ES2740108T3 - Composición para uso en el tratamiento de dismotilidad gastrointestinal - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2; y H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos, para uso en el tratamiento de una afección de dismotilidad gastrointestinal seleccionada entre enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis y pseudo-obstrucción colónica, en un paciente.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para uso en el tratamiento de dismotilidad gastrointestinal
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a péptidos específicos o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en el tratamiento de una afección de dismotilidad gastrointestinal seleccionada entre enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD, del inglés "gastroesophageal reflux disease"), IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis y pseudo-obstrucción colónica en un paciente. También se describen en la presente memoria métodos para estimular la movilidad del sistema gastrointestinal en un paciente que comprenden administrar análogos de peptidilo que poseen actividad de grelina agonística, un profármaco de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos análogos o de dicho fármaco.
Descripción de la técnica relacionada
La motilidad gastrointestinal (GI) es un proceso neuromuscular coordinado que transporta nutrientes a través del sistema digestivo (Scarpignato, C., Dig. Dis., (1997), 15: 112), cuya alteración puede dar como resultado una variedad de dolencias que incluyen la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), la gastroparesis (p.ej., diabética y post-quirúrgica), el síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento (p.ej., el asociado a la fase de hipomotilidad del IBS), emesis (p.ej., provocada por agentes de quimioterapia contra el cáncer), íleo y pseudoobstrucción colónica (Patente de EE.UU. N° 6.548.501; Solicitud de Patente de EE.UU. n° 20040266989). Estas diversas complicaciones de motilidad GI interrumpida contribuyen significativamente a los costes sanitarios de las naciones industrializadas (Patente de EE.UU. n° 6.548.501; Feighner, S. D. et al., Science, (1999), 284: 2184-8).
"Íleo" se refiere a la obstrucción del intestino o tripa, especialmente el colon (véase, p.ej., Dorland's Illustrated Medical Dictionary, p. 816, 27a ed. (W.B. Saunders Company, Philadelphia 1988)). De forma general, cualquier trauma del intestino que da como resultado la liberación de mediadores inflamatorios que conducen a la activación de reflejos neurales inhibidores dará como resultado la aparición de un íleo. El íleo se puede diagnosticar a través de una alteración de los movimientos coordinados normales del intestino, que dan como resultado un fallo en la propulsión del contenido intestinal (Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92: 751; Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92: 934). El íleo debería distinguirse del estreñimiento, que se refiere a la falta de frecuencia o a la dificultad en la evacuación de las heces (véase, p.ej., Dorland's Illustrated Medical Dictionary, p. 375, 27a ed. (W.B. Saunders Company, Philadelphia 1988)).
El íleo puede aparecer por una variedad de causas tales como dar a luz; isquemia intestinal; hematoma retroperitoneal; sepsis intraabdominal; inflamación intraperitoneal, p.ej., apendicitis aguda, colecistitis, pancreatitis; fracturas espinales; cólico uretérico; lesiones torácicas; neumonía basal; fracturas de costillas; infarto de miocardio; y alteraciones metabólicas. El íleo post-parto es un problema común en mujeres después de dar a luz y se cree que está causado por fluctuaciones en los niveles opioides naturales como consecuencia del estrés del parto. Los pacientes que han sido sometidos a procedimientos tales como una cirugía abdominal importante, incluyendo laparotomía para absceso abdominal o trasplante de intestino delgado (SITx), cirugía de pecho, pélvica u ortopédica, a menudo padecen un periodo de afección abdominal transitoria de la función intestinal denominado íleo post quirúrgico o post-operatorio (referido en la presente memoria como POI).
El POI habitualmente se produce entre 24 y 72 horas después de la cirugía. En algunos casos, la disfunción intestinal puede agravarse bastante, durando más de una semana y afectando a más de una porción del tracto GI (Livingston, E. H. et al., Digest. Dis. and Sci., (1990), 35: 121). La dismotilidad gastrointestinal asociada a POI generalmente es más grave en el colon. El POI se caracteriza por náuseas abdominales, distensión, vómitos, obstrucción, incapacidad para comer y calambres. El POI no solo retrasa la reanudación de la ingesta de alimentos tras una cirugía y prolonga la hospitalización, sino que también fomenta la aparición de complicaciones post operatorio, especialmente de neumonía de aspiración.
La administración de analgésicos opioides a un paciente tras una cirugía a menudo puede contribuir y/o exacerbar una disfunción intestinal existente, retrasando con ello la recuperación de la función intestinal normal. Puesto que virtualmente todos los pacientes reciben analgésicos opioides, tales como morfina u otros narcóticos para el alivio del dolor tras la cirugía, particularmente una cirugía considerable, el tratamiento actual del dolor post-quirúrgico en realidad puede frenar la recuperación de la función intestinal normal, dando como resultado un retraso de la descarga hospitalaria y aumentando el coste de la atención sanitaria.
Los agentes que actúan para afectar la motilidad gastrointestinal también pueden conferir efectos beneficiosos a los pacientes que padecen emesis. La emesis, o vómito, a menudo viene precedida de arcadas y puede venir acompañada de jadeos secos. La emesis puede venir provocada por desequilibrios del tracto digestivo, tal como íleo, dispepsia o inflamación de la pared gástrica, o por desequilibrios en el sistema sensorial o cerebral, tal como enfermedad del movimiento, migraña o tumores. La emesis puede ser auto-inducida, tal como en la anorexia o la bulimia, y también puede producirse en respuesta a un dolor severo, respuestas emocionales (p.ej., a visiones u
olores desagradables), o en el embarazo. La emesis es una complicación habitual después de la administración de muchas medicaciones, particularmente de tratamientos anti-cáncer como la quimioterapia. Los episodios prolongados o la emesis repetitiva pueden dar como resultado una variedad de lesiones en el organismo, que incluyen deshidratación y desequilibrios de electrolitos (Quigley, E. M. et al., Gastroentero., (2001), 120: 263-86).
Los agentes que actúan para afectar la motilidad gastrointestinal también pueden conferir efectos beneficiosos a los pacientes que padecen gastroparesis. La gastroparesis, también denominada vaciado gástrico retardado, es un trastorno en el que los nervios del estómago están dañados o dejan de funcionar y el estómago tarda demasiado en vaciar su contenido. Por ejemplo, tras un daño en el nervio vago, el nervio que controla el movimiento de la comida a través del tracto digestivo, los músculos del estómago y los intestinos no funcionan con normalidad y el movimiento de la comida se ve frenado o parado. Un nivel elevado de glucosa en sangre produce cambios químicos en los nervios y daña los vasos sanguíneos que portan oxígeno y nutrientes a los nervios. Si los niveles de glucosa en sangre permanecen altos durante un periodo largo de tiempo, como es habitual en el caso de la diabetes, el nervio vago puede resultar dañado; la gastroparesis se produce a menudo en gente con diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2 (Murray, C. D. et al., Gut, (2005), 54: 1693-8).
Las terapias tradicionales para las alteraciones de la movilidad GI, tal como en el íleo, la gastroparesis y la emesis, se consideran inefectivas. Las terapias actuales para tratar el íleo incluyen la estimulación funcional de los suavizantes de heces del tracto intestinal, laxantes tales como Dulcolax®, lubricantes, hidratación intravenosa, succión nasogástrica, agentes procinéticos, alimentación enteral temprana, y descompresión nasogástrica. La intubación nasogástrica para descomprimir el estómago también ha sido usada tradicionalmente para tratar el íleo.
Los compuestos farmacéuticos utilizados para tratar las afecciones de motilidad GI, tales como la del íleo, incluyen fármacos que actúan para aumentar la motilidad colónica, tal como Leu13-motilina y prostaglandina F2 alfa, y agentes procinéticos, tal como Cisapride®. PROPULSID®, que contiene monohidrato de Cisapride®, es un agente gastrointestinal oral (Patente de EE.UU. n° 4.962.115) indicado para el tratamiento sintomático de pacientes adultos con acidez de estómago nocturna debido a enfermedad de reflujo gastroesofágico. Otros agentes procinéticos incluyen, por ejemplo, metoclopramide, domperidona, ondansetrón, tropisetrón, mosapride e itopride. Otros tratamientos incluyen administrar compuestos de pirazolopiridina antagonistas de adenosina (Patente de EE.UU. n° 6.214.843); antagonista de receptor de péptido activante de adenilato ciclasa pituitaria (PACAP) en combinación con un antagonista de receptor de péptido intestinal vasoactivo (VIP) (Patente de EE.UU. n° 6.911.430); fedotozina (Patente de EE.UU. n° 5.362.756); neuropéptidos (Patente de EE.UU. n° 5.929.035); y antagonistas de receptor-2 activado por proteinasa (Patente de EE.UU. n° 5.929.035). En casos extremos, se ha tratado el íleo con intervención quirúrgica para desbloquear el colon.
Sin embargo, estos regímenes terapéuticos presentan numerosos problemas. Por ejemplo, el PROPULSID® ha sido retirado recientemente del mercado debido a su potencial para inducir arritmias cardiacas (Patente de EE.UU. n° 6.548.501). La Adolor Corporation se encuentra actualmente en fase III de ensayos clínicos para una terapia para tratar el íleo post-operatorio usando Alvimopan (Entereg®). La terapia de Adolor, sin embargo, utiliza antagonistas de receptor opioide que únicamente bloquean los efectos secundarios de los analgésicos opiáceos, más que aliviar realmente la afección de íleo. Los ensayos de fase III demuestran una eficacia marginal y una aplicabilidad mínima para el tratamiento del íleo, particularmente del íleo post-operatorio.
Adicionalmente, estos métodos de la técnica anterior de motilidad de GI afectada carecen de especificidad para los diferentes tipos de afecciones, p.ej., íleo post-operatorio o íleo post-parto. Asimismo, dichos métodos de la técnica anterior no ofrecen medios para la prevención de la motilidad de GI afectada, tal como la del íleo, la gastroparesis y la emesis. Si la motilidad de GI afectada, tal como la de íleo, gastroparesis y emesis, pudiera ser prevenida o tratada de forma más efectiva, las estancias hospitalarias, los tiempos de recuperación y los costes sanitarios se reducirían significativamente, con el beneficio adicional de minimizar las molestias para el paciente.
Los fármacos dirigidos selectivamente a la movilidad intestinal para corregir la disfunción gastrointestinal provocada por íleo post-operatorio serían candidatos ideales para prevenir y/o tratar el íleo post-operatorio y post-parto. Dichos fármacos también serían candidatos excelentes para el tratamiento de la gastroparesis y/o la emesis, particularmente la emesis asociada a quimioterapia u otras disfunciones gastrointestinales inducidas por fármacos. De éstos, los fármacos que no interfieren con los efectos de los analgésicos opioides serían especialmente beneficiosos, ya que pueden ser administrados simultáneamente con los fármacos para el control del dolor con efectos secundarios limitados.
Ahora se cree que los péptidos que afectan la liberación de hormona del crecimiento (GH, del inglés "growth hormone") presentan efectos gastrocinéticos o "procinéticos" (Patente de EE.UU. n° 6.548.501; Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (sup. 4): 95-103 y las referencias incluidas; Trudel, L. et al, J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., (2002), 282: G948-52). Dichos péptidos de liberación de hormona del crecimiento, o GHRPs, también son conocidos como secretagogos de hormona del crecimiento (GHS). Los ejemplos de péptidos de liberación de hormona del crecimiento (GHRPs) que se cree que presentan efectos procinéticos incluyen GHRP-1, GHRP-2 y grelina.
La grelina, una hormona orexigénica descubierta recientemente, es producida como una pre-prohormona que es procesada proteolíticamente para dar lugar a un péptido de la siguiente secuencia: H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu- Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2 (Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762): 656-60). La grelina es producida por las células epiteliales que recubren el fondo del estómago y actúa estimulando el apetito; sus niveles aumentan antes de una comida y disminuyen después.
La grelina estimula de forma potente la secreción de GH en la glándula pituitaria anterior, principalmente a nivel hipotalámico, a través de su interacción con el receptor de secretagogo de hormona del crecimiento (GHS-R) tanto en animales como en humanos (Ukkola, 0. et al., 2002 Ann. Med., (2002), 34: 102-8; (Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762): 656-60).
Se conocen las estructuras nativas de la grelina de diferentes especies de mamíferos y no mamíferos (Kaiya, H. et al., J. of Biol. Chem., (2001), 276: 40441-8 y la Solicitud de Patente Internacional PCT/JP00/04907 [WO 01/07475]). Una región central presente en la grelina es la responsable de la actividad observada en el receptor de GHS. La región central comprende los cuatro aminoácidos N-terminales en los que la serina de la tercera posición normalmente está modificada con ácido n-octanoico. Además de la acilación con ácido n-octanoico, la grelina nativa también puede estar acilada con ácido n-decanoico (Kaiya, H. et al., J. of Biol. Chem., (2001), 276: 40441-8).
Antes del descubrimiento de que la grelina es un ligando nativo para el receptor de GHS, se sabía que los GHRPs controlaban la liberación de hormona del crecimiento en los somatotropos pituitarios. Se descubrió que el hexapéptido His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-amida (GHRP-6) liberaba hormona del crecimiento de un modo dependiente de la dosis en varias especies, incluyendo el hombre (Bowers, C. Y. et al., Endocrinology, (1984), 114(5): 1537-45). Estudios químicos posteriores con GHRP-6 condujeron a la identificación de otros GHSs sintéticos potentes, tal como GHRP-I, GHRP-2 y hexarrelina (Cheng, K. et al., Endocrinology, (1989), 124(6): 2791-8; Bowers, C. Y., Novel GB-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, EE.UU., (1993), 153-7; y Deghenghi, R. et al., Life Sci., (1994), 54(18): 1321-8). Las estructuras de dichos compuestos son las siguientes:
GHRP-1 Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ;
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2; y
Hexarrelina His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Nffi.
GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6, y hexarrelina se clasifican como GHSs sintéticos.
Una serie de estudios recientes han demostrado el uso potencial de GHSs tales como la grelina, el GHRP-6 y otros para estimular la actividad motora del tracto intestinal y para tratar afecciones tales como el íleo y la emesis. Por ejemplo, se ha demostrado que la grelina y el GHRP-6 aceleran el vaciado gástrico en ratas y ratones (Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (sup. 4): 95-103). En ratas, se ha demostrado que la grelina revierte el retraso de 30 del vaciado gástrico en un modelo de íleo post-operatorio (Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (sup. 4): 95-103; Trudel, L. et al., J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., (2002), 282(6): G948-52) y en perros laparectomizados, la grelina ha demostrado mejorar el POI en los animales tratados (Trudel, L. et al, Peptides, (2003), 24: 531-4). En ratones sépticos,
la grelina y el GHRP-6 aceleraron el vaciado gástrico, aunque tuvieron poco efecto en incrementar el tránsito en el intestino delgado (De Winter, B. Y. et al., Neurogastroenterol. Motil., (2004), 16: 439-46).
En experimentos diseñados para imitar las condiciones de hospitalización de un paciente humano que experimenta POI, las ratas laparectomizadas fueron expuestas a opiáceos y al análogo de grelina RC-1139 (Poitras, P. et al., Peptides, (2005), 26: 1598-601). En un ensayo de medición del vaciado gástrico, se demostró que el RC-1139 revierte el POI en las ratas de control y laparectomizadas en presencia de morfina. Por tanto, se cree que la grelina exhibe efectos gastrocinéticos sin interferir con la actividad de los opiáceos.
Hurones expuestos al agente citotóxico anti-cancerígeno cisplatino exhibieron presencias significativamente reducidas de arcadas y vómitos tras la administración intracerebroventricular de grelina (Rudd, J. A. et al., Neurosci. Lett., (2006), 392: 79-83), confirmando de este modo la capacidad de la grelina para reducir la emesis de un modo consistente con su papel en la modulación de las funciones gastro-intestinales. Se cree que el papel de la grelina en la modulación de la motilidad gástrica es independiente de la activación secretora de CH y puede estar mediada por el mecanismo muscarínico colinérgico-vagal (Patente de EE.UU. n° 20060025566).
También se ha demostrado que la grelina aumenta el vaciado gástrico en pacientes con gastroparesis diabética (Murray, C. D. et al., Gut, (2005), 54: 1693-8).
Es interesante destacar que en los estudios referidos anteriormente, la grelina o análogo de grelina se administró usando inyección intraperitoneal (ip), intravenosa (iv) o intracerebroventricular (icv). Otras descripciones (Patente de EE.UU. n° 6.548.501; Solicitud de Patente de EE.UU. n° 20020042419; Solicitud de Patente de EE.UU. n°
20050187237; Solicitud de Patente de EE.UU. n° 20060025566) indican la administración oral de GHSs como medio para tratar la motilidad gastrointestinal afectada.
En la técnica se conocen muy pocos compuestos que sean útiles para tratar la motilidad GI afectada, y serían altamente deseables más compuestos que afecten a la motilidad gastrointestinal, p.ej., mediante estimulación de la motilidad. Los compuestos que afectan a la cinética gastrointestinal son útiles en el tratamiento de las interrupciones de las funciones GI normales, tales como el íleo y la emesis.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2; y
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos, para uso en el tratamiento de una afección de dismotilidad gastrointestinal seleccionada entre enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis y pseudo-obstrucción colónica en un paciente.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una afección de dismotilidad gastrointestinal seleccionada entre enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis y pseudo-obstrucción colónica en un paciente que experimente dicha afección.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la prevención del íleo post-operatorio en un paciente que lo necesite, en donde dicha composición farmacéutica se prepara para administración antes, durante o después de la cirugía, o una combinación de las mismas.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una afección de dismotilidad gastrointestinal seleccionada entre enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis y pseudo-obstrucción colónica en un paciente que esté en riesgo de experimentar dicha afección.
La invención se define adicionalmente en las presentes reivindicaciones.
En la presente memoria también se describe un método para estimular la motilidad gastrointestinal en un paciente (p.ej., un mamífero tal como un humano). El método incluye la etapa de administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de peptidilo de grelina a dicho paciente que experimenta o está en riesgo de experimentar dismotilidad gastrointestinal.
En un aspecto, en la presente memoria se describe un método para tratar afecciones de dismotilidad gastrointestinal administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de peptidilo de grelina o un profármaco del mismo adecuado para atenuar dichas afecciones gastrointestinales, en donde el análogo o profármaco comprende un compuesto según la Fórmula (I), la Fórmula (II) o la Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método es útil para promover la motilidad gástrica y gastrointestinal en un paciente (p.ej., un mamífero tal como un humano) y como tal, es útil para tratar afecciones que se benefician de una mejora de la motilidad gástrica y gastrointestinal, tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis, pseudo-obstrucción colónica, y similares.
En otro aspecto, en la presente memoria se describe un método para tratar íleo, gastroparesis o emesis mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de peptidilo de grelina adecuado para atenuar el íleo, la gastroparesis o la emesis. En otro aspecto adicional, la afección tratada por el método descrito en la presente memoria es íleo, tal como íleo post-operatorio y la operación puede ser una cirugía gastrointestinal. En otro aspecto adicional, la afección tratada mediante el método es emesis, tal como emesis asociada o provocada por
la administración de un agente quimioterapéutico anti-cancerígeno. En otro aspecto adicional, la afección tratada mediante el método es gastroparesis, tal como gastroparesis diabética. La diabetes puede ser diabetes de Tipo I o de Tipo II.
