EA028034B1 - Замещенные производные оксопиридина и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний - Google Patents

Замещенные производные оксопиридина и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA028034B1
EA028034B1 EA201591874A EA201591874A EA028034B1 EA 028034 B1 EA028034 B1 EA 028034B1 EA 201591874 A EA201591874 A EA 201591874A EA 201591874 A EA201591874 A EA 201591874A EA 028034 B1 EA028034 B1 EA 028034B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
yield
mmol
chloro
substituted
methyl
Prior art date
Application number
EA201591874A
Other languages
English (en)
Other versions
EA028034B9 (ru
EA201591874A1 (ru
Inventor
Зузаннэ Рёриг
Александр Хиллиш
Юлия Штрассбургер
Штефан Хайтмайер
Мартина Виктория Шмидт
Карл-Хайнц Шлеммер
Адриан Терстееген
Анья Бухмюллер
Кристоф Гердес
Мартина Шэфер
Том Кинцель
Хенрик Теллер
Хартмут Широк
Юрген Клар
Элоиза Хименес Нунес
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201591874A1 publication Critical patent/EA201591874A1/ru
Publication of EA028034B1 publication Critical patent/EA028034B1/ru
Publication of EA028034B9 publication Critical patent/EA028034B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Изобретение касается замещенных производных оксопиридина формулыв которой Rозначает группу формулыпричем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу; Rозначает бром, хлор, фтор, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, дифторметокси или трифторметокси; Rозначает бром, хлор, фтор, циано, нитро, гидрокси, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, этинил, 3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ил или циклопропил, и способа их получения, а также их применения для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно тромботических или тромбоэмболических заболеваний, а также опухолей и офтальмологических заболеваний.

Description

Изобретение касается замещенных производных оксопиридина и способа их получения, а также их применения для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно тромботических или тромбоэмболических заболеваний, а также опухолей, а также офтальмологических заболеваний.
Свертывание крови является защитным механизмом организма, с помощью которого можно быстро и надежно загерметизировать дефекты в стенке сосуда. Таким образом, можно предотвратить или свести к минимуму потерю крови. Остановку кровотечения после повреждения сосудов проводят в основном при помощи системы свертывания, при которой запускают энзиматический каскад комплексных реакций плазматических протеинов. В этом принимают участие многочисленные факторы свертывания крови, из которых каждый, после инициирования, превращает соответственно следующую пассивную предварительную ступень в ее активную форму. В конце каскада происходит превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин, что приводит к сгустку крови. Традиционно при свертывании крови различают внутреннюю и внешнюю системы, которые затем переходят в общий путь реакции. При этом факторам Ха и 11а (тромбин) достается основное значение: фактор Ха связывает сигналы двух путей свертывания, так как он возникает как над фактором УИа/тканевый фактор (внешний путь), так и комплекса теназы (внутренний путь) замещением фактора X. Инициированный серин-протеаза Ха расщепляет протромбин на тромбин, который через ряд превращений переносит импульсы из каскада на статус крови.
Раньше модифицировали традиционную теорию двух разделяемых областей каскада свертывания (внешний или внутренний путь) благодаря новым знаниям. В этих моделях свертывание инициируют связь инициированного фактора УПа с тканевым фактором (ТР). Образовавшийся комплекс инициирует фактор X, что снова приводит к генерации тромбина с последующим образованием фибрина и активизации тромбоцитов (у1а РАК-1) в качестве скрывающих нарушения конечных продуктов гемостаза. По сравнению с последующей фазой амплификации/распространения скорость получения тромбина является незначительной и ограничивается по времени возникновением ТРР1 в качестве блокатора ТР-РУИаРХ-комплекса.
Центральным компонентом перехода от инициирования к амплификации и распространению свертывания является фактор Х1а. Тромбин инициирует в положительных циклах обратной связи, кроме фактора У и фактора УШ, также фактор XI в фактор Х1а, что превращает фактор IX в фактор 1Ха и с помощью сформированного таким образом комплекса фактор Ка/фактор УШа быстро производит большее количество фактора Ха. Это способствует производству большого количества тромбина, которое приводит к сильному росту тромбов и стабилизирует его.
Кроме этого, инициирование системы свертывания также может происходить на особенно негативно заряженных поверхностях, к которым также относятся искусственные поверхности, как протезы сосудов, стенты и экстракорпоральное кровообращение. На поверхности сначала происходит инициирование фактора XII в фактор XIIа, который затем инициирует с помощью кининогена или гликопротеина 1Ь связанный с поверхностью клеток фактор XI. Это приводит к последующему инициированию каскада свертывания.
При этом фактор XIIа также инициирует связанный прокалликреин плазмы в калликреин плазмы. Калликреин плазмы в рамках цикла потенциирования снова приводит следующему фактору XIIинициирования, следствием которого является усиление инициирование каскада свертывания. Дополнительно калликреин плазмы представляет собой важную протеазу, высвобождающую брадикинин, которая, кроме того, приводит к росту эндотелиальной проницаемости. В качестве других субстратов описаны проренин и проурокиназа, инициирование которых может высвобождать регулирующие процессы системы ренин-ангиотензина и фибринолиза.
Неконтролируемое активирование системы свертывания или неправильное блокирование процессов инициирование может оказывать влияние на локальные тромбозы или эмболии в сосудах (артериях, венах, лимфовых сосудах) или сердечных полостях. Это может привести к серьезным тромботическим или тромбоэмболическим заболеваниям. Кроме того, системная гиперкоагулабильность может привести к коагулопатии потребления в рамках распространенного внутрисосудистого свертывания.
В ходе многих заболеваний сердечно-сосудистой системы и обмена веществ вследствие системных факторов, как, например, гиперлипидемия, диабет или курение, вследствие изменений потока крови с застоем, как, например, при мерцании предсердий, или вследствие патологических изменений стенок сосудов, например, эндотелиальных дисфункций или атеросклероза, наступает повышенная склонность к инициированию свертывания и тромбоцитов. Эта нежелательная гемостаза при образовании насыщенных фибрином и тромбоцитами тромбов может привести к тромбоэмболическим заболеваниям и тромботическим осложнениям с опасными для жизни последствиями. При этом также могут подключаться воспалительные процессы.
Тромбоэмболические заболевания являются причиной заболеваемости и смертности в большинстве промышленных стран [Неай Э|5са5с: А Тех1Ьоок οί Сагбюуа8си1аг МеФсте, Еидепе Вгаип\уа1Д 5-е изд., 1997, А.В. §аипбег8 Сотрапу, Филадельфия].
Антикоагулянты, известные из технического положения, т.е. вещества для предотвращения или за- 1 028034 медления свертывания крови, обнаруживают различные, часто существенные недостатки. Поэтому эффективные методы лечения или профилактики тромботических/тромбоэмболических заболеваний оказываются на практике очень сложными и неудовлетворительными.
Во время лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний используют гепарин, парентерально или подкожно. Благодаря выгодным фарма-конетическим свойствам увеличение использования низкомолекулярного гепарина является предпочтительным; однако также нельзя избежать описанных далее известных недостатков, которые возникают при лечении гепарином. Таким образом, гепарин при оральном применении является неэффективным и обладает лишь незначительно небольшой эффективностью. Кроме того, возникает высокий риск кровотечения, особенно могут возникать кровоизлияния в мозг кровотечения в желудочно-кишечном тракте, и может наступить тромбопения, медикаментозная алопеция или остеопороз [Р5сйугешЬе1, Словарь клинической терминологии, 257 изд., 1994, издат. \Уа11ег бе Стиу1ег, с. 610, ключевое слово гепарин; Кбшрр Ьех1кои СНепие. Уеткюп 1.5, 1998, издат. Сеотд ТЫеше Штут-гарт, ключевое слово гепарин]. Правда низкомолекулярные гепарины обладают невысокой возможностью образования гепарин-индуцированной тромбоцитопении, но правда только при подкожном применении. Это также относится к фондапаринуксу, с синтетически получаемым, селективным фактором Ха ингибитору с длительным периодом полураспада.
Второй класс антикоагулянтов представляют антагонисты витамина К. К ним относятся, например,
1,3-индандионы, прежде всего такие соединения, как варфарин, фенпрокумон, дикумарол, а другие производные кумарина, которые неселективно препятствуют синтезу различных продуктов определенных факторов, зависящих от витамина К, в печени. Из-за механизма действия результат наступает очень медленно (латентный период до начала действия 36-48 ч). Хотя соединения можно применять орально из-за высокого риска кровотечений и низкого терапевтического индекса, но все равно необходимо трудоемкое индивидуальное регулирование и наблюдение за пациентами [1. ΗίτκΗ, 1. Иа1еи, Ό.Κ. Апбегкоп е! а1., Ога1 апйсоади1ап!к: Месйашкш οί асйоп, сйшса1 еГГесйуепекк, апб орйша1 !йетареийс гапде, Сйек! 2001, 119, 8δ-21δ; 1. Апзе11, 1. Никй, 1. Иа1еп е! а1., Мападшд ога1 апйсоади1ап! 1йетару, Сйек! 2001, 119, 228-388; Р.8. ^е11к, А.М. Но1Ьгоок, Ν.Κ. Сто^Ыег е! а1., 'Тйетасйопк оГ \уагГапп \\йН бтидк апб Гооб Апп. 1п!егп. Меб. 1994, 121, 676-683]. Кроме того, описаны другие побочные действия, как нарушения желудочнокишечного тракта, выпадение волос и некроз кожи.
Новейшие композиции для оральных антикоагулянтов находятся на различных фазах клинических испытаний или во время клинического применения, однако также имеют недостатки, как, например, высокая биодоступность, поражения печени и осложнения, вызванные кровотечениями.
В антитромботических лекарственных средствах спектр лечебного действия имеет центральное значение: Интервал между терапевтической эффективной дозой для предотвращения свертывания и дозой, при которой могут возникать кровотечения, должен быть настолько большим, чтобы можно было достичь максимальной терапевтической эффективности при минимальном профиле риска.
В различных моделях ш-у1уо, например, с антителами в качестве ингибиторов фактора Х1а, также в факторе Х1а нокаутированных моделей, подтвердили антитромботический эффект при незначительном/отсутствии удлинении времени кровотечения или увеличении потока крови. Во время клинических исследований повышенный фактор зеркала Х1а ассоциировали с повышенной скоростью событий. По сравнению с этим фактор дефицита XI (гемофилия С) в отличие от фактора УШа или фактора 1Ха (гемофилия А или В) не привел к спонтанным кровотечениям и обращал на себя внимание только в рамках операций и травм. Вместо этого обнаружилась протекция по отношению к определенным тромбоэмболическим событиям событиям.
Далее комбинация антитромботических и противовоспалительных принципов также может привлекательна для многих заболеваний, для приостановления взаимного усиления свертывания и воспаления.
Калликреин плазмы связан с заболеваниями, которые сопровождаются повышенной проницаемостью сосудов, как, например, при диабетической ретинопатии и макулярном отека.
Диабетическая ретинопатия, хорошо охарактеризованное глазное заболевание, является наиболее часто встречающимся микро-сосудистым сопутствующим заболеванием сахарного диабета типа1 и Тур2. Она бывает двух видов, непролиферативная ретинопатия и пролиферативная ретинопатия, которые также разделяются в зависимости от их степени тяжести.
