CN114409617A - 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 - Google Patents
一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114409617A CN114409617A CN202111631419.3A CN202111631419A CN114409617A CN 114409617 A CN114409617 A CN 114409617A CN 202111631419 A CN202111631419 A CN 202111631419A CN 114409617 A CN114409617 A CN 114409617A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- key intermediate
- eribulin mesylate
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N 0.000 title claims abstract 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims abstract description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- VOZYPLHSNKQLQD-BYPYZUCNSA-N (3S)-2,4-diiodo-3-methylbut-1-ene Chemical compound C[C@@H](CI)C(I)=C VOZYPLHSNKQLQD-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 7
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 abstract description 2
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241000353756 Halichondria okadai Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- MPMSMUBQXQALQI-UHFFFAOYSA-N cobalt phthalocyanine Chemical compound [Co+2].C12=CC=CC=C2C(N=C2[N-]C(C3=CC=CC=C32)=N2)=NC1=NC([C]1C=CC=CC1=1)=NC=1N=C1[C]3C=CC=CC3=C2[N-]1 MPMSMUBQXQALQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 150000007931 macrolactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法,包括下列步骤:(1)化合物1与(S)‑2,4‑二碘‑3‑甲基‑1‑丁烯反应得到化合物2;(2)化合物2与对硝基苯甲酸在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下反应得到化合物3;(3)化合物3在碳酸钾作用下脱除PNB保护基得到化合物4。该方法得到的异构体纯度较高,可以满足结构鉴定、杂质谱研究和方法学验证的要求,并且各步反应条件温和、易于纯化、操作简单、收率较高,规避了使用液相制备获得,降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法。
背景技术
1985年,Uemura等从日本稀缺的海绵Halichondria okadai中分离出一种聚醚大环内脂,命名为软海绵素B(halichondrin B)。生物实验表明,软海绵素B对小白鼠体内外癌细胞具有较强的抑制作用。软海绵素B含有32个手性分子,合成比较困难。
近年来,人们对软海绵素B的结构不断优化得到艾日布林即化合物6,其是一个大环酮结构,对转移性乳腺癌有着显著地治疗效果。目前,甲磺酸艾日布林注射液已在多个国家上市销售。
艾日布林结构中含有19个手性碳分子,其合成和制备路线比较复杂。甲磺酸艾日布林的合成过程中需要用到一个关键中间体,即化合物5,结构如下:
关键中间体化合物5的合成过程中涉及多个手性中心的构建,中间体产品中混有异构体杂质,合成过程中我们发现25位异构体杂质,即化合物4,结构如下:
异构体化合物4如果在中间体化合物5中含量比较高,在后续合成原料药甲磺酸艾日布林时会衍生产生相对应手性异构体杂质,且衍生的异构体杂质在原料药中无法去除。原料药甲磺酸艾日布林的手性异构体研究很重要,艾日布林结构中含有19个手性碳分子,异构体研究难度很大,在原料药甲磺酸艾日布林合成过程中,对其异构体进行控制是必须的。在药物开发过程中,中间体的质量控制是一个重要的环节,质量标准的建立需要一定量的对照品,所以杂质的合成方法开发是药物研究的一项重要任务。因此制备出25位手性异构体杂质化合物4对于艾日布林中间体化合物5和甲磺酸艾日布林原料药的质量研究和控制具有重要的意义。
目前,尚未发现有文献报道制备艾日布林关键中间体手性异构体的方法。
本发明的目的在于提供一种操作简单、条件温和,制备一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的方法。
发明内容
本发明提供一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法,该方法可以得到纯度较高的异构体,纯度可以满足结构鉴定,杂质谱研究,方法学验证的要求。对于甲磺酸艾日布林关键中间体化合物5和成品甲磺酸艾日布林的质量研究和质量控制具有重要的意义。
本发明提供一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法,各步反应条件温和,易于纯化,操作简单,收率较高,规避了使用液相制备获得,降低了成本。
为了实现本发明的目的,本发明人通过大量试验研究,最终获得了如下技术方案:
本发明提供一种艾日布林关键中间体异构体的制备方法,其特征在于包括下列步骤:
(1)化合物1与(S)-2,4-二碘-3-甲基-1-丁烯反应得到化合物2;
(2)化合物2与对硝基苯甲酸在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下反应得到化合物3;
(3)化合物3在碳酸钾作用下脱除PNB保护基得到化合物4。
步骤(1)中,化合物1与(S)-2,4-二碘-3-甲基-1-丁烯摩尔比为1:1.4,反应溶剂为乙二醇二甲醚。
步骤(2)中,所述化合物2与对硝基苯甲酸摩尔比为1:1.5,化合物2与三苯基膦摩尔比为1:2,三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯摩尔比为1:1,反应溶剂为四氢呋喃。
步骤(3)中,化合物3与碳酸钾摩尔比为1:1.5,反应溶剂为甲醇。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
化合物2的制备
手套箱称取CrCl2,(R)-N-(2-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑啉-2-基)-6-甲基苯基)甲磺酰胺,酞菁钴,Mn,LiCl和Et3N·HCl混合投入反应瓶中,氩气保护,剧烈搅拌,向体系中加入化合物1和(S)-2,4-二碘-3-甲基-1-丁烯的DME混合液,室温搅拌30min,然后将Zr(CP)2Cl2加入到上述体系中,加毕,氩气氛围于室温反应,反应结束,向体系中加入100mL MTBE稀释,滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,搅拌,抽滤,并用60mL MTBE洗涤,分层,有机相用30mL饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得粗品,柱层析纯化,得1.5g化合物2,收率44.2%。
实施例2
化合物3的制备
将0.47g化合物2,对硝基苯甲酸和三苯基膦投入到50mL单口反应瓶中,并加入10mL无水四氢呋喃,磁力搅拌,氮气氛围,冰浴降温,随之向反应体系中滴加DIAD,加毕,保温反应0.5h,撤去冰浴,室温反应3h。反应结束,向反应体系中加入50mL EA稀释,并加入20mL水洗涤一次,20mL饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,浓缩物硅胶拌样,柱层析纯化,得530mg化合物3,收率86%。
实施例3
化合物4的制备
将530mg化合物3投入到50mL单口反应瓶中,加入8mL甲醇,向反应体系中加入175mg K2CO3,加毕,室温反应,反应结束,减压旋蒸除去甲醇,残留物中加入80mL EA稀释,并加入水(20mL x2)洗涤两次,饱和食盐水(20mL x1)洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,浓缩物硅胶拌样,柱层析纯化,得150mg化合物4,纯度98%,收率37%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的的权利要求书及其等效物界定。
Claims (4)
2.根据权利要求1所述一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,化合物1与(S)-2,4-二碘-3-甲基-1-丁烯摩尔比为1:1.4,反应溶剂为乙二醇二甲醚。
3.根据权利要求1所述一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述化合物2与对硝基苯甲酸摩尔比为1:1.5,化合物2与三苯基膦摩尔比为1:2,三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯摩尔比为1:1,反应溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,化合物3与碳酸钾摩尔比为1:1.5,反应溶剂为甲醇。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111631419.3A CN114409617A (zh) | 2021-12-28 | 2021-12-28 | 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111631419.3A CN114409617A (zh) | 2021-12-28 | 2021-12-28 | 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114409617A true CN114409617A (zh) | 2022-04-29 |
Family
ID=81269247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111631419.3A Pending CN114409617A (zh) | 2021-12-28 | 2021-12-28 | 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114409617A (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101899026A (zh) * | 2004-06-03 | 2010-12-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于制备软海绵素b的中间体 |
CN111793047A (zh) * | 2019-06-13 | 2020-10-20 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
CN112441998A (zh) * | 2019-08-27 | 2021-03-05 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
-
2021
- 2021-12-28 CN CN202111631419.3A patent/CN114409617A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101899026A (zh) * | 2004-06-03 | 2010-12-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于制备软海绵素b的中间体 |
CN111793047A (zh) * | 2019-06-13 | 2020-10-20 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
CN112441998A (zh) * | 2019-08-27 | 2021-03-05 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DAE-SHIK KIM等: "New Syntheses of E7389 C14-C35 and Halichondrin C14 -C38 Building Blocks: Double-Inversion Approach", J. AM. CHEM. SOC., vol. 131, pages 15636 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108675948A (zh) | 一种β-羟基硒醚化合物及制备方法 | |
CN108863878A (zh) | 一种β-羟基硒醚化合物及制备方法 | |
CN110128486B (zh) | 一种泰拉霉素的合成方法 | |
CN107216298A (zh) | 一种丁苯酞的制备方法 | |
US20140200355A1 (en) | Method for Preparing Optically Pure (-)-Clausenamide Compound | |
CN114409617A (zh) | 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 | |
CN113135876B (zh) | 艾日布林及其中间体的制备方法 | |
CN107235943A (zh) | 一种高纯度丁苯酞的制备方法 | |
CN110698335A (zh) | 一种特布他林中间体的合成方法 | |
CN111646958B (zh) | 一种卡非佐米的制备方法 | |
CN110041161A (zh) | (3r)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯化合物及其制备方法和应用 | |
CN104693160A (zh) | 一种维生素c的制备方法 | |
CN114213449A (zh) | 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 | |
CN109942530B (zh) | 一种简便制备布格呋喃及其中间体的方法 | |
CN112321599B (zh) | 一种药物中间体7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法 | |
CN117510367B (zh) | 头孢克肟侧链开环酸的制备方法 | |
CN115490701B (zh) | 一种斑蝥素的合成方法 | |
CN114409616A (zh) | 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 | |
CN114940676B (zh) | 一种假尿嘧啶核苷的合成方法 | |
CN111620875B (zh) | 咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺 | |
CN112321592B (zh) | 一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法 | |
CN111646949B (zh) | 一种2,6-二甲基哌嗪二盐酸盐的制备方法 | |
CN103570639A (zh) | 一种利奈唑胺的合成方法 | |
CN109485684A (zh) | 一种卡培他滨杂质f的制备方法 | |
CN116375734A (zh) | 一种巴洛沙韦酯异构体及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |