ES2731819T3 - Derivados de oxopiridina sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares - Google Patents

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Abstract

Compuesto de la fórmula**Fórmula** en la que R1 representa un grupo de la fórmula**Fórmula** en la que * es el punto de unión con el anillo oxopiridina, R6 representa bromo, cloro, flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R7 representa bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo, R8 representa hidrógeno, cloro o flúor, R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi, R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1,2,2,2- pentadeuteroetilo, 3,3,3-trifluor-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi, pudiendo el alquilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C6, oxoheterocicliclo de 4 a 6 miembros, tio-heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo, en donde el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi, y en donde el oxo-heterociclilo y el tio-heterociclilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, flúor, metilo, etilo, difluorometilo y trifluorometilo, R4 representa hidrógeno, R5 representa un grupo de la fórmula**Fórmula** en las que es el punto de unión con el átomo de nitrógeno, R9 representa hidroxicarbonilo o heterociclilo de 5 miembros, pudiendo el heterociclilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi, tioxo, sulfanilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-hidroxicarbonil- 1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo, en donde el metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi, R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo, R11 y R12 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclo de 5 miembros, pudiendo el heterociclilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, cloro, hidroxi, hidroxicarbonilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,2,2,2- pentafluoroetilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxi-carbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo, R13 representa hidrógeno, cloro, flúor, metilo o metoxi, o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de oxopiridina sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
La invención se refiere a derivados sustituidos de oxopiridina y el procedimiento para su fabricación, así como a su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular enfermedades cardiovasculares, preferentemente enfermedades trombóticas o tromboembólicas tanto de edemas como de enfermedades oftalmológicas.
La coagulación sanguínea es un mecanismo de defensa del organismo por medio del cual se pueden “sellar” rápida y eficazmente defectos en la pared del vaso. De este modo se puede prevenir una hemorragia o minimizarla. La hemostasia por lesión vascular tiene lugar fundamentalmente mediante el sistema de coagulación, donde se genera una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas plasmáticas. En este caso están implicados numerosos factores de coagulación sanguínea, de los cuales cada uno de ellos, una vez activos, convierten a su forma activa a la respectiva fase previa siguiente. Al final de la cascada sucede la transformación del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble para de este modo formar un coágulo de sangre. Tradicionalmente en la coagulación sanguínea se distingue entre el sistema intrínseco y extrínseco que desembocan en un modo de reacción concluyente y conjunto. A este respecto, a los factores Xa y IIa (trombina) les corresponden papeles clave: El factor Xa concentra las señales de ambos modos de coagulación ya que surge tanto a través del factor VIIa/Tissue Factor (modo extrínseco), como también a través del Tenase Complex (modo intrínseco) a través de la aplicación del factor X. La serina proteasa Xa activada disocia protrombina en trombina que, mediante una serie de aplicaciones, traslada los impulsos de la cascada hacia el estado de coagulación de la sangre.
En el pasado reciente la teoría tradicional de los dos ámbitos separados de las cascadas de coagulación (modo extrínseco o intrínseco) ha sido modificada en razón de nuevas conclusiones: En estos modelos la coagulación se inicia mediante el enlace del factor activado VIIa con el Tissue Factor (TF). El complejo formado activa el factor X, lo que conduce nuevamente a la generación de trombina con posterior producción de fibrina y activación de trombocitos (vía PAR-1) como productos finales excluyentes de lesiones de la hemostasis. En comparación con la fase posterior de amplificación / propagación, la velocidad de la producción de trombina es baja y limitada en el tiempo mediante la actuación del TFPI como inhibidor del complejo FVIIa-FX.
Un componente central de la transición desde la iniciación a la amplificación y propagación de la coagulación es el factor XIa. La trombina se activa en ciclos de control positivos junto al factor V y al factor VIII, también factor XI a factor XIa, lo que transforma al factor IX en factor IXa y produce rápidamente cantidades más grandes de factor Xa mediante el así generado complejo de factor IXa / factor VIIIA. De ello resulta la producción de grandes cantidades de trombina que conduce a un fuerte crecimiento del trombo y lo estabiliza.
Al mismo tiempo, la activación del sistema de coagulación puede desarrollarse también en superficies con cargas particularmente negativas a las que también pertenecen las superficies artificiales como prótesis de vasos, stents y circuitos de circulación extracorpórea. En la superficie al principio se lleva a cabo la activación del factor XII hacia el factor XIIa que en lo sucesivo se activará mediante cininógeno o glicoproteína Ib enlazados a superficies de células. Esto conduce a la activación adicional de la cascada de coagulación.
Asimismo, el factor XIIa activa también la procalicreína plasmática enlazada a calicreína plasmática. La calicreína plasmática en el marco de un viraje de potenciación conduce nuevamente a la activación adicional del factor XII, lo que en conjunto trae aparejado un fortalecimiento de la iniciación de la cascada de coagulación. En forma suplementaria, la calicreína plasmática presenta una importante proteasa liberadora de bradiquinina que de ese modo conduce entre otras cosas al aumento de la permeabilidad endotelial. Como sustratos adicionales se retrataron pro-renina y prouroquinasa, cuya activación puede generar los procesos regulatorios del sistema renina angiotensina y de la fibrinólisis.
Una activación no controlada del sistema de coagulación o la inhibición defectuosa de los procesos de activación puede causar la formación de trombosis locales o embolias en vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o en cavidades del corazón. Esto puede conducir a enfermedades trombóticas o tromboembólicas graves. Asimismo, una hipercoagulabilidad sistémica puede conducir a una coagulopatía por consumo en el marco de una coagulación intravascular diseminada.
En el transcurso de muchas enfermedades cardiovasculares y metabólicas se genera una propensión mayor de activación de coagulación y de trombocitos debido a factores sistémicos, como por ejemplo hiperlipidemia, diabetes o tabaquismo, debido a modificaciones en la circulación de la sangre con estasis, como por ejemplo en el caso de fibrilación auricular, o debido a modificaciones patológicas de la pared del vaso, por ejemplo disfunciones endoteliales o arteriosclerosis. Esta hemostasis indeseada y excesiva puede conducir, mediante la formación de trombos con fibrina y plaquetas, a enfermedades tromboembólicas y complicaciones trombóticas con peligro de muerte. En este caso se pueden incluir también procesos inflamatorios.
Las enfermedades tromboembólicas son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Edición, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Los anticoagulantes conocidos del estado de la técnica, es decir las sustancias para la inhibición o impedimento de la coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas frecuentemente graves. Por eso un método de tratamiento eficiente o profilaxis de enfermedades trombóticas / tromboembólicas en la práctica resulta muy complicado e insatisfactorio.
En la terapia y profilaxis de enfermedades tromboembólicas se usa por un lado heparina aplicada en forma parenteral o subcutánea. Debido a características farmacocinéticas más económicas, hoy en día se prefiere cada vez más la heparina de peso molecular bajo; no obstante, aún de este modo no pueden evitarse las desventajas que se generan en la terapia con heparina y que se expondrán a continuación. De esta manera, la heparina carece de efecto por vía oral y posee en comparación una semivida corta. Además de esto, hay un gran riesgo de hemorragia, particularmente pueden surgir hemorragias cerebrales y hemorragias en el aparato gastrointestinal y se puede generar trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis [Pschyrembel, Diccionario Clínico, 257. Edición, 1994, Editorial Walter de Gruyter, Página 610, entrada “Heparin”; Rompp Diccionario Químico, Versión 1.5, 1998, Editorial Georg Thieme Stuttgart, entrada “Heparin”]. Si bien las heparinas de bajo peso molecular poseen una probabilidad menor de formación de una trombocitopenia inducida por heparina, son aplicables solamente de manera subcutánea. Esto rige también para Fondaparinux, un inhibidor selectivo, producido sintéticamente, del factor Xa, con una semivida prolongada.
Una segunda clase de anticoagulantes son los antagonistas de vitamina K. Entre ellos se encuentra por ejemplo la 1,3-Indandiona, pero sobre todo compuestos como warfarina, fenprocumona, dicumarol y otros derivados de cumarina que inhiben de manera no selectiva la síntesis de distintos productos de factores de coagulación determinados dependientes de la vitamina K en el hígado. Condicionado por el mecanismo de acción, el efecto comienza muy lentamente (período de latencia hasta el inicio del efecto, 36 a 48 horas). Los compuestos pueden ser suministrados de manera oral, no obstante, debido al alto riesgo de hemorragia y al índice terapéutico limitado es necesaria una colocación y observación del paciente individual y costosa [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., “Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range” Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., “Managing oral anticoagulant therapy” Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., “ Interactions of warfarin with drugs and food” Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Asimismo, se describen efectos secundarios adicionales como molestias gastrointestinales, caída del cabello y necrosis de la piel.
Enfoques más nuevos respecto de anticoagulantes de administración oral se encuentran en distintas fases de los ensayos clínicos, o bien en aplicación clínica, sin embargo también evidenciaron desventajas, como por ejemplo biodisponibilidad muy variable, daños en el hígado y complicaciones hemorrágicas.
En el caso de medicamentos antitrombóticos la extensión terapéutica es de importancia central: La distancia entre la dosis terapéuticamente eficaz para la inhibición de la coagulación y la dosis en que pueden producirse hemorragias, debería ser grande dentro de lo posible, de manera que se alcance una eficacia terapéutica máxima en un perfilo de riesgo mínimo.
En distintos modelos in vivo con anticuerpos, por ejemplo, como inhibidores del factor Xla, pero también en modelos knockout del factor Xla, se probó el efecto antitrombótico en el caso de una prolongación corta o de no prolongación del tiempo de hemorragia, o en el caso de aumento del volumen sanguíneo. En estudios clínicos, los espéculos altos del factor Xla estaban asociados con una tasa de suceso en aumento. Por el contrario, la deficiencia del factor XI (hemofilia C) no condujo, en contraposición al factor Villa o el factor IXa (hemofilia A, o bien B), a hemorragias espontáneas y saltó a la vista solamente en el marco de operaciones o traumas. Contrariamente, se evidenció una protección frente a sucesos tromboembólicos determinados.
Además, la combinación de principios antitrombóticos y antiinflamatorios puede ser particularmente atractiva en el caso de muchas afecciones, para contrarrestar el fortalecimiento recíproco de coagulación e inflamación.
La calicreína plasmática está asociada a enfermedades que van acompañadas de una alta permeabilidad de los vasos, como es el caso por ejemplo de la retinopatía diabética y el edema macular.
La retinopatía diabética, una enfermedad ocular crónica bien caracterizada, es la secuela microvascular más frecuente de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. Se dividen en dos formas, la retinopatía no proliferativa y la retinopatía proliferativa, que asimismo se dividen de acuerdo con su nivel de gravedad.
La retinopatía diabética se basa en primer lugar en una debilidad en los microvasos. Al principio se genera un aumento de tamaño de la membrana basal de los vasos y una pérdida de pericitos revestidos por el vaso, luego sigue una oclusión de vasos y una isquemia retiniana. El consiguiente desarrollo es conducido luego a través de la hipoxia retiniana causada que tiene como consecuencia una neovascularización prerretiniana y una permeabilidad reforzada del vaso con la sucesiva formación de un edema macular. Todo esto conduce finalmente a la pérdida de la vista del paciente.
Existen indicaciones de enfoques con experimentación animal de que la inhibición de calicreína plasmática inhibe la permeabilidad alta del vaso y de ese modo puede impedir la formación de un edema macular, o bien de la retinopatía diabética.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, en particular las enfermedades trombóticas o bien tromboembólicas, así como edematosas y/o enfermedades oftalmológicas, en particular de la retinopatía diabética, o bien el edema macular, en personas y animales que presentan una gran diversidad terapéutica.
El documento WO 2006/030032 describe, entre otras cosas, piridinonas sustituidas como moduladores alostéricos del receptor mGluR2 y el documento WO 2008/079787 describe piridinas-2-ona sustituidas y su uso como activadores de la glucoquinasa. El documento WO 2007/131179 describe imidazoles sustituidos como inhibidores de factor Xa para el tratamiento de trombosis.
Son objeto de la presente invención compuestos de la fórmula
Figure imgf000004_0001
en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000004_0002
en la que *
indica el punto de unión con el anillo oxopiridina,
R6 representa bromo, cloro, flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R7 representa bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrógeno, cloro o flúor,
R2 representa cloro, ciano, metoxi o difluorometoxi,
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4 , difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentadeuteroetilo, 3,3,3-trifluor-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi,
pudiendo el alquilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C6 x, oxoheterocicliclo de 4 a 6 miembros, tio-heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
pudiendo el cicloalquilo estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi,
y
pudiendo el oxo-heterociclilo y el tio-heterociclilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, flúor, metilo, etilo, difluorometilo y trifluorometilo, R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000004_0003
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo o heterociclilo de 5 miembros,
pudiendo el heterociclilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi, tioxo, sulfanilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
pudiendo el metilo estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
R11 y R12 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclo de 5 miembros, pudiendo el heterociclilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, cloro, hidroxi, hidroxicarbonilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxi-carbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
R13 representa hidrógeno, cloro, flúor, metilo o metoxi, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I) indicados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en tanto los compuestos comprendidos por la fórmula (I) indicados continuación no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención dependiendo de su estructura pueden presentarse en diferentes formas estereoisoméricas, es decir, en forma de isómeros de configuración o dado el caso también como isómeros de conformación (enantiómeros y/o diastereómeros, incluyendo aquellos en atropisómeros). La presente invención por lo tanto comprende los enantiómeros y diastereómeros y sus respectivas mezclas. De tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse de manera conocida los componentes estereoisoméricamente unitarios; preferentemente se emplean para ello procedimientos cromatográficos, especialmente la cromatografía HPLC en fase aquiral o bien quiral.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en formas tautómeras, la presente invención comprende todas las formas tautómeras.
En el marco de la presente invención, bajo el concepto “enantioméricamente puros” se entenderá que el compuesto en cuestión, respecto de la configuración absoluta del centro quiral en un excedente de enantiómeros, existe en más del 95 %, preferentemente en más del 97 %. El excedente de enantiómeros (valor-ee, en inglés enantiomeric excess) se calculará a este respecto mediante la evaluación del correspondiente cromatograma HPLC en fase quiral con el auxilio de la siguiente fórmula:
ee = [EA (% superficie) - EB (% superficie)] x 100 % / [EA (% superficie) EB (% superficie)]
(EA: excedente de enantiómero, EB: déficit de enantiómero)
La presente invención también comprende todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos según la invención. Por una variante isotópica de un compuesto según la invención se entiende a este respecto un compuesto en el que al menos un átomo dentro del compuesto según la invención está intercambiado por otro átomo del mismo número atómico, pero con una masa atómica distinta a la masa atómica habitual o predominantemente presente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto según la invención son aquellos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I. Determinadas variantes isotópicas de un compuesto según la invención, como especialmente aquellas en las que están incorporados uno o varios isótopos radiactivos, pueden ser de utilidad, por ejemplo, para la investigación del mecanismo de acción o la distribución de principio activo en el cuerpo; debido a la capacidad de preparación y de detección comparativamente fácil, para esto son especialmente adecuados compuestos marcados con isótopos 3H o 14C. Además, la incorporación de isótopos como, por ejemplo, de deuterio, puede conducir a determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto como, por ejemplo, una prolongación de la semivida en el cuerpo o una reducción de la dosis activa necesaria; por tanto, aquellas modificaciones de los compuestos según la invención también pueden representar dado el caso una forma de realización preferida de la presente invención. Las variantes isotópicas de los compuestos según la invención pueden prepararse según los procedimientos conocidos por el experto, así, por ejemplo, según los procedimientos descritos más adelante y los protocolos reflejados en los ejemplos de realización, usándose modificaciones isotópicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida respectivos.
Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. También se incluyen las sales que no son adecuadas para los usos farmacéuticos en sí mismos, pero pueden usarse por ejemplo para aislar o purificar los compuestos de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, p. ej., sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden sales de bases usuales, como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivados de amoníaco u aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de carbono, como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina y colina.
Como solvatos se denominan en el marco de la invención aquellas formas de compuestos de acuerdo con la invención que en estado sólido o líquido forman un complejo mediante la coordinación con moléculas de disolventes. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.
Además la presente invención también describe profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El concepto “profármacos” denomina compuestos que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero son transformados en compuestos de acuerdo con la invención durante el tiempo de permanencia en el organismo (por ejemplo, en forma metabólica o hidrolítica).
En el contexto de la presente invención, el término "tratamiento" o "tratar" incluye la inhibición, el retardo, la detención, el alivio, la atenuación, la restricción, reducción, supresión, el rechazo o la curación de una enfermedad, una afección, un trastorno, una lesión o un problema de salud, o el desarrollo, el curso o el avance de estos estados y/o los síntomas de estos estados. El término "terapia" se entiende aquí como sinónimo del término "tratamiento".
Los términos "prevención", "profilaxis" o "exclusión" se usan como sinónimos en el contexto de la presente invención y se refieren a la evasión o reducción del riesgo de contraer, experimentar, padecer o tener una enfermedad, una afección, un trastorno, una lesión o problema de salud, o un desarrollo o avance de estos estados y/o los síntomas de estos estados.
El tratamiento o la prevención de una enfermedad, una afección, un trastorno, una lesión o un problema de salud, puede ser parcial o completo.
En el marco de la presente invención los sustituyentes, salvo especificación en contrario, presentan el siguiente significado:
Alquilo representa un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 5, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-prop-1-ilo, n-butilo, terc-butilo y 2,2-dimetilprop-1-ilo.
Alcoxi representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 2-metil-prop-1-oxi, n-butoxi y terc-butoxi.
Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo monocíclico con 3 a 7 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente se mencionan para el cicloalquilo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Heterociclilo de 5 miembros en la definición del resto R9 representa un resto saturado, en parte no saturado o monocíclico aromático saturado monocíclico con 5 átomos del anillo y hasta 4 heteroátomos de la serie S, O y N, pudiendo también formar un átomo de nitrógeno un N-óxido, a modo de ejemplo y preferentemente: tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, dihidrooxazolilo y dihidroimidazolilo.
Heterociclo de 5 miembros en la definición de los restos R11 y R12 representa un resto saturado, en parte no saturado o monocíclico aromático saturado monocíclico con 5 átomos del anillo y hasta 2 heteroátomos de la serie S, O y N, pudiendo también formar un átomo de nitrógeno un N-óxido. Este heterociclo de 5 miembros se presenta junto con el anillo de fenilo al que está enlazado, a modo de ejemplo y preferentemente: 2,3-dihidro-1-benzotiofeno-5-ilo, 1,3-dihidro-2-benzotiofeno-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofurano-5-ilo, 1,3-dihidro-2-benzofurano-5-ilo, indolino-5-ilo, isoindolino-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, 1,3-dihidro-2,1-benzoxazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-dihidro-2,1-benzotiazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-ilo, 1H-benzimidazol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1,2-benzoxazol-5-ilo, indol-5-ilo, isoindol-5-ilo, benzofurano-5-ilo, benzotiofeno-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzotiofeno-6-ilo, 1,3-dihidro-2-benzotiofeno-6-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofurano-6-ilo, 1,3-dihidro-2-benzofurano-6-ilo, indolino-6-ilo, isoindolino-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-6-ilo, 1,3-dihidro-2,1-benzoxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-dihidro-2,1-benzotiazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1,2-benzoxazol-6-ilo, indol-6-ilo, isoindol-6-ilo, benzofurano-6-ilo y benzotiofeno-6-ilo.
Oxo-heterociclilo de 4 a 6 miembros en la definición del resto R3 representa un resto monocíclico saturado con 4 a 6 átomos del anillo, en el que un átomo del anillo es un átomo de oxígeno, a modo de ejemplo y preferentemente: oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidro-2H-piranilo.
Tío-heterociclilo de 4 a 6 miembros en la definición del resto R3 representa un resto monocíclico saturado con 4 a 6 átomos del anillo, en el que un átomo del anillo es un átomo de azufre, a modo de ejemplo y preferentemente: tientanilo, tetrahidrotienilo y tetrahidro-2H-tiopiranilo.
En las fórmulas del grupo que puede representar R1, el punto final de la línea al lado de la cual cada vez hay un * no representa un átomo de carbono, o bien un grupo CH2, sino un componente del enlace al átomo al que está unido R1.
En las fórmulas del grupo que puede representar R5, el punto final de la línea al lado de la cual cada vez hay un # no representa un átomo de carbono, o bien un grupo CH2, sino un componente del enlace al átomo al que está unido R5
Son preferentes compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000007_0001
en la que * marca el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa bromo, cloro, ciano, nitro, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrógeno,
R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, etoxi, 1,1,2,2,2-pentadeuteroetilo o prop-2-in-1-ilo,
pudiendo alquilo C1 estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en el que ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y oxetanilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y trifluorometilo,
y
en el que tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo y tetrahidro-2H-tiopiranilo puede estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, metilo y etilo,
y
pudiendo alquilo C2-C4 estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, hidroxi, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000007_0002
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o dihidrooxazolilo,
pudiendo oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y dihidrooxazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi, tioxo, sulfanilo, metilo, trifluorometilo y 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,o
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, indol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo o 1H-indazol-5-ilo,
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, indol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo y 1H-indazol-5-ilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, cloro, hidroxicarbonilo, metilo y trifluorometilo,
y
pudiendo el anillo de bencilo en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, indol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo y 1H-indazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente del grupo compuesto por flúor y metoxi,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000008_0001
en la que *
marca el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa ciano o difluorometoxi,
R8 representa hidrógeno,
R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
R3 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-metil-prop-1-ilo o n-butilo,
pudiendo metilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en el que ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, metoxi y trifluorometilo, y
pudiendo etilo, n-propilo y n-butilo estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, metoxi y trifluorometoxi,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000008_0002
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
pudiendo oxadiazolilo y pirazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi y trifluorometilo,
y
pudiendo triazolilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por trifluorometilo y 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
R10 representa hidrógeno o flúor,
o
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo o 1H-indazol-5-ilo,
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo y metilo,
y
pudiendo el anillo de bencilo en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo estar sustituido con un sustituyente flúor, y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 1H-benzimidazol-6-ilo estar sustituido con un sustituyente hidroxicarbonilo,
y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente oxo,
y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 1H-indazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente cloro, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, etoxi, 1,1,2,2,2-pentadeuteroetilo o prop-2-in-1-ilo,
pudiendo el alquilo C1 estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en el que ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y oxetanilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y trifluorometilo,
y
en el que tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo y tetrahidro-2H-tiopiranilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, metilo y etilo, y
pudiendo alquilo C2 x-C4 estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, hidroxi, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R3 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-metil-prop-1-ilo o n-butilo,
pudiendo metilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en el que ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, metoxi y trifluorometilo, y
pudiendo etilo, n-propilo y n-butilo estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, metoxi y trifluorometoxi.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000009_0001
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o dihidrooxazolilo,
pudiendo oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y dihidrooxazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi, tioxo, sulfanilo, metilo, trifluorometilo y 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000010_0001
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, indol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo o 1H-indazol-5-ilo,
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, indol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo y 1H-indazol-5-ilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, cloro, hidroxicarbonilo, metilo y trifluorometilo,
y
pudiendo el anillo de bencilo en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, indol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo y 1H-indazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor y metoxi.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo o 1H-indazol-5-ilo,
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo y metilo,
y
pudiendo el anillo de bencilo en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo estar sustituido con un sustituyente flúor, y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 1H-benzimidazol-6-ilo estar sustituido con un sustituyente hidroxicarbonilo,
y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente oxo,
y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 1H-indazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente cloro.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo o indol-5-ilo,
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo e indol-5-ilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxicarbonilo, metilo y trifluorometilo.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000010_0002
en la que *
marca el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa bromo, cloro, flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R7 representa bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrógeno, cloro o flúor,
R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4 , difluorometilo, trifluorometilo, 1,1 -difluoroetilo, 3,3,3-trifluor-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi,
pudiendo alquilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C6 x, heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en el que cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000011_0001
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo o heterociclilo de 5 miembros,
pudiendo heterociclilo estar sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente el uno de otro del grupo compuesto por oxo, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
R11 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos conforman un heterociclo de 5 miembros, pudiendo el heterociclo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, cloro, hidroxi, hidroxicarbonilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxi-carbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
R13 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000011_0002
en la que *
marca el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa bromo, cloro, ciano, nitro, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrógeno,
R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, etoxi o prop-2-in-1-ilo,
pudiendo C1-alquilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en el que ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y oxetanilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo y etilo, y
pudiendo alquilo C2-C4 estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, hidroxi, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000012_0001
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o dihidrooxazolilo, pudiendo oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y dihidrooxazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi, metilo, trifluorometilo y 2 -hidroxicarbonil-1 ,1 ,2 ,2 -tetrafluoroetilo,
en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
o
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6 -ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo o indol-5-ilo,
pudiendo 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6 -ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo e indol-5-ilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxicarbonilo, metilo y trifluorometilo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000012_0002
en la que *
marca el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa ciano o difluorometoxi,
R8 representa hidrógeno,
R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
R3 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-metil-prop-1-ilo o n-butilo,
pudiendo metilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en el que ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi y metilo,
y
pudiendo etilo, n-propilo y n-butilo estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, metoxi y trifluorometoxi,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000013_0001
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
pudiendo oxadiazolilo y pirazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi y trifluorometilo,
y
pudiendo triazolilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por trifluorometilo y 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
R10 representa hidrógeno o flúor,
o
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo o 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo,
pudiendo 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes del grupo compuesto por oxo y metilo,
y
pudiendo 1H-benzimidazol-6-ilo estar sustituido con un sustituyente hidroxicarbonilo,
y
pudiendo 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente oxo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000013_0002
en la que *
marca el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa ciano o difluorometoxi,
R8 representa hidrógeno.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi, o difluorometoxi.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R3 representa alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1 -difluoroetilo, 3,3,3-trifluor-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi,
pudiendo alquilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C6 x, oxoheterocicliclo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
pudiendo cicloalquilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R3 representa alquilo C1-C5, etoxi o prop-2-in-1-ilo,
pudiendo C1-alquilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1,4 dioxanilo, fenilo y piridilo,
en el que ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y oxetanilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo y etilo,
y
pudiendo alquilo C2-C4 estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, hidroxi, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R3 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-metil-prop-1-ilo o n-butilo,
pudiendo metilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en el que ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi y metilo,
y
pudiendo etilo, n-propilo y n-butilo estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, metoxi y trifluorometoxi.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000014_0001
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
pudiendo oxadiazolilo y pirazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi y trifluorometilo,
y
pudiendo triazolilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por trifluorometilo y 2 -hidroxicarbonil-1 ,1 ,2 ,2 -tetrafluoroetilo,
R10 representa hidrógeno o flúor.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo o 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo,
pudiendo 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo y metilo,
y
pudiendo 1H-benzimidazol-6-ilo estar sustituido con un sustituyente hidroxicarbonilo,
y
pudiendo 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente oxo.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo o 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo,
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo y metilo,
y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 1H-benzimidazol-6-ilo estar sustituido con un sustituyente hidroxicarbonilo,
y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente oxo.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000015_0001
en la que *
marca el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa bromo, cloro, flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R7 representa bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrógeno, cloro o flúor,
R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
R3 representa alquilo C1-C5, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1 -difluoroetilo o prop-2-in-1-ilo,
pudiendo alquilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C6 x, oxoheterocicliclo de 4 a 6 miembros, fenilo y piridilo,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000015_0002
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo o heterociclilo de 5 miembros,
pudiendo heterociclilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, hidroxi, metilo, difluorometilo y trifluorometilo,
en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
R11 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclo de 5 miembros, pudiendo el heterociclilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo,
R13 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000015_0003
en la que *
marca el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa bromo, cloro, ciano, nitro, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, etinilo o ciclopropilo, R8 representa hidrógeno,
R2 representa cloro, ciano, metoxi o etoxi,
R3 representa alquilo C1-C5 o prop-2-in-1-ilo,
pudiendo C1-alquilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por ciclopropilo, fenilo y piridilo,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000016_0001
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
pudiendo oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, hidroxi, metilo y trifluorometilo,
en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
o
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo o 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo,
pudiendo 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo y 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, metilo y trifluorometilo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de sales.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000016_0002
en la que *
marca el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa ciano o trifluorometilo,
R8 representa hidrógeno,
R2 representa cloro, flúor, ciano, metoxi o etoxi,
R3 representa metilo, etilo o 2-metil-prop-1-ilo,
pudiendo metilo estar sustituido con un sustituyente ciclopropilo,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000016_0003
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
pudiendo oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, hidroxi, metilo y trifluorometilo,
en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
o
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo o 1H-benzimidazol-6-ilo,
pudiendo 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo y 1H-benzimidazol-6-ilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, metilo y trifluorometilo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000017_0001
en la que *
marca el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa Cloro,
R7 representa ciano o trifluorometoxi,
R8 representa hidrógeno.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que R2 representa cloro, ciano, metoxi o etoxi.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que R3 representa metilo, etilo o 2-metil-prop-1-ilo, pudiendo metilo estar sustituido con un sustituyente ciclopropilo.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000017_0002
en la que #
marca el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
pudiendo oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, hidroxi, metilo y trifluorometilo,
en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo o 2,3-dihidro-1 H-indazol-5-ilo,
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo y 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, metilo y trifluorometilo.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo o 1H-benzimidazol-6-ilo, pudiendo 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo y 1H-benzimidazol-6-ilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, metilo y trifluorometilo.
Son preferentes también compuestos de la fórmula (I) en la que R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo o 1H-benzimidazol-6-ilo, pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo y 1H-benzimidazol-6-ilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, metilo y trifluorometilo.
Son preferentes también compuestos que exponen la fórmula (Ia)
Figure imgf000018_0001
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 están definidos como se indicó anteriormente.
Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), o sus sales, sus solvatos, o solvatos de las sales, en el que
[A] los compuestos de la fórmula
Figure imgf000018_0003
en la que
R1, R2, R3, R4 y R10 tienen el significado especificado anteriormente y
R14 representa terc-butilo,
se hacen reaccionar con un ácido para dar compuestos de la fórmula
Figure imgf000018_0002
en la que
R1, R2, R3, R4 y R10 tienen el significado especificado anteriormente y
R9 representa hidroxicarbonilo,
o
[B] los compuestos de la fórmula
Figure imgf000018_0004
en la que
R1, R2, R3, R4 y R10 tienen el significado especificado anteriormente y
R14 representa metilo o etilo,
se hacen reaccionar con una base para dar compuestos de la fórmula
Figure imgf000019_0001
en la que
R1, R2, R3, R4 y R10 tienen el significado especificado anteriormente y
R9 representa hidroxicarbonilo,
o
[C] los compuestos de la fórmula
Figure imgf000019_0002
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado especificado anteriormente,
se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula
Figure imgf000019_0003
en la que
R4 y R5 tienen el significado especificado anteriormente,
en presencia de un reactivo de deshidrogenación para dar compuestos de la fórmula (I),
o
[D] los compuestos de la fórmula
Figure imgf000019_0004
en la que
R2, R3, R4 y R5 tienen el significado especificado anteriormente y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula
R!— Q (VI),
en la que
R1 tiene el significado especificado anteriormente y
Q representa -B(OH)2 , un éster de ácido borónico, preferentemente ácido borónico pinacol éster, o -BF3- K+, bajo condiciones de acoplamiento Suzuki para compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (Ib) son un subconjunto de los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de las fórmulas (IIa) y (IIb) en su conjunto forman la cantidad de los compuestos de la fórmula (II).
La transformación de acuerdo al procedimiento [A] se lleva a cabo en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta 60 °C a presión normal.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, o éteres como tetrahidrofurano o dioxano, se prefiere diclorometano.
Ácidos son por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en dioxano, se prefiere ácido trifluoroacético.
La transformación de acuerdo al procedimiento [B] se lleva a cabo en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta el reflujo del disolvente a presión normal.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes como metanol o etanol, éter como dietiloéter, metilo terc-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano u otros disolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, se prefiere una mezcla de tetrahidrofurano y agua o una mezcla de metanol y agua.
Bases son por ejemplo hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio, de litio, o de potasio, o carbonatos alcalinos como carbonato de cesio, de sodio, o de potasio, alcoholatos como terc-butilato de potasio o terc-butilato de sodio, se prefiere hidróxido de litio o carbonato de cesio.
La transformación de acuerdo al procedimiento [C] se lleva a cabo en general en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura desde 0 °C hasta la temperatura ambiente a presión normal.
Como reactivos de deshidrogenación son adecuados para este caso a modo de ejemplo carbodiimida como por ejemplo N,N'-dietil-, N,N -dipropil-, N,N '-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (dado el caso en presencia de pentafluorofenol (PFP)), N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonilos como carbonildiimidazol, o 1,2-compuestos oxazol como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazol-3-sulfato o 2-terc-butil-5-metil-isoxazolperclorato, o compuestos acilaminos como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido de ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o bis-(2-oxo-3-oxazolidona)-cloruro de fosforilo o benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato, o 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluro-hexafluorofosfato (HBTU), 2-(2-oxo-1-(2H)-piridilo)-1,1,3,3-tetrametilurotetrafluoroborato (TPTU), (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminofluorboratometilo (TBTU) o 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato (HATU), o 1-hidroxibenztriazol (HOBt), o benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio hexafluorofosfato (BOP), o mezclas de estos con bases. Preferentemente se lleva a cabo la condensación con HATU.
Bases son a modo de ejemplo carbonatos alcalinos, como por ejemplo carbonato de sodio o de potasio, o carbonato hidrogenado de potasio, o bases orgánicos como trialquiloamino, por ejemplo trietilamina, N-metilomorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletiloamina. Preferentemente se lleva a cabo la condensación con diisopropiletiloamina.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano o triclorometano, hidrocarburos como benceno, u otros disolventes como nitrometano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo. También es posible aplicar mezclas de los disolventes. Especialmente se prefiere dimetilformamida.
La transformación de acuerdo al procedimiento [D] se lleva a cabo en general en disolventes inertes, en presencia de un catalizador, dado el caso en presencia de un reactivo adicional, dado el caso en un horno a microondas, preferentemente en un intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta 150 °C a presión normal hasta 3 bar.
Catalizadores son a modo de ejemplo para condiciones de reacción Suzuki catalizadores paladio frecuentes, preferentemente son catalizadores como por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)-paladio, tetraquis trifenilfosfina paladio (0), paladio(II)acetato/trisciclohexilfosfina, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, cloruro de bis-(difenilfosfanferrocenil)-paladio-(II), 1,3-bis(2,6-diisopropilfenilo) imidazol-2-ilideno(1,4-naftoquinona)dímero de paladio, alil(cloro)-(1,3-dimesitil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-iliden)paladio, acetato de paladio (II)/diciclohexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfina, aducto de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-clorhidrato de paladio(II)-monoclorometano o precatalizador XPhos [(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio-diciclohexilo(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)], se prefiere tetraquistrifenilfosfina-paladio(0), aducto de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-clorhidrato de paladio(II)-monoclorometano o precatalizador XPhos [(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio-diciclohexilo(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)].
Reactivos adicionales son a modo de ejemplo acetato de potasio, carbonato de cesio, de potasio, o de sodio, tercbutilato de potasio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio, pudiendo estos presentarse en solución acuosa, se prefieren reactivos adicionales como carbonato de potasio o solución acuosa de fosfato de potasio.
Disolventes inertes son a modo de ejemplo éteres como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos como benceno, xileno, o tolueno, o amidas de ácido carboxílico como dimetilformamida o dimetilacetamida, alquilsulfóxidos como dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidona o acetonitrilo, o mezclas de disolventes con alcoholes como metanol o etanol y/o agua, se prefiere tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula (IV) son conocidos, se sintetizan mediante procedimientos conocidos de los compuestos de partida respectivos, o se pueden producir de manera análoga a los procedimientos descriptos en la parte de ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (VI) son conocidos o se sintetizan mediante procedimientos conocidos de los compuestos de partida respectivos.
Los compuestos de la fórmula (II) son conocidos o se pueden producir transformando compuestos de la fórmula
Figure imgf000021_0001
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado especificado anteriormente,
con compuestos de la fórmula
Figure imgf000021_0002
en la que
R4 y R10 tienen el significado especificado anteriormente y
R14 representa metilo, etilo o terc-butilo,
en presencia de un reactivo de deshidrogenación.
La transformación se lleva a cabo como se ha descrito para el procedimiento [C].
Los compuestos de la fórmula (VII) son conocidos, se sintetizan mediante procedimientos conocidos de los compuestos de partida respectivos o se pueden producir de manera análoga a los procedimientos descritos en la parte de ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos o se pueden producir haciendo reaccionar
[E] compuestos de la fórmula
Figure imgf000021_0003
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado especificado anteriormente y
R15 representa terc-butilo,
con un ácido,
o
[F] los compuestos de la fórmula
Figure imgf000022_0001
en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado especificado anteriormente y
R15 representa metilo, etilo o bencilo,
con una base.
Los compuestos de las fórmulas (VlIIa) y (VlIIb) en conjunto forman la cantidad de compuestos de la fórmula (VIII). La reacción de acuerdo al procedimiento [E] se lleva a cabo como se ha descrito para el procedimiento [A].
La reacción de acuerdo al procedimiento [F] se lleva a cabo como se ha descrito para el procedimiento [B].
Los compuestos de la formula (VIII) son conocidos o pueden producirse haciendo reaccionar
[G] compuestos de la fórmula
Figure imgf000022_0002
en la que
R1 y R2 tienen el significado establecido anteriormente,
con compuestos de la fórmula
Figure imgf000022_0003
en la que
R3 tiene el significado establecido anteriormente,
R15 representa metilo, etilo, bencilo o terc-butilo y
X2 representa cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
o
[H] haciendo reaccionar compuestos de la fórmula
en la que
R2 y R3 tienen el significado establecido anteriormente,
R15 representa metilo, etilo, bencilo o terc-butilo y
X3 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de la fórmula (VI) bajo condiciones de acoplamiento Suzuki.
La reacción de acuerdo al procedimiento [G] se lleva a cabo en general en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta el reflujo del disolvente a presión normal.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes como metanol o etanol, éter como dietiloéter, metilo terc-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano u otros disolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolvente con agua, se prefiere dimetilformamida
Bases son por ejemplo hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio, de litio, o de potasio, o carbonatos alcalinos como carbonato de cesio, de sodio, o de potasio, o terc-butilato de potasio o terc-butilato de sodio, hidruro de sodio o una mezcla de estas bases o una mezcla de hidruro de sodio y bromuro de litio, se prefiere carbonato de potasio o hidruro de sodio.
Los compuestos de la formula (X) son conocidos o se sintetizan de acuerdo con los procedimientos conocidos de los compuestos de partida respectivos.
La reacción de acuerdo al procedimiento [H] se lleva a cabo como se ha descrito para el procedimiento [D].
Procedimientos adicionales acerca de cómo pueden producirse los compuestos de la fórmula (VIII) se hallan bajo los compuestos de partida en los ejemplos 32.1A-C, 41.1A-C, 43.1B, 43.1C, 44.1B y 44.1C.
Los compuestos de la fórmula (IX) son conocidos o pueden producirse transformando los compuestos de la fórmula
Figure imgf000023_0001
en la que
R1 y R2 tienen los significados especificados anteriormente,
con clorhidrato de piridinio o bromhidrato de piridinio.
La transformación se lleva a cabo en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura desde 80 °C hasta 120 °C a presión normal.
Disolventes inertes son a modo de ejemplo hidrocarburos como benceno u otros disolventes como nitrometano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo. También es posible aplicar mezclas de disolventes. Especialmente preferido es dimetilformamida.
Los compuestos de la formula (XII) son conocidos o pueden producirse haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula
Figure imgf000023_0002
en la que
R2 tiene el significado especificado anteriormente y
X4 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de la fórmula (VI) bajo condiciones de acoplamiento Suzuki.
La reacción se lleva a cabo como se ha descrito en el procedimiento [D].
Los compuestos de la fórmula (XIII) son conocidos o se sintetizan de acuerdo con los procedimientos conocidos de los compuestos de partida respectivos.
Los compuestos de la formula (XI) son conocidos o pueden producirse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula
Figure imgf000024_0001
en la que
R2 tiene el significado especificado anteriormente y
X3 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de la formula (X).
La reacción se lleva a cabo como se ha descrito en el procedimiento [G].
Los compuestos de la fórmula (XIV) son conocidos o se sintetizan de acuerdo con procedimientos conocidos de los compuestos de partida respectivos.
Los compuestos de la formula (V) son conocidos o pueden producirse haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula
Figure imgf000024_0002
en la que
R2 y R3 tienen los significados especificados anteriormente y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de la fórmula (IV) en presencia de un reactivo de deshidrogenación.
La reacción se lleva a cabo como se ha descrito en el procedimiento [C].
Los compuestos de la formula (XV) son conocidos o pueden producirse transformando
[I] compuestos de la fórmula
Figure imgf000024_0003
en la que
R2 y R3 tienen los significados establecidos anteriormente,
R16 representa terc-butilo y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
con un ácido,
o
[J] haciendo reaccionar compuestos de la fórmula
Figure imgf000025_0001
en la que
R2 y R3 tienen los significados especificados anteriormente,
R16 representa metilo, etilo o bencilo y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
con una base.
Los compuestos de las fórmulas (XVIa) y (XVIb) en conjunto forman la cantidad de compuestos de la fórmula (XVI). La reacción de acuerdo al procedimiento [I] se lleva a cabo como se ha descrito para el procedimiento [A].
La reacción de acuerdo al procedimiento [J] se lleva a cabo como se ha descrito para el procedimiento [B].
Los compuestos de la formula (XVI) son conocidos o pueden producirse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula
Figure imgf000025_0002
en la que
R2 tiene el significado especificado anteriormente y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de la fórmula
Figure imgf000025_0003
en la que
R3 tiene el significado especificado anteriormente,
R16 representa metilo, etilo, bencilo o terc-butilo y
X5 representa cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo de acuerdo con lo descrito en el procedimiento [G].
Los compuestos de las fórmulas (XVII) y (XVIII) son conocidos o se sintetizan de acuerdo con procedimientos conocidos de los compuestos de partida respectivos.
En un procedimiento alternativo pueden producirse los compuestos de la fórmula (VIII) haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula
Figure imgf000025_0004
en la que
R1 y R2 tienen el significado establecido anteriormente y
R15 representa metilo, etilo, bencilo o terc-butilo,
con compuestos de la fórmula
R— X6 (XX),
en la que
R3 tiene el significado establecido anteriormente y
X6 representa cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o para-toluensulfonilo.
La reacción se lleva a cabo en general en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura desde -78 °C hasta la temperatura ambiente a presión normal. Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes como metanol o etanol, éter como dietiléter, metil terc-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano u otros disolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, se prefiere tetrahidrofurano.
Bases son por ejemplo terc-butilato de potasio o terc-butilato de sodio, hidruro de sodio, N-butil-litio o bis-(trimetilosilil)-amida de litio, preferentemente bis-(trimetilosilil)-amida de litio.
Los compuestos de la formula (XIX) son conocidos o se sintetizan de acuerdo con los procedimientos anteriormente descritos, por ejemplo el procedimiento [G], de los compuestos de partida respectivos.
Los compuestos de la fórmula (XX) son conocidos o se sintetizan de acuerdo con procedimientos conocidos de los compuestos de partida respectivos.
En un procedimiento alternativo se pueden producir los compuestos de la fórmula (III) haciendo reaccionar compuestos de la fórmula
Figure imgf000026_0001
en la que
R1 y R2 tienen el significado especificado anteriormente,
con compuestos de la fórmula
Figure imgf000026_0002
en la que
R3 tiene el significado especificado anteriormente y
X7 representa cloro, bromo o yodo.
La reacción se lleva a cabo en general en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura desde -10 °C hasta 90 °C a presión normal.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes como metanol o etanol, éter como dietiléter, metilo terc-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano u otros disolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, se prefiere tetrahidrofurano.
Bases son por ejemplo terc-butilato de potasio o terc-butilato de sodio, hidruro de sodio o bis-(trimetilosilil)-amida de litio o una mezcla de magnesio di-terc-butilato y terc-butilato de potasio, se prefiere una mezcla de magnesio di-tercbutilato y terc-butilato de potasio.
Los compuestos de la fórmula (XXI) son conocidos a se sintetizan de acuerdo con procedimientos conocidos de los compuestos de partida respectivos.
En un procedimiento alternativo se pueden producir los compuestos de la fórmula (XV) haciendo reaccionar compuestos de la fórmula
Figure imgf000027_0001
en la que
R2 tiene el significado especificado anteriormente y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
con compuestos de la fórmula
Figure imgf000027_0002
en la que
R3 tiene el significado especificado anteriormente y
X8 representa cloro, bromo o yodo.
La reacción se lleva a cabo como se ha descrito para la transformación de compuestos de la fórmula (IX) con compuestos de la fórmula (XXI).
Los compuestos de la formula (XXII) son conocidos o se sintetizan de acuerdo con procedimientos conocidos de los compuestos de partida respectivos.
La producción de los compuestos de partida y los compuestos de la fórmula (I) puede ser esclarecida a través del siguiente esquema de síntesis.
Esquema 1:
Figure imgf000028_0001
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un espectro no previsible, valioso en el aspecto farmacológico y farmacocinético. En este caso se trata de compuestos que influencian la actividad proteolítica de las serina proteasas FXIa. Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la división enzimática de sustratos que toman un papel esencial en la activación de la cascada de coagulación sanguínea y en el agregado de plaquetas sanguíneas. Asimismo, algunos de los compuestos inhiben también la calicreína plasmática.
Debido a esto son apropiados para el uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.
Otro objetivo de la presente invención es la aplicación de compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, preferentemente de enfermedades trombóticas o tromboembólicas y/o complicaciones trombóticas o tromboembólicas y/o enfermedades oftalmológicas, en particular de retinopatía diabética o bien edema macular y/o enfermedades inflamatorias, en particular aquellas que estén relacionadas con la actividad desmesurada de la calicreína plasmática.
Se incluyen en las “enfermedades tromboembólicas” en el sentido de la presente invención en particular a las enfermedades como el síndrome coronario agudo (ACS), el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) y sin elevación del segmento ST (non-STEMI), la angina de pecho estable, la angina de pecho inestable, reoclusión y restenosis luego de intervenciones coronarias como angioplastia, injerto de stent o bypass aortocoronario, enfermedad arterial oclusiva periférica, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosas, en particular en venas profundas de las piernas y los riñones, ataques isquémicos transitorios, así como derrame cerebral trombótico o tromboembólico.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados entonces para la prevención y tratamiento de tromboembolias cardiogénicas, como por ejemplo isquemias cerebrales, ataques de apoplejía y tromboembolias sistémicas e isquemias en pacientes con arritmias cardíacas agudas, intermedias o persistentes, como por ejemplo fibrilación auricular y aquellas que se someten a una cardioversión, además en pacientes con enfermedades en las válvulas cardíacas o con válvulas cardíacas artificiales.
Asimismo, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y prevención de una coagulación intravascular diseminada (DIC) que surge, entre otros, en el marco de una sepsis pero también a causa de operaciones, enfermedades tumorales, quemaduras, u otras lesiones y que puede conducir a daños graves en los órganos a través de microtrombosis.
Complicaciones tromboembólicas surgen además en caso de anemias hemolíticas microangiopáticas y a través del contacto de la sangre con superficies ajenas al organismo en el marco de circulaciones sanguíneas extracorporales, como por ejemplo hemodiálisis, ECMO (oxigenación por membrana extracorpórea, “extracorporal membrane oxigenation”), LVAD (dispositivo de asistencia ventricular izquierda, “left ventricular assist device”) y procedimientos similares, fístulas arteriovenosas, prótesis vasculares, así como prótesis valvular cardíaca.
Además los compuestos de acuerdo con la invención son considerados también para la influencia de la cicatrización, para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades vasculares arteroscleróticas y enfermedades inflamatorias como enfermedades reumáticas del aparato locomotor, enfermedades cardíacas coronarias, de insuficiencias cardíacas, de hipertensión arterial, de enfermedades inflamatorias, como por ejemplo asma, enfermedades pulmonares inflamatorias, glomerulonefritis y enfermedades inflamatorias del intestino, como por ejemplo la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asimismo, también para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades demenciales, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. Además los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser aplicados para la inhibición del crecimiento de tumores y la formación de metástasis, en el caso de microangiopatías, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, nefropatía diabética y otras enfermedades microvasculares así como para la prevención y tratamiento de complicaciones tromboembólicas, como por ejemplo tromboembolias venosas, en caso de pacientes con tumores, en particular aquellos que se someten a intervenciones quirúrgicas mayores o a quimioterapia o radioterapia.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados además para influenciar enfermedades que provocan una permeabilidad vascular fuerte e inflamación, como por ejemplo el angioedema hereditario (HAE), en el que es fundamental una desregulación de la permeabilidad vascular producida por una activación desmesurada de calicreína plasmática.
Además los compuestos de acuerdo con la invención son efectivos en particular con calicreína plasmática para la aplicación en trasplantes de pulmón, trasplantes ortotópicos de hígado, complicaciones en el marco de operaciones CABG (derivación aoortocoronaria por injerto “coronary artery bypass graft"). Asimismo, los compuestos de acuerdo con la invención son apropiados para el cuidado de órganos en el marco de un trasplante.
Además los compuestos de acuerdo con la invención son considerados también para la profilaxis y/o el tratamiento de hipertonía pulmonar.
El concepto “hipertonía pulmonar” integra formas determinadas de la hipertonía pulmonar como está establecida por ejemplo por la organización mundial de la salud (OMS).
Como ejemplos se enuncian la hipertonía pulmonar arterial, la hipertonía pulmonar en caso de enfermedades del sector izquierdo del corazón, la hipertonía pulmonar en caso de enfermedad pulmonar y/o hipoxia y la hipertonía pulmonar a causa de tromboembolias crónicas (CTEPH).
La “hipertonía pulmonar arterial” incluye la hipertonía pulmonar arterial idiopática (IPAH, antes también llamada hipertonía pulmonar primaria), la hipertonía pulmonar arterial familiar (FPAH) y la hipertonía pulmonar arterial asociada (APAH) que está asociada con colagenosas, malformaciones del desvío congénitas sistémicas pulmonares, hipertensión portal, infecciones de VIH, la toma de determinados principios activos y medicamentos, con otras enfermedades (enfermedades en glándulas tiroides, glucogenosis, enfermedad de Gaucher, teleangiectasia, hemoglobinopatía, enfermedades mieloproliferativas, esplenectomía), con enfermedades con una participación venosa/capilar significativa como la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar, así como la hipertonía pulmonar persistente de los recién nacidos.
La hipertonía pulmonar en el caso de enfermedades del sector izquierdo del corazón comprende la enfermedad de la aurícula izquierda o el ventrículo izquierdo y la insuficiencia mitral o de la válvula aórtica.
La hipertonía pulmonar en caso de enfermedad pulmonar y/o hipoxia comprende enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de apnea de sueño, hipoventilación alveolar, enfermedad de altitud crónica y malformaciones congénitas.
La hipertonía pulmonar a causa de tromboembolias crónicas (CTEPH) comprende oclusión tromboembólica de arterias pulmonares proximales, oclusión tromboembólica de arterias pulmonares distales y embolias pulmonares no trombóticas (tumor, parásitos, cuerpos extraños).
Otro objetivo de la presente invención es el uso de compuestos de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de hipertonía pulmonar en sarcoidosis, histiocitosis X y linfangiomatosis.
Además se consideran las sustancias de acuerdo con la invención también para el tratamiento de fibrosis pulmonares y hepáticas.
Además se consideran los compuestos de acuerdo con la invención también para el tratamiento y/o profilaxis de sepsis (o septicemia), síndrome inflamatorio sistémico (SIRS), disfunción orgánica séptica, síndrome de disfunción orgánica séptica y síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS), lesión pulmonar aguda (ALI), shock séptico, DIC (“Disseminated Intravascular coagulation”, o “coagulopatía por consumo”) y/o del síndrome de disfunción orgánica séptica.
Se define “sepsis” como la existencia de una infección y un “systemic inflammatory response syndrome” (denominado en lo sucesivo “SIRS”). El SIRS tiene lugar en el marco de infecciones pero también de otros estados como lesiones, quemaduras, shocks, operaciones, isquemias, pancreatitis, reanimación, o tumores. Conforme a la definición del a Cc P/SCCM Consensus Conference Committee de 1992 (Crit Care Med 1992;20:864-874) los síntomas necesarios para el diagnóstico “SIRS” son descriptos para diagnóstico y parámetro de medida (entre otros temperatura corporal modificada, frecuencia cardíaca alta, complicaciones para respirar y cuadro hemático modificado). En la (2001) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference posterior se mantuvieron los criterios fundamentalmente pero se perfeccionaron en lo que respecta a los detalles (Levy et al., Crit Care Med 2003;31:1250-1256).
En el transcurso de una sepsis puede surgir la activación generalizada del sistema de coagulación (“Disseminated Intravascular coagulation”, o “coagulación intravascular diseminada”, denominada en lo sucesivo “DIC”) con microtrombosis en distintos órganos y complicaciones hemorrágicas secundarias. Además puede surgir el daño endotelial con aumento de permeabilidad vascular y salida de líquido y proteínas hacia el espacio extravascular. En el transcurso adicional una deficiencia de un órgano (por ejemplo en el riñón, el hígado, en la respiración, deficiencias nervioso centrales y en el corazón/la circulación) puede tornarse una deficiencia multiorgánica. “Shock séptico” refiere al surgimiento de una disminución de la presión sanguínea obligada a ser tratada que favorece a un daño orgánico adicional y está acompañado de un pronóstico de empeoramiento.
Los agentes patógenos pueden ser bacterias (gram negativa y gram positiva), hongos, virus y/o eucariotas. La puerta de entrada, o bien infección primaria pueden ser por ejemplo neumonía, infección urinaria, peritonitis. La infección puede, pero no debe obligatoriamente, estar acompañada de una bacteremia.
DIC y/o SIRS pueden tener lugar en el marco de una sepsis, pero también a causa de operaciones, enfermedades tumorales, quemaduras, u otras lesiones. En el caso del DIC tiene lugar la activación masiva del sistema de coagulación en la superficie de células endoteliales, superficies de cuerpos extraños, o tejidos extravasculares heridos. Como consecuencia se desarrolla la coagulación en pequeños vasos de distintos órganos con hipoxia y disfunción orgánica posterior. De manera secundaria tiene lugar el consumo de factores de coagulación (por ejemplo factor X, protrombina y fibrinógeno) y plaquetas, por lo que se reduce la capacidad de coagulación de la sangre y pueden generarse hemorragias fuertes.
La terapia de la sepsis consiste por un lado en la eliminación consecuente del foco infeccioso, por ejemplo mediante el saneamiento operativo del foco y antibiosis. Por otro lado consiste en la asistencia medicinal intensiva temporal de los sistemas orgánicos afectados. Las terapias de los distintos estadios de esta enfermedad están descriptas por ejemplo en la siguiente publicación (Dellinger et al., Crit Care Med 2004;32:858-873). Para los DIC no existe ninguna terapia notoriamente efectiva.