En un aspecto, en la presente memoria se describe un método para tratar afecciones gastrointestinales tales como GERD, IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis y obstrucción pseudo-colónica, y similares, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de peptidil grelina según la siguiente fórmula (I): (R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1
en donde:
A1 es Gly, Aib, Ala, p-Ala, o Acc;
A2 es Ser, Aib, Act, Ala, Acc, Abu, Ava, Thr, o Val;
A3 es Ser, Ser(C(O)-R4), Asp(O-R8), Asp(NH-R9), Cys(S-R14), Dap(S(0)2-R10), Dab(S(0)2-R11), Glu(Q-R6), Glu(NH-R7 ), Thr, Thr(C(O)-R5), o HN-CH((CH2 )n-N(R12R13))-C(0);
A4 es Phe, Acc, Aic, Cha, 2-Fua, 1-Nal, 2-Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, hPhe, (X1,X2 ,X3 ,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi, Trp, o Tyr;
A5 es Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, o Val;
A6 es Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Gly, Thr, o Val;
A7 es Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic, o está eliminado;
A8 es Glu, Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), o está eliminado; A9 es His, Ape, Aib, Ace, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, (X1,X2,X3 ,X4,X5)Phe o está eliminado;
A10 es Gln, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu, o está eliminado;
A11 es Arg, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2 )n-N(R12R13))-C(O), o está eliminado;
A12 es Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Nva, Gly, Ile, Leu, Nle, Tie, o está eliminado;
A13 es Gln, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu, o está eliminado;
A14 es Gln, Acc, Aib, Asn, Asp, Glu, o está eliminado;
A15 es Arg, hArg, Acc, Aib, Ape, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2 )n-N(R12R13))-C(O), o está eliminado;
A16 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2 )n-N(R12R13))-C(O), o está eliminado;
A17 es Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, HN-CH((CH2 )n-N(R12R13))-C(O), o está eliminado;
A18 es Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Thr, Val, o está eliminado;
, o está eliminado;
A21 es Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic, o está eliminado;
A22 es Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic, o está eliminado;
A23 es Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Apc, Gly, Nva, Val, o está eliminado;
A24 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2 )n-N(R12R13))-C(O), o está eliminado;
A25 es Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, Val, o está eliminado;
A26 es Gln, Aib, Asn, Asp, Glu, o está eliminado;
A27 es Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic, o está eliminado;
A28 es Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2 )n-N(R12R13))-C(O), o está eliminado;
R1 es -OH, -NH2 , -alcoxi(C1-C30), o NH-X6-CH2-Z0, en donde X6 es un alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C12), y Z0 es -H, -OH, -CO2H o -C(O)-NH2;
R2 y R3 son cada uno, de forma independiente en cada aparición, H, alquilo(Ci -C2o) o acilo(Ci -C2o);
R4 , R5 , R6, R7, R8, R9 , R10, R11 y R14 son cada uno, de forma independiente en cada aparición, alquilo(C1-C40), alquenilo(C2-C40), alquilo (C1-C40) sustituido, alquenilo (C2-C40) sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilo o arilo sustituido;
R12 y R13 son cada uno, de forma independiente en cada aparición, H, alquilo(C1-C40), acilo(C1-C40), alquilsulfonilo (C1-C30), o -C(NH)-NH2, en donde cuando R12 es acilo(C1-C40), alquilsulfonilo (C1-C30), o -C(Nh )-NH2, entonces R13 es H o alquilo(C1-C40);
n es, de forma independiente en cada aparición, 1,2, 3, 4 o 5;
X1, X2 , X3, X4 , y X5 son cada uno, de forma independiente en cada aparición, H, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-10), alquilo (C1-10) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2 , NO2 o CN;
siempre que el péptido contenga al menos un aminoácido seleccionado de los grupos que consisten en:
A2 es Aib, Acc, o Act;
A3 es Dap(S(O)2-R10), Dab(S(O)2-R11), Glu(NH-Hexilo), o Cys(S-Decilo);
A5 es Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, o Val;
A6 es Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Gly, Thr o Val;
A7 es Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz o Tic;
A8 es Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, o HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);
A9 es Aib, Acc, Apc, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, o (X1,X2,X3 ,X4,X5-)Phe; y
A10 es Acc, Aib, Asn, Asp, o Glu;
y además siempre que el péptido no sea (Lys8)hgrelina(1-8)-NH2 o (Arg8)hgrelina(1-8)-NH2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, un ejemplo de un grupo de compuestos según la fórmula (I), es uno en el que:
A1 es Gly o Aib;
A2 es Ser, Aib, A5c, Act, o Ava;
A3 es Ser(C(O)-R4), Glu(O-R6), Glu(NH-R7 ), Dap(S(O)2-R10), o Dab(S(O)2-R11);
A4 es Phe;
A5 es Leu, Acc, Aib, Cha, o hLeu;
A6 es Ser, Abu, Act, Aib, o Thr;
A7 es Pro, Dhp, Dmt, 4-Hyp, Ktp, Pip, Tic, o Thz;
A8 es Glu o Aib;
A9 es His, Aib, Apc, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, o 2-Thi;
A10 es Gln o Aib;
A11 es Arg;
A12 es Aib, Val o Acc;
A13 es Gln;
A14 es Gln;
A15 es Arg o Orn;
A16 es Lys o Apc;
A17 es Glu;
A18 es Ser;
A19 es Lys;
A20 es Lys;
A21 es Pro;
A22 es Pro;
A23 es Ala;
A24 es Lys;
A25 es Leu;
A26 es Gln;
A27 es Pro; y
A28 es Arg, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto adicional, un ejemplo de un grupo de compuestos según la fórmula (I), es uno en el que:
R2 y R3 son cada uno, de forma independiente, H, acilo, n-butirilo, isobutirilo, o n-octanoilo;
R4 es octilo;
R6 es hexilo;
R7 es hexilo;
R10 es octilo; y
R11 es octilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Acc es, de forma independiente en cada aparición, A5c o A6c.
En otro aspecto adicional, los ejemplos de compuestos según la fórmula (I), son aquellos en los que el compuesto es:
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto, en la presente memoria se describe un método para tratar afecciones gastrointestinales tales como la enfermedad de reflujo gastroesofágico, IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis y pseudo-obstrucción colónica y similares, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de peptidil grelina según la siguiente fórmula (II):
R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2
en donde:
A1 es Aib, Apc o Inp;
A2 es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp;
A3 es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp;
A4 es 2-Fua, Orn, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2-Thi, 3-Thi, Thr(Bzl);
A5 es Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, o está eliminado;
R1 es hidrógeno, alquilo(C1_6), arilo(C5-14), alquil(C1-6)arilo(C5-14), cicloalquilo(C3-8), o acilo(C2-10); y
R2 es OH o NH2 ;
siempre que cuando A5 es Dab, Dap, Lys, o Orn, entonces:
A2 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A3 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A4 es 2-Thi, 3-Thi, Taz, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Orn, Thr(Bzl), o Pff;
cuando A5 está eliminado, entonces:
A3 es D-Bip, D-Bpa, o D-Dip; o
A4 es 2-Fua, Pff, Taz, o Thr(Bzl); o
A1 es Apc cuando
A2 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A3 es D-Bip, D-Bpa, D-Dip o D-Bal; o
A4 es 2-Thi, 3-Thi, Orn, 2-Pal, 3-Pal o 4-Pal;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto adicional, los ejemplos de un compuesto de fórmula (II), son aquellos en los que:
A1 es Aib, Apc o H-Inp;
A2 es D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Ser(Bzl), o D-Trp;
A3 es D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1-Nal, D-2-Nal, o D-Trp;
A4 es Orn, 3-Pal, 4-Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2-Thi, o Thr(Bzl); y
A5 es Apc, Lys, o está eliminado;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto del grupo inmediatamente anterior de compuestos, los ejemplos de un compuesto de fórmula (II) son aquellos en los que:
A1 es Apc o H-Inp;
A2 es D-Bal, D-Bip, D-1-Nal, o D-2-Nal;
A3 es D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, o D-Trp;
A4 es 3-Pal, 4-Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2-Thi, o Thr(Bzl); y
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto adicional, los ejemplos de compuestos según la fórmula (I), son aquellos en los que el compuesto es:
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto adicional, en la presente memoria se describe un método para tratar afecciones gastrointestinales tales como la enfermedad de reflujo gastroesofágico, IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis y pseudoobstrucción colónica y similares, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de peptidil grelina según la siguiente fórmula (III):
(R2R3)-A1 -A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11 -A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21 -A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 en donde:
A1 es Gly, Aib, Ala, p-Ala, Acc o Gly(miristilo);
A2 es Ser, Aib, Ala, Acc, Abu, Act, Ava, Thr o Val;
A3 es Ser, Ser(C(O)-R4), Asp(O-R8), Asp(NH-R9), Cys(S-R14), Dap(S(O)2-R10), Dab(S(O)2-R11), Glu(O-R6), Glu(NH-R7 ), Thr(C(O)-R5) o HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);
A4 es Phe, Acc, Aic, Cha, 2-Fua, 1-Nal, 2-Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, hPhe, (X1,X2,X3 ,X4 ,X5)Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi, Trp o Tyr;
A5 es Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle o Val;
A6 es Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Gly, Thr o Val;
A7 es Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz o Tic;
A8 es Glu, Acc, Aib, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn o HN-CH((CH2 )n-N(R12R13))-C(O);
A9 es His, Apc, Aib, Acc, 2-Fua, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi o (X1,X2,X3 ,X4,X5-)Phe;
A10 es Gln, Acc, Aib, Asn, Asp o Glu;
A11 es Arg, Apc, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn o HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O);
A12 es Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Nva, Gly, Ile, Leu, Nle, Tle o Cha;
A13 es Gln, Acc, Aib, Asn, Asp o Glu;
A14 es Gln, Acc, Aib, Asn, Asp o Glu;
A15 es Arg, hArg, Acc, Aib, Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, Ser(C(O)-R4 ), Thr(C(O)-R5), Glu(OR6), Glu(NH-R7 ), Asp(O-R8), Asp(NH-R9), Dap(S(O)2-R10), Dab(S(O)2-R11), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16) o hCys(R17);
A16 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Ser(C(O)-R4 ), Thr(C(O)-R5), Glu(OR6), Glu(NH-R7 ), Asp(O-R8), Asp(NH-R9), Dap(S(O)2-R10), Dab(S(O)2-R11), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17) o está eliminado;
A17 es Glu, Arg, Asn, Asp, Dab, Dap, Gln, Lys, Orn, Ser(C(O)-R4), Thr(C(O)-R5), Glu(OR6), Glu(NH-R7 ), Asp(O-R8), Asp(NH-R9), Dap(S(O)2-R10), Dab(S(O)2-R11), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17), Lys(biotinilo) o está eliminado;
A18 es Ser, Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Thr, Val, Ser(C(O)-R4 ), Thr(C(O)-R5), Glu(O-R6), Glu(NH-R7), Asp(O-R8), Asp(NH-R9), Dap(S(O)2-R10), Dab(S(O)2-R11), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17) o está eliminado;
A19 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Ser(C(O)-R4 ), Thr(C(O)-R5), Glu(OR6), Glu(NH-R7 ), Asp(O-R8), Asp(NH-R9), Dap(S(O)2-R10), Dab(S(O)2-R11), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17) o está eliminado;
A20 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, Ser(C(O)-R4 ), Thr(C(O)-R5), Glu(OR6), Glu(NH-R7 ), Asp(O-R8), Asp(NH-R9), Dap(S(O)2-R10), Dab(S(O)2-R11), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16), hCys(R17) o está eliminado;
A21 es Pro, Dhp, Dmt, Inc, 3-Hyp, 4-Hyp, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o está eliminado;
A22 es Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o está eliminado;
A23 es Abu, Acc, Act, Aib, Ala, Apc, Gly, Nva, Val o está eliminado;
A24 es Lys, Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Orn, HN-CH((CH2 )n-N(R12R13))-C(O) o está eliminado;
A25 es Leu, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, hLeu, Nle, Nva, Phe, Tle, Val o está eliminado;
A26 es Gln, Aib, Asn, Asp, Glu o está eliminado;
A27 es Pro, Dhp, Dmt, 3-Hyp, 4-Hyp, Inc, Ktp, Oic, Pip, Thz, Tic o está eliminado;
A28 es Acc, Aib, Apc, Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn, HN-CH((CH2 )n-N(R12R13))-C(O) o está eliminado;
R1 es -OH, -NH2 , -alcoxi(C1-C30), o NH-X6-CH2-Z0, en donde X6 es un alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C12), y Z0 es -H, -OH, -CO2H o -C(O)-NH2;
R2 y R3, independientemente de cada aparición de los mismos, se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C30), heteroalquilo(C1-C30), acilo(C1-C30), alquenilo(C2-C30), alquinilo(C2-C30), aril-(C1-C30)alquilo, aril-(Cr 30)acilo, alquilo(C1-C30) sustituido, heteroalquilo(C1-C30) sustituido, acilo(C2-C30) sustituido, alquenilo(C2-C30) sustituido, aril-(C1-C30)alquilo sustituido y aril-(C1-C30)acilo sustituido;
R4 , R5, R6 , R7, R8 , R9, R10, R11, R14, R15, R16 y R17, de forma independiente para cada aparición de los mismos, se seleccionan del grupo que consiste en alquilo(C1-C40), alquenilo(C2-C40), alquilo (C1-C40) sustituido, alquenilo (C2-C40) sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilo y arilo sustituido;
R12 y R13, de forma independiente para cada aparición de los mismos, se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C40), acilo(C1-C40), alquilsulfonilo (C1-C30), biotinilo y -C(NH)-NH2 ,
X1, X2 , X3, X4 , y X5 , de forma independiente en cada aparición de los mismos, se seleccionan del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-10), alquilo(C1-10) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2, NO2 y CN; y
n es, de forma independiente en cada aparición del mismo, 1, 2, 3, 4 o 5;
siempre que:
(I) . cuando R2 es acilo(C1-C30), aril-(C1-30)acilo, acilo(C2-C30) sustituido, o aril-(C1-30)acilo sustituido, R3 es H, alquilo(C1-C30), heteroalquilo(C1-C30), alquenilo(C2-C30), aril-(C1-C30)alquilo, alquilo(C1-C30) sustituido, heteroalquilo(C1-C30) sustituido, alquenilo(C2-C30) sustituido o aril-(C1-C30)alquilo sustituido;
(II) . cuando R12 es acilo(C1-C40), alquilsulfonilo (C1-C30), biotinilo o -C(NH)-NH2 , entonces R13 es H o alquilo(C1-C40);
(III) . al menos uno de A15, A16, A17, A18, A19 o A20 debe seleccionarse del grupo que con Thr(C(O)-R5 ), Glu(O-R6), Glu(NH-R7 ), Asp(O-R8), Asp(NH-R9), Dap(S(O)2-R10), Dab(S(O)2-R11), HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), Cys(S-R14), Cys(R15), hCys(S-R16) y hCys(R17); y
(IV) . cuando cualquiera del grupo que consiste en A15, A16, A17, A19 y A20 es HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O), entonces R12 debe ser biotinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto adicional, un ejemplo de un grupo de compuestos según la fórmula (III), es uno en el que:
cada uno de R2 y R3, independientemente de cada aparición de los mismos, se selecciona del grupo que consiste en
H, acilo, n-butirilo, isobutirilo y n-octanoilo;
R4 es heptilo;
R6 es hexilo;
R7 es hexilo;
R10 es octilo;
R11 es heptilo; y
siempre que cuando Acc está sustituido en uno de los residuos naturales, es, independientemente para cada aparición, A3c, A4c, A5c o A6c;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto adicional, los ejemplos de compuestos según la fórmula (III), son aquellos en los que el compuesto es:
(Ser(n-octanoil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser(n-octanoil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 ,Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap(octanosulfonil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap(octanosulfonil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap(octanosulfonil)3 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap(octanosulfonil)3 , Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Dap(octanosulfonil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)gCH3 )17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)gCH3 )317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3 )3 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3 )3 , Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 4-Hyp7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 ,Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 4-Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Pip7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Tic7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2; Ejemplo de Referencia n°16 (Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Taz9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Taz9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 2-Thi9 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib8, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Taz9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(3-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(4-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(2-Thi9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)317 , Aib8 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)317 , Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)317 , 3-Pal9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)317 , 4-Pal9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)317 , 2-Thi9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib1210 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib1210 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(A5c2, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(A5c2, Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(1-heptanol)3'17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Asp(1-heptanol)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3'17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Asp(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)3'17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Lys(biotinil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser(n-octanoil)18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)3, 18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)18)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser(n-octanoil)19)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)19)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser(n-octanoil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)20)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Dap(octanosulfonil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Dap(octanosulfonil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Dap(octanosulfonil)3, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Dap(octanosulfonil)3, Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Dap(octanosulfonil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)gCH3)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)gCH3)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Cys(S-(CH2)9CH3 )17)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1,Cys(S-(CH2)9CH3)3 ,Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 ,Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 4-Hyp7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Pip7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Tic7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2,Glu(NH-hexil)317 , 4-Pal9 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 2-Thi9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Taz9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 3-Pal9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 4-Pal9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3,17, Aib8)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3,17, Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3,17, 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 , 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 , 2-Thi9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Aib1, Aib210 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib210 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(1-heptanol)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-heptanol)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Asp(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib210 ,Glu(NH-hexil)3,Lys(biotinil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)5 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3,18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)3,18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)3,18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)3,18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto adicional, en la presente memoria se describe un método para tratar afecciones gastrointestinales tales como la enfermedad de reflujo gastroesofágico, IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis y pseudoobstrucción colónica y similares, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los siguientes análogos de peptidil grelina que no se corresponden con ninguna de las fórmulas (I), (II) o (III):
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El análogo de peptidilo de grelina o el profármaco del mismo pueden administrarse parenteralmente, p.ej., administrarse intravenosamente, subcutáneamente, o mediante implante de una formulación de liberación sostenida. El análogo de peptidilo de grelina también puede administrarse mediante inyección intracerebroventricular (icv). El análogo de peptidilo de grelina puede administrarse vía administración oral. Los ejemplos particulares de análogos de peptidilo de grelina son aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o fórmula (III), así como los compuestos no conformes indicados anteriormente, así como cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación en la sección de Ejemplos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Por consiguiente, en un aspecto, en la presente memoria se describe un método para tratar el íleo en un paciente, que incluye identificar un paciente que padece, o que está en riesgo de padecer, un íleo y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un análogo de peptidilo de grelina. Los ejemplos particulares de análogos de peptidilo de grelina son aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o fórmula (III), así como los compuestos no conformes indicados anteriormente, y cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación en la sección de Ejemplos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, en la presente memoria se describe un método para tratar el íleo post-quirúrgico en un paciente. El método incluye identificar un paciente que padece íleo post-quirúrgico y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un análogo de peptidilo de grelina efectivo para tratar el íleo en el paciente. El íleo puede un íleo de cualquier parte del tracto gastrointestinal, p.ej., el estómago, el intestino
delgado, y/o el intestino grueso (p.ej., el colon). La composición farmacéutica puede administrarse al paciente a través de cualquier ruta descrita en la presente memoria, p.ej., vía inhalación (de composiciones gaseosas); oralmente; y/o mediante administración directa en la cavidad abdominal del paciente. Los ejemplos particulares de análogos de peptidilo de grelina son aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o fórmula (III), así como los compuestos no conformes indicados anteriormente, y cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación en la sección de Ejemplos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la presente memoria también se describe un método para tratar el íleo en un paciente que padece, o que está en riesgo de padecer, un íleo no causado por una cirugía abdominal, p.ej., un íleo causado por cualquier factor descrito en la presente memoria diferente de la cirugía abdominal. El método incluye identificar un paciente que padece, o que está en riesgo de padecer, un íleo no causado por cirugía abdominal y
administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un análogo de peptidilo de grelina efectivo para tratar el íleo en el paciente. Los ejemplos particulares de análogos de peptidilo de grelina son aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o fórmula (III), así como los compuestos no conformes indicados anteriormente, y cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación en la sección de Ejemplos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, en la presente memoria se describe un método para llevar a cabo una cirugía en un paciente. El método incluye identificar un paciente que necesite cirugía, y antes, durante y/o después de la cirugía, administrar al paciente una cantidad efectiva de un análogo de peptidilo de grelina suficiente para tratar el íleo en el paciente. La cirugía puede ser cualquier cirugía que cause y/o ponga al paciente en riesgo de padecer un íleo. Por ejemplo, la cirugía puede implicar la manipulación (p.ej., tocar (directa o indirectamente)) el tracto gastrointestinal, p.ej., el estómago y/o intestinos, p.ej., el intestino delgado o el grueso (p.ej., el colon), y puede ser una cirugía que implica laparotomía o que no implica laparotomía (p.ej., cirugías que implican laparoscopia). En determinados casos, la cirugía puede ser una cirugía de trasplante o una cirugía no de trasplante, p.ej., cirugía que implica cualquier órgano(s) o tejido(s) del abdomen, p.ej., cirugía del sistema urogenital (p.ej., riñones, uréter y/o vejiga; y los órganos reproductores (p.ej., útero, ovarios y/o trompas de Falopio)); el sistema digestivo (p.ej., el estómago, el intestino delgado, el intestino grueso (p.ej., el colon), el apéndice, la vesícula biliar, el hígado, el bazo y/o el páncreas); el sistema linfático; el sistema respiratorio (p.ej., los pulmones); el diafragma; cirugía para tratar cáncer en cualquier órgano o tejido del abdomen; cirugía endometrial; y cirugías ortopédicas, p.ej., cirugía de cadera. Los ejemplos particulares de análogos de peptidilo de grelina son aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o fórmula (III), así como cada uno de los compuestos que se enumeran específicamente en la presente memoria y a continuación en la sección de Ejemplos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto adicional, en la presente memoria se describe un método para tratar el íleo en un paciente, que incluye identificar un paciente que padece, o que está en riesgo de padecer, un íleo y administrar al paciente una cantidad efectiva de un análogo de peptidilo de grelina para el tratamiento o la prevención del íleo. Los ejemplos particulares de análogos de peptidilo de grelina son aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o fórmula (III), así como los compuestos no conformes indicados anteriormente, y cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación en la sección de Ejemplos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, en la presente memoria se describe un método para tratar la emesis en un paciente, que incluye identificar un paciente que padece, o que está en riesgo de padecer, emesis y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un análogo de peptidilo de grelina. Los ejemplos particulares de análogos de peptidilo de grelina son aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o fórmula (III), así como los compuestos no conformes indicados anteriormente, y cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación en la sección de Ejemplos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto adicional, en la presente memoria se describe un método para tratar la emesis provocada por, o asociada a la administración de agentes quimioterapéuticos anti-cancerígenos en un paciente, que incluye identificar un paciente que padece, o que está en riesgo de padecer, emesis provocada por, o asociada a la administración de agentes quimioterapéuticos anti-cancerígenos y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de peptidilo de grelina. Los ejemplos particulares de análogos de peptidilo de grelina son aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o fórmula (III), así como los compuestos no conformes indicados anteriormente, y cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación en la sección de Ejemplos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, en la presente memoria se describe un método para tratar la gastroparesis en un paciente, que incluye identificar un paciente que padece, o que está en riesgo de padecer, gastroparesis y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un análogo de peptidilo de grelina. Los ejemplos particulares de análogos de peptidilo de grelina son aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o
fórmula (III), así como los compuestos no conformes indicados anteriormente, y cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación en la sección de Ejemplos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto adicional, en la presente memoria se describe un método para tratar la gastroparesis resultante de la diabetes en un paciente, que incluye identificar un paciente que padece, o que está en riesgo de padecer, gastroparesis diabética y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un análogo de peptidilo de grelina. La diabetes puede ser diabetes de Tipo I o de Tipo II. Los ejemplos particulares de análogos de peptidilo de grelina son aquellos compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o fórmula (III), así como los compuestos no conformes indicados anteriormente, y cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación en la sección de Ejemplos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto adicional, en la presente memoria se describe el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de análogo de peptidil grelina según la fórmula (I) o la fórmula (II) o la fórmula (III) tal como se han definido aquí anteriormente, así como los compuestos no conformes indicados anteriormente, y cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento útil para tratar afecciones gastrointestinales tales como la enfermedad de reflujo gastroesofágico, IBS, estreñimiento, íleo, emesis, gastroparesis y obstrucción pseudo-colónica, y similares. En otro ejemplo adicional, las afecciones gastrointestinales tratadas son íleo, emesis y gastroparesis. En otro ejemplo adicional, el íleo es íleo post-operatorio, la emesis está asociada a la administración de agentes quimioterapéuticos anti-cancerígenos y la gastroparesis está asociada a diabetes.