В основе диабетической ретинопатии в первую очередь лежит слабость микрососудов. Сначала наступает утолщение базальной мембраны сосудов и потеря перицитов, покрывающих оболочкой сосуды, позже наступает закупорка сосудов и ретинальная ишемия. Затем последующее проявление усиливается вызванной ретинальной гипоксии, следствием которой является преретинальная неоваскуляризация и повышенная проницаемость сосудов с последующим образованием маскулярного отека. В конце-концов это приводит к слепоте пациента.
В композициях, испытываемых на животных есть упоминание того, что ингибиция калликреина плазмы ингибирует повышенную проницаемость сосудов и, таким образом, может предотвращать образование маскулярного отека или диабетическую ретинопатию.
Поэтому задачей данного изобретения было получение новых соединений для лечения сердечнососудистых заболеваний, особенно тромботических или тромбоэмболических, а также отечных заболе- 2 028034 ваний, и/или офтальмологических заболеваний, особенно диабетической ретинопатии или маскулярного отека, у людей и животных, которые обнаруживают широкое терапевтическое применение.
Кроме этого, \УО 2006/030032 описывает замещенные пиридиноны в виде аллостерических модуляторов рецептора шО1иК2 и \УО 2008/079787 описывает замещенные пиридин-2-оны и их применение в качестве активаторов глюкокиназы.
Предметом изобретения являются соединения формулы
в которой К1 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
К6 означает бром, хлор, фтор, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, дифторметокси или трифторметокси;
К7 означает бром, хлор, фтор, циано, нитро, гидрокси, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, этинил, 3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ил или циклопропил;
К8 означает водород, хлор или фтор;
К2 означает водород, бром, хлор, фтор, циано, С1-С3-алкил, дифторметил, трифторметил, 1,1дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, С1-С3-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, 1,1дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, метилкарбонил или циклопропил;
К3 означает водород, С1-С5-алкил, СуСд-алкокси, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторэтил, 1,1,2,2,2-пентадейтероэтил, 3,3,3-трифтор-2-гидроксипроп-1-ил, 3,3,3-трифтор-2-метоксипроп-1-ил,
3,3,3-трифтор-2-этоксипроп-1-ил, проп-2-ин-1-ил, циклопропилокси или циклобутилокси, причем алкил может быть замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, циано, гидрокси, дифторметила, трифторметила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, С3-С6-циклоалкила, 4-6-членного оксогетероциклила, 4-6-членного тиогетероциклила, 1,4диоксанила, фенила и пиридила, где циклоалкил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, этила, метокси, этокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, и где оксогетероциклил и тиогетероциклил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, фтора, метила, этила, дифторметила и трифторметила;
К4 означает водород;
К5 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил или 5-членный гетероциклил, причем гетероциклил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, тиоксо, сульфанила, метила, дифторметила, трифторметила, 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила и 2-метоксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила, где метил может быть замещен одним заместителем метокси;
К10 означает водород, хлор, фтор или метил;
К11 и К12 вместе с атомом углерода, к которому они соответственно присоединены, образуют 5членный гетероцикл, причем гетероциклил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, хлора, гидрокси, гидроксикарбонила, метила, дифторметила, триф- 3 028034 торметила, 1,1,2,2,2-пентафторэтила, 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила и 2-метокси-карбонил1,1,2,2-тетрафторэтила;
К13 означает водород, хлор, фтор, метил или метокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, а также охватываемые формулой (I) названные в последующем как примеры выполнения соединения и их соли, сольваты и сольваты солей, насколько названные в последующем охватываемые формулой (I) соединения уже не означают соли, сольваты и сольваты солей.
Соединения согласно изобретению могут существовать в зависимости от их структуры в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или при необходимости также в виде конформацио-нных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, включая энантиомеры и диастереомеры атропизомеров). Поэтому данное изобретение включает энантиомеры и диастереомеры и их соответствующие смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров можно изолировать единые стереоизомерные компоненты известным способом; предпочтительно для этого используют хроматографический способ, особенно ВЭЖХ на ахиральной или хиральной фазе.
Поскольку соединения согласно изобретению могут встречаться в таутомерных формах, то данное изобретение содержит все таутомерные формы.
В рамках данного изобретения понятие без энантиомеров следует понимать таким образом, что упомянутое соединение относительно абсолютной конфигурации хирального центра присутствует в энантиомерном избытке более 95%, предпочтительно более 97%. Энантиомерный избыток (англ. еиаийошепс ехсе88, ее-значение) рассчитывают при этом расшифровкой соответствующей ВЭЖХхроматограммы на хиральной фазе с помощью следующей формулы:
ее = [ЕА(площадь%) - Ев (площадь%)]х100%/[ЕА(площадь%) + Ев (площадь%)] (Еа: энантиомер в избытке, ЕВ: энантиомер в недостаточном количестве)
Данное изобретение также содержит все подходящие изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению здесь понимают соединение, в котором по меньшей мере один атом внутри соединения согласно изобретению меняют на другой атом с одинаковым порядковым номером, однако с другой атомной массой с обычной или встречающейся преобладающей в природе атомной массой. Примерами изотопов, которые можно включать в соединение согласно изобретению, являются такие, как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром и йод, как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 338, 348, 358, 368, 18Р, 36С1,
173 17Δ 1 СО 131
Вг, I, I, I и I. Определенные изотопические варианты соединения согласно изобретению, особенно такие, в которых включен один или несколько радиоактивных изотопов, можно использовать, например, для исследования механизма действия или распределения биологически активного вещества в теле; по причине сравнительно легкой технологичности и обнаруживаемости, особенно для этого подходят соединения, маркированные Н- или С-изотопами. Кроме того, встраивание изотопов, как, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие увеличенной метаболической стабильности соединения, как, например, увеличению периода полураспада в теле или уменьшению необходимой действующей дозы; поэтому такие модификации соединений согласно изобретению могут при необходимости также представлять предпочтительную форму выполнения данного изобретения. Изотопические варианты соединений согласно изобретению могут быть получены способами, известными специалистам, так например, нижеописанными способами и с помощью предписаний, описанных в примерах выполнения, в которых применяют соответствующие изотопические модификации соответствующих реактивов и/или исходных соединений.
В качестве солей в рамках данного изобретения предпочитают физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению. Также содержит соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, но и их можно использовать, например, для изолирования или очистки соединений согласно изобретению.
Физиологически не вызывающие сомнений соли соединений согласно изобретению содержат соли с такими присоединенными кислотами, как минеральные, карбоновые кислоты и сульфокислоты, например соли хлороводородной, бромоводородной, серной, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой, молочной, винной, яблочной, лимонной, фумаровой, малеиновой и бензойной кислоты.
Физиологически не вызывающие сомнений соли соединений согласно изобретению содержат также соли обычных оснований, как, например, и предпочтительно соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные от аммиака или органических аминов с 1-16 С-атомами, как, например, и предпочтительно этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диэтиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и Ν-метилпиперидин.
Сольватами в рамках изобретения обозначают такие формы соединений согласно изобретению, ко- 4 028034 торые в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой осуществляется согласование с водой.
Кроме того, данное изобретение также содержит пролекарства соединений согласно изобретению. Понятие пролекарства включает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме превращается в соединения согласно изобретению (например, метаболически или гидролитически).
В данном изобретении такое понятие, как лечение или лечить, включает в себя сдерживание, замедление, задержку, облегчение, ослабление, сокращение, уменьшение, подавление, подавление или излечение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, развития, течения или прогрессирования такого состояния и/или симптомов такого состояния. Понятие терапия при этом является синонимом понятию лечение.
Понятия предупреждение или профилактика в рамках данного изобретения могут использоваться как синонимы и означать предотвращение или снижение риска приобрести, получить, испытывать или иметь болезнь, недуг, заболевание, повреждения или расстройства, связанные со здоровьем, развитие, течение или прогрессирование такого состояния и/или симптомов такого состояния.
Лечение или предупреждение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, может быть полным или частичным.
В рамках данного изобретения заместители, если не предусмотрено ничего другого, имеют следующие значения.
Алкил означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-5 атомами углерода, предпочтительно 1-3 атомами углерода, например и предпочтительно означает метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-проп-1-ил, н-бутил, трет-бутил и 2,2-диметилпроп-1-ил.
Алкокси означает линейный или разветвленный алкокси-остаток с 1-4 атомами углерода, предпочтительно 1-3 атомами углерода, например и предпочтительно означает метил, этокси, н-пропокси, изопропокси, 2-метил-проп-1-окси, н-бутокси и трет-бутокси.
Циклоалкил означает моноцикличную циклоалкильную группу с 3-6 атомами углерода, например и предпочтительно означает циклоалкил, должны быть названы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
5-членный гетероциклил в определении остатка К9 означает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический моноцикличный остаток с 5 кольцевыми атомами и включающий до 4 гетероатомов из ряда 8, О и Ν, причем атом азота также может образовывать Ν-оксид, например и предпочтительно означает тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, дигидрооксазолил и дигидроимидазолил.
5-членный гетероциклил в определении остатков К11 и К12 означает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический моноцикличный остаток с 5 кольцевыми атомами и включающий до 2 гетероатомов из ряда 8, О и Ν, причем атом азота также может образовывать Ν-оксид. Этот 5-членный гетероциклил вместе с фенильным кольцом, с которым он связан, например и предпочтительно означает
2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-ил, 1,3-дигидро-2-бензотиофен-5-ил, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил, 1,3дигидро-2-бензофуран-5-ил, индолин-5-ил, изоиндолин-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил, 2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил, 1,3-дигидро-2,1-бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил, 1,3-дигидро2,1-бензотиазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил, 1Н-бензимидазол-5-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1,2бензоксазол-5-ил, индол-5-ил, изоиндол-5-ил, бензофуран-5-ил, бензотиофен-5-ил, 2,3-дигидро-1бензотиофен-6-ил, 1,3-дигидро-2-бензотиофен-6-ил, 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил, 1,3-дигидро-2бензофуран-6-ил, индолин-6-ил, изоиндолин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, 2,3-дигидро-1Нбензимидазол-6-ил, 1,3-дигидро-2,1-бензоксазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил, 1,3-дигидро-2,1бензотиазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, 1Н-индазол-6-ил, 1,2бензоксазол-6-ил, индол-6-ил, изоиндол-6-ил, бензофуран-6-ил и бензотиофен-6-ил.
4-6-членный оксогетероцикл в определении остатка К3 означает насыщенный моноцикличный остаток с 4-6 кольцевыми атомами, в котором один кольцевой атом является атомом кислорода, например и предпочтительно означает оксетанил, тетрагидрофуранил и тетрагидро-2Н-пиранил.
4-6-членный тиогетероцикл в определении остатка К3 означает насыщенный моноцикличный остаток с 4-6 кольцевыми атомами, в котором один кольцевой атом является атомом серы, например и предпочтительно означает тиентанил, тетрагидротиенил и тетрагидро-2Н-тиопиранил.
В формуле группы, которая может означать К1, конечная точка линии, рядом с которой стоит значок *, означает не атом углерода или СН2-группу, а является компонентом крепления к атому, который соединен с К1.
В формуле группы, которая может означать К5, конечная точка линии, рядом с которой стоит значок #, означает не атом углерода или СН2-группу, а является компонентом крепления к атому, который соединен с К5.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых
К1 означает группу формулы
- 5 028034
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
К6 означает хлор;
К7 означает бром, хлор, циано, нитро, метил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, этинил или циклопропил;
К8 означает водород;
К2 означает водород, хлор, фтор, циано, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метокси, этокси, изопропокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси;
К3 означает водород, Ц-СЕ-алкил. этокси, 1,1,2,2,2-пентадейтероэтил или проп-2-ин-1-ил, причем С1алкил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидро-2Н-пиранила, тетрагидро-2Н-тиопиранила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклопропил, циклобутил, циклогексил и оксетанил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, этила, метокси и трифторметила, и где тетрагидрофуранил, тетрагидро-2Н-пиранил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и этила, и причем С2-С4-может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора, гидрокси, трифторметила, метокси и трифторметокси;
К4 означает водород;
К5 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил или дигидрооксазолил, причем оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил и дигидрооксазолил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, тиоксо, сульфанила, метила, трифторметила и 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2тетрафторэтила, где метил может быть замещен одним заместителем метокси;
К10 означает водород, хлор, фтор или метил, или
К5 означает 2,3-Дигидро-1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, индол-6-ил, 2,3-дигидро-1Ниндазол-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил, индол-5ил, 1Н-индазол-6-ил или 1Н-индазол-5-ил, причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле, 1Н-бензимидазол-6-иле, индол-6иле, 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-иле, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле, индол-5-иле, 1Н-индазол-6-иле и 1Н-индазол-5-иле может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, хлора, гидроксикарбонила, метила и трифторметила, и причем бензильное кольцо в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле, 1Н-бензимидазол-6-иле, индол-6-иле,
2,3-дигидро-1Н-индазол-5-иле, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле, индол-5-иле, 1Н-индазол-6-иле и 1Н-индазол-5-иле может быть замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и метокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
К1 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу; К6 означает хлор;
К7 означает циано или дифторметокси;
К8 означает водород;
К2 означает хлор, циано, метокси, этокси или дифторметокси;
К3 означает метил, этил, н-пропил 2-метил-проп-1-ил или н-бутил,
- 6 028034 причем метил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, тетрагидрофуранила, тетрагидро-2Н-пиранила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклопропил, циклобутил и циклогексил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, метокси и трифторметила, и причем этил, н-пропил и н-бутил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, метокси и трифторметокси;
К4 означает водород;
К5 означает группу формулы причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил, оксадиазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил, где оксадиазолил и пиразолил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси и трифторметила, и причем триазолил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметила и 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила;
К10 означает водород или фтор, или
К5 означает 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил или 1Н-индазол-5-ил, причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо и метила, и причем бензильное кольцо в 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-6-иле может быть замещено одним заместителем фтором, и причем 5-членный гетероцикл в 1Н-бензимидазол-6-иле может быть замещен одним заместителем гидроксикарбонилом, и причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле может быть замещен одним заместителем оксо, и причем 5-членный гетероцикл в 1Н-индазол-5-иле может быть замещен одним заместителем хлор, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К3 означает водород, С1С5-алкил, этокси, 1,1,2,2,2-пентадейтероэтил или проп-2-ин-1-ил, причем С]алкил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидро-2Н-пиранила, тетрагидро-2Н-тиопиранила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклопропил, циклобутил, циклогексил и оксетанил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, этила, метокси и трифторметила, и где тетрагидрофуранил, тетрагидро-2Н-пиранил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и этила, и причем С2-С4-может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора, гидрокси, трифторметила, метокси и трифторметокси.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К3 означает метил, этил, нпропил 2-метил-проп-1-ил или н-бутил, причем метил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, тетрагидрофуранила, тетрагидро-2Н-пиранила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклопропил, циклобутил и циклогексил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, метокси и трифторметила, и причем этил, н-пропил и н-бутил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, метокси и трифторметокси.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
К5 означает группу формулы
ОН ,9
О или
- 7 028034 причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил или дигидрооксазолил, причем оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил и дигидрооксазолил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, тиоксо, сульфанила, метила, трифторметила и 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2тетрафторэтила, где метил может быть замещен одним заместителем метокси;
К10 означает водород, хлор, фтор или метил.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К5 означает группу формулы
причем # означает место присоединения к атому азота.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К5 означает 2,3-дигидро1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, индол-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил, 2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил, индол-5ил, 1Н-индазол-6-ил или 1Н-индазол-5-ил, причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле, 1Н-бензимидазол-6-иле, индол-6иле, 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-иле, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле, индол-5-иле, 1Н-индазол-6-иле и 1Н-индазол-5-иле может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, хлора, гидроксикарбонила, метила и трифторметила, и причем бензильное кольцо в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле, 1Н-бензимидазол-6-иле, индол-6-иле,
2,3-дигидро-1Н-индазол-5-иле, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле, индол-5-иле, 1Н-индазол-6-иле и 1Н-индазол-5-иле может быть замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и метокси.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К5 означает 2,3-дигидро1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил или 1Н-индазол-5-ил, причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо и метила, и причем бензильное кольцо в 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-6-иле может быть замещено одним заместителем фтором, и причем 5-членный гетероцикл в 1Н-бензимидазол-6-иле может быть замещен одним заместителем гидроксикарбонилом, и причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле может быть замещен одним заместителем оксо, и причем 5-членный гетероцикл в 1Н-индазол-5-иле может быть замещен одним заместителем хлором.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К5 означает 2,3-дигидро1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, индол-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил, 2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил или индол-5-ил, причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле, 1Н-бензимидазол-6-иле, индол-6иле, 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-иле, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле и индол-5-иле может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидроксикарбонила, метила и трифторметила.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
К1 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
К6 означает бром, хлор, фтор, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, дифторметокси или трифторметокси;
К7 означает бром, хлор, фтор, циано, нитро, гидрокси, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, этинил, 3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ил или циклопропил;
К8 означает водород, хлор или фтор;
К2 означает водород, бром, хлор, фтор, циано, Ц-Сз-алкил, дифторметил, трифторметил, 1,1дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, С3-С3-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, 1,1- 8 028034 дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, метилкарбонил или циклопропил;
К3 означает водород, С1-С5-алкил, С^Сд-алкокси, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторэтил,
3,3,3-трифтор-2-гидроксипроп-1-ил, 3,3,3-трифтор-2-метоксипроп-1- ил, 3,3,3 -трифтор-2-этоксипроп-1ил, проп-2-ин-1-ил, циклопропилокси или циклобутилокси, причем алкил может быть замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, циано, гидрокси, дифторметила, трифторметила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, С3-С6-циклоалкила, 4-6-членного оксогетероциклила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклоалкил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, этила, метокси, этокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси;
К4 означает водород;
К5 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил или 5-членный гетероциклил;
причем гетероциклил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, метила, дифторметила, трифторметила, 2гидроксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила и 2-метоксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила, где метил может быть замещен одним заместителем метокси;
К10 означает водород, хлор, фтор или метил;
К11 и К12 вместе с атомом углерода, к которому они соответственно присоединены, образуют 5членный гетероцикл, причем гетероциклил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, хлора, гидрокси, гидроксикарбонила, метила, дифторметила, трифторметила, 1,1,2,2,2-пентафторэтила, 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила и 2-метокси-карбонил1,1,2,2-тетрафторэтила;
К13 означает водород, хлор, фтор или метил, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
К1 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
К6 означает хлор;
К7 означает бром, хлор, циано, нитро, метил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, этинил или циклопропил;
К8 означает водород;
К2 означает водород, хлор, фтор, циано, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метокси, этокси, изопропокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси;
К3 означает, С1-С5-алкил, этокси или проп-2-ин-1-ил, причем С]алкил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидро-2Н-пиранила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклопропил, циклобутил, циклогексил и оксетанил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила и этила, и причем С2-С4-может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора, гидрокси, трифторметила, метокси и трифторметокси;
К4 означает водород;
К5 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил, оксадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил или дигидрооксазолил,
- 9 028034 причем оксадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил и дигидрооксазолил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, метила, трифторметила и 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила, где метил может быть замещен одним заместителем метокси;
К10 означает водород, хлор, фтор или метил, или
К5 означает 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, индол-6-ил, 2,3-дигидро-1Ниндазол-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил или индол-5-ил, причем 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, индол-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-индазол5-ил, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил и индол-5-ил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидроксикарбонила, метила и трифторметила, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
К1 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
К6 означает хлор;
К7 означает циано или дифторметокси;
К8 означает водород;
К2 означает хлор, циано, метокси, этокси или дифторметокси;
К3 означает метил, этил, н-пропил 2-метил-проп-1-ил или н-бутил, причем метил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, тетрагидрофуранила, тетрагидро-2Н-пиранила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклопропил, циклобутил и циклогексил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси и метила, и причем этил, н-пропил и н-бутил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, метокси и трифторметокси;
К4 означает водород;
К5 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил, оксадиазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил, где оксадиазолил и пиразолил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси и трифторметила, и причем триазолил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметила и 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила,
К10 означает водород или фтор, или
К5 означает 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил или 2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил, причем 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо и метила, и причем 1Н-бензимидазол-6-ил может быть замещен одним заместителем гидроксикарбонилом, и причем 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил может быть замещен одним заместителем оксо, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К1 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу; К6 означает хлор;
К7 означает циано или дифторметокси;
К8 означает водород.
- 10 028034
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К2 означает хлор, циано, метокси, этокси или дифторметокси.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К3 означает С1-С5-алкил, С1-С4-алкокси, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторэтил, 3,3,3-трифтор-2-гидроксипроп-1-ил, 3,3,3трифтор-2-метоксипроп-1-ил, 3,3,3-трифтор-2-этоксипроп-1-ил, проп-2-ин-1-ил, циклопропилокси или циклобутилокси, причем алкил может быть замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, циано, гидрокси, дифторметила, трифторметила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, С3-С6-циклоалкила, 4-6-членного оксогетероциклила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклоалкил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, этила, метокси, этокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К3 означает С1-С5-алкил, этокси или проп-2-ин-1-ил, причем С1-алкил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидро-2Н-пиранила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклопропил, циклобутил, циклогексил и оксетанил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила и этила, и причем С2-С4-может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора, гидрокси, трифторметила, метокси и трифторметокси.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К3 означает метил, этил, нпропил 2-метил-проп-1-ил или н-бутил, причем метил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, тетрагидрофуранила, тетрагидро-2Н-пиранила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклопропил, циклобутил и циклогексил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси и метила, и причем этил, н-пропил и н-бутил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, метокси и трифторметокси.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
К5 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил, оксадиазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил, где оксадиазолил и пиразолил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси и трифторметила, и причем триазолил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметила и 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила;
К10 означает водород или фтор. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К5 означает 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил или 2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5-ил, причем 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо и метила, и причем 1Н-бензимидазол-6-ил может быть замещен одним заместителем гидроксикарбонилом, и причем 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил может быть замещен одним заместителем оксо. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К5 означает 2,3-дигидро1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил или 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил, причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо и метила, и причем 5-членный гетероцикл в 1Н-бензимидазол-6-иле может быть замещен одним заместителем гидроксикарбонилом, и причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле может быть замещен одним заместителем оксо.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К1 означает группу формулы
- 11 028034
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
К6 означает бром, хлор, фтор, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, дифторметокси или трифторметокси;
К7 означает бром, хлор, фтор, циано, нитро, гидрокси, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, этинил, 3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ил или циклопропил;
К8 означает водород, хлор или фтор;
К2 означает водород, бром, хлор, фтор, циано, С1-Сз-алкил, дифторметил, трифторметил, 1,1дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, С1-С3-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, 1,1дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, метилкарбонил или циклопропил;
К3 означает С1-С5-алкил, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторэтил или проп-2-ин-1-ил, причем алкил может быть замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, циано, гидрокси, дифторметила, трифторметила, метокси, дифторметокси, трифторметокси, С3С6-циклоалкила, 4-6-членного оксогетероциклила, фенила и пиридила;
К4 означает водород;
К5 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил или 5-членный гетероциклил, причем гетероциклил может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, метила, дифторметила и трифторметила, где метил может быть замещен одним заместителем метокси;
К10 означает водород, хлор, фтор или метил;
К11 и К12 вместе с атомом углерода, к которому они соответственно присоединены, образуют 5членный гетероцикл, причем гетероциклил может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, метила, дифторметила, трифторметила и 1,1,2,2,2-пентафторэтила;
К13 означает водород, хлор, фтор или метил, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К1 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
К6 означает хлор;
К7 означает бром, хлор, циано, нитро, метил, дифторметил, трифторметил, трифторметокси, этинил или циклопропил;
К8 означает водород;
К2 означает водород, хлор, фтор, циано, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метокси или этокси;
К3 означает С1-С5-алкил или проп-2-ин-1-ил, причем С1алкил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из циклопропила, фенила и пиридила;
К4 означает водород;
К5 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил, оксадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил или тетразолил, где оксадиазолил, пиразолил, имидазолил и триазолил могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, метила и трифторметила,
- 12 028034 где метил может быть замещен одним заместителем метокси;
К10 означает водород, хлор, фтор или метил, или
К5 означает 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил или 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил, причем 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил и 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и трифторметила, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
К1 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
К6 означает хлор;
К7 означает циано или трифторметокси;
К8 означает водород;
К2 означает водород, хлор, фтор, циано, 2,2,2-трифторэтил, метокси или этокси; К3 означает метил, этил или 2-метил-проп-1-ил, причем метил может быть замещен одним заместителем циклопропилом;
К4 означает водород;
К5 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил, оксадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил или тетразолил, где оксадиазолил, пиразолил, имидазолил и триазолил могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, метила и трифторметила, где метил может быть замещен одним заместителем метокси;
К10 означает водород, хлор, фтор или метил, или
К5 означает 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил или 1Н-бензимидазол-6-ил, причем 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил и 1Н-бензимидазол-6-ил могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и трифторметила, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К1 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
К6 означает хлор;
К7 означает циано или трифторметокси;
К8 означает водород.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К2 означает водород, хлор, циано, 2,2,2-трифторэтил, метокси или этокси.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К3 означает метил, этил или 2-метил-проп-1-ил, причем метил может быть замещен одним заместителем циклопропилом.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К5 означает группу формулы
причем * означает место присоединения к атому азота;
К9 означает гидроксикарбонил, оксадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил или тетразолил, где оксадиазолил, пиразолил, имидазолил и триазолил могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, метила и трифторметила, где метил может быть замещен одним заместителем метокси;
К10 означает водород, хлор, фтор или метил.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К5 означает 2,3-дигидро- 13 028034
1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил или 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил, причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле, 1Н-бензимидазол-6-иле и 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-иле могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и трифторметила.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К5 означает 2,3-дигидро1Н-индазол-6-ил или 1Н-бензимидазол-6-ил, причем 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил и 1Н-бензимидазол-6ил могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и трифторметила.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К5 означает 2,3-Дигидро1Н-индазол-6-ил или 1Н-бензимидазол-6-ил, причем 5-членный гетороцикл в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6иле и 1Н-бензимидазол-6-иле может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и трифторметила.
Предпочтительными также являются соединения, которые обнаруживают формулу (1а)
где К1, К2, К3, К4 и К5 имеют вышеупомянутые значения.
Далее предметом изобретения является способ получения соединений формулы (I), или их соли, их сольваты или сольваты их солей, причем [А] соединения формулы
в которой К1, К2, К3, К4 и К10 имеют вышеупомянутые значения и
К14 означает трет-бутил, превращают кислотой в соединение формулы
в которой К1, К2, К3, К4 и К10 имеют вышеупомянутые значения и
К9 означает гидроксикарбонил, или [В] соединения формулы
в которой К1, К2, К3, К4 и К10 имеют вышеупомянутые значения и
К14 означает метил или этил, превращают основанием в соединение формулы
в которой К1, К2, К3, К4 и К10 имеют вышеупомянутые значения и
К9 означает гидроксикарбонил, или [С] соединения формулы
- 14 028034
в которой К1, К2 и К3 имеют вышеуказанные значения, превращают соединениями формулы
в которой К и К имеют вышеуказанные значения, в присутствии дегидратирующего реагента в соединения формулы (I), или [Ό] соединения формулы
в которой К2, К3, К4 и К5 имеют вышеупомянутые значения и X1 означает хлор, бром или йод, превращают соединениями формулы
в которой К1 имеет вышеуказанное значение и
О означает -В(ОН)2, сложный эфир бороновой кислоты, предпочтительно пинаконовый эфир бороновой кислоты, или -ВР3 - К', в условиях реакции Сузуки в соединения формулы (I).
Соединения формулы (1Ь) являются подмножеством соединений формулы (I). Соединения формул (11а) и (ПЬ) вместе образуют количество соединений формулы (II).
Превращение согласно способу [А], в общем, проводят в инертных растворителях, предпочтительно при температурах от комнатной до 60°С при нормальном давлении.
Инертными растворителями являются, например, галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан, или простые эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительным является дихлорметан.
Кислотами, например, являются трифторуксусная кислота или хлороводород в диоксане, предпочтительной является трифторуксусная кислота.
Превращение согласно способу [В], в общем, проводят в инертных растворителях, предпочтительно при температурах от комнатной до обратного потока растворителя при нормальном давлении.
Инертными растворителями являются, например, такие галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан, спирты, как метанол или этанол, простые эфиры, как диэтиловый, метил-трет-бутиловый эфиры, 1,2-диметоксиэтан, диоксан или тетрагидрофуран, или другие растворители, как диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, или смеси растворителей с водой, предпочтительно смесь из тетрагидрофурана или воды, или смесь из метанола и воды.
Основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, как гидроксиды натрия, лития или калия, или карбонаты щелочных металлов, как карбонат цезия, натрия или калия, или алкоголяты, как калий- или натрий-трет-бутилат, предпочтительным является гидроксид лития или карбонат цезия.
Превращение согласно способу [С], в общем, проводят в инертных растворителях, при необходимости в присутствии основания, предпочтительно при температурах от 0°С до комнатной температуры при нормальном давлении.
При этом в качестве дегидратирующих реагентов подходят, например, карбодиимиды, как, например, Ν,Ν'-диэтил-, Ν,Ν'-дипропил-, Ν,Ν'-диизопропил-, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3диметиламиноизопропил)-№-этидкарбо-диимид-гидрохлорид (ЕИС) (при необходимости в присутствии пентафторфенола (РРР)), ^циклогексилкарбодиимид-№-пропилоксиметил-полистирол (Р§карбодиимид) или карбонильные соединения, как карбонилдиимидазол, или соединения 1,2-оксазолия, как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолий-перхлорат, или ациламиносоединения, как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфоновой кислоты, или изобутилхлорформат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокси-три(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-КК№,№- 15 028034 тетраметилуроний-гексафторфосфат (НВТи), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3тетраметилуронийтетрафторборат (ТРТИ), (бензотриазол-1 -илокси)бисдиметиламино-метилийфторборат (ТВТи) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Ы,№,№-тетраметил-уроний-гексафторфосфат (НЛТИ), или 1гидроксибензтриазол (НОВ1), или бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (ВОР), или их смеси, с основаниями. Предпочтительно проводят конденсацию с НАТИ.
Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или калия, или гидрокарбонат, или органические основания, как триалкиламины, например, триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин. Предпочтительно проводят конденсацию диизопропилэтиламином.
Инертными растворителями являются, например, галогенуглеводороды, как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, как бензол, или другие растворители, как нитрометан, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. Также можно применять смеси растворителей. Особенно предпочтительным является диметилформамид.
Превращение согласно способу [Ό], в общем, проводят в инертных растворителях, в присутствии катализатора, при необходимости в присутствии дополнительных реактивов, при необходимости в микроволновой печи, предпочтительно при температурах от комнатной до 150°С при нормальном давлении до 3 бар.
Катализаторами являются обычные палладиевые катализаторы, подходящие, например, для условий реакции Сузуки, предпочтительными являются катализаторы, как, например, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий, тетракис-трифенилфосфинпалладий(0), палладий(П)ацетат/трисциклогексилфосфин, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дифенилфосфанферроценил)палладий-(П)-хлорид, 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2илиден( 1,4-нафтохинон)палладийдимер, аллил(хлор)-( 1,3-димезитил- 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2илиден)палладий, палладий(П)ацетат/дициклогексил-(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)-фосфин, [1,1бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)хлорид-монодихлорметан-аддукт или ХР1ю$ прекатализатор [(2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладий-дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфан (1:1)], предпочтительным является тетракис-трифенилфосфин-палладий(0), [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)хлорид-монодихлорметан-аддукт или ХР1ю5 прекатализатор [(2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладий-дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфан (1:1)].
Дополнительными реагентами являются, например ацетаты калия, карбонаты цезия, калия или натрия, трет-бутилат калия, фторид цезия или фосфат калия, причем они могут присутствовать в водном растворителе, предпочтительными дополнительными реагентами являются карбонат калия или водный раствор фосфата калия.
Инертными растворителями являются, например, простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, углеводороды, как бензол, ксилол или толуол, или амиды карбоновой кислоты, как диметилформамид или диметилацетамид, алкилсульфоксиды как диметилсульфоксид, или Νметилпирролидон или ацетонитрил, или смеси растворителей со спиртами, как метанол или этанол и/или водой, предпочтительным является тетрагидрофуран, диоксан или ацетонитрил.
Соединения формулы (IV) известны, могут быть синтезированы известными способами из соответствующих исходных соединений, или могут быть получены аналогично способам, описанным в частях примеров.
Соединения формулы (VI) известны или могут быть синтезированы известными способами из соответствующих исходных соединений.
Соединения формулы (II) известны или их можно получить превращением соединений формулы
в которой К1, К2 и К3 имеют вышеуказанные значения, превращают соединениями формулы
в которой К4, и К10 имеют вышеуказанные значения и
- 16 028034
К14 означает метил, этил или трет-бутил, в присутствии дегидратирующего реагента.
Превращение проводят так, как описано для способа [С].
Соединения формулы (VII) известны, могут быть синтезированы известными способами из соответствующих исходных соединений, или могут быть получены аналогично способам, описанным в частях примеров.
Соединения формулы (III) известны или их можно получить при превращении [Е] соединений формулы
в которой К1, К2 и К3 имеют вышеуказанные значения и К15 означает трет-бутил, или превращением кислотой, или [Р] превращении соединений формулы
в которой К1, К2 и К3 имеют вышеуказанные значения и
К15 означает метил, этил или бензил, основанием.
Соединения формул (ЩПа) и (ЩИЪ) вместе образуют количество соединений формулы (VIII). Превращение способа [Е] проводят так, как описано для способа [А]. Превращение способа [Р] проводят так, как описано для способа [В].
Соединения формулы (VIII) известны или их можно получить превращением [С] соединений формулы
в которой К1 и К2 имеют вышеуказанные значения, соединениями формулы
в которой К3 имеет вышеуказанное значение,
К15 означает метил, этил, бензил или трет-бутил и
X2 означает хлор, бром, йод, метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси, или [Н] соединений формулы
в которой К2, и К3 имеют вышеуказанные значения,
К15 означает метил, этил, бензил или трет-бутил и
X3 означает хлор, бром или йод, соединениями формулы (VI) в условиях реакции Сузуки.
Превращение согласно способу [С], в общем, проводят в инертных растворителях, при необходимости в присутствии основания, предпочтительно при температурах от комнатной до обратного потока растворителя при нормальном давлении.
Инертными растворителями являются, например, такие галогенуглеводороды, как дихлорметан,
- 17 028034 трихлорметан, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан, спирты, как метанол или этанол, простые эфиры, как диэтиловый, метил-трет-бутиловый эфиры, 1,2-диметоксиэтан, диоксан или тетрагидрофуран, или другие растворители, как диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, или смеси растворителей с водой, предпочтительным является диметилформамид.
Основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия, лития или калия, или карбонаты щелочных металлов, как карбонат цезия, натрия или калия, или калий- или натрий-трет-бутилат, гидрид натрия или смесь этих оснований или смесь гидрида натрия и бромида лития, предпочтительным является карбонат калия или гидрид лития.
Соединения формулы (X) известны или могут быть синтезированы известными способами из соответствующих исходных соединений.
Превращение способа [Н] проводят так, как описано для способа [И].
Другие способы получения соединений формулы (VIII) можно найти среди исходных соединений в примерах 32.1 А-С, 41.1А-С, 43.1В, 43.1С, 44.1В и 44.1С.
Соединения формулы (IX) известны или их можно получить превращением соединений формулы пк л
в которой К1 и К2 имеют вышеуказанные значения, гидрохлоридом пиридина или гидробромидом пиридина.
Превращение, в общем, проводят в инертных растворителях, предпочтительно при температурах 80-120°С при нормальном давлении.
Инертными растворителями являются, например, углеводороды, как бензол, или другие растворители, как нитрометан, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. Также можно применять смеси растворителей. Особенно предпочтительным является диметилформамид.
Соединения формулы (XII) известны или их можно получить превращением соединений формулы
в которой К2 имеет вышеуказанное значение и X4 означает хлор, бром или йод, соединениями формулы (VI) в условиях реакции Сузуки.
Превращение проводят так, как описано для способа [И].
Соединения формулы (XIII) известны или могут быть синтезированы известными способами из соответствующих исходных соединений.
Соединения формулы (XI) известны или их можно получить превращением соединений формулы
в которой К2 имеет вышеуказанное значение и X3 означает хлор, бром или йод, соединениями формулы (X).
Превращение проводят так, как описано для способа [С].
Соединения формулы (XIV) известны или могут быть синтезированы известными способами из соответствующих исходных соединений.
Соединения формулы (V) известны или их можно получить превращением соединений формулы
в которой К2, и К3 имеют вышеуказанные значения и X1 означает хлор, бром или йод, соединениями формулы (IV) в присутствии дегидратирующего реагента.
Превращение проводят так, как описано для способа [С].
Соединения формулы (XV) известны или их можно получить при превращении [I] соединений формулы
- 18 028034
X в которой К2 и К3 имеют вышеуказанные значения,
К16 означает трет-бутил и
X1 означает хлор, бром или йод, или превращением кислотой, или [1] соединений формулы (ХУ1а),
В ’γγγ (ΧΥΤΙϋ, в которой К2, и К3 имеют вышеуказанные значения,
К16 означает метил, этил или бензил и X1 означает хлор, бром или йод, или превращением основанием.
Соединения формул (XVI;·!) и (ХУЛ) вместе образуют количество соединений формулы (XVI). Превращение способа [I] проводят так, как описано для способа [А]. Превращение способа [I] проводят так, как описано для способа [В].
Соединения формулы (XVI) известны или их можно получить превращением соединений формулы
в которой К2 имеет вышеуказанное значение, и X1 означает хлор, бром или йод, соединениями формулы
в которой К3 имеет вышеуказанное значение,
К16 означает метил, этил, бензил или трет-бутил, и
X5 означает хлор, бром, йод, метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси.
Превращение проводят так, как описано для способа [С].
Соединения формул (XVII) и (XVIII) известны или могут быть синтезированы известными способами из соответствующих исходных соединений.
Альтернативным способом можно получить соединения формулы (VIII) превращением соединений формулы
в которой К1 и К2 имеют вышеуказанные значения и К15 означает метил, этил, бензил или трет-бутил, соединениями формулы п Л (XX), в которой К3 имеет вышеуказанное значение и
X6 означает хлор, бром, йод, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или паратолуолсульфонилокси.
Превращение, в общем, проводят в инертных растворителях, при необходимости в присутствии основания, предпочтительно при температурах от -78°С до комнатной температуры при нормальном давлении.
Инертными растворителями являются, например, такие галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан, спирты, как метанол или этанол, простые эфиры, как диэтиловый, метил-трет-бутиловый эфиры, 1,2-диметоксиэтан, диоксан или тетрагидрофуран, или дру- 19 028034 гие растворители, как диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, или смеси растворителей с водой, предпочтительным является тетрагидрофуран.
Основаниями являются, например, калий- или натрий-трет-бутилат, гидрид натрия, Ν-бутиллитий или амид бис-(триметилсилил)лития, предпочтительным является амид бис-(триметилсилил)лития.
Соединения формулы (XIX) известны или могут быть синтезированы с помощью одного, описанного выше способа, например, способа [О], из соответствующих исходных соединений.
Соединения формулы (XX) известны или могут быть синтезированы известными способами из соответствующих исходных соединений.
В альтернативном способе можно получить соединения формулы (III), превращением соединений формулы
в которой К1 и К2 имеют вышеуказанные значения, соединениями формулы
в которой К3 имеет вышеуказанное значение и
X7 означает хлор, бром или йод.
Превращение, в общем, проводят в инертных растворителях, при необходимости в присутствии основания, предпочтительно при температурах от -10 до 90°С при нормальном давлении.
Инертными растворителями являются, например, такие галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан, спирты, как метанол или этанол, простые эфиры, как диэтиловый, метил-трет-бутиловый эфиры, 1,2-диметоксиэтан, диоксан или тетрагидрофуран, или другие растворители, как диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, или смеси растворителей с водой, предпочтительным является тетрагидрофуран.
Основаниями являются, например, калий- или натрий-трет-бутилат, гидрид натрия или амид бис(триметилсилил)лития или смесь из магнийди-трет-бутилата и калий-трет-бутилата, предпочтительной является смесь из магнийди-трет-бутилата и калий-трет-бутилата.
Соединения формулы (XXI) известны или могут быть синтезированы известными способами из соответствующих исходных соединений.
В альтернативном способе можно получить соединения формулы (XXI), превращением соединений формулы
в которой К2 имеет вышеуказанное значение и
X1 означает хлор, бром или йод, соединениями формулы
в которой К имеет вышеуказанное значение и X8 означает хлор, бром или йод.
Превращение проводят так, как описано для превращения соединений формулы (IX) соединениями формулы (XXI).
Соединения формулы (XXII) известны или могут быть синтезированы известными способами из соответствующих исходных соединений.
Получение исходных соединений и соединений формулы (I) можно наглядно объяснить с помощью схемы синтеза.
- 20 028034
Соединения согласно изобретению не случайно обладают полезным фармакологическим и фармакокинетическим спектром действия. При этом речь идет о соединениях, которые оказывают влияние на протеолитическую активность серинпротеазы РXIа. Соединения согласно изобретению блокируют ферментативное расщепление субстратов, которые играют значительную роль при активировании каскадов свертывания крови и агрегации тромбоцитов. Далее некоторые из соединений также ингибируют калликреин в плазме.
Поэтому они подходят для применения в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний людей и животных.
Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтительно тромботических или тромбо-эмболических заболеваний и/или тромботических или тромбоэмболических осложнений, и/или офтальмологических заболеваний, особенно диабетической ретинопатии или макулярного отека, и/или воспалительных заболеваний, особенно тех, которые связаны с чрезмерной активностью плазменного калликреина.
К тромбоэмболическим заболеваниям в значении данного изобретения особенно относят такие заболевания, как острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда с подъемом 8Т-сегмента (8ТЕМЦ и без подъема 8Т-сегмента (поп-8ТЕМ1), стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, реокклюзии и рестенозы после коронарного вмешательства, как ангиопластика, стентовая имплантация или аортокоронарное шунтирование, периферические облитерирующие эндартерииты, эмболии легочных артерий, венозные тромбозы, особенно в глубоких венах на ногах и почках, переходные ишемические атаки, а также тромботический и тромбоэмболический инсульт.
Поэтому соединения согласно изобретению также подходят для профилактики и лечения кардиогенных тромбоэмболии, как, например, ишемия головного мозга, апоплексический удар и системные тромбоэмболии и ишемии, у пациентов с острой, перемежающейся или персистирующей сердечной аритмией, как, например, мерцание предсердий, и таких, которые подвержены дефибрилляции сердца, далее у пациентов с заболеваниями сердечных клапанов или с искусственными сердечными клапанами.
Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для лечения и профилактики диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), которое также может возникать в рамках сепсиса, а также вследствие операций, опухолевых заболеваний, ожогов или других повреждений, и в результате микротромбоза может привести к тяжелым повреждениям органов.
Далее тромбоэмболические осложнения возникают при микроангиопатических гемолитических анемиях и при контакте крови с чужеродными поверхностями в рамках экстракорпорального кровообращения, как, например, гемодиализа, ЭКМО (экстракорпоральная мембранная оксигенация), ЛЖУВК (левожелудочковое устройство вспомогательного кровообращения) и подобные способы, АУ-свищи, протезы сосудов, а также сердечного клапана.
Кроме того, соединения согласно изобретению также принимают во внимание для влияния на заживление ран, для профилактики и/или лечения атеро-склеротических сердечно-сосудистых заболеваний и воспалительных заболеваний, как ревматические заболевания опорно-двигательного аппарата, коронарных болезней сердца, сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, воспалительных заболе- 21 028034 ваний, как, например, астма, воспалительные легочные заболевания, гломерулонефрит и воспалительные кишечные заболевания, как, например, болезни Крона или язвенный колит, кроме того, также для профилактики и/или лечения деменции, как, например, болезни Альцгеймера. Кроме того, соединения согласно изобретению можно применять для замедления роста опухолей и образования метастаз, при микроангиопатии, старческой дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и других микрососудистых заболеваний, а также для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, как, например, венозной тромбоэмболии, у онкологических пациентов, особенно тех, которые подвергались серьезным хирургическим вмешательствам или химиотерапии, или лучевой терапии.
Соединения согласно изобретению также подходят для комплексного лечения заболеваний, которые вызывают сильную проницаемость сосудов и воспаление, как, например, наследственный ангионевротический отек (НАО), причиной которого является дисрегуляция проницаемости сосудов, вызванная избыточной активацией плазматического калликреина.