Corresponden a las “enfermedades oftalmológicas” en el sentido de la presente invención en particular enfermedades como retinopatía diabética, edema macular diabético (diabetic macular edema, DME), edema macular, edema macular asociado con oclusión de las venas retinianas, degeneración macular asociada a la edad (AMD), neovascularización coroidea (CNV), membranas neovasculares coroideas (CNVM), edema macular cistoide (cistoid macula edema, CME), membranas epirretinianas (ERM) y perforación de macula, neovascularización coroidea asociada a miopía, venas angiomas o bien vasculares (angioid streaks, vascular streaks), desprendimiento de retina, modificaciones atróficas del epitelio pigmentario retinal, modificaciones hipertrópicas del epitelio pigmentario retinal, oclusión venosa retiniana, oclusión venosa coroidea retiniana, retinosis pigmentaria, enfermedad de Stargardt, retinopatía prematura, glaucoma, enfermedades inflamatorias del ojo como por ejemplo uveítis, escleritis, o endoftalmitis, cataratas, anomalías refractivas como por ejemplo miopía, hiperopía, o astigmatismo y queratocono, enfermedades del ojo anterior como por ejemplo angiogénesis corneal como consecuencia de por ejemplo queratitis, trasplante de córnea o queratoplastia, angiogénesis corneal como consecuencia de hipoxia (por ejemplo a través del uso durante mucho tiempo de lentes de contacto), Pterigión, edema subcorneal e intracorneal.
Otro objeto de la presente invención son los medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención o una o más sustancias activas adicionales, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como sustancias combinadas adecuadas se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:
• Terapia antibiótica
Se consideran distintos antibióticos o combinaciones de medicamentos antifúngicos, o como terapia calculada (previo a la existencia del diagnóstico microbiano) o bien como terapia específica.
• Terapia de fluidos
Por ejemplo cristaloides o fluidos coloidales.
• Vasopresores
Por ejemplo noradrenalina, dopamina u hormona antidiurética.
• Terapia inótropa
Por ejemplo dobutamina
• Corticosteroides
Por ejemplo hidrocortisona o fluodrocortisona.
• Proteína C activada recombinante humana
Xigris
• Productos sanguíneos
Por ejemplo concentrado eritrocitario, concentrado de trombocitos, eritropoyetina o plasma fresco congelado.
• Ventilación mecánica en caso de Acute Lung Injury (ALI) inducida por sepsis, o bien Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
Por ejemplo hipercapnia permisiva, volumen corriente bajo
• Sedación, suministro de analgésicos y bloque neuromuscular
Sedación: por ejemplo diazepam, lorazepam, midazolam, o propofol. Opioides: por ejemplo fentanilo, hidromorfona, morfina, meperidina, o remifentanilo. NSAIDs: por ejemplo ketorolac, ibuprofeno, o acetaminofen. Bloqueo neuromuscular: por ejemplo pancuronio.
• Control de glucosa
Por ejemplo insulina, glucosa
• Procedimiento de reemplazo renal
Por ejemplo hemofiltración venovenosa continua o hemodiálisis intermitente. Dopamina dosificada de manera baja para la protección renal.
• Anticoagulantes
Por ejemplo profilaxis de trombosis o en caso del procedimiento de reemplazo renal, por ejemplo heparina no fraccionada, low molecular weight Heparine, heparinoides, hirudina, bivalirudina o argatroban.
• Terapia de bicarbonato
• Profilaxis de úlceras por estrés
Por ejemplo antagonistas H2, antiácidos.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser aplicados, asimismo, para el impedimento de coagulación ex vivo, por ejemplo para la conservación de los productos sanguíneos y plasmáticos, para la limpieza/tratamiento previo de catéteres y otros recursos y artefactos medicinales, para la vista de superficies artificiales de recursos y artefactos medicinales colocados in vivo o ex vivo, o en el caso de pruebas biológicas que pueden contener factor XIa y/o calicreína plasmática.
Otro objetivo de la presente invención, son compuestos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular las mencionadas anteriormente.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de compuestos de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular las mencionadas anteriormente.
Otro objetivo de la presente invención es un compuesto para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular las mencionadas anteriormente, usando una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de acuerdo con la invención.
Otro objeto de la presente invención son los medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención y una o más sustancias activas adicionales.
Otro objetivo de la presente invención es el procedimiento para el impedimento de la coagulación sanguínea in vitro, en particular en el caso de sangre conservada o pruebas biológicas que podrían contener factor XIa y/o calicreína plasmática caracterizada por la aplicación de una cantidad eficaz anticoagulatoria del compuesto de acuerdo con la invención.
Otro objeto de la presente invención son los medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención y una o más sustancias activas adicionales, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como sustancias activas combinadas apropiadas se enuncian a modo de ejemplo y preferentemente:
• Controlador de lípidos, en particular inhibidores de reductasa HMG-CoA-(3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) como por ejemplo lovastatina (Mevacor), simvastatina (Zocor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol) y atorvastatina (Lipitor);
Terapia coronaria/vasodilatadores, en particular inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina) como por ejemplo captoprilo, lisinoprilo, enalaprilo, ramiprilo, cilazaprilo, benazeprilo, fosinoprilo, quinaprilo y perindoprilo, o antagonistas de receptores de angiotensina II (angiotensina II) como por ejemplo embusartan, losarían, valsarían, irbesartan, candesartan, eprosartan y temisarta, o antagonistas de receptores adrenérgicos beta como por ejemplo carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol y timolol, o antagonistas de receptores andrenérgicos alfa 1 como por ejemplo prazosin, bunazosin, doxazosin y terazosin, o diuréticos como por ejemplo hidroclorotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorida y dihidralazina, o bloqueadores de los canales de calcio como por ejemplo verapamilo y diltiazem, o derivados de dihidropiridina como por ejemplo nifedipina (Adalat) y nitrendipina (Bayotensin), o preparados de nitrógeno como por ejemplo isosorbida-5-mononitrato, isosorbida-dinitrato y gliceroltrinitrato, o sustancias que generan un aumento de guanosín monofosfato cíclico (cGMP), como por ejemplo simuladores de los guanilatos ciclasa solubles, como por ejemplo riociguat;
Activadores del plasminógeno (trombolítico/fibrinolítico) y los compuestos trombólisis/fibrinólisis en aumento como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno (Inhibidores PAI) o inhibidores del inhibidor de fibrinólisis con trombina activa (inhibidores TAFI) como por ejemplo activador tisular del plasminógeno (t-PA), estreptoquinasa, reteplasa y uroquinasa, o sustancias moduladoras de plasminógeno que conducen hacia la formación de plasmina fortalecida;
Sustancias anticoagulatorias eficaces (Anticoagulantes) como por ejemplo heparina (UFH), heparina de bajo peso molecular (NMH) como por ejemplo tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadroparina, ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina, danaparoide, semuloparina (AVE 5026), adomiparina (M118) y EP-42675/ORG42675,
Inhibidores de trombina directos (DTI) como por ejemplo pradaxa (Dabigatran), atecegatrano (AZD-0837), DP-4088 y SSR-182289A,
Inhibidores de factor Xa directos como por ejemplo rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673/RPR-130673), letaxaban (TAK-442), razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), idraparinux y fondaparinux,
Sustancias inhibidoras de agregado de plaquetas (inhibidores de agregado de plaquetas, inhibidores de agregado de trombocitos) como por ejemplo ácido acetilsalicílico (como por ejemplo aspirina), antagonistas de P2Y12 como por ejemplo ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, antagonistas de PAR-1 como por ejemplo vorapaxar, antagonistas de PAR-4, antagonistas de EP3 como por ejemplo DG041;
Inhibidores de adhesión de plaquetas como GPVI- y/o antagonistas de GPIb como por ejemplo revacept o caplacizumab;
Antagonistas de receptores de fibrinógeno (glicoproteína IIb/Antagonistas de IIIa) como por ejemplo abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban y fradafiban;
así como antiarrítmicos;
Inhibidores de las vías de señalización VEGF y/o PDGF como por ejemplo aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, kh-902, pegaptanib, ramucirumab, squalamin o bevasiranib, apatinib, axitinib, brivanib, cediranib, dovitinib, lenvatinib, linifanib, motesanib, pazopanib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, tivozanib, vandetanib, vatalanib, vargatef y e-10030;
Inhibidores de las vías de señalización de la angiopoyetina Tie como por ejemplo AMG386;
Inhibidores de receptores tirosina quinasa Tie2;
Inhibidores de las vías de señalización de integrina como por ejemplo volociximab, cilengitid y ALG1001;
Inhibidores de las vías de señalización PI3K-Akt-mTor como por ejemplo XL-147, perifosín, MK2206, sirolimus, temsirolimus y everolimus;
Corticosteriode como por ejemplo anecortave, betametasona, dexametasona, triamcinolona, fluocinolona y fluocinolonacetonida;
Inhibidores de la vía de señalización ALK1-Smad1/5 como por ejemplo ACE041;
Inhibidores de ciclooxigenasa como por ejemplo bromofenac y nepafenac;
Inhibidores del sistema calicreína-cinina como por ejemplo safotibant y ecallantido;
• Inhibidores de las vías de señalización de sfingosina 1-fosfato como por ejemplo sonepcizumab;
• Inhibidores del receptor del complemento C5a como por ejemplo eculizumab;
• Inhibidores del receptor 5HT1a como por ejemplo tandospirona;
• Inhibidores de la vía de señalización Ras-Raf-Mek-Erk; inhibidores de las vías de señalización MAPK;
inhibidores de las vías de señalización FGF; inhibidores de la proliferación de la célula endotelial; sustancias activas que inducen la apoptosis;
• Terapia fotodinámica, compuesta por una sustancia activa y la influencia de luz, siendo la sustancia activa verteporfina por ejemplo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de manera sistémica y/o local. A estos efectos pueden ser aplicados de manera apropiada como por ejemplo oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermal, transdermal, conjuntival, extraocular, intraocular, óptica o como injerto o bien stent.
Para estos medios de aplicación se pueden administrar los compuestos de acuerdo con la invención en formas de aplicación adecuadas.
Para la aplicación oral son adecuadas las formas de aplicación emitidas según el estado de la técnica que funcionan velozmente y/o que modifican los compuestos de acuerdo con la invención y, asimismo, contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta, como por ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, a modo de ejemplo con capas gastro-resistentes o de disolución retardada o insolubles que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos de descomposición rápida en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizado, cápsulas (por ejemplo cápsulas duras o blandas), grageas, granulados, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles, o soluciones.
La aplicación parenteral puede suceder pasando por alto un paso de reabsorción (por ejemplo intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal, o intralumbar) o bajo la intervención de una reabsorción (por ejemplo intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea, o intraperitoneal). Para la aplicación parenteral son adecuadas como formas de aplicación, entre otras, preparaciones de inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizatos o polvos estériles
Para la aplicación extraocular (tópica) son adecuadas las formas de aplicación emitidas según el estado de la técnica que funcionan velozmente y/o que modifican o controlan la sustancia activa y, asimismo, contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta, como por ejemplo gotas oculares, sprays y lociones (por ejemplo soluciones, suspensiones, sistemas vesiculares/coloidales, emulsiones, aerosoles), polvo para gotas oculares, sprays y lociones (por ejemplo sustancia activa molida, mezclas, liofilizatos, sustancia activa precipitada), preparaciones oculares semiduras (por ejemplo hidrogeles, hidrogeles in-situ, cremas y pomadas), insertos oculares (preparaciones duras y semiduras, por ejemplo bioadhesivos, películas/obleas, comprimidos, lentes de contacto).
La aplicación intraocular comprende por ejemplo la aplicación intravitreal subretinal, subescleral, intracoroidal, subconjuntival, retrobulbar y subtenoniana. Para la aplicación intraocular son adecuadas las formas de aplicación emitidas según el estado de la técnica que funcionan velozmente y/o que modifican o controlan la sustancia activa y, asimismo, contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por ejemplo inyecciones y concentrados para inyecciones (por ejemplo soluciones, suspensiones, sistemas vesiculares/coloidales, emulsiones, polvo para inyecciones (por ejemplo sustancia activa molida, mezclas, liofilizados, sustancia activa precipitada), geles para inyecciones (preparaciones semiduras, por ejemplo injertos biodegradables y no biodegradables, corazones pasibles de ser implantados).
Se prefiere la aplicación oral, o bien en caso de enfermedades oftalmológicas, la aplicación extraocular e intraocular.
Para los medios de aplicación restantes son adecuados por ejemplo formas de medicamentos inhalatorios (entre ellos inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones nasales, sprays nasales; comprimidos de aplicación lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdermales (como por ejemplo apósitos), leche, ungüentos, espumas, polvo de masa, injertos, o stents.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser convertidos en las formas de aplicación mencionadas. Esto puede suceder de forma conocida en sí a través de la mezcla con sustancias auxiliares inertes, no tóxicas, adecuadas desde el punto de vista farmacéutico. Dentro de estas sustancias auxiliares se encuentran, entre otras, sustancias portadoras (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), diluyentes (por ejemplo polietilenglicol líquido), emulsionantes y agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato sódico, polioxisorbitanoleato), aglomerantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores de sabor y/o aroma.
Otro objeto de la presente invención son los medicamentos que contienen mínimo un compuesto de acuerdo con la invención, preferentemente junto con una o más sustancias auxiliares inertes no tóxicas, adecuadas desde el punto de vista farmacéutico, así como su uso a los fines antes mencionados.
En líneas generales se ha mostrado ventajoso suministrar mediante aplicación parenteral cantidades de aproximadamente 5 a 250 mg cada 24 horas con el fin de obtener resultados más eficaces. En el caso de la aplicación oral, la cantidad es de aproximadamente 5 a 500 mg cada 24 horas.
No obstante, dado el caso puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas dependiendo del peso corporal, modo de aplicación, conducta individual ante la sustancia activa, tipo de preparación y momento, o bien intervalo en el que se lleva a cabo la aplicación.
Los datos porcentuales en los siguientes tests y ejemplos son, salvo disposición en contrario, porcentajes de peso; partes son partes de peso. Las conductas de disolventes, conductas de diluyentes y datos de concentración de soluciones líquido-líquido refieren respectivamente al volumen. La indicación “w/v” significa “weight/volumen” (peso/volumen). De este modo, “10 % w/v” significa por ejemplo: 100 ml de solución o suspensión contienen 10 g de sustancia.
A) Ejemplos
Abreviaturas:
aprox. aproximadamente
CDI Carbonildiimidazol
d Día(s), duplete (en RMN)
DAD Detector del arreglo de diodos
DC Cromatografía de capa fina
DCM Diclorometano
DCI Ionización química directa (en EM)
dd Duplete doble (en RMN)
DIC NN'-diisopropilcarbodiimida
DIEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
d. t. Del teórico (en Rendimiento)
eq. equivalente(s)
ESI Ionización por electrospray (en EM)
h hora(s)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio-Hexafluorofosfato
HPLC Cromatografía de alto rendimiento, de alta presión
HV Alto vacío
CL-EM Espectroscopía de masa acoplada con cromatografía líquida
LDA Diisopropilamida de litio
m Multiplete (en RMN)
min Minuto(s)
EM Espectroscopía de masas
RMN Espectroscopía de resonancia magnética
oxima Etiléster de ácido hidroxiiminocianoacético
cuant. cuantitativo
RP fase reversa (en HPLC)
TA temperatura ambiente
Rt Tiempo de retención (en HPLC)
s Singulete (en RMN)
SFC Cromatografía líquida supercrítica (con dióxido de carbono supercrítico como fase móvil)
THF tetrahidrofurano o
TFA ácido trifluoroacético
T3P 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinan-2,4,6-trióxido
Xantfos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
XPhos precatalizador [(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio-diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)], J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075
Procedimientos de HPLC, CL/EM y CG:
Procedimiento 1: instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 |j 50x1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % A ^ 1,2 min 5 % A ^ 2,0 min 5 % A; horno: 50 °C; caudal: 0,40 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 2: instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 j 50x1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 95 % A ^ 6,0 min 5 % A ^ 7,5 min 5 % A; horno: 50 °C; caudal: 0,35 ml/min; detección UV: 210-400 nm.
Procedimiento 3: instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersilo GOLD 1,9 j 50x1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 97 % A ^ 0,5 min 97 % A ^ 3,2 min 5 % A ^ 4.0 min 5 % A; horno: 50 °C; caudal: 0,3 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4: instrumento EM: Waters (Micromass) Quattro Micro; instrumento HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: YMC-Triart C18 3 j 50x3 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,01 mol carbonato de amonio, eluyente B: 1 l de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 100 % A ^ 2,75 min 5 % A ^ 4,5 min 5 % A; horno: 40 °C; caudal: 1,25 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5: instrumento EM: Waters (Micromass) QM; instrumento HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: Agient ZORBAX Extend-C18 3,0x50 mm 3,5-Micron; eluyente A: 1 l de agua 0,01 mol carbonato de amonio, eluyente B: 1 l de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 98 % A ^ 0,2 min 98 % A ^ 3,0 min 5 % A^- 4,5 min 5 % A; horno: 40 °C; caudal: 1,75 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 6 : instrumento EM: Waters (Micromass) ZQ; instrumento HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: Agient ZORBAX Extend-C183,0x50 mm 3,5-micrones; eluyente A: 1 l de agua 0,01 mol carbonato de amonio, eluyente B: 1 l de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 98 % A ^ 0,2 min 98 % A ^ 3,0 min 5 % A^- 4,5 min 5 % A; horno: 40 °C; caudal: 1,75 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 7: instrumento: Thermo DFS, Trace CG Ultra; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 jm x 0,33 jm ; caudal constante con helio: 1,20 ml/min; horno: 60 °C; entrada: 220 °C; gradiente: 60 °C, 30 °C/min ^ 300 °C (3,33 min retención).
Procedimiento 8 : instrumento: Agilent EM Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 j 50 mm x 2,1 mm; eluyente A: 1 l de agua 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % A ^ 0,3 min 90 % A ^ 1 , 7 min 5 % A ^ 3.0 min 5 % A; horno: 50 °C; caudal: 1,20 ml/min; detección UV: 205-305 nm.
Procedimiento 9: instrumento: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace CG Ultra; columna: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 jm x 0,33 jm ; caudal constante con helio: 1,20 ml/min; horno: 60 °C; entrada: 220 °C; gradiente: 60 °C, 30 °C/min ^ 300 °C (3,33 min de retención).
Procedimiento 10: instrumento EM: Waters SQD; instrumento HPLC: Waters UPLC; columna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1,8 jm ; eluyente A: agua 0,025 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo (ULC) 0,025 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 98 % A - 0,9 min 25 % A - 1,0 min 5 % A - 1,4 min 5 % A - 1,41 min 98 % A - 1,5 min 98 % A; horno: 40 °C; caudal: 0,600 ml/min; detección UV: DAD, 210 nm.
Procedimiento 11: tipo de instrumento EM: Waters Synapt G2S; tipo de instrumento UPLC: Waters Acquity I-CLASS; columna: Waters, HSST3, 2,1 m mx50 mm, C18 1,8 jm ; eluyente A: 1 l de agua 0,01 % de ácido fórmico; eluyente B: 1 l de acetonitrilo 0,01 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10 % B ^ 0,3 min 10 % B ^ 1,7 min 95 % B ^ 2 , 5 min 95 % B; horno: 50 °C; caudal: 1,20 ml/min; detección UV: 210 nm.
Microondas: como reactor de microondas se usó un equipo “single mode” del tipo EmrysTM Optimizer.
Compuestos de partida
Procedimiento general 1A: preparación de un ácido borónico
Una solución del correspondiente derivado de piridina en THF (3 ml/mmol) se mezcló a -78 °C con LDA (2 molar en THF/heptano/etilbenceno), se agitó de 2-4 h y a continuación se mezcló rápidamente con triisopropilborato. La mezcla de reacción se mantuvo otras 2-3 h a -78 °C y a continuación se descongeló lentamente durante la noche a TA. Después de la adición de agua se eliminó el THF al vacío y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, produciéndose por lo general una precipitación que se filtró, se lavó con agua y se secó. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío.
Procedimiento general 2A: acoplamiento de Suzuki
En un matraz calentado, purgado con argón, se dispusieron 1,0 eq. de los correspondientes ácidos borónicos, 1,0 eq. del bromuro de arilo o bromuro de arilo, 3,0 eq. de carbonato de potasio y 0,1 eq. del aducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II) monodiclorometano o tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). El matraz a continuación se evacuó tres veces y cada vez se inyectó nuevamente argón. A la mezcla de reacción se agregó dioxano (6 ml/mmol) y se agitó durante varias horas hasta la transformación prácticamente completa a 110 °C. La mezcla de reacción se filtró a continuación sobre celite, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se mezcló con agua. Después de la adición de acetato de etilo y la separación de fases la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o con mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 2B: acoplamiento de Suzuki
En un matraz calentado, purgado con argón, se dispusieron 1,0 eq. del correspondiente ácido borónico, 1,0 eq. del bromuro de arilo o bromuro de arilo y 0,05 eq. del precatalizador XPhos [(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladiodiciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)], J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075]. El matraz a continuación se evacuó tres veces y cada vez se inyectó nuevamente argón. A la mezcla de reacción se agregó THF desgasificada en el baño de ultrasonido (aprox. 12 ml/mmol) y 3,0 eq. de solución acuosa de fosfato de potasio (0,5 molar) y se agitó a 60 °C. A continuación se agregó a la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o con mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 3A: escisión de metoxipiridina
Una solución de la correspondiente metoxipiridina en DMF (12,5 ml/mmol) se mezcló con 20 eq. de clorhidrato de piridinio o hidrobromuro de piridinio y a 100 °C se agitó durante varias horas incluso días, eventualmente se agrega más clorhidrato de piridinio o bromohidrato de piridinio, hasta su transformación prácticamente completa. A continuación, la solución de reacción se concentró al vacío y el residuo se mezcló agitando con agua. La precipitación producida se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío.
Procedimiento general 4A: W-alquilación de derivados de 2-piridinona con los correspondientes derivados de ácido 2-bromo- o 2-cloropropanoico
Una suspensión de 1,0 eq. del correspondiente derivado de 2-piridinona, 2,0 eq. de di-terc-butilato de magnesio y 1,05 eq. de terc-butilato de potasio en THF (5-10 ml/mmol) se agitó bajo argón 10-20 min a TA. La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y se mezcló con 1,5 eq. del correspondiente derivado de ácido 2-bromo- o 2-cloropropanoico. A continuación, la mezcla de reacción en primer lugar se agitó 2,5 h a TA y a continuación durante la noche a 35-90 °C y se desactivó con ácido clorhídrico 6 N. Después de la adición de acetato de etilo y la separación de fases, la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o con mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 4B: W-alquilación de derivados de 2-piridinona con los correspondientes derivados de éster del ácido 2-bromo- o 2-cloropropanoico en presencia de carbonato de potasio
Una solución de 1,0 eq. del correspondiente derivado de 2-piridinona en dimetilformamida (5-10 ml/mmol) se mezcló bajo argón a TA con 1,2 eq. del correspondiente derivado de éster del ácido 2-bromo- o 2-cloropropanoico y 1,5 eq. de carbonato de potasio y se agitó a 100 °C. Después de eliminar el DMF y la adición de agua/acetato de etilo y la separación de fases, se lavó la fase orgánica con agua y con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o con mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de aguametanol).
Procedimiento general 4C: W-alquilación de derivados de 2-piridinona con los correspondientes derivados de éster de ácido 2-bromo- o 2-cloropropanoico en presencia de hidruro de sodio/ bromuro de litio
Una solución de 1,0 eq. del correspondiente derivado de 2-piridinona en dimetilformamida (5-10 ml/mmol) se mezcló bajo argón a 0 °C con 1,25 eq. de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) y se agitó durante 10-20 min a 0 °C. A la mezcla de reacción a continuación se añadió 2,0 eq. de bromuro de litio, se agitó 15 min a TA, se añadió 1,25 eq. del correspondiente derivado del éster de ácido 2-bromo- o 2-cloropropanoico y se agitó a 65 °C. Después de eliminar el DMF y la adición de agua/acetato de etilo y la separación de fases, la fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o con mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de aguametanol).
Procedimiento general 4D: W-alquilación de derivados de 2-piridinona con los correspondientes derivados de éster del ácido 2-bromo- o 2-cloropropanoico en presencia de hidruro de sodio
Una suspensión de hidruro de sodio (1,2 eq.) en dimetilformamida (5-10 ml/mmol) se mezcló bajo argón a TA con el correspondiente derivado de 2-piridinona. La mezcla de reacción se agitó 30-90 min a TA, se enfrió a 0 °C, se mezcló con el correspondiente derivado de éster del ácido 2-bromo- o 2-cloropropanoico (1,2 eq.) y se agitó 2-5 h a TA. Después de la adición de agua y la separación de fases, e extrajo la fase acuosa con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 4E: W-alquilación de derivados de 2-piridinona con los correspondientes triflatos en presencia de hidruro de sodio
Una solución del correspondiente derivado de 2-piridinona (1 eq.) en tetrahidrofurano (0,05-0,2M) se mezcló bajo argón a TA con hidruro de sodio (1,1-1,5 eq.) y se agitó durante 30-90 min. A continuación se adicionó el correspondiente triflato (1,0-2,0 eq.) como sustancia pura o como solución en THF. La mezcla de reacción resultante se continuó agitando 1-5 h a TA. La mezcla de reacción se mezcló con solución saturada acuosa de cloruro de amonio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o por medio de RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 5A: acoplamiento de amida con HATU/DIEA
Una solución del correspondiente ácido carboxílico (1,0 eq.) en dimetilformamida (7-15 ml/mmol) se mezcló bajo argón a TA con la amina (1,1eq.), con N,N-diisopropiletilamina (2,2 eq.) y una solución de HATU (1,2 eq.) en poca cantidad de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de la adición de agua/acetato de etilo y la separación de fases, se lavó la fase orgánica con agua y con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o con mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de aguametanol).
Procedimiento general 5B: acoplamiento de amida con OXIMA/DIC
A una solución desgaseada del correspondiente ácido carboxílico (1 eq.), anilina (1 eq.) y etiléster del ácido hidroxiiminocianoacético (oxima) (1 eq.) en dimetilformamida (0,1M) se adicionó gota a gota N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) (1 eq.) y la solución de reacción resultante se agitó de 8-24 h de TA a 40 °C. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se mezcló con agua y se filtró el producto deseado o se purificó mediante cromatografía de fases normales (gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 5C: acoplamiento de amida con T3P/piridina
Una solución del ácido carboxílico (1 eq.) y de la correspondiente amina (1,5 eq.) en piridina (0,15-0,05M) se mezcló bajo argón a 0 °C gota a gota con anhídrido de ácido propilfosfónico (T3P, al 50 % en etiléster de ácido acético, 4 eq.). Esta mezcla se calentó a 90 °C y se agitó 1-20 h a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se mezcló con agua y etiléster de ácido acético. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución tampón acuosa (pH 5), con solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio y con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto dado el caso a continuación se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o por medio de RP-HPLC preparativa (gradiente de aguaacetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 6A: saponificación de un terc-butiléster mediante TFA
Una solución de 1,0 eq. del correspondiente derivado de ferc-butiléster en diclorometano (aprox. 7 ml/mmol) se mezcló a TA con 20 eq. de TFA y se agitó a TA durante 1-8 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se coevaporó varias veces con diclorometano y/o tolueno y se secó al vacío. El producto en bruto dado el caso a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 6B: saponificación de un metil-/etil- o ferc-butiléster eon hidróxido de litio
Una solución de 1,0 eq. del correspondiente metil- o etiléster en tetrahidrofurano /agua (3:1, aprox. 10 ml/mmol) se mezcló a TA con 3,0 eq. de hidróxido de litio. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de TA a 60 °C y a continuación se ajustó con una solución acuosa, 1 N de ácido clorhídrico a pH 1. Después de la adición de agua/acetato de etilo y la separación de fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o con mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 6C: saponificación de un metil- o etiléster con carbonato de cesio
A una solución del correspondiente metilo o etiléster (1 eq.) en una mezcla de metanol/agua (4/1, 0,05-0,2M) se adicionó carbonato de cesio (2 eq.) y la suspensión resultante se agitó 3-8 h a temperaturas de TA a 60 °C. La mezcla de reacción dado el caso se enfrió a TA y se ajustó con ácido clorhídrico acuoso (1N) a pH 3. Metanol se eliminó a 30 °C al vacío. La fase acuosa se extrajo con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: mezclas de ciclohexanoetiléster de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o mediante RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 7A: alquilación de ésteres de ácido acético con halogenuros
Una solución del correspondiente éster del ácido acético en THF (aprox. 10 ml/mmol) se mezcló bajo argón a -78 °C con 1,1 eq. de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1,0M en THF) y se agitó 10 min a -78 °C. A continuación se añadió a la mezcla de reacción una solución del correspondiente yoduro / bromuro / cloruro en THF, se agitó 10 min a -78 °C y después en un baño de hielo y a continuación se desactivó con agua. Después de la adición de acetato de etilo y la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o mezclas de diclorometano-metanol) o mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 7B: alquilación de ésteres de ácido acético con triflatos
Una solución del correspondiente éster de ácido acético (1 eq.) en tetrahidrofurano (0,1-0,2M) se mezcló bajo argón a -78 °C gota a gota con amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1,0M en THF, 1,1-1,3 eq.) y se agitó durante 15 min. A continuación se adicionó el correspondiente triflato de alquilo (1,5-2,0 eq.) como sustancia pura o solución en THF. La mezcla de reacción resultante se continuó agitando durante 15 min a -78 °C y 1 h a TA. La mezcla de reacción se mezcló con solución saturada acuosa de cloruro de amonio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o mediante RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de aguametanol).
Procedimiento general 8A: preparación de triflatos
Una solución del correspondiente alcohol (1 eq.) se dispuso en diclorometano (0,1M) y a -20 °C se mezcló sucesivamente con lutidina (1,1-1,5 eq.) o trietilamina (1,1-1,5 eq.) y con anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (1,05-1,5 eq.). La mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a -20 °C y a continuación se diluyó con la cantidad triple (referido al volumen de reacción) de ferc.-butiléter de metilo. La fase orgánica se lavó tres veces con una mezcla 3:1 de solución saturada acuosa de cloruro de sodio/1N ácido clorhídrico y finalmente con solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio, se secó (sulfato de sodio o de magnesio), se filtró y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso.
Procedimiento general 9A: reducción de nitro con cloruro de hierro / amonio
Se disolvieron 10 eq. de cloruro de amonio en una mezcla de etanol/agua (2:1) (aprox. 2M), se calentó a 95 °C y se mezcló con el compuesto nitroarilo (1 eq.). Se adicionaron 3 eq. de hierro en polvo en pequeñas porciones durante 1 h. La mezcla de reacción a continuación se agitó 30 min a 95 °C y se filtró en caliente sobre tierra de diatomeas La torta de filtro se lavó con etanol y se eliminó el etanol al vacío del filtrado. La fase acuosa restante se extrajo tres veces con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o mediante RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de aguametanol).
Procedimiento general 10A: preparación de íerc-butilésteres
Una solución del correspondiente ácido carboxílico (1 eq.) en tolueno (0,15-0,05 M) se calentó a 60-100 °C y se mezcló gota a gota con W,A/-dimetilformamida di-terc.-butilacetalo (4 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 1­ 5 h a 60-100 °C, se enfrió a TA y se mezcló con etiléster de ácido acético. La fase orgánica se lavó con solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio y con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se usó sin purificación en el próximo paso.
Ejemplo 1.1A
4-Nitrobencencarboximidohidrazida
Figure imgf000039_0001
Una solución de 2,0 g (9,92 mmol) de 4-nitrobencencarboximidamida-monoclorhidrato en 20 ml de metanol se mezcló a 0 °C con 5,2 ml (29,8 mmol, 3 eq.) de W,A/-diisopropiletilamina y 0,62 g (80 % de pureza, 9,92 mmol, 1,0 eq.) hidrazina-monohidrato y se agitó durante 64 h a TA. A continuación se virtió la mezcla de reacción en una solución al 10 % de cloruro de sodio y después de la adición de acetato de etilo y la separación de fases se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Rendimiento: 1,7 g (93 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 4]: Rt = 1,77 min; EM (ESlpos): m/z = 181 (M+H)+
Ejemplo 1.1B
5-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol
Figure imgf000039_0002
Una solución de 1,7 g (9,3 mmol) de 4-nitrobencencarboximidohidrazida en 50 ml de diclorometano se mezcló a 0 °C con 1,95 g (9,3 mmol, 1 eq.) anhídrido de ácido trifluoroacético y se agitó a TA, adicionándose después de 20 min 50 ml de acetonitrilo para una mejor solubilidad de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó 3 h a 50 °C y a continuación se concentró al vacío. El residuo se coevaporó tres veces con diclorometano y se secó al vacío. Rendimiento: 2,7 g (cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESlpos): m/z = 259 (M+H)+
Ejemplo 1.1C
4-[3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol-5-il]anilina
Figure imgf000040_0001
Una solución de 2,7 g (9,9 mmol) de 5-(4-mtrofeml)-3-(trifluorometN)-1H-1,2,4-tnazol en 110 ml de etanol se mezcló con 8,9 g (39,7 mmol, 4 eq.) de cloruro de estaño(N)-dihidrato y se agitó 1 h a 70 °C. La mezcla de reacción se virtió sobre agua helada y se mezcló cuidadosamente con hidrocarbonato de sodio hasta alcanzar un valor de pH de 8. La mezcla se filtró a través de una capa filtrante y el residuo se lavó posteriormente con acetato de etilo. Después de la separación de fases se lavó la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. Rendimiento: 1,9 g (79 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 4]: Rt = 1,66 min; EM (ESlpos): m/z = 229 (M+H)+
Ejemplo 1.2A
4-(1H-Im¡dazol-2-¡l)an¡l¡na
Figure imgf000040_0002
Una solución de 95 mg (0,5 mmol) de 2-(4-n¡trofen¡l)-1H-¡m¡dazol en 3 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 20 mg de paladio (al 10 % sobre carbón activado) a TA y presión normal. A continuación se filtró la mezcla de reacción sobre celite, el filtrado se concentró al vacío y se secó. Rendimiento: 91 mg (cuant.)
CL/EM [procedimiento 5]: Rt = 1,06 min; EM (ESlpos): m/z = 160 (M+H)+
Ejemplo 1.3A
5-(4-n¡trofen¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol
Figure imgf000040_0003
Una suspensión de 200 mg (0,82 mmol) de 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona y 500 mg de sulfato de sodio en 10 ml de acetonitrilo con 324 mg (85 % de pureza, 2,5 mmol, 3 eq.) de 2,2,2-trifluoroetanimidamida, se trató 1 h en el baño de ultrasonido y se continuó agitando a TA. A continuación se separó por filtración el sulfato de sodio y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-metanol). Rendimiento: 104 mg (49 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 258 (M+H)+
Ejemplo 1.3B
4-[2-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l]an¡l¡na
Figure imgf000041_0001
Una solución de 104 mg (0,4 mmol) de 5-(4-mtrofeml)-2-(trifluorometil)-1H-¡m¡dazol en 10 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 15 mg de paladio (al 10 % sobre carbón activado) a TA y presión normal. A continuación se filtró la mezcla de reacción sobre celite, el filtrado se concentró al vacío y se secó. Rendimiento: 98 mg (cuant.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,47 min; EM (ESlpos): m/z = 228 (M+H)+
Ejemplo 1.4A
terc.-butiléster de ácido 5-(4-n¡trofen¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡razol-1-carboxíl¡co
Figure imgf000041_0002
Una solución de 2,5 g (12,2 mmol) de 5-(4-n¡trofen¡l)-1,2-d¡h¡dro-3H-p¡razol-3-ona en 50 ml de diclorometano se mezcló a TA con 2,7 g (12,2 mmol, 1,0 eq.) de di-terc.-butildicarbonato y 1,7 ml (12,2 mmol, 1,0 eq.) de trietilamina y se agitó 4 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. Después de la separación de fases se secó la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 2,23 g (58 % d. t.). CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 306 (M+H)+
Ejemplo 1.4B
terc-Butiléster del ácido 5-(4-am¡nofen¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡razol-1-carboxíl¡co
Figure imgf000041_0003
Una solución de 2,2 g (7,1 mmol) de terc-butiléster del ácido 5-(4-n¡trofen¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡razol-1-carboxílico en 100 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 253 mg de paladio (al 10 % sobre carbón activado) a TA y presión normal. A continuación se filtró la mezcla de reacción sobre celite y el filtrado se concentró al vacío y se secó. Rendimiento: 1,99 g (90 % de pureza, 92 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 6]: Rt = 2,06 min; EM (ESlpos): m/z = 276 (M+H)+
Ejemplo 1.5A
3-(4-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
Figure imgf000042_0001
Una solución de 1,5 g (7,2 mmol) de 3-(4-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona en 75 ml de etanol se mezcló con 6,5 g (29 mmol, 4 eq.) dihidrato de cloruro de estaño(II) y se agitó 1 h a 70 °C. La mezcla de reacción se virtió sobre agua helada y se mezcló cuidadosamente con hidrocarbonato de sodio hasta alcanzar un valor de pH de 8. La mezcla se filtró a través de una capa filtrante y el residuo se lavó nuevamente con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se mezcló agitando con diclorometano y metanol, se trató 10 min en el baño de ultrasonido y a continuación se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se secó. Rendimiento: 1,4 g (cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,44 min; EM (ESIpos): m/z = 178 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,42 (d, 2H), 6,51 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,13 (s ancho, 1H).
Ejemplo 1.6A
1-Bencil-2-terc-butiléster del ácido 1-metilhidrazin-1,2-dicarboxílico
Figure imgf000042_0002
Una solución de 14,2 g (78,8 mmol) de benciléster del ácido 1-metilhidrazincarboxílico en 100 ml de propan-2-ol se mezcló a TA con 20,6 g (94,6 mmol, 1,2 eq.) de di-terc.-butildicarbonato en 42 ml de diclorometano y se agitó 24 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. Después de la separación de fases se secó la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 24,8 g (80 % de pureza, 90 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESlneg): m/z = 279 (M-H)‘
Ejemplo 1.6B
terc-Butiléster del ácido 2-metilhidrazincarboxílico
Figure imgf000042_0003
Una solución de 24,8 g (70,8 mmol) de 1-bencil-2-terc-butiléster del ácido 1-metilhidrazin-1,2-dicarboxílico en 500 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 1,24 g paladio (al 10 % sobre carbón activado) a TA y presión normal. A continuación se filtró la mezcla de reacción sobre celite y el filtrado se concentró al vacío y se secó. Rendimiento: 12,3 g (48 % de pureza, 57 % d. t.)
Ejemplo 1.6C
terc-Butiléster del ácido 2-(2-fluoro-4-nitrobenzoil)-2-metilhidrazincarboxílico
Figure imgf000043_0001
Una solución de 9,1 g (49,3 mmol, 1,2 eq.) de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico en 200 ml de DMF se mezcló bajo argón a TA con 17,1 g (53,4 mmol, 1,3 eq.) (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetil-aminometilio-fluoroborato y 21,4 ml (123,1 mol, 3,0 eq.) de A,A-diisopropiletilamina y 20 min se agitó a TA. Se adicionó una solución de 12,5 g (48 % de pureza, 41 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-metilhidrazincarboxílico en 50 ml de DMF y la mezcla de reacción se agitó 6 h a TA. Después de eliminar el DMF al vacío y la adición de agua/acetato de etilo y la separación de fases, se lavó la fase orgánica con ácido cítrico acuoso al 10 % y con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 8,35 g (65 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESlneg): m/z = 312 (M-H)-RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 9,78 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 1.6D
2-Fluoro-A-metil-4-nitrobenzohidrazida
Figure imgf000043_0002
Una solución de 3,6 g (11,5 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-(2-fluoro-4-nitrobenzoil)-2-metilhidrazincarboxílico en 57 ml de 4 solución molar de ácido clorhídrico/dioxano se agitó 3 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento: 2,0 g (81 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,50 min; EM (ESlpos): m/z = 214 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,09 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 3,2 (s, 3H).
Ejemplo 1.6E
2-metil-6-nitro-1,2-dihidro-3H-indazol-3-ona
Figure imgf000043_0003
Una solución de 2,4 g (10,9 mmol) de 2-fluoro-A-metil-4-nitrobenzohidrazida en 25 ml de DMF se mezcló a TA con 6,6 ml (37,9 mmol, 3,5 eq.) de A,A-diisopropiletilamina y se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo. Se filtró el sólido precipitado y se secó al vacío. Rendimiento: 595 mg (28 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,49 min; EM (ESlpos): m/z = 194 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,14 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 3,48 (s. 3H).
Síntesis alternativa:
1,66 g (9,27 mmol) de 6-nitro-1,2-dihidro-3H-indazol-3-ona se dispusieron en 20 ml de DMF y se adicionaron 1,75 ml (18,5 mmol, 2,0 eq.) de dimetilsulfato. Se calentó la mezcla de reacción 8h a 60 °C, después se diluyó con diclorometano y se agitó con solución saturada acuosa de carbonato de sodio. La fase acuosa se lavó en cada caso tres veces con diclorometano y con etiléster de ácido acético y se desecharon las fracciones orgánicas. A continuación se ajustó cuidadosamente la fase acuosa con ácido clorhídrico acuoso 4 N al valor de pH 4,5 gebracht y se extrajo tres veces con etiléster de ácido acético. Estas fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, eluyente: gradiente ciclohexano/etiléster de ácido acético 1:1 llegando a etiléster de ácido acético/metanol 15:1) y dio el compuesto del título. Rendimiento: 770 mg (43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,50 min; EM (ESIpos): m/z = 194 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 11,2 (s ancho, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 3,48 (s, 3H).
Ejemplo 1.6F
terc-Butiléster del ácido 2-metil-6-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico
Figure imgf000044_0001
Una solución de 595 mg (3,0 mmol) de 2-metil-6-nitro-1,2-dihidro-3H-indazol-3-ona en 25 ml de propan-2-ol se mezcló a TA con una solución de 0,8 g (3,7 mmol, 1,2 eq.) de Di-terc.-butildicarbonato en 6 ml de diclorometano y se agitó 12 h a TA. Para una mejor solubilidad de la mezcla de reacción se adicionaron 6 ml de DMF. A la mezcla de reacción se añadió otros 4 eq. de Di-ferc.-butildicarbonato, se agitó 24 h a TA y a continuación se diluyó con diclorometano y agua. Después de la separación de fases se secó la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 720 mg (80 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 194 (M+H-Boc)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,62 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 3,58 (s. 3H), 1,63 (s, 9H).
Ejemplo 1.6G
terc-Butiléster del ácido 6-amino-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico
Figure imgf000044_0002
Una solución de 715 mg (2,4 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-metil-6-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico en 30 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 52 mg de paladio (al 10 % sobre carbón activado) a TA y presión normal. A continuación se filtró la mezcla de reacción sobre celite y el filtrado se concentró al vacío y se secó. Rendimiento: 668 mg (100 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,79 min; EM (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,36 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,21 (s, 2H), 1,58 (s, 9H).
Ejemplo 1.6H
6-nitro-1,2-dihidro-3H-indazol-3-ona
Figure imgf000045_0001
En dos porciones iguales se calentaron en total 2,00 g (10,0 mmol) de metiléster del ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico y 2,51 g (50,2 mmol) de hidrazina-monohidrato en 36 ml de etanol en el reactor a microondas 2 h a 120 °C. Las soluciones de reacción combinadas se diluyeron con etiléster de ácido acético y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Rendimiento: 1,66 g (95 % de pureza, 88 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 11]: Rt = 0,73 min; EM (ESIpos): m/z = 180 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,4 (s, 1H), 11,0 (s ancho, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H).
Ejemplo 1.7A
1,3-tiazolidin-2,4-diona sal de potasio
Figure imgf000045_0002
Una solución de 2,0 g (17,1 mmol) de 1,3-tiazolidin-2,4-diona en 7 ml de etanol se mezcló a 50 °C con una solución de 1,05 g (18,8 mmol, 1,1 eq.) de hidróxido de potasio en 3 ml de etanol y se agitó 2 h a TA. Se filtró la precipitación formada, se lavó con etanol y se secó al vacío. Rendimiento: 2,3 g (87 % d. t.)
Ejemplo 1.7B
3-[2-(4-nitrofenil)-2-oxoetil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona
Figure imgf000045_0003
Una solución de 2,0 g (8,2 mmol) de 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona en 80 ml de acetona se mezcló en porciones con 1,3 g (8,4 mmol) de 1,3-tiazolidin-2,4-diona sal de potasio y se agitó 1 h a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua/diclorometano. Después de la separación de fases se secó la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío y se secó. Rendimiento: 2,3 g (98 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 1,81 min; EM (ESIpos): m/z = 281 (M+H)+.
Ejemplo 1.7C
5-(4-nitrofenil)-1,3-oxazol-2(3H)-ona
Figure imgf000045_0004
Una solución de 2,3 g (8,0 mmol) de 3-[2-(4-nitrofenil)-2-oxoetil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona en 80 ml de etanol se mezcló con 2,8 ml (20,1 mmol, 2,5 eq.) de trietilamina y se agitó 14 h bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua/etiléster de ácido acético. Después de la separación de fases se secó la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío y se secó. El residuo se mezcló agitando en diclorometano y se filtró el precipitado y se secó al vacío. Rendimiento: 1,1 g (67 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,71 min; EM (ESIneg): m/z = 205 (M-H)-.
Ejemplo 1.7D
5-(4-aminofenil)-1,3-oxazol-2(3H)-ona
Figure imgf000046_0001
Una solución de 1,1 g (5,4 mmol) de 5-(4-nitrofenil)-1,3-oxazol-2(3H)-ona en 40 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 111 mg de paladio (al 10 % sobre carbón activado) 5 d a TA y presión normal. A continuación se filtró la mezcla de reacción sobre celite y el residuo se lavó con etanol. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 626 mg (88 % de pureza, 58 % d. t.) CL/EM [procedimiento 5]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 177 (M+H)+.
Ejemplo 1.8A
6-nitro-2-(triclorometil)-1H-benzimidazol
Figure imgf000046_0002
Una solución de 5,0 g (32,7 mmol) de 4-nitrobencen-1,2-diamina en 150 ml de ácido acético glacial se mezcló gota a gota a 0 °C con 6,3 g (35,9 mmol, 1,1 eq.) de metil-2,2,2-tricloroetanimidoato. La mezcla de reacción se agitó 3 h a TA, a continuación se virtió sobre 400 ml de agua y se mezcló con 300 ml de etiléster de ácido acético. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con resp. 130 ml de solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio y una vez con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío y se secaron. El producto en bruto se trituró con pentano y se dejó reposar durante la noche. A continuación se filtró el sólido, se lavó con pentano y se secó al vacío. Rendimiento: 10,1 g (77 % de pureza, 85 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 280 (M+H)+.
Ejemplo 1.8B
Etiléster del ácido 6-nitro-1H-benzimidazol-2-carboxílico
Figure imgf000046_0003
Una solución de 10,0 g (77 % de pureza, 27,5 mmol) de 6-nitro-2-(triclorometil)-1H-benzimidazol en 100 ml de etanol se mezcló con 15,4 g (90,7 mmol, 3,3 eq.) nitrato de plata(I), se agitó 15 h bajo reflujo, se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se recogió en una mezcla de 250 ml de ácido clorhídrico (1N) y 220 ml de etiléster de ácido acético, se agitó 1 h y se filtró sobre gel de sílice. Después de la separación de fases se secó la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío y se secó. El residuo se mezcló agitando en 30 ml de diisopropiléter, se filtró, se lavó con diisopropiléter y éter de petróleo y se secó al vacío. Rendimiento: 1,9 g (29 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,70 min; EM (ESIpos): m/z = 236 (M+H)+.
Ejemplo 1.8C
Etiléster del ácido 6-am¡no-1H-benzim¡dazol-2-carboxíl¡co
Figure imgf000047_0001
Una solución de 1,9 g (8,1 mmol) de etiléster del ácido 6-mtro-1H-benzim¡dazol-2-carboxílico en 30 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 190 mg de paladio (al 10 % sobre carbón activado) 3h a TA y presión normal. A continuación se filtró la mezcla de reacción sobre tierra de diatomeas y el residuo se lavó con etanol. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se secó al vacío y a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, eluyente: diclorometano/metanol 3-5 %). Rendimiento: 640 mg (39 % d. t.) CL/EM [procedimiento 5]: Rt = 1,34 min; EM (ESlpos): m/z = 206 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,71 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 1,34 (t, 3H).
Ejemplo 1.9A
5-amino-3-cloro-1 H-indazol
Figure imgf000047_0002
1,00 g (5,06 mmol) de 3-cloro-5-nitro-1H-indazol se suspendieron en 50 ml de etanol y se mezclaron con 5,71 g (25,3 mmol) de dihidrato de cloruro de estaño(II). Se agitó durante la noche bajo reflujo, después se mezcló con solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el disolvente al vacío. Se mezcló agitando con terc.-butil-metiléter y se eliminó el sólido por aspiración. Rendimiento: 544 mg (90 % de pureza, 58 % d. t.).
CL/Em [procedimiento 5]: Rt = 1,50 min; EM (ESlpos): m/z = 168 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6 , 66 (m, 1H), 5,46 (s ancho, 2H).
Ejemplo 1.10A
terc-Butiléster del ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico
Figure imgf000047_0003
Una solución de 500 mg (2,7 mmol) de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico y 1,03 g (5,4 mmol, 2,0 eq.) de cloruro de ácido para-toluenosulfónico en 5,4 ml de piridina se mezclaron a 0 °C con 0,258 ml (2,7 mmol, 1,0 eq.) de terc.-butanol, se agitó 60 min y se mezcló con otros 0,258 ml (2,7 mmol, 1,0 eq.) de terc.-butanol. La mezcla de reacción se continuó agitando durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio y etiléster de ácido acético. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: ciclohexano-etiléster de ácido acético, mezclas 14 % - 20 %). Rendimiento: 524 mg (75 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,16 min; EM (ESlneg): m/z = 226 (M-CH3)-RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,21 (dd, 1H), 8,16-8,12 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H), 1,56 (s, 9H).
Ejemplo 1.10B
terc-Butiléster del ácido 4-amino-2-fluorobenzoico
Figure imgf000048_0001
Una solución de 1,109 g (20,73 mmol, 10 eq.) cloruro de amonio en 6,25 ml de etanol y 3,125 ml de agua se calentó a 95 °C y se mezcló con 500 mg (2,07 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico. Se adicionaron 347 mg (6,22 mmol, 3 eq.) de hierro en polvo en pequeñas durante 1 h. La mezcla de reacción a continuación se agitó 30 min a 95 °C y se filtró caliente sobre tierra de diatomeas. La torta de filtro se lavó con etanol y se eliminó el etanol al vacío del filtrado. La fase acuosa se extrajo tres veces cada vez con 20 ml de dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: ciclohexano-etiléster de ácido acético mezclas de 30-50 %). Rendimiento: 280 mg (51 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,18 min; EM (ESIneg): m/z = 210 (M-H)-,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,49 (t, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,15 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 1.11A
terc-Butiléster del ácido 4-amino-3-fluorobenzoico
Figure imgf000048_0002
De acuerdo con el procedimiento general 9A se hicieron reaccionar 400 mg (1,66 mmol) de terc-butiléster del ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: ciclohexano-etiléster de ácido acético mezclas 15-20 %). Rendimiento: 295 mg (82 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESlpos): m/z = 212 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,48-7,38 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 5,95 (s ancho, 2H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 1.12A
terc-Butiléster del ácido 2,5-difluoro-4-nitrobenzoico
Figure imgf000048_0003
De acuerdo con el procedimiento general 10A se hicieron reaccionar 700 mg (3,45 mmol) de ácido 2,5-difluoro-4-nitrobenzoico. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 1000 mg (73 % de pureza, 82 % d. t.)
HPLC [procedimiento 3]: Rt = 2,45 min,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,24 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 1,56 (s, 9H).
Ejemplo 1.12B
terc-Butiléster del ácido 4-amino-2,5-difluorobenzoico
Figure imgf000049_0001
Una solución de 1000 mg (2,82 mmol) de terc-butiléster del ácido 2,5-difluoro-4-nitrobenzoico en 8 ml de tetrahidrofurano y 8 ml de etiléster de ácido acético se hidrogenó en presencia de 65,6 mg de paladio (al 10 % sobre carbón activado) a TA y presión normal. A continuación se filtró la mezcla de reacción sobre celite, el filtrado se concentró al vacío y se secó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: ciclohexano-etiléster de ácido acético mezclas 15-20 %). Rendimiento: 155 mg (85 % de pureza, 20 % d. t.) CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,27 min; EM (ESIpos): m/z = 230 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,35 (dd, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,27 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 1.13A
Metiléster del ácido 4-[(ferc.-butoxicarbonil)amino]-2,6-difluorobenzoico
Figure imgf000049_0003
Un recipiente para microondas se cargó bajo argón con 54 mg (0,22 mmol) de metiléster del ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico, 118 mg (1,01 mmol, 4,7 eq.) de terc-butilcarbamato, 4,6 mg (0,02 mmol, 0,1 eq.) de acetato de paladio(II), 15 mg (0,026 mmol, 0,13 eq.) de Xantfos, 137 mg (0,42 mmol, 2 eq.) de carbonato de cesio y 2 ml de 1,4­ dioxano. Durante 2 min se condujo una corriente de argón a través de la suspensión. La mezcla de reacción se calentó 20 min en el microondas a 140 °C. Después de filtrar sobre tierra de diatomeas se concentró el filtrado al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: diclorometano-metanol mezclas 10-50 %). Rendimiento: 37 mg (60 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,35 min; EM (ESlneg): m/z = 286 (M-H)-,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,10 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 1.13B
Metiléster del ácido 4-amino-2,6-difluorobenzoico
Figure imgf000049_0002
Una solución de 36 mg (0,125 mmol) de metiléster del ácido 4-[(terc.-butoxicarbonil)amino]-2,6-difluorobenzoico en 1 ml de diclorometano se mezcló a TA con 0,5 ml de TFA y se agitó a TA durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se coevaporó varias veces con diclorometano y tolueno y se secó al vacío. El producto en bruto se usó sin purificación en el próximo paso. Rendimiento: 24 mg (cuant.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 1,56 min; EM (ESIpos): m/z = 188 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 6,44 (s, 2H), 6,24-6,15 (m, 2H), 3,73(s, 3H).
Ejemplo 1.14A
ferc-Suf//-[4-(W-hidroxicarbamimidoil)fenil]carbamato
Figure imgf000050_0001
Una solución de 2,0 g (9,16 mmol) de terc-buti7-(4-cianofenil)carbamato en 45 ml de etanol se mezcló a TA con 1,40 g (20,16 mmol, 2,2 eq.) cloruro de hidroxilamonio y 2,81 ml (20,16 mmol, 2,2 eq.) trietilamina. La mezcla de reacción se calentó 4 h bajo reflujo y se concentró al vacío. El residuo se agitó durante 1 h a TA con 100 ml de agua. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con agua. El residuo se disolvió en etiléster de ácido acético. Se escindió la fase acuosa restante y se secó la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se usó sin purificación en el próximo paso. Rendimiento: 2,10 g (95 % de pureza, 87 % d. t.). CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 0,68 min; EM (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 9,45 (s, 1H), 9,42 (s ancho, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 1.14B
terc-Butil-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]carbamato
Figure imgf000050_0002
Una solución de 500 mg (1,99 mmol) de terc.-butil-[4-(W-hidroxicarbamimidoil)fenil]-carbamato en 16 ml de tetrahidrofurano se mezcló a TA con 560 mg (2,98 mmol, 1,5 eq.) 1,1'-tiocarbonilimidazol y se agitó 30 min a TA. A continuación a la mezcla de reacción se añadió agua. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 8 ml de tetrahidrofurano y se mezcló con 0,76 ml (5,97 mmol, 3,0 eq.) de Complejo trifluoruro de boro-dietiléter. La mezcla de reacción se agitó 1 h a TA. Después de la adición de agua/etiléster de ácido acético y la separación de fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se usó sin purificación en el próximo paso. Rendimiento: 130 mg (70 % de pureza, 15 % d. t.) CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,24 (s ancho, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,61-7,54 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 1.14C
3-(4-aminofenil)-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ona
Figure imgf000050_0003
Una solución de 129 mg (70 % de pureza, 0,44 mmol) de terc-buti7-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]carbamato en 4 ml de diclorometano se mezcló a 0 °C con 0,8 ml de TFA y se agitó 40 min a TA. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente agua-acetonitrilo-0,1 % de ácido fórmico). Rendimiento: 54 mg (90 % de pureza, 57 % d. t.) CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 0,68 min; EM (ESIpos): m/z = 194 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,93 (s ancho, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 6,64-6,58 (m, 2H), 5,58 (s ancho, 2H).