En otro aspecto adicional, en la presente memoria se describe un método para activar un efecto de agonista o antagonista de un receptor de grelina en un sujeto que lo necesite, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o fórmula (III) tal como se han definido aquí anteriormente, así como los compuestos no conformes indicados anteriormente y cada uno de los compuestos específicamente enumerados en la presente memoria y a continuación, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Breve descripción de las figuras
FIG 1: muestra una presentación esquemática de los métodos usados para estudiar el vaciado gástrico en un modelo de rata;
FIG 2: muestra el efecto sobre el vaciado gástrico en ratas normales correspondiente a grelina nativa y al Ejemplo 19;
FIG 3: muestra el porcentaje de disminución del vaciado gástrico debida a íleo post-operatorio solo y en combinación con morfina; y
FIG 4: muestra el efecto sobre el vaciado gástrico en un modelo de rata de íleo post-operatorio correspondiente a grelina nativa y al Ejemplo 19;
FIG 5: muestra el efecto sobre el vaciado gástrico en un modelo de rata de íleo post-operatorio y morfina correspondiente a grelina nativa y al Ejemplo 19.
Descripción detallada
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado entendido habitualmente por el especialista en la técnica a la que pertenece la invención. Más adelante se describen los métodos y materiales adecuados, aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria para la práctica o la evaluación de la presente invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, y otras referencias mencionadas en la presente memoria se incorporan en su totalidad a modo de referencia. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, prevalecerá. Los materiales, métodos y ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción de las realizaciones preferidas y a partir de las reivindicaciones. Determinados aminoácidos presentes en los compuestos de la invención se pueden representar, y se representan en la presente memoria, como se indica a continuación:
Nomenclatura y abreviaturas
Cuando un resto funcional de imidazol no de aminoácido (p.ej., Pim, definido anteriormente) está presente en el extremo C de un compuesto de la invención, debe entenderse que el resto imidazol está unido al aminoácido adyacente a través de un enlace pseudo-peptídico (y ), en donde se forma un enlace entre el carbono de la posición 2 del anillo de imidazol y el carbono alfa del aminoácido. Por ejemplo, en el caso en el que el aminoácido adyacente es D-triptófano (D-Trp) y el resto imidazol es Pim, el extremo C del péptido debería aparecer como se indica a continuación:
Tal como se usa en la presente memoria, Acc abarca un aminoácido seleccionado del grupo de ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico (A3c); ácido 1-amino-1-ciclobutanocarboxílico (A4c); ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (A5c); ácido 1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c); ácido 1-amino-1-cicloheptanocarboxílico (A7c); ácido 1-amino-1-ciclooctanocarboxílico (A8c); y ácido 1-amino-1-ciclononanocarboxílico (A9c).
Tal como se usa en la presente memoria, un "análogo de peptidilo de grelina" abarca análogos de grelina y análogos de peptidilo de los mismos que pueden usarse para llevar a la práctica el método terapéutico descrito en la presente memoria que incluye, aunque sin limitación, los siguientes compuestos:
(Dap3(octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2 , A6c5)hGrelina(1-28)-NH2;
(A6c5)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib26 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2 , A5c12)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2 , A5c12,Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2 , A5c12,Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2 , Act6)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dmt7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2; (A5c2)hGrelina(1-28)-NH2;
(Act2)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, A5c5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A6c5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib25 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, hLeu5 )hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Cha5)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib26 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Act6)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Thr6)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Abu6 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Pip7)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Ktp7)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib28 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 2-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, 2-Thi9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, 2-Fua9 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Apc9)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib29 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib210 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Tic7 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib6)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(A5c5)hGrelina(1-28)-NH2;
(A6c5)hGrelina(1-28)-NH2;
(Act6)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dmt7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib5)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(hLeu5)hGrelina(1-28)-NH2;
(Cha5 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Thr6)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Abu6 )hGrelina(1-28)-NH2;
(4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Pip7)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dhp7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ktp7)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib8)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(2-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2;
(4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2;
(Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2;
(2-Thi9)hGrelina(1-28)-NH2;
(2-Fua9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Apc9)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib10)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil),A6c5 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap3(octanosulfonil), A6c5)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib26 , Dap3(octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil),A5c12)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil),A5c12,Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(octanosulfonil),A5c12,Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(octanosulfonil),Act6)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil), 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil),Dmt7 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil),Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(A5c2, Dap3(octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Act2, Dap3(octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil), A5c5)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib25 , Dap3(octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil),hLeu5 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil), Cha5)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib26 , Dap3(octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil), Thr6)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil), Abu6)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil), 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Dap3(octanosulfonil), Pip7 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(octanosulfonil), Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(octanosulfonil), Ktp7)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib28 , Dap3(octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(octanosulfonil), 2-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Dap3(octanosulfonil), 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Dap3(octanosulfonil), 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Dap3(octanosulfonil), Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Dap3(octanosulfonil), 2-Thi9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Dap3(octanosulfonil), 2-Fua9 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Dap3(octanosulfonil), Apc9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib29 , Dap3(octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Dap3(octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap3(octanosulfonil), A6c5)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Aib6 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), A5c12)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), A5c12,Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Dap3(octanosulfonil), A5c12,Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Dap3(octanosulfonil), Act6 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Dmt7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap3(octanosulfonil), Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), A5c5)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Aib5 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), hLeu5 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Cha5)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap3(octanosulfonil), Thr®)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Abu6)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap3(octanosulfonil), 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Pip7 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap3(octanosulfonil), Ktp7 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Aib8 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), 2-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), 2-Thi9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), 2-Fua9 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap3(octanosulfonil), Apc9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Aib9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), Aib10)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap3(octanosulfonil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Dab3(octanosulfonil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A6c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(A6c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib26, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Act6 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dmt7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Thz7 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib25 , A5c12,Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, hLeu5 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Cha5 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib26, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Abu6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 4Hyp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Ktp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Fua9 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Apc9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib29 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap3(octanosulfonil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dab3(octanosulfonil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, A6c5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(A6c5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib26 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Act6 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Dmt7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Thz7 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, A5c5,12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib25 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, hLeu5 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Cha5 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib26, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Abu6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 4Hyp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Pip7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Ktp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 4-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Taz9 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Fua9 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Apc9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib29 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(A6c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Act6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(3-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dmt7 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Thz7 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(A5c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib5, A5c12,Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(hLeu5 , A5c12, Om15)hGrelina(1-28)-NH2; (Cha5 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Thr6, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Abu6 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (4Hyp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Pip7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Dhp7 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ktp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib8, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (2-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (3-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (4-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Taz9 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (2-Thi9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (2-Fua9 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Apc9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib10, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (A5c5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Act6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (3-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Dmt7 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Thz7 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (hLeu5 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Cha5 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Thr6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Abu6 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (4Hyp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Pip7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Dhp7 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ktp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib8, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (2-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (3-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(4-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Taz9 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(2-Thi9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(2-Fua9 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Apc9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib10, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), A6c5)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Glu3(NH-hexil), A6c5)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib26, Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), Act6 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Dmt7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Thz7)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), A5c5)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib25 , Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), hLeu5 )hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Cha5)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib26, Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), Thr6 )hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Abu6)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 4-Hyp7 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Pip7 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Ktp7 )hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib28 , Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), 2-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Taz9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 2-Thi9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 2-Fua9 )hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Apc9)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib29 , Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glo3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-hexil), Aib6 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), A5c5)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-hexil), Act6 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), Dmt7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-hexil), Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), Aib5 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), hLeu5 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), Cha5)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-hexil), Thr®)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), Abu6)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-hexil), 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), Pip7 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-hexil), Ktp7)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), Aib8 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), 2-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), 2-Thi9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), 2-Fua9 )hGrelina(1-28)-N2;
(Glu3(NH-hexil), Apc9)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-hexil), Aib9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu3(NH-hexil), Aib10)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), A6c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (A6c5, Glu3(NH-hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib26 , Glu3(NH-hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), Act6 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Dmt7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Thz7 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), A5c5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib25 , Glu3(NH-hexil), A5c12,Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, hLeu5 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), Cha5, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib26 , Glu3(NH-hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), Thr6 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Abu6, A5c12,Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), 4Hyp7, A5c12, Om15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Pip7 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Dhp7, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Ktp7 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib28 , Glu3(NH-hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), 2-Pal9, A5c12, Om15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 3-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 4-Pal9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Taz9 , A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 2-Thi9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 2-Fua9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Apc9, A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib29 , Glu3(NH-hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib212 ,Glu3(NH-hexil),4-Pal9,Orn15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu3(NH-hexil), A5c12, Orn15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), A6c5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Glu3(NH-hexil), A6c5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib26, Glu3(NH-hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), Act6 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Dmt7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Thz7 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), A5c5,12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib25 , Glu3(NH-hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), hLeu5 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Cha5, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib26 , Glu3(NH-hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), Thr6 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Abu6, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 4Hyp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Pip7 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Dhp7, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Ktp7 , A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib28 , Glu3(NH-hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), 2-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 3-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 4-Pal9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu3(NH-hexil), Taz9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 2-Thi9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), 2-Fua9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu3(NH-hexil), Apc9, A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib29, Glu3(NH-hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210, Glu3(NH-hexil), A5c12, Apc16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu3(O-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(O-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib1, Glu3(O-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap3(1-octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dap3(1-octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib1, Dap3(1-octanosulfonil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Ava2, Dap3(1-octanosulfonil))hGrelina(2-28)-NH2;
(Ac-Gly1)hGrelina(1-5)-NH2;
(Ac-Gly1)hGrelina(1-6)-NH2;
(Ac-Gly1)hGrelina(1-7)-NH2;
(Ac-Gly1,Aib2)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-5)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-6)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-7)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-hexil), Arg8)hGrelina(1-8)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu3(NH-hexil), Lys8)hGrelina(1-8)-NH2;
(n-butiril-Gly1)hGrelina(1-28)-NH2;
(n-butiril-Gly1, Aib2, Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2;
(Isobutiril-Gly1)hGrelina(1-28)-NH2; o
(n-octanoil-Gly1)hGrelina(1-28)-NH2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Cys3(S(CH2)9CH3)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib26, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2
(Aib2, Ser3, 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Thz7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3, Cha5)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3 , AbU6 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Ser3, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3 , Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3 , Dhp7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3 , Pip7)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib210 , Ser3 )hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib210 , Ser3 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(n-butiril-Gly1, Aib2, Ser3 )hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3 , Tic7 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Ser3, Arg8)hGrelina(1-28)-NH2; (Ser3 , Aib8)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ser3 , Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser3 , 3Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ser3 , 4Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Ser3 , 2Thi9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ser3 , 2Thi9hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser3 , 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Ser3 , Tic7 )hGrelina(l-28)-NH2;
(Aib2, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib26 , Thr3 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(A5c5, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, 3Pal9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Thr3, Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Thr3, Cha5 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Abu6)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Thr3, Dhp7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Thr3 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Thr3, Pip7 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib210 , Thr3)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Aib210 , Thr3 )hGrelina(1-28)-NH2;
(n-butiril-Gly1, Aib2, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Thr3, Tic7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thr3, Arg8)hGrelina(1-28)-NH2; (Thr3, Aib8)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Thr3, Taz9)hGrelina(1-28)-NH2;
(Thr3, 3Pal9)hGhrelna(1-28)-NH2;
(Thr3, 4Pal9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Thr3, 2Thi9)hGrelina(1-28)-NH2;
(Thr3, 2Thi9 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Thr3, 4Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Thr3, Tic7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2 ; o H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2 ;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2 ;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2 ;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Dip-Phe-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Bal-Phe-NH2 ;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Trp-D-2-Nal(^)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2 ;
H -In p -D -B a l-D -T rp -P h e -L y s -N H 2;
H -In p -D -1 N a l-D -T rp -2 T h i-L y s -N H 2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ; H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp(^)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(^)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(^)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(^)-Pim;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2 ; H-Apc-D-1-Nal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2 ; H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2 ; H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 ;
H-Apc-D-1 -Nal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H -A pc-D -1 -N a l-D -T rp -T a z -A p c -N H 2;
H -A p c -D -B a l-D -T rp -T a z -A p c -N H 2 ;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2 ; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2 ; H-Apc-D-1 -Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2 ; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D- Trp-2-Fua-NH2 ;
H-Apc-D-2-Nal-D- Trp-2-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2 ; H-Apc-D-2-Nal-D- Trp-3-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2 ; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D- Trp-4-Pal-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D- Trp-Pff-Apc-NH2 ; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Pal-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Apc-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Pal-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Apc-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4-Pal-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Pal-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Pal-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4-Pal-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-l-Nal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2; H-Inp-D-l-Nal-D-Bal-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-NH2 ;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2 ; H -In p -D -1 -N a l-D -T rp -2 -F u a -N H 2;
H -In p -D -1 -N a l-D -T rp -3 -T h i-A p c -N H 2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2 ;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2 ; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2 ; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2 ; H-Inp-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2 ; H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal- Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal- Taz-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2 ; H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2 ; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2; H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2; o
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2; o H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-4-Pal-Lys-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Dip-Phe-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Pal-Lys-NH2; H-Inp-D-Trp-D-2-Nal(^)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H -A p c -D -2 -N a l-D -T rp -P h e -L y s -N H 2;
H -A p c -D -1 -N a l-D -T rp -2 -T h i-L y s -N H 2 ; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp(^)-Pim;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp(^)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(^)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(^)-Pim;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1 -Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ;
H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2 ; H-Apc-D-1-Nal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2 ; H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-1-Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-2-Nal-Phe-Lys-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 ;
H-Apc-D-1 -Nal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1 -Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2; H -In p -D -B a l-D -T rp -2 -F u a -A p c -N H 2 ;
H -In p -D -B a l-D -T rp -P ff-A p c -N H 2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Bal- Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2; H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2 ; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2 ; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2 ; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H -A p c -D -2 -N a l-D -T rp -2 -T h i-L y s -N H 2 ;
H -A p c -D -2 -N a l-D -T rp -3 -T h i-L y s -N H 2 ; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2; H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2-Fua-Lys-NH2; H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3-Thi-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-Lys-NH2; H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-Apc-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-Apc-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-Apc-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2 ; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-Apc-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-Apc-NH2 ; H-Apc-D-2-Nal-D- Trp-Pff-Apc-NH2 ; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Thi-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Fua-NH2;
H -A p c -D -B a l-D -T rp -P ff-N H 2;
H -A p c -D -B a l-D -T rp -4 -P a l-N H 2 ; H-Apc-D-Bal-D-Trp-3-Pal-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Pal-NH2 ; H-Inp-D-Bal-D-Bal- Taz-NH2 ;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2 ; H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Thi-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Thi-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Fua-NH2; H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4-Pal-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-3-Pal-NH2 ; H-Apc-D-Bal-D-Bal-2-Pal-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Taz-NH2 ; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2 ;
H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Taz-NH2 ; H-Inp-D-l-Nal-D-Bal-2-Fua-NH2; H-Inp-D-1-Nal-D-Bal-Pff-NH2 ;
H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Taz-NH2 ; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2; H-Inp-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2 ;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Fua-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-4-Pal-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-3-Pal-NH2; H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-2-Pal-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-3-Thi-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D- Trp-2-Fua-NH2 ; H-Apc-D-2-Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2-Nal-D- Trp-4-Pal-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D- Trp-3-Pal-NH2; H-Apc-D-2-Nal-D- Trp-2-Pal-NH2; H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2 ;
H -In p -D -B ip -D -T rp -2 -F u a -N H 2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2 ;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2-Fua-NH2 ; o
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2-Thi-Apc-NH2 ; o
H-Apc-D-1-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
(Ser(n-octanoil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)3'15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)15)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser(n-octanoil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)16)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib21 , Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Dap(octanosulfonil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Dap(octanosulfonil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap(octanosulfonil)3 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Dap(octanosulfonil)3 , Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Glu(NH-hexil)3 , Dap(octanosulfonil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Cys(S-(CH2)gCH3 )17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3 )317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Cys(S-(CH2)9CH3 )3 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Cys(S-(CH2)9CH3 )3 , Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 4-Hyp7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 ,Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 4-Hyp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Pip7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Tic7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Taz9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Taz9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 2-Thi9 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib8, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Taz9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(3-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(4-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(2-Thi9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)317 , Aib8 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3’17, Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)317 , 3-Pal9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)317 , 4-Pal9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)317 , 2-Thi9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib1210 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib1210 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(A5c2, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(A5c2, Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(1-heptanol)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Asp(1-heptanol)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Asp(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib2, Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Lys(biotinil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser(n-octanoil)18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)18)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser(n-octanoil)19)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)19)hGrelina(1-28)-NH2; (Aib2, Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ser(n-octanoil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Glu(NH-hexil)3 , Ser(n-octanoil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib28 , Glu(NH-hexil)32 >Grelina(1-28)-NH 2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib210 , Glu(NH-hexil)32 >Grelina(1-28)-NH 2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Dap(octanosulfonil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Dap(octanosulfonil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Dap(octanosulfonil)3, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Dap(octanosulfonil)3, Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Dap(octanosulfonil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)gCH3)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)gCH3)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Cys(S-(CH2)9CH3 )17)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1,Cys(S-(CH2)9CH3)3 ,Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-octanoil)17)hGrelina(1-28)-NH2; (Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 ,Thz7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , 4-Hyp7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Dhp7)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Pip7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)317 , Tic7 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)3,17, 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)3,17, 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)3,17, Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)3,17, 2-Thi9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)3,17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Taz9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 3-Pal9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 4-Pal9 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 , Aib8)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 , Taz9 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 , 3-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 , 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 , 2-Thi9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Aib1, Aib210 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib210 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2 , Glu(NH-hexil)17)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(1-heptanol)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-heptanol)317 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Asp(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib210 ,Glu(NH-hexil)3,Lys(biotinil)17)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)15)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)315 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)316 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)3,16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)3,16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)3,16)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)18)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)318 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)19)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)319 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Ser(n-octanoil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Glu(NH-hexil)3, Ser(n-octanoil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ; (Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Ac-Gly1, Aib28 , Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)20)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib210 , Glu(NH-hexil)320 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Asp3(NH-heptil))hGrelina(1-28)-NH2 Ejemplo de Referencia n°86
(des-Ser2 )hGrelina(1-28)-NH2 ; o Ejemplo de Referencia n°104
(des-Gly1, des-Ser2 )hGrelina(1-28)-NH2 ; Ejemplo de Referencia n°117
(Aib1)hGrelina(1-28)-NH2 ; Ejemplo de Referencia n°6
(Asp3(O-hexil))hGrelina(1-28)-NH2 ; Ejemplo de Referencia n°40
(Aib1, Ser3 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(A5c5, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib24 , Ser3 , 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(n-octanoil-Gly1, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(isobutiril-Gly1, Ser3 )hGrelina(1-28)-NH2 ;
(n-butiril-Gly1, Ser3 )hGrelina(1-28)-NH2;
(Aib1, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(Aib24, Thr3 , 4-Pal9)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(n-octanoil-Gly1, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(isobutiril-Gly1, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2 ;
(n-butiril-Gly1, Thr3)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1)hGrelina(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser3)hGrelina(1-28)-NH2,
Aib2 , Lys(Miristil)17)hGrelina-(1-28)-NH2 ; o
Gly(miristil)1-(Aib2 , Lys(Miristil)17]hGrelina-(1-28)-NH2;
La presente invención incluye diastereómeros y sus formas racémicas y enantioméricamente puras resueltas. Los análogos de grelina pueden contener D-aminoácidos, L-aminoácidos o una combinación de los mismos. Preferiblemente, los aminoácidos presentes en un análogo de grelina son los L-enantiómeros.
