CN113121555B - 通过微通道反应器制备艾日布林中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种艾日布林中间的制备方法，具体提供了一种通过微通道反应器制备艾日布林中间体的方法，本发明提供的方法与现有技术相比将反应温度从‑78℃提高到≦50℃，从而降低反应能耗，同时正丁基锂溶液在相对封闭的体系中运行，减少了它与空气接触发生燃烧的危险。另外本发明提供的方法在反应收率上显著提高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种通过微通道反应器制备艾日布林中间体的方法。
背景技术
甲磺酸艾日布林由日本卫材制药公司开发，2010年11月在美国获得FDA批准上市，商品名HALAVEN，是第一个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药，为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供了新的治疗手段，是一个极具应用价值的药物。其化学结构为：
化合物NT027a06是制备艾日布林的中间体，
Kishi等公开了NT027a06的制备方法(参见：Org.Lett.,Vol.11,No.20,20094517)，从S-1制备S-2的反应温度是-78℃，而且要用到危险易燃的试剂正丁基锂，反应结束后，纯化步骤繁琐，反应收率91％，纯度85％。
中国专利CN104876896A说明书第29页公开了NT027a06的制备方法，该方法采用ER-806047与二异丁基氢化锂在-40℃反应，先得到化合物ER-806048(即本发明化合物NT027a04)，反应收率80％，并且反应产物以甲苯共沸物的形式保存，
然后再由化合物NT027a04与TMSCH2MgCl反应，制备化合物ER-807114，收率90％，最后由化合物ER-807114与双(三甲基硅)胺钾反应，制备ER-806049(即化合物NT027a06)，收率94％，
中国专利CN104876896A公开的上述由化合物NT027a04经过2步反应制备化合物NT027a06方法，总收率为84.6％，操作繁琐，反应收率较低。CN104876896A还进一步公开了由ER-806049制备艾日布林的方法。
现有技术中关于化合物NT027a06的制备方法要么能耗较大(需要在-78℃进行反应)，并且用到易燃易爆的正丁基锂；要么反应收率较低。本领域仍然需要开发新的，能耗低，操作安全，同时保证收率的化合物NT027a06的制备方法。
发明内容
为达到上述目的，本发明提供了一种新的化合物NT027a06的制备方法，本发明还提供了由该片段A新的制备艾日布林的方法。
首先，本发明提供了一种通过微通道反应器实现的制备艾立布林中间体NT027a06的方法，包括以下步骤：
将三苯基甲基溴化磷和NT027a04在THF中的溶液与正丁基锂的正己烷溶液经反应模块混合反应生成NT027a06。
在本发明的一个优选实施方式中，提供了一种通过微通道反应器实现的制备艾立布林中间体NT027a06的方法，包括以下步骤：
(1)、将正丁基锂的正己烷溶液以及三苯基甲基溴化磷和NT027a04在THF中的溶液分别输送至两个反应模块；
(2)、通过计量泵控制进入反应模块的NT027a04和正丁基锂的摩尔比，进行反应；
(3)、反应液流出后进入盐水中，再用乙酸乙酯对反应混合物进行萃取，有机相合并浓缩后纯化，得到产物NT027a06。
上述方法中，进一步的优选，步骤(2)反应底物在反应模块中的停了时间为30～80秒钟，反应结束；更优选的，步骤(2)反应温度≤50℃。
进一步，优选的，正丁基锂正己烷溶液为2.5M溶液，更优选的，所述正丁基锂正己烷溶液为商业采购2.5M溶液。
优选的，上述方法中，反应中NT027a04，三苯基甲基溴化磷，正丁基锂三个物料的摩尔比为1:3～4:2～4，更优选的，反应中NT027a04，三苯基甲基溴化磷，正丁基锂三个物料的摩尔比为1:3.3:3；
本发明所述微孔通道反应器优选为康宁微通道反应器。
在本发明的另一方面，还提供了一种艾日布林的制备方法，所述方法包括采用前述方法制备化合物NT027a06，以及使用NT027a06作为中间体制备艾日布林。
与现有技术相比，本发明提出了一种在微通道反应器中实现由化合物NT027a04制备化合物NT027a06的方法，该工艺方法将三苯基甲基溴化磷和NT027a04在THF中的溶液与正丁基锂的正己烷溶液经反应模块混合反应生成NT027a06，反应过程控制温度不超过50℃，本发明提供的工艺与现有技术相比提高反应温度从而降低反应能耗，同时正丁基锂溶液在相对封闭的体系中运行，减少了它与空气接触发生燃烧的危险，本发明提供的技术方案制备的化合物收率NT027a06与Kishi等公开的方法得到的收率相当或者更高。此外，本发明提供的方法与中国专利CN104876896A公开的方法相比，省略了反应步骤，并且显著缩短反应时间。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的技术方案以及优选实施方式做进一步解释和说明。