Ejemplo 1.15A
terc-Butil-[4-(5-tioxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]carbamato
Figure imgf000051_0001
Una solución de 500 mg (1,99 mmol) de terc.-but¡l-[4-(W-h¡drox¡carbam¡m¡do¡l)fen¡l]-carbamato en 20 ml de acetonitrilo se mezcló a TA con 821 mg (4,37 mmol, 2,2 eq.) de 1,1'-t¡ocarbon¡l¡m¡dazol y 1,19 ml (7,96 mmol, 4,0 eq.) de 1,8-d¡azab¡c¡clo(5,4,0)undec-7-eno y se ag¡tó 24 h a Ta . A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en et¡léster de ác¡do acét¡co. La fase orgán¡ca se lavó con agua y con una soluc¡ón de c¡trato de potas¡o / ác¡do cítr¡co (pH 5). A cont¡nuac¡ón se lavó la fase orgán¡ca con soluc¡ón saturada acuosa de cloruro de sod¡o, se secó (sulfato de sod¡o), se f¡ltró y se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fases normales (eluyente: d¡clorometano-metanol mezclas 0-10 %). Rend¡m¡ento: 120 mg (20 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 8]: Rt = 1,17 m¡n; EM (ESlneg): m/z = 292 (M-H)-,
RMN de 1H (400 MHz, DMS°-da): 8 [ppm] = 9,80 (s, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,67-7,62 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 1.15B
3-(4-am¡nofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5(4H)-t¡ona
Figure imgf000051_0002
Una soluc¡ón de 119 mg (0,40 mmol) de terc-but¡l-[4-(5-t¡oxo-4,5-d¡h¡dro-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l]carbamato en 4 ml de d¡clorometano se mezcló a 0 °C con 0,8 ml de TFA y se ag¡tó 40 m¡n a TA. A cont¡nuac¡ón la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se mezcló con et¡léster de ác¡do acét¡co y una soluc¡ón saturada acuosa de h¡drocarbonato de sod¡o. Después de la separac¡ón de fases se extrajo la fase acuosa con et¡léster de ác¡do acét¡co. La fase acuosa se concentró y el producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (grad¡ente aguaaceton¡tr¡lo-0,1 % de ác¡do fórm¡co). Rend¡m¡ento: 30 mg (38 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 8]: Rt = 0,71 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 194 (M+H)+.
Ejemplo 1.16A
4-(1,3-°xazol-2-¡l)an¡l¡n
Figure imgf000051_0003
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 9A se h¡c¡eron reacc¡onar 250 mg (1,31 mmol) de 2-(4-n¡trofen¡l)-1,3-oxazol. El producto en bruto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón en el próx¡mo paso. Rend¡m¡ento: 220 mg (99 % d. t.) CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,55 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 161 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMS°-d6): 8 [ppm] = 8,00 (d, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,66-6,59 (m, 2H), 5,67 (s ancho, 2H).
Ejemplo 1.17A
Met¡léster del ác¡do 3-[5-(4-am¡nofen¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]-2,2,3,3-tetrafluoropropano¡co
Figure imgf000052_0001
Una mezcla de 9,7 g (48,5 mmol) de 4-nitrobencencarboximidohidrazida en 150 ml de diclorometano se mezcló con 15,0 g (87,2 mmol) de 3,3,4,4-tetrafluordihidrofuran-2,5-diona 2 min se agitó a TA, la suspensión se mezcló con 150 ml de acetonitrilo y la solución obtenida 16 h se agitó a TA. La mezcla de reacción se aplicó a gel de sílice y se escindió mediante cromatografía flash (mezclas de diclorometano-metanol). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentró al vacío. El residuo se mezcló agitando con poca cantidad de metanol, se filtró y se secó al vacío.
El residuo se disolvió en metanol, se mezcló con 1 ml de ácido sulfúrico y se agitó 4 h a 70 °C. Se eliminó el metanol al vacío de la mezcla de reacción. El residuo se recogió en etiléster de ácido acético y se extrajo con solución saturada de hidrógeno de sodio. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en 150 ml de etanol, se mezcló con 43,2 g (191,8 mmol) de dihidrato de cloruro de estaño(II) y se agitó 1 h a 70 °C. La mezcla de reacción se virtió sobre agua helada, con hidrocarbonato de sodio sólido se ajustó a pH 8 y para separar las sales precipitadas se filtró sobre tierra de diatomeas. El filtrado se extrajo con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se recogió en 600 ml de metanol, se mezcló con 200 mg de metilato de sodio y se agitó 2 d a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se secó. Rendimiento: 9,2 g (91 % de pureza, 99 % d. t.)
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 0,77 min; EM (ESlpos): m/z = 319 [M+H]+.
Ejemplo 2.1A
terc-Butiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (racemato)
Figure imgf000052_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 6,0 g (34,5 mmol) de 4-bromopiridin-2(1H)-ona con 7,9 g (37,9 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-bromopropanoico (racemato). Después de eliminar el DMF el producto deseado se hizo precipitar con agua y a continuación se purificó adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 7,4 g (69 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESlpos): m/z = 302 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,66 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,04 (q, 1H), 1,51 (d, 3H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 2.2A
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 2,4 g (74 % de pureza, 5,9 mmol) de tercbutiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (racemato) con 1,2 g (6,8 mmol) de ácido 5-cloro-2-cianofenilborónico en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Rendimiento: 1,86 g (87 % de pureza, 77 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 359 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,03 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 5,14 (q, 1H), 1,58 (d, 3H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 2.2B
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000053_0001
ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 1,5 g (94 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (Esipos): m/z = 303 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,04 (s ancho, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,51 (dd,1H), 5,23 (q, 1H), 1,60 (d, 3H).
Ejemplo 2.2C
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000053_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 76 mg (83 % de pureza, 0,21 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 43 mg (43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,20 min; EM (ESlpos): m/z = 478 (M+H)+
Ejemplo 2.3A
terc-Butiléster del ácido 5-[4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxílico (racemato)
Figure imgf000054_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 120 mg (93 % de pureza, 0,37 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 5-(4-aminofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxílico. Rendimiento: 110 mg (53 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,95 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,59 (q, 1H), 1,70 (d, 3H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 2.4A
Metiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-propanoil}amino)-2-fluorobenzoico (racemato)
Figure imgf000054_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 120 mg (0,39 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,1 eq. metiléster del ácido 4-amino-2-fluorobenzoico. Rendimiento: 64 mg (36 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 454 (M+H)+
Ejemplo 2.5A
Metiléster del ácido 2-cloro-4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000054_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 120 mg (0,39 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,1 eq. de metiléster del ácido 4-amino-2-clorobenzoico. Después del procesamiento acuoso, el producto deseado se hizo precipitar con una mezcla de algo de agua, acetonitrilo y Dm F. Rendimiento: 69 mg (38 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+
Ejemplo 2.6A
Metiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-2-metilbenzoico (racemato)
Figure imgf000055_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 120 mg (0,39 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,1 eq. metiléster del ácido 4-amino-2-metilbenzoico. Después del procesamiento acuoso el producto deseado se hizo precipitar con una mezcla de algo de agua, acetonitrilo y DMF. Rendimiento: 120 mg (69 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,06 min; EM (ESlpos): m/z = 450 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,69 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,56 (q, 1H), 3,8 (s, 3H), 1,69 (d, 3H).
Ejemplo 2.7A
terc-Butiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-propanoil}amino)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico (racemato)
Figure imgf000055_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 89 mg (83 % de pureza, 0,24 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 6-amino-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-metanol). Rendimiento: 75 mg (56 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,04 min; EM (ESlpos): m/z = 548 (M+H)+
Ejemplo 2.8A
[(2-bromo-4-clorofenil)etinil](trimetil)silano
Figure imgf000055_0003
Una solución de 73 mg (0,10 mmol, 0,025 eq.) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) y 20 mg (0,10 mmol, 0,025 eq.) de yoduro de cobre(l) en 27 ml de THF se mezcló bajo argón sucesivamente con 2,89 ml (20,7 mmol, 5,0 eq.) trietilamina, 2,99 g (4,1 mmol) de 2-bromo-4-cloro-1-yodobenceno y 489 mg (4,97 mmol, 1,2 eq.) etinil(trimetil)silano y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción a continuación se diluyó con acetato de etilo, se filtró sobre celite y el filtrado se concentró al vacío. Después de la adición de acetato de etilo/agua y la separación de fases se concentró la fase orgánica al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 3,21 g (cuant.)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,70 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 0,07 (s, 9H).
Ejemplo 2.8B
4-{5-doro-2-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-2-metoxipiridina
Figure imgf000056_0001
Una solución de 333 mg (1,16 mmol) de [(2-bromo-4-clorofenil)etinil](trimetil)silano, 195 mg (1,28 mmol, 1,1 eq.) de ácido (2-metoxipiridin-4-il)borónico, 401 mg (2,9 mmol, 2,5 eq.) de carbonato de potasio y 14 mg (0,02 mmol, 0,015 eq.) de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II) aducto de monodiclorometano en 18 ml de dioxano se irradió durante 15 min a 130 °C en el microondas. A continuación la mezcla de reacción se filtró sobre celite y el residuo se lavó nuevamente con dioxano. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. Después de la adición de agua/acetato de etilo y la separación de fases se concentró la fase orgánica al vacío. Rendimiento: 550 mg (41 % de pureza, 62 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,50 min; EM (ESlpos): m/z = 316 (M+H)+
Ejemplo 2.8C
4-{5-cloro-2-[(trimetilsilil)etinil]fenil}piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000056_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 550 mg (41 % de pureza, 0,71 mmol) de 4-{5-cloro-2-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-2-metoxipiridina con 20 eq. clorhidrato de piridinio. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se mezcló con agua. Después de la adición de acetato de etilo y la separación de fases, la fase orgánica se lavó una vez con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, ciclohexano-acetato de etilo- y mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 141 mg (91 % de pureza, 59 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,11 min; EM (ESlpos): m/z = 302 (M+H)+
Ejemplo 2.8D
terc-Butiléster del ácido 2-[4-{5-cloro-2-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000057_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 125 mg (91 % de pureza, 0,38 mmol) de 4-{5-cloro-2-[(trimetilsilil)etinil]fenil}piridin-2(1H)-ona con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 80 °C. Rendimiento: 56 mg (89 % de pureza, 31 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,42 min; EM (ESlpos): m/z = 430 (M+H)+
Ejemplo 2.8E
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-etinilfenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000057_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 55 mg (89 % de pureza, 0,11 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-{5-cloro-2-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 50 mg (82 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,90 min; EM (ESlpos): m/z = 301 (M+H)+
Ejemplo 2.8F
Metiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-etinilfenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000057_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 50 mg (82 % de pureza, 0,32 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-etinilfenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,2 eq. de metiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 15 mg (25 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,11 min; EM (ESlpos): m/z = 435 (M+H)+
Ejemplo 2.9A
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(2,5-diclorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000058_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 2,5 g (8,0 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (racemato) con 1,76 g (9,2 mmol) de ácido 2,5-diclorofenilborónico en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Rendimiento: 2,3 g (77 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,20 min; EM (ESlpos): m/z = 368 (M+H)+
Ejemplo 2.9B
Ácido 2-[4-(2,5-diclorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000058_0002
Una solución de 2,3 g (6,2 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(2,5-diclorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) en una solución 4 molar de ácido clorhídrico/dioxano se agitó 7 h a TA y a continuación se concentró al vacío. El residuo se coevaporó tres veces con diclorometano y se secó al vacío. Rendimiento: 2,0 g (99 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,88 min; EM (ESlpos): m/z = 312 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 13,03 (s ancho, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,36 (dd,1 H), 5,21 (q, 1H), 1,58 (d, 3H).
Ejemplo 2.9C
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(2,5-diclorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000058_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 117 mg (0,36 mmol) de ácido 2-[4-(2,5-diclorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 83 mg (47 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,32 min; EM (ESlpos): m/z = 487 (M+H)+
Ejemplo 2.10A
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000059_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 856 mg (2,75 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (racemato) con 776 mg (3,3 mmol) de ácido 2-bromo-5-clorofenilborónico en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Rendimiento: 921 mg (80 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,21 min; EM (ESlpos): m/z = 412 (M+H)+
Ejemplo 2.10B
Ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000059_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 920 mg (2,2 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 1110 mg (93 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESlpos): m/z = 356 (M+H)+
Ejemplo 2.10C
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000059_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 153 mg (93 % de pureza, 0,4 mmol) de ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 96 mg (44 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,32 min; EM (ESlpos): m/z = 531 (M+H)+
Ejemplo 2.11A
terc-Butiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoico (racemato)
Figure imgf000060_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 2,0 g (6,4 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (racemato) con 1,7 g (7,7 mmol) de 5-cloro-2-(trifluorometil)-fenilborónico en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Rendimiento: 2,3 g (91 % de pureza, 82 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,22 min; EM (ESlpos): m/z = 402 (M+H)+
Ejemplo 2.11B
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoico (racemato)
Figure imgf000060_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 2,3 g (91 % de pureza, 5,2 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 2,6 g (93 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESlpos): m/z = 346 (M+H)+
Ejemplo 2.11C
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000060_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 130 mg (93 % de pureza, 0,35 mmol) de tercbutiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoico (racemato) con 1,2 eq. de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-metanol). Rendimiento: 104 mg (56 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,33 min; EM (ESlpos): m/z = 521 (M+H)+
Ejemplo 3.1A
terc-Butiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)butanoico (racemato)
Figure imgf000061_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 348 mg (2,0 mmol) de 4-bromopiridin-2(1H)-ona con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 2-bromobutanoico (racemato) a 120 °C. Después del procesamiento acuoso el producto deseado se continuó transformado como producto en bruto. Rendimiento: 608 mg (82 % de pureza, 79 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+
Ejemplo 3.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato)
Figure imgf000061_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 600 mg (82 % de pureza, 1,56 mmol) de tercbutiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)butanoico (racemato) con 325 mg (1,8 mmol) de ácido 5-cloro-2-cianofenilborónico en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Rendimiento: 543 mg (59 % de pureza, 55 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
Ejemplo 3.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato)
Figure imgf000061_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 543 mg (59 % de pureza, 0,86 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 20 eq. TFA. Rendimiento: 425 mg (60 % de pureza, 94 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 317 (M+H)+
Ejemplo 4.1A
Etiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoico (racemato)
Figure imgf000062_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4C se hicieron reaccionar 500 mg (2,9 mmol) de 4-bromopiridin-2(1H)-ona con 841 mg (4,02 mmol) de etiléster del ácido 2-bromo-3-metilbutanoico (racemato) en presencia de 1,15 eq. de hidruro de sodio y 2,3 eq. de bromuro de litio. Rendimiento: 260 mg (92 % de pureza, 28 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 2,05 min; EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+
Ejemplo 4.1B
Etiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoico (racemato)
Figure imgf000062_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 240 mg (92 % de pureza, 0,73 mmol) de etiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoico (racemato) con 172 mg (0,95 mmol) de ácido 5-cloro-2-cianofenilborónico en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II) aducto de monodiclorometano. Rendimiento: 117 mg (81 % de pureza, 36 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+
Ejemplo 4.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoico (racemato)
Figure imgf000062_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 117 mg (81 % de pureza, 0,26 mmol) de etiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 79 mg (86 % de pureza, 78 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 331 (M+H)+
Ejemplo 5.1A
Etiléster de ácido 2-(4-yodo-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoico (racemato)
Figure imgf000063_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4C se hicieron reaccionar 500 mg (2,3 mmol) de 4-yodopiridin-2(1H)-ona con 706 mg (3,2 mmol) de etiléster de ácido 2-bromohexanoico (racemato) en presencia de 1,15 eq. de hidruro de sodio y 2,3 eq. de bromuro de litio. Rendimiento: 352 mg (43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,45 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,10 (q, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,24 (m, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,84 (t, 3H).
Ejemplo 5.1B
Etiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoico (racemato)
Figure imgf000063_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 150 mg (0,41 mmol) de etiléster del ácido 2-(4-yodo-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoico (racemato) con 97 mg (0,53 mmol) de ácido 5-cloro-2-cianofenilborónico en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. Rendimiento: 114 mg (95 % de pureza, 70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
Ejemplo 5.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoico (racemato)
Figure imgf000063_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 113 mg (95 % de pureza, 0,29 mmol) de etiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 64 mg (78 % de pureza, 50 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 345 (M+H)+
Ejemplo 6.1A
Bromo(cidopropilmetil)magnesio
Figure imgf000064_0001
Se dispusieron 1,2 g (48,1 mmol) de viruta de magnesio en 30 ml de THF, se mezclaron con la cantidad de yodo de una punta de espátula y se adicionó lentamente gota a gota una solución de 6,5 g (48,1 mmol, 1,0 eq.) de bromometilciclopropano en 15 ml de THF. A continuación la mezcla de reacción se agitó 2 h bajo reflujo. Después de dejar enfriar a TA, la solución de reacción se decantó de la viruta de magnesio restante y se continuó la reacción con la solución en bruto.
Ejemplo 6.1B
Etiléster del ácido 3-ciclopropil-2-hidroxipropanoico (racemato)
Figure imgf000064_0002
Una solución de 5,4 g (50 % de pureza, 26,7 mmol) de oxoacetato de etilo en 50 ml de THF se mezcló bajo argón y con enfriamiento con hielo se adicionó rápidamente gota a gota a 7,6 g (48 mmol, 1,8 eq.) bromo(ciclopropilmetil)magnesio. La mezcla de reacción se continuó agitando durante 48 h, se diluyó con acetato de etilo y se desactivó con agua. La mezcla de reacción se mezcló con Celite, se agitó 5 min y se filtró. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó una vez con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento: 2,6 g (60 % d. t.)
CG [procedimiento 7]: Rt = 2,49 min; MS (EI): m/z = 158 (M)+
Ejemplo 6.1C
Etiléster del ácido 3-ciclopropil-2-[(metilsulfonil)oxi]propanoico (racemato)
Figure imgf000064_0003
Una solución de 1,9 g (40 % de pureza, 4,8 mmol) de etiléster del ácido 3-ciclopropil-2-hidroxipropanoico (racemato) en 100 ml de diclorometano se mezcló a TA con 2 ml (11,5 mmol, 2,4 eq.) de W-etil-A/-(propan-2-il)propan-2-amina y a 0 °C se mezcló rápidamente con 0,45 ml (5,8 mmol, 1,2 eq.) de cloruro ácido de metansulfonilo. La mezcla de reacción se agitó 2 h a TA y se desactivó con hielo. Después de la separación de fases, se lavó la fase orgánica tres veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso.
Ejemplo 6.1D
Etiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoico (racemato)
Figure imgf000065_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4C se hicieron reaccionar 1,02 g (5,87 mmol) de 4-bromopiridin-2(1H)-ona con 2,23 g (56 % de pureza, 5,28 mmol) de etiléster del ácido 3-cidopropil-2-[(metilsulfonil)oxi]propanoico (racemato) en presencia de 1,15 eq. de hidruro de sodio y 2,3 eq. de bromuro de litio (agitado durante la noche a 65 °C). Rendimiento: 246 mg (13 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,67 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,12 (dd, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,11 (q, 2H), 2,15 (q, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,15 (t, 3H).
Ejemplo 6.1E
Etiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-ciclopropilpropanoico (racemato)
Figure imgf000065_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 250 mg (0,8 mmol) de etiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoico (racemato) con 214 mg (0,96 mmol) de ácido 5-cloro-2-trifluorometil-fenilborónico en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Rendimiento: 35 mg (87 % de pureza, 9 % d. t.) del compuesto del título y 70 mg (22 % d. t.) del producto ya saponificado (Ejemplo 6,1F)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESlpos): m/z = 414 (M+H)+
Ejemplo 6.1F
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-ciclopropil-propanoico (racemato)
Figure imgf000065_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 35 mg (87 % de pureza, 0,07 mmol) de etiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-ciclopropilpropanoico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 60 mg (88 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESlpos): m/z = 386 (M+H)+
Ejemplo 6.1G
Metiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-c¡cloprop¡lpropano¡l)-am¡no]-benzoico (racemato)
Figure imgf000066_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 105 mg (94 % de pureza, 0,26 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-c¡cloprop¡lpropano¡co (racemato) con 1,1 eq. de metiléster del ácido 4-aminobenzoico. Después del procesamiento acuoso se continuó procesando el producto en bruto sin otra purificación. Rendimiento: 200 mg (48 % de pureza, 72 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,27 min; EM (ESlpos): m/z = 519 (M+H)+
Ejemplo 6.2A
Ácido 2-(4-bromo-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-c¡cloprop¡lpropano¡co (racemato)
Figure imgf000066_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 350 mg (1,1 mmol) de etiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-c¡cloprop¡lpropano¡co (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 290 mg (94 % de pureza, 86 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESlpos): m/z = 286 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,14 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,11 (t, 1H), 4,98 (m, 2H), 2,15 (q, 2H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 6,2B
terc-Butiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-c¡cloprop¡lpropano¡l]am¡no}benzo¡co (racemato)
Figure imgf000066_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 290 mg (94 % de pureza, 0,95 mmol) de ácido 2-(4-bromo-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-c¡cloprop¡lpropano¡co (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 4 aminobenzoico. Rendimiento: 114 mg (80 % de pureza, 21 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,25 min; EM (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
Ejemplo 6.2C
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-ciclopropilpropanoil)-amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000067_0002
110 mg (80 % de pureza, 0,19 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-ciclopropilpropanoil]-amino}benzoico (racemato), 46 mg (0,19 mmol) de ácido 5-cloro-2-trifluorometoxifenilborónico y 22 mg (0,02 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) se recogieron en 2,5 ml de dioxano y 2,5 ml de solución saturada acuosa de carbonato de sodio y se irradió 12 min a 130 °C en el microondas. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 77 mg (92 % de pureza, 64 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,46 min; EM (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+
Ejemplo 7.1A
Etiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-fenilpropanoico (racemato)
Figure imgf000067_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4C se hicieron reaccionar 544 mg (3,13 mmol) de 4-bromopiridin-2(1H)-ona con 845 mg (3,3 mmol) de etiléster del ácido 2-bromo-3-fenilpropanoico (racemato) en presencia de 1,15 eq. hidruro de sodio y 2,3 eq. bromuro de litio (agitación 1,5 h a 65 °C). Rendimiento: 572 mg (51 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 350 (M+H)+
Ejemplo 7.1B
Etiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoico (racemato)
Figure imgf000068_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 572 mg (1,6 mmol) de etiléster del ácido 2-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-fenilpropanoico (racemato) con 330 mg (1,8 mmol) de ácido 5-cloro-2-cianofenilborónico en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0). Rendimiento: 300 mg (94 % de pureza, 43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,12 min; EM (ESlpos): m/z = 407 (M+H)+
Ejemplo 7.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoico (racemato)
Figure imgf000068_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 300 mg (94 % de pureza, 0,69 mmol) de etiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 129 mg (89 % de pureza, 43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 379 (M+H)+
Ejemplo 8.1A
(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)acético etiléster del ácido
Figure imgf000068_0003
De acuerdo con el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 5,0 g (28,7 mmol) de 4-bromopiridin-2(1H)-ona con 5,3 g (31,6 mmol) de etiléster del ácido bromoacético. Rendimiento: 6,2 g (83 % d. Th)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 1,57 min; EM (ESlpos): m/z = 260 (M+H)+
Ejemplo 8.1B
Etiléster del ácido {4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}acético
Figure imgf000069_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 2,04 g (7,8 mmol) de etiléster del ácido (4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)acético con 1,98 g (8,6 mmol) de ácido 5-doro-2-trifluorometilfenilborónico en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(N)-diclorometano-monoaducto. Rendimiento: 2,89 g (cuant.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESlpos): m/z = 360 (M+H)+
Ejemplo 8.1C
Etiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-2-il)propanoico (racemato)
Figure imgf000069_0003
De acuerdo con el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 440 mg (1,22 mmol) de etiléster del ácido {4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}acético con 464 mg (1,84 mmol) de 2-(bromometil)piridinmonobromohidrato. Rendimiento: 371 mg (65 % de pureza, 44 % d. t.) del compuesto del título y 270 mg (50 % d.Th.) del producto ya saponificado (Ejemplo 8,1D)
CL/EM [procedimiento 2]: Rt = 3,07 min; EM (ESlpos): m/z = 451 (M+H)+
Ejemplo 8.1D
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-2-il)-propanoico (racemato)
Figure imgf000069_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 350 mg (65 % de pureza, 0,51 mmol) de etiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-2-il)propanoico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 240 mg (80 % de pureza, 90 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (ESlpos): m/z = 423 (M+H)+
Ejemplo 8.1E
terc-Butiléster del ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)propano¡l]-amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000070_0001
Una soluc¡ón de 470 mg (50 % de pureza, 0,56 mmol) de ác¡do 2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)propano¡co (racemato) y 129 mg (0,67 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do 4-am¡nobenzo¡co en 45 ml de acetato de et¡lo se mezcló bajo argón a 0 °C con 707 mg (al 50 % en acetato de et¡lo, 1,11 mmol) de T3P y 0,29 ml (1,67 mmol) de W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 1 h a 60 °C, se mezcló nuevamente con 353 mg (al 50 % en acetato de et¡lo, 0,56 mmol) de T3P y 0,1 ml (0,56 mmol) de W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na y se ag¡tó 1 h a 60 °C. Después de la ad¡c¡ón de agua/acetato de et¡lo y la separac¡ón de fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (sulfato de sod¡o), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce-60, mezclas de d¡clorometano-metanol). Rend¡m¡ento: 163 mg (93 % de pureza, 46 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,29 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 598 (M+H)+
Ejemplo 9.1A
Et¡léster del ác¡do 2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000070_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 7A se h¡c¡eron reacc¡onar 216 mg (0,6 mmol) de et¡léster del ác¡do {4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}acét¡co con 228 mg (0,9 mmol) de 3-(bromomet¡l)p¡r¡d¡nmonobromoh¡drato. Rend¡m¡ento: 39 mg (14 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,94 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 451 (M+H)+
Ejemplo 9.1B
Ác¡do 2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-propano¡co (racemato)
Figure imgf000071_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 39 mg (0,09 mmol) de etiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-3-il)propanoico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 28 mg (92 % de pureza, 70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,74 min; EM (ESlpos): m/z = 423 (M+H)+
Ejemplo 9.1C
terc-Butiléster del ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-3-il)propanoil]-amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000071_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 26 mg (92 % de pureza, 0,06 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-3-il)propanoico (racemato) con 1,1 eq. de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico. De la mezcla de reacción se eliminó el DMF y el residuo se mezcló agitando con agua helada. Los cristales obtenidos se separaron por filtración se lavaron con agua y se secaron al vacío. Rendimiento: 33 mg (94 % de pureza, 92 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,22 min; EM (ESlpos): m/z = 598 (M+H)+
Ejemplo 9.2A
terc-Butiléster del ácido (4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)acético
Figure imgf000071_0003
De acuerdo con el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 4,9 g (28,4 mmol) de 4-bromopiridin-2(1H)-ona con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido bromoacético a 120 °C. Después del procesamiento acuoso, el producto en bruto se continuó transformando sin otra purificación. Rendimiento: 8,6 g (91 % de pureza, 95 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; Em (ESlpos): m/z = 288 (M+H)+
Ejemplo 9.2B
terc-Butiléster del ácido [4-(2-bromo-5-dorofeml)-2-oxopirid¡n-1(2H)-¡l]acético
Figure imgf000072_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 3,8 g (12 mmol) de terc-butiléster del ácido (4-bromo-2-oxopirid¡n-1(2H)-¡l)acético con 3,4 g (14,4 mmol) de ácido 2-bromo-5-clorofenilborónico en presencia de tetraquis^rifenilfosfina^aladio^). Rendimiento: 3,9 g (94 % de pureza, 76 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESlpos): m/z = 398 (M+H)+
Ejemplo 9.2C
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(p¡^d¡n-3-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000072_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 206 mg (94 % de pureza, 0,49 mmol) de tercbutiléster del ácido [4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co con 184 mg (0,73 mmol) de 3-(bromometil)piridin-monobromohidrato. Rendimiento: 274 mg (88 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,02 min; EM (ESlpos): m/z = 489 (M+H)+
Ejemplo 9.2D
Ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000072_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 274 mg (88 % de pureza, 0,49 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-2-oxop¡^d¡n-1(2H)-¡l]-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡co (racemato) con TFA. Rendimiento: 244 mg (57 % de pureza, 65 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,73 min; EM (ESlpos): m/z = 433 (M+H)+
Ejemplo 9.2E
Metiléster del ácido 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-2-oxop¡^d¡n-1(2H)-¡l]-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡l}am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000073_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 244 mg (57 % de pureza, 0,32 mmol) de ácido 2-[4-(2-bromo-5-dorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-3-il)propanoico (racemato) con 1,2 eq. de metiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 65 mg (85 % de pureza, 30 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+
Ejemplo 10.1A
Etiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-4-il)propanoico (racemato)
Figure imgf000073_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 1,8 g (5,05 mmol) de etiléster del ácido {4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}acético con 1,9 g (7,6 mmol) de 4-(bromometil)piridinmonobromohidrato. Rendimiento: 0,45 g (20 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 2]: Rt = 2,42 min; EM (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+
Ejemplo 10.1B
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-4-il)-propanoico (racemato)
Figure imgf000073_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 452 mg (1,0 mmol) de etiléster del ácido 2-{4-[5-cloro 2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-il}-3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)propano¡co (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 289 mg (68 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,70 min; EM (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
Ejemplo 10.1C
terc-Butiléster del ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-il}-3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)propano¡l]-amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000074_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 626 mg (50 % de pureza, 0,74 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-(p¡rid¡n-4-¡l)propano¡co (racemato) con 1,2 eq. de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 155 mg (94 % de pureza, 33 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 598 (M+H)+
Ejemplo 10.2A
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-2-oxop¡r¡din-1(2H)-¡l]-3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000074_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 1,3 g (94 % de pureza, 3,0 mmol) de tercbutiléster del ácido [4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]acét¡co con 1,2 g (4,5 mmol) de 4-(bromometil)pir¡d¡n-monobromoh¡drato. Rendimiento: 1,7 g (89 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+
Ejemplo 10.2B
Ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000075_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 1,7 g (89 % de pureza, 3,2 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoico (racemato) con TFA. Después del procesamiento, el residuo se mezcló agitando con dietiléter, se separó filtrando el sólido y se secó al vacío. Rendimiento: 1,8 g (76 % de pureza, 99 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,64 min; EM (ESlpos): m/z = 433 (M+H)+
Ejemplo 10.2C
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000075_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 1,8 g (76 % de pureza, 3,2 mmol) de ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoico (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 734 mg (92 % de pureza, 35 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,16 min; EM (ESlpos): m/z = 608 (M+H)+
Ejemplo 11.1A
4-cloro-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000075_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 256 mg (1,5 mmol) de ácido 5-fluoro-2-metoxipiridin-4-ilborónico con 295 mg (1,34 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo. El producto se hizo precipitar con agua. Rendimiento: 146 mg (37 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESlpos): m/z = 263 (M+H)+
Ejemplo 11.1B
4-cloro-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000076_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 210 mg (0,77 mmol) de 4-cloro-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 126 mg (66 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESIpos): m/z = 249 (M+H)+
Ejemplo 11.1C
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000076_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 126 mg (0,51 mmol) de 4-cloro-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo con 1,05 eq. de terc-butiléster del ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 100 °C. Rendimiento: 48 mg (25 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+
Ejemplo 11.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000076_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 46 mg (0,12 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 54 mg (90 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+
Ejemplo 11.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000077_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 54 mg (90 % de pureza, 0,15 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 51 mg (67 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESlpos): m/z = 496 (M+H)+
Ejemplo 12.1A
Ácido (5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)borónico
Figure imgf000077_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 10,0 g (69,65 mmol) de 5-cloro-2-metoxipiridina. El producto deseado se obtuvo por precipitación al acidificar con ácido clorhídrico (2N). Rendimiento: 10,44 g (91 % de pureza, 73 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,50 min; EM (ESIpos): m/z = 188 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 8,64 (s ancho, 2H), 8,12 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 12.1B
4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000077_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 5,36 g (91 % de pureza, 26,03 mmol) de ácido 5-cloro-2-metoxipiridin-4-ilborónico con 5,12 g (23,66 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. Después del procesamiento, el producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, mezclas de ciclohexanodiclorometano). Rendimiento: 4,11 g (91 % de pureza, 52 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 279 (M+H)+
Ejemplo 12.1C
4-cloro-2-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000078_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 6,34 g (93 % de pureza, 21,12 mmol) de 4-cloro-2-(2,5-dimetoxipiridin-4-il)benzonitrilo con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 4,23 g (76 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,82 min; EM (ESIpos): m/z = 265 (M+H)+
Ejemplo 12.1D
Ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000078_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 910 mg (57 % de pureza, 1,96 mmol) de 4-cloro-2-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) en primer lugar 2,5 h a TA y a continuación durante la noche a 45 °C. El producto deseado se obtuvo por precipitación con ácido clorhídrico. Rendimiento: 1,06 g (78 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESIpos): m/z = 337 (M+H)+
Ejemplo 12.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000078_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 135 mg (93 % de pureza, 0,37 mmol) de tercbutiléster del ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,2 eq. de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 281 mg (58 % de pureza, 85 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 2,69 min; EM (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+
Ejemplo 12.2A
terc-Butiléster del ácido 5-[4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxílico (racemato)
Figure imgf000079_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 150 mg (82 % de pureza, 0,37 mmol) de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 5-(4-aminofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxílico. Rendimiento: 17,8 mg (78 % de pureza, 6 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 594 (M+H)+
Ejemplo 13.1A
terc-Butiléster del ácido [5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético
Figure imgf000079_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 400 mg (91 % de pureza, 1,37 mmol) de4-cloro-2-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido bromoacético a 100 °C. Rendimiento: 421 mg (80 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,11 min; EM (ESIneg): m/z = 377 (M-H)-
Ejemplo 13.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoico (racemato)
Figure imgf000079_0003
De acuerdo con el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 349 mg (0,91 mmol) de terc-butiléster del ácido [5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético con 216 mg (1,18 mmol) de (yodometil)ciclopropan. Rendimiento: 245 mg (62 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 2,75 min; EM (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
Ejemplo 13.1C
Ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropil-propanoico (racemato)
Figure imgf000080_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 245 mg (0,57 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoico (racemato) con 20 eq. TFA. Rendimiento: 268 mg (cuant.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 2,21 min; EM (ESlpos): m/z = 377 (M+H)+
Ejemplo 13.1D
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoil}-amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000080_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 268 mg (0,68 mmol) de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoico (racemato) con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 192 mg (51 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,40 min; EM (ESlpos): m/z = 552 (M+H)+
Ejemplo 14.1A
2-bromo-4-cloro-1-(difluorometil)benceno
Figure imgf000080_0003
Una solución de 1,0 g (4,56 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzaldehído en 12 ml de diclorometano se mezcló a 0 °C con 0,9 ml (6,83 mmol) de trifluoruro de dietilaminosulfuro. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA y a continuación se adicionó gota a gota una solución saturada de hidrocarbonato de sodio hasta que no pudo observarse más formación de dióxido de carbono. Después de la adición de acetato de etilo y la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró brevemente (¡!) al vacío y se secó. Rendimiento: 872 mg (79 % d. t.)
CG/MS [procedimiento 7]: Rt = 2,98 min; MS (El): m/z = 240 (M)+
Ejemplo 14.1B
5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-2-metoxipiridina
Figure imgf000081_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 463 mg (93 % de pureza, 2,3 mmol) de ácido (5-cloro-2-metoxi-piridin-4-il)borónico con 515 mg (2,1 mmol) de 2-bromo-4-cloro-1-(difluorometil)benceno en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. Rendimiento: 305 mg (77 % de pureza, 34 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,30 min; EM (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+
Ejemplo 14.1C
5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000081_0003
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 305 mg (77 % de pureza, 0,77 mmol) de 5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-2-metoxipiridina con 20 eq. de cloruro de piridinio. Después del procesamiento, el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 179 mg (80 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+
Ejemplo 14.1D
Ácido 2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-propanoico (racemato)
Figure imgf000081_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 118 mg (0,41 mmol) de 5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 35 °C. Rendimiento: 112 mg (76 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 362 (M+H)+
Ejemplo 14.1E
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000082_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 115 mg (0,32 mmol) de ácido 2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoico (racemato) con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Después del procesamiento, el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 79 mg (46 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,31 min; EM (ESlpos): m/z = 537 (M+H)+
Ejemplo 15.1A
5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-metoxipiridina
Figure imgf000082_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2B se hicieron reaccionar 443 mg (2,20 mmol) de ácido 5-cloro-2-metoxipiridin-4-ilborónico con 571 mg (2,20 mmol) de 2-bromo-4-cloro-1-(trifluorometil)benceno en presencia del precatalizador XPhos. Rendimiento: 193 mg (93 % de pureza, 25 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,36 min; EM (ESlpos): m/z = 322 (M+H)+
Ejemplo 15.1B
5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000082_0003
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 193 mg (93 % de pureza, 0,56 mmol) de 5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-metoxipiridina con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 123 mg (72 % d. t.) c L/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,97 min; EM (ESlpos): m/z = 308 (M+H)+
Ejemplo 15.1C
terc-Butiléster del ácido 2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoico (racemato)
Figure imgf000083_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 123 mg (0,4 mmol) de 5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]piridin-2(1H)-ona con 1,05 eq. de terc-butiléster del ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 100 °C. Rendimiento: 8 l mg (47 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,27 min; EM (ESlpos): m/z = 436 (M+H)+
Ejemplo 15.1D
Ácido 2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-propanoico (racemato)
Figure imgf000083_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 81 mg (0,19 mmol) de ácido 2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 78 mg (94 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 380 (M+H)+
Ejemplo 15.1E
Ácido 2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoico (racemato)
Figure imgf000083_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 78 mg (94 % de pureza, 0,19 mmol) de ácido 2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoico (racemato) con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 75 mg (70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,37 min; EM (ESlpos): m/z = 555 (M+H)+
Ejemplo 16.1A
Ácido (5-ciano-2-metoxipiridin-4-il)borónico
Figure imgf000084_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 10,0 g (74,6 mmol) de 6-metoxipiridin-3-carbonitrilo. Rendimiento: 10,5 g (89 % de pureza, 70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,51 min; EM (ESIpos): m/z = 179 (M+H)+
Ejemplo 16.1B
4-(5-cloro-2-cianofenil)-6-metoxipiridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000084_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 600 mg (89 % de pureza, 3,0 mmol) de ácido 5-ciano-2-metoxipiridin-4-ilborónico con 649 mg (3,0 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. Después del procesamiento acuoso, el producto en bruto se mezcló agitando con agua y a continuación con ciclohexano/acetato de etilo (7:3), el sólido se separó filtrando y se secó al alto vacío. Rendimiento: 399 mg (94 % de pureza, 46 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 270 (M+H)+
Ejemplo 16.1C
4-(5-cloro-2-cianofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000084_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 414 mg (94 % de pureza, 1,14 mmol) de 4-(5-cloro-2-cianofenil)-6-metoxipiridin-3-carbonitrilo con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 312 mg (91 % de pureza, 77 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,71 min; EM (ESIpos): m/z = 256 (M+H)+
Ejemplo 16.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000085_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 312 mg (91 % de pureza, 1,11 mmol) de 4-(5-doro-2-cianofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 45 °C. Rendimiento: 240 mg (85 % de pureza, 56 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 328 (M+H)+
Ejemplo 16.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000085_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 240 mg (85 % de pureza, 0,62 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 93 mg (30 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,17 min; EM (ESlneg): m/z = 501 (M-H)-
Ejemplo 17.1A
4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-6-metoxipiridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000085_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2B se hicieron reaccionar 724 mg (3,0 mmol) de ácido 5-cloro-2-metoxipiridin-4-ilborónico con 600 mg (3,0 mmol) de 2-bromo-4-cloro-1-(difluorometil)benceno en presencia del precatalizador XPhos. Rendimiento: 143 mg (65 % de pureza, 11 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 295 (M+H)+
Ejemplo 17.1B
4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000086_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 143 mg (65 % de pureza, 0,32 mmol) de 4-[5-doro-2-(difluorometil)fenil]-6-metoxipiridin-3-carbonitrilo con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 88 mg (99 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,82 min; EM (ESIpos): m/z = 281 (M+H)+
Ejemplo 17.1C
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}-propanoico (racemato)
Figure imgf000086_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 88 mg (0,31 mmol) de 4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 45 °C. Rendimiento: 88 mg (92 % de pureza, 73 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+
Ejemplo 17.1D
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000086_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 88 mg (92 % de pureza, 0,23 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoico (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 48 mg (36 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+
Ejemplo 18.1A
4-yodo-6-metoxipiridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000087_0001
Una solución de 4,0 g (29,8 mmol) de 6-metoxipiridin-3-carbonitrilo en 120 ml de THF se mezcló a -78 °C con 19,4 ml de diisopropilamida de litio (2 molar en THF/heptano/etilbenceno, 1,3 eq.) y se agitó 1 h a -78 °C. A continuación a la mezcla de reacción se añadió a -78 °C una solución de 9,1 g (35,8 mmol) de yodo en 20 ml de THF, se agitó 1 h a -78 °C y se virtió cuidadosamente en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio. Después de la adición de acetato de etilo, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 4,0 g (92 % de pureza, 48 % d. t.)
CG [procedimiento 7]: Rt = 5,08 min; MS (EI) m/z = 260 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,63 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,92 (s, 1H).
Ejemplo 18.1B
4-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000087_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 4,5 g (90 % de pureza, 15,6 mmol) de 4-yodo-6-metoxipiridin-3-carbonitrilo con 20 eq. de bromohidrato de piridinio. Después del procesamiento acuoso, el producto en bruto se continuó transformando sin otra purificación. Rendimiento: 1,99 g (77 % de pureza, 49 % d. t.) del compuesto del título en mezcla con 11 % del compuesto de yodo análogo.
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,48 min; EM (ESlpos): m/z = 199 (M+H)+
Ejemplo 18.1C
Ácido 2-(4-bromo-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (racemato)
Figure imgf000087_0003
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 1,0 g (77 % de pureza, 3,87 mmol) de 4-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 35-45 °C. Después del procesamiento acuoso se mezcló agitando el producto en bruto con ciclohexano/diclorometano, el sólido se separó filtrando y se secó al alto vacío. Rendimiento: 648 mg (66 % de pureza, 41 % d. t.)
El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 110 mg (91 % de pureza, 10 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,58 min; EM (ESlpos): m/z = 271 (M+H)+
Ejemplo 18.1D
terc-Butiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il)-propanoil]amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000088_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 750 mg (70 % de pureza, 1,94 mmol) de ácido 2-(4-bromo-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (racemato) con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 704 mg (70 % de pureza, 57 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,12 min; EM (ESIneg): m/z = 444 (M-H)-
Eiemplo 18.1E
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000088_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 127 mg (70 % de pureza, 0,2 mmol) de tercbutiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoil]amino}benzoico (racemato) con 54 mg (0,24 mmol) de ácido 5-cloro-2-trifluorometilfenilborónico en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. Después del procesamiento acuoso se mezcló agitando el producto en bruto en agua, se separó filtrando el sólido, se secó y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 124 mg (cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,28 min; EM (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,84 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,57 (m, 1H), 1,76 (d, 3H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo 18.2A
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000088_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 127 mg (70 % de pureza, 0,2 mmol) de tercbutiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoil]amino}benzoico (racemato) con 58 mg (0,24 mmol) de ácido 5-cloro-2-trifluorometoxifenilborónico en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. Rendimiento: 107 mg (94 % de pureza, 89 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 562 (M+H)+
Ejemplo 18.3A
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-ciclopropilfenil)-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000089_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 127 mg (70 % de pureza, 0,2 mmol) de tercbutiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoil]amino}benzoico (racemato) con 67 mg (0,24 mmol) de 2-(5-cloro-2-ciclopropilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(N)-diclorometano-monoaducto. Rendimiento: 66 mg (62 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,28 min; EM (ESlpos): m/z = 518 (M+H)+
Ejemplo 19.1A
4-yodo-6-metoxipiridin-3-carbaldehído
Figure imgf000089_0002
Una solución de 5,7 ml (43,8 mmol, 1,2 eq.) W,W,W-trimetiletilendiamina en 135 ml de THF se mezcló a -78 °C con 25,1 ml (40,1 mmol, 1,1 eq.) de n-butillitio, se agitó 45 min y se mezcló con 5,0 g (36,5 mmol) de 6-metoxipiridin-3-carbaldehído. La mezcla de reacción, después de 45 min a -78 °C se mezcló con otros 45,6 ml (72,9 mmol, 2,0 eq.) de n-butillitio, se agitó 1 h, mientras se permitió el ascenso de la temperatura a -40 °C, se agitó otra 1 h a -40 °C, se enfrió nuevamente a -78 °C y se mezcló con una solución de 18,5 g (72,9 mmol) de yodo en 90 ml de THF durante el período de 50 min. La temperatura se mantuvo otras 4 h a -78 °C y a continuación se permitió durante la noche que la temperatura llegara lentamente a TA. La mezcla de reacción se virtió sobre 300 ml de solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se mezcló agitando con acetonitrilo, se separó por filtración y el precipitado se secó al alto vacío. Rendimiento: 647 mg (91 % de pureza, 6 % d. t.).
Se filtró el precipitado ulterior de la lejía madre y se secó al vacío. Rendimiento: 1050 mg (70 % de pureza, 8 % d. t.).
Las lejías madres combinadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 1188 mg (75 % de pureza, 9 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,90 min; EM (ESlpos): m/z = 264 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 9,89 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
Ejemplo 19.1B
5-(Difluorometil)-4-yodo-2-metoxipiridina
Figure imgf000089_0003
Una solución de 1,0 g (91 % de pureza, 3,46 mmol) de 4-yodo-6-metoxipiridin-3-carbaldehído en 30 ml de diclorometano se mezcló a 0 °C con 0,7 ml (5,1 mmol, 1,5 eq.) de trifluoruro de dietilaminosulfuro y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se adicionó gota a gota a una solución saturada de hidrocarbonato de sodio hasta que no se observó más formación de dióxido de carbono. Después de la adición de acetato de etilo y la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron brevemente (¡!) al vacío y se secó. Rendimiento: 616 mg (83 % de pureza, 52 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+
Ejemplo 19.1C
4-cloro-2-[5-(difluorometil)-2-metoxipiridin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000090_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 616 mg (83 % de pureza, 1,79 mmol) de 5-(Difluorometil)-4-yodo-2-metoxipiridina con 325 mg (1,79 mmol) de ácido 5-cloro-2-cianofenilborónico en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. Rendimiento: 223 mg (42 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 295 (M+H)+
Ejemplo 19.1D
4-cloro-2-[5-(difluorometil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000090_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 216 mg (0,73 mmol) de 4-cloro-2-[5-(difluorometil)-2-metoxipiridin-4-il]benzonitrilo con bromohidrato de piridinio. Rendimiento: 215 mg (64 % de pureza, 67 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 281 (M+H)+
Ejemplo 19.1E
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-propanoico (racemato)
Figure imgf000090_0003
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 215 mg (64 % de pureza, 0,5 mmol) de 4-cloro-2-[5-(difluorometil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 50 °C. Rendimiento: 256 mg de producto en bruto (64 % de pureza, 95 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESlpos): m/z = 353 (M+H)+
Ejemplo 19.1F
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000091_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 65 mg (88 % de pureza, 0,16 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 4-amino-benzoico. Rendimiento: 65 mg (76 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESlpos): m/z = 528 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,85 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,74 (m, 4H), 6,85 (br. t, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,58 (q, 1H), 1,74 (d, 3H), 1,55 (s, 9H).
Ejemplo 20.1A
Ácido 2-metoxi-5-trifluorometilpiridin-4-ilborónico
Figure imgf000091_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 10 g (56,5 mmol) de 2-metoxi-5-(trifluorometil)piridina. Rendimiento: 4,4 g (34 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 8,63 (br. s, 2H), 8,50 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 20.1B
4-cloro-2-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000091_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 1,0 g (4,4 mmol) de ácido 2-metox¡-5-trifluorometilpiridin-4-ilborónico con 0,95 g (4,4 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(N)-diclorometano-monoaducto. Rendimiento: 351 mg (71 % de pureza, 18 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,19 min; EM (ESlpos): m/z = 313 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 8,76 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,01 (s, 3H).
Ejemplo 20.1C
4-cloro-2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000092_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 450 mg (71 % de pureza, 1,02 mmol) de 4-cloro-2-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-4-il]benzonitrilo con 20 eq. de clorhidrato de piridinio. Después del procesamiento acuoso, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, mezclas de diclorometanometanol). Rendimiento: 456 mg (86 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 299 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,58 (s ancho, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,51 (s, 1H).
Ejemplo 20.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il]-propanoico (racemato)
Figure imgf000092_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 456 mg (86 % de pureza, 1,31 mmol) de 4-cloro-2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 50 °C. Rendimiento: 515 mg (51 % de pureza, 54 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 371 (M+H)+
Ejemplo 20.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000092_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 515 mg (51 % de pureza, 0,71 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 4-amino-benzoico. Rendimiento: 251 mg (79 % de pureza, 51 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,30 min; EM (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+
Ejemplo 21.1A
Ácido 2,5-dimetoxipiridin-4-ilborónico
Figure imgf000093_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 11,53 g (82,9 mmol) de 2,5-dimetoxipiridina. Después de acidificar la fase acuosa el producto deseado se obtuvo en forma de precipitado. Rendimiento: 9,53 g (61 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,47 min; EM (ESIpos): m/z = 184 (M+H)+
Ejemplo 21.1B
4-cloro-2-(2,5-dimetoxipiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000093_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 7,87 g (95 % de pureza, 40,86 mmol) de ácido 2,5-dimetoxipiridin-4-ilborónico con 8,85 g (40,86 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. Rendimiento: 6,23 g (92 % de pureza, 51 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+
Ejemplo 21.1C
4-cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitril
Figure imgf000093_0003
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 7,23 g (92 % de pureza, 24,21 mmol) de 4-cloro-2-(2,5-dimetoxipiridin-4-il)benzonitrilo con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 6,66 g (91 % de pureza, 96 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,45 (s ancho, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,29 (s ancho, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 21.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000094_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 599 mg (87 % de pureza, 2,00 mmol) de 4-cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 90 °C. Rendimiento: 716 mg (68 % de pureza, 73 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 333 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,17 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,61 (d, 3H).
Ejemplo 21.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000094_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 1,53 g (73 % de pureza, 3,35 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 1,52 g (93 % de pureza, 83 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,72 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,74 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,59 (q, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,74 (d, 3H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo 21.2A
4-(5-cloro-2-nitrofenil)-2,5-dimetoxipiridin
Figure imgf000094_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2B se hicieron reaccionar 215 mg (85 % de pureza, 1,0 mmol) de ácido 2,5-dimetoxipiridin-4-ilborónico con 236 mg (1,0 mmol) de 2-bromo-4-cloro-1-nitrobenceno en presencia del precatalizador XPhos. Rendimiento: 124 mg (93 % de pureza, 39 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 2]: Rt = 3,22 min; EM (ESIpos): m/z = 295 (M+H)+
Ejemplo 21.2B
4-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-metoxipiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000095_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 124 mg (93 % de pureza, 0,39 mmol) de 4-(5-doro-2-nitrofenil)-2,5-dimetoxipiridina con clorhidrato de piridinio. Rendimiento: 115 mg (85 % de pureza, 89 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,74 min; EM (ESIpos): m/z = 281 (M+H)+
Ejemplo 21.2C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000095_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 115 mg (85 % de pureza, 0,35 mmol) de 4-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-metoxipiridin-2(1H)-ona con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 50 °C. Rendimiento: 43 mg (35 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+
Ejemplo 21.2D
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000095_0003
Una solución de 30 mg (0,09 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) en 2 ml de DMF se mezcló bajo argón a TA con 25 mg (0,13 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico, 44 pl (0,26 mmol) de W,A/-diisopropiletilamina y 74 pl (al 50 % en DMF, 0,13 mmol) de T3P y se agitó 2 h a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 32 mg (71 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+
Ejemplo 22.1A
terc-Butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético
Figure imgf000096_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 516 mg (91 % de pureza, 1,8 mmol) de 4-cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido bromoacético a 100 °C. Rendimiento: 464 mg (68 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 375 (M+H)+
Ejemplo 22.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoico (racemato)
Figure imgf000096_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 464 mg (1,24 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético con 293 mg (1,61 mmol) de (yodometil)ciclopropan. Rendimiento: 379 mg (71 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+
Ejemplo 22.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoico (racemato)
Figure imgf000096_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 378 mg (0,88 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoico (racemato) con 20 eq. TFA. Rendimiento: 420 mg (92 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
Ejemplo 22.1D
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoil}-amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000097_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 420 mg (92 % de pureza, 1,04 mmol) de ácido 2-[4-(5-doro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-cidopropilpropanoico (racemato) con 1,2 eq. de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 348 mg (61 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+
Ejemplo 23.1A
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]pent-4-inoico (racemato)
Figure imgf000097_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 309 mg (0,8 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético con 155 mg (1,04 mmol) de 3-bromoprop-1-in. Rendimiento: 288 mg (87 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+
Ejemplo 23.1B
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]pent-4-inoico (racemato)
Figure imgf000097_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 288 mg (0,7 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]pent-4-inoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 295 mg (85 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+
Ejemplo 23.1C
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]pent-4-¡no¡l}am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000098_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 295 mg (85 % de pureza, 0,70 mmol) de ácido 2­ [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]pent-4-¡no¡co (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 91 mg (24 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESlpos): m/z = 532 (M+H)+
Ejemplo 24.1A
6-metoxipir¡d¡n-3-ol
Figure imgf000098_0002
Una solución de 46,0 g (392 mmol) de W-metilmorfolin-W-óxido en 500 ml de diclorometano se mezcló a TA con 50 g (327 mmol) de ácido 6-metoxip¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co y se agitó 14 h a 50 °C. Se adicionó además W-metilmorfolin-W-óxido adicional hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 32,9 g (80 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,37 min; EM (ESlpos): m/z = 126 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 9,27 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 24.1B
2-metox¡-5-(tetrah¡dro-2H-piran-2-¡lox¡)p¡r¡d¡na
Figure imgf000098_0003
Una solución de 10,0 g (79,9 mmol) de 6-metoxipir¡d¡n-3-ol en 150 ml de diclorometano se mezcló con 10,1 g (119,9 mmol, 1,5 eq.) 3,4-dihidro-2H-pirano y 1,4 g (8,0 mmol, 0,1 eq.) ácido 4-toluensulfónico y se agitó 5 d a TA. Después de la adición de agua/diclorometano y la separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. Rendimiento: 17,3 g (100 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 210 (M+H)+
Ejemplo 24.1C
4-yodo-2-metoxi-5-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)p¡r¡din
Figure imgf000099_0001
Una solución de 16,2 g (75,1 mmol) de 2-metox¡-5-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)p¡r¡d¡na en 250 ml de THF se mezcló a -78 °C con 13,6 ml (90,1 mmol, 1,2 eq.) 1,2-b¡s(d¡met¡lam¡no)etano y 54,0 ml (86,4 mmol, 1,15 eq.) de n-but¡ll¡t¡o y se ag¡tó 1 h a -78 °C. A cont¡nuac¡ón, a la mezcla de reacc¡ón ser añad¡ó 24,8 g (97,6 mmol, 1,3 eq.) de yodo, se ag¡tó 1 h a -78 °C y después se perm¡t¡ó llegar a TA durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con agua y se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con una soluc¡ón saturada de t¡osulfato de sod¡o, se secaron (sulfato de sod¡o), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. Rend¡m¡ento: 25,1 g (82 % de pureza, 82 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,18 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 336 (M+H)+
Ejemplo 24.1D
4-yodo-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-ol
Figure imgf000099_0002
Una soluc¡ón de 25,1 g (82 % de pureza, 61,3 mmol) de 4-yodo-2-metox¡-5-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)p¡r¡d¡na en 50 ml de d¡oxano y 50 ml de agua se mezcló con 50 ml (3 molar, 150 mmol) de ác¡do clorhídr¡co y se ag¡tó 2 h a TA. A cont¡nuac¡ón la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró, se lavó el prec¡p¡tado con agua y se secó al alto vacío. Rend¡m¡ento: 13,5 g (93 % de pureza, 81 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,76 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 252 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,70 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 24.1E
4-yodo-5-¡sopropox¡-2-metox¡p¡r¡d¡na
Figure imgf000099_0003
Una soluc¡ón de 861 mg (3,4 mmol) de 4-yodo-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-ol en 15 ml de acetona se mezclaron a 0 °C con 758 mg (4,5 mmol) de 2-yodopropano y 948 mg (6,9 mmol, 2 eq.) carbonato de potas¡o, se ag¡tó durante la noche a 80 °C y se concentró al vacío. Después de la ad¡c¡ón de agua/acetato de et¡lo y la separac¡ón de fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (sulfato de sod¡o), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. Rend¡m¡ento: 741 mg (73 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,16 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 294 (M+H)+
Ejemplo 24.1F
4-yodo-5-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000100_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 741 mg (2,53 mmol) de 4-yodo-2-metoxi-5-(propan-2-iloxi)piridina con 20 eq. de bromohidrato de piridinio. Rendimiento: 413 mg (92 % de pureza) de una mezcla (1,4:1) del compuesto yodo 24,1F y el compuesto análogo de bromo.
CL/EM [procedimiento 1]: compuesto de bromo: Rt = 0,71 min; EM (ESIpos): m/z = 232 (M+H)+; compuesto de yodo: Rt = 0,74 min; EM (ESIpos): m/z = 280 (M+H)+
Ejemplo 24.1G
Ácido 2-(4-yodo-5-isopropoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (racemato)
Figure imgf000100_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 414 mg (92 % de pureza) de una mezcla (1,4:1) de 4-yodo-5-(propan-2-iloxi)piridin-2(1H)-ona y el compuesto análogo de bromo con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 50 °C. Rendimiento: 771 mg (90 % de pureza) de una mezcla (1,6:1) del compuesto de yodo 24,1G y el compuesto análogo de bromo
CL/EM [procedimiento 1]: compuesto de bromo: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+; compuesto de yodo: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 352 (M+H)+
Ejemplo 24.1H
terc-Butiléster del ácido 4-{[2-(4-yodo-5-isopropoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoil]amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000100_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 771 mg (90 % de pureza) de una mezcla (1,6:1) de ácido 2-[4-yodo-2-oxo-5-(propan-2-iloxi)piridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) y el compuesto análogo de bromo con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 100 mg de una mezcla (3:1) del compuesto de yodo 24,1H y el compuesto análogo de bromo.
CL/EM [procedimiento 1]: compuesto de bromo: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 479 (M+H)+; compuesto de yodo: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 527 (M+H)+
Ejemplo 24.1I
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-isopropoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000101_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 100 mg de una mezcla (3:1) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-yodo-2-oxo-5-(propan-2-iloxi)piridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) y el compuesto análogo de bromo con 41 mg (0,23 mmol) de ácido 5-cloro-2-cianofenilborónico en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(N)-diclorometano-monoaducto. Rendimiento: 31 mg (29 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,31 min; EM (ESlpos): m/z = 536 (M+H)+
Ejemplo 25.1A
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoico (racemato)
Figure imgf000101_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7A se hicieron reaccionar 309 mg (0,80 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético con 191 mg (1,04 mmol) de yoduro de isobutilo. Rendimiento: 178 mg (92 % de pureza, 48 % d. t.) del producto.
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,25 min; EM (ESlpos): m/z = 431 (M+H)+
Ejemplo 25.1B
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoico (racemato)
Figure imgf000101_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 178 mg (92 % de pureza, 0,38 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 165 mg (85 % de pureza, 98 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 375 (M+H)+
Ejemplo 25.1C
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-met¡lpentano¡l}am¡no)-benzoico (racemato)
Figure imgf000102_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 166 mg (85 % de pureza, 0,38 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-met¡lpentano¡co (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 4-amino-benzoico. Rendimiento: 127 mg (60 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,33 min; EM (ESlpos): m/z = 550 (M+H)+
Ejemplo 26.1A
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (racemato)
Figure imgf000102_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 159 mg (82 % de pureza, 0,5 mmol) de 4-cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo con 1,5 eq. de ácido 2-bromobutanoico (racemato) a 50 °C. Rendimiento: 55 mg (32 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,85 min; EM (ESlpos): m/z = 347 (M+H)+
Síntesis alternativa:
Una solución de 4,1 g (10,2 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (racemato) en 40 ml de diclorometano se mezcló bajo argón a TA con 7,8 ml (101,8 mmol, 10 eq.) de ácido trifluoroacético, se agitó 1 h a TA, se mezcló con otros 7,8 ml (101,8 mmol, 10 eq.) de ácido trifluoroacético, se agitó 1 h a TA, se mezcló con otros 7,8 ml (101,8 mmol, 10 eq.) de ácido trifluoroacético y se agitó 1 h a TA. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se coevaporó en cada caso tres veces con diclorometano y una vez con tolueno y se secó al vacío. El residuo se recogió en 100 ml de etiléster de ácido acético y se lavó varias veces con una solución muy diluida, acuosa de hidrocarbonato de sodio (el valor de pH del agua de lavado no debería exceder el pH 3-4, dado que caso contrario el producto es muy soluble en agua). La fase orgánica a continuación se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se mezcló agitando en terc.-butiléter de metilo, se filtró, se lavó dos veces con terc.-butiléter de metilo y se secó al vacío. Rendimiento: 2,9 g (83 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESlpos): m/z = 347 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,97 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,09 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 0,84 (t, 3H).
Ejemplo 26.1B
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡l}-am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000103_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 55 mg (0,16 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 1,1 eq. de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 68 mg (82 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESlpos): m/z = 522 (M+H)+
Ejemplo 26.2A
terc-Butiléster del ácido 5-[4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxílico terc-butiléster del ácido (racemato)
Figure imgf000103_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 87 mg (0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 84 mg (90 % de pureza, 0,28 mmol, 1,1 eq.) 5-(4-aminofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxílico terc-butiléster del ácido. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 17 mg (70 % de pureza, 8 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,13 min; EM (ESlpos): m/z = 604 (M+H)+.
Ejemplo 26.3A
terc-Butiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico terc-butiléster del ácido (racemato)
Figure imgf000103_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 87 mg (0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 74 mg (0,27 mmol, 1,1 eq.) 6-amino-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico terc-butiléster del ácido. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 112 mg (77 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 592 (M+H)+.
Ejemplo 26.4A
Etiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-1 H-benzimidazol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000104_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 87 mg (0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 56 mg (0,28 mmol, 1,1 eq.) de etiléster de ácido 6-amino-1H-benzimidazol-2-carboxílico. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, acetonitrilo/agua 0,1 % de ácido fórmico-gradiente). Rendimiento: 86 mg (64 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+.
Ejemplo 26.5A
Etiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-1 H-indol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000104_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 87 mg (0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 56 mg (0,28 mmol, 1,1 eq.) 6-amino-1H-indol-2-carboxílico etiléster del ácido. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 75 mg (55 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 533 (M+H)+.
Ejemplo 26.6A
Etiléster del ácido 5-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-1 H-indol-2-carboxílico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 87 mg (0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 56 mg (0,28 mmol, 1,1 eq.) 5-amino-1H-indol-2-carboxílico etiléster del ácido. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 94 mg (70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,09 min; EM (ESlpos): m/z = 533 (M+H)+.
Ejemplo 27.1A
Ácido 1,3-ditian-2-carboxílico
Figure imgf000105_0001
9,20 g (100 mmol) de ácido glioxálico monohidrato, 11,1 ml (110 mmol) de 1,3-propanoditiol y 1,72 g (10,0 mmol) de ácido para-toluenosulfónico se calentaron en 200 ml de tolueno 3 h bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se extrajo tres veces con 100 ml de solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se lavaron con 200 ml de dietiléter, se acidificaron con ácido clorhídrico acuoso (6N) y se extrajeron cuatro veces con 200 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 8,0 g (47 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 4]: Rt = 0,78 min; EM (ESlneg): m/z = 163 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,0 (s ancho, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 2H), 1,98-1,79 (m, 2H).
Ejemplo 27.1B
terc-Butiléster del ácido 1,3-ditian-2-carboxílico
Figure imgf000105_0002
Una solución de 7,54 mmol (45,9 mmol) de ácido 1,3-ditian-2-carboxílico en 28 ml de THF/terc.-butanol (1:1) se mezcló en porciones con 10,5 g (48,2 mmol) de di-terc.-butildicarbonato y 1,68 g (13,8 mmol) de dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a TA y se diluyó con 150 ml de etiléster de ácido acético. La fase orgánica se lavó sucesivamente con 100 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio, 100 ml de agua y 100 ml de solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash y el compuesto del título se obtuvo como sólido cristalino. Rendimiento: 6,79 g (66 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 4]: Rt = 2,28 min; EM (ESlpos): m/z = 221 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,50 (s, 1H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 27.1C
1 -yodo-2-metoxietano
Figure imgf000105_0003
10,4 g (75,0 mmol) de 1-bromo-2-metoxietano y 13,5 g (90,0 mmol) de Yoduro de sodio se agitaron en 75 ml de acetona 14 h a TA. A continuación se eliminó el disolvente a 25 °C y 220 mbar y el residuo se recogió en 100 ml de etiléster de ácido acético. La fase orgánica se lavó dos veces con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 12,5 g (90 % d. t.)
CG/MS [procedimiento 9]: Rt= 1,56 min; MS: m/z = 186 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,66 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,26 (t, 2H).
Ejemplo 27.1D
terc-Butiléster del ácido 2-(2-metoxietil)-1,3-ditian-2-carboxílico
Figure imgf000106_0001
10,2 g (46,1 mmol) de terc-butiléster del ácido 1,3-ditian-2-carboxílico y 12,0 g (64,5 mmol) de 1-yodo-2-metoxietano se dispusieron en 127 ml de dimetilformamida, se enfriaron a 0°C y se mezclaron con 6,21 g (55,3 mmol) de terc.-butanolato de potasio. La mezcla de reacción resultante se agitó 1 h a 0 °C y 16 h a TA. La mezcla de reacción se virtió sobre 1,5 l de una mezcla 1:2 de hielo y solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con 300 ml de dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 11,1 g (87 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 177 (M-COO-tert-butil)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,46 (t, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 27.1E
terc-Butiléster del ácido 4-metoxi-2-oxobutanoico
Figure imgf000106_0002
A una solución enfriada a -18 °C de 54,2 g (305 mmol) de W-bromosuccinimida en 365 ml de acetona y 18 ml de agua se adicionó gota a gota una solución de 10,6 g (38,1 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-(2-metoxietil)-1,3-ditian-2-carboxílico en 365 ml de acetona y 18 ml de agua, de modo que la temperatura interna no excedió -5 °C. Después de la adición completa se continuó agitando 10 min y a continuación se finalizó la reacción con 630 ml de solución de sulfito de sodio (1N). A la mezcla de reacción se añadió 420 ml de n-heptano y tras la separación de fases se extrajo tres veces con 315 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a 25 °C y 75 mbar. La suspensión obtenida se mezcló agitando con 100 ml de n-hexano y se filtró el precipitado. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto meta. Rendimiento: 5,28 g (59 % d. t.)
CG/m S [procedimiento 9]: Rt = 3,20 min; MS: m/z = 188 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,70 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 1,55 (s, 9H).
Ejemplo 27.1F
Ácido 2-hidroxi-4-metoxibutanoico (racemato)
Figure imgf000106_0003
A una solución de 5,20 g (27,6 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-metoxi-2-oxobutano en 68,5 ml de metanol se adicionaron a 0 °C en porciones 1,05 g (27,6 mmol) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se continuó agitando durante 5 min, se mezcló con 5 ml de agua y se ajustó a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso (1N). Se eliminó el metanol bajo presión reducida a 30 °C y la fase acuosa restante se extrajo tres veces con 50 ml de dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida (25 °C, 70 mbar). Rendimiento: 4,48 g (77 % d. t.)
CG/MS [procedimiento 9]: Rt = 3,07 min; MS: m/z = 190 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 4,19-4,15 (m, 1H), 3,55 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 27.1G
Ácido 4-metoxi-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}butanoico (racemato)
Figure imgf000107_0001
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 3,15 g (16,6 mmol) de terc-butiléster del ácido 2­ hidroxi-4-metoxibutano (racemato) en 158 ml de diclorometano con 2,89 ml (24,8 mmol) de lutidina y 4,20 ml (24,8 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico. Rendimiento: 4,44 g (83 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 5,18 (dd, 1H), 3,56-3,44 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 27.1H
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato)
Figure imgf000107_0002
Una suspensión de 2,4 g (9,2 mmol) de 4-cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo en 70 ml de tetrahidrofurano se mezcló en porciones con 405 mg (10,1 mmol) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) y se continuó agitando 1 h a TA. A la solución de reacción resultante se adicionaron rápidamente gota a gota 4,45 g (13,8 mmol) de ácido 4-metoxi-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-butanoico (racemato) como solución en 20 ml de THF y tras completar la adición se continuó agitando 1,5 h a Ta . La reacción se finalizó mediante la adición de 150 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio y 150 ml de terc.-butiléter de metilo. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con 130 ml de terc.-butiléter de metilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de sílice de 120 g, 85 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 1,73 g (43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 433 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,11 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,36-2,31 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 27.1I
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato)
Figure imgf000108_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 1,99 g (4,60 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) en 46 ml de diclorometano con 13,3 ml (172 mmol) de TFA. Rendimiento: 1,58 g (91 % d. t.)
CL/e M [procedimiento 1]: Rt = 0,82 min; EM (ESlneg): m/z = 374 (M-H)‘
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 13,0 (s ancho, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,13 (t, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 2H).
Ejemplo 27.1J
Etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000108_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 1,50 g (3,98 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato), 658 mg (3,98 mmol) de etiléster de ácido 4-aminobenzoico, 566 mg (3,98 mmol) de oxima y 620 pl (3,98 mmol) de DIC en 39 ml de dimetilformamida. Después de la filtración se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 1,87 g (85 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESlpos): m/z = 524 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,76 (t, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,43-3,25 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,45-2,40 (m, 2H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo 28.1A
(2S)-2-metoxipropiltrifluorometansulfonato
Figure imgf000108_0003
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 645 mg (7,16 mmol) de (S)-(+)-2-metoxipropanol con 1,27 ml (7,52 mmol, 1,05 eq.) anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 917 |jl (7,87 mmol, 1,1 eq.) 2,6-dimetilpiridina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación.
Ejemplo 28.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,3,5-tridesoxi-4-0-metil-L-gliceropentónico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000109_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 450 mg (1,15 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 1,27 ml (1,27 mmol, 1,1 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 384 mg (1,73 mmol, 1,5 eq.) (2S)-2-metoxipropiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 375 mg (73 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,09 min; EM (ESlpos): m/z = 447 (M+H)+.
Ejemplo 28.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,3,5-tridesoxi-4-0-metil-L-glicero-pentónico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000109_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 375 mg (0,84 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,3,5-tridesoxi-4-0-metil-L-glicero-pentónico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. Rendimiento: 391 mg (92 % de pureza, cuant.) CL/EM [procedimiento 2]: diaestereómero 1: Rt = 2,28 min; EM (ESlpos): m/z = 391 (M+h)+; diaestereómero 2: Rt = 2,36 min; EM (ESlpos): m/z = 391 (M+H)+.
Ejemplo 28.1D
terc-Butiléster del ácido 4-({(4S)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxipentanoil}-amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000110_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 391 mg (92 % de pureza, 0,92 mmol) de ácido 2-[4-(5-doro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,3,5-tridesoxi-4-O-metil-L-glicero-pentónico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con 196 mg (1,01 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4­ aminobenzoico. Rendimiento: 387 mg (71 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: diaestereómero 1: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+; diaestereómero 2: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+.
Ejemplo 29.1A
(2R)-2-metoxipropan-1-ol
Figure imgf000110_0002
Una solución de 500 mg (4,66 mmol) de ácido (R)-(+)-2-metoxipropiónico en 10 ml de diclorometano se mezcló bajo argón a 0 °C gota a gota con 858 pl (8,39 mmol, 1,8 eq.) complejo de borano-dimetilsulfuro, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA y a continuación se mezcló gota a gota con soda cáustica acuosa (2M). Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtró, se concentró al vacío (baño de agua <20 °C, presión >300 mbar) y se secó. Rendimiento: 490 mg (cuant.)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,55 (t, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,02 (d, 3H).
Ejemplo 29.1B
(2R)-2-metoxipropiltrifluorometansulfonato
Figure imgf000110_0003
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 490 mg (5,44 mmol) de (2R)-2-metoxipropan-1-ol con 1,01 ml (5,98 mmol, 1,1 eq.) anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 834 pl (5,98 mmol, 1,1 eq.) trietilamina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,39 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 29.1C
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,3,5-tridesoxi-4-O-metil-D-gliceropentónico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000111_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 500 mg (1,24 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 1,36 ml (1,36 mmol, 1,1 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1m en THF) con 861 mg (80 % de pureza, 3,1 mmol, 2,5 eq.) (2R)-2-metoxipropiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 99 mg (19 % d. t.)
Ejemplo 29.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,3,5-tridesoxi-4-0-metil-D-glicero-pentónico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000111_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 99 mg (0,22 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,3,5-tridesoxi-4-0-metil-D-glicero-pentónico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. Rendimiento: 88 mg (88 % de pureza, 91 % d. t.) CL/EM [procedimiento 8]: diaestereómero 1: Rt = 1,05 min; EM (ESlpos): m/z = 391 (M+H)+; diaestereómero 2: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 391 (M+H)+.
Ejemplo 29.1E
terc-butiléster del ácido 4-({(4R)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxipentanoil}-amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000111_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 88 mg (88 % de pureza, 0,20 mmol) de ácido 2­ [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,3,5-tridesoxi-4-0-metil-D-glicero-pentónico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con 42 mg (0,22 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 51 mg (46 % d. t.) mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 y 26 mg (23 % d. t.) diaestereómero 1.
CL/EM [procedimiento 8]: diaestereómero 1: Rt = 1,51 min; EM (ESIneg): m/z = 564 (M-H)_; diaestereómero 2: Rt = 1,52 min; EM (ESIneg): m/z = 564 (M-H)'.
Ejemplo 30.1A
(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetiltrifluorometansulfonato
Figure imgf000112_0001
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 300 mg (2,9 mmol) de (2R)-tetrahidrofurano -2­ ilmetanol con 512 pl (3,0 mmol, 1,05 eq.) anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 369 pl (3,2 mmol, 1,1 eq.) 2,6-dimetilpiridina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,35 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,09 (dq, 1H), 3,86-3,70 (m, 2H), 2,00-1,79 (m, 3H), 1,61-1,47 (m, 1H).
Ejemplo 30.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000112_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 450 mg (94 % de pureza, 1,1 mmol) de tercbutiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 1,35 ml (1,35 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 396 mg (1,7 mmol, 1,5 eq.) (2R)-tetrahidrofurano -2-ilmetiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 625 mg (76 % de pureza, 92 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,09 min; EM (ESlpos): m/z = 459 (M+H)+.
Ejemplo 30.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000113_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 625 mg (76 % de pureza, 1,0 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. Rendimiento: 585 mg (73 % de pureza, cuant.) CL/EM [procedimiento 1]: diaestereómero 1: Rt = 2,33 min; EM (ESlpos): m/z = 403 (M+h)+; diaestereómero 2: Rt = 2,38 min; EM (ESlpos): m/z = 403 (M+H)+.
Ejemplo 30.1D
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000113_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 585 mg (73 % de pureza, 1,1 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con 225 mg (1,2 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 327 mg (53 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,27 min; EM (ESlpos): m/z = 578 (M+H)+.
Ejemplo 31.1A
(2S)-tetrahidrofurano -2-ilmetanol
Figure imgf000113_0003
Una solución de 2,13 g (18,0 mmol) de ácido (2S)-tetrahidrofurano-2-carboxílico en 35 ml de diclorometano se mezcló bajo argón a 0 °C gota a gota con 3,3 ml (32,4 mmol, 1,8 eq.) complejo de borano-dimetilsulfuro, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA y a continuación se mezcló gota a gota con soda cáustica acuosa (2M). Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se concentraron al vacío y se secaron. Rendimiento: 2,19 g (pureza estimada de 80 %, cuant.)
Ejemplo 31.1B
(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetiltrifluorometansulfonato
Figure imgf000114_0001
De acuerdo con el procedimiento general 8 A se hicieron reaccionar 2,19 g (pureza estimada de 80 %, 17,2 mmol) de (2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetanol con 3,1 ml (18,0 mmol, 1,05 eq.) de anhídrido de ácido trifluorometan-sulfónico en presencia de 2,2 ml (18,9 mmol, 1,1 eq.) 2,6-dimetilpiridina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 4,35 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,09 (dq, 1H), 3,86-3,70 (m, 2H), 2,00-1,79 (m, 3H), 1,60-1,47 (m, 1H).
Ejemplo 31.1C
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 )
Figure imgf000114_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 3,0 g (93 % de pureza, 7,4 mmol) de tercbutiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 8,9 ml (8,9 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 3,5 g (pureza estimada de 80 %, 11,9 mmol, 1,6 eq.) (2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 1,7 g (49 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8 ]: Rt = 1,09 min; EM (ESlpos): m/z = 403 (M-terc-butil+H)+.
Ejemplo 31.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 )
Figure imgf000114_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6 A se saponificaron 1,57 g (3,36 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. Rendimiento: 1,41 g (92 % de pureza, 96 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: diaestereómero 1: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+; diaestereómero 2: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+.
Ejemplo 31.1E
terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000115_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 1,54 g (92 % de pureza, 3,52 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con 747 mg (3,87 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 1,61 g (79 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 578 (M+H)+.
Ejemplo 32.1A
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-hidroxi-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanoico (mezcla diastereomérica)
Figure imgf000115_0002
Una solución de 2,00 g (5,34 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en 50 ml de tetrahidrofurano se mezcló a -70 °C gota a gota con 6,94 ml (6,94 mmol, 1,3 eq.) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF), se agitó 10 min a -70 °C, se mezcló con una solución de 801 mg (8,00 mmol, 1,5 eq.) de tetrahidrofurano-3-carbaldehído en 4 ml de tetrahidrofurano y se agitó 90 min a -70 °C. La mezcla de reacción se calentó a -20 °C y se mezcló con 25 ml de solución semisaturada acuosa de cloruro de amonio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío y se secaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (KP-SIL, éter de petróleo/etiléster de ácido acético 33-75 %). Rendimiento: 1,49 g (56 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+.
Ejemplo 32.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidrofuran-3-il)acrilo (mezcla diastereomérica)
Figure imgf000116_0001
Una solución de 1,55 mg (3,13 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-hidroxi-3-(tetrahidrofuran-3-il)-propanoico (mezcla diaestereomérica) en 48 ml de diclorometano se mezcló a TA gota a gota con 0,5 ml (3,8 mmol, 1,2 eq.) de trifluoruro de dietilaminosulfuro, se agitó 90 min a TA y a continuación se mezcló con 50 ml de diclorometano y 50 ml de solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío y se secaron. Rendimiento: 1,38 g (93 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min/1,05 min; EM (ESlpos): m/z = 457 (M+H)+/457 (M+H)+.
Ejemplo 32.1C
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000116_0002
1,38 g (2,90 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidrofuran-3-il)acrílico (mezcla diastereomérica) se mezclaron a TA con 100 ml de una solución de reacción “Hot Stryker's” [B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289-292]. La mezcla de reacción se agitó 6 h a TA y a continuación se concentró al vacío. El producto en bruto se mezcló agitando cuatro veces con en cada caso 50 ml de acetonitrilo y se decantó. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (PF-50SIHC, éter de petróleo/etiléster de ácido acético 40-66 %). Rendimiento: 930 mg (70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,06 min; EM (ESlpos): m/z = 459 (M+H)+.
Ejemplo 32.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000117_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 930 mg (2,0 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con TFA. Rendimiento: 974 mg (94 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,77 min; EM (ESlpos): m/z = 403 (M+H)+.
Ejemplo 32.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidrofuran-3-il)-propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000117_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 900 mg (94 % de pureza, 2,1 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con 446 mg (2,3 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 682 mg (97 % de pureza, 54 % d. t.) y 113 mg (92 % de pureza, 9 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,20 min; EM (ESlpos): m/z = 578 (M+H)+.
Ejemplo 33.1A
tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil-trifluorometansulfonato
Figure imgf000117_0003
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 5,00 g (43,0 mmol) de tetrahidro-2H-piran-4-ilmetanol en 75 ml de diclorometano con 5,52 ml (47,3 mmol) de lutidina y 7,65 ml (45,2 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 12,4 g (cuant.)
CG/MS [procedimiento 9]: Rt = 3,15 min; MS: m/z = 248 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 4,37 (d, 2H), 4,03 (dd, 2H), 3,41 (dt, 2H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,48-1,37 (m, 2H).
Ejemplo 33.1B
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000118_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 7B se h¡c¡eron reacc¡onar 1,65 g (4,41 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co, 1,64 g (6,61 mmol) de tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡ltr¡fluorometansulfonato y 5,73 ml (5,73 mmol) de am¡da de b¡s-(tr¡met¡ls¡l¡l)-l¡t¡o (1M en THF) en 37 ml de THF. Después de pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columnas (cartucho de síl¡ce de 80 g, caudal: 60 ml/m¡n, grad¡ente de c¡clohexano/et¡léster de ác¡do acét¡co) se obtuvo el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 1,57 g (73 % d. t.) CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,10 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 473 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,32-5,26 (m, 1H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,51-1,45 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,36-1,13 (m, 3H).
Ejemplo 33.1C
Ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000118_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 6A se h¡c¡eron reacc¡onar 1,57 g (3,32 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)propano¡co (racemato) en 25 ml de d¡clorometano con 5,12 ml (66,4 mmol) de TFA. Rend¡m¡ento: 1,60 g (cuant.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,80 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 417 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,1 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,48-1,40 (m, 1H), 1,36-1,11 (3H).
Ejemplo 33.1D
Ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato)
Figure imgf000119_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 1,38 g (3,31 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoico (racemato), 547 mg (3,31 mmol) de etiléster de ácido 4-aminobenzoico, 471 mg (3,31 mmol) de oxima y 516 pl (3,31 mmol) de DIC en 33 ml de dimetilformamida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (120 g cartucho, 85 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 1,10 g (58 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,14 min; EM (ESlpos): m/z = 564 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,9 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,81-7,72 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,92-5,85 (m, 1H), 4,33-4,25 (q, 2H), 3,87-3,77 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,25-3,11 (m, 2H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,65-1,57 (m, 2H), 1,39-1,19 (m, 3H), 1,32 (t, 3H).
Ejemplo 34.1A
Tetrahidro-2H-piran-3-ilmetiltrifluorometansulfonato (racemato)
Figure imgf000119_0002
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 232 mg (2,00 mmol) de tetrahidro-2H-piran-3-ilmetanol con 355 pl (2,10 mmol, 1,05 eq.) anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 256 pl (2,20 mmol, 1,1 eq.) 2,6-dimetilpiridina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,21-4,12 (m, 2H), 3,77 (dd, 1H), 3,74-3,66 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,53-1,41 (m, 1H), 1,36-1,24 (m, 1H).
Ejemplo 34.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000119_0003
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 450 mg (94 % de pureza, 1,13 mmol) de tercbutiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 1,24 ml (1,24 mmol, 1,1 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 467 mg (1,69 mmol, 1,5 eq.) tetrahidro-2H-piran 3-ilmetiltrifluorometansulfonato (racemato). Rendimiento: 451 mg (82 % de pureza, 69 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+.
Ejemplo 34.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000120_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 451 mg (82 % de pureza, 0,78 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con TFA. Rendimiento: 440 mg (82 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: diaestereómero racémico 1: Rt = 0,84 min; EM (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+; diaestereómero racémico 2: Rt = 0,86 min; EM (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
Ejemplo 34.1D
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000120_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 440 mg (82 % de pureza, 0,87 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con 184 mg (0,95 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 742 mg (85 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: diaestereómero 1: Rt = 1,28 min; EM (ESIpos): m/z = 592 (M+H)+; diaestereómero 2: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 592 (M+H)+.
Ejemplo 35.1A
Tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil-trifluorometansulfonato (racemato)
Figure imgf000121_0001
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 5,85 g (50,4 mmol) de tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanol en 88 ml de diclorometano con 6,45 ml (55,4 mmol) de lutidina y 8,95 ml (52,9 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 14,8 g (cuant.)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 4,32 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,47­ 3,40 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,55-1,39 (m, 4H), 1,27-1,15 (m, 1H).
Ejemplo 35.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000121_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 4,20 g (11,2 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético, 4,17 g (16,8 mmol) de tetrahidro-2H-piran-2-ilmetiltrifluorometansulfonato (racemato) y 11,8 ml (11,8 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) en 125 ml de THF. Después de purificación por cromatografía en columnas (cartucho de sílice de 100 g, caudal: 50 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético) se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 2,6 g (49 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,21 min; EM (ESlpos): m/z = 473 (M+H)+.
Ejemplo 35.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000121_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 2,50 g (5,29 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) en 60 ml de diclorometano con 15,3 ml (198 mmol) de TFA. Rendimiento: 2,20 g (71 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,93-0,94 min; EM (ESlpos): m/z = 417 (M+H)+.
Ejemplo 35.1D
Metiléster del ácido ({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000122_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 2,20 g (5,28 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos), 798 mg (5,28 mmol) de metiléster del ácido 4-aminobenzoico, 750 mg (5,28 mmol) de oxima y 822 pl (5,28 mmol) de DIC en 110 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía flash (cartucho 80 g, 60 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 905 mg (31 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,14-1,16 min; EM (ESlpos): m/z = 550 (M+H)+.
Ejemplo 36.1A
1,4-Dioxan-2-ilmetiltrifluorometansulfonato (racemato)
Figure imgf000122_0002
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 249 mg (2,00 mmol) de 1,4-dioxan-2-ilmetanol (racemato) con 355 pl (2,10 mmol, 1,05 eq.) anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 256 pl (2,20 mmol, 1,1 eq.) 2,6-dimetilpiridina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 4,35 (dd, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,75-3,61 (m, 3H), 3,55­ 3,45 (m, 1H), 3,30 (t, 1H).
Ejemplo 36.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,4-dioxan-2-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000123_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 346 mg (93 % de pureza, 0,86 mmol) de tercbutiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 0,95 ml (0,95 mmol, 1,1 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 430 mg (90 % de pureza, 1,55 mmol, 1,8 eq.) de 1,4-dioxan-2-ilmetiltrifluorometansulfonato (racemato). Rendimiento: 133 mg (33 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,04 min; EM (ESlpos): m/z = 475 (M+H)+.
Ejemplo 36.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,4-dioxan-2-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000123_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 133 mg (0,28 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,4-dioxan-2-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con TFA. Rendimiento: 132 mg (60 % de pureza, 68 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 0,99 min; EM (ESlpos): m/z = 419 (M+h)+.
Ejemplo 36.1D
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,4-dioxan-2-il)-propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000124_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 132 mg (60 % de pureza, 0,19 mmol) de ácido 2-[4-(5-doro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,4-dioxan-2-il)propanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con 40 mg (0,21 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 106 mg (94 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: diaestereómero racémico 1: Rt = 1,44 min; EM (ESIneg): m/z = 592 (M-H)-; diaestereómero racémico 2: Rt = 1,46 min; EM (ESIneg): m/z = 592 (M-H)'.
Ejemplo 37.1A
2-Fluoroetil-trifluorometansulfonato
Figure imgf000124_0002
A 2,89 ml (17,2 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en 5 ml de diclorometano se adicionó gota a gota a -78 °C una solución de 1,00 g (15,6 mmol) de 2-fluoroetanol y 2,39 ml (17,2 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano, de modo que la temperatura interna no excedía -50 °C. Se continuó agitando 15 min a -78 °C y se calentó espontáneamente a TA. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de terc.-butiléter de metilo, se lavó tres veces con 25 ml de una mezcla de cloruro de sodio acuoso saturado/1N ácido clorhídrico (3:1), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a 25 °C y >100 mbar de presión. Rendimiento: 2,3 g (75 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,78-4,74 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 4,54-4,50 (m, 1H).
Ejemplo 37.1B
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoro-butanoico (racemato)
Figure imgf000124_0003
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 500 mg (1,26 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético, 445 mg (2,27 mmol) de 2-fluoroetiltrifluorometansulfonato y 1,39 ml (1,39 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) en 10 ml de THF. Después de purificación por cromatografía en columnas (cartucho de sílice de 120 g, caudal: 80 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético) se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 360 mg (67 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 421 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,66-4,49 (m, 1H), 4,44-4,27 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,62-2,40 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 37.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobutanoico (racemato)
Figure imgf000125_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 359 mg (853 pmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobutanoico (racemato) en 8,5 ml de diclorometano con 2,5 ml (32 mmol) de TFA. Rendimiento: 306 mg (96 % d. t.)
CL/eM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (ESlneg): m/z = 363 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,1 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,22 (dd, 1H), 4,66-4,48 (m, 1H), 4,42-4,24 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,65-2,42 (m, 2H).
Ejemplo 37.1D
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobutanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000125_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 100 mg (274 pmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobutanoico (racemato), 53,0 mg (274 pmol) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico, 39,0 mg (274 pmol) de oxima y 43,0 pl (274 pmol) de DIC en 5 ml de dimetilformamida. Después de la filtración se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 117 mg (78 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,20 min; EM (ESlpos): m/z = 540 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,77-7,73 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,85 (t, 1H), 4,67-4,49 (m, 1H), 4,47-4,28 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,69-2,55 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo 38.1A
2,2-Difluoroetil-trifluorometansulfonato
Figure imgf000125_0003
A 2,26 ml (13,4 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en 5 ml de diclorometano se adicionó gota a gota a -78 °C una solución de 1,00 g (12,2 mmol) de 2,2-difluoretanol y 1,87 ml (13,4 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano, de modo que la temperatura interna no excedía -50 °C. Se continuó agitando 15 min a -78 °C y se calentó espontáneamente a TA. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de terc.-butiléter de metilo y se lavó tres veces con 25 ml de una mezcla de cloruro de sodio acuoso saturado/1N ácido clorhídrico (3:1), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a 25 °C y >100 mbar de presión. Rendimiento: 1,48 g (51 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 6,05 (tt, 1H), 4,59 (dt, 2H).
Ejemplo 38.1B
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-difluorobutanoico (racemato)
Figure imgf000126_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 150 mg (388 pmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético, 125 mg (582 pmol) de 2,2-difluoretiltrifluorometansulfonato y 427 pl (427 pmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) en 3 ml de THF. Después de purificación por cromatografía en columnas (cartucho de sílice de 24 g, caudal: 35 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético) se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 122 mg (71 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESlpos): m/z = 439 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,19 (tt, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,83-2,65 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 38.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-difluorobutanoico (racemato)
Figure imgf000126_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 114 mg (260 pmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-difluorobutanoico (racemato) en 8 ml de diclorometano con 400 pl (5,20 mmol) de TFA. Rendimiento: 99 mg (91 % d. t.)
CL/e M [procedimiento 1]: Rt = 0,85 min; EM (ESlneg): m/z = 381 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,4 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,18 (tt, 1H), 5,31-5,25 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,83-2,65 (m, 2H).
Ejemplo 38.1D
Etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-difluorobutanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000127_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 97,0 mg (253 |jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-difluorobutanoico (racemato), 42,0 mg (253 jmol) de etiléster de ácido 4-aminobenzoico, 36,0 mg (253 jmol) de oxima y 39,0 jl (253 jmol) de DIC en 2,5 ml de dimetilformamida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 12s30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,05 % de ácido fórmico-gradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 81,7 mg (60 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,12 min; EM (ESlpos): m/z = 530 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,15 (tt, 1H), 5,90 (dd, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,97-2,78 (m, 2H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo 39.1A
2,2,2-Trifluorometil-trifluorometansulfonato
Figure imgf000127_0002
A 1,85 ml (11,0 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en 5 ml de diclorometano se adicionó gota a gota a -78 °C una solución de 1,00 g (10,0 mmol) de 2,2,2-trifluoroetanol y 1,53 ml (11,0 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano, de modo que la temperatura interna no excedía -50 °C. Se continuó agitando 15 min a -78 °C y se calentó espontáneamente a TA. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de terc.-butiléter de metilo y se lavó tres veces con 25 ml de una mezcla de cloruro de sodio acuoso saturado/1N ácido clorhídrico (3:1), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a 25 °C y >100 mbar de presión. Rendimiento: 1,0 g (43 % d. t.) RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 4,71 (q, 2H).
Ejemplo 39.1B
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4,4-trifluorobutanoico (racemato)
Figure imgf000127_0003
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 500 mg (1,29 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético, 360 mg (1,55 mmol) de 2,2,2-trifluorometiltrifluorometansulfonato y 1,42 ml (1,42 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) en 10 ml de THF. Después de purificación por cromatografía en columnas (cartucho de sílice de 24 g, caudal: 35 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético) se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 66 mg (11 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,12min; EM (ESlpos): m/z = 457 (M+H)+.
Ejemplo 39.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4,4,4-tr¡fluorobutano¡co (racemato)
Figure imgf000128_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 6A se h¡c¡eron reacc¡onar 65,0 mg (142 pmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4,4,4-tr¡fluorobutano¡co (racemato) en 1,6 ml de d¡clorometano con 411 pl (5,34 mmol) de TFA. Rend¡m¡ento: 53 mg (81 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,89 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 401 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,5 (s ancho, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,43-5,38 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,33-3,14 (m, 2H).
Ejemplo 39.1D
Et¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4,4,4-tr¡fluorobutano¡l}-am¡no)benzo¡co (racemato)
Figure imgf000128_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 5B se h¡c¡eron reacc¡onar 63,0 mg (157 pmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4,4,4-tr¡fluorobutano¡co (racemato), 26,0 mg (157 pmol) de et¡léster de ác¡do 4-am¡nobenzo¡co, 22,3 mg (157 pmol) de ox¡ma y 24,0 pl (157 pmol) de DIC en 1,6 ml de d¡met¡lformam¡da. El producto de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va [columna: Chromatorex C18, 10 pm, 12s30mm, eluyente: aceton¡tr¡lo/0,05 % de ác¡do fórm¡co-grad¡ente (0 hasta 3 m¡n 10 % aceton¡tr¡lo, hasta 35 m¡n 90 % aceton¡tr¡lo y otros 3 m¡n 90 % aceton¡tr¡lo)]. Rend¡m¡ento: 25,1 mg (28 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,15 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 548 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,9 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,11-6,03 (m, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,57-3,44 (m, 1H), 3,38-3,26 (m, 1H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo 40.1A
2-Fluoroprop¡ltr¡fluorometansulfonato (racemato)
Figure imgf000128_0003
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 156 mg (1,94 mmol) de 2-fluoropropan-1-ol con 361 |jl (2,13 mmol, 1,1 eq.) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 297 |jl (2,l3mmol, 1,1 eq.) trietilamina. El producto en bruto se usó sin purificación en el próximo paso.
Ejemplo 40.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoropentanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000129_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 450 mg (94 % de pureza, 1,13 mmol) de tercbutiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 1,24 ml (1,24 mmol, 1,1 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 356 mg (1,69 mmol, 1,5 eq.) 2-fluoropropiltrifluorometansulfonato (racemato). Rendimiento: 270 mg (52 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,09 min; EM (ESlpos): m/z = 435 (M+H)+.
Ejemplo 40.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoropentanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000129_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 270 mg (0,59 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoropentanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con TFA. Rendimiento: 222 mg (85 % de pureza, 84 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESlpos): m/z = 379 (M+H)+.
Ejemplo 40.1D
Etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoropentanoil}-amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000130_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 222 mg (85 % de pureza, 0,50 mmol) de ácido 2-[4-(5-doro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoropentanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con 91 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) etiléster de ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 180 mg (91 % de pureza, 63 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 526 (M+H)+.
Ejemplo 41.1A
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,4,5-tridesoxi-5,5,5-trifluoro-4-metilpenton (mezcla diastereomérica)
Figure imgf000130_0002
Una solución de 400 mg (1,07 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en 10,8 ml de tetrahidrofurano se mezcló a -70 °C gota a gota con 1,17 ml (1,17 mmol, 1,1 eq.) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF), se agitó 10 min a -70 °C, con una solución de 175 mg (1,39 mmol, 1,3 eq.) de 2-(trifluorometil)propionaldehído en 0,8 ml de tetrahidrofurano y se agitó 1 h a -70 °C. La mezcla de reacción se calentó a TA, se agitó otros 30 min a TA y se mezcló con 5 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío y se secaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (KP-SIL, etiléster de ácido acético/ciclohexan 20-50 %). Rendimiento: 274 mg (75 % de pureza, 38 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 501 (M+H)+.
Ejemplo 41.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-5,5,5-trifluoro-4-metilpent-2-enoico (mezcla diastereomérica)
Figure imgf000131_0001
Una solución de 270 mg (0,40 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-2,4,5-tridesoxi-5,5,5-trifluoro-4-metilpentonoico (mezcla diaestereomérica) en 6 ml de diclorometano se mezcló a TA gota a gota con 64 pl (0,48 mmol, 1,2 eq.) trifluoruro de dietilaminosulfuro, se agitó 90 min a TA y a continuación se mezcló con 3 ml de diclorometano y 6 ml de solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío y se secaron. Rendimiento: 224 mg (72 % de pureza, 83 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 2]: Rt = 3,78 min; EM (ESlpos): m/z = 483 (M+H)+.
Ejemplo 41.1C
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000131_0002
193 mg (72 % de pureza, 0,29 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-5,5,5-trifluoro-4-metilpent-2-eno (mezcla diastereomérica) se mezclaron a TA con 10 ml de una solución de reacción “Hot Stryker's” [B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289-292] y la mezcla de reacción se agitó 6 h a TA. Después de la adición de otros 8 ml de una solución de reacción “Hot Stryker's”, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA y a continuación se concentró al vacío. El producto en bruto se mezcló agitando tres veces con 15 ml de acetonitrilo resp. y se decantó. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (KP-SIL, etiléster de ácido acético/ciclohexano 20-33 %). Rendimiento: 169 mg (92 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,21 min; EM (ESlpos): m/z = 485 (M+H)+.
Ejemplo 41.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000132_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 190 mg (92 % de pureza, 0,36 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con TFA. El producto en bruto se usó sin purificación en el próximo paso. Rendimiento: 129 mg
Ejemplo 41.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000132_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 129 mg de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con 59 mg (0,31 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 51 mg (30 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,37 min; EM (ESlpos): m/z = 604 (M+H)+.
Ejemplo 42.1A
Ácido 2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (racemato)
Figure imgf000132_0003
Se dispusieron 805 mg (5,54 mmol) de 4-metilleucina (racemato) en 11 ml de ácido sulfúrico (1M) y se enfriaron a 0°C. A continuación se adicionaron lentamente gota a gota 2,30 g (33,3 mmol) de nitrito de sodio como solución en 6,5 ml de agua durante un período de 90 min. La solución se continuó agitando 24 h a TA. Se diluyó cuidadosamente con 10 ml de agua y la fase acuosa se extrajo cinco veces con 10 ml de terc.-butiléter de metilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 25 ml de solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 667 mg (82 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 3,99 (dd, 1H), 1,56 (dd, 1H), 1,40 (dd, 1H), 0,93 (s, 9H).
Ejemplo 42.1B
Benciléster del ácido 2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (racemato)
Figure imgf000133_0001
A una solución de 667 mg (4,56 mmol) de ácido 2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (racemato) en 8,7 ml de metanol y 1,7 ml de agua se adicionaron 743 mg (2,28 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agitó 60 min a TA y a continuación se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se secó al alto vacío (4 h) y posteriormente se recogió en 10 ml de dimetilformamida. A 0 °C se adicionaron lentamente gota a gota 516 pl (4,33 mmol) de bromuro de bencilo. La mezcla de reacción se agitó 12 h a TA, se reacción se finalizó mediante la adición de 25 ml de agua y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con 20 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de sílice de 40 g, 35 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 584 mg (54 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 [ppm] = 7,39-7,33 (m, 5H), 5,23 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,29 (ddd, 1H), 2,62 (d, 1H), 1,73 (dd, 1H), 1,49 (dd, 1H), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 42.1C
Benciléster del ácido 4,4-dimetil-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-pentanoico (racemato)
Figure imgf000133_0002
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 236 mg (1,00 mmol) de benciléster del ácido 2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (racemato) en 10 ml de diclorometano con 175 pl (1,50 mmol) de lutidina y 254 pl (1,50 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 365 mg (99 % d. t.)
Ejemplo 42.1D
Benciléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-dimetilpentanoico (racemato)
Figure imgf000133_0003
Una suspensión de 261 mg (87 % de pureza, 870 pmol) de 4-cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo en 10 ml de THF se mezcló en porciones con 41,8 mg (1,04 mmol) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) y se continuó agitando 1 h a TA. A la solución de reacción resultante se adicionaron rápidamente gota a gota 481 mg (1,31 mmol) de benciléster del ácido 4,4-dimetil-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-pentanoico (racemato) como solución en 3 ml de THF y tras completar la adición se continuó agitando 1,5 h a TA. La reacción se finalizó mediante adición de 10 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio y 15 ml de terc.-butiléter de metilo. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml de terc.-butiléter de metilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de sílice de 80 g, 60 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 294 mg (71 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 479 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 6,53 (s, 1H), 5,56-5,50 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,19-2,10 (m, 2H), 0,87 (s, 9H).
Ejemplo 42.1E
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-dimetilpentanoico (racemato)
Figure imgf000134_0001
A una solución de 140 mg (292 pmol) de benciléster de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-dimetilpentanoico (racemato) en 5 ml de THF (no seco) se adicionaron 17,5 mg (438 pmol, 60 % en aceite mineral) hidruro de sodio y se continuó agitando durante 15 min. La reacción se finalizó mediante la adición de 5 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio, 10 ml de diclorometano y 0,5 ml de ácido clorhídrico (1N). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo fue equivalente al compuesto del título y se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 110 mg (83 % d. t., 86 % de pureza)
CL/Em [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESlneg): m/z = 387 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,1 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,50-5,38 (s ancho, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 2H), 0,86 (s, 9H).
Ejemplo 42.1F
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-dimetilpentanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000134_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 110 mg (283 pmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-dimetilpentanoico (racemato), 65,6 mg (339 pmol) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico, 129 mg (339 pmol) de HATU y 148 pl (849 pmol) de W,A/-diisopropiletilamina en 9 ml de dimetilformamida. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 pm, 12s30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,05 % de ácido fórmico-gradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 100 mg (62 % d. t.) CL/EM [procedimiento 4]: Rt = 2,90 min; EM (ESIpos): m/z = 564 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,9 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,98 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,14 (dd, 1H), 2,02 (dd, 1H), 1,54 (s, 9H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo 43.1A
2,2-difluorociclopropancarbaldehído
Figure imgf000135_0001
484 |jl (5,55 mmol) de cloruro de oxalilo se dispusieron con criba molar 4Á en 5 ml de diclorometano y se enfriaron a -78 °C. A -78 °C se adicionaron gota a gota 410 jl (5,78 mmol) de DMSO y se continuó agitando durante 5 min. A continuación se adicionó una solución de 500 mg (4,63 mmol) de 2,2-difluorociclopropanmetanol en 5 ml de diclorometano y se agitó 30 min a -78 °C. Después de la adición de 1,93 ml (13,9 ml) de trietilamina se continuó agitando 10 min a TA y la solución de reacción se diluyó con 30 ml de agua y 30 ml de diclorometano. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso.
Ejemplo 43.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(2,2-difluorociclopropil)prop-2-eno (mezcla diastereomérica)
Figure imgf000135_0002
A una solución de 500 mg (1,33 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en 10 ml de THF se adicionó gota a gota a -78 °C 1,87 ml (1,87 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) y se continuó agitando durante 10 min. A continuación se adicionaron 488 mg (4,60 mmol) de 2,2-difluorociclopropancarbaldehído y después de otros 10 min se calentó a -20 °C. Después de 3 h a -20 °C se detuvo la reacción mediante adición de 30 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con 20 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se recogió en poca cantidad de diclorometano y se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de sílice de 24 g, 35 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 240 mg (78 % de pureza, 30 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+.
Ejemplo 43.1C
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[2,2-difluorociclopropil]-propanoico (mezcla de dos diaestereómeros racémicos)
Figure imgf000136_0001
240 mg (78 % de pureza, 404 |jmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-doro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-¡l]-3-(2,2-difluoroc¡doprop¡l)prop-2-eno (mezcla diastereomérica) se mezclaron a TA con 30 ml de una solución de reacción “Hot Stryker's” [B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289-292]. La mezcla de reacción se agitó 2 h a TA y a continuación se mezcló con 20 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con 25 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de sílice de 40 g, 40 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 216 mg (cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,14 min; EM (ESlpos): m/z = 465 (M+H)+.
Ejemplo 43.1D
Ácido 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[2,2-d¡fluoroddoprop¡l]-propano¡co (mezcla de dos diaestereómeros racémicos)
Figure imgf000136_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 216 mg (465 jm ol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡^d¡n-1(2H)-¡l]-3-[2,2-d¡fluoroddoprop¡l]-propano¡co (mezcla de dos diaestereómeros racémicos) en 1 ml de diclorometano con 537 j l (6,97 mmol) de TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm , 12s30mm, eluyente: gradiente de acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 88 mg (44 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86/0,88 min; EM (ESlpos): m/z = 409 (M+H)+.
Ejemplo 43.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[2,2-d¡fluoroddoprop¡l]-propanoil}amino)benzoico (mezcla de dos diaestereómeros racémicos)
Figure imgf000137_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 88,0 mg (215 |jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[2,2-difluorociclopropil]propanoico (mezcla de dos diaestereómeros racémicos), 41,6 mg (215 jmol) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico, 30,6 mg (215 jmol) de oxima y 34,0 jl (215 jmol) de DIC en 2,1 ml de dimetilformamida. Rendimiento: 101 mg (66 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,25 min; EM (ESlpos): m/z = 584 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,8/10,7 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,77-7,71 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,80-5,69 (m, 1H), 3,70/3,69 (2x s, 3H), 2,63-2,38 (m, 1H), 2,34-2,07 (2x m, 1H), 1,71-1,46 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,35-1,04 (2x m, 1H).
Ejemplo 44.1A
1-Metilciclopropancarbaldehído
Figure imgf000137_0002
608 jl (6,97 mmol) de cloruro de oxalilo se dispusieron con criba molar 4Á en 5 ml de diclorometano y se enfriaron a -78 °C. A -78 °C se adicionaron gota a gota 515 jl (7,26 mmol) de DMSO y se continuó agitando durante 5 min. A continuación se adicionó una solución de 500 mg (5,81 mmol) de (1-metilciclopropil)metanol en 5 ml de diclorometano y se agitó 30 min a -78 °C. Después de la adición de 2,43 ml (17,4 ml) de trietilamina se continuó agitando 10 min a TA y la solución de reacción se diluyó con 30 ml de agua y 30 ml de diclorometano. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso.
Ejemplo 44.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metilciclopropil)prop-2-eno (mezcla de isómeros)
Figure imgf000137_0003
A una solución de 500 mg (1,33 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en 10 ml de THF se adicionó gota a gota a -78 °C 1,87 ml (1,87 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) y se continuó agitando durante 10 min. A continuación se adicionaron 488 mg (5,80 mmol) de 1­ metilciclopropancarbaldehído y después de otros 10 min se calentó a -20 °C. Después de 3 h a -20 °C se detuvo la reacción mediante adición de 30 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con 20 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se recogió en poca cantidad de diclorometano y se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de sílice de 24 g, 35 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 257 mg (44 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+.
Ejemplo 44.1C
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metilciclopropil)propanoico (racemato)
Figure imgf000138_0001
257 mg (583 pmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metilciclopropil)prop-2-eno (mezcla de isómeros) se mezclaron a TA con 30 ml de una solución de reacción “Hot Stryker's” [B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289-292]. La mezcla de reacción se agitó 2 h a TA y a continuación se mezcló con 20 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con 25 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de sílice de 40 g, 35 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 247 mg (96 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 443 (M+H)+.
Ejemplo 44.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metilciclopropil)propanoico (racemato)
Figure imgf000138_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 247 mg (558 pmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metilciclopropil)propanoico (racemato) en 1 ml de diclorometano con 859 pl (11,2 mmol) de TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 pm, 12s30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico-gradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 95 mg (43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 2]: Rt = 2,70 min; EM (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+.
Ejemplo 44.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1-met¡lc¡cloprop¡l)propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000139_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 5B se h¡c¡eron reacc¡onar 95,0 mg (246 pmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(1-met¡lc¡cloprop¡l)propano¡co (racemato), 47,5 mg (246 |jmol) de tercbut¡léster del ác¡do 4-am¡nobenzo¡co, 34,9 mg (246 pmol) de ox¡ma y 38,3 pl (246 pmol) de DIC en 2,5 ml de d¡met¡lformam¡da. Rend¡m¡ento: 101 mg (66 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,32 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 562 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,97 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,20 (dd, 1H), 2,05 (dd, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,07 (s, 3H), 0,35­ 0,25 (m, 2H), 0,21-0,12 (m, 2H).
Ejemplo 45.1A
Et¡léster del ác¡do 3-c¡clobut¡l-2-h¡drox¡propano¡co (racemato)
Figure imgf000139_0002
359 mg (14,8 mmol, 1,1 eq.) de v¡ruta de magnes¡o se recubr¡eron con d¡et¡léter y se ¡n¡c¡ó la corros¡ón durante 3-4 m¡n med¡ante la ad¡c¡ón de una m¡ga de yodo 3-4 m¡n. Esta mezcla se mezcló con ag¡tac¡ón bajo argón a TA con 5 ml de una soluc¡ón de 2,0 g (13,4 mmol) de (bromomet¡l)c¡clobutano en 30 ml de d¡et¡léter, se ag¡tó durante 5 m¡n (hasta que se ¡n¡c¡a la reacc¡ón) y dentro de los s¡gu¡entes 10 m¡n se mezcla gota a gota con la soluc¡ón restante de (bromomet¡l)c¡clobutano/d¡et¡léter. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 1 h bajo reflujo, se enfr¡ó bajo una comente de argón y se ad¡c¡onó gota a gota m¡entras se enfr¡aba con agua helada, a una soluc¡ón de 2,4 ml (12,1 mmol, 0,9 eq.) de et¡léster del ác¡do gl¡oxíl¡co (al 50 % en tolueno). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 1 h a TA, se desact¡vó con 20 ml de una soluc¡ón de c¡trato de potas¡o / ác¡do cítr¡co (pH 5) ajustándola cautelosamente a pH 7 y a cont¡nuac¡ón con ác¡do clorhídr¡co acuoso (1N) se ajustó a un valor de pH 4-5. Después de la separac¡ón de fases se extrajo la fase acuosa con d¡et¡léter. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (sulfato de sod¡o), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce-50, eluyente: c¡clohexano-et¡léster de ác¡do acét¡co 20-33 %). Rend¡m¡ento: 110 mg (94 % de pureza, 5 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 8]: Rt = 3,37 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 172 (M)+.
Ejemplo 45.1B
Et¡léster del ác¡do 3-c¡clobut¡l-2-{[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l]ox¡}propano¡co (racemato)
Figure imgf000140_0001
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 110 mg (94 % de pureza, 0,60 mmol) de etiléster del ácido 3-cidobutil-2-hidroxipropanoico (racemato) con 142 |jl (0,84 mmol, 1,4 eq.) anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 105 jl (0,90 mmol, 1,5 eq.) 2,6-dimetilpiridina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación.
Ejemplo 45.1C
Etiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutilpropanoico (racemato)
Figure imgf000140_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4E se hicieron reaccionar 122 mg (87 % de pureza, 0,41 mmol) de 4-cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo en presencia de 1,3 eq. hidruro de sodio con 161 mg (0,53 mmol, 1,3 eq.) de etiléster del ácido 3-ciclobutil-2-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}propanoico (racemato) a TA. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (KP-SIL, ciclohexano/etiléster de ácido acético 15-33 %). Rendimiento: 140 mg (82 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESlpos): m/z = 415 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,12 (dd, 1H), 4,21-4,07 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,38-2,24 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,89-1,61 (m, 4H), 1,60-1,47 (m, 1H), 1,18 (t, 3H).
Ejemplo 45.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutilpropanoico (racemato)
Figure imgf000140_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 138 mg (0,33 mmol) de etiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutilpropanoico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 104 mg (82 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 387 (M+H)+.
Ejemplo 45.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-c¡clobut¡lpropano¡l}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000141_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 104 mg (0,27 mmol) de 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-c¡clobut¡lpropano¡co (racemato) con 57 mg (0,30 mmol, 1,1 eq.) de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 66 mg (86 % de pureza, 38 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,38 min; EM (ESlpos): m/z = 562 (M+H)+.
Ejemplo 46.1A
Etiléster del ácido [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l](etox¡)acét¡co (racemato)
Figure imgf000141_0002
Una suspensión de 53 mg (1,32 mmol, 1,2 eq.) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) en 2,1 ml de dimetilformamida se mezcló bajo argón a 0 °C en intervalo de 10 min con dos porciones de en total 350 mg (82 % de pureza, 1,10 mmol) de 4-cloro-2-(5-metox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo. La mezcla de reacción se agitó 60 min a TA, se enfrió nuevamente a 0 °C, se mezcló con 245 mg (90 % de pureza, 1,32 mmol, 1,2 eq.) de etiléster del ácido 2-cloro-2-etoxiacét¡co y se agitó 2 h a TA. Esta preparación se combinó con una preparación de ensayo análoga con 50 mg (82 % de pureza, 0,16 mmol) de 4-cloro-2-(5-metox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo. Después de la adición de 20 ml de agua y la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (IR-50S¡, éter de petróleo/etiléster de ácido acético 15-50 %). Rendimiento: 277 mg (55 % d. t. referido al total de 1,26 mmol de 4-cloro-2-(5-metox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡rid¡n-4-¡l)benzonitrilo usado)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESlpos): m/z = 391 (M+H)+.
Ejemplo 46.1B
Ácido [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l](etox¡)acét¡co (racemato)
Figure imgf000142_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 277 mg (0,69 mmol) de etiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](etoxi)acético (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 180 mg (71 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (ESlpos): m/z = 363 (M+H)+.
Ejemplo 46.1C
terc-Butiléster del ácido 4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](etoxi)acetil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000142_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 180 mg (0,50 mmol) de ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](etoxi)acético (racemato) con 105 mg (0,55 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 265 mg (cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,22 min; EM (ESlpos): m/z = 538 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,74 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,72-3,60 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,27 (t, 3H).
Ejemplo 47.1A
Ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético
Figure imgf000142_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 187 mg (500 pmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético con 770 pl (10,0 mmol) de TFA. Rendimiento: 159 mg (93 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,72 min; EM (ESlneg): m/z = 317 (M-H)-RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,1 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 47.1B
terc-Butiléster del ácido 4-({[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acet¡l}am¡no)benzo¡co
Figure imgf000143_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 159 mg (499 pmol) de ác¡do [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co, 116 mg (599 pmol) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico, 228 mg (599 pmol) de HATU y 261 pl (1,50 mmol) de A/,W-di¡soprop¡let¡lam¡na en 8 ml de dimetilformamida. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 pm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico-gradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 54,5 mg (22 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,09 min; EM (ESlpos): m/z = 494 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,7 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,75-7,71 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo 48.1A
Metiléster del ácido 4-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}c¡clohexancarboxíl¡co (mezcla trans/cis)
Figure imgf000143_0002
5,0 g (32 mmol) de metiléster del ácido 4-hidroxiciclohexancarboxílico se dispusieron en 100 ml de dimetilformamida. A continuación se adicionaron 6,7 g (44 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsililo y 4,1 g (60 mmol) de ¡midazol y se continuó agitando 14 h a TA. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se recogió con 100 ml de terc.-butiléter de metilo y 100 ml de solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Rendimiento: 8,1 g (93 % d. t.)
CG/MS [procedimiento 9]: Rt = 4,79 min; MS: m/z = 272 (M)+.
Ejemplo 48.1B
(4-{[terc-But¡l(d¡met¡l)s¡lil]ox¡}c¡clohex¡l)metanol (mezcla trans/cis)
Figure imgf000143_0003
A una solución de 50 ml (100 mmol) de hidruro de litio aluminio (2M en THF) se adicionaron gota a gota a 0 °C 8,1 g (29,7 mmol) de metiléster del ácido 4-{[terc-but¡l(d¡-met¡l)s¡l¡l]oxi}c¡clohexancarboxíl¡co (mezcla trans/cis) como solución en 50 ml de THF. Se continuó agitando durante 1 h a 0 °C y 2 h a TA. A continuación, la reacción se mezcló sucesivamente con 3,8 ml de agua, 3,8 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio (15 %) y 11,4 ml de agua y el precipitado se eliminó por filtración. La fase orgánica se lavó con 50 ml de solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Rendimiento: 7,00 g (92 % d. t.)
CG/MS [procedimiento 9]: Rt = 4,74 min; MS: m/z = 244 (M)+.
Ejemplo 48.1C
(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}cidohexil)metil-trifluorometansulfonato (mezcla trans/cis)
Figure imgf000144_0001
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 1,00 g (4,09 mmol) de (4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)metanol (mezcla trans/cis) en 25 ml de diclorometano con 715 |jl (6,14 mmol) de lutidina y 1,04 ml (6,14 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 1,47 g (91 % d. t.)
Ejemplo 48.1D
terc-Butiléster del ácido 3-(4-{[terc-6uti7(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (mezcla de dos diaestereómeros racémicos)
Figure imgf000144_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 500 mg (1,26 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético, 712 mg (1,89 mmol) de (4-{[tercuti7(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)metiltrifluorometansulfonato (mezcla trans/cis) y 1,39 ml (1,39 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) en 10 ml de THF. Después de purificación por cromatografía en columnas (cartucho de sílice de 120 g, caudal: 85 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético) se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 479 mg (63 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,56/1,59 min; EM (ESlpos): m/z = 601 (M+H)+.
Ejemplo 48.1E
Ácido 3-(4-{[terc-buti7(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (mezcla de dos diaestereómeros racémicos)
Figure imgf000145_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6B se hicieron reaccionar 479 mg (797 |jmol) de terc-butiléster del ácido 3-(4-{[terc-6ut//(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (mezcla de dos diaestereómeros racémicos) con 4 ml de solución acuosa de hidróxido de litio (1N) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 400 mg (80 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,36/1,39 min; EM (ESlpos): m/z = 545 (M+H)+.
Ejemplo 48.1F
terc-Butiléster del ácido 4-({3-(4-{[terc-6ut//(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de dos diaestereómeros racémicos)
Figure imgf000145_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 400 mg (734 jmol) de ácido 3-(4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (mezcla de dos diaestereómeros racémicos), 142 mg (734 jmol) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico, 104 mg (734 jmol) de oxima y 114 jl (734 jmol) de DIC en 7,3 ml de dimetilformamida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de 40 g, 40 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 341 mg (64 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,61/1,64 min; EM (ESlpos): m/z = 720 (M+H)+.
Ejemplo 49.1A
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)-butanoico (racemato)
Figure imgf000146_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 500 mg (1,29 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético, 495 mg (1,89 mmol) de 2-(trifluorometoxi)etiltrifluorometansulfonato y 1,39 ml (1,39 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) en 10 ml de THF. Después de purificación por cromatografía en columnas (cartucho de sílice de 24 g, caudal: 35 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético) se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 386 mg (62 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,18 min; EM (ESlpos): m/z = 487 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,14 (dd, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,59-2,51 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 49.1B
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoico (racemato)
Figure imgf000146_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 384 mg (789 pmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoico (racemato) en 7,9 ml de diclorometano con 2,28 ml (29,6 mmol) de TFA. Rendimiento: 330 mg (96 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESlpos): m/z = 431 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,2 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,22-4,15 (m, 1H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,62-2,51 (m, 2H).
Ejemplo 49.1C
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000147_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 330 mg (766 |jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoico (racemato), 148 mg (766 jmol) de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico, 109 mg (766 jmol) de oxima y 120 jl (766 jmol) de DIC en 7,7 ml de dimetilformamida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de 40 g, 40 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 329 mg (64 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,27 min; EM (ESlpos): m/z = 606 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,77-7,71 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,68-2,60 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo 50.1A
4-Bromo-2,5-dimetoxipiridina
Figure imgf000147_0002
Una mezcla de 2,25 g (12,05 mmol) de ácido 2,5-dimetoxipiridin-4-ilborónico y 4,04 g (18,08 mmol, 1,5 eq.) bromuro de cobre(II) en 48 ml de metanol/agua (1:1) se irradió 60 min a 100 °C en el microondas. Después de enfriar se filtró el precipitado, se lavó con agua, a continuación se agitó en 600 ml de metanol 1 h a 65 °C y se filtró. El residuo se disolvió en diclorometano, esta solución se lavó con una solución diluida de amoníaco, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío y se secó. Rendimiento: 1,71 g (65 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 2,12 min; EM (ESlpos): m/z = 218 (M+H)+.
Ejemplo 50.1B
4-Bromo-5-metoxipiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000147_0003
Una solución de 1,94 g (8,81 mmol) de 4-bromo-2,5-dimetoxipiridina en 80 ml de dimetilformamida se mezcló con 2,82 g (176 mmol, 20 eq.) de bromohidrato de piridinio, se agitó 3 h a 100 °C y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se mezcló agitando con 50 ml de agua, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El filtrado se extrajo dos veces con diclorometano/metanol (10:1). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío y se secaron. Rendimiento: 771 mg (43 % d. t.) y 465 mg (88 % de pureza, 23 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 1,38 min; EM (ESlpos): m/z = 204 (M+H)+.
Ejemplo 50.1C
Ácido 2-(4-bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (racemato)
Figure imgf000148_0001
Una suspensión de 1,76 g (10,3 mmol, 2,0 eq.) di-terc-butilato de magnesio, 1,24 g (5,15 mmol) de 4-bromo-5-metoxipiridin-2(1H)-ona y 607 mg (5,41 mmol, 1,05 eq.) de terc-butilato de potasio en 30 ml de tetrahidrofurano se mezcló bajo argón 10 min se agitó a TA. La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y se mezcló con 695 |jl (7,72 mmol, 1,5 eq.) de ácido 2-bromopropiónico (racemato). A continuación, la mezcla de reacción en primer lugar se continuó agitando 2,5 h a TA y después durante la noche a 50 °C, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (6N) y se diluyó mediante la adición de etiléster de ácido acético/agua. Se filtró el precipitado que se formaba y se secó al vacío. Rendimiento: 205 mg (14 % d. t.)
Después de la separación de fases del filtrado, se extrajo la fase acuosa con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se hizo reaccionar tal como se describió antes con 1,05 g (6,18 mmol) de di-terc-butilato de magnesio, 376 mg (3,35 mmol) de terc-butilato de potasio y 371 jl (4,12 mmol) de ácido 2-bromopropiónico (racemato) en 30 ml de tetrahidrofurano y se procesó de modo análogo, pudiendo aislarse otro precipitado. Rendimiento: 571 mg (39 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,57 min; EM (ESlpos): m/z = 276 (M+H)+.
Ejemplo 50.1D
terc-Butiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoil]amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000148_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 571 mg (2,01 mmol) de ácido 2-(4-bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoico (racemato) con 426 mg (2,21 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 562 mg (61 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESlpos): m/z = 451 (M+H)+.
Ejemplo 50.1E
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)-amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000148_0003
125 mg (0,28 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoil]amino}-benzoico (racemato), 80 mg (0,33 mmol, 1,2 eq.) ácido 5-cloro-2-trifluorometoxifenilborónico, 115 mg (0,83 mmol, 3,0 eq.) carbonato de potasio y 23 mg (0,03 mmol, 0,1 eq.) cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto se suspendieron bajo argón (en un matraz calentado) en 5,0 ml de dioxano y se agitaron durante la noche en un baño de aceite ya precalentado a 110 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el residuo se lavó nuevamente con dioxano. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se mezcló agitando con agua, se filtró, se lavó otra vez con agua y se secó al vacío. Rendimiento: 155 mg (83 % de pureza, 82 % d.Th.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,34 min; EM (ESIpos): m/z = 567 (M+H)+.
Ejemplo 50.2A
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000149_0001
113 mg (0,25 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoil]amino}-benzoico (racemato), 70 mg (0,30 mmol, 1,2 eq.) de ácido 2-bromo-5-clorofenilborónico, 103 mg (0,74 mmol, 3,0 eq.) de carbonato de potasio y 20 mg (0,03 mmol, 0,1 eq.) de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(N)-diclorometano-monoaducto se suspendieron bajo argón (en un matraz calentado) en 5,0 ml de dioxano y se agitaron durante la noche en un baño de aceite ya precalentado a 110 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el residuo se lavó nuevamente con dioxano. A la mezcla de reacción se añadió otros 10 mg (0,01 mmol, 0,05 eq.) cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(N)-diclorometano-monoaducto y 29 mg (0,12 mmol, 0,5 eq.) de ácido 2-bromo-5-clorofenilborónico, se agitó otra noche a 110 °C y a continuación se filtró sobre celite. El residuo se lavó nuevamente con dioxano. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se mezcló agitando con agua, se filtró, se lavó otra vez con agua, se secó al vacío y se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, ciclohexano/ etiléster de ácido acético-gradiente). Rendimiento: 72 mg (73 % de pureza, 38 % d.Th.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,27 min; EM (ESIpos): m/z = 561 (M+H)+.
Ejemplo 50.3A
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-metilfenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000149_0002
92 mg (0,20 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)propanoil]amino}-benzoico (racemato), 41 mg (0,24 mmol, 1,2 eq.) ácido 5-cloro-2-metilfenilborónico, 84 mg (0,61 mmol, 3,0 eq.) carbonato de potasio y 16 mg (0,02 mmol, 0,1 eq.) cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(N)-diclorometano-monoaducto se suspendieron bajo argón (en un matraz calentado) en 5,0 ml de dioxano y se agitaron durante la noche en un baño de aceite ya precalentado a 110 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el residuo se lavó nuevamente con dioxano. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se mezcló agitando con agua, se filtró, se lavó otra vez con agua y se secó al vacío. Rendimiento: 105 mg (91 % de pureza, 95 % d.Th.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+.
Ejemplo 50.4A
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000150_0001
113 mg (0,25 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-{[2-(4-bromo-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propano¡l]am¡no}-benzoico (racemato), 67 mg (0,30 mmol, 1,2 eq.) ác¡do 5-cloro-2-tr¡fluoromet¡lfen¡lborón¡co, 103 mg (0,74 mmol, 3,0 eq.) carbonato de potas¡o y 20 mg (0,03 mmol, 0,1 eq.) cloruro de [1,1-b¡s-(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno]-palad¡o(N)-d¡clorometano-monoaducto se suspend¡eron bajo argón (en un matraz calentado) en 5,0 ml de d¡oxano y se ag¡taron durante la noche en un baño de ace¡te ya precalentado a 110 °C. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó otros 10 mg (0,01 mmol, 0,05 eq.) de cloruro de [1,1-b¡s-(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno]-palad¡o(N)-d¡clorometano-monoaducto y 22 mg (0,10 mmol, 0,4 eq.) de ác¡do 5-cloro-2-tr¡fluoromet¡lfen¡lborón¡co, se ag¡tó otros 20 h a 110 °C y a cont¡nuac¡ón se f¡ltró sobre cel¡te. El res¡duo se lavó nuevamente con d¡oxano. Los f¡ltrados comb¡nados se concentraron al vacío. El res¡duo se mezcló ag¡tando con agua, se f¡ltró, se lavó otra vez con agua y se secó al vacío. Rend¡m¡ento: 145 mg (84 % de pureza, 89 % d.Th.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,26 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 551 (M+H)+.
Ejemplo 50.5A
terc-But¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000150_0002
125 mg (0,27 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do 4-{[2-(4-bromo-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propano¡l]am¡no}-benzo¡co (racemato), 92 mg (0,33 mmol, 1,2 eq.) 2-(5-cloro-2-c¡cloprop¡lfen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan, 114 mg (0,82 mmol, 3,0 eq.) carbonato de potas¡o y 22 mg (0,03 mmol, 0,1 eq.) cloruro de [1,1-b¡s-(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno]-palad¡o(II)-d¡clorometano-monoaducto se suspend¡eron bajo argón (en un matraz calentado) en 5,0 ml de d¡oxano y se ag¡taron durante la noche en un baño de ace¡te ya precalentado a 110 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre cel¡te y el res¡duo se lavó nuevamente con d¡oxano. Los f¡ltrados comb¡nados se concentraron al vacío. El res¡duo se mezcló ag¡tando con agua, se f¡ltró, se lavó otra vez con agua, se secó al vacío y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce-50, grad¡ente de c¡clohexano/et¡léster de ác¡do acét¡co). Rend¡m¡ento: 114 mg (79 % d.Th.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,30 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 523 (M+H)+.
Ejemplo 51.1A
2-Bromo-4-clorofen¡l-d¡fluoromet¡léter
Figure imgf000150_0003
Una solución de 3,5 g (16,9 mmol) de 2-bromo-4-clorofenol en 36 ml de acetonitrilo se mezcló con 36 ml de solución acuosa de hidróxido de potasio (6M), se enfrió en un baño de hielo y se mezcló agitando vigorosamente gota a gota con 6,5 ml (26,9 mmol, 1,6 eq.) de difluorometiltrifluorometansulfonato [Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1-5; Journal of Fluorine Chemistry 2009, 130, 667-670]. La mezcla de reacción se agitó 5 min y se diluyó con 200 ml de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces en cada caso con 150 ml de dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se concentraron al vacío y se secaron. La fase acuosa se extrajo nuevamente con dietiléter. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, se concentró al vacío y se secó. Rendimiento de ambos residuos combinados: 3,4 g (80 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 9]: Rt = 3,51 min; EM (ESIpos): m/z = 256 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,91 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (t, 1H).
Ejemplo 51.1B
4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2,5-dimetoxipiridina
Figure imgf000151_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 417 mg (2,19 mmol, 1,2 eq.) ácido 2,5-dimetoxipiridin-4-ilborónico con 494 mg (1,82 mmol) de 2-bromo-4-clorofenil-difluorometiléter en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (KP-SIL, éter de petróleo/ etiléster de ácido acético 15-20 %). Rendimiento: 170 mg (90 % de pureza, 27 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,96 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 51.1C
4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000151_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 170 mg (90 % de pureza, 0,49 mmol) de 4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-2,5-dimetoxipiridina con bromohidrato de piridinio. Rendimiento: 127 mg (87 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,84 min; EM (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+.
Ejemplo 51.1D
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-propanoico (racemato)
Figure imgf000152_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 127 mg (0,42 mmol) de 4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 90 °C. Rendimiento: 220 mg de producto en bruto, que se hizo reaccionar en el próximo paso sin otra purificación.
Ejemplo 51.1E
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)-amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000152_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 220 mg de producto en bruto de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoico (racemato) con 89 mg (0,46 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 48 mg (21 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,26 min; EM (ESlpos): m/z = 549 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,70 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,58 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,71 (d, 3H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo 51.2A
Etiléster de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoico (racemato)
Figure imgf000152_0002
Una solución de 618 mg (2,03 mmol) de 4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona en 25 ml de tetrahidrofurano se mezcló bajo argón a TA con 105 mg (2,64 mmol, 1,3 eq.) hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral), se agitó 60 min a TA, a continuación gota a gota con 871 mg (2,64 mmol, 1,3 eq.) de etiléster de ácido 2-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}butanoico (racemato) [J. Castells et al. Tetrahedron, 1994, 50, 13765-13774] y se agitó 1 h a TA. La mezcla de reacción se mezcló con otros 38 mg (0,96 mmol) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral), se agitó 5 min a TA, gota a gota con otros 871 mg (2,64 mmol, 1,3 eq.) de metiléster del ácido 2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}butanoico (racemato), se agitó 15 min a TA y a continuación se desactivó con agua. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 415 mg (48 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+.
Ejemplo 51.2B
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-butanoico (racemato)
Figure imgf000153_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 415 mg (0,97 mmol) de etiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 348 mg (93 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 388 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,96 (s ancho, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,06 (dd, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,20-2,06 (m, 2H), 0,82 (t, 3H).
Ejemplo 51.2C
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoil)-amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000153_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 116 mg (0,30 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoico (racemato) con 64 mg (0,33 mmol, 1,1 eq.) de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 127 mg (75 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+.
Ejemplo 52.1A
5-Etoxi-4-yodo-2-metoxipiridina
Figure imgf000154_0001
Una solución de 405 mg (1,5 mmol) de 4-yodo-6-metoxipiridin-3-ol en 10 ml de acetona se mezcló a 0 °C con 304 mg (1,95 mmol, 1,3 eq.) de yodoetano y 415 mg (3,0 mmol, 2,0 eq.) de carbonato de potasio, se agitó durante la noche a 80 °C y se concentró al vacío. El residuo se mezcló agitando con agua, se filtró y se secó al vacío. Rendimiento: 322 mg (93 % de pureza, 72 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 280 (M+H)+.
Ejemplo 52.1B
4-cloro-2-(5-etoxi-2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000154_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 322 mg (93 % de pureza, 1,07 mmol) de 5-etoxi-4-yodo-2-metoxipiridina con 234 mg (1,29 mmol, 1,2 eq.) de ácido 5-cloro-2-cianofenilborónico en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 135 mg (41 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+.
Ejemplo 52.1C
4-cloro-2-(5-etoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000154_0003
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 135 mg (0,44 mmol) de 4-cloro-2-(5-etoxi-2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo con bromohidrato de piridinio. Rendimiento: 134 mg (76 % de pureza, 83 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+.
Ejemplo 52.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-etoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000155_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 134 mg (0,37 mmol) de 4-cloro-2-(5-etoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo con 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 50 °C. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 89 mg (86 % de pureza, 60 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 347 (M+H)+.
Ejemplo 52.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-etoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000155_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 89 mg (86 % de pureza, 0,22 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-etoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 47 mg (0,24 mmol, 1,1 eq.) de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 32 mg (89 % de pureza, 25 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 2,77 min; EM (ESIpos): m/z = 522 (M+H)+.
Ejemplo 53.1A
5-(Difluorometoxi)-4-yodo-2-metoxipiridin
Figure imgf000155_0003
Una solución de 600 mg (93 % de pureza, 2,22 mmol) de 4-yodo-6-metoxipiridin-3-ol en 4,8 ml de acetonitrilo se mezcló con 4,8 ml de solución acuosa de hidróxido de potasio (6M), se enfrió en un baño helado y bajo fuerte agitación se mezcló con 863 pl (75 % de pureza, 3,56 mmol, 1,6 eq.) de difluorometiltrifluorometansulfonato [Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1-5; Journal of Fluorine Chemistry 2009, 130, 667-670]. La mezcla de reacción se agitó 2 min y se diluyó con 33 ml de agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con je 40 ml de dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se concentraron al vacío y se secaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (IR-50SI, éter de petróleo/etiléster de ácido acético 12-20 %). Rendimiento: 407 mg (90 % de pureza, 55 % d.Th.)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 53.1B
4-doro-2-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000156_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 460 mg (90 % de pureza, 1,38 mmol) de 5-(difluorometoxi)-4-yodo-2-metoxipiridina con 299 mg (1,65 mmol, 1,2 eq.) de ácido 5-cloro-2-cianofenilborónico en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (IR-50SI, éter de petróleo/etiléster de ácido acético 10-15 %). Rendimiento: 230 mg (80 % de pureza, 43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 311 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,26 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 53.1C
4-cloro-2-[5-(difluorometoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitril
Figure imgf000156_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 230 mg (80 % de pureza, 0,59 mmol) de 4-cloro-2-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]benzonitrilo con bromohidrato de piridinio. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (IR-50SI, diclorometano/metanol 3-25 %). Rendimiento: 167 mg (95 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,79 min; EM (ESIpos): m/z = 297 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,88 (s ancho, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80-7,65 (m, 3H), 6,87 (t, 1H), 6,56 (s, 1H).
Ejemplo 53.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-propanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 163 mg (0,55 mmol) de 4-cloro-2-[5-(difluorometoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo con 2,0 eq. di-terc-butilato de magnesio, 1,05 eq. de tercbutilato de potasio y 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 45 °C y se procesó. Debido a la reacción incompleta, el producto en bruto a continuación se hizo reaccionar nuevamente tal como se describió antes con 1,2 eq. de di-terc-butilato de magnesio, 0,65 eq. de terc-butilato de potasio y 0,8 eq. de ácido 2-bromopropiónico (racemato) en 3,5 ml de tetrahidrofurano y se procesó de modo análogo. Rendimiento: 270 mg (63 % de pureza, 84 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+.
Ejemplo 53.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000157_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 270 mg (63 % de pureza, 0,46 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 98 mg (0,51 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 100 mg (40 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 544 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,78 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,82-7,69 (m, 4H), 6,89 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,56 (q, 1H), 1,72 (d, 3H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplo 54.1A
4-yodo-2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoretoxi)piridina
Figure imgf000157_0002
Una solución de 455 mg (93 % de pureza, 1,7 mmol) de 4-yodo-6-metoxipiridin-3-ol en 10 ml de dimetilformamida y 0,4 ml de acetonitrilo se mezcló con 466 mg (3,4 mmol, 2,0 eq.) carbonato de potasio y 567 mg (2,5 mmol, 1,5 eq.) 2,2,2-trifluoroetiltrifluorometansulfonato y se irradió 30 min a 150 °C en el microondas. A la mezcla de reacción se añadió otros 393 mg (1,7 mmol, 1,0 eq.) de 2,2,2-trifluoroetiltrifluorometansulfonato y se irradió nuevamente 30 min a 150 °C en el microondas. Después de la adición de agua/etiléster de ácido acético y la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, se concentraron al vacío y se secaron. Rendimiento: 500 mg (94 % de pureza, 94 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+.
Ejemplo 54.1B
4-cloro-2-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000158_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2A se hicieron reaccionar 500 mg (94 % de pureza, 1,41 mmol) de 4-yodo-2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoretoxi)piridina con 282 mg (1,55 mmol, 1,1 eq.) ácido 5-doro-2-cianofenilborónico en presencia de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-diclorometano-monoaducto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 168 mg (33 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+.
Ejemplo 54.1C
4-cloro-2-[2-oxo-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000158_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3A se hicieron reaccionar 168 mg (0,47 mmol) de 4-cloro-2-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-4-il]benzonitrilo con bromohidrato de piridinio. Rendimiento: 112 mg (92 % de pureza, 67 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 329 (M+H)+.
Ejemplo 54.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-1(2H)-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000158_0003
De acuerdo con el procedimiento general 4A se hicieron reaccionar 140 mg (87 % de pureza, 0,37 mmol) de 4-cloro-2-[2-oxo-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-1,2-dihidropiridin-4-il]benzonitrilo con 2,0 eq. di-terc-butilato de magnesio, 1,05 eq. de terc-butilato de potasio y 1,5 eq. de ácido 2-bromopropanoico (racemato) a 50 °C y tras el procesamiento acuoso se usó sin más purificación en el próximo paso. Rendimiento: 214 mg (73 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+.
Ejemplo 54.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-1(2H)-il]propanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000159_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 214 mg (73 % de pureza, 0,39 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) con 83 mg (0,43 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 113 mg (70 % de pureza, 35 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 576 (M+H)+.
Ejemplo 55.1A
2-Metoxibutil-trifluorometansulfonato (racemato)
Figure imgf000159_0002
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 1,0 g (9,6 mmol) de 2-metoxibutanol con 1,78 ml (10,6 mmol, 1,1 eq.) anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 1,47 ml (10,6 mmol, 1,1 eq.) trietilamina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 4,51 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,44-3,39 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Ejemplo 55.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxihexanoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000159_0003
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 1,00 g (2,67 mmol) de terc-butiléster del ácido
[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co en presencia de 2,94 ml (2,94 mmol, 1,1 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en tetrahidrofurano) con 945 mg (4,00 mmol, 1,5 eq.) 2-metox¡but¡l-tr¡fluorometansulfonato (racemato). Rendimiento: 669 mg (54 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,98 (d, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,44/7,40 (2x s, 1H), 6,49/6,48 (2x s, 1H), 5,24-5,17 (m, 1H), 3,64 (2x s, 3H), 3,19/3,16 (2x s, 3H), 2,81-2,74 (m, 1H), 2,45-2,28 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,57-1,38 (m, 2H), 1,41 (2x s, 9H), 0,84/0,80 (2x t, 3H).
Ejemplo 55.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡hexano¡co (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000160_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 668 mg (1,45 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡hexano¡co (mezcla de diastereómeros racémicos) con ácido trifluoroacético. Rendimiento: 623 mg (94 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,0 (s ancho, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,50/7,44 (2x s, 1H), 6,48/6,47 (2x s, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 3,64 (2x s, 3H), 3,16/3,15 (2x s, 3H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,48-2,28 (m, 1H), 2,24-2,06 (m, 1H), 1,55-1,41 (m, 2H), 0,83/0,79 (2x t, 3H).
Ejemplo 55.1D
Etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡hexano¡l}am¡no)-benzo¡co (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000160_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 620 mg (1,53 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡hexano¡co (mezcla de diastereómeros racémicos), 253 mg (1,53 mmol) de etiléster de ácido 4-aminobenzoico, 218 mg (1,53 mmol) de oxima y 239 pl (1,53 mmol) de DIC en 15,3 ml de dimetilformamida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (120 g cartucho, 85 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 634 mg (70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 2]: diaestereómero 1: Rt = 3,75 min; EM (ESIpos): m/z = 552 (M+H)+; diaestereómero 2: Rt = 3,81 min; EM (ESIpos): m/z = 552 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,8 (2x s, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,59/7,51 (2x s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 4,31/4,29 (2x q, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,19/3,13 (2x s, 3H), 3,08-2,88 (2x m, 1H), 2,44-2,17 (m, 2H), 1,62-1,44 (m, 2H), 1,31/1,28 (2x t, 3H), 0,86/0,85 (2x t, 3H).
Ejemplo 56.1A
Benciléster del ácido [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co
Figure imgf000161_0001
Una soluc¡ón de 4,00 g (15,3 mmol) de 4-cloro-2-(5-metox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo y 2,92 ml (18,4 mmol) de benc¡léster del ác¡do bromoacét¡co en 53,3 ml de d¡met¡lformam¡da se mezcló con 3,18 g (23,0 mmol) de carbonato de potas¡o y a cont¡nuac¡ón se ag¡tó durante 45 m¡n a 100 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA y la reacc¡ón se f¡nal¡zó med¡ante la ad¡c¡ón de 530 ml de agua y 10,0 g (236 mmol) de cloruro de l¡t¡o. Se extrajo tres veces con 200 ml de et¡léster de ác¡do acét¡co. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se el¡m¡nó el d¡solvente bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en 50 ml de d¡clorometano, se apl¡có sobre t¡erra d¡atomea y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (120 g cartucho, 80 ml/m¡n, grad¡ente et¡léster de ác¡do acét¡co/c¡clohexano). Rend¡m¡ento: 3,90 g (61 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,02 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 409 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,00 (d, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 57.1A
2-{[terc-But¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡}etanol
Figure imgf000161_0002
A una soluc¡ón de 10,1 ml (182 mmol) de 1,2-Ethand¡ol y 2,97 g (43,7 mmol) de Im¡dazol en 12 ml de tetrah¡drofurano se ad¡c¡onaron gota a gota 10,0 g (36,4 mmol) de cloro-terc.-but¡l(d¡fen¡l)s¡lano d¡suelto en 88 ml de tetrah¡drofurano durante un período de 6 h y a cont¡nuac¡ón durante la noche se cont¡nuó ag¡tando a TA. El d¡solvente se el¡m¡nó bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (cartucho de síl¡ce de 340 g, 100 ml/m¡n, grad¡ente de c¡clohexano/et¡léster de ác¡do acét¡co). Rend¡m¡ento: 8,34 g (76 % d. t.) CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,57 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 323 (M+Na)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,66-7,62 (m, 4H), 7,49-7,40 (m, 6H), 4,64 (t, 1H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 57.1B
2-{[terc-But¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡}et¡l-tr¡fluorometansulfonato
A 924 |jl (5,49 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en 5 ml de diclorometano se adicionó gota a gota a -78 °C una solución de 1,50 g (4,99 mmol) de 2-{[ferc-8uf//(difenil)silil]oxi}etanol y 765 jl (5,49 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano, de modo que la temperatura interna no excedía -50 °C. Se continuó agitando 15 min a -78 °C y se calentó espontáneamente a TA. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de terc.-butiléter de metilo y se lavó tres veces con 25 ml de una mezcla de solución saturada acuosa de cloruro de sodio y solución saturada acuosa de cloruro de amonio (3:1), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a 25 °C y >100 mbar de presión. Rendimiento: 2,08 g (71 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,66-7,62 (m, 4H), 7,52-7,44 (m, 6H), 4,45-4,41 (m, 2H), 3,89-3,85 (m, 2H), 1,03 (s, 9H).
Ejemplo 57.1C
Benciléster del ácido 4-{[ferc-butil(difenil)silil]oxi}-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato)
Figure imgf000162_0001
(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 2,69 ml (2,69 mmol, 1,1 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1 M en tetrahidrofurano ) con 1,59 g (3,67 mmol, 1,5 eq.) 2-{[ferc-8uf//(difenil)silil]oxi}etiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 708 mg (40 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,55 min; EM (ESlpos): m/z = 691 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,00 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,62-7,56 (m, 5H), 7,47-7,29 (m, 12H), 6,56 (s, 1H), 5,51 (dd, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,52-2,40 (m, 2H), 0,97 (s, 9H).
Ejemplo 57.1D
Ácido 4-{[ferc-butil(difenil)silil]oxi}-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato)
Figure imgf000163_0001
605 mg (875 |jmol) de benciléster del ácido 4-{[ferc-butil(difenil)silil]oxi}-2-[4-(5-doro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-¡l]butano¡co (racemato) se disolvieron en 6 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 2,2 ml (2,2 mmol, 2,5 eq.) de solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 M). Se continuó agitando 1 h a TA y a continuación se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso (1N). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con 25 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 568 mg (93 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,39 min; EM (ESlpos): m/z = 601 (M+H)+.
Ejemplo 57.1E
Etiléster del ácido 4-[(4-{[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡}-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡^ d¡n-1(2H)-î butanoî aminô enzoico (racemato)
Figure imgf000163_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 565 mg (940 jmol) de ácido 4-{[tercbut¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡}-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (racemato), 155 mg (940 jmol) de etiléster de ácido 4-aminobenzoico, 134 mg (940 jmol) de oxima y 146 jl (940 jmol) de DIC en 19 ml de dimetilformamida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (120 g cartucho, 85 ml/min, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 268 mg (38 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,54 min; EM (ESlpos): m/z = 748 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMS0-d6): 8 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,63­ 7,57 (m, 5H), 7,48 (s, 1H), 7,46-7,36 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 5,87 (dd, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,52-2,48 (m, 2H, bajo resonancia de disolvente), 1,32 (t, 3H), 0,94 (s, 9H).
Ejemplo 58.1A
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(3-et¡loxetan-3-¡l)prop-2-eno (mezcla de ¡sómeros)
Figure imgf000164_0001
Una soluc¡ón de 300 mg (800 pmol) de terc-but¡léster del ác¡do [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co en 8 ml de d¡met¡lformam¡da se mezcló suces¡vamente con 38,4 mg (1,60 mmol, 2 eq., 60 % en ace¡te m¡neral) h¡druro de sod¡o y 457 mg (4,00 mmol) de 3-et¡loxetan-3-carbaldehído en 1 ml de d¡met¡lformam¡da. Después de 15 m¡n a TA se detuvo la reacc¡ón med¡ante ad¡c¡ón de 10 ml de soluc¡ón saturada acuosa de cloruro de amon¡o y la mezcla de reacc¡ón a cont¡nuac¡ón se extrajo tres veces con 20 ml de et¡léster de ác¡do acét¡co. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se el¡m¡nó el d¡solvente bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (24 g cartucho, 35 ml/m¡n, grad¡ente de c¡clohexano/et¡léster de ác¡do acét¡co). Rend¡m¡ento: 320 mg (82 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,06 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 471 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 8,00 (d, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,69/3,60 (2x s, 3H), 2,10-2,04/1,94-1,86 (2x q, 2H), 1,44-1,40 (2x s, 9H), 0,99/0,95 (2x t, 3H).
Ejemplo 58.1B
terc-But¡léster del ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(3-et¡loxetan-3-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000164_0002
302 mg (641 pmol) de terc-but¡léster del ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(3-et¡loxetan-3-¡l)prop-2-eno (mezcla de ¡sómeros) se mezclaron a TA con 20 ml de una soluc¡ón de reacc¡ón “Hot Stryker's” [B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289-292]. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 1,5 h a TA y a cont¡nuac¡ón se mezcló con 20 ml de soluc¡ón saturada acuosa de cloruro de amon¡o. Después de la separac¡ón de fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con 25 ml de et¡léster de ác¡do acét¡co. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se el¡m¡nó el d¡solvente bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (cartucho de síl¡ce de 120 g, 85 ml/m¡n, grad¡ente de c¡clohexano/et¡léster de ác¡do acét¡co). Rend¡m¡ento: 275 mg (91 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,11 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 473 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,98 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,22-5,13 (m, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,83 (t, 3H).
Ejemplo 58.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(3-et¡loxetan-3-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000165_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 6B se h¡c¡eron reacc¡onar 275 mg (599 pmol) de terc-but¡léster del ác¡do 2­ [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(3-et¡loxetan-3-¡l)propano¡co (racemato) con 3 ml de soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de l¡t¡o (iN) y se obtuvo el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 193 mg (76 % d. t.) CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,82 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 417 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,1 (s ancho, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,25-5,13 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,69 (dd, 1H), 2,42 (dd, 1H), 1,84-1,73 (m, 2H), 0,82 (t, 3H).
Ejemplo 59.1A
1,1,2,2,2-Pentadeuteroet¡l-tr¡fluorometansulfonato
Figure imgf000165_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 8A se h¡c¡eron reacc¡onar 1,0 g (19,57 mmol) de 1,1,2,2,2­ pentadeuteroetanol con 3,48 ml (20,55 mmol, 1,05 eq.) de anhídr¡do de ác¡do tr¡fluorometansulfón¡co en presenc¡a de 2,51 ml (21,53 mmol, 1,1 eq.) de 2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡na. El producto en bruto se transformó en el próx¡mo paso s¡n otra pur¡f¡cac¡ón.
Ejemplo 59.1B
Ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l](3,3,4,4,4-pentadeutero)-butano¡co (racemato)
Figure imgf000165_0003
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 7B se h¡c¡eron reacc¡onar 250 mg (0,67 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do [4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co en presenc¡a de 0,80 ml (0,80 mmol, 1,2 eq.) am¡da de b¡s-(tr¡met¡ls¡l¡l)-l¡t¡o (1M en THF) con 183 mg (1,00 mmol, 1,5 eq.) 1,1,2,2,2-pentadeuteroet¡l-tr¡fluorometansulfonato.
Rendimiento: 206 mg (94 % de pureza, 71 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,37 min; EM (ESIpos): m/z = 352 (M+H-COO-terc.-butil)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 59.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](3,3,4,4,4-pentadeutero)-butanoico (racemato)
Figure imgf000166_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 206 mg (94 % de pureza, 0,48 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](3,3,4,4,4-pentadeutero)butanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 208 mg (71 % de pureza, 88 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 352 (M+H)+.
Ejemplo 59.1D
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](3,3,4,4,4-pentadeutero)-butanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000166_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 208 mg (71 % de pureza, 0,42 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](3,3,4,4,4-pentadeutero)butanoico (racemato) con 89 mg (0,46 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 79 mg (91 % de pureza, 33 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 527 (M+H)+.
Ejemplo 60.1A
[1-(trifluorometil)ciclopropil]metanol
Figure imgf000166_0003
A 0 °C se adicionaron lentamente gota a gota 26,7 ml (26,7 mmol) de hidruro de Di-/so-butilaluminio (1M en diclorometan) a una solución de 1,89 g (10,7 mmol) de metiléster del ácido 1-(trifluorometil)ciclopropan-carboxílico en 10 ml de diclorometano. A continuación se continuó agitando durante 2 h a 0 °C y después se finalizó la reacción mediante la adición de 10 ml de metanol. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de solución acuosa al 20 % de tartrato de sodio/ potasio y 30 ml de solución tampón acuosa (pH 7) y durante la noche se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto fue equivalente al compuesto del título. Rendimiento: 0,96 g (64 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,74 (d, 2H), 1,65 (t, 1H), 1,06-1,02 (m, 2H), 0,81-0,76 (m, 2H).
Ejemplo 60.1B
[1-(trifluorometil)ciclopropil]metil-trifluorometansulfonato
Figure imgf000167_0001
A 569 |jl (3,36 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en 1,5 ml de diclorometano se adicionó gota a gota a -78 °C una solución de 428 mg (3,06 mmol) de [1-(trifluorometil)ciclopropil]metanol y 468 jl (3,36 mmol) de trietilamina en 1,5 ml de diclorometano, de modo que la temperatura interna no excedía -50 °C. Se continuó agitando 30 min a -78 °C y se calentó espontáneamente a TA. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de terc.-butiléter de metilo, se lavó tres veces con 20 ml de una mezcla de cloruro de sodio acuoso saturado/1N ácido clorhídrico (3:1), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a 25 °C y >100 mbar de presión. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 701 mg (84 % d. t.)
Ejemplo 60.1C
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)-ciclopropil]-propanoico (racemato)
Figure imgf000167_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 500 mg (1,33 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético, 701 mg (2,58 mmol) de [1-(trifluorometil)-ciclopropil]metil-trifluorometansulfonato y 1,73 ml (1,73 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) en 13 ml de THF. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente etiléster de ácido acéticociclohexano, cartucho de sílice de 40 g, 40 ml/min caudal) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 295 mg (45 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,20 min; EM (ESlpos): m/z = 497 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,19-5,11 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,68 (dd, 1H), 2,33 (dd, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,95-0,74 (m, 3H), 0,56-0,49 (m, 1H).
Ejemplo 60.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)-ciclopropil]-propanoico (racemato)
Figure imgf000168_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 295 mg (594 |jmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-propanoico (racemato) en 6 ml de diclorometano con 9l5 jl (11,9 mmol) de TFA. Rendimiento: 258 mg (92 % de pureza, 91 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlneg): m/z = 439 (M-H)-,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,2 (s ancho, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,23-5,14 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H), 2,37 (dd, 1H), 0,92-0,81 (m, 2H), 0,78-0,71 (m, 1H), 0,54-0,46 (m, 1H).
Ejemplo 60.1E
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000168_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 188 mg (426 jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]-propanoico (racemato), 82,4 mg (426 jmol) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico, 6,1 mg (43 jmol) de oxima y 66 jl (0,43 mmol) de DIC en 4 ml de dimetilformamida. Después de la HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico-gradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)] se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 157 mg (59 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,35 min; EM (ESlpos): m/z = 616 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,78-7,71 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,86-5,80 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,60-2,47 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 0,97-0,80 (m, 4H).
Ejemplo 61.1A
[1-(trifluorometil)ciclobutil]metiltrifluorometansulfonato
Figure imgf000169_0001
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 330 mg (2,03 mmol) de [1 -(trifluorometil)-ciclobutil]metanol con 0,38 ml (2,24 mmol, 1,1 eq.) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 312 pl (2,24 mmol, 1,1 eq.) de trietilamina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 4,56 (s, 2H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,11-1,89 (m, 4H).
Ejemplo 61.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclobutil]-propanoico (racemato)
Figure imgf000169_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 383 mg (1,02 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 1,23 ml (1,23 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 780 mg (60 % de pureza, 1,64 mmol, 1,6 eq.) [1-(trifluorometil)ciclobutil]metiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 119 mg (91 % de pureza, 21 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,54 min; EM (ESlpos): m/z = 455 (M+H-COO-terc.-butilo)+.
Ejemplo 61.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclo-butil]propanoico (racemato)
Figure imgf000169_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 119 mg (91 % de pureza, 0,21 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclobutil]propanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 91 mg (69 % de pureza, 65 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESlpos): m/z = 455 (M+H)+.
Ejemplo 61.1D
terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)-cidobutil]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000170_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 90 mg (69 % de pureza, 0,14 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclo-butil]propanoico (racemato) con 29 mg (0,15 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 58 mg (67 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,65 min; EM (ESlneg): m/z = 628 (M-H)-
Ejemplo 62.1A
(3,3-difluorociclobutil)metiltrifluorometansulfonato
Figure imgf000170_0002
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 500 mg (4,09 mmol) de (3,3-difluorociclobutil)metanol con 0,76 ml (4,50 mmol, 1,1 eq.) anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 628 |jl (4,50 mmol, 1,1 eq.) trietilamina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,33 (d, 2H), 2,76-2,61 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 2H).
Ejemplo 62.1B
terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3,3-difluorociclobutil)-propanoico (racemato)
Figure imgf000171_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 600 mg (1,60 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 1,92 ml (1,92 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1m en THF) con 1162 mg (70 % de pureza, 3,20 mmol, 2,0 eq.) (3,3­ difluorociclobutil)metiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 417 mg (52 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,44 min; EM (ESlpos): m/z = 423 (M+H-COO-terc.-butil)+.
Ejemplo 62.1C
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3,3-difluorociclobutil)-propanoico (racemato)
Figure imgf000171_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 184 mg (0,37 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3,3-difluorociclobutil)propanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 200 mg (88 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,93 min; EM (ESlpos): m/z = 423 (M+H)+.
Ejemplo 62.1D
terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3,3-difluorociclobutil)-propanoil}amino)benzoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 200 mg (88 % de pureza, 0,42 mmol) de ácido 2-{4-[5-doro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metilpropanoico (racemato) con 89 mg (0,46 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 175 mg (70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 598 (M+H)+.
Ejemplo 63.1A
3-metiloxetan-3-carbaldehído
Figure imgf000172_0001
Se dispusieron 6,75 g (31,3 mmol) de piridinioclorocromato en 100 ml de diclorometano y se mezcló a temperatura ambiente con una solución de 2,00 g (19,6 mmol) de (3-metiloxetan-3-il)metanol en 20 ml de diclorometano. A continuación se adicionaron 7 g de Celite® y se continuó agitando 4 h a temperatura ambiente. Se aspiró sobre gel de sílice y el disolvente se eliminó bajo presión reducida a temperatura ambiente. El producto en bruto se usó sin más purificación en el próximo paso. Rendimiento: 1,55 g (79 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 9,95 (s, 1H), 4,89 (d, 2H), 4,51 (d, 2H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 63.1B
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metiloxetan-3-il)prop-2-eno (mezcla de isómeros)
Figure imgf000172_0002
Una solución de 300 mg (800 pmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en 9 ml de dimetilformamida se mezcló sucesivamente con 64,0 mg (1,60 mmol, 60 % en aceite mineral) hidruro de sodio y 200 mg (2,00 mmol) de 3-metiloxetan-3-carbaldehído en 1 ml de dimetilformamida. Después de 15 min a temperatura ambiente se detuvo la reacción mediante adición de solución saturada acuosa de cloruro de amonio beendet y la mezcla de reacción a continuación se extrajo tres veces con 20 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de sílice de 24 g, 35 ml/min caudal, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 356 mg (96 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+.
Ejemplo 63.1C
terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metiloxetan-3-il)propanoico (racemato)
Figure imgf000173_0001
350 mg (766 |jmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-doro-2-c¡anofeml)-5-metoxi-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-3-(3-metiloxetan-3-il)prop-2-eno (mezcla de isómeros) se mezclaron a temperatura ambiente con 20 ml de una solución de reacción “Hot Stryker's” [B. A. Baker et al. Org. Lett. 2008, 10, 289-292]. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se mezcló con solución saturada acuosa de cloruro de amonio. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (cartucho de sílice de 40 g, 40 ml/min caudal, gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 345 mg (97 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min; EM (ESlpos): m/z = 459 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,98 (d, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,25-5,18 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,67 (dd, 1H), 2,31 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 63.1D
Ácido 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(3-met¡loxetan-3-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000173_0002
340 mg (741 jm ol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(3-metiloxetan-3-il)propanoico (racemato) se disolvieron en 5 ml de tetrahidrofurano, 2,5 ml de etanol y 2,5 ml de agua y se mezclaron con 3,7 ml (3,7 mmol, 5 eq.) de solución acuosa de hidróxido de litio (1M). Se continuó agitando durante 7 h a temperatura ambiente y a continuación se diluyó 20 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio y 30 ml de etiléster de ácido acético y con ácido clorhídrico acuoso (1N) se ajustó a pH 4-5. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso. Rendimiento: 275 mg (95 % de pureza, 88 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,78 min; EM (ESlneg): m/z = 401 (M-H)-,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,2 (s ancho, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,31-5,22 (m, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H), 2,33 (dd, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 63.1E
Aliléster del ácido 4-({2-[4-(5-doro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(3-met¡loxetan-3-i^propanoi^amino^enzoico (racemato)
Figure imgf000174_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 115 mg (285 |jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metiloxetan-3-il)propanoico (racemato), 51 mg (285 jmol) de aliléster del ácido 4-aminobenzoico, 40,6 mg (285 jmol) de oxima y 45 jl (0,29 mmol) de DIC en 2 ml de dimetilformamida. Después de la HPLC preparativa (gradiente acetonitrilo-agua) se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 25 mg (16 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,06 min; EM (ESlpos): m/z = 562 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,9 (s, 1H), 8,01-7,96 (m, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,09-5,99 (m, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,43-5,37 (m, 1H), 5,30-5,25 (m, 1H), 4,80-4,77 (m, 2H), 4,46 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 1,38 (s, 3H).
Ejemplo 64.1A
Metiléster del ácido 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
Figure imgf000174_0002
A -78 °C se adicionaron lentamente gota a gota 22,1 ml de n-butillitio (35,4 mmol, 1,6M en Hexan) a una solución de 4,91 ml (35,0 mmol) de di-/so-propilamina en 45 ml de tetrahidrofurano y durante 10 min se continuó agitando a -78 °C y 25 min a 0 °C. A continuación se adicionó gota a gota a -78 °C una solución de 5,00 g (34,7 mmol) de metiléster del ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico en 45 ml de tetrahidrofurano y se agitó 15 min a -78 °C y 30 min a 0 °C. A -78 °C se adicionaron lentamente gota a gota 2,16 ml (34,7 mmol) de yoduro de metilo y la mezcla de reacción lentamente se calentó a -25 °C y después durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se finalizó mediante la adición de 80 ml de 0,1N ácido clorhídrico y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con etiléster de ácido acético y las fases orgánicas combinadas se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. La suspensión obtenida se agitó con 20 ml de terc.-butiléter de metilo, se eliminó el precipitado por aspiración, la lejía madre se concentró bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 5,88 g (95 % de pureza, cuant.)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,70-3,64 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 2H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,16 (s, 3H).
Ejemplo 64.1B
(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
Figure imgf000174_0003
A -78 °C se adicionó gota a gota a una solución de 5,80 g (36,7 mmol) de metiléster del ácido 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxílico en 220 ml de tolueno 73,3 ml (73,3 mmol, 1,0M en tolueno) de hidruro de di-/so-butilaluminio de manera tal que la temperatura interno no excedía -70 °C. A continuación se continuó agitando durante 90 min a -78 °C y durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se finalizó mediante la adición de 40 ml de metanol y 300 ml de 1N ácido clorhídrico. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con 150 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto fue equivalente al compuesto del título. Rendimiento: 2,14 g (45 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 8 [ppm] = 3,78-3,73 (m, 2H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,43 (s ancho, 1H), 1,32-1,26 (m, 2H), 1,04 (s, 3H).
Ejemplo 64.1C
(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil-trifluorometansulfonato
Figure imgf000175_0001
A 1,42 ml (8,45 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en 5 ml de diclorometano se adicionó gota a gota a -78 °C una solución de 1,00 g (7,68 mmol) de (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y 1,18 ml (8,45 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano, de modo que la temperatura interna no excedía -50 °C. Se continuó agitando 15 min a -78 °C y se calentó espontáneamente a TA. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de terc.-butiléter de metilo, se lavó tres veces con 25 ml de una mezcla de cloruro de sodio acuoso saturado/1N ácido clorhídrico (3:1), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a 25 °C y >100mbar de presión. Rendimiento: 2,0 g (99 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 4,26 (s, 2H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 2H), 1,42­ 1,36 (m, 2H), 1,16 (s, 3H).
Ejemplo 64.1D
terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)propanoico (racemato)
Figure imgf000175_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 1,91 g (5,08 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético, 2,00 g (7,63 mmol) de (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil-trifluorometansulfonato y 6,61 ml (6,61 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) en 10 ml de THF. Después de Reinigung mittels HPLC preparativa (gradiente acetonitrilo-agua) se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 212 mg (8 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESlpos): m/z = 487 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 8,00-7,96 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,48­ 5,41 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,55-3,42 (m, 4H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,15-2,09 (m, 1H), 1,49-1,10 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 0,95 (s, 3H).
Ejemplo 64.1E
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000176_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 6A se h¡c¡eron reacc¡onar 210 mg (431 pmol) de terc-but¡léster del ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)propano¡co (racemato) en 4,3 ml de d¡clorometano con 598 pl (7,76 mmol) de TFA. Rend¡m¡ento: 210 mg (83 % de pureza, 94 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,86 m¡n; EM (ESlneg): m/z = 429 (M-H)-RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,2 (s ancho, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,58-5,43 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,55-3,38 (m, 4H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,48-1,41 (m, 1H), 1,35-1,28 (m, 1H), 1,27-1,19 (m, 1H), 1,13-1,06 (m, 1H), 0,96 (s, 3H).
Ejemplo 64.1F
Et¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato)
Figure imgf000176_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 5B se h¡c¡eron reacc¡onar 206 mg (478 pmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-(4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)propano¡co (racemato), 79 mg (0,48 mmol) de et¡léster de ác¡do 4-am¡nobenzo¡co, 6,8 mg (48 pmol) de ox¡ma y 74 pl (0,48 mmol) de DIC en 4,8 ml de d¡met¡lformam¡da. Después de la HPLC preparat¡va (grad¡ente aceton¡tr¡lo-agua) se obtuvo el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 70 mg (95 % de pureza, 24 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,14 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 578 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,9 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65-3,39 (m, 4H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,16-1,09 (m, 1H), 1,03 (s, 3H).