Los derivados preferidos de los análogos descritos en la presente memoria comprenden D-aminoácidos, N-alquilaminoácidos, p-aminoácidos y/o uno o más aminoácidos marcados (que incluyen una versión marcada de un D-aminoácido, N-alquilaminoácidos o un p-aminoácido). Un derivado marcado indica la alteración de un aminoácido o derivado de aminoácido con una marca detectable. Los ejemplos de marcas detectables incluyen marcas luminiscentes, enzimáticas y radioactivas. Tanto el tipo como la posición de la marca pueden afectar a la actividad del análogo. Las marcas deberían seleccionarse y posicionarse de tal modo que no alteraran sustancialmente la actividad del análogo de grelina en el receptor de g Hs . El efecto de una marca particular y de su posición sobre la actividad de grelina se puede determinar usando ensayos que miden la actividad y/o la unión de grelina.
Una cantidad terapéuticamente efectiva depende de la afección que esté siendo tratada, la ruta de administración elegida, y la actividad específica del compuesto usado, y en última instancia deberá decidirse atendiendo al médico o veterinario (p.ej., entre 5 g/día y 5 mg/día). En un ejemplo, el análogo de peptidilo de grelina se administra al paciente hasta que los síntomas asociados a la dismotilidad gastrointestinal, por ejemplo, las náuseas abdominales, distensión, vómitos, estreñimiento, incapacidad de comer y calambres asociados a menudo a íleo post-operatorio, observados en el paciente, han sido aliviados o han cesado.
El íleo tratable mediante el método de la presente memoria puede ser un íleo de cualquier porción del tracto gastrointestinal, p.ej., el estómago, el intestino delgado y/o el colon. El íleo puede ser resultado de cualquier factor que provoque íleo, p.ej., cirugía, p.ej., cirugía abdominal tal como cirugía de trasplante (p.ej., trasplante de intestino delgado (SITx)) o cirugía abdominal diferente a cirugía de trasplante (p.ej., cirugía abdominal que implica laparatomía o que no implica laparotomía, p.ej., procedimientos laparoscópicos); cirugías ortopédicas (p.ej., cirugía de cadera); parto; isquemia intestinal; hematoma retroperitoneal; sepsis intraabdominal; inflamación intraperitoneal, p.ej., apendicitis aguda, colecistitis, pancreatitis; fracturas espinales; cólico uretérico; lesiones torácicas; neumonía basal; fracturas de costillas; infarto de miocardio; alteraciones metabólicas; o cualquier combinación de las mismas.
El análogo de peptidilo de grelina puede inyectarse parenteralmente, p.ej., intravenosamente, en el torrente sanguíneo del sujeto que esté siendo tratado, sin embargo, los especialistas en la técnica apreciará fácilmente que la ruta, tal como intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, entéricamente, transdérmicamente, transmucosalmente, composiciones poliméricas de liberación sostenida (p.ej., una micropartícula o implante de polímero o copolímero de ácido láctico), profusión, nasal, oral, etc., variará en función de la afección a tratar y de la actividad y biodisponibilidad del análogo de peptidilo de grelina que se esté usando.
Aunque es posible que el análogo de péptido de grelina sea administrado como un compuesto puro o sustancialmente puro, también puede presentarse como una formulación o una preparación farmacéutica. Las formulaciones para uso en la presente memoria, tanto para humanos como para animales, comprenden cualquiera de los análogos de peptidilo de grelina que se describen a continuación, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.
El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con el(los) ingrediente(s) activo(s) de la formulación (p.ej., capaz de estabilizar péptidos) y no ser perjudicial para el sujeto que va a ser tratado. De forma deseable, la formulación no debería incluir agentes oxidantes u otras sustancias con las cuales se sabe que los péptidos son incompatibles. Unas condiciones altamente oxidativas pueden conducir a la formación de sulfóxido de cisteína y a la oxidación de triptófano. Consecuentemente, es importante seleccionar de forma cuidadosa el excipiente.
La formulación farmacéutica puede administrarse al paciente mediante cualquier método conocido en la técnica para la administración de gases, líquidos y/o sólidos a pacientes, p.ej., vía inhalación, insuflación, infusión, inyección y/o ingestión. Por ejemplo, en un caso, la composición farmacéutica se administra al paciente mediante inhalación. En otro caso, la composición farmacéutica se administra al paciente oralmente. En otro caso adicional, la composición farmacéutica se administra directamente a la cavidad abdominal del paciente.
Las formulaciones pueden presentarse de forma conveniente en una forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación el(los) ingrediente(s) activo(s) con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios.
En general, las formulaciones para comprimidos y polvos se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos sólidos divididos finamente, y a continuación, si es necesario, como en el caso de los comprimidos, conformando el producto en la forma y tamaño deseados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (p.ej., intravenosa), por otro lado, comprenden de forma conveniente disoluciones acuosas estériles del ingrediente(s) activo(s). Preferiblemente, las disoluciones son isotónicas con la sangre del sujeto que va a ser tratado. Dichas formulaciones pueden prepararse de forma conveniente disolviendo el(los) ingrediente(s) activo(s) en agua para producir una disolución acuosa, y esterilizando dicha disolución. La formulación se puede presentar en recipientes de una dosis o multi-dosis, por ejemplo, ampollas selladas o viales.
Las formulaciones adecuadas para las administraciones parenterales de liberación sostenida (p.ej., formulaciones de polímero biodegradable tales como poliésteres que contienen residuos de ácido láctico o glicólico) también son bien conocidas en la técnica (véase, p.ej., las Patentes de EE.UU. n° 3.773.919 y 4.767.628 y la Publicación PCT WO 94/15587).
Además de tratar el íleo post-operatorio, los pacientes que padecen íleo sometidos al método de la presente invención también se benefician de otros efectos terapéuticos conocidos de la grelina, tal como los efectos orexigénicos, la inhibición de citocinas inflamatorias, la promoción del sueño de ondas lentas y las propiedades potenciadoras del sistema inmune.
Ejemplos
A. Síntesis de análogos de grelina
Los análogos de grelina y los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser producidos usando las técnicas descritas en los ejemplos de la presente memoria, así como técnicas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, se puede sintetizar y modificar química o bioquímicamente una región de polipéptido de un análogo de grelina. Los ejemplos de técnicas para la síntesis bioquímica implican la introducción de un ácido nucleico en una célula y la expresión de ácidos nucleicos se proporcionan en "Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley, 1987-1998 y en Sambrook et al., en "Molecular Cloning, A Laboratory Manual", 2a Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Las técnicas para la síntesis química de polipéptidos también son bien conocidas en la técnica (véase, p.ej., "Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery", Nueva York, N.Y., Dekker, 1990). Por ejemplo, los péptidos de la presente memoria se pueden preparar mediante síntesis de péptidos en fase sólida estándar (véase, p.ej., Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984).
Los sustituyentes R2 y R3 de las anteriores fórmulas genéricas pueden unirse a la amina libre del aminoácido N-terminal mediante métodos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden unir grupos alquilo, p.ej.,
a lq u ilo (C i -C 3o ), u s a n d o a lq u ila c ió n re d u c to ra . T a m b ié n se p u e d e n u n ir g ru p o s h id ro x ia lq u ilo , p .e j., h id ro x ia lq u ilo (C 1-C 30 ), u s a n d o a lq u ila c ió n re d u c to ra en d o n d e el g ru p o h id ro x i lib re e s p ro te g id o c o n un é s te r d e t-b u t ilo . L o s g ru p o s a c ilo , p .e j., C O E 1, p u e d e n u n irs e a c o p la n d o e l á c id o lib re , p .e j., E 1C O O H , a la a m in a lib re d e l a m in o á c id o N - te rm in a l m e z c la n d o la re s in a c o m p le ta d a c o n 3 e q u iv a le n te s m o la re s ta n to d e l á c id o lib re c o m o d e d i is o p ro p ilc a rb o d i im id a en c lo ru ro d e m e t ile n o d u ra n te 1 h o ra . S i e l á c id o lib re c o n t ie n e un g ru p o h id ro x i lib re , p .e j., á c id o ph id ro x ife n ilp ro p ió n ic o , e n to n c e s e l a c o p la m ie n to d e b e r ía lle v a rs e a c a b o co n o tro s 3 e q u iv a le n te s m o la re s d e H O B T .
C u a n d o R 1 e s N H -X 2-C H 2-C O N H 2 , (e s d e c ir, Z 0= C O N H 2), la s ín te s is d e l p é p tid o c o m ie n z a co n F m o c -H N -X 2-C H 2-C O O H a c o p la d o a u n a re s in a R in k A m id e -M B H A (a m id a -4 -m e ti lb e n c ilh id r il a m in a o b te n id a d e N o v a b io c h e m ® , S a n D ie g o , C A ). S i R 1 e s N H -X 2-C H 2-C O O H (e s d e c ir, Z 0-C O O H ), la s ín te s is d e l p é p tid o c o m ie n z a c o n F m o c -H N -X 2-C H 2-C O O H q u e s e a c o p la a re s in a W a n g .
E n la s ín te s is d e un a n á lo g o d e g re lin a d e la p re s e n te m e m o r ia q u e c o n t ie n e A 5 c , A 6 c y /o A ib , e l t ie m p o de a c o p la m ie n to e s d e 2 h o ra s p a ra e s to s re s id u o s y e l re s id u o in m e d ia ta m e n te s ig u ie n te .
U n g ru p o p ro te c to r u n id o c o v a le n te m e n te a l g ru p o c a rb o x i C - te rm in a l re d u c e la re a c t iv id a d d e l e x tre m o c a rb o x i en c o n d ic io n e s in vivo. El g ru p o p ro te c to r d e l e x tre m o c a rb o x i p re fe r ib le m e n te e s tá u n id o a l g ru p o c a rb o n ilo a d e l ú lt im o a m in o á c id o . L o s g ru p o s p ro te c to re s d e e x tre m o c a rb o x i in c lu y e n a m id a , m e t ila m id a y e t ila m id a .
A c o n t in u a c ió n s e p ro p o rc io n a n e je m p lo s p a ra ilu s tra r a d ic io n a lm e n te la s d ife re n te s c a ra c te r ís t ic a s d e lo s p re s e n te s p é p tid o s . L o s e je m p lo s ta m b ié n ilu s tra n u n a m e to d o lo g ía ú til. E s to s e je m p lo s n o lim ita n la in v e n c ió n re iv in d ic a d a .
L a s ín te s is d e s e c u e n c ia s d e a m in o á c id o c o r ta s e s tá b ie n e s ta b le c id a en la té c n ic a re la t iv a a lo s p é p tid o s . P o r e je m p lo , la s ín te s is d e c o m p u e s to s s e g ú n la fó rm u la I ta le s c o m o (G lu 3(O -h e x il) )h G re lin a (1 -28 ) -N H 2 , (A ib 2)h G re lin a (1 -28 ) -N H 2 , (G lu 3(N H -h e x il) )h G re lin a (1 -28 ) -N H 2 y (C y s 3(S -d e c il) )h G re lin a (1 -28 ) -N H 2 d e s c r ito s a n te s , p u e d e c o m p le ta rs e s ig u ie n d o e l p ro to c o lo e s ta b le c id o en la P u b lic a c ió n d e P a te n te In te rn a c io n a l W O 04 /009616 en la s p á g in a s 46 a 56 c o m o s e in d ic a a c o n tin u a c ió n :
Ejemplo de Referencia 1: (Glu3(O-hexil))hGrelina(1-28)-NH2
E l p é p tid o d e l t í tu lo se s in te t iz ó en un s in te t iz a d o r d e p é p tid o s d e A p p lie d B io s y s te m s (F o s te r C ity , C A ) m o d e lo 433 a . S e u só la re s in a 4 -(2 ',4 '-d im e to x ifn i l-F m o c -a m in o m e t i l) - fe n o x ia c e ta m id o -n o r le u c il-M B H A ( re s in a R in k A m id e M B H A , N o v a b io c h e m , S a n D ie g o , C A ) co n u n a s u s t itu c ió n d e 0 ,72 m m o l/g . L o s a m in o á c id o s F m o c (A n a S p e c , S a n J o s e , C A ) s e u s a ro n c o n la s ig u ie n te p ro te c c ió n d e c a d e n a la te ra l: F m o c -A rg (P b f) -O H , F m o c -P ro -O H , F m o c -G ln -O H , F m o c -L e u -O H , F m o c -L y s (B o c ) -O H , F m o c -A la -O H , F m o c -S e r( tB u ) -O H , F m o c -G lu (O tB u ) -O H , F m o c -V a l-O H , F m o c -H is (T r t) -O H , F m o c -P h e -O H , y F m o c -A s p (O tB u )-O H . S e u só B o c -G ly -O H (M id w e s t B io -T e c h , F is h e rs , IN ) en la p o s ic ió n 1. S e u só é s te r d e y -4 - {N -(1 -(4 ,4 -d im e t i l- 2 ,6 -d io x o c ic lo h e x i l id e n o ) -3 -m e t i lb u t i l) -a m in o } b e n c ilo d e á c id o N -a -F m o c -L -g lu tá m ic o (F m o c -G lu (o D m a b ) -O H ) (C h e m - In p e x In te rn a t io n a l, W o o d D a le , IL ) en la p o s ic ió n 3. La s ín te s is se lle v ó a c a b o a u n a e s c a la d e 0 ,25 m m o l. L o s g ru p o s F m o c fu e ro n e lim in a d o s m e d ia n te tra ta m ie n to c o n p ip e r id in a a l 20 % en N -m e tilp ir ro lid o n a (N M P ) d u ra n te 30 m in u to s . E n c a d a e ta p a d e a c o p la m ie n to , e l a m in o á c id o F m o c (1 m m o l) fu e p re -a c t iv a d o en p r im e r lu g a r co n H B T U (0 ,9 m m o l) y H O B t (0 ,9 m m o l) en D M F y a c o n t in u a c ió n se a ñ a d ie ro n a la re s in a . E l s in te t iz a d o r d e p é p tid o s A B I 433 A se p ro g ra m ó p a ra l le v a r a c a b o e l s ig u ie n te c ic lo de re a c c ió n : (1 ) la v a d o c o n N M P , (2 ) e lim in a c ió n d e l g ru p o p ro te c to r F m o c c o n p ip e r id in a a l 20 % en N M P d u ra n te 30 m in u to s , (3 ) la v a d o c o n N M P , (4 ) a c o p la m ie n to c o n a m in o á c id o F m o c p re -a c t iv a d o d u ra n te 1h.
