ES2748200T3 - Productos intermedios para la preparación de halicondrina B - Google Patents

Productos intermedios para la preparación de halicondrina B Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula F-2d,**Fórmula** en donde: R' es -CH=CH2 o -C(O)H; Alq es un grupo C1-4 alifático lineal o ramificado; y PG5 es un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter.

Description

DESCRIPCIÓN
Productos intermedios para la preparación de halicondrina B
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos útiles como productos intermedios en la síntesis de compuestos macrólidos farmacéuticamente activos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a macrólidos farmacéuticamente activos, a su síntesis y a productos intermedios para ella. La halicondrina B es un potente agente antineoplásico originalmente aislado de la esponja marina Halichondria okadai, y posteriormente encontrada en Axinella sp., Phakellia carteri y Lissondendryx sp. Una síntesis total de halicondrina B fue publicada en 1992 (Aicher, T. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164). La halicondrina B ha demostrado inhibición in vitro de la polimerización de tubulina, ensamblaje de microtúbulos, reticulación de betaS-tubulina, unión de GTP y vinblastina a tubulina e hidrólisis de GTP dependiente de tubulina, y ha mostrado propiedades anticancerígenas in vitro e in vivo. Por consiguiente, existe una necesidad de desarrollar métodos de síntesis para preparar análogos de halicondrina B útiles como agentes antineoplásicos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Como se describe en el presente documento, la presente memoria descriptiva describe métodos de preparación de análogos de halicondrina B que tienen actividad farmacéutica, tales como actividad anticancerígena o antimitótica (bloqueantes de la mitosis). Estos compuestos incluyen un compuesto de la fórmula B-1939:
Figure imgf000002_0001
Estos compuestos son útiles para tratar cáncer y otros trastornos proliferativos que incluyen, pero no se limitan a, melanoma, fibrosarcoma, leucemia, carcinoma de colon, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, osteosarcoma, carcinoma de próstata y carcinoma de pulmón. La presente invención proporciona productos intermedios sintéticos útiles para preparar dichos análogos de halicondrina B.
En una realización, la presente invención proporciona
(1) Un compuesto de la fórmula F-2d,
Figure imgf000002_0002
en donde:
R' es -CH=CH2 o -C(O)H;
Alq es un grupo alifático lineal o ramificado C1-4; y
PG5 es un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter.
(2) Un compuesto según (1), en donde Alq es metilo.
(3) Un compuesto según (1) de fórmula F-2d',
Figure imgf000003_0001
(4) Un compuesto según (1) de la fórmula,
Figure imgf000003_0002
(5) En otra realización, la presente invención proporciona un método de preparación de un compuesto de la fórmula F-2f, que comprende las siguientes etapas
Figure imgf000003_0003
R' es -CH=CH2 o -C(O)H;
Alq es un grupo C1-4 alifático lineal o ramificado;
PG5 es un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter;
R" es OH, OPG3, o LG4;
LG4 es un grupo saliente adecuado seleccionado del grupo que consiste en sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido y halógeno; y
cada PG3 es independientemente un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter;
a condición de que R" sea distinto de OMs cuando PG3 es t-butildifenilsililo.
(6 ) Un método según (5), en donde Alq es metilo.
(7) Un método según (5), en donde el compuesto de la fórmula F-2d es
Figure imgf000003_0004
(8 ) Un método según (5) en donde el compuesto de la fórmula F-2e es
Figure imgf000003_0005
(9) En otra realización, la presente invención proporciona un método de preparación de un compuesto de la fórmula B-1939
Figure imgf000004_0001
en donde el compuesto se prepara mediante un compuesto de una cualquiera de (1) a (4).
(10) En otra realización, la presente invención proporciona un método de preparación de un compuesto de la fórmula B-1939
Figure imgf000004_0002
en donde el método comprende las siguientes etapas
Figure imgf000004_0003
R' es -CH=CH2 o -C(O)H;
Alq es un grupo C1-4 alifático lineal o ramificado;
PG5 es un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter;
R" es OH, OPG3, o LG4;
LG4 es un grupo saliente adecuado seleccionado del grupo que consiste en sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido y halógeno; y
cada PG3 es independientemente un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter;
a condición de que R" sea distinto de OMs cuando PG3 es t-butildifenilsililo.
(11) Un método según (10), en donde Alq es metilo.
(12) Un método según (10), en donde el compuesto de la fórmula F-2d es
Figure imgf000005_0001
(13) Un método según (10), en donde el compuesto de la fórmula F-2e es
Figure imgf000005_0002
Los métodos y productos intermedios de la presente invención son útiles para preparar diversos análogos de halicondrina B como se describen en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 6.365.759 y la patente de Estados Unidos 6.469.182. Estos análogos de halicondrina B se preparan generalmente por el ensamblaje de tres fragmentos F-1, F-2 y F-3, como se muestra por el Esquema I a continuación:
Figure imgf000005_0003
1. Fragmento F-1
Según una realización, la presente memoria descriptiva describe un compuesto F-1:
Figure imgf000005_0004
en donde:
cada uno de PG1 y PG2 es independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado;
R1 es R u OR;
R2 es CHO o -CH=CH2 ; y
cada R es independientemente hidrógeno, haloalifático C1-4, bencilo o alifático C1-4, a condición de que cuando R1 sea OMe, entonces PG1 y PG2 no formen un grupo acetónido.
En ciertas realizaciones, R1 es OR. En otras realizaciones, R1 es OR en donde R es hidrógeno, metilo o bencilo. En ciertas realizaciones, PG1 y PG2 son hidrógeno. En otras realizaciones, uno de PG1 y PG2 es hidrógeno.
Se conocen bien en la técnica los grupos protectores de hidroxilo adecuados e incluyen aquellos descritos con detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, cuya totalidad se incorpora en el presente documento como referencia. En ciertas realizaciones, cada uno de PG1 y PG2, tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona independientemente de ésteres, éteres, silil éteres, alquil éteres, arilalquil éteres y alcoxialquil éteres. Los ejemplos de dichos ésteres incluyen formiatos, acetatos, carbonatos y sulfonatos. Los ejemplos específicos incluyen formiato, benzoilformiato, cloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetilo), crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-bencilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, o carbonatos tales como metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, vinilo, alilo y p-nitrobencilo. Los ejemplos de dichos silil éteres incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsililo, y otros trialquilsilil éteres. Los alquil éteres incluyen metil, bencil, p-metoxibencil, 3,4-dimetoxibencil, tritil, t-butil, alil y aliloxicarbonil éteres o derivados. Los alcoxialquil éteres incluyen acetales tales como metoximetil, metiltiometil, (2-metoxietoxi)metil, benciloximetil, beta-(trimetilsilil)etoximetil y tetrahidropiranil éteres. Los ejemplos de arilalquil éteres incluyen bencilo, p-metoxibencilo (MPM), 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, pcianobencil, 2- y 4-picolil.
En ciertas realizaciones, uno o ambos de los restos PG1 y PG2 de F-1 son silil éteres o arilalquil éteres. Aún en otras realizaciones, uno o ambos de los restos PG1 y PG2 de F-1 son t-butildimetilsililo o benzoílo. En otras realizaciones más, ambos de los restos PG1 y PG2 de F-1 son t-butildimetilsililo.
Según una realización alternativa, PG1 y PG2 se toman conjuntamente, con los átomos de oxígeno a los que se unen, para formar un grupo protector de diol, tal como un acetal o cetal cíclico. Dichos grupos incluyen metileno, etilideno, bencilideno, isopropilideno, ciclohexilideno y ciclopentilideno, un derivado de silileno tal como di-tbutilsilileno y un derivado de 1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno, un carbonato cíclico y un boronato cíclico. Los métodos de adición y eliminación de dichos grupos protectores de hidroxilo, y grupos protectores adicionales, se conocen bien en la técnica y están disponibles, por ejemplo, en P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994, y en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999. Según otra realización, PG1 y PG2 se toman conjuntamente para formar un grupo acetónido.
Según una realización, R2 es CHO.
Según otra realización, R2 es -CH=CH2.
En ciertas realizaciones, la presente memoria descriptiva describe un compuesto de la fórmula F-1 que tiene la estereoquímica representada en el compuesto F-1':
Figure imgf000006_0001
en donde cada variable es como se ha definido anteriormente y descrito en las clases y subclases anteriores y en el presente documento.
En ciertas realizaciones, se describen los siguientes compuestos F-1a y F-1 b:
Figure imgf000006_0002
en donde "TBS" se refiere a t-butildimetilsililo.
Los detalles de las síntesis de F-1a y F-1b se exponen en los ejemplos abajo.
2. Fragmento F-2
Según otra realización, la presente memoria descriptiva describe un compuesto F-2:
Figure imgf000007_0001
en donde:
cada = es independientemente un enlace sencillo o doble enlace, a condición de que ambos grupos = no sean simultáneamente un doble enlace;
LG1 es un grupo saliente adecuado;
X es halógeno o -OSO2(Ry);
Ry es alifático C1-6 o un anillo de 5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en donde Ry se sustituye opcionalmente con hasta 3 grupos seleccionados de halógeno, R, NO2, CN, OR, SR, o N(R)2 ;
cada R es independientemente hidrógeno, haloalifático C1-4 o alifático C1-4 ; y PG3 es un grupo protector de hidroxilo adecuado.
Como se usa en el presente documento, un grupo saliente adecuado es un resto químico que es fácilmente desplazado por un resto químico entrante deseado. Los grupos salientes adecuados se conocen bien en la técnica, por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 4a ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992). Dichos grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, restos halógeno, alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido y diazonio. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, flúor, metanosulfoniloxi (mesiloxi), tosiloxi, triflato, nitro-fenilsulfoniloxi (nosiloxi) y bromo-fenilsulfoniloxi (brosiloxi). En ciertas realizaciones, el resto LG1 de F-2 es sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, el resto LG1 de F-2 es alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. Aún en otras realizaciones, el resto LG1 de F-2 es mesiloxi o tosiloxi.
En ciertas realizaciones, el resto X de F-2 es halógeno. En otras realizaciones, el resto X de F-2 es sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, el resto X de F-2 es triflato.
En ciertas realizaciones, el resto PG3 de F-2, tomado con el átomo de oxígeno al que se une, es un silil éter. En otras realizaciones, el resto PG3 de F-2, tomado con el átomo de oxígeno al que se une, es un grupo éster. Según un aspecto de la presente invención, el resto PG3 de F-2 es t-butildimetilsililo. Según otro aspecto de la presente invención, el resto PG3 de F-2 es pivaloílo o benzoílo.
En ciertas realizaciones, la presente memoria descriptiva describe un compuesto de la fórmula F-2 que tiene la estereoquímica representada en la fórmula F-2':
Figure imgf000007_0002
en donde cada variable es como se ha definido anteriormente y descrito en las clases y subclases anteriores y en el presente documento.
En ciertas realizaciones, se describe un compuesto F-2a o F-2b:
Figure imgf000008_0001
en donde "MsO" se refiere a mesilato, "TfO" se refiere a triflato, "OPv" se refiere a pivaloato, "OBz" se refiere a benzoato y "TsO" se refiere a tosilato.
En otras realizaciones, la presente memoria descriptiva describe un compuesto de la fórmula F-2b en donde dicho compuesto es cristalino. Según otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula F-2b en donde dicho compuesto cristalizó en un disolvente de alcano. En ciertas realizaciones, se proporciona F-2b cristalino en donde dicho compuesto cristalizó en pentano o heptano. En otras realizaciones, se proporciona F-2b cristalino en donde dicho compuesto cristaliza a aproximadamente 0 °C.
Los compuestos de la fórmula F-2 se preparan generalmente a partir de los productos intermedios F-2d y F-2e como se muestra en el esquema A a continuación.
Figure imgf000008_0002
Por consiguiente, otro aspecto de la presente memoria descriptiva describe un compuesto de la fórmula F-2d:
Figure imgf000008_0003
en donde:
R' es -CH=CH2 o -C(O)H;
Alq es un grupo C1-4 alifático lineal o ramificado; y
PG5 es un grupo protector de hidroxilo adecuado.
El grupo protector de hidroxilo adecuado PG5 es como se describe y define para el resto PG3 de compuesto F-2, arriba. En ciertas realizaciones, PG5, tomado con el átomo de oxígeno al que se une, es un silil éter. En otras realizaciones, PG5 es t-butildimetilsililo.
Según una realización, el resto Alq de compuesto F-2d es metilo.
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la fórmula F-2d':
Otro aspecto más de la presente memoria descriptiva describe un compuesto de la fórmula F-2e:
Figure imgf000009_0001
F-2e
en donde:
R" es OH, OPG3, o LG4;
LG4 es un grupo saliente adecuado; y
cada PG3 es independientemente un grupo protector de hidroxilo adecuado, a condición de que R" sea distinto de OMs cuando PG3 es t-butildifenilsililo.
Un experto habitual en la técnica reconocería que el resto R" de compuesto F-2e se puede transformar de OH en un grupo hidroxilo protegido, OPG3, o, alternativamente, directamente en LG4. Dichas transformaciones se conocen por un experto en la técnica e incluyen, entre otras, las descritas en el presente documento. En ciertas realizaciones, R" es OH o LG4. El grupo saliente LG4 de la4 fórmula F-2e es como se describe y define para el resto LG1 del compuesto F-2, arriba. En ciertas realizaciones, LG4 es tosiloxi o mesiloxi.
El resto PG3 de compuesto F-2e es como se define y describe para el resto PG3 del compuesto F-2, arriba. En ciertas realizaciones, PG3, tomado con el átomo de oxígeno al que se une, es un silil éter. En otras realizaciones, PG3 es t-butildifenilsililo.
Todavía otro aspecto de la presente memoria descriptiva describe un compuesto F-2f:
Figure imgf000009_0002
en donde Alq, PG3 y PG5 son como se definen generalmente y en las clases y subclases descritas anteriormente y en el presente documento. Los compuestos de la fórmula F-2f se usan para preparar los compuestos de la fórmula F-2 por métodos descritos en el presente documento y los conocidos en la técnica.
Detalles de la síntesis de F-2a se exponen en los ejemplos abajo.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula F-2 se preparan a partir de ácido D-quínico como se muestra por el Esquema II a continuación. Los detalles de la preparación de compuestos de la fórmula F-2 se exponen en los ejemplos abajo.
Figure imgf000010_0001
Otro método más de preparación de los compuestos de la fórmula F-2 a partir de ácido D-quínico proporciona una vía alternativa del producto intermedio 12 al producto intermedio 17 como se muestra en el Esquema III a continuación.
Figure imgf000011_0001
El Esquema III anterior muestra un método alternativo de preparación del producto intermedio 17 a partir del producto intermedio 12 mediante fragmentación de Eschenmoser-Tanabe, en donde cada Rx es independientemente OPGx o CN en donde PGx es un grupo protector de hidroxilo adecuado como se describe en el presente documento. El producto intermedio 17 se usa entonces para preparar compuestos de la fórmula F-2 según el Esquema II anterior.
Todavía otro método de preparación de compuestos de la fórmula F-2 a partir de ácido D-quínico proporciona una vía alternativa desde el producto intermedio 9 hasta el producto intermedio 17 como se muestra en el Esquema IV a continuación.
Figure imgf000012_0001
en donde PGy es un grupo protector de carboxilo adecuado, como se describe en el presente documento, y cada PGx es independientemente un grupo protector de hidroxilo adecuado como se describe en el presente documento. Otro método más de preparación de productos intermedios útil para preparar los compuestos de la fórmula F-2 a partir de ácido D-quínico se muestra en el Esquema V a continuación.
En el Esquema V anterior, se usa el producto intermedio 7 (del Esquema II), en donde R es un éster metílico, para preparar ER-817664 como un producto intermedio cristalino. Como se representa en el Esquema V anterior, cada PG5 y PG6 es independientemente un grupo protector de hidroxilo adecuado. En ciertas realizaciones, PG5 y PG6 se toman conjuntamente para formar un grupo protector de diol cíclico. En otras realizaciones, PG5 y PG6 se toman conjuntamente para formar un grupo protector de ciclohexilideno. Como se representa en el Esquema V anterior, LG5 es un grupo saliente adecuado. Dichos grupos salientes adecuados se conocen bien en la técnica e incluyen los descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, LG5 es mesiloxi o tosiloxi.
Según otra realización, la presente memoria descriptiva proporciona un compuesto de la fórmula A:
Figure imgf000013_0001
en donde:
— designa un enlace sencillo o doble enlace;
n es 1,2 o 3;
cada uno de PG5 y PG6 es independientemente un grupo protector de hidroxilo adecuado;
W es CH-A o C(O);
A un grupo alifático Ci-6, en donde A se sustituye opcionalmente con uno o más grupos Q1;
cada Q1 se selecciona independientemente de ciano, halógeno, azido, oxo, OR, SR, SO2 R, OSO2 R, N(R)2, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)2 , NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)2, O(CO)N(R)2 u OPG1, en donde PG1 es un grupo protector de hidroxilo adecuado, y en donde:
dos Q1 en A se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; y
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6 , un anillo carbocíclico de 5-10 miembros saturado, parcialmente insaturado o de arilo, o un anillo de 4-10 miembros saturado, parcialmente insaturado o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde:
dos R grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente conjuntamente con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o de arilo que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas realizaciones, la presente memoria descriptiva proporciona un compuesto de la fórmula A que tiene la estereoquímica que se representa en la fórmula A':
Figure imgf000013_0002
en donde cada variable es como se ha definido anteriormente y descrito en las clases y subclases anteriormente y en el presente documento.
En ciertas realizaciones, la presente memoria descriptiva proporciona un compuesto de la fórmula A' en donde W es C(O) y dicho compuesto es de la fórmula A'-1:
Figure imgf000014_0001
en donde cada variable es como se ha definido anteriormente y descrito en las clases y subclases anteriormente y en el presente documento.
Como se define generalmente anteriormente, el grupo A de las fórmulas A y A' es un grupo alifático Ci-6, en donde A se sustituye opcionalmente con Q1. En ciertas realizaciones, el grupo A de las fórmulas A y A' es un grupo alifático C2-5 , en donde A se sustituye con uno o más grupos Q1.
Como se define generalmente anteriormente, cada grupo Q1 de las fórmulas A y A' se selecciona independientemente de ciano, halógeno, azido, oxo, OR, SR, SO2R, OSO2R, N(R)2 , NR(Co )R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)2 , NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)2 , O(CO)N(R)2 u OPG1, en donde PG1 es un grupo protector de hidroxilo adecuado. En ciertas realizaciones, cada grupo Q1 de las fórmulas A y A' se selecciona independientemente de ciano, halógeno, azido, oxo, N(R)2 , OR, SR, SO2R u OSO2 R. En otras realizaciones, cada grupo Q1 de las fórmulas A y A' se selecciona independientemente de ciano, halógeno, azido, oxo, OR, SR, SO2 R, OSO2 R, N(R)2 , NR(CO)R, NR(CO)R y O(CO)N(R)2. En otras realizaciones más, los grupos Q1 a modo de ejemplo incluyen NH(CO)(CO)-(radical heterocíclico o heteroarilo), OSO2-(arilo o arilo sustituido), O(CO)NH-(arilo o arilo sustituido), aminoalquilo, hidroxialquilo, NH(CO)(CO)-(arilo o arilo sustituido), NH(CO)(alquil)(heteroarilo o radical heterocíclico), O(alquil sustituido o sin sustituir)(arilo sustituido o sin sustituir), y NH(CO)(alquil)(aril o arilo sustituido). En ciertas realizaciones, el grupo A de las fórmulas A y A' tiene una de las siguientes características:
(1) A tiene al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, amino, azido, halógeno y oxo;
(2) A es un grupo alquilo C1-6 que tiene al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, amino y azido; (3) A tiene al menos dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, amino y azido;
(4) A tiene al menos dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo y amino;
(5) A tiene al menos un sustituyente hidroxilo y al menos un sustituyente amino;
(6) A tiene al menos dos sustituyentes hidroxilo;
(7) A es un grupo alifático C2-4 que está sustituido;
(8) A es un grupo alifático C3 que está sustituido;
(9) A tiene un (S)-hidroxilo alfa con respecto al átomo de carbono que une A al anillo que contiene G o un (R)-hidroxilo; y
(10) A es un grupo alifático C1-6 saturado que tiene al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo y ciano. El término "(S)-hidroxilo" significa que la configuración del átomo de carbono que tiene el grupo hidroxilo es (S). Las realizaciones de la invención también incluyen compuestos en donde A se sustituye al menos una vez en cada átomo de carbono: (1) alfa y gamma, (2) beta y gamma, o (3) alfa y beta con respecto al átomo de carbono al que se une A. Cada uno de los átomos de carbono alfa, beta y gamma están independientemente en la configuración (R) o (S). En ciertas realizaciones, la invención proporciona dicho compuesto en donde A se sustituye al menos una vez en cada átomo de carbono alfa y beta con respecto al átomo de carbono al que se une A.
Los grupos A a modo de ejemplo de las fórmulas A y A' incluyen 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-4-perfluorobutilo, 2,4,5-trihidroxipentilo, 3-amino-2-hidroxipropilo, 1,2-dihidroxietilo, 2,3-dihyroxi-4-perflurobutilo, 3-ciano-2-hidroxipropilo, 2-amino-1-hidroxietilo, 3-azido-2-hidroxipropilo, 3,3-difluoro-2,4-dihidroxibutilo, 2,4-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-2-(p-fluorofenil)-etilo, -CH2(CO)(arilo sustituido o sin sustituir), -CH2(CO)(alquilo o alquilo sustituido, tal como haloalquilo o hidroxialquilo) y 3,3-difluoro-2-hidroxipent-4-enilo.
En ciertas realizaciones, el grupo A de cualquiera de las fórmulas A y A' es 3-amino-2-hidroxipropilo.
Según un aspecto, la presente memoria descriptiva proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas A y A', en donde Q1 es OPG1, en donde PG1 es un grupo protector de hidroxilo adecuado. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados se conocen bien en la técnica e incluyen aquellos descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999, cuya totalidad se incorpora en el presente documento como referencia. En ciertas realizaciones, el resto PG1 de cualquiera de las fórmulas A y A', tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de ásteres, éteres, silil éteres, alquil éteres, arilalquil éteres y alcoxialquil éteres. Los ejemplos de dichos ásteres incluyen formiatos, acetatos, carbonatos y sulfonatos. Los ejemplos específicos incluyen formiato, benzoilformiato, cloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetilo), crotonato, 4-metoxi-crotonato, benzoato, p-bencilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, carbonatos tales como metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, vinilo, alilo y pnitrobencilo. Los ejemplos de dichos silil éteres incluyen trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, triisopropilsilil y otros trialquilsilil éteres. Los alquil éteres incluyen metil, bencil, p-metoxibencil, 3,4-dimetoxibencil, tritil, t-butil, alil y aliloxicarbonil éteres o derivados. Los alcoxialquil éteres incluyen acetales tales como metoximetil, metiltiometil, (2-metoxietoxi)metil, benciloximetil, beta-(trimetilsilil)etoximetil y tetrahidropiranil éteres. Los ejemplos de arilalquil éteres incluyen bencilo, p-metoxibencilo (MPM), 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, phalobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, 2- y 4-picolilo.
En ciertas realizaciones, el resto PG1 de cualquiera de las fórmulas A y A', tomado con el átomo de oxígeno al que se une, es un silil éter o arilalquil éter. Aún en otras realizaciones, el resto PG1 de cualquiera de las fórmulas A y A' es t-butildimetilsililo o benzoílo. En otras realizaciones más, el resto PG1 de cualquiera de las fórmulas A y A' es tbutildimetilsililo ("TBS").
Como se define generalmente anteriormente, dos Q1 en A se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas realizaciones, dos Q1 en A se toman conjuntamente para formar un anillo de epóxido.
En ciertas realizaciones, los grupos PG5 y PG6 de las fórmulas A y A' se seleccionan independientemente de los grupos protectores adecuados descritos anteriormente para el grupo PG1 de las fórmulas A y A'. En otras realizaciones, los grupos PG5 y PG6 de la fórmula A y A' se toman conjuntamente para formar un grupo protector de diol cíclico. Dichos grupos protectores de diol se conocen bien en la técnica e incluyen los descritos por Greene e incluyen grupos protectores de ciclohexiliden- y benciliden-diol.
En ciertas realizaciones, la presente memoria descriptiva proporciona un método de preparación de compuestos de la fórmula F-2 según los Esquemas V-a, V-b y V-c a continuación:
Esquema V-a
Figure imgf000016_0001
En otras realizaciones, la presente memoria descriptiva proporciona ER-817664 cristalino.
Esquema V-b
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Usando ER-817664 como producto intermedio cristalino, el Esquema Vl-a muestra un método general para usar este compuesto en la preparación de productos intermedios útiles para preparar los compuestos de la fórmula F-2.
Figure imgf000018_0002
El producto intermedio de triol representado en el Esquema VI-a anteriormente se usa en un método alternativo de preparación de productos intermedios útil para preparar los compuestos de la fórmula F-2, como se muestra en el Esquema VI-b a continuación.
Esquema
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
En el Esquema Vl-b, mostrado anteriormente, se trata el producto intermedio de triol con peryodato para formar el aldehido. Este compuesto se conforma con reactivo de Wittig de metilo, y se reduce la olefina resultante, para formar el compuesto de éster. Se trata el grupo hidroxilo libre restante con N-yodosuccinimida para formar el producto intermedio de yodo y se reduce el éster con borohidruro de sodio para formar el compuesto de hidroxilo representado anteriormente. Un experto habitual en la técnica reconocerá que el compuesto de yodo resultante corresponde al compuesto 21 representado en el Esquema II, arriba, en donde el compuesto 21 tiene un grupo protector en la posición de hidroxilo. El tratamiento final con cinc proporciona la lactona representada anteriormente. Un experto habitual en la técnica reconocerá que el compuesto de lactona resultante corresponde al compuesto 22 representado en el esquema II, arriba, en donde el compuesto 22 tiene un grupo protector en la posición de hidroxilo.
Otro método alternativo más de preparación de productos intermedios útiles para preparar compuestos de la fórmula F-2 a partir de ácido D-quínico proporciona una vía alternativa a partir del producto intermedio 2, del Esquema II como se muestra en el Esquema VII a continuación.
Figure imgf000019_0003
En el Esquema VII anteriormente, se usa el producto intermedio 2 (del Esquema II) para preparar ER-812829 en un modo estereoselectivo. Se apreciará que otros grupos protectores son útiles para proteger el diol de ER-812829.
Dichos grupos se conocen por un experto habitual en la técnica e incluyen grupos protectores de ciclohexiliden- y benciliden-diol. Primero, en la etapa (a), se trata el grupo hidroxilo de ER-811510 con cloruro de 2-bromoacetilo para formar ER-812771. Se trata el producto intermedio de bromo con trifenilfosfina para formar un reactivo de Wittig in situ de un modo sustancialmente similar al descrito por Murphy, et al, Tetrahedron Letters, 40, (1999) 3455-3456. Este reactivo de Wittig forma entonces la lactona ER-812772. En la etapa (d), la hidrogenación estereoselectiva del doble enlace proporciona ER-812829.
La presente memoria descriptiva también describe un método de preparación de productos intermedios útiles para preparar los compuestos de la fórmula F-2 a partir de ácido D-quínico, a partir del producto intermedio ER-812829 representado en el Esquema VII anteriormente, como se muestra en el Esquema VII-a a continuación.
Esquema VII-a
Figure imgf000020_0001
ER-806730
3. Fragmento F-3
Según otra realización más, la presente memoria descriptiva describe un compuesto F-3:
Figure imgf000020_0002
en donde:
cada PG4 es un grupo protector de hidroxilo adecuado independientemente seleccionado;
R3 es CHO o C(O)OR4;
R4 es un grupo protector de carboxilo adecuado; y
LG2 es un grupo saliente adecuado.
Los grupos protectores de carboxilo adecuados se conocen bien en la técnica y se describen con detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3§ edición, John Wiley & Sons, 1999. En ciertas realizaciones, el grupo R4 de F-3 es un grupo alifático Ci-6 opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos R4 adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, bencilo y fenilo, en donde cada grupo se sustituye opcionalmente.
Como se ha descrito anteriormente, los grupos salientes adecuados se conocen bien en la técnica, por ejemplo, véase "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 4§ Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992). Dichos grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, restos halógeno, alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, sililo y diazonio. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, flúor, metanosulfoniloxi (mesiloxi), tosiloxi, triflato, nitro-fenilsulfoniloxi (nosiloxi) y bromo-fenilsulfoniloxi (brosiloxi). En ciertas realizaciones, el resto LG2 de F-3 es yodo.
Según una realización alternativa, el grupo saliente adecuado se puede generar in situ dentro del medio de reacción. Por ejemplo, LG2 en un compuesto de la fórmula F-3 se puede generar in situ a partir de un precursor de ese compuesto de la fórmula F-3 en donde dicho precursor contiene un grupo fácilmente sustituido por LG2 in situ. En una ilustración específica de dicha sustitución, dicho precursor de un compuesto de la fórmula F-3 contiene un grupo (por ejemplo, un grupo trimetilsililo) que se sustituye in situ por LG2, tal como un grupo yodo. La fuente del grupo yodo puede ser, por ejemplo, W-yodosuccinimida. Dicha generación in situ de un grupo saliente adecuado se conoce bien en la técnica, por ejemplo, véase arriba.
Como se ha descrito anteriormente, se conocen bien en la técnica los grupos protectores de hidroxilo adecuados e incluyen aquellos descritos con detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999. En ciertas realizaciones, cada PG4, tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona independientemente de ésteres, éteres, silil éteres, alquil éteres, arilalquil éteres y alcoxialquil éteres. Los ejemplos de dichos éteres incluyen formiatos, acetatos, carbonatos y sulfonatos. Los ejemplos específicos incluyen formiato, benzoilformiato, cloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetilo), crotonato, 4-metoxi-crotonato, benzoato, p-bencilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, carbonatos tales como metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, vinilo, alilo y p-nitrobencilo. Los ejemplos de dichos silil éteres incluyen trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, triisopropilsilil y otros trialquilsilil éteres. Los alquil éteres incluyen metil, bencil, p-metoxibencil, 3,4-dimetoxibencil, tritil, t-butil, alil y aliloxicarbonil éteres o derivados. Los alcoxialquil éteres incluyen acetales tales como metoximetil, metiltiometil, (2-metoxietoxi)metil, benciloximetil, beta-(trimetilsilil)etoximetil y tetrahidropiranil éteres. Los ejemplos de arilalquil éteres incluyen bencilo, p-metoxibencilo (MPM), 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, 2- y 4-picolilo.
En ciertas realizaciones, uno, dos o tres de los restos PG4 de F-3, tomados con el (los) átomo(s) de oxígeno a los que se unen, son silil éteres o arilalquil éteres. Aún en otras realizaciones, uno, dos o tres de los restos PG4 de F-3 son t-butildimetilsililo o bencilo. En otras realizaciones más, los tres de los restos PG4 de F-3 son t-butildimetilsililo.
Según otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula F-3 en donde dicho compuesto tiene la estereoquímica que se representa en la fórmula F-3':
Figure imgf000021_0001
en donde cada variable es como se ha definido anteriormente y descrito en las clases y subclases anteriormente y en el presente documento.
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto F-3a:
Figure imgf000021_0002
en donde "TBS" se refiere a t-butildimetilsililo.
Detalles de la síntesis de F-3a se exponen en los ejemplos abajo.
4. Ensamblaje de F-1, F-2 y F-3 para preparar el compuesto I
Se lleva a cabo el acoplamiento de los fragmentos F-1 y F-2, en general, como se expone en el Esquema VIII a continuación.
Figure imgf000022_0001
El Esquema VIII anterior muestra un método general de preparación del producto intermedio F-5a a partir de fragmentos F-1 y F-2. Primero, se acoplan los fragmentos F-1 y F-2 usando métodos sustancialmente similares a los descritos por Kishi, et al., Org Lett 4:25 p 4431 (2002) proporcionando el producto intermedio F-4. Este acoplamiento se realiza en presencia del oxazol quiral (ER-807363) o, alternativamente, en ausencia de ER-807363. Sin embargo, la reacción de acoplamiento de F-1 y F-2 avanza con selectividad más alta cuando se realiza en presencia de ER-807363. La formación intramolecular de Williamson de éteres de F-4, tratando F-4 con hexametildisilazida de potasio, proporciona entonces el tetrahidropirano F-5 como una mezcla de estereoisómeros. Los estereoisómeros se separan entonces proporcionando F-5a. Los detalles de estas etapas se exponen en los ejemplos abajo.
Según otra realización, la presente memoria descriptiva describe un compuesto F-4:
Figure imgf000022_0002
en donde PG1, PG2, PG3, LG1 y R1 son como se definen en general y en las subclases anteriormente y en el presente documento.
En ciertas realizaciones, la presente memoria descriptiva describe un compuesto de la fórmula F-4 en donde dicho compuesto tiene la estereoquímica representada en la fórmula F-4':
Figure imgf000023_0001
en donde PG1, PG2, PG3, LG1 y R1 son como se definen en general y en las subclases anteriormente y en el presente documento.
La presente memoria descriptiva también describe un compuesto F-4a:
Figure imgf000023_0002
en donde "MsO" se refiere a mesilato, "TBS" se refiere a t-butildimetilsililo y "OPv" se refiere a pivaloato.
Los detalles de la síntesis de F-4a se exponen en los ejemplos abajo.
Según otra realización más, la memoria descriptiva describe proporciona un compuesto F-5:
Figure imgf000023_0003
en donde cada PG1, PG2, PG3 y R1 son como se definen en general y en las subclases anteriormente y en el presente documento.
En ciertas realizaciones, la presente memoria descriptiva describe un compuesto de la fórmula F-5 que tiene la estereoquímica que se representa en la fórmula F-5' o F-5a:
Figure imgf000024_0001
en donde cada PG1, PG2, PG3 y R1 son como se definen en general y en las subclases anteriormente y en el presente documento.
Se retira el grupo PG3 del producto intermedio F-5a y entonces se acopla el compuesto de hidroxilo F-6 resultante con un compuesto F-3', en donde R3 es CHO, para formar F-7 como se representa en el Esquema IX a continuación.
Figure imgf000024_0002
El Esquema IX anteriormente muestra un método general de preparación de un producto intermedio F-9 a partir de F-3' y F-6. Primero, se trata el producto intermedio de sulfona F-6 con n-butil-litio, luego con el aldehído F-3'.
Entonces se oxida el producto intermedio de diol F-7 resultante con reactivo de Dess-Martin para formar el producto intermedio de cetona-aldehído F-8 que luego se trata con Smh proporcionando el producto intermedio F-9. Los detalles de estas etapas se exponen en los ejemplos abajo.
Figure imgf000025_0001
El Esquema X anterior expone un método general de preparación de los análogos de halicondrina B de la presente invención a partir de F-9a (LG2 es yodo). Primero, se logra un acoplamiento intramolecular, por condiciones sustancialmente similares a las descritas en el Esquema V anteriormente, para formar el compuesto de hidroxilo F-10. En un método alternativo, el acoplamiento intramolecular se realiza en presencia del ligando quiral de oxazol, descrito en el presente documento. La adición del ligando quiral de oxazol confiere un rendimiento más alto y mayor eficiencia para la reacción. Los detalles de esta reacción se exponen en los ejemplos a continuación. El compuesto F-10 se oxida entonces para formar F-11. Se retiran los grupos protectores de hidroxilo de F-11 por medios apropiados proporcionando F-12. Un experto habitual en la técnica reconocería que los métodos apropiados para lograr la retirada de los grupos protectores del compuesto F-11 dependen de los grupos protectores reales usados e incluyen los descritos por Greene. Por ejemplo, cuando cada uno de los grupos protectores de hidroxilo de F-11 es un grupo TBS, dicha retirada se puede lograr mediante tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio opcionalmente tamponado. Los detalles de estas etapas se exponen en los ejemplos abajo.
El producto intermedio F-12 es útil para preparar diversos análogos de halicondrina B como se describen en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 6.365.759 y la patente de Estados Unidos 6.469.182.
Ejemplos
Usando la preparación del análogo de halicondrina B B-1939 para ejemplificar, los siguientes ejemplos describen la síntesis de análogos de halicondrina B usando los métodos y compuestos de la presente invención.
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Un experto habitual en la técnica reconocería que muchos análogos de halicondrina B se preparan por los métodos y a partir de los compuestos de la presente invención que incluyen, pero no se limitan a, los análogos de halicondrina B descritos en las patentes de Estados Unidos 6.214.865 y 6.365.759, cuya totalidad se incorpora en el presente documento como referencia. Por consiguiente, se apreciará que los métodos de síntesis descritos a continuación, a modo de ejemplo, no limitan el alcance de la invención que se define por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1
Preparación de F-1a:
Figure imgf000026_0001
En un recipiente de tamaño apropiado, se combinó D-glucurono-6,3-lactona (1 en peso, 1 eq.) con ACN (3 vol.) y acetona (9 vol.). Se añadió ácido sulfúrico conc. catalítico y se mantuvo el sistema a reflujo durante 3 horas. Se comprobó el sistema para la disolución de D-glucurono-6,3-lactona. Se enfrió la reacción hasta 25 °C y se agitó durante 15 horas. Se añadió bicarbonato sódico sólido (0,5 en peso) y la reacción se agitó durante 3 horas adicionales. Los sólidos se retiraron por filtración y los extractos orgánicos se concentraron parcialmente y se destilaron azeotrópicamente con ACN adicional (2 en peso). Se tomó ER-806045 en la siguiente reacción sin aislamiento.
Figure imgf000026_0002
ER-806045 ER-806410
Se disolvió ER-806045 en bruto (1 en peso, 1 eq.) en ACN (6,5 vol.) a -20 °C. Se añadió piridina (1,5 vol., 4,0 eq.) y se añadió lentamente SO2G 2 (0,38 vol., 1,02 eq.), mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 5 °C. Se inactivó la reacción por adición inversa en agua enfriada (28 vol.) con un aclarado de ACN (0,5 vol.), manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Se aisló el sólido blanco, ER-806410 (0,87 en peso, 79 % del teórico) por filtración con un aclarado de heptano (2 vol.) y secando.
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Se cargó un recipiente de tamaño apropiado con ER-806410 (1 en peso, 1 eq.) y THF (10 vol.) y luego se enfrió hasta 10 °C. Se añadió paladio sobre carbono húmedo (5%, 0,5 en peso) y se agitó la disolución heterogénea durante diez minutos. Se tamponó la reacción con piridina (0,44 en peso, 1,3 eq.) y se dispuso bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Se filtró la reacción y se aclararon los sólidos con agua (2 vol.) y EtOAc (10 vol.). Se acidificó la disolución resultante con HCl 1 N (2,1 vol.), se mezcló bien y se separaron las fases resultantes. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con bicarbonato sódico acuoso (5 vol.) y agua (5 vol.). Se concentraron los extractos orgánicos a presión reducida y el producto resultante recristalizó en IPA (3,4 vol.) y se recogió adicionalmente mediante la adición de heptano (3,4 vol.) a 15 °C. Se aisló ER-806047 como un sólido blanco (67 % de rendimiento).
Figure imgf000026_0004
Se cargó un recipiente de tamaño apropiado con ER-806047 (1 en peso, 1 eq.) y tolueno (8 vol.) y luego se enfrió hasta -40 °C. Se añadió una disolución al 17 % en peso de DIBAL en tolueno (4,6 en peso, 1,1 eq.), manteniendo la temperatura interna por debajo de -35 °C. Después de ensayar la reacción, se inactivó el exceso de reactivo mediante la adición de acetona (,15 en peso, 0,5 eq.), manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Se diluyó la reacción con EtOAc (7 vol.) y 15 % de ácido cítrico acuoso (8 en peso) por debajo de 10 °C, y se agitó a 20 °C hasta que se obtuvo una disolución transparente. Se separaron las fases y se retroextrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc (2 x 10 vol.). Se lavaron secuencialmente los extractos orgánicos combinados con bicarbonato sódico acuoso (5 vol.) y salmuera (5 vol.) y luego se secaron con sulfato de magnesio (0,2 en peso). Después de la filtración, se concentraron parcialmente las fases orgánicas a presión reducida, y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (4 vol.). Los productos se almacenaron como una disolución de THF para su uso en la siguiente reacción.
Figure imgf000027_0001
ER-806048 ER-807114
Se cargó un recipiente de tamaño apropiado con una disolución al 20 % en peso de éter de TMSCH2MgCl (2,04 en peso, 3,0 eq.) y se enfrió por debajo de 5 °C. Se añadió una disolución de THF (7 vol.) de ER-806048 (1 en peso, 1 eq.) al recipiente de reacción manteniendo la temperatura interna por debajo de 15 °C. Se calentó la reacción hasta 35 °C durante 1,5 horas. Se enfrió la reacción, se diluyó con tolueno (7 vol.) y se extinguió con AcOH (3 vol.) por debajo de 20 °C. Se diluyó adicionalmente la reacción con 10 % de cloruro de amonio acuoso (6 en peso), se mezcló bien y se separaron las fases. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con bicarbonato sódico acuoso (5 vol.) y salmuera (5 vol.). Después del secado sobre sulfato de magnesio (0,2 en peso) y la filtración, se concentró la disolución a presión reducida y se aisló ER-807114 como una disolución concentrada en tolueno (90 % de rendimiento).
Figure imgf000027_0002
Se cargó secuencialmente un recipiente de tamaño apropiado con ER-807114 (1 en peso, 1 eq.) y THF (20 vol.), y la disolución se enfrió a continuación 5 °C. Se añadió una disolución al 15 % en peso de KHMDS en tolueno (9,16 en peso, 2,0 eq.). Se inactivó la reacción con 10 % de cloruro de amonio acuoso (5 vol.). Se separaron las fases y se lavó secuencialmente la fase orgánica con cloruro de amonio (5 vol.), HCl 2 N (8,5 vol.), bicarbonato sódico acuoso (5 vol.) y agua (5 vol.). Se transfirieron los extractos orgánicos a recipientes de concentración usando EtOAc, y se concentraron dando un aceite viscoso (90 % de rendimiento). Se recristalizó el material en tolueno (4 vol.) y heptano (4 vol.) a 35 °C con recogida adicional a temperaturas más bajas y heptano (2 x 4 vol.) a 15 y 10 °C (94 % de rendimiento).