Ejemplo 65.1A
Met¡léster del ác¡do 4-metox¡c¡clohexancarboxíl¡co (mezcla de ¡sómeros cis/trans)
Figure imgf000177_0001
A una solución de 4,00 g (25,3 mmol) de ácido 4-metoxicidohexancarboxíNco en 32 ml de metanol se adicionó 1,8 ml de ácido sulfúrico concentrado y la solución de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el valor de pH a 7-8 por medio de una solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio. A continuación se extrajo tres veces con 70 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto fue equivalente al compuesto del título. Rendimiento: 4,30 g (99 % d. t.)
CG/MS [procedimiento 9]: Rt = 3,65 min; MS: m/z = 172 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,58 (s, 3H), 3,33-3,29/3,11-3,04 (2x m, 1H), 3,22/3,19 (2x s, 3H), 2,42­ 2,35/2,31-2,23 (2x m, 1H), 2,00-1,93/1,92-1,85 (2x m, 1H), 1,73-1,61 (m, 3H), 1,58-1,43 (m, 3H), 1,41-1,30/1,19-1,08 (2x m, 1H).
Ejemplo 65.1B
(4-metoxiciclohexil)metanol (mezcla cis/trans de isómeros)
Figure imgf000177_0002
13,7 ml (27,5 mmol) de una solución de hidruro de litio aluminio (2M en THF) se diluyeron con 82 ml de terc.-butiléter de metilo y a continuación se añadió gota a gota una solución de 4,30 g (25,0 mmol) de metiléster del ácido 4-metoxiciclohexancarboxílico (mezcla cis/trans de isómeros) en 82 ml de terc.-butiléter de metilo. La solución de reacción se continuó agitando 6 h a 40 °C y luego se finalizó la reacción mediante la adición de 10 ml de agua y 10 ml de solución acuosa al 10 % de hidróxido de potasio. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Rendimiento: 3,24 g (90 % d. t.)
CG/MS [procedimiento 9]: Rt = 3,36/3,47 min; MS: m/z = 144 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,48/3,46 (2x d, 2H), 3,45-3,42/3,13-3,06 (2x m, 1H), 3,35/3,30 (2x s, 3H), 2,13-1,82 (m, 2H), 1,65 (s ancho, 1H), 1,59-1,29 (m, 6H), 1,24-1,15/1,03-0,95 (2x m, 1H).
Ejemplo 65.1C
(4-Metoxiciclohexil)metil-trifluorometansulfonato (mezcla cis/trans de isómeros)
Figure imgf000177_0003
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 4,30 g (29,8 mmol) de (4-metoxiciclohexil)metanol (mezcla cis/trans de isómeros) en 158 ml de diclorometano con 5,21 ml (44,7 mmol) de lutidina y 7,57 ml (44,7 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico. Rendimiento: 6,00 g (73 % d. t.) El producto en bruto se usó sin otra purificación en el próximo paso.
Ejemplo 65.1D
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4-metoxiciclohexil)-propanoico (mezcla racémica cis/trans de isómeros)
Figure imgf000178_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 5,40 g (14,4 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético, 5,97 g (21,6 mmol) de (4-metoxiciclohexil)metiltrifluorometansulfonato (mezcla cis/trans de isómeros) y 15,8 ml (15,8 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) en 114 ml de THF. Rendimiento: 10,8 g (51 % de pureza) producto en bruto
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,20/1,23 min; EM (ESlpos): m/z = 501 (M+H)+.
Ejemplo 65.1E
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(c/s-4-metoxiciclohexil)-propanoico (racemato)
Figure imgf000178_0002
El producto en bruto del Ejemplo 65,1D se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de etiléster de ácido acético-ciclohexano, cartucho de sílice de 340 g, 100 ml/min caudal) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 2,1 g (29 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,18 min; EM (ESlpos): m/z = 501 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,57-1,51 (m ,1H), 1,44-1,13 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 65.2E
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(trans-4-metoxiciclohexil)-propanoico (racemato)
Figure imgf000179_0001
El producto en bruto del Ejemplo 65,1D se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de etiléster de ácido acético-ciclohexano, cartucho de sílice de 340 g, 100 ml/min caudal) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 1,7 g (87 % de pureza, 21 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 501 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 4H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,07-0,89 (m, 5H).
Ejemplo 65.1F
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(c/s-4-metoxiciclohexil)-propanoico (racemato)
Figure imgf000179_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 2,10 g (4,19 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(c/s-4-metoxiciclohexil)propanoico (racemato) en 6 ml de diclorometano con 6,23 ml (83,8 mmol) de TFA. Rendimiento: 2,10 g (cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESlneg): m/z = 443 (M-H)-.
Ejemplo 65.2F
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(frans-4-metoxiciclohexil)-propanoico (racemato) De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 1,70 g (87 % de pureza, 3,39 mmol) de tercbutiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(trans-4-metoxiciclohexil)propanoico (racemato) en 6 ml de diclorometano con 5,04 ml (67,9 mmol) de TFA. Rendimiento: 1,70 g (cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,90 min; EM (ESlneg): m/z = 443 (M-H)-RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,0 (s ancho, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,34-5,26 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,00-1,81 (m, 4H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,06-0,86 (m, 5H).
Ejemplo 65.1G
Etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(c/s-4-metoxi-ciclohexil)-propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000180_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 2,10 g (74 % de pureza, 4,72 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(c/s-4-metoxiciclohexil)propanoico (racemato), 780 mg (4,72 mmol) de etiléster de ácido 4-aminobenzoico, 671 mg (4,72 mmol) de oxima y 735 pl (4,72 mmol) de DIC en 47 ml de dimetilformamida. Después de completada la reacción, se diluyó la solución de reacción con 263 ml de cloruro de litio al 10 % y 210 ml de etiléster de ácido acético y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con 210 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de etiléster de ácido acético-ciclohexano, cartucho de sílice de 100 g, 50 ml/min caudal) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 2,1 g (75 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,26 min; EM (ESlpos): m/z = 592 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,52-1,12 (m, 7H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo 65.2G
Etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(trans-4-metoxi-ciclohexil)-propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000180_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 1,70 g (82 % de pureza, 3,82 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(trans-4-metoxiciclohexil)propanoico (racemato), 631 mg (3,82 mmol) de etiléster de ácido 4-aminobenzoico, 543 mg (3,82 mmol) de oxima y 595 pl (3,82 mmol) de DIC en 38 ml de dimetilformamida. Después de completada la reacción, se diluyó la solución de reacción con 213 ml de solución de cloruro de litio al 10 % y 170 ml de etiléster de ácido acético y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con 170 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de etiléster de ácido acético-ciclohexano, cartucho de sílice de 100 g, 50 ml/min caudal) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 1,1 g (78 % de pureza, 49 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 592 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,80-7,71 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,00­ 1,88 (m, 3H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,12-0,89 (m, 5H).
Ejemplo 66.1A
terc-Butiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutil-propanoil}amino)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico (racemato)
Figure imgf000181_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 114 mg (94 % de pureza, 0,35 mmol) de ácido 2­ [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 103 mg (0,39 mmol, 1,1 eq.) de tercbutiléster del ácido 6-amino-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 101 mg (45 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,27 min; EM (ESIpos): m/z = 632 (M+H)+.
Ejemplo 67.1A
Etiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoico (racemato)
Figure imgf000181_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4E se hicieron reaccionar 3,50 g (13,4 mmol) de 4-cloro-2-(5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzonitrilo en presencia de 1,5 eq. hidruro de sodio con 5,60 g (20,1 mmol, 1,5 eq.) de etiléster de ácido 3-metil-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}butanoico (racemato) a TA. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, mezclas de ciclohexano- etiléster de ácido acético). Rendimiento: 3,70 g (66 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,00­ 4,95 (m, 1H), 4,21-4,11 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,65-2,56 (m, 1H), 1,19 (t, 3H), 1,11 (d, 3H), 0,76 (d, 3H).
Ejemplo 67.1B
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoico (racemato)
Figure imgf000182_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6B se saponificaron 3,70 g (9,52 mmol) de etiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 2,80 g (82 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; EM (ESlpos): m/z = 361 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,1 (s ancho, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,94 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,62-2,56 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 0,75 (d, 3H).
Ejemplo 67.1C
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000182_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 120 mg (333 pmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoico (racemato) con 70,7 mg (366 pmol, 1,1 eq.) de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético). Rendimiento: 134 mg (75 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,29 min; EM (ESlpos): m/z = 536 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,0 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,52 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,61-2,55 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,08 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo 67.2A
Metiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-2-metilbenzoico (racemato)
Figure imgf000182_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 120 mg (333 pmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoico (racemato) con 60,4 mg (366 pmol, 1,1 eq.) de metiléster del ácido 4-amino-2-metilbenzoico. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético). Rendimiento: 155 mg (88 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,9 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,66-7,59 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo 67.3A
Etiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-1 H-benzimidazol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000183_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 100 mg (277 pmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoico (racemato) con 57 mg (277 pmol, 1,0 eq.) de etiléster del ácido 6-amino-1H-benzimidazol-2-carboxílico, 39,4 mg (277 pmol) de oxima y 42,9 pl (277 pmol) de DIC en 5,4 ml de dimetilformamida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético). Rendimiento: 139 mg (91 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+.
Ejemplo 68.1A
terc-butiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico (racemato)
Figure imgf000183_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 300 mg (796 pmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) con 231 mg (876 pmol, 1,1 eq.) de tercbutiléster del ácido 6-amino-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético). Rendimiento 229 mg (46 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 622 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,9 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,75-7,71 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,48-2,36 (m, 2H), 1,60 (s, 9H).
Ejemplo 68.2A
Etiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-1 H-indol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000184_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 100 mg (265 |jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) con 54,2 mg (265 jmol, 1,0 eq.) 6-amino-1H-indol-2-carboxílico etiléster del ácido, 37,7 mg (265 jmol) de oxima y 41,4 jl (265 jmol) de DIC en 5,5 ml de dimetilformamida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Chromatorex 125 mm x 30 mm, 10 jm, eluyente: agua/0,1 % de ácido fórmico y acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico, gradiente 10 % acetonitrilo hasta 90 % acetonitrilo). Rendimiento: 85 mg (54 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 563 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,8 (d, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,04 (s ancho, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 4,32 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,43-3,26 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,47-2,36 (m, 2H), 1,33 (t, 3H).
Ejemplo 68.3.A
Etiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-5-metoxi-1 H-indol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000184_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 150 mg (398 jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) con 103 mg (438 jmol, 1,1 eq.) de etiléster del ácido 6-amino-5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Chromatorex 125 mm x 30 mm, 10 jm, eluyente: agua y acetonitrilo, gradiente 10 % acetonitrilo hasta 90 % acetonitrilo). Rendimiento: 87 mg (36 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,13 min; EM (ESlpos): m/z = 593 (M+H)+,
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,7 (d, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 4,32 (q, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,45­ 3,34 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,57-2,46 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 1,33 (t, 3H).
Ejemplo 69.1A
terc-Butiléster del ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoico (racemato)
Figure imgf000185_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 416 mg (1,00 mmol) de terc-butiléster del ácido [5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 0,95 ml (0,95 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 326 mg (1,58 mmol, 2,0 eq.) Isobutiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 139 mg (85 % de pureza, 34 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,27 min; EM (ESlpos): m/z = 435 (M+H)+.
Ejemplo 69.1B
Ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoico (racemato)
Figure imgf000185_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 139 mg (85 % de pureza, 0,27 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 87 mg (84 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESlpos): m/z = 379 (M+H)+.
Ejemplo 69.1C
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000185_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 87 mg (0,23 mmol) de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoico (racemato) con 49 mg (0,25 mmol, 1,1 eq.) de tercbutiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 45 mg (35 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,40 min; EM (ESlpos): m/z = 554 (M+H)+.
Ejemplo 70.1A
Ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoico (racemato)
Figure imgf000186_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 300 mg (0,79 mmol) de terc-butiléster del ácido [5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 0,95 ml (0,95 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 207 mg (0,79 mmol, 1,0 eq.) 2-(trifluorometoxi)etiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 244 mg (92 % de pureza, 58 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,53 min; EM (ESlpos): m/z = 435 (M+H-COO-terc.-butil)+.
Ejemplo 70.1B
Ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoico (racemato)
Figure imgf000186_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 244 mg (92 % de pureza, 0,46 mmol) de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 237 mg (84 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESlpos): m/z = 435 (M+H)+.
Ejemplo 70.1C
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000187_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 237 mg (84 % de pureza, 0,46 mmol) de ácido 2-[5-doro-4-(5-doro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoico (racemato) con 97 mg (0,50 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 142 mg (81 % de pureza, 41 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,35 min; EM (ESIneg): m/z = 608 (M-H)-
Ejemplo 71.1A
terc-Butiléster del ácido {4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}acético
Figure imgf000187_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4B se hicieron reaccionar 5,43 g (80 % de pureza, 14,4 mmol) de 4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxipiridin-2(1H)-ona con 1,2 eq. de terc-butiléster del ácido bromoacético en presencia de 1,5 eq. carbonato de potasio a 100 °C. Rendimiento: 3,64 g (61 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESlpos): m/z = 416 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,57 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 71.1B
terc-Butiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metilpentanoico (racemato)
Figure imgf000188_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 416 mg (1,00 mmol) de terc-butiléster del ácido {4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}acético en presencia de 1,20 ml (1,20 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 309 mg (1,50 mmol, 1,5 eq.) de isobutiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 370 mg (75 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESlpos): m/z = 472 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,57 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,29 (dd, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,91-1,81 (m 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,9 (dd, 6H).
Ejemplo 71.1C
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metilpentanoico (racemato)
Figure imgf000188_0002
Después del procedimiento general 6A se saponificaron 370 mg (0,75 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metilpentanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 319 mg (91 % de pureza, 93 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,27 min; EM (ESlpos): m/z = 416 (M+H)+.
Ejemplo 71.1D
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metilpentanoil)amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000189_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 319 mg (91 % de pureza, 0,70 mmol) de ácido 2-{4-[5-doro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metilpentanoico (racemato) con 148 mg (0,77 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 263 mg (88 % de pureza, 56 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,37 min; EM (ESIpos): m/z = 591 (M+H)+.
Ejemplo 72.1A
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoico (racemato)
Figure imgf000189_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 312 mg (0,75 mmol) de terc-butiléster del ácido {4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}acético en presencia de 0,90 ml (0,90 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 312 mg (1,50 mmol, 1,5 eq.) 2-metoxietiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 201 mg (91 % de pureza, 51 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,40 min; EM (ESIpos): m/z = 418 (M+H-COO-terc.-butil)+.
Ejemplo 72.1B
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoico (racemato)
Figure imgf000190_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 201 mg (91 % de pureza, 0,39 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 212 mg (82 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,11 min; EM (ESlpos): m/z = 418 (M+H)+.
Ejemplo 72.1C
terc-Butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoil)amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000190_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 90 mg (77 % de pureza, 0,17 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoico (racemato) con 35 mg (0,18 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 66 mg (67 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,52 min; EM (ESlneg): m/z = 591 (M-H)-Ejemplo 72.2A
terc-Butiléster del ácido 6-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoil)amino]-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico (racemato)
Figure imgf000191_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 113 mg (82 % de pureza, 0,26 mmol) de ácido 2-{4-[5-doro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoico (racemato) con 79 mg (0,29 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 6-amino-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico. Rendimiento: 132 mg (73 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 663 (M+H)+.
Ejemplo 73.1A
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluorometoxi)-butanoico (racemato)
Figure imgf000191_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 416 mg (1,00 mmol) de terc-butiléster del ácido {4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}acético en presencia de 1,20 ml (1,20 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 393 mg (1,50 mmol, 1,5 eq.) 2-(trifluorometoxi)etiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 327 mg (62 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,57 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,11 (dd, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 73.1B
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluorometoxi)butanoico (racemato)
Figure imgf000192_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 327 mg (0,62 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluorometoxi)butanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 290 mg (93 % de pureza, 92 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESlpos): m/z = 472 (M+H)+.
Ejemplo 73.1C
terc-Butiléster del ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluorometoxi)butanoil]amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000192_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 290 mg (93 % de pureza, 0,57 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluorometoxi)butanoico (racemato) con 122 mg (0,63 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 195 mg (50 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,33 min; EM (ESlpos): m/z = 647 (M+H)+.
Ejemplo 74.1A
(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetiltrifluorometansulfonato
Figure imgf000193_0001
De acuerdo con el procedimiento general 8A se hicieron reaccionar 568 mg (69 % de pureza, 3,48 mmol) de (2R)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanol con 0,71 ml (4,18 mmol, 1,2 eq.) anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en presencia de 0,58 ml (4,18 mmol, 1,2 eq.) trietilamina. El producto en bruto se transformó en el próximo paso sin otra purificación.
Ejemplo 74.1B
terc-Butiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 )
Figure imgf000193_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 333 mg (0,80 mmol) de terc-butiléster del ácido {4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}acético en presencia de 0,96 ml (0,96 mmol, 1,2 eq.) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 426 mg (70 % de pureza, 1,20 mmol, 1,5 eq.) de (2R)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetiltrifluoro-metansulfonato. Rendimiento: 85 mg (94 % de pureza, 19 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,25 min; EM (ESIpos): m/z = 514 (M+H)+.
Ejemplo 74.1C
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 )
Figure imgf000193_0003
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 85 mg (94 % de pureza, 0,16 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)feml]-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il]propanoico (mezcla de d¡astereómeros enant¡omér¡camente puros 1 y 2) con TFA. Rend¡m¡ento: 83 mg (85 % de pureza, 99 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,98 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 458 (M+H)+.
Ejemplo 74.1D
terc-But¡léster del ác¡do 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)feml]-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]propano¡l)am¡no]benzo¡co (mezcla de d¡astereómeros enant¡omér¡camente puros 1 y 2 )
Figure imgf000194_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 5A se h¡c¡eron reacc¡onar 82 mg (85 % de pureza, 0,15 mmol) de ác¡do 2­ {4-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)feml]-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-[(2R)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]propano¡co (mezcla de d¡astereómeros enant¡omér¡camente puros 1 y 2) con 32 mg (0,17 mmol, 1,1 eq.) de terc-but¡léster del ác¡do 4-am¡nobenzo¡co. Rend¡m¡ento: 67 mg (70 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: d¡aestereómero 1: Rt = 1,35 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 633 (M+H)+; d¡aestereómero 2: Rt = 1,36 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 633 (M+H)+.
Ejemplo 75.1A
terc-But¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡l}am¡no)-2-fluorobenzo¡co (racemato)
Figure imgf000194_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 5C se h¡c¡eron reacc¡onar 150 mg (0,43 mmol, 1,0 eq.) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (racemato) y 152 mg (0,65 mmol, 1,5 eq.) de tercbut¡léster del ác¡do 2-fluoro-4-am¡nofen¡lcarboxíl¡co. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fases normales (eluyente: c¡clohexano-et¡léster de ác¡do acét¡co mezclas 20-50 %). Rend¡m¡ento: 250 mg (93 % de pureza, 99 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 8]: Rt = 1,51 m¡n; EM (ESlneg): m/z = 538 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,95 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,75-7,66 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,25-2,13 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 75.2A
terc-But¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡l}am¡no)-3-fluorobenzo¡co (racemato)
Figure imgf000195_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5C se hicieron reaccionar 100 mg (0,29 mmol, 1,0 eq.) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 91 mg (0,43 mmol, 1,5 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-amino-3-fluorobenzoico. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: ciclohexano-etiléster de ácido acético mezclas 35-50 %). Rendimiento: 126 mg (81 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,25 min; EM (ESlpos): m/z = 540 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,56 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,76-7,68 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 75.3A
terc-Butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2,5-difluorobenzoico (racemato)
Figure imgf000195_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 150 mg (0,43 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 154 mg (0,61 mmol, 1,4 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-amino-2,5-difluorobenzoico. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: ciclohexano-etiléster de ácido acético mezclas 20-40 %). Rendimiento: 180 mg (71 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,31 min; EM (ESlpos): m/z = 558 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,75 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,84-5,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,24-2,15 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 75.4A
Metiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2,3-difluorobenzoico (racemato)
Figure imgf000195_0003
De acuerdo con el procedimiento general 5C se hicieron reaccionar 100 mg (0,29 mmol, 1,0 eq.) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 85 mg (0,43 mmol, 1,5 eq.) de metiléster del ácido 4-amino-2,3-difluorobenzoico. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: ciclohexano-etiléster de ácido acético mezclas 35-50 %). Rendimiento: 113 mg (76 % d. t.)
CL/EM [1]: Rt= 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,77 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,96-7,89 (m, 1H), 7,76-7,66 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,26-2,12 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 75.5A
Metiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2,6-difluorobenzoico (racemato)
Figure imgf000196_0001
Una solución de 46 mg (0,13 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 51 mg (0,27 mmol, 2 eq.) de metiléster del ácido 4-amino-2,6-difluorobenzoico en 1 ml de piridina se mezcló a 60-70 °C gota a gota con 110 pl (0,46 mmol, 4 eq.) T3P (al 50 % en etiléster de ácido acético). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C, se agitó 30 min a 90 °C, se enfrió a TA y se mezcló con agua y etiléster de ácido acético. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: ciclohexano-etiléster de ácido acético mezclas 10-50 %). Rendimiento: 54 mg (79 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,06 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 5,55 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,24-2,14 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 76.1A
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato)
Figure imgf000196_0002
Una solución de 5,0 g (13,3 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en 100 ml de tetrahidrofurano se mezcló bajo argón a -78 °C gota a gota con 14,0 ml (1,0M en THF, 14,0 mmol, 1,05 eq.) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio y se agitó 15 min a -78 °C. A continuación se adicionaron gota a gota 2,6 g (14,7 mmol, 1,1 eq.) de etiltrifluorometansulfonato como sustancia pura. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se continuó agitando 1 h a TA. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se mezcló con solución saturada acuosa de cloruro de amonio. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con terc.-butiléter de metilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (340 g gel de sílice, eluyente: mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético 8:1, 4:1). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con calor en terc.-butiléter de metilo, se dejó reposar la solución sin tapar, por lo cual al cabo de 10 min la mezcla se había cristalizado casi por completo. El cristalizado se filtró y se lavó dos veces con terc.-butiléter de metilo. Los filtrados combinados se concentraron al vacío y el residuo se cristalizó nuevamente tal como se describió antes. Se combinaron ambos cristalizados y se secó al vacío. Rendimiento: 4,2 g (78 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESlpos): m/z = 403 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,99 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,03 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,85 (t, 3H).
Ejemplo 76.1B
Etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000197_0001
Una solución de 1,0 g (2,9 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) en 10 ml de dimetilformamida se mezcló bajo argón a TA con 476 mg (2,9 mmol, 1,0 eq.) del etiléster del ácido 4-amino-benzoico, con 41 mg (0,29 mmol, 0,1 eq.) de oxima y a continuación gota a gota con 452 pl (2,9 mmol, 1,0 eq.) W,W-diisopropilcarbodiimida (DIC). La mezcla de reacción se agitó 3 h a 40-45 °C, se enfrió a tA, se mezcló con terc.-butiléter de metilo y agua y se agitó vigorosamente 10 min, produciéndose un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con agua y terc.-butiléter de metilo y se secó al vacío (precipitado 1). Después de la separación de fases de los filtrados combinados, se extrajo la fase acuosa una vez con terc.-butiléter de metilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se mezcló agitando en terc.-butiléter de metilo, se filtró, se lavó dos veces con terc.-butiléter de metilo y se secó al vacío. Este precipitado se mezcló agitando 10 min en ácido clorhídrico acuoso (1N) verrührt, se filtró, se lavó dos veces con agua y una vez con acetonitrilo y se secó al vacío (precipitado 2). Rendimiento: precipitado 1: 1,12 g (79 % d. t.), precipitado 2: 127 mg (según la RMN de 1H aún contiene 1,3-diisopropilurea)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,11 min; EM (ESlneg): m/z = 492 (M-H)-,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,82 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,26-2,11 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 77.1A
(1,1-Dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol
Figure imgf000197_0002
A una solución de 1,86 g (8,70 mmol) de peryodato de sodio en 18 ml de agua se adicionó a temperatura ambiente bajo enfriamiento una solución de 500 mg (3,78 mmol) de tetrahidrotiopiran-4-ilmetanol en 10 ml de metanol. Se continuó agitando 1 h a 60 °C y a continuación se separó el metanol por destilación al vacío y se separó por succión el precipitado formado. La fase acuosa restante se extrajo dos veces con 10 ml de dietiléter, dos veces con 10 ml de diclorometano, dos veces con 10 ml de diclorometano/metanol (1:1, v/v) y tras la adición de 5 ml de agua dos veces con 10 ml de etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. La fase acuosa se extrajo nuevamente cuatro veces con 20 ml de 2-metiltetrahidrofurano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Rendimiento combinado: 406 mg (65 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,60-3,56 (m, 2H), 3,13-3,06 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 1H), 1,50 (t, 1H).
Ejemplo 77.1B
(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil-trifluorometansulfonato
Figure imgf000198_0001
A 428 |jl (2,55 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en 3 ml de diclorometano se adicionó gota a gota a -78 °C una solución de 380 mg (2,31 mmol) de (1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol y 355 jl (2,55 mmol) de trietilamina en 3 ml de diclorometano, de modo que la temperatura interna no excedía -50 °C. Se continuó agitando 30 min a -78 °C y se calentó espontáneamente a TA. La mezcla de reacción con 30 ml de terc.-butiléter de metilo se diluyó con solución saturada acuosa de cloruro de amonio, se lavó con solución saturada acuosa de cloruro de sodio y solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a 25 °C y > 100 mbar de presión. Rendimiento: 503 mg (73 % d. t.)
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 4,40 (d, 2H), 3,17-3,09 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,16­ 1,95 (m, 3H).
Ejemplo 77.1C
terc-Butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)propanoico (racemato)
Figure imgf000198_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 421 mg (1,13 mmol) de terc-butiléster del ácido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético, 500 mg (1,69 mmol) de (1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil-trifluorometansulfonato y 1,46 ml (1,46 mmol) de amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) en 15 ml de THF. Después del procesamiento acuoso se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 862 mg (91 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESlpos): m/z = 521 (M+H)+
Ejemplo 77.1D
Ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)propanoico (racemato)
Figure imgf000199_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 860 mg (1,65 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)propanoico (racemato) en 16,6 ml de diclorometano con 4,77 ml (61,9 mmol) de TFA. Rendimiento: 1,18 g (72 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESlneg): m/z = 463 (M-H)'
Ejemplo 77.1E
Etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000199_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar 768 mg (1,19 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)propanoico (racemato, 72 % de pureza), 786 mg (4,76 mmol) de etiléster de ácido 4-aminobenzoico, 67,6 mg (476 pmol) de oxima y 741 pl (4,76 mmol) de DIC en 11,5 ml de dimetilformamida. Después de la HPLC preparativa (gradiente acetonitrilo-agua) se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 331 mg (45 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 612 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,80-7,71 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,85 (dd, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,14-2,95 (m, 4H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 3H), 1,81­ 1,66 (m, 2H), 1,56-1,43 (m, 1H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo 78.1A
2-[(Benciloxi)metil]tetrahidro-2H-pirano (racemato)
Figure imgf000199_0003
A una suspensión de 9,47 g (237 mmol, 60 % en aceite mineral) de hidruro de sodio en 500 ml de THF se adicionó lentamente gota a gota a 0 °C una solución de 25,0 g (215 mmol) de tetrahidro-2H-piran-2-ilmetanol (racemato) en 500 ml de THF y tras completar la adición se continuó agitando 30 min a 0 °C. A continuación se adicionaron 25,7 ml (215 mmol) de bromuro de bencilo y se continuó agitando durante 30 min a 0 °C y 1 h a temperatura ambiente. La reacción se finalizó mediante la adición de 200 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con 200 ml de terc.-butiléter de metilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de etiléster de ácido acéticociclohexano, cartucho de sílice de 340 g, 100 ml/min caudal) y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 41,9 g (94 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 2,18 min; EM (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,37-7,25 (m, 5H), 4,47 (s, 2H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,47-3,28 (m, 4H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,58-1,37 (m, 4H), 1,25-1,13 (m, 1H).
Ejemplo 78.1B
(R)-2-[(Benciloxi)metil]tetrahidro-2H-pirano
Figure imgf000200_0001
La separación enantiomérica de 41,9 g del racemato del Ejemplo 78,1A dio 16,7 g del compuesto del título del Ejemplo 78,1B (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 5,28 min; 99 % ee, 93 % de pureza.
Valor de rotación: [a]589200 = 14,9° (c 0,43 g/100cm3, CHCh)
Método de separación: columna: OD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 95 % iso-hexano, 5 % 2-Propanol; temperatura: 25 °C; caudal: 25 ml/min; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: OD-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95 % iso-hexano, 5 % 2-Propanol; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 78.2B
(S)-2-[(Benciloxi)metil]tetrahidro-2H-piran
Figure imgf000200_0002
La separación enantiomérica de 41,9 g del racemato del Ejemplo 78,1A dio 17,0 g del compuesto del título del Ejemplo 78,2B (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 7,36 min; 96 % ee, 96 % de pureza.
Valor de rotación: [ajssg200 = - 13,9° (c 0,61 g/100cm3, CHCls)
Método de separación: columna: OD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 95 % iso-hexano, 5 % 2-Propanol; temperatura: 25 °C; caudal: 25 ml/min; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: OD-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95 % iso-hexano, 5 % 2-Propanol; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 78.1C
(2 R)-tetrahidro-2 H-piran-2 -ilmetanol
Figure imgf000200_0003
A una solución de 16,7 g (75,3 mmol) de (R)-2-[(Benciloxi)metil]tetrahidro-2H-pirano (93 % de pureza) en 150 ml de etanol se adicionó 2,0 g de paladio sobre carbón (10 %) y durante la noche se hidrogenó en condiciones normales. A continuación, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se adicionó nuevamente 1,5 g de paladio sobre carbón (10 %). Se hidrogenó durante otras 72 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, la torta de filtro se lavó con etanol y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, gradiente etiléster de ácido acético/ciclohexano) y de las fracciones del producto se eliminó a < 35 °C y > 80 mbar el disolvente. Rendimiento: 5,47 g (63 % d. t.)
Valor de rotación: [a]589200 = - 9,4° (c 0,4 g/100cm3, CHCh)
CG/MS [procedimiento 9]: Rt = 2,16 min; MS: m/z = 116 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,51 (t, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,37-3,18 (m, 4H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 3H), 1,19-1,05 (m, 1H).
Ejemplo 78.2C
(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lmetanol
Figure imgf000201_0001
A una solución 17,0 g (82,4 mmol) de (S)-2-[(Benc¡lox¡)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡rano (96 % ee, 96 % de pureza) en 120 ml de etanol se ad¡c¡onaron 3,51 g (3,30 mmol) de palad¡o sobre carbón (10 %) y se h¡drogenó durante la noche a temperatura amb¡ente y pres¡ón normal. A cont¡nuac¡ón se ad¡c¡onó otra vez 1,75 g (1,65 mmol) de palad¡o sobre carbón (10 %) y se h¡drogenó otras 72 h a temperatura amb¡ente. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre cel¡te y se concentró el f¡ltrado. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (síl¡ce, grad¡ente d¡clorometano/metanol) y de las fracc¡ones del producto se el¡m¡nó a < 25 °C y > 50 mbar el d¡solvente. Rend¡m¡ento: 8,23 g (86 % d. t.)
Valor de rotac¡ón: [a]589200 = 9,1° (c 0,36 g/100cm3, CHCl3), cf. A. Apon¡ck, B. B¡ann¡c, Org. Lett. 2011, 13, 1330­ 1333.
CG/MS [proced¡m¡ento 7]: Rt= 1,82 m¡n; MS: m/z = 116 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,51 (t, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,37-3,18 (m, 4H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 3H), 1,19-1,05 (m, 1H).
Ejemplo 79.1A
(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lmet¡ltr¡fluorometansulfonato
Figure imgf000201_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 8A se h¡c¡eron reacc¡onar 330 mg (2,84 mmol) de (2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lmetanol con 0,57 ml (3,41 mmol, 1,2 eq.) anhídr¡do de ác¡do tr¡fluorometansulfón¡co en presenc¡a de 0,48 ml (3,41 mmol, 1,2 eq.) tr¡et¡lam¡na. El producto en bruto se transformó en el próx¡mo paso s¡n otra pur¡f¡cac¡ón.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4,32 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,48­ 3,39 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,56-1,41 (m, 4H), 1,28-1,14 (m, 1H).
Ejemplo 79.1B
terc-but¡léster del ác¡do 2-{4-[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}-3-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]propano¡co (mezcla de d¡astereómeros enant¡omér¡camente puros 1 y 2)
Figure imgf000201_0003
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 237 mg (0,55 mmol) de terc-butiléster del ácido {4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}acético en presencia de 0,72 ml (0,72 mmol, 1,3 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 274 mg (1,11 mmol, 2,0 eq.) (2S)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 130 mg (45 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,25 min; EM (ESlpos): m/z = 514 (M+H)+.
Ejemplo 79.1C
Ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 )
Figure imgf000202_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 311 mg (90 % de pureza, 0,55 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 ) con TFA. Rendimiento: 312 mg (87 % de pureza, cuant.)
CL/EM [procedimiento 2]: diaestereómero 1: Rt = 2,86 min; EM (ESlpos): m/z = 458 (M+H)+; diaestereómero 2: Rt = 2,92 min; EM (ESlpos): m/z = 458 (M+H)+.
Ejemplo 79.1D
Etiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2 -il]propanoil)amino]benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 )
Figure imgf000202_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5B se hicieron reaccionar dos fracciones, 312 mg (87 % de pureza, 0,59 mmol) y 86 mg (0,19 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2 H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 ), con en total 202 mg (1,23 mmol, 1,6 eq.) etiléster de ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 315 mg (83 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: diaestereómero 1: Rt = 1,20 min; EM (ESlpos): m/z = 605 (M+H)+; diaestereómero 2: Rt = 1,22 min; EM (ESlpos): m/z = 605 (M+H)+.
Ejemplo 80.1A
terc-Butiléster del ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il]propanoico (mezcla de d¡astereómeros enant¡omér¡camente puros 1 y 2 )
Figure imgf000203_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 570 mg (1,46 mmol) de terc-butiléster del ácido [5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]acét¡co en presencia de 1,75 ml (1,75 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(tr¡met¡ls¡l¡l)-lit¡o (1M en THF) con 707 mg (87 % de pureza, 2,48 mmol, 1,7 eq.) (2S)-tetrahidro-2H-piran-2-ilmetiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 396 mg (57 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,25 min; EM (ESlpos): m/z = 421 (M+H-COO-terc.-butil)+.
Ejemplo 80.1B
Ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]propano¡co (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 )
Figure imgf000203_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 396 mg (0,83 mmol) de terc-butiléster del ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]propano¡co (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. Rendimiento: 396 mg (cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 421 (M+H)+.
Ejemplo 80.1C
terc-butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[(2S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]propanoil}amino)benzo¡co (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2 )
Figure imgf000204_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 396 mg (0,90 mmol) de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con l92 mg (0,99 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 364 mg (68 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: diaestereómero 1: Rt = 1,32 min; EM (ESlpos): m/z = 596 (M+H)+; diaestereómero 2: Rt = 1,34 min; EM (ESlpos): m/z = 596 (M+H)+.
Ejemplo 81.1A
Ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato)
Figure imgf000204_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7B se hicieron reaccionar 500 mg (1,32 mmol) de terc-butiléster del ácido [5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]acético en presencia de 1,58 ml (1,58 mmol, 1,2 eq.) amida de bis-(trimetilsilil)-litio (1M en THF) con 556 mg (74 % de pureza, 1,98 mmol, 1,5 eq.) 2-metoxietiltrifluorometansulfonato. Rendimiento: 455 mg (80 % de pureza, 63 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,16 min; EM (ESlpos): m/z = 381 (M+H-COO-ferc.-butil)+.
Ejemplo 81.1B
Ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 6A se saponificaron 455 mg (80 % de pureza, 0,83 mmol) de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 417 mg (76 % de pureza, cuant.)
CL/eM [procedimiento 8]: Rt = 0,86 min; EM (ESlpos): m/z = 381 (M+H)+.
Ejemplo 81.1C
terc-butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000205_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5A se hicieron reaccionar 417 mg (76 % de pureza, 0,83 mmol) de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) con 177 mg (0,91 mmol, 1,1 eq.) de terc-butiléster del ácido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 438 mg (92 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,24 min; EM (ESlpos): m/z = 556 (M+H)+.
Ejemplos de realización
Procedimiento general 1: acoplamiento de amida con HATU/DIEA
Una solución del correspondiente ácido carboxílico (1,0 eq.) en dimetilformamida (aprox. 12 ml/mmol) se mezcló bajo argón a TA con la correspondiente amina (1,1 eq.), A/,W-diisopropiletilamina (DIEA) (2,2 eq.) y una solución de hAtU (1,2 eq.) en poca cantidad de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de la adición de agua/acetato de etilo y la separación de fases se lavó la fase orgánica con agua y con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del producto en bruto se realizó a continuación mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 2: Verseifung eines te rc -b u tile s te rs o eines Boc-geschützten Amins mittels TFA
Una solución del correspondiente derivado de ferc-butiléster o de una amina protegida co Boc (1,0 eq.) en diclorometano (aprox. 25 ml/mmol) se mezcló a TA con TFA (20 eq.) y se agitó a tA durante 1-8 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se coevaporó varias veces con diclorometano y/o tolueno. La purificación del producto en bruto se efectuó a continuación mediante RP-HPLC preparativa (eluyente: gradiente acetonitrilo-agua o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 3: saponificación de un metil o etiléster con hidróxido de litio
A una solución del correspondiente éster (1,0 eq.) en una mezcla de tetrahidrofurano /agua (3:1, aprox. 15 ml/mmol) se añadió a TA hidróxido de litio (2-4 eq.) y se agitó a TA. A continuación se ajustó la mezcla de reacción con solución acuosa de ácido clorhídrico (1N) a un valor de pH 1. Después de la adición de agua/acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-acetato de etilo o con mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 4: saponificación de un metil o etiléster con carbonato de cesio
A una solución del correspondiente metil o etiléster (1 eq.) en una mezcla de metanol/agua (4/1, 0,05-0,2M) se añadió carbonato de cesio (2 eq.) y la suspensión resultante se agitó 3-8 h a una temperatura de TA hasta 60 °C. La mezcla de reacción dado el caso se enfrió a TA y se ajustó con ácido clorhídrico acuoso (1N) a pH 3. Se eliminó el metanol a 30 °C al vacío. La fase acuosa se extrajo con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa.
Procedimiento general 5: acoplamiento de amida con OXIMA/DIC
A una solución desgasificada del correspondiente ácido carboxílico (1 eq.), anilina (1 eq.) y etiléster del ácido hidroxiiminocianoacético (oxima) (0,1-1 eq.) en dimetilformamida (0,1M) se adicionó gota a gota N,N-diisopropilcarbodiimida (DIC) (1 eq.) y se agitó la solución de reacción resultante durante 8-24 h a una temperatura desde TA a 40 °C. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se mezcló con agua y el producto deseado se filtró o se purificó mediante cromatografía de fases normales (gradiente de ciclohexano/etiléster de ácido acético) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 6: acoplamiento de amida con T3P/DIEA
Una solución de ácido carboxílico y la correspondiente amina (1,1-1,5 eq.) en dimetilformamida (0,15-0,05 mmol) se mezcló bajo argón a 0 °C gota a gota con N,N-diisopropiletilamina (3 eq.) y anhídrido de ácido propilfosfónico (T3P, al 50 % en dimetilformamida, 3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a tA y a continuación se concentró al vacío. Después de la adición de agua/etiléster de ácido acético y la separación de fases se extrajo la fase acuosa dos veces con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto a continuación se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de aguametanol).
Procedimiento general 7: acoplamiento de amida con T3P/piridina
Una solución del ácido carboxílico (1 eq.) y de la correspondiente amina (1,5 eq.) en piridina (0,15-0,05M) se mezcló bajo argón a 0 °C gota a gota con anhídrido de ácido propilfosfónico (T3P, al 50 % en etiléster de ácido acético, 4 eq.). Esta mezcla se calentó a 90 °C y se agitó 1-20 h a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se mezcló con agua y etiléster de ácido acético. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución tampón acuosa (pH 5), con solución saturada acuosa de hidrocarbonato de sodio y con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio o sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto dado el caso a continuación se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético o mezclas de diclorometano-metanol) o RP-HPLC preparativa (gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Ejemplo 1
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-propanoico (racemato)
Figure imgf000206_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 65 mg (83 % de pureza, 0,18 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) (Ejemplo 2,2B) con 1,2 eq. 4-(1H-tetrazol-5-il)anilina. Rendimiento: 17 mg (22 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,82 min; EM (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,78 (s, 1H), 8,08-7,94 (m, 4H), 7,87-7,80 (m, 3H), 7,78 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,59 (q, 1H), 1,71 (d, 3H).
Ejemplo 2
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-{4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}propanoico (racemato)
Figure imgf000207_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 95 mg (83 % de pureza, 0,26 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) (Ejemplo 2,2B) y 75 mg (0,31 mmol) de 4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]anilina (Ejemplo 1,1C). Rendimiento: 30 mg (92 % de pureza, 21 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,06 min; EM (ESlpos): m/z = 513 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 15,17 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 5,59 (q, 1H), 1,71 (d, 3H).
Ejemplo 3
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-W-{4-[3-(metoximetil)-1 H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}propanoico (racemato)
Figure imgf000207_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 90 mg (93 % de pureza, 0,28 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) (Ejemplo 2,2B) y 80 mg (0,33 mmol) de 4-[3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]anilina-monoclorhidrato. Rendimiento: 45 mg (33 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,87 min; EM (ESlpos): m/z = 489 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,62 (s ancho, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,99-7,92 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,73 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,60 (q, 1H), 1,70 (d, 3H).
Ejemplo 4
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-[4-(1H-imidazol-2-il)fenil]-propanoico (racemato)
Figure imgf000207_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 71 mg (0,23 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) (Ejemplo 2.2B) y 40 mg (0,25 mmol) de 4-(1H-Imidazol-2-il)anilina (Ejemplo 1,2A). Rendimiento: 4 mg (4 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,66 min; EM (ESlpos): m/z = 444 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,39 (s ancho, 1H), 10,56 (s ancho, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,21 (s ancho, 1H), 6,99 (s ancho, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,60 (q, 1H), 1,70 (d, 3H).
Ejemplo 5
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-[4-(1H-imidazol-4-il)fenil]-propanoico (racemato)
Figure imgf000208_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 78 mg (0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) (Ejemplo 2,2B) y 44 mg (0,28 mmol) de 4-(1H-Imidazol-4-il)anilina. Rendimiento: 40 mg (36 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,74 min; EM (ESlpos): m/z = 444 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 12,13 (s ancho, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,74-7,66 (m, 3H), 7,61 (d, 2H), 7,52 (s ancho, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,61 (q, 1H), 1,69 (d, 3H).
Ejemplo 6
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-{4-[2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-il]fenil}propanoico (racemato)
Figure imgf000208_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 67 mg (0,22 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) (Ejemplo 2,2B) y 49 mg (0,22 mmol) de 4-[2-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il]anilina (Ejemplo 1,3B). Rendimiento: 26 mg (22 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESlpos): m/z = 512 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,66 (s ancho, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,81-7,74 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,61 (q, 1H), 1,70 (d, 3H).
Ejemplo 7
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-N-[4-(5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)fenil]propanoico (racemato)
Figure imgf000209_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 110 mg (0,20 mmol) de terc-butiléster del ácido 5-[4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxílico (racemato) (Ejemplo 2,3A) con TFA. Rendimiento: 24 mg (27 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,87 min; EM (ESlpos): m/z = 460 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 11,79 (s ancho, 1H), 10,55 (s, 1H), 9,57 (s ancho, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,68-7,59 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,84 (s ancho, 1H), 5,60 (q, 1H), 1,70 (d, 3H).
Ejemplo 8
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-W-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]propanoico (racemato)
Figure imgf000209_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 120 mg (93 % de pureza, 0,37 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) (Ejemplo 2,2B) con 1,2 eq. 3-(4-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 1,5A). Rendimiento: 23 mg (13 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESlpos): m/z = 462 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,88 (s ancho, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,81-7,78 (m, 4H), 7,77 (dd, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,57 (q, 1H), 1,71 (d, 3H).
Ejemplo 9
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}-amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000209_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 43 mg (0,09 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 2,2C) con TFA. Rendimiento: 20 mg (89 % de pureza, 48 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,88 min; EM (ESlpos): m/z = 422 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,73 (s ancho, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,58 (q, 1H), 1,70 (s, 3H).
Ejemplo 10
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-et¡n¡lfen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000210_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 3 se sapornflcaron 15 mg (0,03 mmol) de met¡léster de ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-et¡n¡lfen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato) (Ejemplo 2,8F) con h¡dróx¡do de l¡t¡o. Rend¡m¡ento: 4 mg (92 % de pureza, 28 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,98 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 421 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,72 (s ancho, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 5,57 (q, 1H), 3,57 (s, 1H), 1,68 (d, 3H).
Ejemplo 11
Ác¡do 4-({2-[4-(2,5-d¡clorofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato)
Figure imgf000210_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 2 se sapornflcaron 83 mg (0,17 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(2,5-d¡clorofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato) (Ejemplo 2,9C) con TFA. Rend¡m¡ento: 21 mg (88 % de pureza, 23 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,99 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 431 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,70 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 5,58 (q, 1H), 1,68 (d, 3H).
Ejemplo 12
Ác¡do 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000210_0003
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 2 se sapornflcaron 96 mg (0,18 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato) (Ejemplo 2,10C) con TFA. Rend¡m¡ento: 69 mg (82 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,03 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 475 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,77 (s ancho, 1H), 10,76 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,38 (dd, 1H), 5,57 (q, 1H), 1,68 (d, 3H).
Ejemplo 13
Ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}propano¡l]-am¡no}-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000211_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 104 mg (0,20 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}propano¡l)am¡no]benzo (racemato) (Ejemplo 2,11C) con TFA. Rendimiento: 67 mg (73 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESlpos): m/z = 465 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,76 (s ancho, 1H), 10,74 (s, 1H), 7,93-7,84 (m, 4H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,57 (q, 1H), 1,68 (d, 3H).
Ejemplo 14
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)-2-fluorobenzo¡co (racemato)
Figure imgf000211_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 82 mg (0,17 mmol) de metiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)-2-fluorobenzo¡co (racemato) (Ejemplo 2,4A) con hidróxido de litio. Rendimiento: 8 mg (93 % de pureza, 10 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,92 min; EM (ESlpos): m/z = 440 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,05 (s ancho, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,53 (q, 1H), 1,70 (d, 3H).
Ejemplo 15
Ácido 2-cloro-4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}-am¡no)benzo¡co (racemato)
Figure imgf000211_0003
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 100 mg (94 % de pureza, 0,20 mmol) de metiléster del ácido 2-cloro-4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato) (Ejemplo 2,5A) con hidróxido de litio. Rendimiento: 8 mg (93 % de pureza, 10 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,93 min; EM (ESlpos): m/z = 456 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,14 (s ancho, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,52 (q, 1H), 1,70 (d, 3H).
Ejemplo 16
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)-2-met¡lbenzo¡co (racemato)
Figure imgf000212_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 3 se sapon¡f¡caron 120 mg (0,27 mmol) de met¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)-2-met¡lbenzo¡co (racemato) (Ejemplo 2,6A) con h¡dróx¡do de l¡t¡o. Rend¡m¡ento: 39 mg (93 % de pureza, 33 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,91 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 436 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,61 (s ancho, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,56 (q, 1H), 1,69 (d, 3H).
Ejemplo 17
Am¡da del ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-W-(2-met¡l-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndazol-6-¡l)propano¡co (racemato)
Figure imgf000212_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 2 se sapon¡f¡caron 75 mg (0,14 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do 6-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)-2-met¡l-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndazol-1-carboxíl¡co (racemato) (Ejemplo 2,7A) con TFA. Rend¡m¡ento: 37 mg (60 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,79 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 448 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,65 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd,1H), 5,58 (q, 1H), 1,70 (d, 3H).
Ejemplo 18
Am¡da del ác¡edo W-(1H-benz¡m¡dazol-6-¡l)-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡co (racemato)
Figure imgf000212_0003
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 65 mg (83 % de pureza, 0,18 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡co (racemato) (Ejemplo 2,2B) y 26 mg (0,20 mmol) de 1H-benz¡m¡dazol-6-am¡na. Rend¡m¡ento: 11 mg (15 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,64 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 418 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,39 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08-7,95 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,61-7,21 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 5,63 (m, 1H), 1,69 (d, 3H).
Ejemplo 19
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-A/-[4-(1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]butano¡co (racemato)
Figure imgf000213_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 212 mg (60 % de pureza, 0,4 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-doro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (racemato) (Ejemplo 3,1C) y 31 mg (0,19 mmol) de 4-(1H-tetrazol-5-¡l)an¡l¡na. Rend¡m¡ento: 143 mg (77 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,88 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 460 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 16,77 (s ancho, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,87-7,82 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 5,62 (q, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo 20
Am¡da del ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-A/-[4-(1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]butano¡co (enant¡ómero 1)
Figure imgf000213_0002
La separac¡ón enant¡omér¡ca de 140 mg del racemato del Ejemplo 19 d¡o 51 mg del compuesto del título del Ejemplo 20 (enant¡ómero 1): HPLC qu¡ral: Rt = 4,7 m¡n; 99 % ee.
Método de separac¡ón: columna: Da¡cel Ch¡ralpak AZ-H 5 pm 250x20 mm; eluyente A: ¡so-hexano, eluyente B: etanol 0,2 % ác¡do acét¡co; grad¡ente: 0,0 m¡n 70 % A^ 3 m¡n 70 % A^ 20 m¡n 0 % A ^ 30 m¡n 0 % A; horno: 45 °C; caudal: 15 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 220 nm.
Anál¡s¡s: columna: Da¡cel Ch¡ralpak AZ-H 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 90 % ¡so-hexano, 10 % etanol; horno: 30 °C; caudal: 1 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 220 nm.
Ejemplo 21
Am¡da del ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-A/-[4-(1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]butano¡co (enant¡ómero 2) La separación enantiomérica de 140 mg del racemato del Ejemplo 19 dio 59 mg del compuesto del título del Ejemplo 21 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 10,7 min; 99 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x20 mm; eluyente A: iso-hexano, eluyente B: etanol 0,2 % ácido acético; gradiente: 0,0 min 70 % A^ 3 min 70 % A^ 20 min 0 % A ^ 30 min 0 % A; horno: 45 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 220 nm; preparación de muestra: 140 mg de racemato disueltos en 0,5 ml de trietanolamina/5,5 ml de etanol.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 90 % iso-hexano, 10 % etanol; horno: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 22
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metil-W-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-butanoico (racemato)
Figure imgf000214_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 79 mg (86 % de pureza, 0,21 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoico (racemato) (Ejemplo 4.1C) y 40 mg (0,25 mmol) de 4­ (1H-tetrazol-5-il)anilina. Rendimiento: 45 mg (46 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESlpos): m/z = 474 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 11,03 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,04 (d, 3H), 8,01 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 5,52 (d, 1H), 1,10 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo 23
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]hexanoico (racemato)
Figure imgf000214_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 95 mg (78 % de pureza, 0,22 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoico (racemato) (Ejemplo 5,1C) y 42 mg (0,26 mmol) de 4-(1H-tetrazol-5-il)anilina. Rendimiento: 32 mg (30 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 488 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 16,77 (s ancho, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,87-7,82 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,71 (dd, 1H), 2,21-2,04 (m, 2H), 1,41-1,31 (m, 2H), 1,29-1,20 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
Ejemplo 24
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-ciclopropilpropanoil)-amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000215_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 200 mg (48 % de pureza, 0,19 mmol) de metiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-ciclopropilpropanoil)amino]benzoico (racemato) (Ejemplo 6,1G) con hidróxido de litio. Rendimiento: 46 mg (49 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,14 min; EM (ESlpos): m/z = 505 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,78 (s ancho, 1H), 10,84 (s, 1H), 7,90 (t, 4H), 7,78-7,71 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 5,74-5,67 (m, 1H), 5,05-4,96 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H), 2,11­ 1,93 (m, 2H).
Ejemplo 25
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-ciclopropilpropanoil)-amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000215_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 77 mg (92 % de pureza, 0,12 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-ciclopropilpropanoil)amino]-benzoico (racemato) (Ejemplo 6,2c) con TFA. Rendimiento: 41 mg (64 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 2,60 min; EM (ESlpos): m/z = 521 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,78 (s ancho, 1H), 10,84 (s, 1H), 7,94-7,88 (m, 3H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,67 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 5,87-5,76 (m, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,03-4,95 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,09-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 26
Amida del ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenil-A/-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-propanoico aducto de dietilamina (racemato)
Figure imgf000216_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 77 mg (85 % de pureza, 0,17 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoico (racemato) (Ejemplo 7,1C) y 31 mg (0,19 mmol) de 4-(1H-tetrazol-5-il)anilina. Rendimiento: 17 mg (94 % de pureza, 16 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,02 min; EM (ESlpos): m/z = 522 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,66 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,33-7,24 (m, 4H), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,10 (dd, 1H), 2,93 (q, 4H), 1,15 (t, 6H).
Ejemplo 27
Ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-2-il)-propanoil]-amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000216_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 163 mg (93 % de pureza, 0,25 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-ciclopropilpropanoil)amino]-benzoico (racemato) (Ejemplo 8,1E) con TFA. Rendimiento: 98 mg (71 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESlpos): m/z = 542 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,77 (s ancho, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,95-7,89 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,78-7,69 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,23-6,16 (m, 2H), 3,71-3,56 (m, 2H).
Ejemplo 28
Ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-3-il)-propanoil]-amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000217_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se mezclaron 33 mg (94 % de pureza, 0,05 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-3-il)propanoil]amino}benzoico (racemato) (Ejemplo 9,1C) con TFA. Rendimiento: 11 mg (40 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; EM (ESlpos): m/z = 542 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,79 (s ancho, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,30,6,26 (m, 2H), 6,05 (dd, 1H), 3,56-3,43 (m, 2H).
Ejemplo 29
Ácido 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-3-il)-propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000217_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 65 mg (85 % de pureza, 0,10 mmol) de metiléster de ácido 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-3-il)propanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 9.2E) con hidróxido de litio. Rendimiento: 14 mg (26 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,90 min; EM (ESlpos): m/z = 552 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,79 (s ancho, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,35-6,31 (m, 2H), 6,05 (dd, 1H), 3,56-3,43 (m, 2H).
Ejemplo 30
Ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-4-il)-propanoil]-amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000218_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 383 mg (0,62 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-4-il)propanoil]amino}benzoico (racemato) (Ejemplo 10,1C) con TFA. Rendimiento: 180 mg (53 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESlpos): m/z = 542 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,85 (s ancho, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 3H), 7,58-7,52 (m, 3H), 6,31-6,26 (m, 2H), 6,13 (dd, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H).
Ejemplo 31
Ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-4-il)-propanoil]-amino}benzoico (enantiómero 1 )
Figure imgf000218_0002
La separación enantiomérica de 155 mg del racemato del Ejemplo 30 dio 56 mg (89 % de pureza) del compuesto del título del Ejemplo 31 (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 6,8 min; 100 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 46 % etanol, 4 % de ácido trifluoroacético al 2 % en etanol; horno: 25 °C; caudal: 20 ml/min; detección UV: 230 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 32
Ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-(piridin-4-il)-propanoil]-amino}benzoico (enantiómero 2 )
Figure imgf000219_0001
La separación enantiomérica de 155 mg del racemato del Ejemplo 30 dio 21 mg del compuesto del título del Ejemplo 32 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 10,6 min; 95 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 46 % etanol, 4 % de ácido trifluoroacético al 2 % en etanol; horno: 25 °C; caudal: 20 ml/min; detección UV: 230 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 33
Ácido 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000219_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 734 mg (92 % de pureza, 1,11 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(piridin-4-il)propanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 10,2C) con TfA. Rendimiento: 126 mg (21 % d. t.)
cL/eM [procedimiento 1]: Rt = 0,83 min; EM (ESlpos): m/z = 552 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,85 (s ancho, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,78-7,71 (m 3H), 7,48 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,09 (dd, 1H), 3,57-3,49 (m, 2H).
Ejemplo 34
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000219_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 53 mg (0,11 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4 (5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-fluoro-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato) (Ejemplo 11,1E) con TFA. Rendimiento: 36 mg (77 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 440 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,78 (s ancho, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 5,55 (q, 1H), 1,72 (d, 3H).
Ejemplo 35
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}-am¡no)benzo¡co (racemato)
Figure imgf000220_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 281 mg (58 % de pureza, 0,32 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato) (Ejemplo 12,1E) con tFa . Rendimiento: 97 mg (67 % d. t.)
CL/eM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,78 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,56 (q, 1H), 1,74 (d, 3H).
Ejemplo 36
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}-am¡no)benzo¡co (enantiómero 1)
Figure imgf000220_0002
La separación enantiomérica de 59 mg del racemato del Ejemplo 35 dio 24 mg del compuesto del título del Ejemplo 36 (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 8,6 min; 100 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x30 mm; eluyente: 50 % ¡so-hexano, 50 % etanol; horno: 25 °C; caudal: 40 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 50 % ¡so-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 37
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}-am¡no)benzo¡co (enantiómero 2)
Figure imgf000220_0003
La separación enantiomérica de 59 mg del racemato del Ejemplo 35 dio 15 mg del compuesto del título del Ejemplo 37 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 15,5 min; 100 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x30 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol; horno: 25 °C; caudal: 40 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 38
Ácido 4-[(2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-propanoil)amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000221_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 79 mg (0,15 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]benzoico (racemato) (Ejemplo 14.1E) con TFA. Rendimiento: 54 mg (76 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min; EM (ESlpos): m/z = 481 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,79 (s ancho, 1H), 10,75/10,72 (2s, 1H), 8,14/8,12 (2s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,54 (br. d, 1H), 7,02-6,75 (br. t, 1H), 6,50/6,49 (2s, 1H), 5,57 (q, 1H), 1,73/1,71 (2d, 3H).
Ejemplo 39
Ácido 4-[(2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}-propanoil)amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000221_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 75 mg (0,14 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{5-cloro-4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]benzoico (racemato) (Ejemplo 15,1E) con TFA. Rendimiento: 56 mg (83 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 499 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,79 (s, 1H), 10,78/10,75 (2s, 1H), 8,12/8,11 (2s, 1H), 7,95-7,89 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,69 (br. t, 1H), 6,52/6,50 (2s, 1H), 5,57 (q, 1H), 1,73/1,71 (2d, 3H).
Ejemplo 40
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}-amino)-2-fluorobenzoico (racemato)
Figure imgf000222_0001
Una solución de 100 mg (0,30 mmol) de ácido 2-[5-doro-4-(5-doro-2-cianofeml)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]propano¡co (racemato) (Ejemplo 12,1D) en 2 ml de Dicloroetano se mezcló bajo argón a TA con 37 mg (0,30 mmol, 1,0 eq.) WW-diisopropilcarbodiimida, se agitó 10 min, se mezcló con 46 mg (0,30 mmol) de ácido 4-amino-2-fluorobenzoico y se agitó durante la noche bajo reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó mediante HpLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-metanol). Rendimiento: 41 mg (29 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 474 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,04 (s ancho, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,52 (q, 1H), 1,75 (d, 3H).
Ejemplo 41
Amida del ácido 2-[5-doro-4-(5-doro-2-danofen¡l)-2-oxop¡^ d¡n-1(2H)-¡l]-W-{4-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-1,2,4-triazol-5-il]fenil}propanoico (racemato)
Figure imgf000222_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 126 mg (66 % de pureza, 0,25 mmol) del ácido 2-[5-doro-4-(5-doro-2-danofen¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡co (racemato) (Ejemplo 12,1D) y 64 mg (0,27 mmol) de 4-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l]an¡l¡na (Ejemplo 1,1C). Rendimiento: 76 mg (57 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESlpos): m/z = 547 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 15,20 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,84-7,77 (m, 4H), 6,69 (s, 1H), 5,58 (q, 1H), 1,76 (d, 3H).
Ejemplo 42
Amida del ácido 2-[5-doro-4-(5-doro-2-danofen¡l)-2-oxop¡^ d¡n-1(2H)-¡l]-A/-[4-(5-oxo-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol-3-il)fenil]propanoico (racemato)
Figure imgf000222_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 17,8 mg (78 % de pureza, 0,02 mmol) de tercbutiléster del ácido 5-[4-({2-[5-doro-4-(5-doro-2-danofen¡l)-2-oxop¡^d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)fen¡l]-3-oxo-2,3dihidro-1H-pirazol-1-carboxílico (racemato) (Ejemplo 12,2A) con TFA. Rendimiento: 6 mg (55 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,92 min; EM (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 11,96 (s ancho, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,56 (s ancho, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,63 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 5,85 (s ancho, 1H), 5,59 (q, 1H), 1,73 (d, 3H).
Ejemplo 43
Amida del ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-W-[4-(1H-imidazol-4-il)fenil]-propanoico (racemato)
Figure imgf000223_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 102 mg (82 % de pureza, 0,25 mmol) de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) (Ejemplo 12,1D) y 43 mg (0,27 mmol) de 4-(1H-Imidazol-4-il)anilina. Rendimiento: 5 mg (94 % de pureza, 4 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,75 min; EM (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,22 (s ancho, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (s ancho, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,62 (q, 1H), 1,75 (d, 3H).
Ejemplo 44
Amida del ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-W-[2-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-6-il]propanoico (racemato)
Figure imgf000223_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 68 mg (94 % de pureza, 0,20 mmol) de ácido 2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoico (racemato) (Ejemplo 12,1D) y 44 mg (0,22 mmol) de 2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-6-amina. Rendimiento: 63 mg (60 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,85 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,41 (s ancho, 1H), 6,69 (s, 1H), 1,06 (q, 1H), 1,76 (d, 3H).
Ejemplo 45
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000224_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 192 mg (0,34 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 13,1D) con TFA. Rendimiento: 141 mg (82 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 496 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,80 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,73 (d, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,76 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 0,70-0,60 (m, 1H), 0,48-0,32 (m, 2H), 0,22-0,09 (m, 2H).
Ejemplo 46
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoil}-amino)benzoico (enantiómero 1 )
Figure imgf000224_0002
La separación enantiomérica de 138 mg del racemato del Ejemplo 45 dio 42 mg del compuesto del título del Ejemplo 46 (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 5,7 min; 100 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x30 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol; horno: 20 °C; caudal: 50 ml/min; detección UV: 270 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 20 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 47
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoil}-amino)benzoico (enantiómero 2 )
Figure imgf000225_0001
La separación enantiomérica de 138 mg del racemato del Ejemplo 45 dio 41 mg del compuesto del título del Ejemplo 47 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 11,9 min; 97 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x30 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol; horno: 20 °C; caudal: 50 ml/min; detección UV: 270 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 20 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 48
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000225_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 93 mg (0,19 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 16,1E) con TFA. Rendimiento: 91 mg (cuant.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,90 min; EM (ESlpos): m/z = 447 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,80 (s ancho, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,95-7,89 (m, 3H), 7,86 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,57 (q, 1H), 1,78 (d, 3H).
Ejemplo 49
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}-propanoil)amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000225_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 48 mg (0,09 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometil)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]benzoico (racemato) (Ejemplo 17,1D) con TFA. Rendimiento: 30 mg (70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 472 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,80 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,84-7,58 (m, 5H), 7,12-6,85 (br. t, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,58 (q, 1H), 1,75 (d, 3H).
Ejemplo 50
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}-propanoil)amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000226_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 124 mg (0,22 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]benzoico (racemato) (Ejemplo 18,1E) con TFA. Rendimiento: 85 mg (79 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESlpos): m/z = 490 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,79 (s, 1H), 10,82 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,87-7,69 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 5,57 (q, 1H), 1,76 (d, 3H).
Ejemplo 51
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]-benzoico (racemato)
Figure imgf000226_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 107 mg (94 % de pureza, 0,18 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]benzoico (racemato) (Ejemplo 18,2a ) con TFA. Rendimiento: 59 mg (65 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESlpos): m/z = 506 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,79 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,78-7,61 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 5,55 (q, 1H), 1,76 (d, 3H).
Ejemplo 52
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-ciclopropilfenil)-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000227_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 66 mg (0,13 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-ciclopropilfenil)-5-ciano-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 18,3A) con TFA. Rendimiento: 39 mg (68 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,02 min; EM (ESlpos): m/z = 462 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,79 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,57 (q, 1H), 1,76 (d, 3H), 1,70 (m, 1H), 0,93 (d, 2H), 0,74 (d, 2H).
Ejemplo 53
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000227_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 64 mg (0,12 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 19,1F) con TFA. Rendimiento: 46 mg (80 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 472 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,79 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,79-7,69 (m, 4H), 6,85 (br. t, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,58 (q, 1H), 1,74 (d, 3H).
Ejemplo 54
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il]-propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000227_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 251 mg (79 % de pureza, 0,36 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 20,1E) con TFA. Rendimiento: 35 mg (20 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,02 min; EM (ESlpos): m/z = 490 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,80 (s, 1H), 10,80 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,85-7,68 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 5,63 (q, 1H), 1,79 (t, 3H).
Ejemplo 55
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}-am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000228_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 2 se sapon¡f¡caron 42 mg (0,08 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato) (Ejemplo 21,1E) con TFA. Rend¡m¡ento: 24 mg (64 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,92 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 452 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,77 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,77-7,71 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,60 (q, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,74 (d, 3H).
Ejemplo 56
Ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-propano¡l}-am¡no)-benzo¡co (enant¡ómero 1)
Figure imgf000228_0002
La separac¡ón enant¡omér¡ca de 430 mg del racemato del Ejemplo 55 d¡o 214 mg del compuesto del título del Ejemplo 56 (enant¡ómero 1): HPLC qu¡ral: Rt = 4,3 m¡n; 99 % ee.
Método de separac¡ón: columna: Da¡cel Ch¡ralcel OZ 5 pm 250x20 mm; eluyente: 50 % ¡so-hexano, 50 % etanol; horno: 40 °C; caudal: 15 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 220 nm.
Anál¡s¡s: columna: Da¡cel Ch¡ralcel OZ 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 30 % ¡so-hexano, 70 % etanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 45 °C; caudal: 1 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 220 nm.
Ejemplo 57
Ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)-benzo¡co (enant¡ómero 2)
Figure imgf000228_0003
La separac¡ón enant¡omér¡ca de 430 mg del racemato del Ejemplo 55 d¡o 223 mg del compuesto del título del Ejemplo 57 (enant¡ómero 2): HPLC qu¡ral: Rt = 5,9 m¡n; 99 % ee.
Método de separac¡ón: columna: Da¡cel Ch¡ralcel OZ 5 pm 250x20 mm; eluyente: 50 % ¡so-hexano, 50 % etanol; horno: 40 °C; caudal: 15 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralcel OZ 5 |jm 250x4,6 mm; eluyente: 30 % iso-hexano, 70 % etanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 45 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 58
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000229_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 32 mg (0,06 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 21.2D) con TFA. Rendimiento: 10 mg (36 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,93 min; EM (ESlpos): m/z = 472 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,77 (s ancho, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,77-7,70 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,59 (q, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,71 (d, 3H).
Ejemplo 59
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoil}-amino)benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000229_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 161 mg (0,29 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 22.1D) con TFA.
A continuación, la separación enantiomérica de 88 mg del racemato dio 56 mg del compuesto del título del Ejemplo 59 (enantiómero 1): HpLC quiral: Rt = 4,1 min; 99 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak IF 5 jm 250x20 mm; eluyente: 25 % iso-hexano, 75 % etanol; horno: 45 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak IF 5 jm 250x4,6 mm; eluyente: 25 % iso-hexano, 75 % etanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESlpos): m/z = 492 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,77 (s ancho, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,78-7,71 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 0,71-0,61 (m, 1H), 0,47-0,33 (m, 2H), 0,23-0,10 (m, 2H).
Ejemplo 60
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoil}-amino)benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000230_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 150 mg (0,27 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclopropilpropanoil}amino)benzoico (Ejemplo 22,1D) con TFA.
A continuación, la separación enantiomérica de 81 mg del racemato dio 52 mg del compuesto del título del Ejemplo 60 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 5,4 min; 98 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak IF 5 pm 250x20 mm; eluyente: 25 % iso-hexano, 75 % etanol; horno: 45 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak IF 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 25 % iso-hexano, 75 % etanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,02 min; EM (ESlpos): m/z = 492 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,77 (s ancho, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,78-7,71 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 0,71-0,61 (m, 1H), 0,47-0,33 (m, 2H), 0,23-0,10 (m, 2H).
Ejemplo 61
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]pent-4-inoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000230_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 91 mg (0,17 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]pent-4-inoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 23,1C) con TFA. Rendimiento: 55 mg (67 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESlpos): m/z = 476 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,78 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,78-7,71 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 1H).
Ejemplo 62
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(propan-2-iloxi)piridin-1(2H)-il]propanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000231_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 31 mg (0,06 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(propan-2-iloxi)piridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 24.1I) con TFA. Rendimiento: 5 mg (18 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESlpos): m/z = 480 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,78 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,77-7,70 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,65 (q, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 1,71 (d, 3H), 1,07 (dd, 6H).
Ejemplo 63
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000231_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 127 mg (0,23 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 25,1C) con TFA. Rendimiento: 79 mg (71 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 494 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,78 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,86 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,27-2,17 (br. m, 1H), 1,93-1,84 (br. m, 1H), 1,49-1,39 (br. m, 1H), 0,95 (t, 6H).
Ejemplo 64
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)-benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000231_0003
La separación enantiomérica de 73 mg del racemato del Ejemplo 63 dio 37 mg del compuesto del título del Ejemplo 64 (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 4,6 min; 99 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak IF 5 |jm 250x20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol; horno: 40 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 jm 250x4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 40 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 65
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)-benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000232_0001
La separación enantiomérica de 73 mg del racemato del Ejemplo 63 dio 33 mg del compuesto del título del Ejemplo 65 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 7,0 min; 99 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak IF 5 jm 250x20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol; horno: 40 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 jm 250x4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA en 1 % agua; horno: 40 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 66
4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000232_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 68 mg (0,13 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)benzoico (racemato) (Ejemplo 26,1B) con TFA. Rendimiento: 51 mg (84 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESlpos): m/z = 466 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,78 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,25-2,11 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Síntesis alternativa:
Una suspensión de 200 mg (0,41 mmol) de etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)benzoico (racemato) en 2,0 ml de etanol se mezcló a TA con 0,2 ml de agua y 97 mg (1,22 mmol, 3,0 eq.) de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se agitó 1 h a TA y 6 h a 60 °C de temperatura de baño de aceite, se dejó reposar durante la noche a TA y a continuación se virtió en ácido clorhídrico acuoso (1N). Después de diluir con agua se produjo un precipitado que se filtró, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío. Der precipitado a continuación se purificó mediante cromatografía flash (25 g gel de sílice, eluyente: diclorometano diclorometano/metanol 50:1). Rendimiento: 144 mg (38 % d. t. respecto de 0,82 mmol, dado que se purificaron juntos dos productos en bruto del volumen indicado)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,92 min; EM (ESlneg): m/z = 464 (M-H)-,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,74 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79-7,70 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,26-2,11 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 67
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-butanoil}-amino)benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000233_0001
La separación enantiomérica de 433 mg del racemato del Ejemplo 66 dio 196 mg del compuesto del título del Ejemplo 67 (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 5,22 min; 99 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak IF 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % ácido acético; temperatura: 40 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 40 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,77 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,26-2,11 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 68
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000233_0002
La separación enantiomérica de 433 mg del racemato del Ejemplo 66 dio 201 mg del compuesto del título del Ejemplo 68 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 8,19 min; 99 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak IF 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % ácido acético; temperatura: 40 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 40 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,77 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,26-2,11 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 69
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-W-[4-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)fenil]butanamida (racemato)
Figure imgf000234_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 17 mg (70 % de pureza, 0,02 mmol) de terc-butiléster del ácido 5-[4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxílico (racemato) con TFA. Rendimiento: 8 mg (78 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; EM (ESlpos): m/z = 504 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 11,96 (s ancho, 1H), 10,57 (s, 1H), 9,54 (s ancho, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,84 (s ancho, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,24-2,10 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 70
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-W-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il)butanamida (racemato)
Figure imgf000234_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 112 mg (0,19 mmol) de terc-butiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico (racemato) con TFA. Rendimiento: 34 mg (35 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,85 min; EM (ESlpos): m/z = 492 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,73 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,81-7,71 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,27-2,10 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 71
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)butanamida (racemato)
Figure imgf000234_0003
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 71 mg (0,20 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 33 mg (0,22 mmol, 1,1 eq.) 5-amino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona. Rendimiento: 74 mg (76 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESlpos): m/z = 478 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,58 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,22-2,03 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 72
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-oxazol-5-il)fenil]butanamida (racemato)
Figure imgf000235_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 87 mg (0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 60 mg (0,30 mmol, 1,2 eq.) 5-(4-aminofenil)-1,3-oxazol-2(3w)-ona. Rendimiento: 23 mg (93 % de pureza, 17 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,16 min; EM (ESlneg): m/z = 503 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,77 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,25-2,09 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 73
Ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-1H-benzimidazol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000235_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 86 mg (0,16 mmol) de etiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-1 H-benzimidazol-2-carboxílico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 67 mg (82 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,76 min; EM (ESlpos): m/z = 506 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,68 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,28-2,10 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 74
Ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-1 H-indol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000236_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 75 mg (0,14 mmol) de etiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-1H-indol-2-carboxílico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 38 mg (48 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,18 min; EM (ESlneg): m/z = 503 (M-H)-RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,84 (s ancho, 1H), 11,70 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,27-2,08 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo 75
Ácido 5-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-1 H-indol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000236_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 94 mg (0,18 mmol) de etiléster del ácido 5-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-1H-indol-2-carboxílico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 39 mg (43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,15 min; EM (ESlneg): m/z = 503 (M-H)-RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,77 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,25-2,02 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 76
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000236_0003
De acuerdo con el procedimiento general 4 se hicieron reaccionar 1,80 g (3,40 mmol) de etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)benzoico (racemato) en 45 ml de metanol/agua (4/1) con 2,24 g (6,87 mmol) de carbonato de cesio y se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 1,66 g (88 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; EM (ESIneg): m/z = 494 (M-H)-RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,76 (t, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,43-3,25 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,44-2,39 (m, 2H).
Ejemplo 77
Ácido (+)-4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}-amino)benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000237_0001
La separación enantiomérica de 1,66 g del racemato del Ejemplo 76 dio 707 mg del compuesto del título del Ejemplo 77 (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 4,59 min; 99 % ee.
Valor de rotación: [a]589201 = 95,82° (c 0,255 g/100 ml, metanol)
Método de separación (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Ejemplo 78
Ácido (-)-4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}-amino)benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000237_0002
La separación enantiomérica de 1,66 g del racemato del Ejemplo 76 dio 631 mg del compuesto del título del Ejemplo 78 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 8,11 min; 98 % ee.
Valor de rotación: [a]589199 = - 95,05° (c 0,33 g/100 ml, metanol)
Método de separación (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250x20 mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250x4,6 mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Ejemplo 79
Ácido 4-({(4S)-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡pentano¡l}-am¡no)benzo¡co (mezcla de d¡astereómeros enant¡omér¡camente puros 1 y 2)
Figure imgf000238_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 387 mg (0,66 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({(4S)-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡pentano¡l}am¡no)benzo¡co (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. Rendimiento: 245 mg (70 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 510 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,77 (s ancho, 1H), 10,80/10,75 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,81-7,71 (m, 4H), 7,57/7,51 (2x s, 1H), 6,53 (2x s, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,25-3,19/3,17-3,09 (2x m, 1H), 3,19/3,12 (2x s, 3H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,16/1,14 (2x d, 3H).
Ejemplo 80
Ácido 4-({(4S)-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡pentano¡l}-am¡no)benzo¡co (diastereómero enantioméricamente puro 1)
Figure imgf000238_0002
Separación diastereomérica de 240 mg de la mezcla del Ejemplo 79 dio 57 mg del compuesto del título del Ejemplo 80 (diastereómero enantioméricamente puro 1): HPLC quiral: Rt = 8,1 min; unidad diaestereomérica: >99 %.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak IF 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % ¡so-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 23 °C; caudal: 20 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % ¡so-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 40 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,84 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17-3,08 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,29-2,18 (m, 1H), 1,14 (d, 3H).
Ejemplo 81
Ácido 4-({(4S)-2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡pentano¡l}-am¡no)benzo¡co (diastereómero enantioméricamente puro 2)
Figure imgf000239_0001
Separación diastereomérica de 240 mg de la mezcla del Ejemplo 79 dio 10 mg del compuesto del título del Ejemplo 81 (diastereómero enantioméricamente puro 2): HPLC quiral: Rt = 10,9 min; unidad diaestereomérica: 98 %.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak IF 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 23 °C; caudal: 20 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 40 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,75 (s ancho, 1H), 10,77 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,85 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,16 (d, 3H).
Ejemplo 82
Ácido 4-({(4R)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxipentanoil}-amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000239_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 51 mg (0,09 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({(4R)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxipentanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. Rendimiento: 27 mg (58 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,20 min; EM (ESlneg): m/z = 508 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,76 (s ancho, 1H), 10,80/10,74 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,57/7,51 (2x s, 1H), 6,53 (2x s, 1H), 5,89-5,79 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,25-3,19/3,17-3,09 (2x m, 1H), 3,19/3,12 (2x s, 3H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,16/1,14 (2x d, 3H).
Ejemplo 83
Ácido 4-({(4R)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxipentanoil}-amino)benzoico (diastereómero enantioméricamente puro 1)
Figure imgf000240_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 26 mg (0,05 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({(4R)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxipentanoil}amino)benzoico (diastereómero enantioméricamente puro 1) con TFA. Rendimiento: 11 mg (45 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,20 min; EM (ESlneg): m/z = 508 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,76 (s ancho, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,84 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,25-3,09 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,14 (d, 3H).
Ejemplo 84
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000240_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 327 mg (0,57 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. Rendimiento: 227 mg (94 % de pureza, 72 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESlpos): m/z = 522 (M+H)+.
Ejemplo 85
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]propanoil}amino)benzoico (diastereómero enantioméricamente puro 1)
Separación diastereomérica de 227 mg de la mezcla del Ejemplo 84 dio 61 mg del compuesto del título del Ejemplo 85 (diastereómero enantioméricamente puro 1): HPLC quiral: Rt = 4,04 min; unidad diaestereomérica: >99 %.
Método de separación (SFC): columna: Daicel Chiralpak IF 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 60 % dióxido de carbono, 40 % etanol; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,80 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,83 (t, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (q, 1H), 2,39-2,24 (m, 2H), 2,01-1,72 (3 m, 3H), 1,69­ 1,57 (m, 1H).
Ejemplo 86
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]propanoil}amino)benzoico (diastereómero enantioméricamente puro 2)
Figure imgf000241_0001
Separación diastereomérica de 227 mg de la mezcla del Ejemplo 84 dio 70 mg del compuesto del título del Ejemplo 86 (diastereómero enantioméricamente puro 2): HPLC quiral: Rt = 6,62 min; unidad diaestereomérica: 95 %.
Método de separación (SFC): columna: Daicel Chiralpak IF 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 60 % dióxido de carbono, 40 % etanol; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,63-3,54 (q, 1H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,01-1,72 (3 m, 3H), 1,55-1,42 (m, 1H).
Ejemplo 87
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000241_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 1612 mg (2,78 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. Rendimiento: 1270 mg (90 % de pureza, 79 % d. t.) CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,19 min; EM (ESlpos): m/z = 522 (M+H)+.
Ejemplo 88
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[(2S)-tetrah¡drofuran-2-il]propanoil}amino)benzoico (d¡astereómero enant¡omér¡camente puro 1)
Figure imgf000242_0001
Separac¡ón d¡astereomér¡ca de 1270 mg de la mezcla del Ejemplo 87 d¡o 350 mg del compuesto del título del Ejemplo 88 (d¡astereómero enant¡omér¡camente puro 1): HPLC qu¡ral: Rt = 4,31 m¡n; un¡dad d¡aestereomér¡ca: >99 %.
Método de separac¡ón (SFC): columna: Da¡cel Ch¡ralpak IC 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 25 % d¡óx¡do de carbono, 75 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 210 nm.
Anál¡s¡s (SFC): columna: Da¡cel IC 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 70 % d¡óx¡do de carbono, 30 % etanol; caudal: 3 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 210 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,75 (s ancho, 1H), 10,77 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,83 (t, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (q, 1H), 2,36-2,24 (m, 2H), 2,01-1,72 (3 m, 3H), 1,69-1,57 (m, 1H).
Ejemplo 89
Ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-3-[(2S)-tetrah¡drofuran-2-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (d¡astereómero enant¡omér¡camente puro 2)
Figure imgf000242_0002
Separac¡ón d¡astereomér¡ca de 1270 mg de la mezcla del Ejemplo 87 d¡o 452 mg del compuesto del título del Ejemplo 89 (d¡astereómero enant¡omér¡camente puro 2): HPLC qu¡ral: Rt = 6,69 m¡n; un¡dad d¡aestereomér¡ca: >99 %.
Método de separac¡ón (SFC): columna: Da¡cel Ch¡ralpak IC 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 25 % d¡óx¡do de carbono, 75 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 210 nm.
Anál¡s¡s (SFC): columna: Da¡cel IC 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 70 % d¡óx¡do de carbono, 30 % etanol; caudal: 3 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 210 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,74 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (q, 1H), 2,50­ 2,41 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,01-1,72 (3 m, 3H), 1,54-1,43 (m, 1H).
Ejemplo 90
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-3-(tetrah¡drofuran-3-¡l)propano¡l}am¡no)benzo¡co (mezcla de d¡astereómeros racém¡cos)
Figure imgf000243_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 2 se sapon¡f¡caron 795 mg (1,3 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-3-(tetrah¡drofuran-3-¡l)propano¡l}am¡no)benzo¡co (mezcla de d¡astereómeros racém¡cos) con TFA. Rend¡m¡ento: 405 mg (59 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,92 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 522 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,78 (s, 1H), 10,86/10,85 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,80­ 7,70 (m, 4H), 7,56/7,53 (2x s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,81/5,76 (2x dd, 1H), 3,82-3,68 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (q, 1H), 3,44/3,26 (2x dd, 1H), 2,39-2,26 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,74-1,62/1,58-1,45 (2x m, 1H).
Ejemplo 91
Ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-3-(tetrah¡drofuran-3-¡l)propano¡l}am¡no)benzo¡co (enant¡ómero 1 del 2° d¡astereómero)
Figure imgf000243_0002
La separac¡ón d¡aestereomér¡ca y enant¡omér¡ca de 400 mg de la mezcla del Ejemplo 90 d¡o 8 mg del compuesto del título del Ejemplo 91 (enant¡ómero 1 del 2° d¡astereómero): HPLC qu¡ral: Rt = 5,73 m¡n; >99 % ee.
Método de separac¡ón (SFC): columna: Da¡cel Ch¡ralpak AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % d¡óx¡do de carbono, 20 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 210 nm.
Anál¡s¡s (SFC): columna: Da¡cel Ch¡ralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 70 % d¡óx¡do de carbono, 30 % etanol; caudal: 3 ml/m¡n; detecc¡ón UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,74 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,82-7,68 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,81 (s ancho, 1H), 3,82-3,65 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65-3,53 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 1H).
Ejemplo 92
Ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-3-(tetrah¡drofuran-3-¡l)propano¡l}am¡no)benzo¡co (enant¡ómero 2 del 2° d¡astereómero)
Figure imgf000244_0001
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 400 mg de la mezcla del Ejemplo 90 dio 32 mg del compuesto del título del Ejemplo 92 (enantiómero 2 del 2° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 8,96 min; >99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: Daicel Chiralpak OJ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 75 % dióxido de carbono, 25 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,74 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79-7,70 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (q, 1H), 3,28 (dd, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,06-1,89 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H).
Ejemplo 93
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidrofuran-3-il)propanoil}amino)benzoico (enantiómero 2 del 1° diastereómero)
Figure imgf000244_0002
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 400 mg de la mezcla del Ejemplo 90 dio 43 mg del compuesto del título del Ejemplo 93 (enantiómero 2 del 1° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 10,27 min; >99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: Daicel Chiralpak OJ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 75 % dióxido de carbono, 25 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,78 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,79-3,67 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (q, 1H), 3,44 (dd, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 1H).
Ejemplo 94
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000245_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4 se hicieron reaccionar 1,07 g (1,89 mmol) de etiléster del ácido ({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil}amino)benzoico (racemato) en 24 ml de metanol/agua (4/1) con 1,24 g (3,79 mmol) de carbonato de cesio. Rendimiento: 1,24 g (73 % de pureza, 88 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,92 min; EM (ESlneg): m/z = 534 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,78-7,72 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,92-5,85 (m, 1H), 3,86-3,76 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,24-3,12 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,42-1,18 (m, 3H).
Ejemplo 95
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000245_0002
La separación enantiomérica de 1,24 g (73 % de pureza) del racemato del Ejemplo 94 dio 57,6 mg del compuesto del título del Ejemplo 95 (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 3,77 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AD-35 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95-50 % dióxido de carbono, 5-50 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 210 nm.
Ejemplo 96
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil}amino)benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000246_0001
La separación enantiomérica de 1,24 g (73 % de pureza) del racemato del Ejemplo 94 dio 132 mg del compuesto del título del Ejemplo 96 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 4,17 min; 98 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % 2­ Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AD-35 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95-50 % dióxido de carbono, 5-50 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 210 nm.
Ejemplo 97
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000246_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 712 mg (85 % de pureza, 1,02 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoil}amino)-benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con TFA. Rendimiento: 209 mg (38 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 2]: Rt = 2,81 min; EM (ESlpos): m/z = 536 (M+H)+; Rt = 2,88 min; EM (ESlpos): m/z = 536 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,86/10,83 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,53/7,50 (2x s, 1H), 6,56/6,55 (2x s, 1H), 5,86/5,82 (2x dd, 1H), 3,87-3,74 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,17-3,02 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 1H), 2,02-1,77 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 1H), 1,48-1,30 (m, 2H), 1,30-1,13 (m, 1H).
Ejemplo 98
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1 del 1° diastereómero)
Figure imgf000247_0001
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 205 mg de la mezcla del Ejemplo 97 dio 27 mg del compuesto del título del Ejemplo 98 (enantiómero 1 del 1° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 9,48 min; >99 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA; temperatura: 30 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,78 (s ancho, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,82 (dd, 1H), 3,87-3,78 ( (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,59-1,49 (m, 1H), 1,49-1,30 (m, 2H), 1,29-1,13 (m, 1H).
Ejemplo 99
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1 del 2° diastereómero)
Figure imgf000247_0002
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 205 mg de la mezcla del Ejemplo 97 dio 27 mg (88 % de pureza) del compuesto del título del Ejemplo 99 (enantiómero 1 del 2° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 10,86 min; >99 % ee.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA; temperatura: 30 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,78 (s ancho, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,86 (dd, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,33-3,22 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,94-1,78 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 1H), 1,44-1,20 (m, 3H).
Ejemplo 100
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propanoil}amino)benzoico (mezcla de enantiómero 2 del 1° diastereómero y enantiómero 2 del 2° diastereómero)
Figure imgf000248_0001
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 205 mg de la mezcla del Ejemplo 97 dio 74 mg (95 % de pureza) del compuesto del título del Ejemplo 100 (mezcla de enantiómero 2 del 1° diastereómero y enantiómero 2 del 2° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 14,38 min.
Método de separación: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA; temperatura: 30 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,78 (s ancho, 1H), 10,86/10,83 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,53/7,50 (2x s, 1H), 6,56/6,55 (2x s, 1H), 5,86/5,82 (2x dd, 1H), 3,87-3,74 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,34-3,22 (m, 1H), 3,17-3,02 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 1H), 2,02-1,77 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 1H), 1,48-1,30 (m, 2H), 1,30-1,13 (m, 1H).
Ejemplo 101
Ácido ({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000248_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4 se hicieron reaccionar 1,24 g (2,25 mmol) de metiléster del ácido ({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos) en 30 ml de metanol/agua (4/1) con 1,47 g (4,51 mmol) de carbonato de cesio. Rendimiento: 1,17 g (85 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESlneg): m/z = 534 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8/10,7 (2x s, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,80-7,71 (m, 4H), 7,53/7,49 (2x s, 1H), 6,52/6,51 (2x s, 1H), 5,85-5,71 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,69-3,68 (2x s, 3H), 3,29-3,15 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,42-2,11 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,47-1,35 (m, 3H), 1,30-1,19 (m, 1H).
Ejemplo 102
Ácido ({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1 del 1° diastereómero)
Figure imgf000249_0001
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 1,17 g de la mezcla del Ejemplo 101 dio 231 mg del compuesto del título del Ejemplo 102 (enantiómero 1 del 1° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 9,96 min; 87 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 210 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,7 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,77-7,72 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,78-5,71 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 3H), 1,30-1,20 (m, 1H). Ejemplo 103
({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1 del 2° diastereómero)
Figure imgf000249_0002
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 1,17 g de la mezcla del Ejemplo 101 dio 54 mg del compuesto del título del Ejemplo 103 (enantiómero 1 del 2° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 15,34 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 210 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,74­ 7,71 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,82 (t, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 3H), 1,33-1,23 (m, 1H).
Ejemplo 104
Ácido ({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (enantiómero 2 del 2° diastereómero)
Figure imgf000250_0001
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 1,17 g de la mezcla del Ejemplo 101 dio 91 mg del compuesto del título del Ejemplo 104 (enantiómero 2 del 2° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 20,83 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 210 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,74­ 7,71 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,82 (t, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 3H), 1,33-1,23 (m, 1H).
Ejemplo 105
Ácido ({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (enantiómero 2 del 1° diastereómero)
Figure imgf000250_0002
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 1,17 g de la mezcla del Ejemplo 101 dio 183 mg del compuesto del título del Ejemplo 105 (enantiómero 2 del 1° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 27,14 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 210 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,7 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,77-7,72 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,78-5,71 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 3H), 1,30-1,20 (m, 1H). Ejemplo 106
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,4-dioxan-2-il)propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000251_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 103 mg (0,17 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,4-dioxan-2-il)propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con TFA. Rendimiento: 60 mg (64 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,12 min; EM (ESlneg): m/z = 536 (M-H)-; Rt = 1,13 min; EM (ESlneg): m/z = 536 (M-H)-RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,77 (s ancho, 1H), 10,75/10,73 (2x s, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,94­ 7,86 (m, 2H), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,53/7,48 (2x s, 1H), 6,54/6,53 (2x s, 1H), 5,83-5,73 (m, 1H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,70/3,68 (2x s, 3H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,55-3,39 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,41-2,09 (m.2H).
Ejemplo 107
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobutanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000251_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 114 mg (211 pmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluorobutanoil}amino)-benzoico (racemato) con 325 pl (4,22 mmol) de TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 pm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/agua-gradiente (0 hasta 3 min 15 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 45 mg (44 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,91 min; eM (ESlneg): m/z = 482 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79-7,72 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,85 (t, 1H), 4,67-4,49 (m, 1H), 4,48-4,29 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,69-2,55 (m, 2H).
Ejemplo 108
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-difluorobutanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000252_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4 se hicieron reaccionar 80 mg (151 |jmol) de etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-difluorobutanoil}amino)benzoico (racemato) en 2 ml de metanol/agua (4/1) con 326 mg (302 jmol) de carbonato de cesio. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,05 % de ácido fórmicogradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 18 mg (23 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,92 min; EM (ESlneg): m/z = 500 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,76-7,70 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,15 (tt, 1H), 5,91 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,99-2,75 (m, 2H).
Ejemplo 109
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4,4-trifluorobutanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000252_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4 se hicieron reaccionar 21 mg (38 jmol) de etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4,4-trifluorobutanoil}amino)benzoico (racemato) en 0,75 ml de metanol/agua (4/1) con 25 mg (77 jmol) de carbonato de cesio. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,05 % de ácido fórmicogradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 9 mg (46 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESlneg): m/z = 518 (M-H)‘
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,75-7,72 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,11-6,05 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56-3,25 (m, 2H).
Ejemplo 110
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoropentanoil}amino)-benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000253_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 170 mg (91 % de pureza, 0,29 mmol) de etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-fluoropentanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con hidróxido de litio. Rendimiento: 67 mg (45 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,19 min; EM (ESlpos): m/z = 498 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,83 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95-7,87 (m, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,55/7,51 (2x s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,94-5,83 (m, 1H), 4,84-4,45 (2x dm, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,46-2,41 (m, 1H), 1,39/1,33 (2x t, 3H).
Ejemplo 111
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000253_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 48 mg (0,08 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con TFA. Rendimiento: 24 mg (56 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 548 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 10,89/10,78 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,59/6,58 (2x s, 1H), 5,91/5,78 (2x dd, 1H), 3,69/3,67 (2x s, 3H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,22-1,98 (m, 1H), 1,19/1,14 (2x d, 3H).
Ejemplo 112
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-dimetilpentanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000254_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 99 mg (176 |jmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4,4-dimetilpentanoil}amino)benzoico (racemato) con 270 jl (3,51 jmol) de TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/agua-gradiente (0 hasta 3 min 15 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 57 mg (64 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlneg): m/z = 506 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,74­ 7,71 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,99 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,12 (dd, 1H), 2,03 (dd, 1H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo 113
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[2,2-difluorociclopropil]-propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000254_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 74,0 mg (127 jmol) de terc-butiléster del ácido 4­ ({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[2,2-difluorociclopropil]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con 195 jl (2,53 mmol) de TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/agua-gradiente (0 hasta 3 min 15 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 45 mg (52 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESlneg): m/z = 526 (M-H)‘
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8/10,7 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,77­ 7,71 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,80-5,70 (m, 1H), 3,70/3,69 (2x s, 3H), 2,60-2,37 (m, 1H), 2,30-2,09 (2x m, 1H), 1,70-1,49 (m, 2H), 1,32-1,05 (2x m, 1H).
Ejemplo 114
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[2,2-difluorociclopropil]-propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1 del 1° diastereómero y enantiómero 1 del 2° diastereómero)
Figure imgf000255_0001
La separación enantiomérica de 44 mg de la mezcla de diastereómeros racémicos del Ejemplo 113 dio 15 mg del compuesto del título del Ejemplo 114: HPLC quiral: Rt = 5,42/5,81 min; 99 % ee, relación diastereomérica 1:1.
Método de separación: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 30 °C; caudal: 20 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8/10,7 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,77­ 7,71 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,80-5,70 (m, 1H), 3,70/3,69 (2x s, 3H), 2,60-2,37 (m, 1H), 2,30-2,09 (2x m, 1H), 1,70-1,49 (m, 2H), 1,32-1,05 (2x m, 1H).
Ejemplo 115
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[2,2-difluorociclopropil]-propanoil}amino)benzoico (enantiómero 2 del 1° diastereómero y enantiómero 2 del 2° diastereómero)
Figure imgf000255_0002
La separación enantiomérica de 44 mg de la mezcla de diastereómeros racémicos del Ejemplo 113 dio 15 mg del compuesto del título del Ejemplo 115: HPLC quiral: Rt = 8,75/9,79 min; 99 % ee, relación diastereomérica 1:1.
Método de separación: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 30 °C; caudal: 20 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % 2-Propanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8/10,7 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,77­ 7,71 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,80-5,70 (m, 1H), 3,70/3,69 (2x s, 3H), 2,60-2,37 (m, 1H), 2,30-2,09 (2x m, 1H), 1,70-1,49 (m, 2H), 1,32-1,05 (2x m, 1H).
Ejemplo 116
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metilciclopropil)propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000256_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 100 mg (178 |jmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1-metilciclopropil)propanoil}amino)benzoico (racemato) con 274 jl (3,56 mmol) de TFA. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/agua-gradiente (0 hasta 3 min 15 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 107 mg (27 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESlneg): m/z = 504 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,79-7,72 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,97 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,20 (dd, 1H), 2,04 (dd, 1H), 1,08 (s, 3H), 0,35-0,25 (m, 2H), 0,21-0,12 (m, 2H).
Ejemplo 117
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutilpropanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000256_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 64 mg (86 % de pureza, 0,10 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutilpropanoil}amino)benzoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 33 mg (67 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 506 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,77 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,75-5,65 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,35-2,16 (m, 3H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 4H).
Ejemplo 118
Ácido 4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](etoxi)acetil}-amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000257_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 260 mg (0,48 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](etoxi)acetil}amino)benzoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 184 mg (79 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 482 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,81 (s ancho, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,84-7,71 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,82-3,73 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
Ejemplo 119
Ácido 4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetil}-amino)benzoico
Figure imgf000257_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 49,0 mg (99,0 pmol) de terc-butiléster del ácido 4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]acetil}amino)benzoico con 153 pl (1,98 mmol) de TFA. Rendimiento: 20 mg (44 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,81 min; EM (ESlneg): m/z = 436 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,7 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,75-7,71 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 120
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-propanoil)-amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000257_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 155 mg (0,23 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]benzoico con TFA. Rendimiento: 67 mg (94 % de pureza, 54 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min; EM (ESlpos): m/z = 511 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,76 (s ancho, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,59 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,72 (d, 3H).
Ejemplo 121
Ácido 4-({2-[4-(2-bromo-5-dorofeml)-5-metox¡-2-oxopmdm-1(2H)-¡l]propanoil}-am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000258_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 72 mg (73 % de pureza, 0,09 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(2-bromo-5-clorofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato) con TFA. Rendimiento: 20 mg (42 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 505 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,76 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,78-7,69 (m, 3H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,61 (q, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,72 (d, 3H).
Ejemplo 122
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-met¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}-am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000258_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 105 mg (91 % de pureza, 0,19 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-met¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato) con TFA. Rendimiento: 47 mg (60 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESlpos): m/z = 441 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,76 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,60 (q, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,72 (d, 3H).
Ejemplo 123
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-metox¡-2-oxop¡^ d¡n-1(2H)-¡l}-propano¡l)-am¡no]benzo¡co (racemato)
Figure imgf000258_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 145 mg (84 % de pureza, 0,22 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}propano¡l)am¡no]benzo¡co (racemato) con TFA. Rendimiento: 41 mg (37 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESlpos): m/z = 495 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,76 (s, 1H), 10,70/10,68 (2x s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,79­ 7,69 (m, 3H), 7,58/7,54 (2x s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,36/6,34 (2x s, 1H), 5,61 (q, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,72 (2x d, 3H).
Ejemplo 124
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000259_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 2 se sapon¡f¡caron 114 mg (0,22 mmol) de terc-but¡léster del ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡cloprop¡lfen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]propano¡l}am¡no)benzo¡co (racemato) con TFA. Rend¡m¡ento: 73 mg (78 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,03 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 467 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,77 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,61 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,72 (d, 3H), 1,70-1,59 (m, 1H), 0,85 (d, 2H), 0,65 (s ancho, 2H).
Ejemplo 125
Ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡hexano¡l}am¡no)-benzo¡co (mezcla de d¡astereómeros racém¡cos)
Figure imgf000259_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 4 se h¡c¡eron reacc¡onar 631 mg (1,14 mmol) de et¡léster de ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡nd¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡hexano¡l}am¡no)-benzo¡co (mezcla de d¡astereómeros racém¡cos) en 22,5 ml de metanol/agua (4/1) con 745 mg (2,29 mmol) de carbonato de ces¡o. Rend¡m¡ento: 580 mg (87 % de pureza, 84 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 1,00 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 524 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,7 (s ancho, 1H), 10,8 (2x s, 1H), 8,01-7,89 (m, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,80-7,72 (m, 4H), 7,59/7,52 (2x s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,88-5,81 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,19/3,13 (2x s, 3H), 3,08-3,02/2,95-2,89 (2x m, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 1,62-1,45 (m, 2H), 0,86/0,85 (2x t, 3H).
Ejemplo 126
Ác¡do 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-4-h¡drox¡butano¡l}am¡no)-benzo¡co (racemato)
Figure imgf000260_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4 se hicieron reaccionar 266 mg (355 |jmol) de etiléster del ácido 4-[(4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil)amino]benzoico (racemato) en 7 ml de metanol/agua (4/1) con 232 mg (711 jmol) de carbonato de cesio. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,05 % de ácido fórmico-gradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 16,5 mg (9 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,80 min; EM (ESlpos): m/z = 482 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78-7,71 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 4,76 (t, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,51-3,38 (m, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H).
Ejemplo 127
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)-amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000260_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 47 mg (0,09 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}propanoil)amino]benzoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 33 mg (78 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,93 min; EM (ESlpos): m/z = 493 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,76 (s ancho, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,59 (q, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,72 (d, 3H).
Ejemplo 128
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoil)-amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000261_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 127 mg (0,23 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}butanoil)amino]benzoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 72 mg (63 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,99 min; EM (ESlpos): m/z = 507 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,75 (s ancho, 1H), 10,78 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,24-2,06 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 129
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-etoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000261_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 32 mg (89 % de pureza, 0,06 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-etoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 11 mg (44 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 3]: Rt = 2,25 min; EM (ESlpos): m/z = 466 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,76 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,60 (q, 1H), 3,92 (q, 2H), 1,72 (d, 3H), 1,18 (t, 3H).
Ejemplo 130
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000261_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 99 mg (0,18 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-(difluorometoxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) con TFA.
Rendimiento: 75 mg (84 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,77 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,82-7,68 (m, 4H), 6,89 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,57 (q, 1H), 1,72 (d, 3H).
Ejemplo 131
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-1(2H)-il]propanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000262_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 113 mg (0,14 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxo-5-(2,2,2-trifluoretoxi)piridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (racemato) con TFA. Rendimiento: 39 mg (90 % de pureza, 49 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,77 (s ancho, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,82-7,70 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 5,58 (q, 1H), 4,66 (dq, 2H), 1,74 (d, 3H).
Ejemplo 132
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4-hidroxiciclohexil)-propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos)
Figure imgf000262_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 341 mg (473 pmol) de terc-butiléster del ácido 4-({3-(4-{[ferc-8uf//(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos) con 912 pl (11,8 mmol) de TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 pm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/agua-gradiente (0 hasta 3 min 15 % acetonitrilo, hasta 35 min. 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 107 mg (27 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,87-0,89 min; EM (ESlneg): m/z = 548 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,50/7,49 (2x s, 1H), 6,54/6,53 (2x s, 1H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,45/4,28 (2x d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,04-1,84 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,63-1,28 (m, 4H), 1,24-1,13 (m, 1H), 1,10-0,95 (m, 2H).
Ejemplo 133
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4-hidroxiciclohexil)-propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1 der 1. diaestereómeros y enantiómero 1 del 2° diastereómero)
Figure imgf000263_0001
La separación enantiomérica de 107 mg de la mezcla de diastereómeros racémicos del Ejemplo 132 dio 23 mg del compuesto del título del Ejemplo 133: HPLC quiral: Rt = 5,77/5,84 min; 99 % ee, relación diastereomérica: 1:1.
Método de separación: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % ácido acético; temperatura: 30 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 230 nm.
Análisis: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (2x s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,50/7,49 (2x s, 1H), 6,54/6,53 (2x s, 1H), 5,88-5,81 (m, 1H), 4,45/4,28 (2x d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,04-1,84 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,63-1,28 (m, 4H), 1,24-1,13 (m, 1H), 1,10-0,95 (m, 2H).
Ejemplo 134
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4-hidroxiciclohexil)-propanoil}amino)benzoico (enantiómero 2 der 1. diaestereómeros)
Figure imgf000263_0002
La separación enantiomérica de 107 mg de la mezcla de diastereómeros racémicos del Ejemplo 132 dio 11 mg del compuesto del título del Ejemplo 134: HPLC quiral: Rt = 9,44 min; 99 % ee.
Método de separación: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % ácido acético; temperatura: 30 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 230 nm.
Análisis: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,78-7,71 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,23-2,13 (m ,1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,84­ 1,69 (m, 4H), 1,10-0,93 (m, 5H).
Ejemplo 135
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4-hidroxiciclohexil)-propanoil}amino)benzoico (enantiómero 2 del 2° diastereómero)
Figure imgf000264_0001
La separación enantiomérica de 107 mg de la mezcla de diastereómeros racémicos del Ejemplo 132 dio 14 mg del compuesto del título del Ejemplo 135: HPLC quiral: Rt = 11,77 min; 89 % ee.
Método de separación: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % ácido acético; temperatura: 30 °C; caudal: 15 ml/min; detección UV: 230 nm.
Análisis: columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % iso-hexano, 50 % etanol 0,2 % TFA 1 % agua; temperatura: 30 °C; caudal: 1 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,79-7,71 (m ,4H), 7,50 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,89-5,81 (m, 1H), 4,29 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,64­ 1,14 (m, 9H).
Ejemplo 136
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)-butanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000264_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 151 mg (248 pmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoil}amino)benzoico (racemato) con 574 pl (7,45 mmol) de TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 pm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/agua-gradiente (0 hasta 3 min 15 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 65 mg (47 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,02 min; EM (ESlneg): m/z = 548 (M-H)'
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,76-7,70 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,81 (t, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,66-2,60 (m, 2H).
Ejemplo 137
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)-butanoil}amino)benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000265_0001
La separación enantiomérica de 165 mg de la mezcla de diastereómeros racémicos del Ejemplo 136 dio 65 mg del compuesto del título del Ejemplo 137: HPLC quiral: Rt = 1,00 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 30 mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AZ-3 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 85 % dióxido de carbono, 15 % etanol; temperatura: 30 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 138
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)-butanoil}amino)benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000265_0002
La separación enantiomérica de 165 mg de la mezcla de diastereómeros racémicos del Ejemplo 136 dio 69 mg del compuesto del título del Ejemplo 138: HPLC quiral: Rt = 2,01 min; 94 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 30 mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AZ-3 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 85 % dióxido de carbono, 15 % etanol; temperatura: 30 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 139
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-etiloxetan-3-il)-W-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]propanamida (racemato)
Figure imgf000266_0001
De acuerdo con el procedimiento general 5 se hicieron reaccionar 37,4 mg (89,6 |jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-etiloxetan-3-il)propanoico (racemato), 15,9 mg (89,6 jmol) de 3-(4-aminfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, l2,7 mg (89,6 jmol) de oxima y 14,0 jl (89,6 jmol) de DIC en 950 jl dimetilformamida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,05 % de ácido fórmico-gradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)] y finalmente mediante la aplicación del procedimiento 10. Rendimiento: 2 mg (4 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 576 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,9 (s ancho, 1H), 10,9 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,74-7,70 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 5,82-5,76 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,56-2,44 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 140
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](3,3,4,4,4-pentadeutero)butanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000266_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 79 mg (91 % de pureza, 0,14 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il](3,3,4,4,4-pentadeutero)butanoil}amino)-benzoico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 30 mg (46 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,93 min; EM (ESlpos): m/z = 471 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,74 (s ancho, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,79-7,70 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 141
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxihexanoil}amino)-benzoico (enantiómero 1 del 1° diastereómero)
Figure imgf000267_0001
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 528 mg de la mezcla del Ejemplo 125 dio después de otra HPLC preparativa 32,5 mg del compuesto del título del Ejemplo 141 (enantiómero 1 del 1° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 3,44 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 85 % dióxido de carbono, 15 % 2-propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: AD-3 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95-50 % dióxido de carbono, 5-50 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,7 (s ancho, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
Ejemplo 142
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxihexanoil}amino)-benzoico (enantiómero 2 del 1° diastereómero)
Figure imgf000267_0002
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 528 mg de la mezcla del Ejemplo 125 dio después de otra HPLC preparativa 32,4 mg del compuesto del título del Ejemplo 142 (enantiómero 2 del 1° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 3,53 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 85 % dióxido de carbono, 15 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: AD-3 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95-50 % dióxido de carbono, 5-50 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,7 (s ancho, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
Ejemplo 143
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxihexanoil}amino)-benzoico (enantiómero 1 del 2° diastereómero)
Figure imgf000268_0001
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 528 mg de la mezcla del Ejemplo 125 dio después de otra HPLC preparativa 25,9 mg del compuesto del título del Ejemplo 143 (enantiómero 1 del 2° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 3,71 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 85 % dióxido de carbono, 15 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: AD-3 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95-50 % dióxido de carbono, 5-50 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,86-5,81 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,28­ 2,21 (m, 2H), 1,63-1,45 (m, 2H), 0,86 (t, 3H).
Ejemplo 144
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxihexanoil}amino)-benzoico (enantiómero 2 del 2° diastereómero)
Figure imgf000268_0002
La separación diaestereomérica y enantiomérica de 528 mg de la mezcla del Ejemplo 125 dio después de otra HPLC preparativa 21,9 mg del compuesto del título del Ejemplo 144 (enantiómero 2 del 2° diastereómero): HPLC quiral: Rt = 4,27 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 85 % dióxido de carbono, 15 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: AD-3 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95-50 % dióxido de carbono, 5-50 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,86-5,81 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,28­ 2,21 (m, 2H), 1,63-1,45 (m, 2H), 0,86 (t, 3H).
Ejemplo 145
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000269_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 157 mg (255 |jmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoil}amino)benzoico (racemato) con 393 jl (5,10 mmol) de ácido trifluoroacético y tras la HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico-gradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)] se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento: 94 mg (65 % d. t.)
CL/Em [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min; EM (ESlneg): m/z = 558 (M-H)-RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,78-7,71 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,86-5,79 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,60-2,44 (m, 2H), 0,97-0,79 (m, 4H).
Ejemplo 146
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000269_0002
La separación enantiomérica de 94 mg del racemato del Ejemplo 145 dio 29,9 mg del compuesto del título del Ejemplo 146 (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 3,71 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AZ-H 5 jm 250 mm x 30 mm; eluyente: 75 % dióxido de carbono, 25 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AZ-H 5 jm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 210 nm.
Ejemplo 147
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil]propanoil}amino)benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000270_0001
La separación enantiomérica de 94 mg del racemato del Ejemplo 145 dio 27,8 mg del compuesto del título del Ejemplo 147 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 5,32 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 30 mm; eluyente: 75 % dióxido de carbono, 25 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 210 nm.
Ejemplo 148
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)-ciclobutil]propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000270_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 58 mg (0,09 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[1-(trifluorometil)ciclobutil]propanoil}amino)benzoico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HpLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 35 mg (65 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,09 min; EM (ESlpos): m/z = 574 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,88 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,95 (t, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,61 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,21 (t, 2H), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,99-1,83 (m, 2H).
Ejemplo 149
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3,3-difluorociclobutil)-propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000271_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 175 mg (0,29 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3,3-difluorociclobutil)propanoil}amino)benzoico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 122 mg (77 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESlpos): m/z = 542 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,77 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79-7,69 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,68-2,50 (m, 2H), 2,50-2,2,39 (m, 2H), 2,39-2,21 (m, 2H), 2,08-1,95 (m, 1H).