A l f in a l d e l m o n ta je d e la c a d e n a d e p é p tid o s en e l s in te t iz a d o r d e p é p tid o s d e A p p lie d B io s y s te m s (A B I) 433 A , la re s in a fu e tra n s fe r id a a un re c ip ie n te d e re a c c ió n s o b re un a g ita d o r p a ra s ín te s is m a n u a l. El g ru p o p ro te c to r D m a b d e la c a d e n a la te ra l d e l re s id u o G lu fu e e lim in a d o c o n u n a d is o lu c ió n d e h id ra c in a a l 2 % en d M f d u ra n te 2 h . D e s p u é s d e la v a r c o n D M F , la re s in a fu e tra ta d a c o n 2 ,5 m m o l d e h e x a flu o ro fo s fa to d e te tra m e t i l f lu o ro fo ra m id in io (T F F H ) (P e rs e p t iv e B io s y s te m s , W a r r in g to n , R .U .) en d ic lo ro m e ta n o (D C M ) d u ra n te 25 m in u to s p a ra c o n v e r t ir el g ru p o fu n c io n a l d e á c id o c a rb o x í lic o lib re d e la c a d e n a la te ra l d e l re s id u o G lu en su f lu o ru ro á c id o . S e a ñ a d ió a la m e z c la 5 ,0 m m o l d e h e x a n o l, 2 ,5 m m o l d e h e x a flu o ro fo s fa to d e O -(7 -a z a b e n z o tr ia z o l-1 - i l ) -1 ,1 ,3 ,3 - te t ra m e t i lu ro n io (H O A T ) (A n a s p e c , S a n J o s e , C A ), 5 ,0 m m o l d e d iis o p ro p ile t i l a m in a (D IE A ) (A ld r ic h , M ilw a u k e e , W I) y u n a c a n t id a d c a ta lí t ic a d e 4 -(d im e t i la m in o )p ir id in a (D M A P ) (A ld r ic h , M ilw a u k e e , W I) . La m e z c la se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 2 h . La re s in a se la v ó co n D M F y D C M y se tra tó d u ra n te u n a n o c h e co n 2 ,5 m m o l d e N ,N -d i is o p ro p ilc a rb o d i im id a (D IC ) (C h e m - Im p e x In te rn a tio n a l, W o o d D a le , IL), 2 ,5 m m o l d e 1 -h e x a n o l, 2 ,5 m m o l d e H O B t, y 0 ,025 m m o l d e D M A P . T ra s la v a r y s e c a r, e l p é p tid o fu e s e p a ra d o d e la re s in a u s a n d o u n a m e z c la d e T F A (9 ,5 m L ), H 2O (0 ,85 m L ) y t r i is o p ro p ils i la n o (T IS ) (0 ,85 m L ) d u ra n te 2h . La re s in a se s e p a ró p o r f i lt ra c ió n y e l f i l t ra d o se v e r t ió e n 70 m L d e é te r. E l p re c ip ita d o fo rm a d o s e re t iró p o r f i lt ra c ió n y s e la v ó in te n s a m e n te co n é te r. E s te p ro d u c to s in p u r if ic a r se d is o lv ió en á c id o a c é tic o a l 5 % y se p u r if ic ó en un H P L C p re p a ra tiv o d e fa s e in v e rs a u s a n d o u n a c o lu m n a (4 x 43 c m ) d e C 18 D Y N A M A X -100 A 0 (V a r ia n , W a ln u t C re e k , C A ). L a c o lu m n a se e lu y ó c o n un g ra d ie n te lin e a l d e s d e 75 % d e A y 25 % d e B h a s ta 55 % d e A y 45 % d e B e n u n a h o ra , d o n d e A e ra T F A a l 0 ,1 % e n a g u a y B e ra T F A al 0 ,1 % en a c e to n it r i lo . L a s f ra c c io n e s fu e ro n a n a liz a d a s m e d ia n te un H P L C a n a lít ic o . L a s q u e c o n te n ía n p ro d u c to p u ro fu e ro n c o m b in a d a s y l io f i l iz a d a s h a s ta s e q u e d a d . La p u re z a d e l c o m p u e s to fu e d e l 92 ,8 % . El re n d im ie n to fu e d e l 8 ,6 % . E l a n á lis is d e e s p e c tro m e tr ía d e m a s a s p o r io in iz a c ió n d e e le c t ro -s p ra y (E S I M S ) p ro p o rc io n ó un p e s o m o le c u la r p a ra e l p ro d u c to d e 3369 ,4 (d e a c u e rd o c o n e l p e s o m o le c u la r c a lc u la d o d e 3369 ,9 ) .
Ejemplo de Referencia 2: (Aib2)hGrelina(1-28)-NH2
El péptido del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la síntesis de (Glu3(O-hexil))hGrelina(1-28)-NH2 , excepto por lo que se indica a continuación: Se usó Fmoc-Ser-OH en la posición 3, se usó Fmoc-Aib-OH en la posición 2 y se usó Boc-Gly-OH en la posición 1. Después del montaje de la cadena peptídica, el péptido-resina fue tratado con piperidina al 25% en DMF durante 3 x 2h. La resina se lavó con DMF y se trató con ácido octanoico (2,5 mmol, exceso de 10 a 1), HBTU (2,2 mmol), HOBt (2,2 mmol) y DIEA (7,5 mmol) en DMF durante 2h. La resina se lavó con DMF y a continuación se trató con ácido octanoico (2,5 mmol), DIC (2,5 mmol), HOBt (2,5 mmol) y DMAP (0,025 mmol) en DMF durante 2h. Los procedimientos de separación final y purificación fueron los mismos que en el Ejemplo 1. Se observó que el producto era homogéneo mediante HPLC analítica, con una pureza del 99% y un rendimiento del 18,5%. El análisis de espectrometría de masas por ioinización de electrospray (ESI MS) proporcionó un peso molecular para el producto de 3367,6 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 3367,0).
Ejemplo de Referencia 3: (Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2
El péptido del título se sintetizó en un sintetizador de péptidos de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo 430A que fue modificado para realizar síntesis de péptidos en fase sólida de química-Boc acelerada. Véase Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40: 180 (1992). Se usó resina de 4-metilbenzhidrilamina (MBHA) (Peninsula, Belmont, CA), con una sustitución de 0,91 mmol/g. Se usaron aminoácidos Boc (Midwest Bio-Tech, Fishers, IN; Novabiochem., San Diego, CA) con la siguiente protección de cadena lateral: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Lys(2ClZ)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH y Boc-Pro-OH. Se usó Fmoc-Glu(OtBu)-OH (Novabiochem., San Diego, CA) para el residuo de la posición 3 de la secuencia. La síntesis se llevó a cabo a una escala de 0,25 mmol. Los grupos Boc fueron eliminados mediante tratamiento con TFA al 100% durante 2 x 1 min. Los aminoácidos Boc (2,5 mmol) fueron pre-activados con HBTU (2,0 mmol) y DIEA (1,0 mL) en 4 mL de DMF y se acoplaron sin neutralización previa de la sal de TFA resina-péptido. Los tiempos de acoplamiento fueron de 5 minutos. Al final del montaje de los primeros 25 residuos en el sintetizador de péptidos ABI 430A y antes del acoplamiento de Fmoc-Glu(OtBu)-OH, la resina-péptido protegido se transfirió a un recipiente de reacción sobre un agitador para síntesis manual. Tras eliminar el grupo protector Boc usando TFA al 100% durante 2 x 1 min y lavando con d Mf , la resina se mezcló con Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 mmol) que fue pre-activado con HBTU (2,0 mmol), HOBt (2,0 mmol) y DIEA (1,0 mL) en 4 mL de DMF. La mezcla fue agitada durante 2h. Esta etapa de acoplamiento se repitió. Tras lavar con DMF, la resina fue tratada con una disolución de TFA que contenía un 5% de agua y un 5% de TIS durante 2h para eliminar el grupo protector tBu de la cadena lateral del residuo Glu. La resina se neutralizó con DIEA al 10% en DMF y se lavó con d Mf y DCM. A continuación la resina se trató con hexilamina (2,0 mmol), DIC (2,0 mmol), HOBt (2,0 mmol) en 5 mL de DCM durante 2 x 2h. La resina se lavó con DMF y se trató con piperidina al 25% en DMF durante 30 minutos para eliminar el grupo protector Fmoc. Tras lavar con d Mf y DCM, la resina se transfirió al recipiente de reacción del sintetizador de péptidos ABI 430A para el montaje de los dos residuos restantes.
Al final del montaje del total de la cadena peptídica, la resina fue tratada con una disolución de mercaptoetanol al 20%/DIEA al 10% en DMF durante 2 x 30 min para eliminar el grupo DNP de la cadena lateral de His. El grupo Boc N-terminal fue eliminado a continuación mediante tratamiento con TFA al 100% durante 2 x 2 min. El péptido-resina se lavó con DMF y DCM y se secó a presión reducida. La ruptura final se realizó agitando el péptido-resina en 10 mL de HF que contenían 1 mL de anisol y ditiotreitol (50 mg) a 0°C durante 7 min. E1HF fue eliminado mediante un flujo de nitrógeno. El residuo se lavó con éter (6 x 10 mL) y se extrajo con HOAc 4N (6 x 10 mL). Este producto sin purificar se purificó en un HPLC preparativo de fase inversa usando una columna (4 x 43 cm) de C-i s DYNAMAX-100A0 (Varian, Walnut Creek, CA). La columna se eluyó con un gradiente lineal desde 75% de A y 25% de B hasta 55% de A y 45% de B con un caudal de 10 mL/min en una hora, donde A era TFA al 0,1% en agua y B era TFA al 0,1% en acetonitrilo. Las fracciones fueron recolectadas y analizadas en un HPLC analítico. Las que contenían producto puro fueron combinadas y liofilizadas hasta sequedad. Se obtuvieron 31,8 mg de un sólido blanco. La pureza fue del 89% en base al análisis de HPLC analítico. El análisis de espectrometría de masas por ioinización de electro-spray (ESI MS) proporcionó un peso molecular para el producto de 3368,4 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 3368,9).
Ejemplo de Referencia 4: (Cys3(S-Decil))hGrelina(1-28)-NH2
(i) El péptido del título se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para la síntesis de (Glu3(NH-hexil))hGrelina(1-28)-NH2 con las siguientes modificaciones: Tras el montaje de los primeros 25 residuos usando química Boc, los últimos 3 residuos fueron ensamblados empleando química Fmoc. Se usaron los siguientes 3 aminoácidos Fmoc: N-a-Fmoc-S-(p-metoxitritil)-L-cisteína (Fmoc-Cys(Mmt)-OH), Fmoc-Ser(Bzl)-OH y Fmoc-Gly-OH, que fueron adquiridos en Novabiochem (San Diego, CA). El aminoácido Fmoc (1 mmol) fue pre-activado en primer lugar con HBTU (0,9 mmol) y HOBt (0,9 mmol) en DMF antes de ser acoplado al péptido-resina. El ciclo de síntesis para los aminoácidos Fmoc incluyó: (1) lavado con NMP, (2) eliminación del grupo protector Fmoc con piperidina al 20% en NMP durante 30 minutos, (3) lavado con NMP, y (4) acoplamiento con aminoácido Fmoc pre-activado durante 1h.
(ii) Al final del montaje del total de la cadena peptídica, el péptido-resina protegido fue tratado con una disolución de mercaptoetanol al 20% y DIEA al 10% en d Mf durante 2 x 30 min para eliminar el grupo DNP de la cadena lateral del residuo His. El grupo protector Mmt de la cadena lateral del residuo Cys fue eliminado a continuación usando una disolución de TFA al 1% y TIS al 5% en DCM durante 30 minutos y el péptido-cadena fue lavado con DMF.
(iii) Se preparó 1-(2-piridilditio)decano agitando 2, 2'-dipiridil disulfuro (1,06 g, 4,8 mmol), 1-decanotiol (0,83 mL, 4 mmol) y trietilamina (2 mL) en propanol y acetonitrilo (1/9, v/v) a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas (Véase Carlsson et al., Biochem. J.,1978, 173, 723-737). La purificación del 1-(2-piridilditio)decano sin purificar se llevó a cabo usando cromatografía flash, eluyendo con un sistema de disolvente mixto de DCM/MeOH (10:0,4).
(iv) El péptido-resina de la etapa (ii) fue tratado con el 1-(2-piridilditio)decano de la etapa (iii) y DIEA (3 eq., 0,75 mmol) durante una noche en un sistema de disolvente mixto de DMF/1-propanol (7:3). La resina se lavó a continuación con DMF y el grupo protector Fmoc N-terminal se eliminó mediante tratamiento con piperidina al 25% en DMF durante 30 minutos. El péptido-resina se lavó a continuación con DMF y DCM y se secó a presión reducida.
(v) La ruptura final se llevó a cabo agitando el péptido-resina en 10 mL de HF que contenían 1 mL de anisol a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 70 min. El procedimiento de purificación fue el mismo que el descrito en el Ejemplo 3. Se observó por HPLC analítica que el producto objetivo (rendimiento de 10,2%) tenía una pureza del 99,9%. El análisis de espectrometría de masas por ioinización de electro-spray (ESI MS) proporcionó un peso molecular para el producto de 3432,1 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 3432,1).
Otros péptidos de la presente memoria pueden ser preparados por el especialista en la técnica usando procedimientos sintéticos análogos a los descritos de forma general aquí anteriormente, usando los protocolos establecidos en la Publicación de Patente Internacional WO04/009616. Otros péptidos de la presente memoria pueden ser preparados por el especialista en la técnica usando procedimientos técnicos análogos a los descritos de forma general aquí anteriormente.
La síntesis de análogos de peptidilo según la fórmula II, tal como H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, H-Inp-O-2-Nal-O-Trp(^)-Pim y H-Inp-D-Trp-D-2-Nal(^)-Pim se puede completar siguiendo el protocolo establecido en la Publicación de Patente Internacional WO04/014415 en las páginas 33-44 como se indica a continuación:
Ejemplo de Referencia 1: H-Apc-D-1-Nal-D-1-Nal-Phe-Apc-NH2
Cada uno de los pocillos de reacción contenía 0,0675 mmol de resina Rink Amide MBHA (sustitución = 0,72 mmol/g, Novabiochem, San Diego, CA). Se usaron los siguientes aminoácidos Fmoc (Novabiochem, San Diego, CA; Chem-Impex International, Wood Dale, IL; SyntheTech, Albany, OR; Pharma Core, High Point, NC): Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-H-Inp-OH, Fmoc-D-lNal-OH, Fmoc-D-2Nal-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-4Pal-OH, Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-D-Bip-OH, Fmoc-Thr(Bzl)-OH, Fmoc-Pff-OH, Fmoc-2Thi-OH, Fmoc-Taz-OH, Fmoc-D-Dip-OH, Fmoc-D-Bpa-OH, Fmoc-D-Bal-OH, y Fmoc-Apc(Boc)-OH.
Cada uno de los aminoácidos Fmoc fue disuelto en una disolución 0,3 N de HOBt en DMF, en donde la concentración del aminoácido Fmoc resultante fue de 0,3 N. Se empleó un exceso de 4 a 1 (0,27 mmol, 0,9 mL de disolución 0,3 N) de aminoácido Fmoc para cada acoplamiento. Se usó DIC (0,27 mmol, 0,6 mL de disolución 0,45 N de DIC en DMF) como reactivo de acoplamiento para cada acoplamiento. Se llevó a cabo la desprotección usando piperidina al 20% en DMF (2 X 1,5 mL por residuo).
Los péptidos fueron separados de la resina tratando los péptidos-resinas con un 8% de triisopropilsilano (TIP) en ácido trifluoroacético (TFA) (1,5 mL por pocillo de reacción) a temperatura ambiente durante 2h. La resina se retiró mediante filtración. Cada filtrado se diluyó hasta 25 mL con éter en un tubo de centrífuga. El precipitado resultante de cada tubo se centrifugó y los disolventes se decantaron del precipitado. El precipitado de cada tubo se disolvió a continuación en metanol (3 mL) y se diluyó con agua (1 mL). La purificación de los productos sin purificar se realizó en HPLC preparativo de fase inversa usando una columna (100 X 21,20 mm, 5|j) de LUNA 5|j C8(2) (Phenomenex, Torrance, CA). Para cada péptido, la columna se eluyó con un gradiente lineal desde 85% de A y 15% de B hasta 25% de A y 75% de B en 15 min con un caudal de 25 mL/min. A era TFA al 0,1% en agua y B era TFA al 0,1% en acetonitrilo/agua (80/20 v/v). Las fracciones fueron analizadas mediante HPLC analítico y las que contenían el producto puro fueron combinadas y liofilizadas hasta sequedad.
Los rendimientos oscilaron entre el 13% y el 71% y la pureza de cada uno de los Ejemplos 1 - 65 excedió el 94% en base al análisis de HPLC analítico. Se llevó a cabo un análisis de espectrometría de masas de ionización por electro-spray (ES-MS) y se observó que los pesos moleculares estaban en consonancia con los pesos moleculares calculados. Los resultados se detallan a continuación en la Tabla 1.
Ejemplo de Referencia 2: H-Inp-O-2-Nal-O-Trp(^)-Pim
1.a. Se combinó BOC-(D)-Trp-OH (4,0g, 13,1 mmol) (Novabiochem San Diego, Calif ) en metanol (36 mL) y Cs2CO3 (2,14 g, 6,57 mmol) en agua (10 mL) y la mezcla se removió hasta obtener una mezcla homogénea. Los disolventes fueron eliminados a vacío y el residuo se disolvió en DMF (45 mL). Se añadió 2-bromoacetofenona (2,61 g, 13,1 mmol) en DMF (9 mL) a la disolución y la disolución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se retiró el
bromuro de cesio mediante filtración y el filtrado se concentró a vacío. El concentrado resultante se disolvió en xilenos (45 mL), se añadió NH4OAc (17,1 g), y la disolución se calentó a reflujo durante 1 h. La disolución enfriada se lavó dos veces con una disolución saturada de NaHCO3 (45 mL) y a continuación con una disolución saturada de NaCl. La capa orgánica resultante se purificó mediante cromatografía flash para dar lugar a 4,1 g (77%) del intermedio 1A mostrado en el Esquema 1A, ("Compuesto 1A").
1b. El compuesto 1A (403 mg) se desbloqueó usando una mezcla de ácido trifluoroacético (TFA) (8 mL), diclorometano (DCM) (8 mL) y triisopropilsilano (TIPS) (1,4 mL). Después de mezclar durante una hora, la disolución se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en DCM (40 mL), se lavó dos veces con una disolución saturada de NaHCO3 (40 mL), y a continuación se secó sobre Na2SO4 para dar lugar a una disolución del producto intermedio 1B, mostrado a continuación en el Esquema 1B.
1c.-f. La disolución anterior del producto intermedio 1B se dividió en cuatro porciones iguales y se acopló con los ésteres de HOBT pre-activados de aminoácidos protegidos con FMOC, tal como se resume a continuación en los esquemas de reacción 1C, 1D, 1E y 1F. El aminoácido usado: FMOC-D-2Nal-OH (130 mg, 0,30 mmol) (Synthetech Albany, Oregón).
Cada uno de los aminoácidos inmediatamente anteriores fue pre-activado con HOBT (46 mg, 0,30 mmol) y DIC (38 mg, 0,30 mmol) en DCM (5 mL) durante diez minutos antes de la adición a una de las cuatro porciones de la disolución anterior del producto intermedio 1B. A continuación se permitió que la reacción de acoplamiento tuviera lugar durante 30 minutos a temperatura ambiente.
1.g-j. El grupo FMOS se eliminó de cada uno de los compuestos resultantes 1C, 1D, 1E y 1F mediante la adición de tris(2-aminoetil)amina (0,9 mL) a las respectivas mezclas de reacción procedentes de la etapa previa, y mezclando durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación se lavaron las mezclas de reacción que contenían los compuestos desbloqueados tres veces con un 10% de tampón de fosfato de pH 5,5 (10 mL).
Las disoluciones libres de amina resultantes fueron acopladas con ésteres de HOBT pre-activados de FMOC-Inp-OH (105 mg, 0,30 mmol) (Chem Impex Wood Dale, IL) y se pre-activó con HOBT (46 mg, 0,30 mmol) y DIC (38 mg, 0,30 mmol) en DCM (5 mL) durante diez minutos antes de la adición de la amina desprotegida apropiada. A continuación se permitió que la reacción de acoplamiento tuviera lugar durante una hora a temperatura ambiente.
El grupo FMOS fue eliminado de los compuestos protegidos con FMOC resultantes mediante la adición de tris(2-aminoetil)amina (0,9 mL) y mezclando durante 30 minutos. Los compuestos desbloqueados fueron lavados tres veces con un tampón fosfato al 10% pH 5,5 (10 mL) y los productos sin purificar fueron recogidos como un precipitado.
Los grupos protegidos con BOC fueron purificados mediante cromatografía flash y a continuación desbloqueados durante una hora con TIPS (0,50 mL), TFA (0,50 mL), en DCM (2,75 mL). A continuación, los productos sin purificar fueron concentrados y secados a vacío.
Las etapas anteriores de desprotección, acoplamiento y desprotección se resumen a continuación en los esquemas de reacción 1G, 1H, 1I y 1J.
E s q u e m a 1G
Ejemplo de Referencia 3: H-Inp-D-Trp-D-2-Nal(^)-Pim
2.a.1 y 2.a.2.: El compuesto 2A se preparó de un modo análogo al compuesto 1A, usando como reactivos de partida BOC-D-2Nal-OH y 2-bromoacetofenona.
Las etapas 2.a.1. y 2.a.2. se resumen a continuación en el Esquema 2A.
2.b.1. El compuesto 2A (100 mg, 0,242 mmol) se desbloqueó en TFA (2 mL) y DCM (2 mL) durante una hora. A continuación se eliminaron los volátiles bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se disolvió en DCM (10 mL). La disolución resultante se lavó tres veces con una disolución saturada de NaHCO3 (10 mL) para dar lugar a una disolución del compuesto 2A en forma de amina libre.
2.b.2. El éster activo de FMOC-D-Trp-(BOC)-OH (153 mg, 0,290 mmol) se pre-formó con N-hidroxisuccinimida (HOSu; 33 mg, 0,290 mmol) y DIC (37 mg, 0,290 mmol) en DCM (1,5 mL). Después de una hora, se eliminó la diisopropilurea mediante filtración y el filtrado se añadió a la disolución del compuesto 2A (amina libre). La disolución resultante se diluyó con DCM hasta 4 mL y se dejó que la reacción de acoplamiento se desarrollara durante 30 minutos.
Las etapas 2.b.1. y 2.b.2. se resumen a continuación en el Esquema 2B.
2.c.1 El compuesto 2B se desbloqueó mediante la adición de tris(2-aminoetil)amina (TAEA) (0,9 mL) a la disolución de reacción de acoplamiento inmediatamente precedente y mezclando durante 30 minutos a temperatura ambiente. La disolución de reacción se lavó entonces tres veces con disolución saturada de NaCl (10 mL) seguida de tres veces con tampón fosfato al 10% pH 5,5 (10 mL) para dar lugar a una disolución del compuesto 2B en forma de amina libre.
2.c.2. El éster activo de BOC-Inp-OH (66,5 mg, 0,290 mmol) se pre-formó con HOSu (33 mg, 0,290 mmol) y DIC (37 mg, 0,290 mmol) en DCM (1,5 mL). Después de una hora, se eliminó la diisopropilurea mediante filtración y el filtrado se añadió a la disolución del compuesto 2B (amina libre). La disolución resultante se diluyó con DCM hasta 4 mL y se dejó que la reacción de acoplamiento se desarrollara durante 12 horas.
A continuación la mezcla de reacción se lavó tres veces con tampón de fosfato al 10% pH 5,5 (10 mL) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a vacío y el concentrado se purificó mediante cromatografía flash.
2.c.3. El intermedio se desbloqueó usando TFA (2,75 mL) y TIPS (0,5 mL) en DCM (2,75 mL) durante 30 minutos. Los volátiles fueron eliminados de la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se trituró con éter (15 mL). Tras centrifugación, el éter se decantó y el sólido resultante se sometió a HPLC para dar lugar al compuesto 70 purificado con un rendimiento del 39%.
Las etapas 2.c.1. y 2.c.2. y 2.c.3. se resumen a continuación en el Esquema 2C.
A continuación se proporcionan ejemplos adicionales de la síntesis de compuestos según la fórmula III para ilustrar adicionalmente las diferentes características de los presentes compuestos. Los ejemplos también ilustran una metodología útil. Estos ejemplos no limitan la invención reivindicada.
Ejemplo de Referencia (Ac-Aib1, Aib 210, Glu(NH-hexil)3'17)hGrelma(1-28)-Nh2
El péptido del título se sintetizó en sintetizador de péptidos de Applied Biosystems® modelo 433A (obtenido de Applied Biosystems®, Foster City, CA, EE.UU.) usando química de fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). Se empleó una resina Rink Amide-4-metilbencilhidrilamina (MBHA) (obtenida de Novabiochem®, San Diego, CA) con sustitución de 0,64 mmol/g. Los aminoácidos Fmoc (obtenidos de AnaSpec®, San Jose, CA, EE.UU.) usados fueron Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH y Fmoc-Val-OH. Adicionalmente, se usó Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH (obtenido de Novabiochem®, San Diego, CA) para los aminoácidos de las posiciones 3a y 17a. La síntesis se llevó a cabo a una escala de 0,1 mmol. Los grupos Fmoc fueron eliminados tratando la resina con una disolución de piperidina al 20% en N-metilpirrolidona (NMP) durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. En cada etapa de acoplamiento, el aminoácido Fmoc (3 eq., 0,3 mmol) fue pre-activado en primer lugar en 2 mL de disolución 0,45 M de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,2,3-tetrametiluronio-hexafluorofosfato/1-hidroxi-benzotriazol (HBTU/HOBT) en NMP. Se introdujo en la resina una disolución que contenía el éster de aminoácido activado junto con 1 mL de diisopropiletilamina (DIEA) y 1 mL de NMP. El sintetizador de péptidos ABI 433A® se programó para llevar a cabo el siguiente ciclo de reacción:
(1) lavado con NMP;
(2) eliminación del grupo protector Fmoc con piperidina al 20% en NMP durante 30 minutos;
(3) lavado con NMP; y
(4) acoplamiento con el aminoácido Fmoc pre-activado durante aproximadamente 1 o 3 horas.
La resina se acopló sucesivamente según la secuencia del péptido del título. Después de que la cadena peptídica había sido montada, la resina se lavó completamente con N,N-dimetilformamida (d Mf ) y diclorometano (DCM).
Al final del montaje de la cadena peptídica en el sintetizador de péptidos ABI 433A® (sin el residuo Fmoc-Aib en A1), el péptido-resina fue transferido a un recipiente de reacción en un agitador y se eliminó el Fmoc usando piperidina al 25% en DMF durante 30 minutos. A continuación la resina se lavó con DMF. El Fmoc-Aib-OH (0,4 mmol) se acopló usando TFFH (tetrametilfluoroformamidinio hexafluorofosfato) (obtenido de Perceptive Biosystems®, Warrington, R.U.) (0,4 mmol), HOAt (0,4 mmol), DMAP (dimetilaminopiridina) (0,1 g) y DIEA (1,2 mmol) una vez durante 4 horas
y una vez durante una noche.
El grupo Fmoc se eliminó como se ha indicado anteriormente y el péptido fue capado usando Ac2O (anhídrido acético) (5 mmol) y DIEA (5 mmol) en DMF durante aproximadamente 30 minutos. Los grupos PhiPr (y-2-fenilisopropil éster) fueron eliminados de los residuos de glutamina en A3 y A17 lavando con una disolución de TFA al 3% en DCM dos veces durante un periodo de 10 minutos para cada lavado. El Boc que fue eliminado parcialmente de la cadena lateral de lisina se reemplazó usando Boc2O (0,8 mmol) y DIEA (0,8 mmol) en DCM durante una noche. La resina fue tratada con PyAOP (7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio-hexafluorofosfato) (obtenido de Applied Biosystems®, Foster City, CA, EE.UU.) (0,6 mmol), HoAt (0,6 mmol), DMAP (0,1 g) y DIEA (1,8 mmol) durante 10 minutos. A continuación se añadió hexil-NH2 (hexilamina) (obtenida de Sigma-Aldrich Chemicals®, St. Louis, MO, EE.UU.) (2,0 mmol) a la disolución de resina que fue agitada entonces y se dejó reposando durante una noche.
Para separar el péptido del título de la resina, el péptido-resina fue tratado con una mezcla de TFA, H2O y triisopropilsilano (TIS) (9,5 mL / 0,85 mL / 0,8 mL, respectivamente) durante aproximadamente 4 horas. La resina tratada se separó por filtración y el filtrado restante se vertió en 200 mL de éter. Se formó un precipitado que fue recolectado a continuación por centrifugación. El producto sin purificar se disolvió en una mezcla de acetonitrilo y agua que se purificó en un sistema de HPLC preparativo de fase inversa con una columna (4 x 43 cm) de Cis DYNAMAX-100 A0® (obtenida de Varian®, Walnut Creek, CA, EE.UU.). La columna se eluyó a lo largo de aproximadamente 1 hora usando un gradiente lineal de 85% A:15% B hasta 60% A:40% B, en donde A era TFA al 0,1% en agua y B era TFA al 0,1% en acetonitrilo. Las fracciones fueron analizadas mediante HPLC y aquellas en las que se observó que contenían producto puro fueron agrupadas y liofilizadas hasta sequedad. Se recuperó aproximadamente 27,1 mg (6,3%) de un sólido blanco que fue analizado usando HPLC y se obtuvo que tenía una pureza de aproximadamente 97,5%. El análisis de espectrometría de masas por ioinización de electro-spray (ESI MS) proporcionó un peso molecular para el producto de 3477,4 de acuerdo con el peso molecular calculado de 3477,19.
Ejemplo de Referencia (Aib1,2,10, Glu(NH-hexN)3,17)hGrelma(1-28)-NH2
El péptido del título fue sintetizado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 158, es decir (Ac-Aib1, Aib 210 , Glu(NH-hexil)317 )hGrelina(1-28)-NH2 ) con la siguiente excepción: Después del acoplamiento del último Fmoc-Aib-OH en la posición 1a de un agitador, los grupos protectores PhiPr fueron eliminados de los residuos de glutamina en A3 y A17 lavando con TFA al 3% en DCM dos veces en intervalos que duraban aproximadamente 10 minutos. El Boc que fue eliminado parcialmente de la cadena lateral de lisina se reemplazó usando una disolución de Boc2O (0,8 mmol) y DIEA (0,8 mmol) en DCM. Tras ser agitada y reposar durante una noche, la resina fue tratada con una disolución de PyAOP (7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio-hexafluorofosfato) (obtenido de Applied Biosystems®, Foster City, CA, EE.UU.) (0,6 mmol), HOAt (0,6 mmol), DMAP (0,1 g) y DIEA (1,8 mmol) durante 10 minutos después de lo cual se añadió hexil-NH2 (hexilamina) (obtenida de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.) (2,0 mmol) a la disolución, que fue agitada entonces y se dejó reposar durante una noche. El grupo protector Fmoc fue eliminado entonces usando piperidina al 25% en DMF. El péptido fue separado de la resina y purificado en un sistema de HPLC, como se ha detallado en la discusión de la síntesis del Ejemplo 158 anteriormente.
Usando un ensayo de HPLC, se obtuvo que la pureza del procedimiento resultante era de aproximadamente 96,5%. El análisis de espectrometría de masas por ioinización de electro-spray (ESI MS) proporcionó un peso molecular para el producto de 3435,00 de acuerdo con el peso molecular calculado de 3435,16.
B. Ensayos biológicos
Las actividades de los compuestos de la presente memoria en el receptor de GHS se pueden determinar, y se determinaron, usando técnicas tales como las descritas en los ejemplos proporcionados a continuación. En diferentes casos, un análogo de grelina presenta al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80% o al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 98% o más, de la actividad funcional de la grelina, determinada usando uno o más ensayos de actividad funcional descritos más adelante; y/o tiene una IC50 superior a aproximadamente 1.000 nM, superior a aproximadamente 100 nM, o superior a aproximadamente 50 nM, usando el ensayo de unión a receptor descrito en la presente memoria. Con respecto a la IC50, superior se refiere a la potencia, y por tanto indica que se necesita una menor cantidad para alcanzar la inhibición de la unión.
Los ensayos que miden la capacidad de un compuesto para unirse a un receptor de GHS emplean un receptor de GHS, un fragmento del receptor que comprende un sitio de unión a grelina, un polipéptido que comprende dicho
fragmento, o un derivado del polipéptido. Preferiblemente, el ensayo usa el receptor de GHS o un fragmento del mismo.
Un polipéptido que comprende un fragmento de receptor de GHS que se une a grelina también puede contener una o más regiones de polipéptido que no están en un receptor de GHS. Un derivado de dicho polipéptido comprende un fragmento de receptor de GHS que se une a grelina junto con uno o más componentes no peptídicos.
La secuencia de aminoácido de receptor de GHS implicada en la unión a grelina puede ser identificada fácilmente usando grelina o análogos de grelina marcados y diferentes fragmentos de receptor. Se pueden emplear diferentes estrategias para seleccionar los fragmentos a evaluar para estrechar la región de unión. Los ejemplos de tales estrategias incluyen la evaluación de fragmentos consecutivos de aproximadamente 15 aminoácidos de longitud comenzando en el extremo N, y evaluando fragmentos de mayor longitud. Si se evalúan fragmentos de mayor longitud, un fragmento que se une a grelina se puede subdividir para localizar mejor la región de unión a grelina. Los fragmentos usados para los estudios de unión pueden generarse usando técnicas de ácido nucleico recombinantes.
Los ensayos de unión pueden llevarse a cabo usando compuestos individuales o preparaciones que contienen diferentes números de compuestos. Una preparación que contiene diferentes números de compuestos que tienen la capacidad de unirse al receptor de GHS pueden dividirse en grupos más pequeños de compuestos que pueden ser evaluados para identificar la unión de el(los) compuesto(s) al receptor de GHS. En un ejemplo de la presente memoria, en un ensayo de unión se usa una preparación de prueba que contiene al menos 10 compuestos.
Los ensayos se unión se pueden llevar a cabo usando polipéptidos de receptor de GHS producidos recombinantemente, presentes en diferentes entornos. Dichos entornos incluyen, por ejemplo, extractos celulares y extractos celulares purificados que contienen el polipéptido de receptor de g Hs expresado en ácido nucleico recombinante o en ácido nucleico natural; y también incluyen, por ejemplo, el uso de un polipéptido de receptor de GHS purificado producido con medios recombinantes o a partir de ácido nucleico natural que se introduce en un entorno diferente.
B.1 Cribado de compuestos activos de receptor de GHS
El cribado de compuestos activos de receptor de GHS se facilita usando un receptor expresado recombinantemente. El uso de un receptor de GHS expresado recombinantemente ofrece varias ventajas, tal como la capacidad de expresar el receptor en un sistema celular definido de tal modo que una respuesta a un compuesto en el receptor de GHS puede diferenciarse más fácilmente de las respuestas en otros receptores. Por ejemplo, el receptor de GHS puede expresarse en una línea celular tal como HEK 293, COS 7 o CHO, que normalmente no expresan el receptor con un vector de expresión, en donde la misma línea celular sin el vector de expresión puede actuar como un control.
El cribado de compuestos que reducen la actividad de receptor de GHS se facilita a través del uso de un análogo de grelina en el ensayo. El uso de un análogo de grelina en un ensayo de cribado proporciona la actividad de receptor de GHS. El efecto de los compuestos de ensayo sobre dicha actividad puede medirse para identificar, por ejemplo, moduladores alostéricos y antagonistas.
La actividad de receptor de GHS se puede medir usando diferentes técnicas, tal como detectar un cambio en la conformación intracelular del receptor de GHS, en las actividades acopladas de proteína G, y/o en los mensajeros intracelulares. Preferiblemente, la actividad de receptor de GHS se mide usando técnicas tales como las que miden el Ca2+ intracelular. Los ejemplos de técnicas bien conocidas en la técnica que pueden emplearse para medir Ca2+ incluyen el uso de colorantes tales como Fura-2 y el uso de proteínas indicadoras sensibles Ca2+-bioluminiscente tales como acuorina. Un ejemplo de una línea celular que emplea acuorina para medir la actividad de proteína G es HEK293/aeq17 (Button, D. et al., Cell Calcium, (1993), 14(9): 663-71; y Feighner, S. D. et al., Science, (1999), 284(5423): 2184-8).
Los receptores quiméricos que contienen una región de unión a grelina funcionalmente acoplada a una proteína G diferente también pueden usarse para medir la actividad de receptor de GHS. Un receptor de GHS quimérico contiene un dominio extracelular N-terminal; un dominio transmembrana constituido por regiones transmembrana, regiones de bucle extracelular y regiones de bucle intracelular; y un extremo carboxi intracelular. Las técnicas para producir receptores quiméricos y medir las respuestas acopladas a proteína G se proporcionan, por ejemplo, en la Solicitud Internacional Número WO 97/05252, y la Patente de EE.UU. n° 5.264.565, las cuales se incorporan ambas a modo de referencia a la presente memoria.
Los análogos de grelina pueden usarse para estimular la actividad de receptor de GHS. Dicha estimulación puede usarse, por ejemplo, para estudiar el efecto de modulador de receptor de GHS, para estudiar el efecto de la secreción de hormona del crecimiento, para buscar o estudiar antagonistas de grelina, o para alcanzar un efecto beneficioso en un sujeto. Se contempla que los análogos de grelina de la presente descripción son útiles para estimular la motilidad gastrointestinal.
B.l.a. Preparación de células CHO-K1 que expresan el receptor de GHS recombinante humano
El ADNc correspondiente al receptor de secretagogo de hormona del crecimiento humana (hGHS-R, o receptor de grelina) se clonó mediante Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR) usando ARN cerebral humano como plantilla (Clontech, Palo Alto, CA), cebadores específicos de gen flanqueando la secuencia codificadora de longitud completa de hGHS-R, (S: 5'-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3' y AS: 5'-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3'), y el kit de PCR Advantage 2 (Clontech, Palo Alto, CA). El producto de PCR se clonó en el vector pCR2.1® usando el kit de clonación Original TA® (Invitrogen, Carlsbad, CA). El GHS-R humano de longitud completa se subclonó en el vector de expresión de mamífero pcDNA 3.1® (Invitrogen, Carlsbad, CA). El plásmido fue transfectado en la línea celular de ovario de hámster chino, CHO-K1 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) mediante el método de fosfato cálcico (Wigler, M. et al., Cell, (1977), 11(1): 223-32). Se obtuvieron clones de célula individual que expresan establemente el hGHS-R seleccionando células transfectadas cultivadas en anillos de clonación en medio RPMI 1640 suplementado con un 10% de suero fetal bovino y piruvato sódico 1 mM que contenía 0,8 mg/mL de G418 (Gibco®, Grand Island, NY, EE.UU.).
B.1.b Ensayo de unión GHS-receptor:
Las membranas correspondientes a los estudios de unión pueden prepararse, y se prepararon, mediante homogeneización de las anteriores células CHO-K1 que expresan el receptor de GHS recombinante humano. Las células fueron homogeneizadas en 20 mL de Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo usando un Brinkman Polytron® (Westbury, NY; fijado en 6, 15 s). Los homogenatos fueron lavados dos veces mediante centrifugación (39.000 g / 10 min) y las partículas finales fueron resuspendidas en Tris-HCl 50 mM que contenía MgCh 2,5 mM y 0,1% de albúmina de suero bovino (BSA). Para el ensayo, se incubaron alícuotas de 0,4 mL con (125I)Grelina 0,05 nM (-2000 Ci/mmol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) con y sin 0,05 mL de péptido de ensayo competitivo no marcado. Después de una incubación de 60 minutos a 4°C, la (125I)Grelina ligada se separó de la (125I)Grelina libre mediante filtración rápida a través de filtros GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD) que habían sido empapados previamente en 0,5% de polietileneimina/0,1% de BSA. Los filtros fueron lavados entonces tres veces con alícuotas de 5 mL de Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo y BSA al 0,1%, y la radioactividad ligada atrapada en los filtros se contabilizó mediante espectrometría gamma (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). La unión específica se definió como la (125I)Grelina total ligada menos la ligada en presencia de grelina 1000 nM (Bachem, Torrence, CA).
Se evaluó una selección de los presentes compuestos usando el ensayo de unión de receptor discutido anteriormente, y los resultados se reportan en la Tabla 1 a continuación. Los ejemplos 5, 9, 17, 19, 28, 34 y 38 proporcionan compuestos para uso en la invención. El resto de ejemplos enumerados son ejemplos de referencia.
TABLA 1 - Valores de Ki de unión a receptor de compuestos seleccionados
B.2. Ensayos de actividad funcional de GHS-R
B.2.a. Movilización de iCa2+ intracelular mediada por receptor de GSH in vitro
L a s c é lu la s C H O -K 1 a n te r io re s q u e e x p re s a n e l re c e p to r d e G S H h u m a n o fu e ro n re c o le c ta d a s m e d ia n te in c u b a c ió n en u n a d is o lu c ió n d e E D T A a l 0 ,3 % /s a lin o ta m p o n a d o d e fo s fa to (25 °C ) y la v a d a s d o s v e c e s m e d ia n te c e n tr ifu g a c ió n . L a s c é lu la s la v a d a s fu e ro n re s u s p e n d id a s en d is o lu c ió n s a lin a ta m p o n a d a d e H a n k (H B S S ) p a ra c a rg a d e l in d ic a d o r d e C a 2+ f lu o re s c e n te F u ra -2 A M . S e in c u b a ro n s u s p e n s io n e s c e lu la re s d e a p ro x im a d a m e n te 106 c é lu la s /m L co n F u ra -2 A M 2 pM d u ra n te 30 m in a a p ro x im a d a m e n te 25 °C . El F u ra -2 A M no c a rg a d o s e e lim in ó m e d ia n te c e n tr ifu g a c ió n d o s v e c e s en H B B S , y la s s u s p e n s io n e s f in a le s fu e ro n tra n s fe r id a s a un e s p e c tro f lu o ró m e tro (H ita c h i F -2000 ) e q u ip a d o co n un m e c a n is m o d e a g ita c ió n m a g n é t ic a y un e n v a s e d e c u b e ta s c o n te m p e ra tu ra re g u la d a . T ra s e q u il ib ra r a 37 °C , se a ñ a d ie ro n lo s a n á lo g o s d e g re lin a p a ra m e d id a d e la m o v iliz a c ió n d e C a 2+ in tra c e lu la r . L a s lo n g itu d e s d e o n d a d e e x c ita c ió n y e m is ió n fu e ro n 340 y 510 nm , re s p e c t iv a m e n te .
B.2.b. Liberación/supresión de GH in vivo
C o m o e s b ie n s a b id o e n la té c n ic a , lo s c o m p u e s to s p u e d e n e v a lu a rs e e n té rm in o s d e su c a p a c id a d p a ra e s t im u la r o s u p r im ir la lib e ra c ió n d e h o rm o n a d e l c re c im ie n to ( G h ) in vivo (D e g h e n g h i, R. e t a l., L ife S c ie n c e s , (1994 ) , 54 (18 ): 1321 -8 ; y la S o lic itu d d e P a te n te In te rn a c io n a l n ° P c T /E P 01 /07929 [W O 02 /08250 ]) . D e e s te m o d o , p o r e je m p lo , p a ra d e te rm in a r la c a p a c id a d d e un c o m p u e s to p a ra e s t im u la r la lib e ra c ió n d e G H in vivo , e l c o m p u e s to p u e d e in y e c ta rs e s u b c u tá n e a m e n te en ra ta s d e 10 d ía s d e e d a d co n u n a d o s is , p .e j., d e 300 m g /k g . L a G H en c irc u la c ió n p u e d e d e te rm in a rs e , p .e j., 15 m in u to s d e s p u é s d e la in y e c c ió n y c o m p a ra rs e co n lo s n iv e le s d e G H en ra ta s in y e c ta d a s c o n un c o n tro l d e d is o lv e n te .
B.3. Efecto sobre la motilidad gastrointestinal
S e h a d e m o s tra d o q u e la g re lin a a u m e n ta la m o t il id a d g á s tr ic a y m e jo ra e l v a c ia d o g á s tr ic o e n s u je to s q u e p a d e c e n g a s tro p a re s is . L o s c o m p u e s to s s e le c c io n a d o s d e la in v e n c ió n p u e d e n e v a lu a rs e , y s e e v a lu a ro n , p a ra d e te rm in a r e l e fe c to d e lo s c o m p u e s to s s o b re e l v a c ia d o g á s tr ic o y e l t rá n s ito in te s t in a l.
B.3.a. Estudio in vivo de grelina sobre el tránsito intestinal
S e e s tu d ió e l e fe c to d e g re lin a n a tiv a y d e un a n á lo g o d e p e p tid i lo d e g re lin a , H - In p -D -B a l-D -T rp -P h e -A p c -N H 2 (E je m p lo 19 ), s o b re e l t rá n s ito in te s t in a l. E n e l e s tu d io , g ru p o s d e o c h o ra ta s fu e ro n s o m e tid o s a a y u n o d u ra n te a p ro x im a d a m e n te 24 h o ra s c o n a c c e s o lib re a a g u a . S e a d m in is tró g re lin a n a tiv a , e l a n á lo g o s e le c c io n a d o y a tro p in a c o m o c o n tro l, a s u je to s d e e n s a y o a n e s te s ia d o s . S e a d m in is tró a lo s s u je to s d e e n s a y o u n a c o m id a d e 2 m L de c a rb ó n v e g e ta l m e d ia n te a lim e n ta c ió n fo rz a d a e s o fá g ic a a p ro x im a d a m e n te c in c o m in u to s d e s p u é s d e la a d m in is tra c ió n in ic ia l d e g re lin a , e l a n á lo g o s e le c c io n a d o o a tro p in a . D e s p u é s d e a p ro x im a d a m e n te 25 m in u to s a d ic io n a le s , lo s s u je to s d e e n s a y o fu e ro n s a c r i f ic a d o s m e d ia n te ro tu ra c e rv ic a l y se e x tra je ro n lo s in te s t in o s d e lg a d o s . S e m id ió la d is ta n c ia re c o r r id a p o r e l c a rb ó n v e g e ta l d e s d e e l p ílo ro . T a n to la g re lin a c o m o e l a n á lo g o de p e p tid i lo d e g re lin a (H - In p -D -B a l-D -T rp -P h e -A p c -N H 2) a c e le ra ro n e l t rá n s ito in te s t in a l g á s tr ic o .
B.3.b. Estudio in vivo de grelina sobre el vaciado gástrico
L o s c o m p u e s to s s e le c c io n a d o s d e la in v e n c ió n p u e d e n e v a lu a rs e , y se e v a lu a ro n , p a ra d e te rm in a r e l e fe c to d e los c o m p u e s to s s o b re e l v a c ia d o g á s tr ic o . S e e s tu d ió e l e fe c to d e g re lin a n a t iv a y d e un a n á lo g o d e p e p tid i lo d e g re lin a , H - In p -D -B a l-D -T rp -P h e -A p c -N H 2 , s o b re e l v a c ia d o g á s tr ic o . E n e l e s tu d io , se s o m e tió a c o n d ic io n e s d e a y u n o a g ru p o s d e o c h o ra ta s S p ra g u e D a w le y m a c h o (c o n p e s o s d e 200 - 250 g ra m o s ) d u ra n te a p ro x im a d a m e n te 24 h o ra s
c o n a c c e s o lib re a a g u a . S e a d m in is tró in t ra v e n o s a m e n te g re lin a n a tiv a , e l a n á lo g o d e g re lin a s e le c c io n a d o y un c o m p u e s to d e c o n tro l d e m e to c lo p ra m id e a lo s s u je to s d e e n s a y o a n e s te s ia d o s . A p ro x im a d a m e n te c in c o m in u to s d e s p u é s d e la a d m in is tra c ió n in ic ia l d e la g re lin a n a tiv a , e l a n á lo g o d e g re lin a s e le c c io n a d o o e l c o m p u e s to d e c o n tro l, s e a d m in is t ró a c a d a s u je to d e e n s a y o u n a c o m id a d e 1 ,5 m L m a rc a d a c o n ro jo d e fe n o l (0 ,5 m g /m L d e ro jo d e fe n o l y 1 ,5 % d e m e til c e lu lo s a en le c h e e n te ra ) m e d ia n te a lim e n ta c ió n e s o fá g ic a fo rz a d a . D e s p u é s de a p ro x im a d a m e n te 20 m in u to s a d ic io n a le s , lo s s u je to s d e e n s a y o fu e ro n s a c r if ic a d o s m e d ia n te ro tu ra c e rv ic a l y se e x tra je ro n lo s e s tó m a g o s y se p u lv e r iz a ro n in d iv id u a lm e n te . S e e x tra jo e l ro jo d e fe n o l re s id u a l d e l e s tó m a g o d e los s u je to s d e e n s a y o y s e m id ió e s p e c tro fo to m é tr ic a m e n te a u n a lo n g itu d d e o n d a d e 560 n m . T a n to la g re lin a c o m o e l a n á lo g o d e p e p tid i lo d e g re lin a e v a lu a d o (H - In p -D -B a l-D -T rp -P h e -A p c -N H 2 ) a c e le ra ro n e l v a c ia d o g á s tr ic o .
E n o tro s e x p e r im e n to s , se s o m e tió a c o n d ic io n e s d e a y u n o a g ru p o s d e o c h o ra ta s S p ra g u e D a w le y m a c h o (c o n p e s o s d e 200 - 250 g ra m o s ) d u ra n te a p ro x im a d a m e n te 24 h o ra s c o n a c c e s o lib re a a g u a . S e in y e c tó a lo s a n im a le s s u b c u tá n e a m e n te co n v e h íc u lo o co n d o s is v a r ia b le s d e g re lin a n a tiv a o d e a n á lo g o s d e g re lin a s e le c c io n a d o s . D e s p u é s d e a p ro x im a d a m e n te 15 m in u to s , se a d m in is tró o ra lm e n te a la s ra ta s u n a c o m id a d e 1 ,5 m L d e un n u tr ie n te m a rc a d o c o n ro jo d e fe n o l (0 ,5 m g /m L d e ro jo d e fe n o l y 1 ,5 % d e m e til c e lu lo s a e n le c h e e n te ra ) . D e s p u é s d e a p ro x im a d a m e n te 15 m in u to s a d ic io n a le s , lo s s u je to s fu e ro n s a c r i f ic a d o s m e d ia n te ro tu ra c e rv ic a l y, t ra s p in z a r e l p í lo ro y e l c a rd ia s , se e x tra jo e l e s tó m a g o . E l ro jo d e fe n o l re s id u a l d e l e s tó m a g o fu e e x tra íd o y se m id ió m e d ia n te m é to d o s e s p e c tro fo to m é tr ic o s a u n a lo n g itu d d e o n d a d e 560 nm . T a n to la g re lin a c o m o el a n á lo g o d e p e p tid i lo de g re lin a e v a lu a d o (H - In p -D -B a lD -T rp -P h e -A p c -N H 2) a c e le ra ro n e l v a c ia d o g á s tr ic o . (V é a n s e la s f ig u ra s )
B.3.c. Efecto sobre el POI en ratas
S e u s ó u n a la p a ro to m ía d e 3 c e n t ím e tro s p a ra in d u c ir íle o g á s tr ic o en ra ta s S p ra g u e D a w le y m a c h o (c o n p e s o s d e 200 - 250 g ) b a jo a n e s te s ia d e is o f lu ra n o . L o s m ú s c u lo s a b d o m in a le s y la p ie l fu e ro n c e r ra d o s m e d ia n te s u tu ra y se d e jó q u e lo s a n im a le s se re c u p e ra ra n d u ra n te a p ro x im a d a m e n te d o s h o ra s y c u a re n ta y c in c o m in u to s . E n e se m o m e n to , se a d m in is tró v e h íc u lo o a n á lo g o s d e g re lin a s e le c c io n a d o s s u b c u tá n e a m e n te a lo s a n im a le s la p a re c to m iz a d o s . A p ro x im a d a m e n te 15 m in u to s d e s p u é s d e la a d m in is t ra c ió n d e lo s c o m p u e s to s o d e l v e h íc u lo , se in tro d u jo en lo s a n im a le s la c o m id a m a rc a d a c o n ro jo d e fe n o l ( v e r m á s a rr ib a ) . D e s p u é s d e un t ie m p o a d ic io n a l de a p ro x im a d a m e n te 15 m in u to s , lo s s u je to s fu e ro n s a c r i f ic a d o s m e d ia n te ro tu ra c e rv ic a l y se m id ió e l v a c ia d o g á s tr ic o c o m o se ha d e s c r ito a n te r io rm e n te . T a n to la g re lin a c o m o el a n á lo g o d e p e p tid i lo d e g re lin a e v a lu a d o (H - In p -D -B a l-D -T rp -P h e -A p c -N H 2) a c e le ra ro n s ig n if ic a t iv a m e n te e l v a c ia d o g á s tr ic o e n c o n d ic io n e s d e íle o p o s t-o p e ra to r io .
B.3.d. Efecto sobre el POI en ratas en presencia de morfina
S e u s ó u n a la p a ro to m ía d e 3 c e n t ím e tro s p a ra in d u c ir íle o g á s tr ic o en ra ta s S p ra g u e D a w le y m a c h o (c o n p e s o s d e 200 - 250 g ) b a jo a n e s te s ia d e is o f lu ra n o . L o s m ú s c u lo s a b d o m in a le s y la p ie l fu e ro n c e r ra d o s m e d ia n te s u tu ra y se d e jó q u e lo s a n im a le s se re c u p e ra ra n d u ra n te a p ro x im a d a m e n te 2 ,5 h o ra s , m o m e n to en e l c u a l lo s a n im a le s la p a re c to m iz a d o s re c ib ie ro n u n a a d m in is tra c ió n s u b c u tá n e a d e 4 m g /k g d e m o r f in a . A p ro x im a d a m e n te 15 m in u to s d e s p u é s d e re c ib ir la m o r f in a , e l v e h íc u lo o lo s a n á lo g o s d e g re lin a s e le c c io n a d o s fu e ro n a d m in is tra d o s s u b c u tá n e a m e n te a lo s a n im a le s la p a re c to m iz a d o s . A p ro x im a d a m e n te 15 m in u to s d e s p u é s d e la a d m in is tra c ió n de lo s c o m p u e s to s o d e l v e h íc u lo , se in tro d u jo en lo s a n im a le s la c o m id a m a rc a d a co n ro jo d e fe n o l ( v e r m á s a rr ib a ) . D e s p u é s d e un t ie m p o a d ic io n a l d e a p ro x im a d a m e n te 15 m in u to s , lo s s u je to s fu e ro n s a c r i f ic a d o s m e d ia n te ro tu ra c e rv ic a l y s e m id ió e l v a c ia d o g á s tr ic o c o m o s e h a d e s c r ito a n te r io rm e n te . C o m o p u e d e o b s e rv a rs e e n la s f ig u ra s , la g re lin a y su a n á lo g o a c e le ra n s ig n if ic a t iv a m e n te e l v a c ia d o g á s tr ic o en p re s e n c ia d e m o r f in a y e n c o n d ic io n e s d e íle o p o s t-o p e ra to r io .
E l e s p e c ia lis ta en la té c n ic a s a b ría q u e se p u e d e n u s a r e n s a y o s s im ila re s a lo s d e s c r ito s en la p re s e n te m e m o r ia p a ra d e te rm in a r e l e fe c to d e un a n á lo g o d e g re lin a s o b re e l v a c ia d o g á s tr ic o y e l t rá n s ito in te s t in a l.
Administración
L o s a n á lo g o s d e g re lin a se p u e d e n fo rm u la r y a d m in is t ra r a un s u je to u s a n d o la s g u ía s p ro p o rc io n a d a s en la p re s e n te m e m o r ia ju n to c o n té c n ic a s b ie n c o n o c id a s en la té c n ic a . L a ru ta p re fe r id a d e a d m in is tra c ió n a s e g u ra q u e u n a c a n t id a d e fe c t iv a d e c o m p u e s to a lc a n z a su d e s t in o . L a s d ire c t r ic e s p a ra a d m in is t ra c ió n fa rm a c é u t ic a e n g e n e ra l se p ro p o rc io n a n , p o r e je m p lo , en " R e m in g to n 's P h a rm a c e u t ic a l S c ie n c e s " 18 a E d ic ió n , Ed. G e n n a ro , M a c k P u b lis h in g , 1990 , y en "M o d e rn P h a rm a c e u t ic s " 2a E d ic ió n , E d s . B a n k e r a n d R h o d e s , M a rc e l D e k k e r, Inc ., 1990.