Figure imgf000027_0003
Se cargó un recipiente de tamaño apropiado con KOtBu (0,67 en peso, 1,2 eq.) y THF (7,7 vol.), y se enfrió hasta una temperatura interna de -20 °C. Se añadió una disolución de ER-806049 (1 en peso, 1 eq.) en THF (2,3 vol.) manteniendo la temperatura interna por debajo de -7 °C. Se añadió BnBr puro, manteniendo -7 °C como la temperatura máxima. Se agitó la reacción a -20 °C durante 2 horas y 10 horas a 10 °C. Se inactivó la reacción con 10 % de NH4Cl acuoso (4 en peso), se diluyó con tolueno (4 vol.), y se mezcló bien. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con 10 % de salmuera (4 en peso) y se secó sobre MgSO4 (0,15 en peso). Se aisló ER-806050 como una disolución de tBuOH (2,5 vol.) después de la concentración a presión reducida (95 % de rendimiento).
Figure imgf000027_0004
Se cargó secuencialmente un recipiente de tamaño apropiado con K3Fe(CN)6 (3,5 en peso, 3,4 eq.), K2CO3 (1,5 en peso, 3,4 eq.), (DHQ)2AQN (0,0134 en peso, 0,005 eq.), agua (18 vol.), tBuOH (13 vol.) y ER-806050 en tBuOH (1 en peso, 1 eq. en 5 vol.). Se enfrió la mezcla heterogénea hasta una temperatura interna de 0 °C, y se añadió K2OsO4-2H2O (0,0029 en peso, 0,22 % en moles). Después de 36 horas a 0 °C, se inactivó la reacción con Na2S2O3 (3,5 eq., 1,7 en peso) y se dejó calentar el matraz hasta temperatura ambiente durante la noche. Después de 15 horas, se transfirió la mezcla a un recipiente de procesamiento y se diluyó con tolueno (15 vol.) y agua (4 vol.). Se agitó vigorosamente la mezcla bifásica y se separó. Se lavó la fase orgánica con salmuera (10 vol.), y se concentró y se intercambió el disolvente proporcionando una mezcla en bruto de dioles ER-806051 y ER-806052 como una disolución al 10 % de tolueno (92 % de rendimiento).
Figure imgf000028_0001
ER-806052 ER-806054
Se diluyó adicionalmente la disolución de tolueno (10,1 % en peso, 9,9 en peso) de ER-806051/52 (1 en peso, 1 eq.) con tolueno adicional (3 en peso). Se añadieron N-metilmorfolina (0,94 en peso, 3,0 eq.) y DMAP (0,075 en peso, 0,2 eq.) a la disolución de tolueno y la mezcla resultante se enfrió por debajo de 15 °C. Se añadió cloruro de benzoílo manteniendo la temperatura interna por debajo de 25 °C. Entonces se agitó la reacción durante 12 horas a 75 °C. Se enfrió la reacción hasta 15 °C y se mantuvo la temperatura por debajo de 25 °C durante la extinción con HCl 1 N (5 vol.). Se mezclaron bien las fases y se separaron. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con salmuera (3 en peso), bicarbonato sódico acuoso (3 en peso) y salmuera (3 en peso). Se secó la fase orgánica (MgSÜ4, 0,25 en peso), se trató con carbono activo (0,1 en peso) y se filtró (Celite®, 0,3 en peso) con tolueno (1 en peso). Se concentraron parcialmente los productos a presión reducida, se destilaron azeotrópicamente con tolueno (3 en peso). Se aisló el bisbenzoato ER-806053/54 con un 95 % de rendimiento como disolución de tolueno (5 vol.).
Figure imgf000028_0002
Bajo una atmósfera inerte, se enfrió una disolución al 20 % en peso de TiCL (6,42 en peso, 3,6 eq.) en tolueno hasta 15 °C. Manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C, se añadió Ti(OiPr)4 (0,64 en peso, 1,2 eq.), y se agitó la disolución resultante durante 15 minutos. Se premezcló alilTMS (1,03 en peso, 4,8 eq.) con ER-806053/54 (1 en peso, 1 eq.), disponible como una disolución al 22 % en peso en tolueno de la etapa previa (4,55 en peso, 1 eq.), y se añadió al Ti(ÜiPr)Cl3 recién generado. Se mantuvo la temperatura interna durante la adición por debajo de 30 °C. Se agitó la reacción entre 20-30 °C durante 2 horas. Se enfrió la reacción hasta -5 °C y se extinguió con HCl 1 N (6 vol.), manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Después de mezclar bien, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó secuencialmente con HCl 1 N (3 vol.) y salmuera (2 x 3 vol.). Se agitó la fase orgánica con MgSÜ4 (0,3 en peso) y carbono activo (0,15 en peso) y se filtró a través de un tapón de Celite® (0,2 en peso), aclarando con tolueno (1 vol.). Se aisló el producto, como una mezcla 3:1 en C-34, después de la concentración con un 83 % de rendimiento. La recristalización en IPA/n-heptano proporcionó ER-806055 con >99,5 % de e.d. en C-34 (71 % de rendimiento).
Figure imgf000028_0003
A temperatura ambiente, se cargó un recipiente de tamaño apropiado con alcohol ER-806055 (1 en peso, 1,0 eq.), tolueno (7 vol.), DMSÜ (0,31 en peso, 2,0 eq.) y Et3N (0,78 en peso, 4,0 eq.). Se enfrió la disolución resultante hasta -19 °C. Se añadió gota a gota TCAA (0,84 en peso, 1,4 eq.), manteniendo la temperatura interna por debajo de -10 °C. Se agitó la reacción durante 10 minutos adicionales. Se diluyó la reacción con IPA (0,5 vol.) y se extinguió con HCl 1 N (5 vol.), manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHCü3 acuoso (5 en peso) y agua (3 vol.). Se concentró parcialmente la fase orgánica a presión reducida (100 % de rendimiento del bruto) y se destiló azeotrópicamente adicionalmente con tolueno adicional (4 vol.). Se disolvió la cetona resultante (ER-806058) en un 4 vol. finales de tolueno, se comprobó para contenido de agua y se usó tal cual en la siguiente reacción.
Figure imgf000028_0004
Se enfrió una disolución de ER-107446 (1 en peso, 1,5 eq.) en THF (2,7 vol.) hasta 10 °C y se trató con 25,5 % en peso de LHMDS en THF (5,2 en peso, 1,4 eq.), manteniendo la temperatura interna por debajo de 15 °C. En un segundo recipiente, se enfrió la disolución de tolueno de ER-806058 en bruto (21,9 % en peso, 5,4 vol.) hasta 10 °C. Se transfirió el contenido del recipiente uno a la disolución que contenía sustrato, manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. Se agitó la reacción durante 30 minutos, luego se extinguió añadiendo HCl 1 M (6,5 vol.), manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó cuatro veces con 1:1 de MeOH/agua (4 x 5 vol.) y luego con bicarbonato acuoso (5 vol.) y disoluciones de salmuera (2 x 5 vol.). Se secó el producto sobre MgSO4 (0,52 en peso), se filtró (aclarando con 0,7 vol. de tolueno), y se concentró dando un aceite denso a presión reducida.
Figure imgf000029_0001
Se disolvió ER-806059 en 1:1 de tolueno/CH3CN (5 vol.) a temperatura ambiente. Se añadió TMSI filtrado (1,23 en peso, 4 eq.), manteniendo la temperatura inicial por debajo de 40 °C. Se calentó la reacción hasta 60 °C durante 2 horas. Se enfrió la reacción hasta -15 °C y se extinguió con 25 % de hidróxido de amonio acuoso por debajo de 30 °C. Se agitó el contenido de la reacción durante la noche y se separaron las fases. Se cargó la fase orgánica con tolueno adicional (5 vol.) y agua (2 vol.). Se mezclaron bien las fases y se separaron. Entonces se lavó secuencialmente la fase orgánica con 10 % de sulfito de sodio acuoso (5 vol.), HCl 1 N (5 vol.), 5 % de bicarbonato sódico acuoso (5 vol.) y salmuera (5 vol.). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 (0,2 en peso), se filtró, se concentró parcialmente y se usó en la siguiente reacción como una al disolución 50 % en tolueno.
Figure imgf000029_0002
En un recipiente de tamaño apropiado, se combinaron NaBH(OAc)3 (1,19 en peso, 3,15 eq.), Bu4NCl (1,04 en peso, 2,1 eq.), DME (8,2 vol.) y tolueno (4 vol.) a 65 °C, y se agitó a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla hasta 75 °C durante una hora. Se añadió ER-806060 (1 en peso, 1 eq.) como una disolución al 50 % en peso en tolueno a 75 °C y se aclaró con tolueno adicional (0,3 vol.). La temperatura de reacción ascendió hasta 85 °C y se agitó la reacción durante 2-4 horas. Se enfrió la reacción hasta < 10 °C y se extinguió con agua (3,2 vol.) manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. Se mezclaron bien las fases y se separaron. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con bicarbonato sódico acuoso (2 x 5 vol.) y agua (2 x 5 vol.). Se concentró la fase orgánica y se intercambió el disolvente proporcionando una disolución al 40 % en peso de ER-806061 en MeOH.
Figure imgf000029_0003
Se disolvió una disolución al 40 % en peso de ER-806061 (1 en peso, 1,0 eq.) en MeOH en metanol adicional (1,6 vol.). Se añadió carbonato de potasio (0,24 en peso, 1,0 eq.) y la temperatura de reacción ascendió hasta 50 °C durante una hora. Se enfrió la reacción hasta 15 °C, y se extinguió con HCl 1 N (3,5 vol., 2 eq.) con la temperatura interna por debajo de 30 °C. Se diluyó la reacción con agua (3,9 vol.) y tolueno (3 vol.). Se separaron las fases y se retroextrajo la fase acuosa con tolueno (1,5 vol.). Se cargó la fase acuosa con bicarbonato sódico (0,3 en peso) y cloruro sódico (0,6 en peso), y se retroextrajo con nBuOH (3 vol.). Se combinaron las tres fases orgánicas y se concentraron a sequedad proporcionando el triol en bruto ER-806064 y sales inorgánicas. Se disolvió el producto en 7:1 de tolueno/nBuOH a 80 °C, se filtró en caliente y recristalizó por enfriamiento y agitación durante la noche. Se aisló ER-806064 (F-1b) en un 57%, rendimiento global de cinco etapas después de la filtración y un aclarado con tolueno. FAB(+)-EM m/z 357 (M H). Punto de fusión 96,2 °C.
Figure imgf000030_0001
Se dispersó triol purificado ER-806064 (1 en peso, 1 eq.) en acetona (2 vol.), se diluyó con 2,2-dimetoxipropano (1 vol.) y se trató con ácido sulfúrico conc. (0,0086 en peso, 0,03 eq.) a 25 °C. Se agitó la reacción hasta que fue homogénea. Se diluyó la reacción con tolueno (5 vol.) y se extinguió mediante la adición a 5 % de K2CO3 (2 vol.). Se mezclaron bien las fases y se separaron. Se lavó la fase orgánica con 10 % de salmuera, se secó con Na2SO4 (0,5 en peso). Se filtró la disolución (aclarado con tolueno) y se concentró a presión reducida proporcionando ER-806126 como un aceite amarillo. El material se usó tal cual en la siguiente etapa.
Figure imgf000030_0002
Se disolvió NaOtBu sólido (0,34 en peso, 1,4 eq.) en THF (2,7 vol.) y DMF (0,3 vol.), y luego se enfrió por debajo de 10 °C. Se añadió una disolución de ER-806126 (1 en peso, 1 eq.) en THF (2,5 vol.) a la disolución de NaOtBu con un aclarado con THF (0,5 vol.), manteniendo la temperatura interna por debajo de 15 °C. Después de una agitación de 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (0,204 vol., 1,3 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de 15 °C (exotérmico). Se calentó la reacción hasta 25 °C y se extinguió la reacción con agua (5 vol.) y se diluyó con tolueno ( 7 vol.). Se mezclaron bien las fases y se separaron. Se lavó la fase orgánica dos veces con salmuera (2 x 5 vol.), se secó sobre Na2SO4 (0,5 en peso), se filtró y se concentró a presión reducida.
Figure imgf000030_0003
Se disolvió ER-806068 (1 en peso, 1 eq.) en 1 vol. de MeOH. Se añadieron agua (1,5 vol.) y HCl 2 N (1,25 vol., 1 eq.) y se agitó la reacción a 25 °C. Se inactivó la reacción por adición inversa a NaOH 2 M (1,34 vol.) a 10 °C. Se diluyó la reacción con acetato de isopropilo (5 vol.), se mezclaron bien las fases y se separaron. Se retroextrajo la fase acuosa con 5 vol. de acetato de isopropilo y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 (0,5 en peso), se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el diol el bruto ER-806063.
Figure imgf000030_0004
A una disolución a 25 °C de ER-806063 en bruto (1 en peso, 1,0 eq.) en DMF (4 vol.), se cargó imidazol (0,62 en peso, 3,4 eq.), seguido por TBSCl (1,02 en peso, 2,53 eq.) con la temperatura interna por debajo de 30 °C. Se agitó la reacción a 25 °C. Se diluyó la reacción con MTBE (10 vol.) y se lavó con H2O (4 vol.). Se lavó secuencialmente la fase orgánica con HCl 1 M (3 vol.), agua (3 vol.), bicarbonato sódico acuoso (3 vol.) y salmuera (3 vol.). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 (0,5 en peso), se filtró con aclarado con un volumen de MTBE y se concentró a presión reducida, y se intercambió el disolvente por heptano (4 vol.).
1. O3, heptano -50 °C
Figure imgf000031_0002
2. Calentar hasta 5 °C
Figure imgf000031_0001
3. Cat. de Lindlar, H2 (g)
Q-pgg ER-806065 TA, 2,5 horas "OTBS
OTBS ER-806067
Se disolvió ER-806065 (1 en peso, 1 eq.) en heptano, isooctano, o IPA (10 vol.) Se enfrió la disolución por debajo de -60 °C (± 10 °C). Se burbujeó ozono a través de la disolución a baja temperatura hasta que la disolución retuvo un color azul. Se purgó nitrógeno a través de la disolución durante 15-30 minutos, y se calentó la reacción hasta 5 °C mientras que continuó el lavado con nitrógeno. Se añadió 7-15 % en peso de catalizador de Lindlar (5 % de Pd sobre CaCÜ3 envenenado con Pb, 0,1 en peso). Se purgó varias veces la cabeza del reactor con nitrógeno, se evacuó, y se dispuso bajo 1 atmósfera de H2 (g). Entonces se calentó la reacción hasta temperatura ambiente (20-25 °C). Se agitó la reacción durante 2,5 horas. Se filtró la disolución heterogénea resultante a través de Celite® (1,0 en peso) con un aclarado con MTBE (2 vol.). Se concentró la disolución a sequedad, aislando 1,0 en peso de ER-806067 en bruto. Se recristalizó el aislado en bruto en heptano o isooctano proporcionando ER-806067 (F-1a) como un sólido cristalino blanco con un rendimiento de 68 % en cinco etapas. Fa B(+)-EM m/z 601 (M H). Punto de fusión 64,5 °C.
Ejemplo 2
Preparación de F-2a:
Figure imgf000031_0003
Se cargó un reactor con Amberlyst 15 previamente aclarado (0,05 en peso) y agua (4,63 vol.) y se enfrió hasta una temperatura interna de 0-5 °C. Se cargó el reactor con 2,3-dihidrofurano (1 en peso, 1 eq.) y se agitó durante 1,5 horas manteniendo la temperatura interna alrededor de 5 °C. Se cargó un segundo reactor con agua (4,63 vol.) y se calentó hasta una temperatura interna de 35 °C. Se cargó el mismo reactor con polvo de estaño (2,2 en peso, 1,3 eq.), se destiló 2,3-dibromopropeno (3,71 en peso, 1,3 eq.) y 48 % de ácido bromhídrico (0,002 vol.), respectivamente. Después de la observación del inicio de la reacción indicado por un pico de temperatura hasta 36­ 38 °C, se cargó el segundo reactor con 2,3-dibromopropeno en porciones (9 x 0,37 en peso) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 45 °C. Después de la adición completa, se agitó el contenido del segundo reactor a una temperatura interna de 35 °C durante 60 minutos adicionales. Se cargaron los contenidos filtrados del primer reactor en el segundo reactor a una tasa tal que la temperatura interna no superara 45 °C. Después de la adición completa, se retiró la fuente de calor y se cargó el segundo reactor con Celite® 545 (2,0 en peso) y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos. Se filtró la mezcla heterogénea a través de una almohadilla de Celite® 545 (2,0 en peso) y se lavó la torta con agua adicional (5 vol.). Todos los filtrados se combinaron en un reactor y se cargaron con ácido clorhídrico concentrado (1,5 vol.) hasta que la disolución turbia se volvió clara. Con agitación vigorosa, se cargó el reactor con cloruro sódico (3,6 en peso) y se dejó que se separaran las fases. Se separó la fase orgánica y se apartó. Se extrajo la fase acuosa con n-butanol (20 vol.). Se drenó la fase acuosa y se cargó el reactor con los extractos orgánicos de la primera separación. Se lavaron los extractos orgánicos con bicarbonato sódico concentrado (24 vol.), seguido por una retroextracción de la fase acuosa con n-butanol (20 vol.). Se combinaron todos los extractos orgánicos y se concentraron a vacío. Se disolvió el concentrado en MTBE (10 vol.), se filtró y se concentró el filtrado hasta dos vol. Con agitación, se enfrió el concentrado hasta una temperatura interna de 0 °C y luego se añadió n-heptano (4 vol.). Se agitó la mezcla heterogénea durante 2 horas a una temperatura interna de 0 °C y se aisló el producto deseado mediante filtración y se secó a vacío dando ER-806909 (1,34 en peso, 0,45 eq.) como un polvo blanco.
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Se cargó un reactor con imidazol (0,65 en peso, 2 eq.), ER-806909 (1 en peso, 1 eq.) y DMF anhidra (4,04 vol.). Con agitación, se enfrió el reactor hasta una temperatura interna de 0 °C y luego con terc-butilclorodifenilsilano (1,25 en peso, 0,95 eq.) a una tasa tal que la temperatura interna no superara 15 °C. Mientras se mantenía la temperatura interna < 15 °C, se agitó la reacción durante 1 hora adicional. Se cargó el reactor con agua (3,2 vol.) y n-heptano (6,4 vol.). Se agitó la mezcla durante 5-15 minutos y se dejó que las fases se separaran. Se separó la fase orgánica y se apartó. Se extrajo la fase acuosa con n-heptano (3,2 vol.). Se combinaron todos los extractos orgánicos y se lavaron con salmuera (3,2 vol.) y se concentraron a vacío hasta un peso constante dando ER-806545 (2,13 en peso, 0,95 eq.) como un aceite amarillo. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
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Se separaron los enantiómeros de ER-806545 mediante cromatografía en lecho móvil simulado (SMB) dando ER-808373 (0,55 en peso, 0,55 eq.) y ER-806721 (0,45 en peso, 0,45 eq.) como un aceite amarillo. El protocolo de cromatografía SMB usado para separar los enantiómeros de ER-806545 es del siguiente modo.
Columnas y medios: Chiracel OD 20 pm 30 mm x 150 mm (12 columnas) Sistema de disolventes: 96:4 (vol/vol.) de heptano:terc-butanol (fase móvil) Aparato de cromatografía en lecho móvil simulado: Sistema Knauer SMB CSEP C912
Isotermas (Langmuriana, determinadas por análisis frontal):
Isómero no deseado: Qi*= 2,8768 x Ci/(1 0,02327 x Ci)
Isómero deseado: Qi=4,5320 x Ci/(1 0,0034595 x Ci)
*Donde Qi = concentración de fase sólida (en g/L) y Ci = concentración de fase líquida (g/L).