实施例1化合物NT027a06的制备
称取35克NT027a04(0.173摩尔)和185.9克三苯基甲基溴化磷(0.519摩尔)，加入1000mL四氢呋喃中搅拌，溶解充分后形成物料Ⅰ，输送至反应模块1；
另外取138.4毫升2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(0.346摩尔)作为物料Ⅱ输送至反应模块2；
调节浆料泵使得物料Ⅰ的流速为10.6毫升/分钟，物料Ⅱ的流速为2.2毫升/分钟，两个物料在混合模块中30℃下混合反应，停留时间80秒钟，收集出口处的反应液，加入饱和食盐水中淬灭反应，分液后用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后旋干经柱层析纯化后得到31.6克的NT027a06，收率91.2％。
实施例2化合物NT027a06的制备
称取33克NT027a04(0.163摩尔)和192.4克三苯基甲基溴化磷(0.539摩尔)，加入1000mL四氢呋喃中搅拌，溶解充分后形成物料Ⅰ，输送至反应模块1；
另外取196毫升2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(0.490摩尔)作为物料Ⅱ输送至反应模块2；
调节浆料泵使得物料Ⅰ的流速为10.7毫升/分钟，物料Ⅱ的流速为2.1毫升/分钟，两个物料在混合模块中50℃下混合反应，停留时间30秒钟，收集出口处的反应液，加入饱和食盐水中淬灭反应，分液后用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后旋干经柱层析纯化后得到31.1克的NT027a06，收率95.2％。
实施例3化合物NT027a06的制备
称取30克NT027a04(0.148摩尔)和212.1克三苯基甲基溴化磷(0.592摩尔)，加入1000mL四氢呋喃中搅拌，溶解充分后形成物料Ⅰ，输送至反应模块1；
另外取236.8毫升2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(0.592摩尔)作为物料Ⅱ输送至反应模块2；
调节浆料泵使得物料Ⅰ的流速为11.8毫升/分钟，物料Ⅱ的流速为2.1毫升/分钟，两个物料在混合模块中70℃下混合反应，停留时间20秒钟，收集出口处的反应液，加入饱和食盐水中淬灭反应，分液后用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后旋干经柱层析纯化后得到26.6克的NT027a06，收率89.5％。
实施例4化合物NT027a06的制备
称取40克NT027a04(0.198摩尔)和233.2克三苯基甲基溴化磷(0.653摩尔)，加入1000mL乙二醇二甲醚中搅拌，溶解充分后形成物料Ⅰ，输送至反应模块1；
另外取237.6毫升2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(0.594摩尔)作为物料Ⅱ输送至反应模块2；
调节浆料泵使得物料Ⅰ的流速为9.3毫升/分钟，物料Ⅱ的流速为2.2毫升/分钟，两个物料在混合模块中50℃下混合反应，停留时间30秒钟，收集出口处的反应液，加入饱和食盐水中淬灭反应，分液后用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后旋干经柱层析纯化后得到36.4克的NT027a06，收率91.9％。
Claims (5)
1.一种通过微通道反应器实现的制备艾立布林中间体NT027a06的方法，包括以下步骤：
(1)、将正丁基锂的正己烷溶液以及三苯基甲基溴化磷和NT027a04在THF中的溶液分别输送至两个反应模块；
(2)、通过计量泵控制进入反应模块的NT027a04和正丁基锂的摩尔比，进行反应；
(3)、反应液流出后进入盐水中，再用乙酸乙酯对反应混合物进行萃取，有机相合并浓缩后纯化，得到产物NT027a06；
其中，步骤(2)反应底物在反应模块中的停了时间为30～80秒钟，反应结束；
步骤(2)反应温度≤50℃；
反应中NT027a04，三苯基甲基溴化磷，正丁基锂三个物料的摩尔比为1:3～4:2～4。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，正丁基锂正己烷溶液为2.5M溶液。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应中NT027a04，三苯基甲基溴化磷，正丁基锂三个物料的摩尔比为1:3.3:3。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述微孔通道反应器为康宁微通道反应器。
5.一种艾日布林的制备方法，其特征在于，包含权利要求1～4任一项所述方法。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |