含有量をＵＰＬＣ法を用いて測定した。なお処方３８は、処方３７からトレハロース二水和物を除いた処方である。
　その結果を表３５に示す。
　処方３８では、調製直後の時点でポリソルベート８０含量が調製時に配合した値から３０％程度低下していた。一方で処方３７では、そのような大きな含量低下は見られなかった。また、処方３８では保存中にも経時的な含量が低下する傾向にあったが、処方３７では減少は認められなかった。
　この結果から、トレハロースは溶液中で非イオン性界面活性剤の分解を抑制する作用を有することが確認できた。この結果からもトレハロースは、非イオン性界面活性剤との配合において好適であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037

Claims (15)

  1. ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩、
    ｂ）トレハロース、及び
    ｃ）非イオン性界面活性剤
    を含む、注射可能な製剤。
  2. ａ）ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩を、ホスネツピタント換算量として、５０～５００ｍｇ含有する、請求項１に記載の製剤。
  3. ｂ）トレハロースを、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、トレハロース無水物換算量として０．７～８．１ｍｇ含有する、請求項１に記載の製剤。
  4. ｃ）非イオン性界面活性剤を、ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩のホスネツピタント換算量１ｍｇに対して、０．２～２．５ｍｇ含有する、請求項１に記載の製剤。
  5. 更に、ｄ）界面活性助剤を含む、請求項１に記載の製剤。
  6. 更に、ｅ）ｐＨ調整剤を含む、請求項１に記載の製剤。
  7. ｆ）ｐＨが６．５～１１．０である、請求項１に記載の製剤。
  8. ＥＤＴＡ、キレート剤及び抗酸化剤を含まない、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  9. 液体製剤である、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
  10. 凍結乾燥製剤である、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
  11. 輸液、及び他の注射可能な製剤からなる群より選択される少なくとも一種と混合が可能である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の製剤。
  12. ５０～５００ｍＬの輸液製剤と混合して投与に使用される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の製剤。
  13. 遮光で保存される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の製剤。
  14. ２５℃において６箇月以上安定である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の製剤。
  15. ５℃において１２箇月以上安定である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の製剤。
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