Porosidad de la columna: 0,658
Temperatura: 27 °C
Los caudales, etc. calculados por simulación en EuroChrom 2000 for Windows, SMB Guide ver.1.2, Wissenschaftliche Geratebau Dr.-Ing. Herbert Knauer GmbH, D-14163 Berlín; autores, H. Kniep y A. Seidel-Morgenstern:
Concentración de alimentación: 36 g/L (ER-806545)
Caudal de alimentación (Bomba 1): 15 mL/min
Caudal de eluyente (Bomba 2): 76,4 mL/min
Caudal de la zona IV (Bomba 3): 107 mL/min
Caudal de la zona II (Bomba 4): 134.3 mL/min (caudal real = 143,5 mL/min) Caudal de la zona I: 183.4 mL/min
Caudal de la zona III: 149.3 mL/min
Caudal de refinado*: 42.3 mL/min *Refinado = isómero débilmente unido Caudal de extracto: 49,1 mL.min *Extracto = isómero fuertemente unido Tiempo de ritmo (tiempo de conmutación de puerto): 0,8864 min (53,18 s, tiempo de ritmo real = 54 s) Se separaron los enantiómeros de ER-806545 usando el protocolo anterior del siguiente modo. Para una serie de 11 horas, se bombearon 10 L de 36 g/L de ER-806545 en fase móvil (modelo Silog Chemtech) a través de un filtro de nailon de 0,45 pm de tamaño de poros de 142 mm de diámetro (Cole-Parmer N° 2916-48) y en el tanque de alimentación. Se llenó el tanque de eluyente con 36 L de fase móvil que se había filtrado a través de un filtro de fibra de vidrio de 1 pm en línea de 45 mm de diámetro (Whatman GFC), se añadieron vol. adicionales durante toda la serie. Se ajustó la temperatura interna del aparato de SMB a 27 °C.
Para el arranque inicial, se conectaron tanto las entradas de alimentación como de diluyente al tanque de eluyente. Se cebaron las bombas de alimentación y de eluyente y se purgaron con disolvente de fase móvil. Se inició la conmutación de columna del aparato de SMB, se encendieron las bombas y se incrementaron gradualmente los caudales hasta velocidad plena mientras se mantenían las diferencias absolutas de caudal entre cada bomba. Una vez se logró la velocidad plena, se midieron los caudales de refinado y extracto y se hicieron ajustes en los caudales de las bombas para corregir las desviaciones en las especificaciones de las bombas. Se redujo la bomba de alimentación (Bomba 1) hasta 0 mL/min, se reconectó la entrada al tanque de alimentación, se cebó la bomba con disolución de alimentación y luego se incrementó de nuevo el caudal gradualmente hasta velocidad plena de operación. Se recogieron las salidas de refinado y extracto en tanques de separación y se adquirieron muestras de cada uno cada 2 horas. Se monitorizaron las muestras para pureza quiral por HPLC analítica usando el método de HPLC expuesto a continuación. Se hicieron los ajustes a los caudales de las bombas 2, 3 y 4, así como al tiempo de operación, proporcionando las purezas de salida deseadas.
Al final de la serie, se redujo una vez más la bomba de alimentación a caudal cero y se conectó al tanque de eluyente. Se llevó de nuevo la bomba de alimentación a velocidad plena y se dejó que el sistema se lavara durante 20 minutos. Se mantuvieron las salidas de refinado y extracto durante 10 minutos (10 ritmos) durante el periodo de lavado y, para el resto del lavado, se recogieron las salidas en un tanque separado. Se concentró el lavado de columna con el tiempo y se añadió a la alimentación en series posteriores.
Se reunió el extracto recogido (ER-806721) al final de cada serie con material recogido del mismo lote de material de partida y se analizó el lote reunido final otra vez para pureza quiral por el método de HPLC analítica descrito en la Tabla 1 a continuación. Se aplicó el mismo procedimiento al refinado recogido (ER-808373).
Tabla 1. Análisis de HPLC de pureza quiral de ER-806721:
Columna: Chiralcel OD 10 um 250 x 4,6 mm, DAICEL Chemical Industries, Ltd., cat. N° 14025
Caudal: 0,8 mL/min
Temp. (°C): 27 preferido con respecto a 35
Vol. iny.: 10 uL normalmente, muestra en disolvente A, 5 mg/mL
Instrumento: Waters Alliance W2690 con UV W2487 (también con polarímetro láser avanzado)
Constituyentes de la fase móvil: (PDR-Chiral, Inc.)
A 99:1 Heptano : 2-Propanol
B C D
Tabla de gradientes: (%) Gradiente
Tiempo (min) A B C D
0 100 0 0 0 isocrático
Tiempo de ejecución 30 min
Detección: Absorbancia a 254 nm UV
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Se cargó un reactor con trifenilfosfina (0,7 en peso, 1,2 eq.), ácido p-nitrobenzoico (0,45 en peso, 1,2 eq.), ER-808373 (1 en peso, 1 eq.) y tolueno anhidro (8 vol.). Se enfrió la reacción hasta temperatura interna de 0 °C y se añadió lentamente DEAD (1,17 en peso, 1,2 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 7 °C. Se añadió n-heptano (3,3 vol.) y se enfrió la mezcla hasta una temperatura interna de 10 °C, luego se agitó durante 30­ 40 minutos. Se retiró el precipitado resultante por filtración. Se lavó la torta de filtración con n-heptano (3,3 vol.), TBME (0,55 vol.), n-heptano (1,1 vol.) y MTBE (0,55 vol.), respectivamente. Se combinaron todos los filtrados y se concentraron a vacío. Se disolvió el concentrado en bruto en THF (8 vol.), luego se añadieron agua (0,8 vol.) e hidróxido de litio dihidratado (0,18 en peso, 2 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, luego se añadió nheptano (3,3 vol.) y se agitó durante 5 minutos. Se añadieron agua (2,2 vol.) y n-heptano (3,3 vol.), se agitó la mezcla bifásica durante 5 minutos, y se dejó que se separaran las capas. Se separó la fase acuosa y se retroextrajo con n-heptano según fuera necesario. Se combinaron las fases orgánicas y se concentraron a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna de SiO2 dando ER-806721 (0,74-0,85 en peso, 0,74-0,85 eq.) como un aceite amarillo claro.
Figure imgf000034_0001
Se cargó un reactor con ER-806721 (1 en peso, 1 eq.) y diclorometano anhidro (4,2 vol.). Se enfrió la reacción hasta una temperatura interna de 0-5 °C, luego se añadieron trietilamina (0,34 en peso, 1,5 eq.), cloruro de ptoluenosulfonilo (0,51 en peso, 1,2 eq.) y 4-(dimetilamino)-piridina (0,001 en peso, 0,25 eq.). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se añadieron agua (1,8 vol.) y diclorometano (1,8 vol.). Después de mezcla suficiente, se separaron y concentraron los extractos orgánicos. Se disolvió el concentrado en MTBE (1,8 vol.) y se lavó con salmuera (1,8 vol.). Se separó la fase orgánica y se apartó. Se retroextrajo la fase acuosa con MTBE (1,8 vol.), luego se combinaron todos los extractos orgánicos y se concentraron a vacío. Se filtró el aceite en bruto a través de un tapón de SiO2 (70-230 de malla, 1 en peso) eluyendo con MTBE (7 vol.) y se concentraron los filtrados a vacío. Se disolvió el concentrado en IPA (5 vol.) y se añadió agua (0,25 vol.). Se enfrió la mezcla resultante hasta una temperatura interna de 15 °C y luego se sembró con ER-807204. Después de la siembra, se enfrió la mezcla hasta una temperatura interna de 0 °C y se agitó durante 4-5 horas. Se filtró la suspensión, se lavó la torta de filtración con IPA frío (1 vol.), y se secó a vacío la torta hasta un peso constante dando ER-807204 (1,05 en peso, 0,78 eq.) como un polvo blanco. IR (película fina, cm-1) A 2597, 1633, 1363, 1177, 907, 729. EM-BR m/z 602 (M H).
Figure imgf000034_0002
ER-806906 ER-805552
Se cargó un reactor con 21 % de etóxido de sodio en etanol (2,97 en peso, 0,9 eq.). Se calentó la disolución hasta una temperatura interna de 65 °C, luego se añadió malonato de dietilo (3,24 en peso, 2 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 70 °C. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se añadió entonces ER-806906 (1 en peso, 1 eq.) durante 3-5 horas. Tras la adición completa, se agitó la reacción durante 60 minutos y luego se enfrió hasta una temperatura interna de 50 °C. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,84 en peso, 1,05 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 65 °C. Se retiraron DMF (3 vol.) y etanol mediante destilación, luego se añadió una disolución de cloruro de magnesio hexahidratado (0,21 en peso, 0,1 eq.) en agua destilada (0,25 vol., 1,4 eq.). Se calentó la mezcla resultante hasta una temperatura interna de 135 °C mientras que retiraba el destilado. Se calentó la mezcla a reflujo, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron salmuera (12 vol.) y TBME (16 vol.). Se separó la fase orgánica y se lavó con agua (1,3 vol.) y salmuera (1,2 vol.), luego se concentró a vacío. Se purificó el producto por destilación dando ER-805552 (0,95-1,09 en peso, 0,71 eq.).
Figure imgf000034_0003
Se cargó un reactor con LHMDS 1,0 M en tolueno (6,61 en peso, 1,04 eq.) y se enfrió hasta una temperatura interna de -75 °C. Se disolvió ER-805552 (1 en peso, 1 eq.) en THF anhidro y se añadió al reactor a una velocidad tal que la temperatura interna no superara -70 °C. Tras la adición completa, se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos. Se cargó un segundo reactor con THF anhidro (2,5 vol.) y yoduro de metilo (1,27 en peso, 1,25 eq.) y se enfrió hasta una temperatura interna de -75 °C. Se añadió la disolución de ER-805552 en THF a la disolución de yoduro de metilo a una velocidad tal que la temperatura interna no superara - 65 °C. Tras la adición completa, se agitó la reacción a una temperatura interna de -78 °C durante 30 minutos. Se extinguió de forma inversa la reacción en una disolución de ácido clorhídrico 1 N (10 vol.) y MTBE (8 vol.) con agitación vigorosa. Después de la adición completa, se separó la fase acuosa y se desechó. Se lavó la fase orgánica con disolución de salmuera (3 vol.) y se concentró a vacío y se purificó el producto por destilación proporcionando ER-806724 (0,75 en peso) como una mezcla ~6/1 de diaestereómeros.
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Se cargó un reactor con HCl de N,O-dimetilhidroxilamina (1,05 en peso, 1,5 eq.) y CH2CI2 anhidro (8,1 vol.) y se enfrió hasta una temperatura interna de 0 °C. Se añadió trimetilaluminio 2 M en tolueno (3,93 en peso, 1,5 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 5 °C. Se agitó la reacción durante 10 minutos adicionales y se añadió ER-806724 a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 5 °C. Se diluyó la reacción con CH2Cl2 (15 vol.), luego se extinguió de forma inversa en tartrato de sodio 1,3 M (20 vol.) a una temperatura interna de 0 °C a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 10 °C. Después de la adición completa, se repartieron las fases y se separó la fase acuosa y apartó. Se lavaron los extractos orgánicos con agua (1 vol.), se secaron sobre sulfato de sodio (1 en peso), se filtraron y se concentraron a vacío hasta que se retiró el cloruro de metileno mínimo. Al concentrado se añadió DMF anhidra (6,3 vol.), imidazol (0,64 en peso, 1,5 eq.) y cloruro de t-butildimetilsililo (0,94 en peso, 0,97 eq.), respectivamente. Se añadieron agua (5 vol.) y MTBE (10 vol.) y se agitó la mezcla resultante, entonces se dejó que se separaran las fases. Se separó la fase acuosa y se desechó. Se lavó la fase orgánica con agua (5 vol.) y se separaron las fases. Se añadieron hidróxido sódico 1 N (2,5 vol.) y metanol (2,5 vol.) y se agitó la mezcla resultante. Se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con salmuera (2,5 vol.), luego se concentró a vacío proporcionando ER-806753 (1,94 en peso, 0,91 eq.) como un aceite marrón.
Figure imgf000035_0001
a , a ,
tampón fosfato pH=7
ER-806753 ER-806754
Se cargó un reactor con ER-806753 (1 en peso, 1 eq.), CH2Cl2 (5 vol.) y NMO-50 % en agua (0,8 en peso, 1,1 eq.). Se enfrió la mezcla hasta una temperatura interna de 10 °C y luego se añadió OsO40,197 M en tolueno (0,06 vol., 0,004 eq.). Se añadieron sulfito de sodio (0,1 en peso, 0,25 eq.) y agua (0,85 vol.) y se agitó la reacción durante 1 hora. Se diluyó la mezcla con salmuera (0,85 vol.) y se concentraron los extractos orgánicos a vacío hasta aproximadamente 1/3 vol. Se cargó un segundo reactor con peryodato de sodio (1,3 en peso, 2 eq.) seguido por THF (2,5 vol.). Se diluyó la mezcla con tampón fosfato de pH = 7 (3,0 vol.) y se enfrió hasta una temperatura interna de 20 °C. Se añadió el diol concentrado a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 30 °C. Después de la adición completa, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente. Se añadieron agua (1,25 vol.), MTBE (7 vol.) y disolución de salmuera (1,25 vol.) y se separaron las fases. Se lavaron los extractos orgánicos una segunda vez con una mezcla de disolución de salmuera (1 vol.) y bicarbonato sódico saturado (1 vol.). Finalmente, se agitaron los extractos orgánicos sobre una mezcla de salmuera (1 vol.) y 10 % (p/v) de disolución de tiosulfato de sodio (1 vol.) durante 1 hora, luego se concentró a vacío. Se purificó el material en bruto por cromatografía en columna de SiO2 dando ER-806754 (0,93 en peso, 0,93 eq.) como un aceite amarillo. IR (película fina, cm-1) A 2953, 2856, 1725, 1664, 1463, 1254, 1092, 833. EM-BR m/z 332 (M H).
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Se cargó un reactor con ER-806629 (1,53 en peso, 3,1 eq.) y THF (10,5 vol.) y se desgasificó la disolución con burbujeo de nitrógeno durante 60 minutos. Se cargó un segundo reactor inertizado con ER-807204 (1 en peso, 1,0 eq.), ER-806754 (0,66 en peso, 1,2 eq.) y THF (2,7 vol.) y esta disolución se desgasificó con burbujeo con argón durante 45 minutos. Se cargó un reactor que contenía ER-806629 con CrCl2 (0,63 en peso, 3,1 eq.) y seguido por Et3N (0,52 en peso, 3,1 eq.). Se agitó la suspensión verde oscura a una temperatura interna de 30 a 35 °C durante 1 hora, se enfrió hasta 0 a 5 °C y luego se añadió NiCl2 (0,1 eq.). Se cargó lentamente el primer reactor con el contenido del segundo reactor durante 0,5 horas y se dejó que la reacción se calentara hasta ta. Se enfrió la reacción hasta una temperatura interna de 0 °C, luego se añadió etilendiamina (1,0 en peso, 10 eq.) durante 30 minutos y se agitó la reacción a una temperatura interna de 25 °C durante al menos 30 minutos. A la reacción se añadió agua (4 vol.), TBME (10 vol.) y n-heptano (1 vol.) y se agitó la mezcla resultante durante 15 minutos y se dejó que se separaran las fases (~30 min). Se separó la fase acuosa y se retroextrajo con TBME (-7,5 vol.). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua (5 vol.), salmuera (3 vol.), y se concentraron a vacío hasta volumen mínimo. A la mezcla en bruto se añadió IPA (10 vol.) y SiÜ2 (1 en peso) y se agitó la mezcla resultante a una temperatura interna de 25 °C durante hasta 4 días. Se filtró la suspensión y se lavó la torta de filtración con IPA (2 X 1 volumen). Al filtrado se añadió n-heptano (6,6 vol.) y se concentró la mezcla a vacío hasta que se formó una suspensión. Se filtró la mezcla y se lavó la torta con n-heptano, luego se concentró la mezcla a vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna de SiÜ2 dando ER-807524 (0,54 en peso, 0,48 eq.), como un aceite amarillo claro. IR (película fina, cm-1) A 2934, 1668, 1471,1108, 833. EM-BR m/z 704 (M Na).
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Se cargó un reactor con ER-807524 (1 en peso, 1 eq.) y THF anhidro (1,25 vol.). Se enfrió la mezcla hasta una temperatura interna de -20 °C y se añadió cloruro de metilmagnesio 3 M (0,59 vol., 1,2 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 0 °C. Tras la adición completa, se calentó la mezcla hasta una temperatura interna de 0 °C durante 2 horas. Se extinguió de forma inversa la mezcla de reacción en cloruro de amonio semi-saturado (2,62 vol.) y se diluyó la mezcla resultante con TBME (2 vol.) con mezcla vigorosa. Se desechó la fase acuosa y se lavaron los extractos orgánicos con salmuera (2 vol.), luego se concentraron a vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna de SiÜ2 dando ER-807525 (0,79-0,82 en peso, 0,85-0,88 eq.) como un aceite amarillo.
Figure imgf000036_0002
Se cargó un reactor con ER-807525 (1 en peso, 1 eq.), N-fenilbistrifluorometanosulfonamida (0,59 en peso, 1,1 eq.) y THF anhidro (4,1 vol.) y se enfrió la mezcla hasta una temperatura interna de -75 °C. Se añadió KHMDS 0,5 M en tolueno (2,75 en peso, 1 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara -60 °C, luego se calentó la reacción hasta -20 °C durante 2 horas. Se inactivó la reacción con NH4Cl semisaturado (2,4 vol.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 0 °C. Se calentó la mezcla hasta una temperatura interna de 20 °C y se añadió n-heptano (2,4 vol.). Se agitó la mezcla y se separó la fase acuosa y se desechó. Se lavó la fase orgánica tres veces con bicarbonato sódico saturado (2,3 vol. cada vez), luego se concentró a vacío dando ER-807526 (1,2­ 1,4 en peso, 1,0-1,2 eq.). Se utilizó el material en la siguiente etapa sin más purificación.
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Se cargó un reactor con ER-807526 (1 en peso, 1 eq.) y metanol anhidro (3 vol.) a 20 °C. Se añadió HCl 1,25 M en IPA (4 vol., 5 eq.) y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se añadió NaHCÜ3 sólido (0,42 en peso, 5 eq.) en porciones con agitación hasta que el pH de la mezcla de reacción alcanzó 6-7. Se filtró la mezcla de reacción con lavados de metanol (3 x 2 vol.). Se concentraron todos los filtrados a vacío y luego se purificaron por cromatografía en columna de SiÜ2 dando ER-807527 (0,43 en peso, 0,79-0,85 eq.).
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Se separó la mezcla diaestereomérica de ER-807527 por cromatografía HPLC preparativa y se concentraron las fracciones deseadas dando ER-806730 (0,56 en peso, 0,56 eq.) como un aceite amarillo claro. El protocolo de cromatografía por HPLC preparativa usado para aislar ER-806730 es del siguiente modo.
Columna y medios: Sílice esférica Kromasil 60 A, 10 pm de tamaño de partículas rellenas hasta 7.7 cm (diam.) x 30 cm (longitud) en una columna Varian Dynamax Rampak de 7.7 cm x 60 cm.
Estación de relleno de HPLC: Estación de relleno de columnas Varian (Rainin) Dynamax Rampak 41/77 mm Bombas de HPLC: Cabezales de bomba de titanio Varian (Rainin) SD-1
Detector primario de HPLC: Detector del índice de refracción Waters R403
Detector secundario de HPLC: Detector Varian (Rainin) UV-1 con celda de flujo preparativa
Software de control y Varian (Rainin) Dynamax DA versión 1.4.6
adquisición de cromatografía:
Software de procesamiento de Varian (Rainin) Dynamax R versión 1.4.3
datos de cromatografía:
Fase móvil: 28,5 : 63,7 : 7,85 (vol/vol.) de n-heptano: metil terc-butil éter : 2-propanol Caudal: 140 mL/min
Temperatura de la columna: Ambiente (25 °C)
Detección: Índice de refracción, polaridad negativa a 16 X atenuación y UV a 215 nm.
Gradiente de fase móvil: Isocrático
Tiempo de ejecución: 40 minutos
Volumen de inyección: 10 mL de 0,8 g/mL de ER-807527
Se usó el protocolo anterior para separar los diaestereómeros de ER-807527 del siguiente modo. Se diluyó primero cada lote de ER-807527 hasta 0,1 g/mL en la fase móvil y se filtró a vacío a través de un filtro de fibra de vidrio de 47 mm, 1 pm de tamaño de poros (Whatman GFC). Entonces se concentró el filtrado a vacío en un evaporador rotatorio. Se inició en flujo en la bomba A de HPLC SD-1 (cebada y purgada con fase móvil) y se incrementó gradualmente el caudal hasta 140 mL/minuto. Se lavó el sistema hasta que los detectores de UV y RI alcanzaron un nivel inicial estable. Se lavó la celda de flujo de referencia del detector de RI con fase móvil nueva.
Se llevó a cabo cromatografía de inyecciones de 8 g de ER-807527 diluyendo el lote actual de ER-807527 hasta una concentración de 0,8 g/mL en la fase móvil. Inyectar alícuotas de 10 mL del material disuelto y recoger el eluyente correspondiente al pico de ER-806730 empezando aproximadamente en el vértice del pico aproximadamente 24 minutos y continuando hasta 35 minutos. Continuaron las inyecciones y recogida de fracciones posteriores hasta que se agotó el material de partida.
Se reunieron las fracciones correspondientes a ER-806730 y se concentraron a vacío en un evaporador rotatorio. Se evaluaron la pureza diaestereomérica y el % en área de área de pureza usando el método de HPLC analítica descrito en la Tabla 2.
Tabla 2. Análisis de HPLC de pureza diaestereomérica de ER-806730:
Columna: Sílice Kromasil 250 x 4,6 mm, 5 pm, MetaChem cat. N° 0475-250X046
Caudal: 1 mL/min
Temp. (°C): 27
Vol. de iny.: 10 uL, muestra en disolvente A, 2,5 mg/mL
Instrumento: Waters Alliance W2690 con UV W2487
Constituyentes de la fase móvil:
A 30:67:3 de n-heptano:metil terc-butil éter:2-propanol
B 2-Propanol
C D
Tabla de gradientes: (%) Gradiente Tiempo (min) A B C D
0 100 0 0 0 isocrático
22 100 0 0 0 isocrático
26 90 10 0 0 lineal
32 90 10 0 0 isocrático
Tiempo de ejecución 32 min con 18 min de tiempo de re-equilibrio en condiciones iniciales
Detección: Absorbancia a 205 nm UV
Figure imgf000038_0001
Se cargó un reactor con ER-806730 (1 en peso, 1 eq.) y diclorometano anhidro (4,8 vol.) y se enfrió hasta una temperatura interna de 0 °C. Se añadieron 2,4,6-colidina (1,16 en peso, 4 eq.) y DMAP (0,03 en peso, 0,1 eq.) y se agitó la mezcla resultante durante 15 minutos y luego se añadió cloruro de trimetilacetilo (0,3 en peso, 1,05 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 10 °C. Se añadió agua (3 vol.) y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió TBME (10 vol.) y se agitó la mezcla durante 10 minutos adicionales. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N (10 vol.) lavando hasta que se obtuvo un resultado negativo para 2,4,6-colidina, luego con agua (5 vol.), bicarbonato sódico saturado (5 vol.) y salmuera saturada (5 vol.), respectivamente. Se concentró la fase orgánica a vacío y se purificó el concentrado por cromatografía en columna de SiÜ2 dando ER-806732 (1,02 en peso, 0,85 eq.) como un aceite amarillo.
Figure imgf000038_0002
Se cargó un reactor con ER-806732 (1 en peso, 1 eq.) y THF anhidro (2,35 vol.) y se enfrió hasta una temperatura interna de 0 °C. Se añadió trietilamina (0,22 en peso, 1,1 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,24 en peso, 1,05 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 10 °C. Se agitó la reacción a una temperatura interna de 0 °C, luego se añadió n-heptano (3,4 vol.) con agitación vigorosa y se dejó que las fases se separaran. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera saturada (3,4 vol.), se secaron sobre sulfato de sodio saturado (2 en peso), se filtraron y se lavó la torta con n-heptano hasta que se obtuvo un resultado negativo para ER-805973 (F-2a).
Se concentraron los filtrados a vacío obteniéndose ER-805973 (1,12 en peso, 0,97 eq.). Se usó ER-805973 (F-2a) en bruto en la siguiente etapa sin más purificación. IR (película fina, cm-1) A 2961, 1725, 1413, 1208, 926. EM-BR m/z 579 (M H).
Ejemplo 3
Preparación alternativa de ER-806730:
Figure imgf000039_0001
acido quinico
Se añadieron ácido quínico (1 en peso), ciclohexanona (2,11 eq., 1,08 en peso) y ácido sulfúrico conc. (0,011 eq., 0,0056 en peso) a un reactor. Se calentó la mezcla de reacción hasta 160 °C y se retiró agua por destilación azeotrópica (el azeótropo empieza a 100 °C). Se enfrió la reacción hasta 90 °C a 100 °C y se añadieron bicarbonato sódico (0,0096 en peso) y tolueno (3,6 en peso). Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente durante 4-6 horas y se filtró el precipitado resultante, se lavó con tolueno (2 x 0,9 en peso) y se secó proporcionando 1 (0,97 en peso) como un polvo blanco.
Figure imgf000039_0002
Se combinaron el compuesto 1 (1 eq., 1 en peso) e imidazol (2,5 eq., 0,80en peso), se purgaron con N2 y se suspendieron en THF anhidro (10 v). Se añadió TMSCl (1,2 eq., 0,61 en peso) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 30 °C. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se añadió heptano (10 v) y se filtró la suspensión resultante. Se lavó la torta de filtración con 1:1 de hpt/THF (10 v), se intercambió el disolvente del filtrado con tolueno por destilación atmosférica proporcionando una disolución de 2a (calcd. a 1,34 en peso) en tolueno (~5 en peso).
Se enfrió la disolución de 2a hasta -78 °C y se añadió DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 1,2 eq., 2,1 en peso) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de -65 °C. Se inactivó el exceso DIBAL-H con MeOH (0,3 eq., 0,034 en peso) y se calentó la disolución hasta 0 °C. Se transfirió la disolución a una disolución de 30 % p/p de sal acuosa de Rochelle (10 en peso) y bicarbonato sódico (1 en peso) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 25 °C. Se agitó la mezcla vigorosamente para obtener una disolución bifásica. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con MTBE (5v). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (2,5 en peso) y luego con salmuera saturada (2,5 en peso). Se concentraron los extractos orgánicos y se intercambió el disolvente con THF proporcionando una disolución de 2b (calcd. a 0,98 en peso) en THF (5 v).
Se enfrió la disolución de 2b hasta 5 °C y se añadió ácido acético (2,9 eq., 0,51 v). Se añadió agua (1,0 eq., 0,055 v) y se agitó la disolución a 0 °C a 5 °C. Se añadieron hasta dos alícuotas adicionales de ácido acético y una alícuota de agua según se necesitara para facilitar la desprotección del grupo sililo. Se añadieron Et3N (12 eq., 3,6 en peso) y DMAP (0,05 eq., 0,02 en peso) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 20 °C. Se añadió anhídrido acético (6 eq., 2,0 en peso) y se agitó la reacción a ta. Se enfrió la reacción hasta 5 °C y se añadió a bicarbonato sódico acuoso saturado (10 v) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 30 °C. Se dejó la mezcla resultante con agitación durante 3-4 horas y se dejó que las fases se separaran. Se extrajo la fase acuosa con MTBE (5 v) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (5 v). Se intercambiaron los extractos de disolvente con IPA mediante destilación proporcionando una disolución de 2c en IPA (3 v). Se enfrió la disolución hasta 5 °C y se filtraron los cristales resultantes. Se concentraron las aguas madres y se obtuvo una segunda cosecha después de la recristalización proporcionando 2c (0,87 en peso) como un sólido cristalino blanco.
Figure imgf000039_0003
Se disolvió 2c (1 en peso) en acetonitrilo (6 v) y se añadió 3-trimetilsililpent-4-eneoato de metilo (3,0 eq., 1,86 en peso), seguido por TFAA (0,2 eq., 0,083 v). Entonces se añadió BF3 OEt2 (1,0 eq., 0,42 v) a la disolución a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 25 °C. La reacción se añadió a bicarbonato sódico acuoso saturado (10 v) y se agitó la mezcla resultante durante 15 minutos. Se extrajo la mezcla con heptano (10 v), seguido por MTBE (5 v) y se concentraron los extractos combinados proporcionando 3 (calcd. a 0,72 en peso) como un aceite naranja.
Figure imgf000040_0001
Se trató una disolución de 3 (1 en peso) en THF (9 v) con metóxido de sodio (25 % p/p en metanol (1,5 eq., 2,2 en peso)) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 25 °C. Se inactivó la reacción mediante la adición a HCl 1 N (10 v). Se separó la fase orgánica y la acuosa se extrajo con MTBE (10 v). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2,5 v), bicarbonato sódico saturado (2,5 v) y agua (2,5 v). Se concentró la disolución proporcionando una disolución de 4 (calcd. a 0,88 en peso) en THF (2,5 v). La disolución se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000040_0002
Se añadió metanol (5 v) a la disolución de 4 (1 en peso) en tetrahidrofurano (2,5 v). Se añadió HCl 1 N (0,75 eq., 2 v) y se calentó la reacción hasta 60-80 °C. Se enfrió la reacción hasta ta y se añadió a bicarbonato acuoso saturado. Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 2,5 v) y se intercambió el disolvente de los extractos de DCM combinados con EtOAc proporcionando una disolución de 5 en EtOAc (3 v). Se añadió heptano (2 v) para inducir la cristalización y la suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C. Los sólidos se recogieron por filtración y la torta de filtración se lavó con EtOAc/heptano frío (1:1 v/v) y se secó proporcionando 5 (0,55 en peso) como un polvo blanco.
Figure imgf000040_0003
Se disolvió el compuesto 5 (1 en peso) en ACN (10 v), luego se añadieron consecutivamente bromuro de 2-acetoxi-2-metilpropanilo (4,0 eq., 2,2 en peso) y agua (1 eq., 0,067 en peso). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente, luego se enfrió hasta 5-10 °C. Se añadió NaOMe (25 % p/p en MeOH, 8 eq., 6,2 en peso) y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Se inactivó la reacción mediante la adición de bicarbonato sódico saturado (10 v) y se extrajo con MTBE (2 x 10 v). Se intercambió el disolvente con metanol por destilación atmosférica proporcionando una disolución de 6 (calcd a 0,91 en peso) en metanol (10 v).
Figure imgf000040_0004
Se calentó una disolución de 6 (1 en peso) en metanol (10 v) hasta 55 °C. Se añadió borohidruro de sodio (5 eq., 0,68 en peso) en 6 porciones y se enfrió la reacción hasta 5 °C y se extinguió con HCl 1 N (10 v). Se añadió salmuera (5 v) y se extrajo la reacción con EtOAc (2 x 10 v). Se combinaron los extractos y se concentraron proporcionando 7 como un residuo de color tostado.
Se disolvió el compuesto 7 (1 en peso) en CH2CI2 (10 v), luego se añadieron DMAP (0,1 eq., 0,054 en peso), Et3N (3,0 eq., 1,85 v) y TBDPSCl (1,2 eq., 1,38 v) a temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato sódico (10 v) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa otra vez con CH2Cl2 (10 v), se combinaron los extractos orgánicos y se concentraron proporcionando 8 (calculado a 1,8 en peso) como un aceite incoloro.
Figure imgf000041_0001
Se añadió LDA (1,5 M en ciclohexano, 4 eq., 6 v) a una disolución de 8 (1 en peso) en THF (10 v) a temperatura ambiente. Se calentó la disolución hasta 50 °C, luego se extinguió con HCl 1 N (5 v) y se extrajo con MTBE (10 v). Se concentraron los extractos proporcionando 9 (0,9 en peso) como un aceite.
Figure imgf000041_0002
Se enfrió una disolución de 9 (1 en peso) en CH2Cl2 (5 v) en MeOH (5 v) hasta -60 °C y se trató con O3 manteniendo la temperatura por debajo de -50 °C. Se purgó la reacción con N2 , se añadió NaBH4 (0,5 eq., 0,04 en peso) y se calentó la mezcla hasta 0 °C. Se añadió NaBH4 adicional (1 eq., 0,08 en peso) en porciones y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas, se inactivó la mezcla con HCl 1 N ( 10 v), se añadió CH2Cl2 (5 v) y se dejó que se separaran las fases. Se re-extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (10 v) y se combinaron los extractos orgánicos y se concentraron proporcionando 10 (0,97 en peso) como un aceite incoloro.
Figure imgf000041_0003
Se disolvió el compuesto 10 en THF (10 v) y se añadió tampón fosfato (pH=7, 5 v). Se añadió NaIO4 (2 eq., 0,854 en peso) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Se añadieron agua (5 v) y MTBE (10 v) y se agitó vigorosamente la mezcla resultante durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica y se lavó con 10 % p/v de tiosulfato de sodio acuoso (5 v), agua (5 v), y salmuera (5 v), luego se secó por destilación azeotrópica con THF (~200 ppm de agua) proporcionando una disolución de 11 (calcd. a 0,93 en peso) en THF (10 v). Esta disolución se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000041_0004
Se añadió (carbometoximetilen)trifenilfosforano (1 en peso) a la disolución de 11 (1 en peso) en THF (10 v) y se calentó hasta 65 °C. Se añadió heptano (40 v) y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos. Se filtró el precipitado resultante y el filtrado se concentró hasta un total de 10 v. Se añadió SiO2 (5 en peso) y se filtró la suspensión sobre una almohadilla de SiO2 eluyendo con MTBE (20-40 v). Se intercambió el disolvente con MeOH proporcionando una disolución de 12 (calcd. a 0,95 en peso) en MeOH (10 v) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000041_0005
Se añadió una disolución de 12 (1 en peso) en MeOH (10 v) a 10 % p/p de Pd(C) (0,23 eq., 0,37 en peso) y se trató con H2. Se filtró la suspensión mientras se aclaraba la torta de filtración con THF (10 v). Se intercambió el disolvente con THF proporcionando una disolución de 13 (calcd. a 0,95 en peso) en THF (10 v) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000042_0001
Se enfrió la disolución de 13 (1 en peso) en THF (10 v) hasta 0-5 °C y se añadió LAH (1 M (THF), 0,78 eq., 1,5 v) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. Entonces se añadió agua (1,7 eq., 0,06 v) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. Se añadió NaOH (10 % p/p en agua, 0,16 eq., 0,06 v) seguido por agua (4,98 eq., 0,17 v) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C y se agitó la mezcla resultante vigorosamente mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y se aclaró la torta de filtración con THF (5 v). Se concentró parcialmente el filtrado proporcionando 14 (calcd. a 0,9 en peso) en THF (10 v) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000042_0002
Se enfrió la disolución de 14 (1 en peso) en THF (10 v) hasta 0 °C, luego se añadieron imidazol y TrCl (1,5 eq., 0,59 en peso). Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (5 v) y se extrajo la mezcla con heptano (10 v). Se lavó el extracto con salmuera (10 v) y se concentró proporcionando 15 (1,35 en peso).
Figure imgf000042_0003
Se disolvió el compuesto 15 (1 en peso) en THF (10 v) y se trató con TBAF (1M, 1,2 eq., 1,6 v). Se concentró la mezcla de reacción hasta 2 v, luego se añadieron heptano (5 v) y SiO2 (5 en peso). Se filtró la suspensión resultante y se eluyó con heptano (5 v), seguido por THF (10 v). Se recogió el eluyente de THF proporcionando una disolución de 16 (calcd a 0,61 en peso) en THF (10 v) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000042_0004
Se añadieron PPh3 (5 eq., 2,3 en peso), piridina (10 eq. 1 vol.) y NIS (3,0 eq., 1,1 en peso) a la disolución de 16 (1 en peso) en THF (10 v). Entonces se añadió 20 % p/p de ácido cítrico acuoso (10 eq., 14 en peso) y se dejó que la mezcla resultante se agitara durante 10 minutos. Se diluyó la reacción con heptano (10 v) y se separó la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con agua (5 v), 10 % p/v de tiosulfato de sodio acuoso (5 v), agua (5 v) y salmuera (5 v). Se intercambió el disolvente con EtOH y se concentró hasta 5 v. Se añadió agua (10 v) y se recogió el precipitado resultante por filtración para obtener 17 (0,65 en peso) como un sólido blanco.
Figure imgf000042_0005
Se suspendieron el compuesto 17 (1 en peso) y KCN (6 eq., 0,54 en peso) en EtOH (5 v) y agua (10 v) y se calentó la suspensión resultante hasta 80 °C. Se diluyó la reacción con agua (5 v) y EtOAc (10 v) y se mezcló durante 10 minutos. Se retiró la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con agua (5 v) y salmuera (5 v). Se intercambió el disolvente con EtOH proporcionando 18 (0,75 en peso) en EtOH (10 v) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000043_0001
Se añadió Zn (37 eq., 3,9 en peso) a la disolución de 18 (1 en peso) en EtOH (10 v) y se calentó la mezcla hasta 75­ 80 °C. Se concentró parcialmente la reacción hasta 2-3 v, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se separó entre MTBE (10 v) y agua 5 (v). Se retiró la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con bicarbonato saturado (5 v), agua (5 v) y salmuera (5 v), luego se secó por destilación azeotrópica de THF hasta ~200 ppm de agua proporcionando 19 (0,81 en peso) en THF (10 v). La disolución resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000043_0002
Se añadió LDA (1,0 M en THF, 1,2 eq., 2,4 v) a la disolución de 19 (1 en peso) en THF (10 v) a -78 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos, luego se añadió la disolución de enolato a una disolución de Mel (1,5 eq., 0,19 v) en THF (5 v) a -78 °C. Se extinguió de forma inversa la reacción en bicarbonato sódico saturado (10 v) y se extrajo con MTBE (15 v). Se lavó el extracto con salmuera (5 v), se concentró, luego se purificó por cromatografía proporcionando 20 (0,86 en peso).
Figure imgf000043_0003
Se añadió AlMe3 (2 M en tolueno, 1,5 eq., 1,5 v) a una suspensión de cloruro de hidrógeno de dimetilhidroxilamina (1 en peso) en C ^C b (2,5 v) a 0 °C. Se añadió una disolución de 20 (1 en peso) en CH2G 2 (5 v) a una velocidad que mantuvo la temperatura de reacción por debajo de 5 °C. Entonces se añadió la mezcla de reacción a tartrato de sodio acuoso (1,3 M, 20 v) manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Se dejó que se separaran las fases, se separaron, y se secó la fase orgánica con Na2SO4 (5 en peso). Se filtró la suspensión resultante y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en DMF (2 v), luego se añadieron imidazol (0,19 en peso) y TBSCl (0,29 en peso). Se diluyó la reacción con agua (5 v) y MTBE (10 v) y se dejó con agitación durante 10 minutos. Se retiró la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con agua (5 v). Se añadió el extracto a una disolución de NaOH acuoso (1 N, 0,78 v) y MeOH (0,7 v). Se dejó la reacción con agitación, luego se retiró la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con salmuera (2,5 v), luego se concentró proporcionando 21 (1,2 en peso).
Figure imgf000043_0004
Se añadió cloruro de metilmagnesio (3,0 M, 59 en peso, 1,2 eq.) a una disolución de 21 (1 en peso) en THF anhidro (1,11 en peso, 1,25 v) a una velocidad que mantuvo la temperatura de reacción por debajo de 0 °C. Después de agitar a 0 °C, se extinguió de forma inversa la reacción en cloruro de amonio saturado (2,5 v) y agua (2,3 v). Se diluyó la mezcla resultante con MTBE (10 v) y se agitó vigorosamente. Se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con salmuera (2,5 v) y se concentró proporcionando 22 (0,84 en peso).
Figure imgf000044_0001
Se disolvió el compuesto 22 (1 en peso) en THF (4 v) y se enfrio hasta -78 °C. Se añadió KHMDS (1,5 M en tolueno, 1,01 eq., 2,78 en peso) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -60 °C. Se añadió una disolución de Tf2NPh (0,62 en peso, 1,1 eq.) en THF (1,5 v) y se calentó la reacción hasta -20 °C. Se añadieron cloruro de amonio saturado (2,5 v), agua (2,5 v) y n-heptano (2,5 v) y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se dejó que se separaran las fases y se retiró la fase acuosa. Se lavó el extracto orgánico con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 2,5 v) y salmuera (2,5 v), luego se concentró a vacío proporcionando 23 (1,1 en peso).
Figure imgf000044_0002
Se disolvió el compuesto 23 en MeOH (2,5 v) y se enfrió hasta 15 °C. Se añadió HCl (5 N en IPA, 1,30 eq., 1,18 en peso) y se dejó que la disolución resultante se calentara hasta 25 °C. Se enfrió la reacción hasta 0 °C y se añadió bicarbonato sódico (3 eq., 0,33 en peso). Se agitó la reacción durante 15 minutos y se retiró el precipitado resultante por filtración. Se lavó la torta de filtración con metanol de calidad ACS (1 v) y se combinaron los filtrados y se concentraron. Se purificó el concentrado en bruto por cromatografía proporcionando ER-806730 (24) (0,5 en peso).
Ejemplo 4a
El Ejemplo 4a proporciona un método alternativo de preparación de los compuestos de la fórmula A, un producto intermedio para F2, usando el esquema general expuesto en el Esquema V anteriormente. Este método usa ER-812935 como producto intermedio como se prepara según el Ejemplo 3 (compuesto 4), anteriormente.