L o s a n á lo g o s d e g re lin a se p u e d e n p re p a ra r c o m o s a le s á c id a s o b á s ic a s . L a s s a le s fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le s (e n la fo rm a d e p ro d u c to s d is p e rs a b le s o s o lu b le s en a g u a o a c e ite ) in c lu y e n s a le s n o tó x ic a s c o n v e n c io n a le s o la s s a le s d e a m o n io c u a te rn a r io q u e se fo rm a n , p .e j., a p a r t ir d e á c id o s o b a s e s in o rg á n ic o s u o rg á n ic o s . L o s e je m p lo s d e d ic h a s s a le s in c lu y e n s a le s d e a d ic ió n á c id o ta le s c o m o a c e ta to , a d ip a to , a lg in a to , a s p a rta to , b e n z o a to , b e n c e n o s u lfo n a to , b is u lfa to , b u tira to , c itra to , c a n fo ra to , c a n fo rs u lfo n a to , c ic lo p e n ta n o p ro p io n a to , d ig lu c o n a to , d o d e c ils u lfa to , e ta n o s u lfo n a to , fu m a ra to , g lu c o h e p ta n o a to , g l ic e ro fo s fa to , h e m is u lfa to , h e p ta n o a to , h e x a n o a to , h id ro c lo ru ro , h id ro b ro m u ro , h id ro y o d u ro , 2 -h id ro x ie ta n o s u lfo n a to , la c ta to , m a le a to , m e ta n o s u lfo n a to , 2 -n a f ta le n o s u lfo n a to , n ic o t in a to , o x a la to , p a m o a to , p e c tin a to , p e rs u lfa to , 3 - fe n ilp ro p io n a to , p ic ra to , p iv a la to , p ro p io n a to , s u c c in a to , ta r tra to , t io c ia n a to , to s ila to y u n d e c a n o a to ; y s a le s b á s ic a s ta le s c o m o s a le s d e a m o n io , s a le s d e m e ta l a lc a lin o ta l c o m o s a le s d e s o d io y p o ta s io , s a le s d e m e ta l a lc a lin o té r re o ta l c o m o s a le s d e c a lc io y m a g n e s io , s a le s
c o n b a s e s o rg á n ic a s ta l c o m o s a le s d e d ic ic lo h e x ila m in a , N -m e t il-D -g lu c a m in a , y s a le s co n a m in o á c id o s ta le s c o m o a rg in in a y lis in a .
L o s a n á lo g o s d e g re lin a se p u e d e n a d m in is t r a r u s a n d o d ife re n te s ru ta s q u e in c lu y e n o ra l, n a s a l, m e d ia n te in y e c c ió n , t ra n s d é rm ic a y t ra n s m u c o s a lm e n te . L o s in g re d ie n te s a c t iv o s a a d m in is t ra r o ra lm e n te en fo rm a d e s u s p e n s ió n se p u e d e n p re p a ra r s e g ú n té c n ic a s b ie n c o n o c id a s en la té c n ic a d e la fo rm u la c ió n fa rm a c é u tic a , y p u e d e n c o n te n e r c e lu lo s a m ic ro c r is ta lin a p a ra c o n fe r ir v o lu m e n , á c id o a lg ín ic o o a lg in a to s ó d ic o c o m o a g e n te s d e s u s p e n s ió n , m e t ilc e lu lo s a c o m o p o te n c ia d o r d e la v is c o s id a d , y a g e n te s e d u lc o ra n te s /a ro m a t iz a n te s . C o m o c o m p r im id o s d e lib e ra c ió n in m e d ia ta , e s ta s c o m p o s ic io n e s p u e d e n c o n te n e r c e lu lo s a m ic ro c r is ta lin a , fo s fa to d ic á lc ic o , a lm id ó n , e s te a ra to m a g n é s ic o y la c to s a y /u o tro s e x c ip ie n te s , a g lo m e ra n te s , e x te n s o re s , d e s in te g ra n te s , d ilu y e n te s y lu b r ic a n te s .
L a s fo rm u la c io n e s a d m in is t ra d a s m e d ia n te a e ro s o l n a s a l o p o r in h a la c ió n p u e d e n p re p a ra rs e , p o r e je m p lo , c o m o d is o lu c io n e s en s a lin o , e m p le a n d o a lc o h o l b e n c íl ic o u o tro s c o n s e rv a n te s a d e c u a d o s , p ro m o to re s d e la a b s o rc ió n p a ra p o te n c ia r la b io d is p o n ib il id a d , e m p le a n d o f lu o ro c a rb o n o s y /o e m p le a n d o o tro s a g e n te s s o lu b il iz a n te s o d is p e rs a n te s .
T a m b ié n se p u e d e n a d m in is t ra r a n á lo g o s d e g re lin a en fo rm a in tra v e n o s a ( ta n to d e b o lo c o m o d e in fu s ió n ) , in tra p e r ito n e a l, s u b c u tá n e a , tó p ic a c o n o s in o c lu s ió n , o in tra m u s c u la r . C u a n d o s e a d m in is tra n m e d ia n te in y e c c ió n , la d is o lu c ió n o s u s p e n s ió n in y e c ta b le p u e d e fo rm u la rs e u s a n d o d ilu y e n te s o d is o lv e n te s a d e c u a d o s no tó x ic o s , a c e p ta b le s p a re n te ra lm e n te , ta l c o m o d is o lu c ió n d e R in g e r o d is o lu c ió n d e c lo ru ro s ó d ic o is o tó n ic a , o a g e n te s d is p e rs a n te s o h u m e c ta n te s y d e s u s p e n s ió n a d e c u a d o s , ta l c o m o a c e ite s e s té r ile s , b la n d o s , f ijo s , q u e in c lu y e n m o n o - o d i-g l ic é r id o s s in té t ic o s , y á c id o s g ra s o s , q u e in c lu y e n á c id o o le ic o .
L o s re g ím e n e s d e d o s is a d e c u a d o s s e d e te rm in a n p re fe r ib le m e n te te n ie n d o e n c u e n ta fa c to re s b ie n c o n o c id o s e n la té c n ic a q u e in c lu y e n e l t ip o d e s u je to a l q u e se s u m in is tra la d o s is ; la e d a d , e l p e so , e l s e x o y la c o n d ic ió n m é d ic a d e l s u je to ; la ru ta d e a d m in is tra c ió n ; la fu n c ió n re n a l y h e p á tic a d e l s u je to ; e l e fe c to d e s e a d o ; y e l c o m p u e s to p a r t ic u la r e m p le a d o .
U n a p re c is ió n ó p t im a a la h o ra d e a lc a n z a r la s c o n c e n tra c io n e s d e fá rm a c o d e n tro d e l ra n g o q u e d a lu g a r a e f ic a c ia s in to x ic id a d re q u ie re un ré g im e n b a s a d o en la c in é t ic a d e la d is p o n ib il id a d d e l fá rm a c o re s p e c to a la s z o n a s o b je t iv o . E s to im p lic a u n a c o n s id e ra c ió n d e la d is tr ib u c ió n , e l e q u il ib r io y la e l im in a c ió n d e un fá rm a c o . S e e s p e ra q u e la d o s is d ia r ia p a ra un s u je to e s té e n tre 0 ,01 y 1.000 m g p o r s u je to a l d ía .
L o s a n á lo g o s d e g re lin a se p u e d e n p ro p o rc io n a r en un kit. D ic h o k it t íp ic a m e n te c o n t ie n e un c o m p u e s to a c t iv o en fo rm a s d e d o s is p a ra la a d m in is tra c ió n . U n a fo rm a d e d o s is c o n t ie n e u n a c a n t id a d s u f ic ie n te d e c o m p u e s to a c t iv o d e ta l m o d o q u e s e p u e d a o b te n e r un e fe c to d e s e a b le a l a d m in is tra r la a un s u je to d u ra n te in te rv a lo s re g u la re s , ta l c o m o d e 1 a 6 v e c e s a l d ía , d u ra n te e l t ra n s c u rs o d e 1 o m á s d ía s . P re fe r ib le m e n te , un k it c o n t ie n e in s tru c c io n e s q u e in d ic a n e l u so d e la fo rm a d e d o s is p a ra a lc a n z a r un e fe c to d e s e a b le y la c a n t id a d d e fo rm a d e d o s is a to m a r a lo la rg o d e un p e r io d o d e t ie m p o e s p e c if ic a d o .
L a in v e n c ió n h a s id o d e s c r ita d e un m o d o ilu s tra t iv o , y d e b e e n te n d e rs e q u e la te rm in o lo g ía q u e h a s id o u s a d a se p re te n d e q u e e s té en la n a tu ra le z a d e la s p a la b ra s d e d e s c r ip c ió n m á s q u e d e lim ita c ió n . O b v ia m e n te , a la v is ta de la s e n s e ñ a n z a s a n te r io re s , s o n p o s ib le s m u c h a s m o d if ic a c io n e s y v a r ia c io n e s d e la p re s e n te in v e n c ió n . P o r lo ta n to , d e b e e n te n d e rs e q u e d e n tro d e l a lc a n c e d e la s re iv in d ic a c io n e s a n e x a s , la in v e n c ió n p u e d e lle v a rs e a la p rá c t ic a d e fo rm a d ife re n te a la e s p e c íf ic a m e n te d e s c r ita .
L a p a te n te y la b ib lio g ra f ía c ie n tí f ic a re fe r id a s e n la p re s e n te m e m o r ia re p re s e n ta n c o n o c im ie n to q u e e s tá d is p o n ib le p a ra lo s e s p e c ia lis ta s e n la té c n ic a .
Claims (54)
1.
U n c o m p u e s to s e le c c io n a d o d e l g ru p o q u e c o n s is te en :
H - In p -D -B a l-D -T rp -P h e -A p c -N H 2 ;
H - In p -D -2 -N a l-D -T rp -P h e -A p c -N H 2 ;
H - In p -D -B a l-D -T rp -T a z -A p c -N H 2 ;
H - In p -D -B a l-D -T rp -2 -T h i-A p c -N H 2 ;
H - In p -D -B a l-D -T rp -P h e -L y s -N H 2 ;
H -A p c -D -1 -N a l-D -T rp -2 -T h i-A p c -N H 2 ; y
H -A p c -D -1 -N a l-D -T rp -2 -T h i-N H 2 ,
o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e c u a lq u ie ra d e lo s m is m o s ,
p a ra u s o e n e l t ra ta m ie n to d e u n a a fe c c ió n d e d is m o t il id a d g a s tro in te s t in a l s e le c c io n a d a e n tre e n fe rm e d a d d e re f lu jo g a s tro e s o fá g ic o (G E R D ), IB S , e s tre ñ im ie n to , íle o , e m e s is , g a s tro p a re s is y p s e u d o -o b s tru c c ió n c o ló n ic a , en un p a c ie n te .
2. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 1, en d o n d e d ic h o c o m p u e s to e s H - In p -D -B a l-D -T rp -P h e -A p c -N H 2.
3. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 1, en d o n d e d ic h o c o m p u e s to e s H - In p -D -2 -N a l-D -T rp -P h e -A p c -N H 2.
4. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 1, en d o n d e d ic h o c o m p u e s to e s H - In p -D -B a l-D -T rp -T a z -A p c -N H 2.
5. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 1, en d o n d e d ic h o c o m p u e s to e s H - In p -D -B a l-D -T rp -2 -T h i-A p c -N H 2.
6. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 1, en d o n d e d ic h o c o m p u e s to e s H - In p -D -B a l-D -T rp -P h e -L y s -N H 2.
7. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 1, en d o n d e d ic h o c o m p u e s to e s H -A p c -D -1 -N a l-D -T rp -2 -T h i-A p c -N H 2.
8. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 1, en d o n d e d ic h o c o m p u e s to e s H -A p c -D -1 -N a l-D -T rp -2 -T h i-N H 2.
9. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u so s e g ú n c u a lq u ie ra d e las re iv in d ic a c io n e s p re c e d e n te s , en d o n d e el í le o e s íle o p o s t-o p e ra to r io d e s p u é s d e u n a c iru g ía g a s tro in te s t in a l en d ic h o p a c ie n te .
10. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 9, e n d o n d e a d ic h o p a c ie n te s e le h a a d m in is tra d o un a n a lg é s ic o o p io id e d e s p u é s d e la c iru g ía .
11. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u so s e g ú n c u a lq u ie ra d e las re iv in d ic a c io n e s p re c e d e n te s , e n d o n d e la a fe c c ió n d e d is m o t il id a d g a s tro in te s t in a l e s íleo , e m e s is o g a s tro p a re s is .
12. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 11 , e n d o n d e d ic h o p a c ie n te e s tá e x p e r im e n ta n d o íleo .
13. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 12 , e n d o n d e d ic h o íle o e s íle o p o s t-o p e ra to r io .
14. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 13 , en d o n d e d ic h o íle o p o s t-o p e ra to r io e s p o s te r io r a u n a c iru g ía a b d o m in a l.
15. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 14 , e n d o n d e d ic h o íle o e s d e l e s tó m a g o , e l in te s t in o d e lg a d o o e l in te s t in o g ru e s o .
16. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 12 , e n d o n d e d ic h o íle o e s tá c a u s a d o p o r un fa c to r d ife re n te a la c iru g ía a b d o m in a l.
17. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 16 , e n d o n d e d ic h o íle o e s d e l e s tó m a g o , e l in te s t in o d e lg a d o o e l in te s t in o g ru e s o .
18. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 11 , e n d o n d e d ic h o p a c ie n te e s tá e x p e r im e n ta n d o e m e s is .
19. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 18 , e n d o n d e d ic h o p a c ie n te e s tá e x p e r im e n ta n d o e m e s is a s o c ia d a a l t ra ta m ie n to c o n un a g e n te q u im io te ra p é u t ic o a n t i c a n c e r íg e n o , a e m b a ra z o , b u lim ia o a n o re x ia .
20. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 19 , e n d o n d e d ic h a e m e s is e s tá a s o c ia d a a l t ra ta m ie n to co n un a g e n te q u im io te ra p é u t ic o a n t i-c a n c e r íg e n o .
21. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 19, e n d o n d e d ic h a e m e s is e s tá a s o c ia d a a l e m b a ra z o .
22. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 19 , e n d o n d e d ic h a e m e s is e s tá a s o c ia d a a b u lim ia .
23. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 19 , e n d o n d e d ic h a e m e s is e s tá a s o c ia d a a a n o re x ia .
24. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 11, en d o n d e d ic h o p a c ie n te e s tá e x p e r im e n ta n d o g a s tro p a re s is .
25. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 24 , e n d o n d e d ic h a g a s tro p a re s is e s tá a s o c ia d a a d ia b e te s .
26. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 25 , e n d o n d e d ic h a d ia b e te s e s d ia b e te s d e T ip o I.
27. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u s o s e g ú n la r e iv in d ic a c ió n 25 , e n d o n d e d ic h a d ia b e te s e s d ia b e te s d e T ip o II.
28. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o p a ra u so s e g ú n c u a lq u ie ra d e las re iv in d ic a c io n e s p re c e d e n te s , e n d o n d e d ic h o p a c ie n te e s un h u m a n o .
29. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le p a ra u so s e g ú n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s p re c e d e n te s , e n d o n d e e l c o m p u e s to o la s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o s e a d m in is t ra c o n un v e h íc u lo fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le , y en d o n d e la a d m in is tra c ió n e s m e d ia n te a d m in is tra c ió n in tra v e n o s a , s u b c u tá n e a u o ra l, o m e d ia n te im p la n te d e u n a fo rm u la c ió n d e lib e ra c ió n s o s te n id a .
30. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e c o m p re n d e e l c o m p u e s to d e f in id o e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 -8 o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , y un v e h íc u lo fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le , p a ra u so en e l t ra ta m ie n to d e u n a a fe c c ió n d e d is m o t il id a d g a s tro in te s t in a l s e le c c io n a d a e n tre e n fe rm e d a d d e re f lu jo g a s tro e s o fá g ic o (G E R D ), IB S , e s tre ñ im ie n to , íleo , e m e s is , g a s tro p a re s is y p s e u d o -o b s tru c c ió n c o ló n ic a en un p a c ie n te q u e e x p e r im e n ta d ic h a a fe c c ió n .
31. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e c o m p re n d e e l c o m p u e s to d e f in id o e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 -8 o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , y un v e h íc u lo fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le , p a ra u so en la p re v e n c ió n d e l íle o p o s t-o p e ra to r io en un p a c ie n te q u e lo n e c e s ite , en d o n d e d ic h a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a se a d m in is tra a n te s , d u ra n te o d e s p u é s d e u n a c iru g ía , o u n a c o m b in a c ió n d e la s m is m a s .
32. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 31 , e n d o n d e d ic h a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a se a d m in is tra a n te s d e d ic h a c iru g ía .
33. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 31 , e n d o n d e d ic h a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a se a d m in is tra d u ra n te d ic h a c iru g ía .
34. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 31 , e n d o n d e d ic h a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a se a d m in is tra d e s p u é s d e d ic h a c iru g ía .
35. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e c o m p re n d e e l c o m p u e s to d e f in id o e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 -8 o u n a s a l fa rm a c é u t ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o , y un v e h íc u lo fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le , p a ra u so en e l t ra ta m ie n to d e u n a a fe c c ió n d e d is m o t il id a d g a s tro in te s t in a l s e le c c io n a d a e n tre e n fe rm e d a d d e re f lu jo g a s tro e s o fá g ic o (G E R D ), IB S , e s tre ñ im ie n to , íleo , e m e s is , g a s tro p a re s is y p s e u d o -o b s tru c c ió n c o ló n ic a en un p a c ie n te q u e e s tá e n r ie s g o d e e x p e r im e n ta r d ic h a a fe c c ió n .
36. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 35 , en d o n d e d ic h a a fe c c ió n e s e n fe rm e d a d de re f lu jo g a s tro e s o fá g ic o .
37.
U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 35 , e n d o n d e d ic h a a fe c c ió n e s IB S .
38.
U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 35 , e n d o n d e d ic h a a fe c c ió n e s e s tre ñ im ie n to .
39. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 35 , en d o n d e d ic h a a fe c c ió n e s p s e u d o -o b s tru c c ió n c o ló n ic a .
40.
U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 35 , en d o n d e d ic h a a fe c c ió n e s e m e s is .
41. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 40 , en d o n d e d ic h a e m e s is e s tá a s o c ia d a a l t ra ta m ie n to c o n un a g e n te q u im io te ra p é u t ic o a n t i-c a n c e r íg e n o , e m b a ra z o , b u lim ia o a n o re x ia .
42. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 41 , en d o n d e d ic h a e m e s is e s tá a s o c ia d a a l t ra ta m ie n to c o n un a g e n te q u im io te ra p é u t ic o a n t i-c a n c e r íg e n o .
43. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 41, en d o n d e d ic h a e m e s is e s tá a s o c ia d a a e m b a ra z o .
44. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 41, en d o n d e d ic h a e m e s is e s tá a s o c ia d a a b u lim ia .
45. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 41, en d o n d e d ic h a e m e s is e s tá a s o c ia d a a a n o re x ia .
46.
U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 35 , e n d o n d e d ic h a a fe c c ió n e s g a s tro p a re s is .
47. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u t ic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 46 , e n d o n d e d ic h a g a s tro p a re s is e s tá a s o c ia d a a d ia b e te s .
48. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u t ic a p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 47 , e n d o n d e d ic h a d ia b e te s e s d ia b e te s d e T ip o I.
49. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u s o s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 47 , e n d o n d e d ic h a d ia b e te s e s d ia b e te s d e T ip o II.
50. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 31 o 35 , en d o n d e d ic h a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a se p re p a ra p a ra a d m in is tra c ió n in tra v e n o s a , s u b c u tá n e a u o ra l, o p a ra a d m in is tra c ió n m e d ia n te im p la n te d e u n a fo rm u la c ió n d e lib e ra c ió n s o s te n id a .
51. U n a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a p a ra u so s e g ú n la re iv in d ic a c ió n 50 , e n d o n d e d ic h a c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a se p re p a ra p a ra a d m in is t ra c ió n in tra v e n o s a .
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