Ejemplo 150
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metiloxetan-3-il)propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000271_0002
25 mg (44 pmol) de aliléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(3-metiloxetan-3-il)propanoil}amino)benzoico (racemato) y 48,2 pl (445 pmol) de /V-metilanilina se dispusieron en 1 ml de tetrahidrofurano y se desgasificó la solución resultante. A continuación se adicionaron 5 mg (4 pmol) de tetraqu¡s(trifenilfosfina)paladio(0) y se continuó agitando durante 30 min a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó directamente mediante HPLC preparativa (neutral) y se obtuvo el compuesto del título tras la cromatografía de capa fina preparativa final (etiléster de ácido acético/ciclohexano = 1:1). Rendimiento: 10,1 mg (92 % de pureza, 42 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; EM (ESlpos): m/z = 522 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,77-7,71 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,87 (dd, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,68 (dd, 1H), 2,37 (dd, 1H), 1,38 (s, 3H).
Ejemplo 151
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000272_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4 se hicieron reaccionar 69,0 mg (119 |jmol) de etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil}amino)benzoico (racemato) en 4,3 ml de etanol/agua (3/1) con 198 mg (609 jmol) de carbonato de cesio y se obtuvo el compuesto del título después de la HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico-gradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 38 mg (57 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 550 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 10,9 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,05 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65-3,40 (m, 4H), 2,29 (dd, 1H), 2,04 (dd, 1H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,41-1,25 (m, 2H), 1,16-1,09 (m, 1H), 1,03 (s, 3H).
Ejemplo 152
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(c/s-4-metoxiciclohexil)propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000272_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4 se hicieron reaccionar 2,10 g (3,55 mmol) de etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(c/s-4-metoxiciclohexil)propanoil}amino)benzoico (racemato) en 129 ml de etanol/agua (2,6/1) con 5,89 g (18,1 mmol) de carbonato de cesio. Después de completada la reacción se ajustó con ácido clorhídrico (1N) a un valor de pH 5-6 y se continuó agitando durante 30 min. El precipitado se eliminó por succión, se lavó con poca cantidad de agua, se secó al alto vacío y fue equivalente al compuesto del título. Rendimiento: 1,24 g (60 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min; EM (ESlpos): m/z = 564 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79-7,71 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,88-5,82 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,82­ 1,70 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,40-1,16 (m, 5H).
Ejemplo 153
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(c/s-4-metoxiciclohexil)propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000273_0001
La separación enantiomérica de 1,24 g del racemato del Ejemplo 152 dio 562 mg del compuesto del título del Ejemplo 153 (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 3,18 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % 2­ Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AD-35 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95-50 % dióxido de carbono, 5-50 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 154
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(c/s-4-metoxiciclohexil)propanoil}amino)benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000273_0002
La separación enantiomérica de 1,24 g del racemato del Ejemplo 152 dio 566 mg del compuesto del título del Ejemplo 154 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 3,82 min; 98 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % 2­ Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 80 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AD-35 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 95-50 % dióxido de carbono, 5-50 % 2-Propanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 155
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-( frans-4-metoxiciclohexil)propanoil}amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000274_0001
De acuerdo con el procedimiento general 4 se hicieron reaccionar 1,10 g (1,86 mmol) de etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(frans-4-metoxiciclohexil)propanoil}amino)benzoico (racemato) en 67 ml de etanol/agua (2,6/1) con 3,09 g (9,48 mmol) de carbonato de cesio. Después de completada la reacción se ajustó con ácido clorhídrico (1N) a pH 5-6 y se continuó agitando durante 30 min. El precipitado se eliminó por succión, se lavó con poca cantidad de agua, se secó al alto vacío. Rendimiento: 690 mg (89 % de pureza, 59 % d. t.)
100 mg del producto en bruto se purificaron mediante HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 pm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico-gradiente (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo, hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)] y dieron el compuesto del título. Rendimiento: 30 mg (3 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESlpos): m/z = 564 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,77-7,71 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,00­ 1,88 (m, 3H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,15-0,88 (m, 5H).
Ejemplo 156
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-( frans-4-metoxiciclohexil)propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000274_0002
La separación enantiomérica de 586 mg del racemato del Ejemplo 155 dio después de otra HPLC preparativa 145 mg del compuesto del título del Ejemplo 156 (enantiómero 1): HPLC quiral: Rt = 5,62 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 75 % dióxido de carbono, 25 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 157
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-( frans-4-metoxiciclohexil)propanoil}amino)benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000275_0001
La separación enantiomérica de 586 mg del racemato del Ejemplo 155 dio después de otra HPLC preparativa 110 mg del compuesto del título del Ejemplo 157 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 8,17 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 75 % dióxido de carbono, 25 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis (SFC): columna: AZ-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 158
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutil-W-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-oxazol-5-il)fenil]propanamid (racemato)
Figure imgf000275_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 103 mg (94 % de pureza, 0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutilpropanoico (racemato) con 55 mg (0,28 mmol, 1,1 eq.) 5-(4-aminofenil)-1,3-oxazol-2(3H)-ona. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 36 mg (27 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,30 min; EM (ESlneg): m/z = 543 (M-H)-,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,78 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,68 (t, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,30-2,17 (m, 3H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,84-1,61 (m, 4H).
Ejemplo 159
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutil-W-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il)propanamida (racemato)
Figure imgf000276_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 101 mg (0,16 mmol) de terc-butiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-ciclobutilpropanoil}amino)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 52 mg (62 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 532 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,73 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,70 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,30-2,17 (m, 3H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,84­ 1,61 (m, 4H).
Ejemplo 160
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000276_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 95 mg (177 pmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)benzoico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Chromatorex 125mmx30 mm, 10 pm, eluyente: solución acuosa al 1 % de formiato de amonio y acetonitrilo, gradiente 30 % acetonitrilo hasta 70 % acetonitrilo). Rendimiento: 28 mg (33 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,00 min; EM (ESlpos): m/z = 480 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,0 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78-7,71 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,52 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo 161
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-2-metilbenzoico (racemato)
Figure imgf000276_0003
105 mg (207 pmol) de metiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3 metilbutanoil}amino)-2-metilbenzoico (racemato) se disolvieron en 4,0 ml de metanol. Se adicionaron 0,83 ml de una solución 1 N de hidróxido de sodio y se calentó 1 h a reflujo. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío, el residuo se recogió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se extrajo con etiléster de ácido acético, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Chromatorex 125 mm x 30 mm, 10 |jm, eluyente: solución acuosa al 0,1 % de formiato de amonio y acetonitrilo, gradiente 30 % acetonitrilo hasta 70 % acetonitrilo). El producto aislado finalmente se mezcló agitando en agua y se eliminó por succión. Rendimiento: 15 mg (15 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,03 min; EM (ESlpos): m/z = 494 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,6 (s ancho, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo 162
Ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-1H-benzimidazol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000277_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 130 mg (237 jmol) de etiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-1H-benzimidazol-2-carboxílico (racemato) con hidróxido de litio. Rendimiento: 56 mg (44 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,83 min; eM (ESlpos): m/z = 520 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,9 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,75­ 7,72 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,53 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,61-2,55 (m, 1H), 1,10 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Ejemplo 163
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxi-W-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)butanamida (racemato)
Figure imgf000277_0002
De acuerdo con el procedimiento general 5 se hicieron reaccionar 70 mg (186jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) con 27,7 mg (186jmol, 1,0 eq.) 5-aminobenzimidazolona, 26,4 mg (186 jmol) de oxima y 28,9 jl (186 jmol) de DIC en 3,9 ml de dimetilformamida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Chromatorex 125 mm x 30 mm, 10 jm, eluyente: agua/0,1 % de ácido fórmico y acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico, gradiente 10 % acetonitrilo hasta 90 % acetonitrilo) y a continuación se extrajo en forma básica (solución acuosa de hidróxido de sodio/etiléster de ácido acético). Rendimiento: 44 mg (47 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 2]: Rt = 2,22 min; EM (ESlpos): m/z = 508 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 10,6 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,43-3,23 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,44-2,29 (m, 2H).
Ejemplo 164
2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡-W-(3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndazol-6-¡l)butanam¡da (racemato)
Figure imgf000278_0001
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 1 se h¡c¡eron reacc¡onar 150 mg (377 pmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-danofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡co (racemato) con 65 mg (438 |jmol, 1,1 eq.) 6-am¡no-1H-¡ndazol-3(2H)-ona. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (gel de síl¡ce-50, mezclas de d¡clorometano-metanol). Rend¡m¡ento: 105 mg (52 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,79 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 508 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 11,1 (s ancho, 1H), 10,6-10,6 (m, 2H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,31­ 3,26 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,46-2,34 (m, 2H).
Ejemplo 165
2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡-W-(2-met¡l-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndazol-6-¡l)butanam¡d (racemato)
Figure imgf000278_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 2 se sapon¡f¡caron 225 mg (362 pmol) de terc-but¡léster del ác¡do 6-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-4-metox¡butano¡l}am¡no)-2-met¡l-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndazol-1-carboxíl¡co (racemato) con TFA. Rend¡m¡ento: 205 mg (92 % de pureza, 100 % d. t.).
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,82 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 522 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,7 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,47-2,36 (m, 2H).
Ejemplo 166
2-[4-(5-cloro-2-c¡anofeml)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-(1H-¡ndazol-5-¡l)-4-metox¡butanam¡da (racemato)
Figure imgf000279_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 150 mg (398 |jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) con 58,3 mg (438 jmol, 1,1 eq.) 5-aminoindazol. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Chromatorex 125 mm x 30 mm, 10 jm, eluyente: agua y acetonitrilo, gradiente 10 % acetonitrilo hasta 90 % acetonitrilo). Rendimiento: 88 mg (42 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,87 min; EM (ESlpos): m/z = 492 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,0 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,48-2,31 (m, 2H).
Ejemplo 167
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-4-metoxibutanamida (racemato)
Figure imgf000279_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 170 mg (451 jmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoico (racemato) con 92,4 mg (90 % de pureza, 496 jmol, 1,1 eq.) 5-amino-3-cloro-1H-indazol. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice-50, mezclas de ciclohexano-etiléster de ácido acético). Rendimiento: 113 mg (48 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,97 min; EM (ESlpos): m/z = 526 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,55 (s, 3H), 6,53 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,48­ 2,31 (m, 2H).
Ejemplo 168
Ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-1H-indol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000280_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 80 mg (142 |jmol) de etiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-1 H-indol-2-carboxílico (racemato) con hidróxido de litio a TA. Rendimiento: 50 mg (66 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,92 min; EM (ESlpos): m/z = 535 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 11,7-11,6 (m, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,43­ 3,35 (m, 1H), (1H bajo la señal H2O), 3,22 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 2H).
Ejemplo 169
Ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-5-metoxi-1 H-indol-2-carboxílico (racemato)
Figure imgf000280_0002
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 80 mg (135 jmol) de etiléster del ácido 6-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-5-metoxi-1 H-indol-2-carboxílico (racemato) con hidróxido de litio a TA. Rendimiento: 63 mg (90 % de pureza, 74 % d. t.).
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,93 min; EM (ESlpos): m/z = 565 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,7 (s ancho, 1H), 11,6 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,44-2,31 (m, 2H).
Ejemplo 170
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000281_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 45 mg (0,08 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)benzoico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 28 mg (90 % de pureza, 62 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESlpos): m/z = 498 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,79 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,84 (dd, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 1H), 0,94 (dd, 6H).
Ejemplo 171
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoil}-amino)benzoico (racemato)
Figure imgf000281_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 142 mg (81 % de pureza, 0,19 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoil}amino)benzoico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de aguaacetonitrilo). Rendimiento: 54 mg (52 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 2]: Rt = 3,32 min; EM (ESlpos): m/z = 554 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,79 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 4,03-3,84 (m, 1H), 2,71-2,59 (m, 2H).
Ejemplo 172
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metilpentanoil)amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000282_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 263 mg (88 % de pureza, 0,39 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metilpentanoil)amino]-benzoico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de aguaacetonitrilo). Rendimiento: 140 mg (67 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,10 min; EM (ESlpos): m/z = 535 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,78 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,84 (dd, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,92­ 1,82 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H), 0,94 (t, 6H).
Ejemplo 173
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoil)amino]benzoico (racemato)
Figure imgf000282_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 66 mg (0,11 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoil)amino]benzoico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 31 mg (52 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 537 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,73 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,30­ 3,24 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,45-2,34 (m, 2H).
Ejemplo 174
2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxi-W-(2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-il)butanamida (racemato)
Figure imgf000283_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 132 mg (0,19 mmol) de terc-butiléster del ácido 6-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoil)amino]-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-1-carboxílico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 48 mg (45 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; EM (ESlpos): m/z = 563 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,65 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,43-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 175
2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxi-W-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)butanamida (racemato)
Figure imgf000283_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 76 mg (82 % de pureza, 0,15 mmol) de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoico (racemato) con 25 mg (0,17 pmol, 1,1 eq.) 5-aminobenzimidazolona. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 37 mg (45 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,86 min; EM (ESlpos): m/z = 549 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,56 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,34-3,23 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,40-2,25 (m, 2H).
Ejemplo 176
Ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluorometoxi)butanoil]amino}benzoico (racemato)
Figure imgf000284_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 195 mg (0,29 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluorometoxi)butanoil]amino}-benzoico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 84 mg (50 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,07 min; EM (ESlpos): m/z = 591 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,76 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,79 (t, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,65-2,57 (m, 2H).
Ejemplo 177
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000284_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 67 mg (0,11 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)-amino]benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 25 mg (41 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESlpos): m/z = 577 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,75 (s, 1H), 10,74/10,65 (2x s, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,81-7,72 (m, 2H), 7,59/7,56 (2x t, 1H), 7,50/7,48 (2x d, 1H), 7,42/7,38 (2x s, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,13/7,12 (2x t, 1H), 6,38/6,37 (2x s, 1H), 5,80/5,72 (t/dd, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,63/3,62 (2x s, 3H), 3,29-3,03 (m, 2H), 2,39-2,09 (m, 2H), 1,79­ 1,70 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 1H), 1,48-1,18 (m, 4H).
Ejemplo 178
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzoico (racemato)
Figure imgf000285_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 249 mg (0,43 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzoico (racemato). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente agua-acetonitrilo-0,1 % de ácido fórmico). Rendimiento: 145 mg (65 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,19 min; EM (ESlpos): m/z = 484 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,99 (s ancho, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,77­ 7,67 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26-2,11 (m, 2H), 0,91 (t, 3H),
19F-RMN (376,54 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = -107,7.
Ejemplo 179
Ácido 4-({(2S)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2-fluorobenzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000285_0002
La separación enantiomérica de 135 mg del racemato del Ejemplo 178 dio 36 mg del compuesto del título del Ejemplo 179 (enantiómero 2): SFC quiral: Rt = 2,67 min; 99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: Chiralpak AZ-H 5jm 250 mm x 30mm; eluyente: 60 % dióxido de carbono, 40 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; presión: 80 bar; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Chiralpak AZ-H 5|j 250 mm x 4,6mm; eluyente: 60 % dióxido de carbono, 40 % etanol; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 180
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-3-fluorobenzoico (racemato)
Figure imgf000285_0003
De acuerdo con el procedimiento general 2 se hicieron reaccionar 125 mg (0,23 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-3-fluorobenzoico (racemato). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente agua-acetonitrilo-0,1 % de ácido fórmico). Rendimiento: 57 mg (51 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 484 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,13 (s ancho, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,79­ 7,70 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,27-2,10 (m, 2H), 0,91 (t, 3H),
19F-RMN (376,54 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = -123,9.
Ejemplo 181
Ácido 4-({(2S)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-butanoil}amino)-3-fluorobenzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000286_0001
La separación enantiomérica de 55 mg del racemato del Ejemplo 180 dio 27 mg del compuesto del título del Ejemplo 181 (enantiómero 2): SFC quiral: Rt = 7,07 min; >99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: AD-H 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 85 % dióxido de carbono, 15 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: AD-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 80 % dióxido de carbono, 20 % etanol; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 182
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2,5-difluorobenzoico (racemato)
Figure imgf000286_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6A se hicieron reaccionar 179 mg (0,32 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2,5-difluorobenzoico (racemato). El producto en bruto se purificó mediante HpLC preparativa (gradiente agua-acetonitrilo-0,1 % de ácido fórmico). Rendimiento: 105 mg (65 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,36 (s ancho, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,08-7,97 (m, 2H), 7,77-7,68 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,85-5,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 2H), 0,90 (t, 3H),
19F-RMN (376,54 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = -112,6, -129,8.
Ejemplo 183
Ácido 4-({(2S)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-butanoil}amino)-2,5-difluorobenzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000287_0001
La separación enantiomérica de 100 mg del racemato del Ejemplo 182 dio 33 mg del compuesto del título del Ejemplo 183 (enantiómero 2): SFC quiral: Rt = 3,05 min; >99 % ee.
Método de separación (SFC): columna: Chiralpak AZ-H 5jm 250 mm x 30mm; eluyente: 75 % dióxido de carbono, 25 % etanol; temperatura: 40 °C; caudal: 100 ml/min; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm.
Análisis: columna: Chiralpak AZ-H 5|j 250 mm x 4,6mm; eluyente: 70 % dióxido de carbono, 30 % etanol; caudal: 3 ml/min; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 184
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2,3-difluorobenzoico (racemato)
Figure imgf000287_0002
De acuerdo con el procedimiento general 6B se hicieron reaccionar 80 mg (0,15 mmol) de metiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2,3-difluorobenzoico (racemato). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente agua-acetonitrilo-0,1 % de ácido fórmico). Rendimiento: 58 mg (74 % d. t.)
CL/EM [1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 502 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,40 (s ancho, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,71-7,64 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,27-2,13 (m, 2H), 0,91 (t, 3H),
19F-RMN (376,54 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = -135,72, -147,97.
Ejemplo 185
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}-amino)-2,6-difluorobenzoico (racemato)
Figure imgf000287_0003
Una solución de 53 mg (0,10 mmol) de metiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-2,6-difluorobenzoico (racemato) en 1,25 ml de una mezcla de metanol/agua (4/1) se mezcló con 67 mg (0,20 mmol, 2 eq.) de carbonato de cesio y la suspensión resultante se agitó 1 h a 60 °C. Se eliminó metanol a 30 °C al vacío. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se ajustó con ácido clorhídrico acuoso (1N) al valor de pH 3. La fase acuosa se extrajo con etiléster de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente agua-acetonitrilo-0,1 % de ácido fórmico). Rendimiento: 11 mg (21 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,63 (s ancho, 1H), 10,88 (s ancho, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,56 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,24-2,11 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
Ejemplo 186
-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]butanamida (racemato)
Figure imgf000288_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7 se hicieron reaccionar 65 mg (0,19 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 54 mg (0,28 mmol, 1,5 eq.) 3-(4-aminofenil)-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ona. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente agua-acetonitrilo-0,1 % de ácido fórmico). Rendimiento: 45 mg (46 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,25 min; EM (ESIpos): m/z = 521 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,31(s ancho, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,80-7,71 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 187
(2S)-2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-W-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil]butanamida (enantiómero 2)
Figure imgf000288_0002
La separación enantiomérica de 40 mg del racemato del Ejemplo 186 dio 10 mg del compuesto del título del Ejemplo 187 (enantiómero 2): HPLC quiral: Rt = 6,83 min; >99 % ee.
Método de separación (HPLC): columna: Chiralpak IB 5 pm 250 mm x 20 mm; eluyente: 50 % hexano, 50 % 2-propanol; temperatura: 35 °C; caudal: 20 ml/min; detección UV: 220 nm.
Análisis: columna: Chiralcel OD-H 5 pm 250 mm x 4,6 mm; eluyente: 50 % hexano, 50 % 2-Propanol; caudal: 1 ml/min; temperatura: 30 °C; detección UV: 220 nm.
Ejemplo 188
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-[4-(5-tioxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]butanamida (racemato)
Figure imgf000289_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7 se hicieron reaccionar 36 mg (0,10 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 30 mg (0,16 mmol, 1,5 eq.) 3-(4-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente agua-acetonitrilo-0,1 % de ácido fórmico). Rendimiento: 21 mg (38 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Rt = 1,26 min; EM (ESIneg): m/z = 520 (M-H)-,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,85 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,89-7,80 (m, 4H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,26-2,11 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 189
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]butanamid (racemato)
Figure imgf000289_0002
De acuerdo con el procedimiento general 7 se hicieron reaccionar 100 mg (0,29 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 73 mg (0,43 mmol, 1,5 eq.) de 4-(1,3-Oxazol-2-il)anilina. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: diclorometanometanol mezclas 1-10 %). Rendimiento: 89 mg (63 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,04 min; EM (ESlpos): m/z = 489 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,76 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 190
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]butanamida (racemato)
Figure imgf000289_0003
De acuerdo con el procedimiento general 7 se hicieron reaccionar 100 mg (0,29 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 73 mg (0,43 mmol, 1,5 eq.) de 4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: diclorometano metanol mezclas 2-5 %) y a continuación se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente agua-acetonitrilo-0,1 % de ácido fórmico). Rendimiento: 81 mg (55 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,95 min; EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 10,85 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,03-7,97 (m, 3H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,76­ 7,71 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,27-2,12 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo 191
2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-A/-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]butanamid (racemato)
Figure imgf000290_0001
De acuerdo con el procedimiento general 7 se hicieron reaccionar 100 mg (0,29 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) y 76 mg (0,43 mmol, 1,5 eq.) 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de fases normales (eluyente: diclorometano-metanol mezclas 1-10 %). Rendimiento: 144 mg (99 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 10,83 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,27-2,11 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo 192
Metiléster del ácido 3-{5-[4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2,2,3,3-tetrafluoropropanoico (racemato)
Figure imgf000290_0002
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 87 mg (0,25 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoico (racemato) con 88 mg (0,28 mmol, 1,1 eq.) de metiléster del ácido 3-[5-(4-aminofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-2,2,3,3-tetrafluoropropanoico. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 96 mg (94 % de pureza, 56 % d. t.) CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 647 (M+H)+.
Ejemplo 193
Ácido 3-{5-[4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]butanoil}amino)-fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2,2,3,3-tetrafluoropropanoico (racemato)
Figure imgf000291_0001
De acuerdo con el procedimiento general 3 se saponificaron 96 mg (94 % de pureza, 0,14 mmol) de metiléster del ácido 3-{5-[4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡l}am¡no)fen¡l]-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l}-2,2,3,3-tetrafluoropropanoico (racemato) con h¡dróx¡do de l¡t¡o. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Repros¡l C 18, grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 28 mg (32 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,86 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 633 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 15,01 (s ancho, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,03-7,94 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,31-2,10 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo 194
2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-(4-fluoro-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡ndazol-6-¡l)butanam¡d (racemato)
Figure imgf000291_0002
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 6 se h¡c¡eron reacc¡onar 100 mg (0,28 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (racemato) con 51 mg (0,31 mmol, 1,1 eq.) 6-am¡no-4-fluoro-1,2-d¡h¡dro-3H-¡ndazol-3-ona. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa (Repros¡l C 18, grad¡ente de agua-aceton¡tr¡lo). Rend¡m¡ento: 6 mg (4 % d. t.)
CL/EM [proced¡m¡ento 1]: Rt = 0,86 m¡n; EM (ESlpos): m/z = 496 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 11,63 (s ancho, 1H), 10,77 (s ancho, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,25-2,08 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 195
2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]-A/-[3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡ndazol-6-¡l]butanam¡d (racemato)
Figure imgf000291_0003
De acuerdo con el proced¡m¡ento general 6 se h¡c¡eron reacc¡onar 82 mg (0,23 mmol) de ác¡do 2-[4-(5-cloro-2 c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (racemato) con 51 mg (0,25 mmol, 1,1 eq.) 3-(trifluoromet¡l)-1H-indazol-6-amina. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de aguaacetonitrilo). Rendimiento: 30 mg (25 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 13,83 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,67 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,27-2,11 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo 196
2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-A/-(3-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)butanam¡d (racemato)
Figure imgf000292_0001
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar en dos preparados en total 242 mg (0,68 mmol) de ácido 2-[4-(5-cloro-2-c¡anofenil)-5-metox¡-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]butano¡co (racemato) con 404 mg (31 % de pureza, 0,75 mmol, 1,1 eq.) de 3-cloro-1H-indazol-5-amina. Los productos en bruto combinados se purificaron mediante repetida HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 18 mg (94 % de pureza, 13 % d. t.) del compuesto del título del Ejemplo 196 y 65 mg (55 % d. t.) del compuesto del título del Ejemplo 197, que se aislaron como producto secundario debido a las impurezas del educto usado 3-cloro-1H-indazol-5-amina con 1H-Indazol-5-amina.
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 496 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,25 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,59-7,49 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,28-2,09 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo 197
2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-A/-(1H-¡ndazol-5-¡l)butanam¡da (racemato)
Figure imgf000292_0002
El compuesto del título del Ejemplo 197 se aisló como producto secundario en la preparación del compuesto del título del Ejemplo 196. Rendimiento: 65 mg (55 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 13,00 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,73-7,45 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,26-2,08 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo 198
Ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-c¡anofen¡l)-5-metox¡-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l]-3-(1,1-d¡óx¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)propanoil}amino)benzo¡co (racemato)
Figure imgf000293_0001
De acuerdo con el procedimiento general 6C se hicieron reaccionar 329 mg (537 |jmol) de etiléster del ácido 4-({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)propanoil}amino)benzoico (racemato) en 19,4 ml de etanol/agua (2,6/1) con 893 mg (2,74 mmol) de carbonato de cesio y se obtuvo el compuesto del título según la HPLC preparativa [columna: Chromatorex C18, 10 jm, 125 mm x 30 mm, eluyente: acetonitrilo/0,05 % de ácido fórmico -gradiente; (0 hasta 3 min 10 % acetonitrilo hasta 35 min 90 % acetonitrilo y otros 3 min 90 % acetonitrilo)]. Rendimiento: 136 mg (43 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 0,89 min; EM (ESlpos): m/z = 584 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,8 (s ancho, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,77-7,71 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,85 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,14-2,96 (m, 4H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 3H), 1,81-1,65 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 1H).
Ejemplo 199
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000293_0002
De acuerdo con el procedimiento general 4 se saponificaron 315 mg (0,49 mmol) de etiléster de 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) en 6,5 ml de etanol/agua (4/1) con 322 mg (0,99 mmol, 2,0 eq.) carbonato de cesio. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C 18, gradiente de aguaacetonitrilo). Rendimiento: 111 mg (39 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESlpos): m/z = 577 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,76 (s, 1H), 10,74/10,65 (2x s, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,81-7,72 (m, 2H), 7,59/7,57 (2x t, 1H), 7,50/7,48 (2x d, 1H), 7,42/7,38 (2x s, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,13/7,12 (2x t, 1H), 6,38/6,37 (2x s, 1H), 5,80/5,72 (t/dd, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,63/3,62 (2x s, 3H), 3,29-3,03 (m, 2H), 2,39-2,09 (m, 2H), 1,79­ 1,70 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 1H), 1,48-1,18 (m, 4H).
Ejemplo 200
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzoico (diastereómero enantioméricamente puro 1)
Figure imgf000294_0001
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 199 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 |jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 |jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol- o con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 201
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzoico (diastereómero enantioméricamente puro 2)
Figure imgf000294_0002
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 199 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 202
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2)
Figure imgf000295_0001
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 364 mg (0,61 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros 1 y 2) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash preparativa (gel de sílice-50, eluyente: diclorometano/metanol-gradiente). Rendimiento: 264 mg (76 % d. t.)
CL/EM [procedimiento 1]: Rt = 1,05 min; EM (ESlpos): m/z = 540 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 12,75 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,84-7,71 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 5,81 (s ancho, 1H), 3,89-3,77 (m, 1H), 3,26-3,01 (m, 2H), 2,47-2,15 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,47-1,21 (m, 4H).
Ejemplo 203
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (diastereómero enantioméricamente puro 1)
Figure imgf000295_0002
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 202 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 pm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm, Daicel Chiralpak IF 5 pm, Daicel Chiralpak IC 5 pm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 pm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 204
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[(2S)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (diastereómero enantioméricamente puro 2)
Figure imgf000296_0001
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 202 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 |jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 |jm, Daicel Chiralpak IF 5 jim, Daicel Chiralpak IC 5 jim o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jim) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 205
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-benzoico (racemato)
Figure imgf000296_0002
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 438 mg (0,76 mmol) de terc-butiléster del ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)benzoico (racemato) con TFA. El producto en bruto se purificó mediante HPLc preparativa (Reprosil C 18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 123 mg (32 % d. t.)
CL/Em [procedimiento 1]: Rt = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 500 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,77 (s ancho, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,77 (s ancho, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,46-2,39 (m, 2H).
Ejemplo 206
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000297_0001
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 205 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 |jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 |jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 207
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metoxibutanoil}amino)-benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000297_0002
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 205 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 208
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoil}-amino)benzoico (enantiómero 1)
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 171 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 |jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 |jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 209
Ácido 4-({2-[5-cloro-4-(5-cloro-2-cianofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-(trifluorometoxi)butanoil}-amino)benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000298_0001
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 171 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 210
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoil)amino]benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000298_0002
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 173 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 211
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-metoxibutanoil)amino]benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000299_0001
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 173 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 |jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 |jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 212
Ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluorometoxi)butanoil]amino}benzoico (enantiómero 1)
Figure imgf000299_0002
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 176 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 213
Ácido 4-{[2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-4-(trifluorometoxi)butanoil]amino}benzoico (enantiómero 2)
Figure imgf000300_0001
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 176 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 |jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 |jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 214
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzoico (diastereómero enantioméricamente puro 1)
Figure imgf000300_0002
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 177 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
Ejemplo 215
Ácido 4-[(2-{4-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il}-3-[(2R)-tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil)amino]benzoico (diastereómero enantioméricamente puro 2)
Figure imgf000301_0001
La separación enantiomérica del compuesto del Ejemplo 177 en el compuesto del título puede efectuarse mediante SFC en fases quirales (por ejemplo Daicel Chiralpak AD-H 5 |jm, Daicel Chiralpak AZ-H 5 |jm, Daicel Chiralpak IF 5 jm, Daicel Chiralpak IC 5 jm o Daicel Chiralpak OJ-H 5 jm) con mezclas de dióxido de carbono/etanol con dióxido de carbono/2-propanol como eluyentes.
B) Evaluación de la efectividad biológica
La aptitud de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas puede demostrarse en los siguientes sistemas de ensayos:
a) Descripciones de ensayos í in v itro )
a.1) Medición de la inhibición de FXIa
Para la determinación de la inhibición del factor Xla de las sustancias de acuerdo con la invención se usa un sistema de ensayo bioquímico en el que la transformación de un sustrato de factor Xia peptídico se usa para determinar la actividad enzimática del factor Xla humano. En ese caso, el factor Xla produce la escisión de la aminometilcumarina (AMC) terminal del sustrato de factor Xia peptídico, cuya fluorescencia se mide. Las determinaciones se llevan a cabo en placas de microtitulación.
Las sustancias de ensayos se disuelven en dimetilsulfóxido se diluyen serialmente en dimetilsulfóxido (3000 jM a 0,0078 jM; concentraciones finales resultantes en el ensayo: 50 jM a 0,00013 jM). En cada caso se dispuso 1 jl de las soluciones de ensayo diluidas en los pocillos de placas de microtitulación blancas de la empresa Greiner (384 pocillos). A continuación se adicionan sucesivamente 20 jl de sustancia tampón de ensayo (50 mM tris/HCl pH 7,4; solución 100 mM de cloruro de sodio; solución 5 mM de cloruro de calcio; 0,1 % albúmina sérica bovina) y 20 jl de factor Xla de la empresa Kordia (en sustancia 0,45 nM de tampón de ensayo). Después de 15 min de incubación se inicia la reacción enzimática mediante la adición de 20 jl del sustrato Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (en sustancia 10 jM de tampón de ensayo) de la empresa Bachem del sustrato del factor Xla disuelto en la sustancia de tampón de ensayo, se incuba durante 30 min a temperatura ambiente (22 °C) y a continuación se realiza una medición de fluorescencia (iniciación: 360 nM, emisión: 460 nM). Las emisiones medidas de los preparados de ensayo con sustancia de ensayo se comparan con aquellos de los preparados de control sin sustancia de ensayo (solamente dimetilsulfóxido en lugar de sustancia de ensayo en dimetilsulfóxido) y se calculan los valores lC50 a partir de las relaciones de concentración-efecto. Los datos del efecto de este ensayo se indican en la siguiente Tabla A:
Tabla A
Figure imgf000301_0002
(continuación)
Figure imgf000302_0001
(continuación)
Figure imgf000303_0001
(continuación)
Figure imgf000304_0001
a.2) Determinación de la selectividad
Para la comprobación de la selectividad de las sustancias respecto de la inhibición de FXIa se estudian las sustancias de ensayo respecto de su inhibición de otras serina proteasas humanas como el factor Xa, tripsina y plasmina. Para determinar la actividad enzimática del factor Xa (1,3 nmol/l de Kordia), tripsina (83 mU/ml de Sigma) y plasmina (0,1 |jg/ml de Kordia) se disuelven estas enzimas (50 mmol/l de tampón tris [C,C,C-Tris(hidroximetil)-aminometano], 100 mmol/l de cloruro de sodio, 0,1 % BSA [albúmina sérica bovina], 5 mmol/l de cloruro de calcio, pH 7,4) y se incuban durante 15 min con sustancia de ensayo en diversas concentraciones en dimetilsulfóxido así como con dimetilsulfóxido sin sustancia de ensayo. A continuación se inicia la reacción enzimática mediante la adición de los correspondientes sustratos (5 jmol/l de Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC de Bachem para factor Xa y tripsina, 5 50 jmol/l de MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC de Bachem para plasmina). Después de un tiempo de incubación de 30 min a 22 °C se mide la fluorescencia (iniciación: 360 nm, emisión: 460 nm). Las emisiones medidas de los preparados de ensayo con sustancia de ensayo se comparan con aquellos de los preparados de control sin sustancia de ensayo (solamente dimetilsulfóxido en lugar de sustancia de ensayo en dimetilsulfóxido) y se calculan los valores IC50 a partir de las relaciones de concentración-efecto.
a.3) Ensayo de generación de trombina (trombograma)
El efecto de las sustancias de ensayos sobre el trombograma (Thrombin Generation Assay según Hemker) se determina in vitro en plasma humano (Octaplas® de la empresa Octapharma).
En el ensayo de generación de trombina según Hemker se determina la actividad de la trombina en el plasma en proceso de coagulación por medio de la medición de los productos de escisión fluorescentes del sustrato I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). Las reacciones se realizan en presencia de concentraciones variadas en la sustancia de ensayo o el correspondiente disolvente. A fin de iniciar la reacción, se usan reactivos de la empresa Thrombinoscope (recombinant tissue factor 30 pM o 0,1 pM, fospholipids 24 jM en HEPES). Además se usa un calibrador de trombina de la empresa Thrombinoscope, cuya actividad amidolítica se usa para calcular la actividad de la trombina en una muestra con cantidad desconocida de trombina. La realización del ensayo se efectúa según las instrucciones del fabricante (Thrombionsocpe BV): 4 jl de la sustancia de ensayo o del disolvente, 76 jl de plasma y 20 jl de reactivo PPP o calibrador de trombina se incuban 5 min a 37 °C. Después de la adición de 20 jl de sustrato de trombina 2,5 mM en Hepes 20 mM, 60 mg/ml de BSA, cloruro de calcio 102 mM, se mide la generación de trombina durante 120 min cada 20 s. La medición se realiza con un fluorómetro (Fluoroskan Ascent) de la empresa Thermo Electron, que está equipado con un par de filtros 390/460 nM y un dosificador.
Mediante el uso del “thrombinoscope software” se calcula el trombograma y se lo representa gráficamente. Se calculan los siguientes parámetros: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) y start tail.
a.4) Determinación del efecto anticoagulante
El efecto anticoagulante de las sustancias de ensayo se determina in vitro en plasma humano y de ratas. Para ello se extrae sangre usando una solución 0,11 molar de citrato de sodio como patrón en una relación de mezcla citrato de sodio / sangre 1/9. Inmediatamente tras la extracción se mezcla bien la sangre y se centrifuga 15 minutos a aprox.4000 g. El excedente se retira mediante pipeteado.
El tiempo de protrombina (PT, sinónimos: tiempo de tromboplastina, Quick-Test) se determina en presencia de concentraciones variadas de sustancia de ensayo o del disolvente correspondiente mediante un kit de ensayo usual en el mercado (Neoplastin® de la empresa Boehringer Mannheim o Hemoliance® RecombiPlastin de la empresa Instrumentation Laboratory). Los compuestos de ensayo se incuban 3 minutos a 37 °C con el plasma. A continuación se produce la coagulación mediante la adición de tromboplastina y se determina el momento del inicio de la coagulación. Se determina la concentración de sustancia de ensayo que produce la duplicación del tiempo de protrombina.
El tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) se determina en presencia de concentraciones variadas de sustancia de ensayo o del disolvente correspondiente mediante un kit de ensayo usual en el mercado (PTT Reagent de la empresa Roche). Los compuestos de ensayo se incuban 3 minutos a 37 °C con el plasma y el reactivo PTT (cefalina, caolín). A continuación se inicia la coagulación mediante la adición de cloruro de calcio 25 mM y se determina el momento del inicio de la coagulación. Se determina la concentración en sustancia de ensayo que produce una prolongación del 50 % o bien una duplicación del APTT.
a.5) Determinación de la actividad de la calicreína plasmática
Para determinar la inhibición de la calicreína plasmática de las sustancias de acuerdo con la invención se usa un sistema de ensayo bioquímico en el que se usa la transformación de un sustrato peptídico de calicreína plasmática para determinar la actividad enzimática de calicreína plasmática humana. En ese caso la calicreína plasmática escinde del sustrato peptídico de calicreína plasmática la aminometilcumarina C-terminal (AMC) cuya fluorescencia se mide. Las determinaciones se realizan en placas de microtitulación.
Las sustancias de ensayos se disuelven en dimetilsulfóxido y se diluyen serialmente en dimetilsulfóxido (3000 jM a 0,0078 jM; concentraciones finales resultantes en el ensayo: 50 jM a 0,00013 jM). Se dispone en cada caso 1 jl de las soluciones de ensayo diluidas en los pocillos de placas de microtitulación blancas de la empresa Greiner (384 pocillos). A continuación se adicionan sucesivamente 20 jl de sustancia tampón de ensayo (tris 50 mM / HCl pH 7,4; solución de cloruro de sodio100 mM; solución de cloruro de calcio 5 mM; 0,1 % albúmina sérica bovina) y 20 jl de calicreína plasmática de la empresa Kordia (en sustancia tampón de ensayo 0,6 nM). Después de 15 min de incubación se inicia la reacción enzimática mediante la adición de 20 |jl del sustrato H-Pro-Phe-Arg-AMC (en sustancia 10 jM de tampón de ensayo) de la empresa Bachem disuelto en la sustancia de tampón de ensayo, se incuba durante 30 min a temperatura ambiente (22 °C) y a continuación se realiza una medición de fluorescencia (iniciación: 360 nM, emisión: 460 nM). Las emisiones medidas de los preparados de ensayo con sustancia de ensayo se comparan con aquellos de los preparados de control sin sustancia de ensayo (solamente dimetilsulfóxido en lugar de sustancia de ensayo en dimetilsulfóxido) y se calculan los valores IC50 a partir de las relaciones de concentración-efecto.
Tabla B
Figure imgf000306_0001
(continuación)
Figure imgf000307_0001
(continuación)
Figure imgf000308_0001
a.6) Determinación de la integridad endotelial
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención se caracteriza mediante un ensayo de permeabilidad invitro realizado en “human umbilical venous cells” (HUVEC). Por medio del equipo EOS (EC IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY) es posible medir en forma continua las diferencias de la resistencia eléctrica transendotelial (TEER) mediante una monocapa celular endotelial que se aplicó en capa sobre electrodos de oro. Se realiza el sembrado de las HUVEC en una placa de electrodos sensora de 96 pocillos (96W1 E, Ibidi GmbH, Martinsried). Se induce una hiperpermeabilidad de la monocapa celular confluente formada mediante estimulación con quininógeno, precalicreína y factor XII (cada 100 nM). Los compuestos de acuerdo con la invención se añaden antes de la adición de las sustancias antes indicadas. Las concentraciones usuales de los compuestos son de 1 x 10-10 a 1 x 10-6 M.
a.7) Determinación de la permeabilidad in-vitro de las células endoteliales
En otro modelo de hiperpermeabilidad se determina la actividad de las sustancias respecto de la modulación de la permeabilidad macromolecular. Las HUVEC se siembran en una membrana de filtro Transwell cubierta con fibronectina (placas de 24 pocillos, inserto de 6,5 mm con membrana de policarbonato 0,4 pM; Costar #3413). La membrana de filtro separa el espacio de cultivo de células superior del inferior con la capa de células endoteliales confluentes en el piso del espacio de cultivo celular superior. Al medio del espacio superior se le adiciona 250 g/ml de 40 kDa FITC-Dextan (Invitrogen, D1844). La hiperpermeabilidad de la monocapa se induce mediante estimulación con quininógeno, precalicreína y factor XII (cada 100 nM). Se extraen muestras de medio cada 30 min de la cámara inferior y se determina mediante un fluorímetro la fluorescencia relativa como parámetro para las modificaciones de la permeabilidad macromolecular en relación con el tiempo. Los compuestos de acuerdo con la invención se añaden antes de la adición de las sustancias antes indicadas. Las concentraciones usuales de los compuestos son de 1 x 10-10 a 1 x 10-6 M.
b) Determinación del efecto antitrombótico (in v ivo)
b.1) Modelo de trombosis arterial (trombosis inducida por cloruro de hierro(II)) en combinación con el tiempo de hemorragia de oído en los conejos
La actividad antitrombótica de los inhibidores de FXIa se analiza en un modelo de trombosis arterial. Para ello se determina la formación del trombo mediante el daño químico de un área de la arteria carótida en el conejo. En forma simultánea se determina el tiempo de sangrado del oído.
Se anestesian conejos macho (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) que se encuentran bajo dieta normal con un peso corporal de 2,2 - 2,5 kg mediante la aplicación intramuscular de xilacina y Ketamina (Rompun, Bayer, 5 mg/kg y Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg de peso corporal). La anestesia se suplementa además mediante la inyección intravenosa de los mismos preparados (bolo: infusión permanente) en la vena ótica derecha.
Después de dejar libre la arteria carótida derecha se produce el daño en el vaso sanguíneo que se coloca alrededor de la arteria carótida un trozo de papel filtrante (10 mm x 10 mm) sobre una banda adhesiva Parafilm® (25 mm x 12 mm) sin por ello afectar el flujo sanguíneo. El papel filtrante contiene 100 pl de una solución al 13 % de cloruro de hierro(II) (Sigma) en agua. Después de 5 min se retira el papel filtrante y se lava el vaso dos veces con solución acuosa al 0,9 % de cloruro de sodio. A los 30 min después de la lesión se deja libre la arteria carótida en el área de la lesión, se extirpa material trombótico que eventualmente se haya producido y se realiza el pesaje.
Las sustancias de ensayo se administran por vía intravenosa a través de la Vena femoralis a los animales anestesiados o por vía oral a través de tubos gástricos a los animales sin anestesiar en cada caso 5 min o 2 h respectivamente antes de infringir el daño.
El tiempo de sangrado ótico se determina a los 2 min después de producido el daño de la arteria carótida. Para ello se afeita la oreja del lado izquierdo y se realiza un corte definido de 3 mm de longitud (cuchilla Art. N° 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) paralelo al eje longitudinal de la oreja. Se tiene en cuenta allí de no dañar ningún vaso sanguíneo visible. Se absorbe la sangre que eventualmente emerja en intervalos de 15 segundos con trozos de papel filtrante exactamente pesados, sin tener contacto con la herida. El tiempo de sangrado se calcula como el período de tiempo desde la realización del corte hasta el momento en el cual no se observa más sangre en el papel filtrante. El volumen del sangrado se calcula tras el pesaje de los trozos de papel filtrante.
c) Determinación del efecto sobre la extravasación / formación de edema y/o la neovascularización en el ojo (in v iv o )
c.1) Prueba de la efectividad de sustancias en el modelo de neovascularización coroidea
Este estudio cumple la función de estudiar la efectividad de una sustancia de ensayo sobre la reducción de la extravasación / formación de edema y/o de la neovascularización coroides en el modelo de rata de la neovascularización coroidea inducida por láser.
Para ello se eligen ratas pigmentadas de la cepa Brown-Norway que no presentan signos de enfermedades oftalmológicas y se distribuyen al azar a grupos de tratamiento. El día 0 se anestesian los animales mediante inyección intraperitoneal (15 mg/kg de xilacina y 80 mg/kg de ketamina). Después de la instilación de una gota de una solución de tropicamida al 0,5 % para la dilatación de las pupilas, se produce la neovascularización coroidea en seis puntos definidos alrededor del nervio óptico (50-75 pm de diámetro, intensidad de 150 mW, duración de 100 ms) mediante un fotocoagulador láser 532 nm Argon. La sustancia de ensayo y el correspondiente vehículo (p. ej., PBS, solución salina isotónica) se aplican en forma sistémica oral o bien intraperitoneal o localmente en el ojo mediante aplicaciones repetidas como gotas oftalmológicas o bien inyección intravítrea. Se determina el peso corporal de todos los animales antes de iniciar el estudio, y a continuación, diariamente durante el estudio.
El día 21 se realiza una angiografía mediante una cámara Fundus de fluorescencia (p. ej. Kowe, HRA). Bajo anestesia y tras una nueva dilatación de pupila se inyecto en forma subcutánea un colorante de fluoresceína de sodio al 10 %. 2-10 min más tarde se toman imágenes del fondo de ojo. La intensidad de la extravasación / del edema representado por la pérdida de la fluoresceína, es evaluada por dos a tres observadores en ciego y se clasifica según la gravedad de 0 (sin extravasación) hasta 3 (intenso teñido que excede la lesión propiamente dicha).
Después de sacrificar los animales el día 23 se extraen los ojos y se fijan en solución de paraformaldehído al 4 % durante una hora a temperatura ambiente. Después de un paso de lavado, se desprende cuidadosamente la retina y se tiñe el complejo de esclera-coroide con un anticuerpo B4 FITC isolectina y a continuación se aplica plano sobre un portaobjetos. Los preparados así obtenidos se evalúan mediante un microscopio de fluorescencia (Apotom, Zeiss) con una longitud de onda de iniciación de 488 nm. La superficie o bien el volumen de la neovascularización coroidea (en pm2 o bien pm3) se calcula mediante análisis morfométrico usando el software Axiovision 4.6.
c.2) Prueba de la efectividad de sustancias en el modelo de retinopatía inducido por oxígeno
Se ha demostrado que una retinopatía inducida por oxígeno constituye un modelo animal valioso para el estudio de la angiogénesis retinal patológica. Este modelo se basa en la observación que una hiperoxia durante el desarrollo postnatal temprano en la retina produce la detención o el retraso del crecimiento de vasos sanguíneos retínales normales. En cuanto los animales después de una fase de hiperoxia de 7 días regresan al espacio aéreo oxígeno normal, ello equivale a una hipoxia relativa, dado que la retina carece de los vasos sanguíneos normales que se requieren para asegurar un suministro suficiente del tejido neural en condiciones normales de oxígeno. La situación isquémica así producida lleva a una neovascularización anormal que muestras algunas similitudes con la neovascularización patofisiológica en enfermedades de los ojos como la AMD húmeda. Además, la neovascularización producida es perfectamente reproducible, cuantificable y constituye un parámetro importante para el estudio de los mecanismos de la enfermedad y los posibles tratamientos para las más diferentes formas de las enfermedades de la retina.
El objetivo de este estudio es analizar la efectividad de dosis diarias del compuesto de ensayo administradas en forma sistemática, sobre el crecimiento de los vasos retinales en el modelo de retinopatía inducido por oxígeno. Las crías recién nacidas de ratones C57Bl / 6 y sus madres son expuestos el día 7 postnatal (PD7) a una hiperoxia (70 % de oxígeno) durante 5 días. A partir del PD12, los ratones son mantenidos en condiciones de oxígeno normal (aire ambiental, 21 % de oxígeno) hasta el PD17. Desde el día 12 hasta el día 17, se tratan los ratones diariamente con la sustancia de ensayo o con el correspondiente vehículo. El día 17 se anestesian todos los ratones con isoflurano y a continuación se sacrifican por fractura de cuello. Se extraen los ojos y se fijan en 4 % de formalina. Después del lavado en solución salina con tampón de fosfato, se prepara la retina, preparándose un preparado plano y se tiñe este con anticuerpo B4 isolectina. El conteo de los nuevos vasos generados se realiza mediante un dispositivo Zeiss ApoTome.
C) Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas
Las sustancias de acuerdo con la invención pueden transformarse de la siguiente manera en preparaciones farmacéuticas:
Comprimido:
Composición:
100 mg de del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz, 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de convexidad 12 mm.
Preparación:
La mezcla del compuesto del ejemplo 1, lactosa y almidón se granula con una solución al 5 % (m/m) de la PVP en agua. El granulado se mezcla durante 5 min tras el secado con el estearato de magnesio. Esta mezcla se comprime con una prensa habitual de comprimidos (formato del comprimido, véase arriba).
Suspensión oral:
Composición:
1000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano) (empresa FMC, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención corresponde a 10 ml de suspensión oral. Preparación:
El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto del ejemplo 1 se adiciona a la suspensión. Bajo agitación se realiza la adición del agua. Hasta finalizar el hinchamiento del Rhodigel se agita aprox.6 h.
Solución o suspensión para la aplicación tópica en el ojo (gotas oftalmológicas):
Una preparación farmacéutica estéril para la aplicación tópica en el ojo se puede preparar mediante la reconstitución de un polvo liofilizado del compuesto de acuerdo con la invención en solución salina estéril. Como conservante para una solución o suspensión tal son adecuados por ejemplo el cloruro de benzalconio, tiomersal o nitrato de fenilmercurio en un intervalo de concentración del 0,001 hasta el 1 por ciento en peso.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula
Figure imgf000311_0001
en la que
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000311_0002
en la que *
es el punto de unión con el anillo oxop 1iridin ^a, ^ ^ O O
R6 representa bromo, cloro, flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, R7 representa bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxi, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrógeno, cloro o flúor,
R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentadeuteroetilo, 3,3,3-trifluor-2-hidroxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-metoxiprop-1-ilo, 3,3,3-trifluor-2-etoxiprop-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, ciclopropiloxi o ciclobutiloxi,
pudiendo el alquilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, cicloalquilo C3-C6, oxoheterocicliclo de 4 a 6 miembros, tio-heterociclilo de 4 a 6 miembros, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en donde el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi,
y
en donde el oxo-heterociclilo y el tio-heterociclilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, flúor, metilo, etilo, difluorometilo y trifluorometilo,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000311_0003
en las que #
es el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo o heterociclilo de 5 miembros,
pudiendo el heterociclilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi, tioxo, sulfanilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
en donde el metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
R11 y R12 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclo de 5 miembros, pudiendo el heterociclilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, cloro, hidroxi, hidroxicarbonilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxi-carbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
R13 representa hidrógeno, cloro, flúor, metilo o metoxi,
o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
R1 representa un grupo de fórmula
Figure imgf000312_0001
en la que *
es el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa bromo, cloro, ciano, nitro, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, etinilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrógeno,
R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, etoxi, 1,1,2,2,2-pentadeuteroetilo o prop-2-in-1-ilo,
pudiendo alquilo C1 estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en donde ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y oxetanilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y trifluorometilo,
y
en donde tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo y tetrahidro-2H-tiopiranilo puede estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, metilo y etilo,
y
pudiendo alquilo C2-C4 estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, hidroxi, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000312_0002
en las que #
es el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o dihidrooxazolilo,
pudiendo oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y dihidrooxazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi, tioxo, sulfanilo, metilo, trifluorometilo y 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
en donde metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxi,
R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo,
o
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, indol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo o 1H-indazol-5-ilo,
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, indol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo y 1H-indazol-5-ilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, cloro, hidroxicarbonilo, metilo y trifluorometilo,
y
pudiendo el anillo de bencilo en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, indol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, indol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo y 1H-indazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor y metoxi,
o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.
3. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque
R1 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000313_0001
en la que *
es el punto de unión con el anillo de oxopiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa ciano o difluorometoxi,
R8 representa hidrógeno,
R2 representa cloro, ciano, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
R3 representa metilo, etilo, n-propilo, 2-metil-prop-1-ilo o n-butilo,
pudiendo metilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1,4-dioxanilo, fenilo y piridilo,
en donde ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por flúor, hidroxi, metilo, metoxi y trifluorometilo,
y
pudiendo etilo, n-propilo y n-butilo estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por flúor, metoxi y trifluorometoxi,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa un grupo de la fórmula
Figure imgf000313_0002
en la que #
es el punto de unión con el átomo de nitrógeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
pudiendo oxadiazolilo y pirazolilo estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo, hidroxi y trifluorometilo,
y
pudiendo triazolilo estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por trifluorometilo y 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
R10 representa hidrógeno o flúor,
o
R5 representa 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo o 1H-indazol 5-ilo,
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por oxo y metilo,
y
pudiendo el anillo de bencilo en 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo estar sustituido con un sustituyente flúor,
y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 1H-benzimidazol-6-ilo estar sustituido con un sustituyente hidroxicarbonilo,
y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente oxo,
y
pudiendo el heterociclo de 5 miembros en 1H-indazol-5-ilo estar sustituido con un sustituyente cloro,
o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.
4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque ya sea
[A] un compuesto de la fórmula
Figure imgf000314_0003
en la que
R1, R2, R3, R4 y R10 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y
R14 representa terc-butilo,
se hacen reaccionar con un ácido para dar un compuesto de la fórmula
Figure imgf000314_0001
en la que
R1, R2, R3, R4 y R10 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y
R9 representa hidroxicarbonilo,
o
[B] un compuesto de la fórmula
Figure imgf000314_0002
en la que
R1, R2, R3, R4 y R10 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y
R14 representa metilo o etilo,
se hacen reaccionar con una base para dar un compuesto de la fórmula
Figure imgf000315_0001
en la que
R1, R2, R3, R4 y R10 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y
R9 representa hidroxicarbonilo,
o
[C] un compuesto de la fórmula
Figure imgf000315_0002
en la que
R1, R2y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
Figure imgf000315_0003
en la que
R4 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
en presencia de un reactivo de deshidrogenación para dar un compuesto de la fórmula (I),
o
[D] un compuesto de la fórmula
Figure imgf000315_0004
en la que
R2, R3, R4y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y
X1 representa cloro, bromo o yodo,
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
1
R !— Q (VI),
en la que
R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y
Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente ácido borónico pinacol éster, o -BF3-K+, en condiciones de acoplamiento Suzuki para dar un compuesto de la fórmula (I).
5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades trombóticas o tromboembólicas.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades oftalmológicas.
9. Medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un adyuvante inerte, no tóxico y adecuado para uso farmacéutico.
10. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades trombóticas o tromboembólicas.
11. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades oftalmológicas.
12. Ácido ({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (mezcla de diastereómeros racémicos) según la reivindicación 1 con la siguiente fórmula
Figure imgf000316_0001
o de una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.
13. Ácido ({2-[4-(5-cloro-2-cianofenil)-5-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-[tetrahidro-2H-piran-2-il]propanoil}amino)benzoico (enantiómero 1 del 2° diastereómero) según la reivindicación 1 con la siguiente fórmula
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