Figure imgf000044_0003
Se disolvió ER-812935 (1 en peso) en THF (10 v) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió LAH (1,0 M en THF, 0,70 eq., 2,0 v) manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Mientras se agitaba vigorosamente, se inactivó el exceso de reactivo con agua (0,078 v) manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Mientras se mantenía la agitación vigorosa, se añadió NaOH (15 % p/p en agua (0,078 v)) seguido por agua (0,18 v). Después de añadir Celite® (2 en peso), se filtró la suspensión y se aclaró la torta con THF (5 v). Se concentró la disolución de ER-817633 (0,92 en peso, calcd. basado en 100 % de conversión) hasta 5 v y se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000044_0004
Se diluyó la disolución previamente preparada de ER-817633 (1 en peso en 5 v de THF) con THF (5 v), se enfrió hasta 5 °C y se añadió Et3N (3 eq., 0,94 en peso). Se añadió MsCl (1,05 eq., 0,25 v) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. Se inactivó la reacción mediante la adición de agua (5 en peso). Se añadió heptano (8 v) y se dejó que se repartiera la mezcla. Se separó la fase acuosa y se extrajo con MTBE (2 v). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con bicarbonato sódico saturado (5 v) y agua (1,9 v) Se concentró la fase orgánica y se intercambió el disolvente con EtOH para preparar una disolución de ER-818937 (1,23 en peso calcd. basado en 100 % de conversión) en EtOH (1 v) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000045_0001
Se diluyó la disolución previamente preparada de ER-818937 (1 en peso en EtOH (0,8 v) con EtOH (190 proof, 9 v). Se añadió KCN (3 eq., 0,41 en peso) y se calentó la suspensión hasta 70-80 °C. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se añadió agua (10 v), seguido por MTBE (10 v). Se separaron las fases y la acuosa se extrajo con MTBE (5 v). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 v) y salmuera saturada (4 en peso). Se concentraron los extractos y se usaron directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000045_0002
Se disolvió ER-818950 en ácido acético (5 v) y se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M, 1 eq., 3 v) y se agitó la reacción a temperatura ambiente. Se enfrió la reacción hasta 0 °C y se añadió NaOH (50 % p/p, 30eq., 7 en peso) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. Se extrajo la disolución con heptano (2 x 10 vol.). Se saturó la fase acuosa con NaCl y se extrajo con ACN (2 x 10 v). Se concentraron los extractos combinados de ACN y se intercambió el disolvente con EtOAc por destilación atmosférica proporcionando una disolución de ER-817664 en EtOAc (3 v). Se filtraron las sales de la disolución caliente, que luego se enfrió hasta 0 °C. Se filtró la suspensión proporcionando ER-817664 como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 4b
El Ejemplo 4b proporciona un método alternativo de preparación de compuestos de la fórmula F-2 usando el esquema general expuesto en los Esquemas Vb y Vc anteriormente. Este método usa ER-817664 como producto intermedio como se prepara según el Ejemplo 4a, anteriormente.
Figure imgf000045_0003
Se disolvió ER-817664 (1 en peso) en ACN (10 v), se enfrió la suspensión hasta 0 °C y se añadió bromuro de 2-acetoxi-2-metilpropanilo (4,0 eq., 2,4 v), seguido por la adición de H2O (1,0 eq., 0,07 v). Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 2 horas. Se añadió lentamente NaHCO3 (sat. acuoso, 8,0 eq. 40 v) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la extracción con MTBE (2 x 20 v). Se lavó la fase orgánica con salmuera (5 v) y se concentró dando el producto como un aceite incoloro.
Figure imgf000045_0004
Se disolvió el bromuro de partida (1 en peso), representado inmediatamente anteriormente, en tolueno (10 v). Se añadió DBU (1,8 eq., 0,73 v) y se calentó la mezcla a 80 °C. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con MTBE (20 v) y se lavó con agua (5 v) y luego salmuera (5 v). Entonces se concentró la fase orgánica dando el producto como un polvo blanquecino.
Figure imgf000046_0001
Se disolvió el compuesto de olefina de partida (1 en peso), representado inmediatamente anteriormente, en CH2CI2 (5 v) y MeOH (5 v), y se enfrió hasta entre -40 °C y -45 °C. Entonces se trató la disolución con O3. Se retiró el exceso de O3 por purga de N2 y se calentó la disolución hasta -15 °C. Se añadió NaBH4 (1,0 eq., 0,18 en peso) y se calentó la mezcla hasta 0 °C. Se añadió K2CO3 (1,3 eq.) y se agitó la suspensión a ta. Se neutralizó la reacción con HCl 1 N (~4 eq., ~20 v) a 0 °C y se extrajo la disolución con MTBE (10 v) para retirar lipófilos. Se concentró la fase acuosa para retirar CH2G 2 y MeOH. Se añadió THF (4 v) seguido por NaIO4 (2 eq., 2 en peso). Se extrajo la reacción con MTBE (10 v) y n-BuOH (10 v). Se concentraron los extractos orgánicos combinados y se trituró el polvo resultante con EtOAc. Después de la filtración se aisló el lactol como un polvo amarillo pálido.
Figure imgf000046_0002
Se agitó ER-818638 (1 en peso) y LiCl (2,0 eq., 0,35 en peso) en ACN (8,7 v). Se añadió base de Hunig (1,5 eq.) a 25 °C. Se añadió HCl 1 N (5 v) y se extrajo la mezcla con MTBE (10 v). Se concentraron los extractos orgánicos proporcionando ER-818640 que se usó tal cual en la siguiente etapa.
Figure imgf000046_0003
Se disolvió el compuesto de éster de a-olefina de partida (1 en peso), representado inmediatamente anteriormente, en MeOH (10 v) y se añadió a 10 % en peso de Pd(C) (0,09 eq., ~0,33 en peso) bajo N2. Entonces se agitó la suspensión bajo H2. Se filtró la suspensión a través de un almohadilla de Celite® (20 en peso), aclarando la torta de filtración con MeOH (20 v). Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía ultrarrápida dando el producto como un aceite incoloro (94,3 % de rendimiento).
Figure imgf000046_0004
Se añadieron piridina (10 eq.), Ph3 P (7 eq.) y NIS (4 eq.) a la disolución del éster (1 en peso) en THF (15 v) por separado. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añadió ácido cítrico acuoso (20 % en peso, 10 eq.) y se diluyó la mezcla con TBME (30 v). Se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con agua (5 v), Na2S2O3 acuoso (10 % p/v, (5 v), agua (5 v) y salmuera (5 v). Se concentró la fase orgánica y se purificó por cromatografía ultrarrápida dando producto como un aceite incoloro.
Figure imgf000046_0005
Se disolvió el yoduro de partida (1 en peso) en MeOH (30 v) y se calentó hasta 55 °C. Se añadió NaBH4 (47 eq.) en 6 porciones a 55 °C durante 80 minutos. Se enfrió la reacción hasta 0 °C y se extinguió con HCl 1 N (30 v). Después de agitar 5 minutos, se diluyó la mezcla con salmuera (30 v) y se extrajo con DCM (50 v x 2). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000047_0001
Se disolvió el alcohol de partida (1 en peso), representado inmediatamente anteriormente, en EtOH (70 v) y se añadió Zn (165 eq.). Se sometió la suspensión a reflujo a 75-80 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió HCl 1 N (70 v). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 100 v), se lavó la fase orgánica con salmuera y se concentró.
Figure imgf000047_0002
Se disolvió la lactona de partida, como se representa inmediatamente anteriormente, en DCM (50 v), se añadieron Et 3 N (5,0 eq.), DMAP (0,3 eq.) y TBDPSCl (1,5 eq.) por separado a temperatura ambiente bajo N 2 , y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2~3 horas. Tras completarse la reacción, se diluyó la mezcla con TBME (100 v), se lavó con disolución ac. sat. de NaHCO3 (10 v), H 2 O (10 v) y salmuera (10 v). Se concentró la fase orgánica y se purificó por cromatografía ultrarrápida dando el producto como un aceite incoloro.
Ejemplo 4c
El Ejemplo 4c proporciona otro método alternativo de preparación de los compuestos de la fórmula F-2 usando el esquema general expuesto en el Esquema VII anteriormente. Este método usa ER-811510 como producto intermedio como se prepara según el Ejemplo 3 anteriormente donde se usa acetona en lugar de ciclohexanona.
Figure imgf000047_0003
Se disolvió ER-811510 (1 en peso, 1 eq.) en cloruro de metileno (6,3 v) y se enfrió hasta -5 °C. Se añadió piridina (0,41 vol, 1,1 eq.) seguido por bromuro de bromoacetilo (0,44 vol, 1,1 eq.) mientras que mantenía la temperatura por debajo de 0 °C. Se agitó la reacción 1 hora y se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (8 vol.) y se separaron las fases. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con sulfato de cobre pentahidratado acuoso (1,0 M, 10 vol.), agua (8 vol.) y salmuera (10 vol.), luego se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío proporcionando ER-812771 como un sólido de color tostado.
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Se disolvió ER-812771 (1 en peso, 1 eq.) en acetonitrilo (6 v) y se añadió trifenilfosfina y se calentó la reacción a 50 °C durante 45 minutos. Se enfrió la reacción hasta -10 °C, luego se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,35 vol, 0,8 eq.). Se agitó la reacción durante 15 minutos, se calentó hasta 80 °C durante 45 minutos, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió cloruro de amonio (saturado acuoso, 10 vol.) y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 10 v). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía proporcionando ER-812772 como un sólido blanco.
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Se disolvió ER-812772 (1 en peso, 1 eq.) en acetato de etilo (8 v). 10 % Se añadió paladio sobre carbono (0,05 en peso, 0,01 eq.), se purgó la reacción con nitrógeno, luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Se retiró el catalizador por filtración a través de Celite con acetato de etilo lavado. Se concentraron los filtrados combinados a vacío proporcionando ER-812829 como un sólido blanco.
Ejemplo 5
Preparación de F-3a:
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Se cargaron D-gluconolactona (1 en peso, 1 eq.), ciclohexanona (2 a 3 eq.), tolueno (6 vol.) y ácido ptoluenosulfónico (0,021 en peso, 0,02 eq.) al recipiente de reacción. Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo con agitación. Tras la retirada azeotrópica del agua se completó la reacción. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 85 a 90 °C y aumentó la agitación. Se añadió heptano (5,2 vol.) durante 20-30 minutos con agitación. Se enfrió hasta 65-70 °C y se agitó durante 30 minutos a 65-70 °C. Se filtró el producto sólido a 65-70 °C, manteniendo la temperatura de las aguas madres > 35 °C. Se volvió a filtrar a 35-40 °C y se mantuvieron las aguas madres a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se volvieron a filtrar las aguas madres. Se lavó la torta de filtración dos veces con heptano (2 x 1,7 vol.) luego se secó proporcionando ER-805715. Rendimiento 84 % (1,6 en peso).
En un método alternativo de preparación de ER-805715, se sometieron D-gluconolactona (1 en peso), ciclohexanona (1,32 en peso, 2,4 eq.), p-TsOH monohidratado (0,02 en peso, 0,02 eq.) y tolueno (12 vol.) a reflujo junto durante 19 horas, mientras se retiraba azeotrópicamente agua. Se lavó la mezcla con 5 % de NaHCO3 acuoso (4 vol.), seguido por NaCl acuoso saturado (2 vol. x 2, pH=7). Se concentró la fase orgánica mediante destilación (quedando aproximadamente 4,5 vol. de tolueno) y se enfrió hasta 100 °C antes de añadir heptano (10 vol.), manteniendo la temperatura interna > 80 °C. Se calentó la mezcla hasta reflujo durante al menos 1 hora antes de que se enfriara y se envejeció a 85 °C durante 3 horas, a 80 °C durante 3 h y luego se enfrió hasta 40 °C en 12 h. Se recogió el producto por filtración y se lavó la torta con heptano (2 vol.). Se secó la torta de filtración por flujo de aire proporcionando ER-805715 (1,48 en peso) con 78 % de rendimiento.
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Se cargó ER-805715 (1 en peso, 1 eq.) al recipiente de reacción y se disolvió en THF anhidro (3,34 vol.) y tolueno anhidro (2,5 vol.). Se enfrió la mezcla hasta -15 a -10 °C. Se añadió DIBALH (1,5 M en tolueno, 2,4 vol., 1,2 eq.) durante 1 hora y se agitó la mezcla durante 15-30 minutos a -15 a -10 °C. Se extinguió de forma inversa la reacción en disolución de tartrato de KNa (1 en peso de tartrato de KNa en 2,9 en peso de agua) a 10 °C y se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Entonces se filtró la mezcla, se separaron las fases y se extrajeron con MTBE (2 vol.). Se combinaron las fases orgánicas y se retiraron los disolventes a vacío proporcionando ER-805814. Rendimiento 100 %, (1,02 en peso).
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Se disolvió ER 805814 (1 en peso) en THF anhidro (3,3 vol.) y se trató con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (2,11 en peso, 2,1 eq.). Se calentó la mezcla de reacción hasta 28-32 °C, entonces se añadió una disolución de KO©u (0,66 en peso, 2 eq.) en THF anhidro (2,64 vol.) durante 100-140 minutos, manteniendo la temperatura de reacción a 30-35 °C. Después de 5 horas, se enfrió la reacción hasta 20-25 °C, se añadió MTBE (5,11 vol.) y se agitó la mezcla. Se añadieron salmuera (3 en peso) y agua (3 en peso) (exotérmica al principio de la adición, controlada por baño a 20-25 °C). Se separó la fase orgánica y se trató con una disolución de anhídrido maleico (0,27 en peso) en MTBE/THF (1/1 v/v, 1,78 vol.). Se añadió lentamente disolución de NaOH (0,088 en peso en 2,5 vol. de agua) a la mezcla de reacción. Se concentró la fase orgánica dando ER 805815 en bruto (0,985 en peso). Se trituró el residuo tres veces con MTBE/heptano (1/4 v/v, 6,6 vol.). Se filtró el extracto a través de SiO2 (3 en peso), eluyendo con MTBE/heptano (1/2 v/v, 45 vol.). Se concentró el filtrado dando ER-805815 (0,88 en peso, 81 % de rendimiento).
En un método alternativo de preparación de ER-805815, se añadió una disolución de t-BuOK (0,989 en peso, 3 eq.) en THF (4 en peso) a una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (3,12 en peso, 3,1 eq.) en THF (1,78 en peso), manteniendo la temperatura de reacción entre 0-10 °C. Se aclaró el recipiente de adición con THF (2 x 0,7 en peso). Se añadió una disolución de ER-805814 (1 en peso, 1 eq.) en THF (1,42 en peso) a la reacción, manteniendo a 0-10 °C. Se aclaró el recipiente de adición con THF (2 x 0,7 en peso). Se agitó la mezcla a 20-30 °C durante la noche y a 30-35 °C durante 3 horas. Se enfrió la reacción por debajo de 30 °C y se diluyó con MTBE (3,7 en peso) seguido por 10 % en peso de disolución acuosa de NaCl (4 en peso). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se separaron las fases. Se añadió anhídrido maleico (0,63 en peso, 2,2 eq.) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota agua (6 en peso) y una disolución de NaOH (48 % en peso, 0,64 en peso, 2,6 eq.), manteniendo la reacción por debajo de 15 °C. Después de agitar por debajo de 15 °C, se separó la fase inferior. Se añadió agua (6 en peso), seguido por una disolución de NaOH (48 % en peso, 0,64 en peso, 2,6 eq.), manteniendo la mezcla por debajo de 15 °C durante la adición. Después de agitar por debajo de 15 °C, se separó la fase inferior. Se lavó la fase orgánica tres veces con una disolución acuosa al 15 % en peso de NaCl (3x4 en peso). Se concentró la fase orgánica a vacío. Se diluyó el residuo con MTBE (1 en peso) y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo gota a gota con IPE (3 en peso) a 40-50 °C durante 30 minutos. Se agitó la suspensión durante 1 hora a 40-50 °C y se enfrió lentamente hasta 0-10 °C y se agitó durante 1 hora. Se filtraron los sólidos y se lavó la torta con IPE (2 en peso). Se concentraron el filtrado y los lavados a vacío. Se trató el residuo con MeOH (2,37 en peso) y agua (0,4 en peso) y se extrajo con heptano (2,74 en peso). Se extrajo 9 veces la fase inferior con heptano (2,05 en peso). Se combinaron las disoluciones extraídas y se concentraron a vacío dando ER-805815 (1,07 en peso, 98,6 %).
En un método alternativo para el procesamiento de ER-805815, la fase orgánica en bruto que se produce a continuación de lavado con salmuera y concentración se trata con MTBE (2,86 en peso) y Celite (0,5 en peso). Después de agitar durante 2,5 h, se añadió heptano (1,46 en peso) durante 2 h y se agitó la mezcla durante la noche. Se filtró el precipitado. Se lavó la torta de filtración con MTBE/heptano (1:1) (5 en peso). Se concentró el filtrado a vacío hasta que se redujo el volumen a aproximadamente 3 volúmenes. Se disolvió el residuo en MeOH (2 en peso) y H2O (6 en peso). Se extrajo la mezcla con heptano/MTBE (5:1) (3*6 en peso). Se separó la fase orgánica y se concentró proporcionando ER-805815 que se usó tal cual para la siguiente etapa.
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Se disolvió ER-805815 (1 en peso) en acetona (2,4 vol.) y agua (0,4 vol.). Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (0,62 en peso, 2 eq.) y se enfrió la mezcla hasta 0-5 °C. Se añadió OsO4 (0,15 M en agua, 0,065 vol.) y se mantuvo la reacción a 0-5 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0-5 °C durante 12 horas. Se añadió agua (0,2 vol.) durante 1 hora a 0-2 °C. Se agitó la mezcla durante una hora a 0-5 °C. Se filtró el producto y se lavaron los sólidos dos veces con acetona/agua previamente enfriada (0-5 °C) (1/1, v/v, 2 x 0,7 vol.). Se secó el producto proporcionando ER-805816 (0,526 en peso, 52 % de rendimiento, Os residual <17 ppm).
En un método alternativo de preparación de ER-805816, se cargó una disolución de ER-805815 (1 en peso, 1 eq.) en acetona (4 en peso) en un matraz de cuatro bocas, luego se añadió agua (0,5 en peso) a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió N-óxido de N-metilmorfolina anhidro (0,38 en peso, 1,2 eq.). Se añadió osmiato de potasio dihidratado (0,003 en peso, 0,003 eq.) en porciones a 25 a 35 °C mientras se enfriaba con agua. Se mantuvo la mezcla a esta temperatura durante 4 horas. Se añadió una disolución de tiosulfato de sodio (0,075 en peso, 0,49 eq.) en agua (0,5 en peso) a temperatura ambiente, luego se agitó la mezcla durante 0,5 horas. Se enfrió la mezcla hasta 0-5 °C y se agitó durante 2 horas. Se recogió el precipitado resultante y se lavó la torta húmeda con metanol (0,6 en peso) y agua (1,5 en peso) para obtener el producto en bruto (1,25 en peso). Se secó la muestra de producto en bruto (0,611 en peso). Se añadió ER-805816 en bruto (1,25 en peso) a agua (3,05 en peso) y se agitó durante 2 horas a aproximadamente 25 °C. Se filtró el precipitado y se lavó con agua (1,53 en peso) proporcionando la torta húmeda en bruto (1,05 en peso). Se secó la muestra de producto en bruto y se muestreó, ICP Os = 37 ppm. Se añadió ER-805816 en bruto (1,05 en peso) a agua (2,81 en peso) y se agitó durante 2 horas a aproximadamente 25 °C. Se filtró el precipitado y se lavó con agua (1,4 en peso) y metanol (0,45 en peso) proporcionando ER-805816 en bruto (0,736 en peso). La torta húmeda fue producto en bruto secado (0,56 en peso, ICP (Os) = 28 ppm). Se disolvió ER-805816 (0,56 en peso) en acetona (1,76 en peso) a 45 a 55 °C. A la disolución se añadió carbono activo (0,027 en peso) y se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas. Se filtró la mezcla y se lavó la torta con acetona caliente (0,214 en peso). Se mantuvo el filtrado a 45 a 50 °C y se añadió agua (0,83 en peso) durante 10 minutos y se mantuvo la temperatura a 40 a 50 °C durante la adición de agua. Se enfrió la mezcla hasta 0 a 5 °C y se agitó durante 1,5 horas. Se filtró el precipitado blanco y se lavó con una disolución de acetona (0,17 en peso) y agua (0,22 en peso), luego se secó dando ER-805816 (0,508 en peso, 0,49 eq., KF 5,0 %, ICP (Os) 9,6 ppm).
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Se suspendió ER-805816 (1 en peso) en ácido acético (0,89 vol, 5,8 eq.) y anhídrido acético (3,57 en peso, 13 eq.). Se añadió ZnCl2 anhidro (0,2 en peso, 0,54 eq.). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas 18-22 °C. Se inactivó la reacción en hielo (5 en peso) y agua (5 vol.). Se añadió EtOAc (10 vol.) con agitación y se separó la fase acuosa. Se retroextrajo la fase acuosa con EtOAc (10 vol.). Se lavaron secuencialmente las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 vol.), 5 % de NaOAc acuoso (6 vol.), y salmuera (6 vol.). Se concentró la fase orgánica. Se disolvió el concentrado en bruto en 25 % de EtOAc/hex (4 vol.) y se filtró a través de SiO2. Se lavó la almohadilla con 25 % de EtOAc/hex (2 x 12 vol.) y adicionalmente 25 % de EtOAc/hex (48 vol.). Se concentró la fase orgánica dando ER-805819 (1 en peso, 81 %).
En un método alternativo de preparación de ER-805819, se combinaron cloruro de cinc (0,2 en peso, 0,54 eq.), anhídrido acético (2,75 en peso, 10 eq.) y ácido acético (1 en peso, 6 eq.). Se enfrió la mezcla hasta 15-20 °C. Se añadió ER-805816 (1 en peso, 1 eq.), manteniendo la temperatura interna a 15 a 30 °C. Entonces se agitó la mezcla a 35-40 °C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción por debajo de 25 °C. Se añadió gota a gota metanol (3,2 en peso, 4 vol.) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 25 °C. Se añadió heptano (2,7 en peso, 4 vol.). Se añadió agua (4 en peso, 4 vol.) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 25 °C. Se agitó la mezcla durante 15 minutos, y entonces se separaron las fases. Se lavó la fase inferior dos veces con heptano (2,7 en peso, 4 vol.) y se desecharon las fases de heptano. Se extrajo la fase inferior dos veces con tolueno (6,1 en peso, 8 vol.). Se lavaron dos veces las fases combinadas de tolueno con disolución acuosa al 17 % en peso de bicarbonato potásico (0,82 en peso de KHCO3 en 3,98 en peso de agua, 4,36 vol.), dos veces con agua (4 en peso), y se concentraron. Se añadió metanol (3,95 en peso, 5 vol.) a 25-30 °C y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió agua (0,3 en peso) a 25-30 °C. Se enfrió la mezcla hasta 0 °C y se sembró. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 hora. Se añadió agua gota a gota agua (0,7 en peso) durante 1 hora. Se añadió agua gota a gota agua (4 en peso) durante 1 hora. Se filtraron los sólidos precipitados resultantes, y se lavó dos veces la torta de filtración con una disolución a 0 °C de metanol (1,03 en peso) y agua (0,7 en peso). Se secó la torta proporcionando ER-805819 (0,99 en peso, 0,84 eq.).
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Se disolvió ER-805819 (1 en peso) en acetonitrilo anhidro (15 vol.) y se trató con 3-trimetilsililpent-4-eneoato de metilo (0,93 vol, 2 eq.). Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0-5 °C y se añadió BF 3 OEt 2 (0,54 vol, 1,95 eq.) durante 5 minutos, manteniendo la temperatura de reacción entre 0-5 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0-5 °C durante 12 horas. Se inactivó la reacción en bicarbonato sódico saturado (20 vol.) con agitación vigorosa. Se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 8 vol.). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (12 vol.) y se concentraron dando ER-805821 (1 en peso, 88 % de rendimiento, se usa tal cual).
En un método alternativo de preparación de ER-805821, se disolvieron ER 805819 (1 en peso, 1 eq.) y 3-trimetilsililpent-4-eneoato de metilo (0,93 vol, 2 eq.) en acetonitrilo anhidro (5,46 en peso, 7 vol.). Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0-5 °C y se añadió BF 3 OEt 2 (0,54 vol, 1,95 eq.) durante 5 minutos, mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 0-5 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0-5 °C durante 20 horas, luego se añadió heptano (5,47 en peso, 8 vol.) a 0-5 °C. Se separaron las fases y se trató la fase inferior con heptano (5,47 en peso, 8 vol.) a 0-5 °C. Se inactivó la reacción mediante la adición gota a gota de disolución acuosa al 7,4 % de bicarbonato potásico (0,64 en peso de KHCO 3 y 8 en peso de agua), mientras se mantenía la temperatura de reacción a 0-15 °C. Se añadió tolueno (8,65 en peso, 10 vol.) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separó la fase inferior y se lavó la fase orgánica superior dos veces con agua (10 vol.) y se concentró proporcionando ER-805821 como un aceite en bruto (1,05 en peso, 0,935 eq.).
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Se disolvió ER-805821 (1 en peso) en THF anhidro (8,4 vol.) y MeOAc anhidro (2 vol.). Se añadió Triton B(OH) (3,6 vol.) durante 2 minutos, se mantuvo la reacción a 17-23 °C. Se agitó la reacción durante 1,5 horas. Se filtró la mezcla de reacción. Se concentró el filtrado y se pasó a través de una almohadilla de SiO 2 (5 en peso, EtOAc, 20 vol.). Se lavó el filtrado con salmuera (2,2 vol.) y se evaporó dando ER-805822 (0,54 en peso, 72 % de rendimiento).
En un método alternativo de preparación de ER-805822, se disolvió ER-805821 (1 en peso, 1 eq., 11,18 g, 21,81 mmoles) en MTBE anhidro (4,4 en peso, 6 vol.) y se enfrió hasta 0-5 °C. Se añadió NaOMe (28 % en peso en MeOH, 0,564 en peso, 1,5 eq.) a la mezcla durante 1 hora a 0-5 °C y se agitó durante 3 horas en el mismo intervalo de temperatura. Se inactivó la reacción mediante la adición de ácido acético (0,188 en peso, 1,6 eq.), manteniendo a 0-5 °C durante adición. Se agitó la mezcla durante la noche, luego se trató con una disolución acuosa al 5 % en peso de KHCO 3 (3 en peso) y acetato de etilo (3,6 en peso, 4 vol.) a 0-5 °C, y luego se agitó durante 15 minutos. Después de la separación de fases, se extrajo la fase inferior con acetato de etilo (3,6 en peso, 4 vol.) dos veces. Se concentró la fase orgánica combinada. Al residuo se añadieron acetona (2 en peso, 2,5 vol.) e IPE (2 en peso, 2,7 vol.) y se agitó durante la noche a 0-5 °C. Se filtró la mezcla a través de Celite® (0,25 en peso) y se lavó con acetona (2 en peso). Se concentró el filtrado proporcionando el aceite en bruto (0,55 en peso). Al residuo se añadió acetona (0,2 en peso, 0,25 vol.) e IPE (0,54 en peso, 0,75 vol.) y se agitó durante 1 hora a 40-50 °C. Se sembró la disolución con ER-805822 a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la suspensión se añadió IPE (1,27 en peso, 1,75 vol.) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, se recogió el precipitado por filtración, y se lavó la torta con acetona/IPE (1/10) (2 vol.). Se secó la torta obtenida en una cámara de tipo bandeja a 30-40 °C durante la noche proporcionando el producto deseado ER-805822 (0,286 en peso, 0,38 eq.) con 38,0 % de rendimiento a partir de ER-805819.
En un método alternativo para el procesamiento de ER-805822 en bruto, se disolvió en IPA (2 en peso) el residuo tras la concentración de la disolución de EtOAc final y se calentó la disolución hasta 50 °C. Se añadió heptano (5 en peso) y se enfrió la mezcla hasta 20 °C y se sembró. Se agitó la mezcla a 20 °C durante la noche. Se añadió heptano (10 en peso) y se enfrió la mezcla hasta -5 °C en 30 min y se agitó a -5 °C durante 5 h. Se filtró la mezcla y se lavó con heptano (2 en peso) la torta de filtración. Se secó la torta de filtración con flujo de aire a vacío proporcionando ER-805822 (60 %).
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Diol de éster metílico Aldehido
ER-805822 ER-804697
Se disolvió ER 805822 (1 en peso) en acetato de etilo u otro disolvente apropiado (5 vol.) y agua (5 vol.). Se añade NaIÜ4 (0,58 en peso, 1,05 eq.) en porciones durante 30 min a 1 hora, manteniendo la temperatura de reacción a 0­ 10 °C. Se agitó la reacción durante hasta 2 horas. Se trató la mezcla de reacción con NaCl (1 en peso) y se agitó durante 30 min a 0 a 10 °C. Se filtró la mezcla de reacción y se aclaró la torta con acetato de etilo (2 vol.). Se separaron las fases y se extrajo la fase inferior con EtOAc (5 vol.) tres veces. Se lavó la fase orgánica combinada con 20 % de NaCl acuoso (5 en peso). Se concentró la fase orgánica dando ER 804697 (1 en peso). Se disolvió el residuo en tolueno (2 vol.) y se concentró la disolución. Se disolvió el residuo en acetonitrilo (7 vol.) y se usó para la siguiente etapa.
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Se cargaron NiCl2 (0,025 en peso) y CrCl2 (2,5 en peso) al recipiente de reacción bajo una atmósfera inerte. Se cargó diclorometano anhidro (5 vol.). Se inició la agitación y se enfrió la mezcla hasta 0-3 °C. Se añadió DMSÜ anhidro (6,7 vol.) con agitación vigorosa durante 45 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. Se disolvió ER-804697 (1 en peso) en diclorometano anhidro (1 vol.) y se cargó al recipiente de reacción. Se calentó la mezcla resultante hasta 25 °C y se añadió 1 -bromo-2-trimetilsililetileno (2,58 en peso) puro durante 20 minutos. Se mantuvo la temperatura de reacción por debajo de 45 °C. Se agitó la reacción durante 30 minutos a 25-35 °C tras la adición completa. Se añadió metanol (5 vol.) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se cargó MTBE (33 vol.) y se transfirió la suspensión en HCl 1 N (25 vol.) y agua (10 vol.). Se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se retroextrajo la fase acuosa con MTBE (10 vol.) y se lavaron secuencialmente los extractos orgánicos combinados con HCl 0,2N (17 vol.), dos veces con disolución al 1 % de NaCl (2 x 17 vol.) y salmuera (13 vol.). Se concentró la fase orgánica y se purificó (SiÜ2 , 25 en peso, 10 vol. de columna de EtOAc/Hex 1/3,5 v/v) dando ER-804698 (0,53 en peso, 61 %).
En un método alternativo, esta reacción se realizó en presencia del ligando quiral ER-807363 de un modo sustancialmente similar al descrito para la preparación de ER-118047, abajo.
En un método alternativo de preparación de ER-804698, se desgasificaron DMSÜ (7 vol.) y MeCN (7 vol.) y se enfriaron hasta 0-10 °C. Se trató la disolución en porciones con CrCl2 (10 eq., 3,47 en peso) y NiCl2 (0,1 eq., 0,037 en peso) tal que la temperatura interna no superara 20 °C. Se añadieron gota a gota una disolución de ER-804697 (1 en peso, 1 eq.) en MeCN (7 vol.) y 1 -bromo-2-trimetilsililetileno (5 eq., 2,5 en peso) a 0-10 °C, no dejando que la temperatura interna superara 15 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 5-15 °C durante la noche. A la mezcla se añadió metanol (5,5 en peso), agua (7 en peso) y MTBE (5,2 en peso). Se agitó la reacción durante 1 hora y se separó la fase inferior (capa 1). A la fase superior se añadió una disolución premezclada de NaCl (1,5 en peso) y agua (13,5 en peso). Se agitó la mezcla durante 1 hora y se separó la fase inferior (capa 2). A la fase superior se añadió heptano (4,8 en peso), metanol (2,8 en peso) y una disolución premezclada de NaCl (1,5 en peso) y agua (13,5 en peso). Se agitó la mezcla durante 1 hora y se separó la fase inferior (capa 3). Se drenó la fase superior y se guardó (orgánica 1). Se cargó el reactor con la fase 1, metanol (2,8 en peso) y MTBE (2,8 en peso). Se agitó la mezcla durante la noche. Se separó la fase inferior y se desechó. Se trató la fase superior con la fase 2. Se agitó la mezcla durante 1 hora y se separó la fase inferior y se desechó. Se trató la fase superior con la fase 3 y heptano (4,8 en peso). Se agitó la mezcla durante 1 hora y se separó la fase inferior y se desechó. Se drenó la fase superior y se guardó (orgánica 2). Se cargó el reactor con la fase 3, MTBE (0,8 en peso), y heptano (2,7 en peso). Se agitó la mezcla durante 1 hora y se separaron las fases inferiores y se desecharon. Se combinó la fase superior con orgánica 1 y orgánica 2. Se filtraron los extractos orgánicos combinados y se concentraron a presión reducida proporcionando ER-804698 en bruto, que se purificó por cromatografía (SiÜ2 , 25 en peso, 10 vol. de columna de EtOAc/Hex 1/3,5 v/v) dando ER-804698 (0,67 en peso, 57 % de rendimiento).
En un método alternativo de preparación de ER-804698, el material en bruto se lleva directamente a la siguiente etapa sin purificación.
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Se trató ER 804698 (1 en peso, 1 eq.) con AcOH (4,2 en peso) y agua (4,2 en peso). Se calentó la mezcla hasta 90­ 97 °C durante 100 min. Se enfrió la mezcla hasta por debajo de 15 °C, entonces se lavó con heptano (2 x 2,7 en peso) dos veces por debajo de 15 °C. Después de la separación de fases, se añadió gota a gota una mezcla de disolución acuosa al 20 % en peso de KHCO3 (7,7 en peso, 35 eq.) y MTBE (5,95 en peso) a la fase inferior tal que la temperatura no superara 15 °C. Después de la separación de fases, se lavó sucesivamente la fase superior con disolución acuosa al 5 % en peso de KHCO3 (0,2 en peso), y dos veces con disolución acuosa al 5 % en peso de NaCl (2 x 0,2 en peso). Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se añadió MTBE (1,49 en peso). Se calentó la mezcla hasta 55 °C y se agitó hasta que se disolvió. Se añadió heptano (1,00 en peso) a la disolución y se enfrió la disolución hasta 40-45 °C. Se añadió heptano adicional (4,47 en peso) a la disolución y se enfrió la disolución hasta 5-15 °C y entonces se agitó durante la noche. Se filtraron los cristales y se aclararon con heptano proporcionando ER-807023 (0,58 en peso, 71 % de rendimiento).
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Se cargaron ER-807023 (1 en peso, 1 eq.) y MTBE (7,43 en peso) a un reactor bajo una atmósfera de nitrógeno. A la reacción se añadió 2,6-lutidina (2,15 en peso, 7,5 eq.). A la mezcla se añadió gota a gota TBSOTf (2,47 en peso, 3,5 eq.) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0-10 °C, luego se calentó hasta 23 °C durante 1 h y se mantuvo a 23 °C durante 16 h. Se añadieron gota a gota secuencialmente MeOH (0,21 en peso, 2,5 eq.) y agua (14,8 en peso) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. Después de la separación de fases, se lavó la fase superior con ácido clorhídrico 1 N acuoso (16,2 en peso), 5 % de NaCl ac. (14,8 en peso), 5 % de NaHCO3 ac. (14,8 en peso), 5 % de NaCl ac. (14,8 en peso) y 5 % de NaCl ac. (14,8 en peso), respectivamente. Se concentró la fase orgánica superior mediante destilación a presión reducida proporcionando ER-804699 en bruto. Se añadió MeOH (7,91 en peso) y se calentó la mezcla hasta 50 °C durante 30 min. Se enfrió la mezcla hasta 0 °C durante 5 h, y luego se agitó durante la noche a 0 °C. Se filtró el sólido, y se lavó la torta con MeOH frío (4 en peso) y se secó dando ER 804699 (1,42 en peso, 74 % de rendimiento).
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En un reactor bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó una disolución de ER-804699 (1 en peso, 1 eq.) en tolueno (2,60 en peso). Se añadió acetonitrilo (4,72 en peso). Se añadió TBSCl (0,011 en peso, 0,05 eq.). Se calentó la mezcla de reacción hasta 30 °C y se añadió NIS (1,25 en peso, 4 eq.). Se agitó la mezcla de reacción 22 h a 30 °C. Se enfrió la reacción hasta 25 °C y se añadieron a la mezcla de acuosa tiosulfato de sodio y bicarbonato sódico (10,35 en peso) durante 10 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Se agitó la reacción durante 30 minutos a 25 °C. Se separó la fase acuosa. Se lavó la fase superior dos veces con 10 % de NaCl (ac) (2 x 9,9 en peso). Se concentró la fase orgánica a presión reducida dando ER-803895 en bruto que se purificó usando cromatografía en gel de sílice proporcionando ER-803895 (0,96 en peso, 89,5 % de rendimiento).
Ejemplo 6
Ensamblaje de F-1a, F-2a y F-3a y preparación de B-1939:
A. Preparación de (R) o (S) N-[2-(4-isopropil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-6-metilfenil]-metanosulfonamida:
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Se cargó un reactor revestido de vidrio previamente secado con trifosgeno (1 en peso, 1 eq.) y THF anhidro (2 vol.) y se enfrió hasta una temperatura interna de -10 °C. Se cargó un segundo reactor revestido de vidrio previamente secado con ER-807244 (1,27 en peso, 2,5 eq.) y THF anhidro (3 vol.), luego se enfrió hasta una temperatura interna de -10 °C. Se transfirió el contenido del primer reactor al segundo reactor a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 15 °C. Después de la adición completa, se agitó la reacción a una temperatura interna de 0 °C durante 1 hora y luego se calentó gradualmente hasta 25 °C. Se usó un burbujeo de nitrógeno durante 18 horas para lavar el exceso de fosgeno atrapando los gases de escape a través de una disolución 2 N de NaOH. Se añadió MTBE (3 vol.) y se retiró el disolvente mediante destilación bajo purga de N2 a 40° a 46 °C, añadiendo más MTBE según se necesitara. Tras la retirada completa del fosgeno, se enfrió la mezcla hasta una temperatura interna de 5° a 10 °C y se filtró la disolución con lavados de MTBE (3 vol.) dando ER-807245 (1,12 en peso, 0,97 eq.) como un sólido cristalino blanco.
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A un reactor 1 previamente secado e inertizado, se añadió ER-807245 (1 en peso, 1 eq.) y DMF anhidra (4 vol.). Con agitación, se calentó la mezcla hasta una temperatura interna de 95 °C. Se disolvió D o L-valinol (1,05 eq., 0,61 en peso) en DMF anhidra (1,3 vol.) en el reactor 2 con calentamiento hasta una temperatura interna de 90 °C. Se transfirió el contenido del reactor 2 en el reactor 1 a temperatura interna de 90 °C. Se pudo observar desprendimiento de CO2 y se ventiló la reacción con una purga de N2. Se agitó la disolución de reacción a 90 °C durante 3 horas y luego se enfrió hasta una temperatura interna de 65 °C. Entonces, se añadió una suspensión acuosa de hidróxido de litio (0,47 en peso, 2 eq.) en agua (2 vol.) al reactor 1 y se agitó la suspensión a una temperatura interna de 65 °C durante 1 hora. Se cargó el reactor con agua (5 vol.) enfriada hasta una temperatura interna de ~5 °C durante 3 horas. Se agitó la mezcla durante 8 horas a temperatura interna ~5 °C y se recogió el producto deseado por filtración con lavados con agua (2X4 vol.) seguido por n-heptano (2X3 vol.). Se secó el producto a vacío y flujo de N2 a 35 °C durante 24 horas o hasta que KF < 250 ppm dando ER-806628 o ER-808056 (0,80 en peso, 0,60 eq.) como un sólido cristalino.
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Se cargó un reactor previamente secado e inertizado bajo nitrógeno con ER-806628 o ER-808056 (1 en peso, 1 eq.), piridina (3 en peso, 11,4 eq.) y DMAP (0,03 en peso, 0,05 eq.). Se enfrió la reacción hasta una temperatura interna de -10 °C, entonces se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,46 en peso, 3 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna estuviera por debajo de 15 °C. Tras la adición completa, se agitó la reacción a una temperatura interna de 0-15 °C durante 1 hora y luego se calentó lentamente hasta 25 °C durante 2 horas. Se añadió MTBE (2,6 vol.) seguido por agua de proceso (2 vol.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 35 °C. Se valoró la mezcla bifásica con ácido clorhídrico 6 N (~1,9 vol.) en porciones hasta que el pH de la fase acuosa = ~ 3 a 5. Si el pH disminuyó más de 3, 30 % (p/p), se añadió disolución acuosa de Na2CO3 para retrovalorar hasta el pH deseado. Se dejó que se separaran las fases y se separó la fase acuosa. Se combinaron todos los extractos orgánicos con agua (0,7 vol.) y se desechó la fase acuosa. Se destiló el MTBE hasta un nivel de ~2 vol. a presión atmosférica hasta p.e. constante de 55 °C y KF < 500 ppm. Se añadió MTBE adicional si fue necesario. Se enfrió la disolución hasta una temperatura interna de 5-10 °C con siembra cuando fuera necesario para inducir la cristalización. Se añadió n-heptano (0,5 vol.) y se agitó la mezcla durante 18 horas a 5 °C. Se recogió ER-806629 o ER-807363 por filtración con lavados con n-heptano (2X3 vol.). Se obtuvo un segundo cultivo de cristales por concentración de los filtrados hasta / volumen y enfriando hasta 0 °C. Se secó la torta de filtración bajo N2 durante 18 horas. Se cargó ER-806629 pesado en bruto en un reactor previamente secado y se añadió MTBE (3 vol.). Se calentó la mezcla resultante hasta una temperatura interna de 45-50 °C durante 45 minutos y luego se enfrió lentamente hasta 5 °C durante 3 horas, con siembra cuando fuera necesario. Se añadió n-heptano (0,5 vol.) y se agitó la mezcla durante 18 horas a una temperatura interna de 5 °C. Se recogió el producto sólido mediante filtración y lavados con n-heptano (2X3 vol.), luego se secó a vacío a 35 °C durante 24 horas dando ER-806629 o ER-807363 (1,7 en peso, 0,57 eq.) como un sólido cristalino.
B. Ensamblaje de F-1a y F-2a y formación de éter intramolecular:
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Se cargó un reactor 1 de tamaño apropiado con ER-807363 (1,82 en peso, 3,55 eq.) y se intercambió la atmósfera con nitrógeno. Se añadió THF anhidro (15 vol.). En el reactor 2, se combinaron ER-806067 (F-1a, 1,14 en peso, 1,1 eq.) y ER-805973 (F-2a, 1 en peso, 1 eq.) y se disolvieron en THF anhidro (6,3 vol.). Con agitación, se burbujearon ambos reactores con nitrógeno durante 30-45 minutos. Bajo una atmósfera inerte, se cargó el reactor 2 con CrCl2 (0,75 en peso, 3,55 eq.) y luego se calentó hasta una temperatura interna de 30 °C. Se cargó el reactor 2 con trietilamina (0,62 en peso, 3,55 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 45 °C. Después de la adición completa, se mantuvo una temperatura interna de 30 °C durante 1 hora. Después de 1 hora, se enfrió el reactor 2 hasta 0 °C y se cargó en un modo inerte con NiCh (0,02 en peso, 0,1 eq.), seguido por el contenido del reactor 1 y se calentó la reacción hasta ta. Se enfrió el reactor 2 hasta una temperatura interna de 0 °C y luego se añadió etilendiamina (1,2 vol, 10 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara 10 °C. Nota: Se observó una exotermia. Se agitó la reacción durante 1 hora, y luego se añadieron agua (8 vol.) y n-heptano (20 vol.) y se agitó la mezcla bifásica durante 4 minutos y se dejó que se separaran las fases. Se separó la fase orgánica y se retroextrajo la fase acuosa con MTBE (20 vol.). Se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío dando un aceite en bruto, seguido por un azeótropo con THF anhidro (2 x 10,5 vol.). Se disolvió el producto en bruto en THF anhidro (4,5 vol.) y luego se almacenó a -20 °C hasta la utilización en la siguiente etapa.
Figure imgf000055_0002
Se analizó la disolución de ER-808227 / THF de la etapa previa mediante análisis de KF. Si KF< 1000 ppm, entonces se continuó. Si KF > 1000 ppm, se destilaron azeotrópicamente a vacío con THF anhidro (4,1 vol.). Se repitió el azeótropo hasta que se cumplió la especificación. La disolución final que cumplió las especificaciones contuvo ER-808227 en bruto disuelto en THF anhidro (4,1 vol.). Una vez se cumplió la especificación, se cargó un reactor inertizado de tamaño apropiado con THF anhidro (106 vol.) y la disolución de ER-808227 / THF de la etapa previa. Se enfrió el reactor hasta una temperatura interna de -15 a -20 °C, entonces se añadió KHMDS 0,5 M en tolueno (9,1 en peso, 3,0 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara -12 °C. Fueron necesarios aproximadamente 4,5 eq. De KHMDS para llevar la reacción hasta el fin. Se extinguió de forma inversa la reacción en cloruro de amonio semi-saturado (40 vol.) a una temperatura interna de 0 °C. Se añadió n-heptano (80 vol.), se agitó durante 2-5 minutos, y luego se dejó separar. Se separó la fase orgánica, se retroextrajo la fase acuosa con MTBE (70 vol.), entonces se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con disolución saturada de cloruro sódico (70 vol.). Se separó la fase orgánica y se concentró a vacío. Al concentrado en bruto se añadió n-heptano (60 vol.). Nota: Precipitó ER-807363 en la disolución. Se filtró la suspensión resultante y los sólidos se lavaron con n-heptano (20 vol.). Se concentró el filtrado a vacío proporcionando ER-806746 en bruto (~4 en peso) como un aceite marrón: Nota: Cuando precipitó ER-807363 adicional en la disolución, se repitió el proceso de filtración. Se purificó ER-806746 en bruto mediante cromatografía en columna de SiO2 dando ER-804027 (1,16 en peso, 0,55 eq.) como un aceite amarillento claro. Se realizó la cromatografía del siguiente modo: se lavó primero la columna con MTBE suficiente para retirar el agua, luego se lavó con heptano para retirar el MTBE. Se cargó ER-806746 en la columna como una disolución en heptano, luego se eluyó de la columna con heptano/MTBE (5:1), luego heptano/MTBE (4:1) monitorizándose las fracciones a 230 nm por detector de UV.
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Se cargó un reactor con ER-804027 (1 en peso, 1 eq.) y diclorometano anhidro (7,6 vol.). Se enfrió el reactor hasta una temperatura interna de -78 °C y luego se añadió DIBALH 1 M en diclorometano (3,0 en peso, 2,25 eq.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara -60 °C. Se añadió metanol (0,1 vol.) a una velocidad tal que la temperatura interna no superara -60 °C. Nota: se desprendió hidrógeno gaseoso y se diluyó con una corriente de nitrógeno. Tras la adición completa, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y luego se añadieron ácido clorhídrico 1 N (10,6 vol.) y MTBE (25 vol.). Se agitó la mezcla durante 20 minutos y se dejó que se separaran las fases. Se separó la fase orgánica y se retroextrajo la fase acuosa con MTBE (15,3 vol.). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua (3 vol.), bicarbonato sódico saturado (3 vol.) y cloruro sódico saturado (3 vol.), respectivamente, entonces se concentraron a vacío. Se purificó el concentrado en bruto mediante cromatografía en columna de SiO2 dando ER-804028 (0,84 en peso, 0,93 eq.) como una espuma blanca.
C. Incorporación de F-3a y transformaciones en B-1939:
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Se disolvió ER-803895 (F-3a) en tolueno anhidro (14 en peso) y se enfrió hasta <-75 °C bajo una atmósfera de argón. Se añadió DIBALH (1,5 M en tolueno, 0,95 en peso, 1,3 eq.) a una tasa para mantener la temperatura de reacción interna < -70 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos, luego se extinguió con metanol anhidro (0,13 en peso, 3,2 eq.), manteniendo la temperatura de reacción interna < -65 °C. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -10 °C y se transfirió con un aclarado de MTBE (3,74 en peso) a un recipiente de procesamiento que contenía HCl 1 N (10,2 en peso). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se drenó la fase acuosa. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con HCl 1 N (10,2 en peso), agua (10 en peso), bicarbonato sódico acuoso saturado (10 en peso) y salmuera (10 en peso), luego se concentró a presión reducida. Se purificó el concentrado por cromatografía en gel de sílice proporcionando ER-803896 (0,96 en peso, 93 % de rendimiento). El producto se almacena a -20 °C bajo argón.
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A 0 °C, se trató una disolución de sulfona azeotrópicamente secada ER-804028 (1,0 en peso, 1 eq.) en tetrahidrofurano anhidro (5 vol., 4,45 en peso) con n-butil-litio (1,6M en hexanos, 1,02 en peso, 1,5 vol., 2,05 eq.) tal que la temperatura interna no superara 5 °C. Se agitó la mezcla a temperatura interna de 0 a 5 °C durante 10 minutos, luego se enfrió hasta < -75 °C. Se disolvió el aldehido azeotrópicamente secado ER-803896 (1,07 en peso, 1,23 eq.) en hexanos anhidros (3,53 en peso, 5,35 vol.), luego se enfrió hasta <-75 °C. Se añadió la disolución de aldehido al anión de ER-804028 por cánula tal que la temperatura interna < -65 °C. Se agitó la mezcla durante 45 minutos a temperatura interna de -78 °C, luego se extinguió mediante la adición de cloruro de amonio saturado (5 vol.), metil terc-butil éter (10 vol.) y agua (5 vol.). Se desechó la fase acuosa y se concentró la fase orgánica a presión reducida. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía de fase inversa C-18 proporcionando ER-804029 (84 %, 1,57 en peso).
Figure imgf000057_0002
Se disolvió la sulfona-diol ER-804029 (1 en peso, 1 eq.) en diclorometano húmedo (7,4 vol., 0,04 % en peso de agua) y se dispuso en un baño de agua a 20-25 °C. Se añadió reactivo de Dess-Martin (0,67 en peso, 2,5 eq.) en una porción. Se inactivó la mezcla de reacción con bicarbonato sódico saturado (10 vol.) y 10 % en peso de sulfito de sodio acuoso (10 vol.) y se agitó durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con cloruro sódico saturado (10 vol.) y se extrajo con MTBE (25 vol.). Se desechó la fase acuosa y se concentró la fase orgánica y se purificó por cromatografía en gel de sílice proporcionando ER-804030 (0,9 en peso, 90 %). Se almacenó el material bajo una atmósfera de gas inerte a -20 °C.
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A un reactor previamente secado bajo una atmósfera inerte se cargó disolución de diyoduro de samario (2,5 eq.) y se enfrió la disolución hasta temperatura interna <-70 °C. Se disolvió ER-804030 (1 en peso) en metanol anhidro (4,1 en peso) y THF anhidro (2,3 en peso) y luego se enfrió hasta <-70 °C. Se añadió ER-804030 a la disolución fria de samario a una velocidad tal que la temperatura interna no superara -70 °C. Se inactivó la reacción con carbonato de potasio / sales de Rochelle / agua (1/10/100; p/p/v, 15 vol.) y MTBE (5 vol.) tal que temperatura interna no superara - 652C. Tras la adición completa de la disolución de procesamiento, se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se transfirió la mezcla a un recipiente de separación usando la disolución de procesamiento (aclarado con 20 vol.) y MTBE (aclarado con 20 vol.). Se desechó la fase acuosa, se evaporó la fase orgánica y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice proporcionando ER-118049 (0,77 en peso, 85 %). Se almacenó el producto a -20 °C bajo una atmósfera inerte.
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Se cargó un reactor previamente secado con (S)-ligando ER-807363 (2,05 en peso) y se intercambió la atmósfera por nitrógeno. Se añadió CrCl2 (0,85 en peso, 10 eq.) en una porción, seguido por acetonitrilo anhidro (21,5 en peso) y se calentó la mezcla y se mantuvo entre 30 °C y 35 °C. Se añadió trietilamina (0,7 en peso, 0,96 vol, 10 eq.) en una porción y se agitó la mezcla durante una hora. Se añadió NiCh (0,09 en peso, 1 eq.) en una porción, seguido por el ceto-aldehído ER-118049 en THF anhidro (2,43 en peso, 2,73 vol.) durante 30 minutos. Se retiró el calor, luego se añadieron heptano (20,5 en peso, 30 vol.) y Celite® (1,5 en peso). Se agitó la mezcla durante 5 minutos y se filtró sobre una almohadilla de Celite® (15 en peso) y se aclaró la almohadilla de Celite® con heptano (7,3 vol.) y acetonitrilo (5 vol.). Se transfirió el filtrado a un embudo de decantación y se retiró la fase inferior. Se lavaron las fases de heptano combinadas con acetonitrilo (máximo 47,2 en peso, máximo 60 vol.) según fuera necesario. Se evaporó la fase de heptano a presión reducida y se purificó el producto por cromatografía en gel de sílice proporcionando ER-118047/048 (0,64 en peso, 70 %).
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Se disolvió alcohol alílico ER-118047/048 en diclorometano (0,04 % en peso de agua, 9 vol.) y se puso el reactor en un baño de agua (20 °C) y la disolución se trató con reactivo de Dess-Martin (0,48 en peso, 1,5 eq.). Se trató la mezcla de reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado (9 vol.) y 10 % en peso de sulfito de sodio acuoso (9 vol.), luego se agitó durante 20 minutos y se transfirió a un embudo de decantación con DCM (10 vol.). Se desechó la fase acuosa, y se evaporó la fase orgánica dando un residuo. Se purificó el material en bruto por cromatografía ultrarrápida (preparada con 3 VC (1:1 (V/V) de DCM/heptano, el material se cargó con 1:1 de DCM/heptano, luego se eluyó con 10/10/1 de heptano/DCM/MTBE). Se concentraron las fracciones que contenían producto y se guardaron bajo una atmósfera inerte a -20 °C.
Figure imgf000058_0003
Alternativamente, se llevó a cabo la oxidación de ER-118047/48 para formar la di-cetona ER-118046 del siguiente modo. Se cargó un matraz con ER-118047/48 (1 en peso, 1,0 eq.) y se añadieron tolueno (10 vol.) y DMSO (0,15 en peso, 2,5 eq.) a temperatura ambiente. Se añadió Et3N (0,31 en peso, 4,0 eq.) y se enfrió la disolución hasta -15 °C. Se añadió TCAA (0,33 en peso, 1,4 eq.) puro y se calentó la reacción hasta 0 °C. Entonces se agitó durante 10 minutos a 0 °C. Se agitó la reacción durante 10 minutos adicionales, luego se inactivó con IPA (0,15 vol.). Se agitó la reacción a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió HCl 1 N (5 vol.) durante 2 minutos, y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con MTBE (5 vol.). Se formaron dos fases claras y se retiró la fase acuosa y se desechó. Se lavó la fase orgánica con 5 vol. de 5 % de bicarbonato (acuosa), se concentró dando un aceite amarillo pesado en un evaporador rotatorio y se purificó por cromatografía en gel de sílice (91 % de rendimiento aislado).
Figure imgf000059_0001
A un recipiente de reacción de tamaño apropiado (recipiente A) se cargó clorhidrato de imidazol (0,39 en peso, 5 eq.), seguido por TBAF 1 M en THF (7,6 vol, 10 eq.) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante hasta que fue homogénea (15-30 minutos). A un segundo recipiente de reacción (recipiente B) se cargó ER-118046 (1 en peso, 1 eq.) y THF (33 vol.). Se dispuso el contenido del recipiente B bajo una atmósfera inerte y se agitó hasta que se disolvió completamente ER-118046. Se cargó el contenido del matraz A (TBAF/imidazol) como una única porción en el matraz B (ER-118046/THF). Después de 3-4 días, se cargó la disolución de reacción sobre una columna y se purificó por cromatografía en gel de sílice.
Figure imgf000059_0002
Se disolvió el residuo secado de ER-118064 (F-12 en donde R1 es MeO) en diclorometano anhidro (28 vol.) bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con PPTS (1,0 en peso, 5,2 eq.) en una porción. Después de 30-90 minutos, se cargó directamente la mezcla de reacción en la parte superior de una columna apropiada y se purificó por cromatografía en gel de sílice. Se concentraron a vacío las fracciones deseadas de ER-076349. Se destiló azeotrópicamente dos veces en tolueno (20 vol.) el material resultante de la concentración de todas las fracciones puras, proporcionando ER-076349 como un sólido incoloro crujiente/espuma (0,44 en peso, 0,79 eq. después de la corrección para tolueno residual).
Figure imgf000059_0003
En un recipiente de reacción seco limpio (matraz C) se disolvió ER-076349 (1 en peso, 1 eq.) en tolueno anhidro (20 vol.) y se concentró a sequedad a presión reducida. Se redisolvió el sustrato en tolueno anhidro (20 vol.) y se concentró a sequedad. Se disolvió el sustrato en DCM (5 vol.), y se dispuso la disolución bajo una atmósfera de argón. Se añadió colidina (0,66 en peso, 4,0 eq.) como una única porción. Se añadió piridina, como una disolución en DCM (matraz B), como una única porción (5 % en moles). Se enfrió la mezcla resultante en el matraz C hasta una temperatura interna de -20 a -25 °C. Se añadió gota a gota una disolución de DCM de Ts2O manteniendo la temperatura interna por debajo de -16 °C (1,02 eq.). Se agitó la reacción a -20 a -25 °C durante 80 minutos, luego se calentó hasta 0 °C durante 20 minutos y se agitó durante 20 minutos adicionales. Se inactivó la reacción con agua (2 vol.). Se retiró el baño, y se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente (15-20 °C) y se agitó (20 minutos). Se aclaró la reacción en un recipiente más grande usando IPA (100 vol.) y se añadió hidróxido de amonio acuoso (100 vol.) a la reacción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15-36 horas, monitorizando para la desaparición del tosilato (ER-082892) y epóxido (ER-809681) que se formó in situ. Se concentró la reacción a sequedad o próxima a sequedad a presión reducida. Se diluyó el material resultante con DCM (25-40 vol.) y se lavó tampón a pH 10 (NaHCO3/Na2CO3 (ac), 10 vol.). Se retroextrajo la fase acuosa con 25 vol. de DCM y se concentraron a sequedad las fases orgánicas combinadas. Se purificó la amina libre resultante por cromatografía en gel de sílice usando una fase móvil tamponada de ACN/agua. Se concentraron las fracciones reunidas a presión reducida para retirar el ACN. Se diluyó la fase acuosa resultante con DCM (40 vol.) y con 30 vol. de una disolución madre tamponada a pH 10 (NaHCO3/Na2CO3). Se mezclaron bien las fases y se separaron. Se retroextrajo la fase acuosa con 25 vol. de DCM y se concentraron las fases orgánicas combinadas a sequedad. Se filtró por abrillantado la amina libre resultante como una disolución en 3:1 de DCM/pentano y se concentró a sequedad (0,80 en peso) proporcionando B-1939.
Mientras que los presentes inventores han descrito varias realizaciones de la presente invención, es evidente que los ejemplos básicos de los presentes inventores se pueden alterar proporcionando otras realizaciones que utilizan los compuestos y métodos de la presente invención. Por tanto, se apreciará que el alcance de la presente invención se va a definir por las reivindicaciones adjuntas en vez de por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.
ASPECTOS ADICIONALES DE LA MEMORIA DESCRIPTIVA
A1. Un compuesto de la fórmula F-4:
Figure imgf000060_0001
en donde:
cada uno de PG1, PG2 y PG3 es independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado; R1 es R o -OR;
cada R es independientemente hidrógeno, haloalifático C1-4, bencilo o alifático C1-4; y LG1 es un grupo saliente adecuado.
A2. El compuesto según A1, en donde dicho compuesto es de la fórmula F-4':
Figure imgf000060_0002
A3. El compuesto según A2, en donde R1 es OR en donde R es hidrógeno, metilo o bencilo.
A4. El compuesto según A2, en donde PG1 y PG2 son ambos hidrógeno.
A5. El compuesto según A2, en donde cada uno de PG1 y PG2 es independientemente un grupo protector de hidroxilo adecuado.
A6. El compuesto según A5, en donde uno o ambos de PG1 y PG2, tomados conjuntamente con el átomo de oxígeno al que cada uno está unido, es un silil éter o an arilalquil éter.
A7. El compuesto según A6, en donde PG1 y PG2 son ambos t-butildimetilsililo.
A8. El compuesto según A5, en donde PG1 y PG2 se toman conjuntamente, con los átomos de oxígeno a los que se unen, para formar un grupo protector de diol.
A9. El compuesto según A8, en donde dicho grupo protector de diol es un acetal o cetal cíclico, un derivado de silileno, un carbonato cíclico o un boronato cíclico.
A10. El compuesto según A2, en donde LG1 es sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido.
A11. El compuesto según A10, en donde LG1 es mesilo o tosilo.
A12. El compuesto según A2, en donde dicho compuesto es:

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula F-2d,
Figure imgf000062_0001
en donde:
R' es -CH=CH2 o -C(O)H;
Alq es un grupo C1-4 alifático lineal o ramificado; y
PG5 es un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Alq es metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula F-2d',
Figure imgf000062_0002
4. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula,
Figure imgf000062_0003
5. Un método de preparación de un compuesto de la fórmula F-2f, que comprende las siguientes etapas
Figure imgf000062_0004
en donde
R' es -CH=CH2 o -C(O)H;
Alq es un grupo C1-4 alifático lineal o ramificado;
PG5 es un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter;
R" es OH, OPG3, o LG4;
LG4 es un grupo saliente adecuado seleccionado del grupo que consiste en sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido y halógeno; y
cada PG3 es independientemente un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter;
a condición de que R" sea distinto de OMs cuando PG3 es t-butildifenilsililo.
6. Un método según la reivindicación 5, en donde Alq es metilo.
7. Un método según la reivindicación 5, en donde el compuesto de la fórmula F-2d es
Figure imgf000063_0001
8. Un método según la reivindicación 5, en donde el compuesto de la fórmula F-2e es
JL .OTBDPS J K .OTBDPSBr 0 Br
9. Un método de preparación de un compuesto de la fórmula B-1939
Figure imgf000063_0002
en donde el compuesto se prepara mediante un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
10. Un método de preparación de un compuesto de la fórmula B-1939
Figure imgf000063_0003
en donde el método comprende las siguientes etapas
en donde,
R' es -CH=CH 2 o -C(O)H;
Alq es un grupo C 1-4 alifático lineal o ramificado;
PG5 es un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter;
R" es OH, OPG3, o LG4;
LG4 es un grupo saliente adecuado seleccionado del grupo que consiste en sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido y halógeno; y
cada PG3 es independientemente un grupo protector de hidroxilo adecuado, que tomado con el átomo de oxígeno al que se une, se selecciona de un éster, un silil éter, un alquil éter, un arilalquil éter y un alcoxialquil éter;
a condición de que R" sea distinto de OMs cuando PG3 es t-butildifenilsililo.
11. Un método según la reivindicación 10, en donde Alq es metilo.
12. Un método según la reivindicación 10, en donde el compuesto de la fórmula F-2d es
Figure imgf000064_0001
13. Un método según la reivindicación 10, en donde el compuesto de la fórmula F-2e es
Figure imgf000064_0002
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