Далее соединения согласно изобретению особенно с действием плазматического калликреина подходят для применения при трансплантации легких, ортотопических трансплантациях печени, осложнениях в рамках САБО (аортокоронарного шунтирования) операций. Далее соединения согласно изобретению также подходят для защиты органов в рамках трансплантаций.
Кроме того, соединения согласно изобретению также подходят для профилактики и/или лечения легочной гипертензии.
Понятие легочная гипертензия включает определенные формы легочной гипертензии, которые, например, определены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). В качестве примеров должны быть названы, легочная артериальная гипертензия, легочная гипертензия, обусловленная поражением левых камер сердца, легочная гипертензия, обусловленная патологией дыхательной системы, и/или гипоксией, и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЛГ).
Легочная артериальная гипертензия содержит идиопатическую легочную артериальную гипертензию (ИЛАГ, называемой также ранее первичная легочная гипертензия), наследственную легочную артериальную гипертензию (НЛАГ) и ассоциированную легочную артериальную гипертензию (АЛАГ), которая связана с коллагенозами, врожденными системными легочными шунтирующими пороками сердца, портальную гипертензию, ВИЧ-инфекцией, приемом определенных наркотиков и лекарств, с другими заболеваниями (заболеваниями щитовидной железы, болезнью накопления гликогена, болезнью Гоше, наследственной телеангиэктазией, гемоглобинопатией, миелопролиферативными заболеваниями, спленэктомией), с серьезными венозными/каппилярными заболеваниями, как вено-окклюзионная болезнь и легочный капиллярный гемангиоматоз, а также персистирующая легочная гипертензия новорожденных.
Легочная гипертензия, обусловленная поражением левых камер сердца содержит заболевания левого предсердия или желудочка и клапанные митральные пороки и пороки клапанов аорты.
Легочная гипертензия, обусловленная патологией дыхательной системы, и/или гипоксией, содержит хронические воспалительные заболевания дыхательной системы, интерстициальные заболевания легких, апноэ во сне, альвеолярную гиповентиляцию, хроническую высотную болезнь и обусловленные пороки развития.
Легочная гипертензия, обусловленная хронической тромбоэмболией (СТЕРН), содержит тромбоэмболическую непроходимость проксимальных легочных артерий, тромбоэмболическую непроходимость дистальных легочных артерий и нетромботические легочные эмболии (опухоли, паразиты, инородные тела).
Другим предметом данного изобретения является применений соединений согласно изобретению для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики легочной гипертензии при саркоидозе, гистиоцитозе X и лимфангиоматозе.
Кроме того, вещества согласно изобретению также принимают во внимание для лечения легочного фиброза и фиброза печени.
Кроме того, соединения согласно изобретения рассматривают также для лечения и/или профилактики сепсиса (или септицемии), синдром системного воспалительного ответа (ЫР8). септической дисфункции органов, септического отказа органов и полиорганной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома (АКЭ8), острой травмы легких (АЫ), септического шока, ДИК (диссеминированного внутрисосудистого свертывания, или коагулопатии потребления) и/или септического отказа органов.
Сепсис определяют как наличие инфекции и синдрома системного воспалительного ответа (далее называемый ЗГКЬ). §ГК§ наступает в рамках заражения, но также и при других состояниях, как поражения, ожоги, шок, операции, ишемия, панкреатит, реанимация или опухоли. По определению АССР/8ССМ Сопкепкик СопГегепсе СошшЫее от 1992 (Сгй Саге Мей 1992; 20:864-874) описаны необходимые для диагноза ЗГКВ симптомы и измерительные параметры (кроме прочего изменение температуры тела, повышенная частота сердечных сокращений, затрудненное дыхание и измененная гемограмма). В более поздних определениях (2001) ЗССМ/ЕЗГСМ/аСсР/АТЗ/ЗК [ШегпаПопа! Зерык Оейшйопк
- 22 028034
СопГегепсе более детально определены критерии (Ьеуу и др., Сгй Саге Мей 2003; 31:1250-1256).
В течение сепсиса возможна активизация системы свертывания (диссеминированного внутрисосудистого свертывания, или коагулопатии потребления, далее называемой ДИК) с микротромбозом в различных органах и вторичными осложнениями кровотечения. Кроме того, возможны эндотелиальные повреждения с повышением сосудистой проницаемости и выходом жидкости и протеинов вне сосудов. Далее может возникнуть отказ органа (например, отказ почек, печени, дыхания, дефицита центральной нервной системы и отказа сердца и кровеносной системы) или к множественному отказу органов. Септический шок означает наступление снижение артериального давления, способствующего дальнейшему повреждению органов и ухудшению прогноза.
Возбудителями болезни могут быть бактерии (грамотрицательные и грамположительные), грибки, вирусы и/или эукариоты. Воротами инфекции могут стать пневмония, инфекция мочевых путей, перитонит. Инфекция может сопровождаться (не обязательно) бактериемией.
ДИК и/или §1К§ могут наступить в рамках сепсиса, но также и вследствие операций, онкологических заболеваний, ожогов или других повреждений. При ДИК наступает на поверхности поврежденных эндотелиальных клеток, поверхности инородных тел или поврежденной экстраваскулярной ткани массивная активизация системы свертывания. Как следствие наступает сгущение в малых сосудах различных органов с гипоксией и последующей дисфункцией органа. Далее наступает истощение факторов свертывания (например, фактор X, протробмин и фибриноген) и тромбоцитов, что снижает свертываемость крови и могут возникнуть тяжелые кровотечения.
Лечение сепсиса состоит с одной стороны в постоянном устранении причин инфекции, например, путем оперативного санирования очага и лечения антибиотиками. С другой стороны, оно состоит из временной интенсивной медицинской поддержки поврежденных систем органов. Лечение на разных стадиях данного заболевания описано, например, в следующих публикациях (ИеШидег е1 а1., Сг11 Саге Мей 2004; 32:858-873). Для ДИК не существует доказанного эффективного лечения.
К офтальмологическим заболеваниям в значении данного изобретения относятся особенно такие заболевания, как диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек (ФаЪейс таси1аг ейета, ИМИ), макулярный отек, макулярный отек ассоциированный с ретинальной закупоркой вены, возрастная макулярная дегенерация(АМО), хориоидальная неоваскуляризация (СИУ), хориоидальные неоваскулярные мембраны (СИУМ), цистоидный макулярный отек (су81о1й таси1а ейета, СМЕ), эпиретинальная мембрана (ЕКМ) и перфорация макулы, миопия-ассоциированная хоироидальная неоваскуляризация, ангиоидные и соответственно васкулярные полосы (апщоЛ Чгеакь уа§си1аг ЦгеакЦ. отслойка сетчатки, атропические изменения ретинального пигментного эпителия, гипертрофические изменения ретинального пигментного эпителия, ретинальная закупорка вен, хоироидальная ретинальная закупорка вены, Кейηΐΐΐδ р1§теи!о8а (пигментный ретинит), заболевание штаргардта, ретинопатия недоношенных, глааукома, воспалительные заболевания глаз, как, например, увеит, склерит или эндофтальмит, катаракта, рефракционные аномалии, как, например, миопия, гиперопия или астигматизм и кератоконус, заболевания переднего отдела глаза, как, например, корнеальный ангиогенез как следствие, например, кератита, трансплантации роговицы или кератопластики, корнеальный ангиогенез как следствие гипоксии (например, из-за слишком длительного ношения контактных линз), крыловидная плева, субкорнеальный и интракорнеальный отек.
Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, которые содержат одно соединение согласно изобретению и одно или более других биологически активных веществ, особенно для лечения и/или профилактики ранее названных заболеваний. В качестве подходящих комбинаций биологически активных веществ, например и предпочтительно должны быть названы:
лечение антибиотиками:
различные антибиотики или противогрибковые комбинации медикаментов рассматриваются либо в качестве эмпирической терапии (при наличии микробиологического анализа) или в качестве специфической терапии;
жидкостная терапия, например кристаллоиды или коллоидальные жидкости; вазопрессоры, например норепинефрин, допамин или вазопрессин; инотропная терапия, например добутамин;
кортикостероиды, например гидрокортизон или флудрокортизон; рекомбинантный человеческий активированный протеин С Ксигрис;
препараты крови, например концентраты эритроцитов, тромбоцитов, эритропиетин или свежезамороженная плазма;
искусственное аппаратное дыхание при сепсис-индуцированной острой травме легких (АЫ), соответственно остром респираторном дистресс-синдроме (АКИ§), например пермиссивная гиперкапния, нижние дыхательные объемы;
седация, анальгезирование и нервно-мышечная блокада:
седация, например диазепам, лоразепам, мидазолам или пропофол; опиоиды: например фентанил, гидроморфон, морфин, меперидин или ремифентанил; ΝδΑΙΌ, например кеторолак, ибупрофен или ацетаминофен; нервно-мышечная блокада, например панкурониум;
- 23 028034 контроль глюкозы, например инсулин, глюкоза;
почечная заместительная терапия, например постоянная веновенозная гемофильтрация или периодический гемодиализ; допамин низкой дозировки для ренальной протекции;
антикоагулянты, например, для профилактики тромбоза или при почечной заместительной терапии, например нефракционированный гепарит, низкомолекулярный гепарин, гепариноиды, гирудин, бивалирудин или аргатробан;
бикарбонатная терапия;
лечение стрессовой язвы, например Н2-ингибиторы рецепторов, антациды.
Поэтому соединения согласно изобретению можно применять для предотвращения коагуляции ех У1уо, например, для консервирования продуктов крови и плазмы, для очищения/подготовки катетеров и других медицинских вспомогательных средств и приборов, для покрытия искусственных поверхностей ш У1уо или ех У1уо применяемых вспомогательных средств и приборов или при биологических пробах, которые могут содержать фактор Х1а и/или плазма-каликреин.
Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.
Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.
Другим предметом данного изобретения является способ леченияи/или профилактики заболеваний, в частности, ранее названных заболеваний, применением терапевтически действующего количества соединения согласно изобретению.
Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, содержащие одно соединение согласно изобретению и одно или более других биологически активных веществ.
Другим предметом данного изобретения является способ предотвращения коагуляции крови ш уйто, особенно консервированной крови или биологических пробах, которые могут содержать фактор Х1а и/или плазма-каликреин, отличающийся тем, что добавляют антисвертывающее действующее количество соединений согласно изобретенению.
Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, которые содержат одно соединение согласно изобретению и одно или более других биологически активных веществ, особенно для лечения и/или профилактики ранее названных заболеваний. В качестве подходящих комбинаций биологически активных веществ, например и предпочтительно должны быть названы:
гиполипидемические препараты, в особенности НМО-СоА-(3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А)-редуктаза-ингибиторы, как, например, ловастатин (мевакор), симвастатин (Зокор), правастатин (правахол), флювастатин (лескол) и атровастатин (липитор);
коронарное лечение/вазодилататоры, в особенности АСЕ-(ангиотензин-конвертинг-энзимы)ингибиторы, как, например, каптоприл, лизиноприл, эналаприл, рамиприл, килазаприл, беназеприл, фозиноприл, квинаприл и периндоприл, или АП-(ангиотензин 11)-рецептор-антагонисты, как, например, эмбузартан, лозартан, валзартан, ирбезартан, кандезартан, эпрозартан и темизартан, или β-адреноцепторантагонисты, как, например, карведилол, алпенолол, бизопролол, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, картеолол, метопролол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол и тимолол, или альфа-1адренорецептор-антагонисты, как, например, працозин, бунацозин, доксацозин и терацозин, или диуретики, как, например, гидрохлоротиазид, фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид, амилорид и дигидралацин, или блокатор кальциевого канала, как, например, верапамил и дилтиазем, или производные дигидропиридина, как, например, нифедипин (адалат) и нитрендипин (байотензин), или нитропрепараты, как, например, изосорбид-5-мононитрат, изосорбид-динитрат и глицеролтринитрат, или вещества, которые воздействуют на повышение циклического гуанозинмонофосфата (сСМР), как, например, стимуляторырастворимой гуанилатциклазы, как, например, риоцигуат;
плазминогенные активаторы (тромболитики/фибринолитики) и соединения, повышающие тромболиз/фибринолиз, как ингибиторы плазминогенных активаторов (РА1-ингибиторы) или ингибиторы тромбин-активирующих фибринолиз-ингибиторов (ТАИ-ингибиторы), как, например, тканевый плазминоген-активатор (!-РА), стрептокиназа, ретеплаза и урокиназа или плазминоген-модулирующие вещества, которые ведут к усиленному образованию плазмина;
антикоагуляционно действующие вещества (антикоагулянты), как, например, гепарин (ИЕН), низкомолекулярный гепарин (NМΗ), как, например, тинцапарин, цертопарин, парнапарин, надропарин, ардепарин, эноксапарин, ревипарин, далтепарин, данапароид, семулопарин (АУЕ 5026), адомипарин (М118) и ЕР-42675/ОКС42675;
прямые тромбин-ингибиторы (ИТ1), как, например, прадакса (дабигатран), атецегатран (ΛΖΌ-0837), ИР-4088 и 88К-182289А;
прямые ингибиторы фактора Ха, как, например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан (Ии-176Ь), бетриксабан (РКТ-54021), К-1663, дарексабан (УМ-150), отамиксабан (ЕХУ-673/КРК-130673), летаксабан (ТАК-442), разаксабан (ИРС-906), ИХ-9065а, ЬУ-517717, таногитран (В1ВТ-986, пролекарство: В1ВТ1011), идрапаринукс и фондапаринукс;
- 24 028034 вещества, подавляющие агрегацию тромбоцитов, как, например, а-цетилсалицилловая кислота (например, аспирин), Р2У12-антагонисты, например тиклопидин (тиклид), клопидогрел (плавике), празугрел, тикагрелор, кангрелор, элиногрел, РАК-1-антагонисты, как, например, ворапаксар, РАК-4 антагонисты, ЕР3-антагонисты, как, например, ЭС041;
вещества, подавляющие адгезию тромбоцитов, как СРЩ- и/или СРШ-антагонисты, как, например, ревацепт или каплацизумаб;
антагонисты фирбиноген-рецепторов (гликопротеин-ИЪ/Ша-антагонисты), как, например, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, ламифибан, лефрадафибан и фрадафибан;
а также антиаритмические препараты:
ингибиторы ^СР- и/или РЭСР сигнальных путей, как, например, афиберцепт, ранибизумаб, бевацизумаб, КН-902, пегаптаниб, рамуцирумаб, скваламин или бевасираниб, апатиниб, акситиниб, бриваниб, цедираниб, довитиниб, ленватиниб, линифаниб, мотесаниб, пазораниб, регорафениб, сорафениб, сунтиниб, тивозаниб, вандетаниб, ваталаниб, варгатеф и Е-10030;
вещества, подавляющие ангиопоэтин-Пе сигнальных путей, как, например, АМС386; ингибиторы Т1е2 рецептортирозинкиназы;
блокаторы интегрин-сигнальных путей, как, например, волоциксимаб, циленгитид и АЬС1001; блокаторы РВК-АЙ-тТог сигнальных путей, как, например, ХЬ-147, перифозин, МК2206, сиролимус, темсиролимус и эверолимус;
кортикостероиды, как, например, анекортав, бетаметазон, дексаметазон, триамцинолон, флуоцинолог и флуоцинолонацетонид;
ингибиторы АЬК1-§таШ/5 сигнальных путей, как, например, АСЕ041; ингибиторы циклооксигеназы, как, например, бромфенак и непафенак;
вещества, подавляющие систему каликреин-кинин, как, например, сафотибант и экаллантид; ингибиторы сфингозин-1-фосфат-сигнальных путей, как, например, сонепцизумаб; ингибиторы рецептора комплемент-С5а, как, например, экулизимаб;
ингибиторы рецептора комплемент 5НТ1а как, например, тандоспирон;
блокаторы Ка8-Ка£-Мек-Егк сигнальных путей, МАРК сигнальные пути; РСР-сигнальные пути; вещества, подавляющие пролиферацию эндотелиальных клеток; апоптоз-индуцирующие вещества;
фотодинамическая терапия, состоящая из воздействия вещества и света, причем веществом является, например вертепорфин.
Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, как, например, оральным, парентеральным, легочным, назальным, сублингвальным, язычным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарств в глаза, снаружи или внутрь глаз, в ушной канал, или в качестве имплантата или стента.
Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно выпускать в подходящей для этого форме применения.
Для орального способа применения согласно техническому положению подходят быстродействующие и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, как, например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли иди растворы.
Парентеральное применение может происходить, не завися от ступени всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипоясночно), или включая ступень всасывания (например, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрезкожной или внутрибрюшинной инъекции). Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для экстраокулярной (топической) аппликации подходят дуйствующие по состоянию техники, быстро и/или модифицированно или подконтрольно отдающие вещество аппликационные формы, которые содержат вещество в кристаллической и/или аморфной и/или растворенной форме, как, например, глазные капли, спреи и лосьоны (например, растворы, суспензии, везикулярные/коллоидальные системы, эмульсии, аэрозоли), порошки для глазных капель, спреев и лосьонов (например, измельченное вещество, смеси, лиофилизаты, осажденное вещество), полутвердые приготовления для глаз (например гидрогель, ίη-δίΐι,ι гидрогели, кремы и соли), глазные вставки (твердые и полутвердые приготовления, например, биоадгезивы, пленки/пластинки, таблетки, контактные линзы).
Интраокулярная аппликация включает, например, интравитеральную субретинальную, субсклеральную, интрахоироидальную, субконьюктивальную, ретробульбарную и субтеноновую аппликацию. Для интраокулярной аппликации подходят дуйствующие по состоянию техники, быстро и/или модифи- 25 028034 цированно или подконтрольно отдающие вещество аппликационные формы, которые содержат вещество в кристаллической и/или аморфной и/или растворенной форме, как, например,иньекции или концентраты для иньекций (например, растворы, суспензии, везикулярные/коллоидальные системы, эмульсии, аэрозоли), порошки иньекций (например, измельченное вещество, смеси, лиофилизаты, осажденное вещество), гели для инъекций (полутвердые приготовления, например, гидрогели, ш-8Йи гидрогели) и имплантаны (твердые приготовления, например, биоразлагаемые и небиоразлагаемые имплантаны, имплантируемые помпы).
Предпочтительным является оральное применение или, при офтальмологических заболеваниях, применение вокруг или внутрь глаза.
Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители), капли, растворы, спреи; для назального применения, таблетки, пленки/облатки или капсулы, принимаемые язычным, сублингвальным, или буккальным способом, суппозитории, препараты для ушей или для глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (обычные лосьоны, суспензии или лосьоны с небольшим содержанием жира), жирорастворимые суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, импланты или стенты.
Соединения согласно изобретению можно преобразовывать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам относятся и др. наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие вещества (например, натрий додецилсульфат, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиокислители, как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как, например, окись железа) и вещества, улучшающие вкус и/или запах.
Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, предпочтительно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими вспомогательными веществами, а также их применение для ранее названных целей.
Предпочтительно при парентеральном применении используют количество примерно 5-250 мг соответственно каждые 24 ч для достижения желаемого результата. При оральном применении количество составляет примерно 5-500 мг каждые 24 ч.
Несмотря на это, иногда необходимо отступать от указанной дозировки, а именно, в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, способа приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляется применение.
Процентные показания в следующих испытаниях и примерах являются, если не указано ничего другого, весовыми процентами; части являются весовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся соответственно к объему. Данные вес./об. означают вес/объем. Так, означает, например 10% вес./об.: 100 мл раствора или суспензии, содержащей 10 г вещества.
- 26 028034
Сокращения:
са.
КДИ (СЭ1) а
ϋΑϋ тех
ОСМ
Г)С1 аа дик ϋΙΕΑ
ОМАР
ДМФ дмсо теор. вых.
экв.
Ε5Ι
Ь идти
НРЬС
НУ
ЬС-М5
А) Примеры примерно карбонилдиимидазол день(дни), дублет (при ЯМР) диодно-матричный детектор тонкослойная хроматография дихлорметан прямая химическая ионизация (при МС) двойной дублет (при ЯМР)
Ν.Ν1 -диизопропилкарбодиимид
Ν,Ν-диизопропилэтиламин
4-диметиламинопиридин
Ν,Ν-диметилформамид диметилсульфоксид теор. выход эквивалентны) ионизация электроспреем (при МС) час(ы)
О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Н,ЬГ,М’-тетраметилуронийгексафторфосфат
ВЭЖХ - жидкостная хроматография высокого давления, высокопроизводительная жидкостная хроматография: высокий вакуум
ЖХ-МС жидкостная хроматография, сопряженная с массспектрометрией
- 27 028034
1Т>А диизопропиламид лития
ιη: мультиплет (при ЯМР)
мин минута (минуты)
МС масс-епектроскопия
ΝΜΕ. ЯМР - спектроскопия ядерного резонанса
оксима этиловый эфир гидроксииминоцианоуксусной кислоты
ςιιβηί. в количественном отношении
КР обратная фаза (при ВЭЖХ)
КТ комнатная температура
К, время удерживания (при высокопроизводительной ЖИДКОСТНОЙ хроматографии)
в: синглет (при ЯМР)
СФХ суперкритическая жидкостная хроматография (с надкритическим диоксидом углерода в качестве подвижной фазы)
ТГФ тетрагидрофуран
ТРА трифторуксусная кислота
ТЗР 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинат-2,4,6-триоксид
ксантофос 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Хфос [(2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладий-дициклогексил(2',4',6'-
прекатализатор триизопропилбифенил-2-ил)фосфан (1:1)]. 1. Ат. СЬет. 8ос. 2010, 132, 14073-14075
ВЭЖХ-, ЖХ/МС- и ГХ-методы.
Способ 1. Прибор: \Уа1ег5 ЛссцЩу 8фЭ ИРЬС 8у51ет; колонки: \Уа1ег5 ЛссцЩу ИРЬС Н88 Т3 1.8 мкм 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.40 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 208-400 нм.
Способ 2. Прибор: \Уа1ег5 ЛссцЩу 8фЭ ИРЬС 8у51ет; колонки: \Уа1ег5 ЛссцЩу ИРЬС Н88 Т3 1.8 мкм 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 95% А 6.0 мин 5% А 7.5 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.35 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210-400 нм.
Способ 3. Прибор: М1стота55 ОиаИго Ргстпсг с \Уа1сг5 ИРЬС ЛссцЩу; колонки: ТНсгто Нурегкй СОЬИ 1.9 мк 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 97% А 0.5 мин 97% А 3.2 мин 5% А 4.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Способ 4. Инструмент МС: \Уа1ег5 (М1сгота55) ОиаИго Мкго; инструмент ВЭЖХ: Ащ1еп1 1100 серия; колонки: УМС-Тпаг! С18 3 мкм 50x3 мм; элюент А: 1 л воды + 0.01 мл карбоната аммония, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 100% А 2.75 мин 5% А 4.5 мин 5% А печь: 40°С; поток: 1.25 мл/мин; ультрафиолетовая индикация 210 нм.
Способ 5. Инструмент МС: \Уа1ег5 (М1стота55) ОМ; инструмент ВЭЖХ: Ащ1еп1 1100 серия; колонки: Ащеп! ΖОКΒΑX Е\1епД-С18 3.0x50 мм 3.5-М1сгоп; растворитель А: 1 л воды + 0.01 мл карбоната аммония, элюент В: 1л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 98% А 0.2 мин 98% А 3.0 мин 5% А^ 4.5 мин 5% А; печь: 40°С; поток: 1.75 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Способ 6. Инструмент МС: \Уа1ег5 (М1стота55) Ζ0; инструмент ВЭЖХ: Ащ1еп1 1100 серия; колонки: Ащеп! ΖОКΒΑX Е\1епй-С18 3.0x50 мм 3.5-М1сгоп; растворитель А: 1 л воды + 0.01 мл карбоната аммония, элюент В: 1л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 98% А 0.2 мин 98% А 3.0 мин 5% А 4.5 мин 5% А; печь: 40°С; поток: 1.75 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Способ 7. Прибор: ТНеппо ΌΡ8, Тгасе СС ИНга; колонки: Ке51ек КТX-35, 15 мx200 мкмx0.33 мкм; постоянный поток с гелием: 1.20 мл/мин; печь: 60°С; вход: 220°С; градиент: 60°С, 30°С/мин 300°С
- 28 028034 (оставить на 3.33).
Способ 8. Прибор: АдПеШ Μδ ОнаН 6150; ВЭЖХ: АдПеШ 1290; колонки: \ба1ег5 АссцгНу ИРЬС Ηδδ Т3 1.8 мкм 50 ммх2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А х 0.3 мин 90% А х 1.7 мин 5% Ах 3.0 мин 5% А; печь: 50°С; поток: 1.20 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 205-305 нм.
Способ 9. Прибор: ТНегто ЗаеШНтс ИЗОН, ТНегто ЗаеиНйс Тгасе ОС ИНга; колонки: РеЧек КТX35Μδ, 15 мх200 мкмх0.33 мкм; постоянный поток с гелием: 1.20 мл/мин; печь: 60°С; вход: 220°С; градиент: 60°С, 30°С/мин х 300°С (оставить на 3.33).
Способ 10. Инструмент МС: \Уа1ег5 δΟΩ; прибор ВЭЖХ: \Уа1ег5 ИРЬС; колонки: ΖοτΗαχ δΒ-Ац (АдПеШ). 50 ммх2.1 мм, 1.8 мкм; элюент А: вода + 0.025% муравьиная кислота, элюент В: ацетонитрил (БЬС) + 0.025%-ная муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 98% А - 0.9 мин 25% А - 1.0 мин 5% А - 1.4 мин 5% А - 1.41 мин 98% А - 1.5 мин 98% А; печь: 40°С; поток: 0.600 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: диодноматричный детектор (ΌΑΟ) 210 нм.
Способ 11. Тип прибора масс-спектрометрии: \Уа1ег5 δνηαρί Ο2δ; ОегаШур ИРЬС: \ба1ег5 АссцгНу IСЬЛЗЗ; колонки: ^а1ет8, НЗЗТ3, 2.1 ммх50 мм, С18 1.8 мкм; растворитель А: 1 л воды + 0.01% муравьиная кислота, элюент В: 1л ацетонитрила + 0.01% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 10% В х 0.3 мин 10% В х 1.7 мин 95% В х 2.5 мин 95% В; печь: 50°С; поток: 1.20 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Микроволны. В качестве микроволнового реактора применяли одномодовый прибор типа Етгук™ ОрПии/ег.
Исходные соединения
Общий метод 1А. Получение бороновой кислоты.
Раствор соответствующего производного пиридина в ТГФ (3 мл/ммоль) смешали при -78°С с 6ЭА (2 мол. в ТГФ/гептан/этилбензол), перемешивали в течение 2-4 ч и затем непрерывно смешали с триизопропилборатом. Реакционную смесь хранили в течение 2-3 ч при -78°С и затем медленно размораживали в течение ночи до комнатной температуры. После добавления воды в вакууме удалили ТГФ и дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Водную фазу подкислили с помощью 2 М соляной кислоты, причем, как правило, выпал осадок, который отфильтровали, промыли водой и высушили. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме.
Общий метод 2А. Реакция Сузуки.
В нагретую, промытую аргоном колбу, поместили 1.0 экв. соответствующих бороновых кислот, 1.0 экв. арилбромида или арилиодида, 3.0 экв. карбоната калия и 0.1 экв. аддукта [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)хлорид-монодихлорметана или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Затем в колбе трижды создали вакуум и снова продули аргоном. Реакционную смесь смешали с диоксаном (6 мл/ммоль) и перемешивали несколько часов до полного превращения при 110°С. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит, сгустили фильтрат в вакууме. Остаток смешали с водой. После добавления этилацетата и разделения фаз органическую фазу один раз промыли водой и один раз насыщенным, водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат магния), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили или методом флэшхроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетат или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной ВЭЖХ (КертокП С18, градиент вода-ацетонитрил или градиент водаметанол).
Общий метод 2В. Реакция Сузуки.
В нагретую, промытую аргоном колбу, поместили 1.0 экв. соответствующей бороновой кислоты, 1.0 экв. арилбромида или арилиодида и 0.05 экв. XРНο8 прекатализатора [(2'-аминобифенил-2ил)(хлор)палладий-дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфан (1:1)], ί. Ат. СНет. Зос. 2010, 132, 14073-14075]. Затем в колбе трижды создали вакуум и снова продули аргоном. Реакционную смесь смешали с дегазированным в ультразвуковой ванне ТГФ (примерно 12 мл/ммоль) и 3.0 экв. водного раствора фосфата калия (0.5 мол.) и перемешивали при 60°С. Затем реакционную смесь смешали с водой и этилацетатом. После разделения фаз водную фазу один раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили или методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетат или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной ВЭЖХ (КертокП С18, градиент вода-ацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 3А. Расщепление метоксипиридина.
Раствор соответствующего метоксипиридина в ДМФ (12.5 мл/ммоль) смешали с 20 экв. пиридингидрохлорида или пиридин-гидробромида и перемешивали при 100°С от нескольких часов до одного дня, в зависимости от ситуации смешали с другим пиридин-гидрохлоридом или пиридингидробромидом, до полного превращения. Затем реакционный раствор сгустили в вакууме и смешали остаток с водой. Отфильтровали выпавший осадок, промыли водой и высушили в вакууме.
- 29 028034
Общий метод 4А. Ν-алкилирование производных 2-пиридинона с соответствующими производными 2-бром- или 2-хлорпропановой кислоты.
Суспензию 1.0 экв. соответствующего производного 2-пиридинона, 2.0 экв. магнийди-третбутилата и 1.05 экв. калий-трет-бутилата в ТГФ (5-10 мл/ммоль) перемешивали в атмосфере аргона в течение 10-20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охладили в ледяной ванне и смешали с 1.5 экв. соответствующего производного 2-бром- или 2-хлорпропановой кислоты. Затем реакционную смесь повторно перемешивали сначала в течение 2.5 ч при комнатной температуре и затем в течение ночи при 35-90°С и быстро прекратили реакции из-за охлаждения с помощью 6 Ν соляной кислоты. После добавления этилацетата и разделения фаз органическую фазу один раз промыли водой и один раз насыщенным, водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат магния), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили или методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетат или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокИ С18, градиент вода-ацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 4В. Ν-алкилирование производных 2-пиридинона с соответствующими производными сложных эфиров 2-бром- или 2-хлорпропановой кислоты в присутствии карбоната калия.
Раствор 1.0 экв. соответствующего производного 2-пиридинона в диметилформамиде (5-10 мл/ммоль) смешали в атмосфере аргона при комнатной температуре с 1.2 экв. соответствующего производного сложного эфира 2-бром- или 2-хлорпропановой кислоты и 1.5 экв. карбоната калия и перемешивали при 100°С. После удаления ДМФ и добавления воды/этилацетата и разделения фаз органическую фазу промыли водой и насыщенным, водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили или методом флэшхроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетат или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной ВЭЖХ (Кергокй С18, градиент вода-ацетонитрил или градиент водаметанол).
Общий метод 4С. Ν-алкилирование производных 2-пиридинона с соответствующими производными сложных эфиров 2-бром- или 2-хлорпропановой кислоты в присутствии гидрида натрия/бромида лития.
Раствор 1.0 экв. соответствующего производного 2-пиридинона в диметилформамиде (5-10 мл/ммоль) смешали в атмосфере аргона при 0°С с 1.25 экв. гидрида натрия (60%-ного в минеральном масле) и перемешивали в течение 10-20 мин при 0°С. Затем реакционную смесь смешали с 2.0 экв. бромида лития, перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, смешали с 1.25 экв. соответствующего производного сложного эфира 2-бром- или 2-хлорпропановой кислоты и размешивали при 65°С. После удаления ДМФ и добавления воды/этилацетата и разделения фаз органическую фазу промыли водой, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили или методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетат или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокИ С18, градиент водаацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 4Ό. Ν-алкилирование производных 2-пиридинона с соответствующими производными сложных эфиров 2-бром- или 2-хлорпропановой кислоты в присутствии гидрида натрия.
Суспензию гидрида натрия (1.2 экв.) в диметилформамиде (5-10 мл/ммоль) смешали в атмосфере аргона при комнатной температуре с соответствующим производным 2-пиридинона. Реакционную смесь перемешивали в течение 30-90 мин при комнатной температуре, охладили до 0°С, смешали с соответствующим производным сложного эфира 2-бром- или 2-хлорпропановой кислоты (1.2 экв.) и 2-5 ч при комнатной температуре. После добавления воды и разделения фаз экстрагировали водную фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия или магния), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили или методом нормальнофазовой хроматографии (элюент: смесь циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной КР-ВЭЖХ (градиент вода-ацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 4Е. Ν-алкилирование производных 2-пиридинона с соответствующими трифлатами в присутствии гидрида натрия.
Раствор соответствующего производного 2-пиридинона (1 экв.) в тетрагидрофуране (0.05-0.2 М) смешали в атмосфере аргона при комнатной температуре с гидридом натрия (1.1-1.5 экв.) и перемешивали в течение 30-90 мин. Затем добавили соответствующий трифлат (1.0-2.0 экв.) в виде чистого вещества или раствора в ТГФ. Полученную реакционную смесь повторно перемешивали в течение 1-5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешали с насыщенным, водным раствором хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия или магния), отфильтровали и сгустили при пониженном давлении. Затем исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: смесь циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной КР-ВЭЖХ (градиент вода-ацетонитрил или градиент вода-метанол).
- 30 028034
Общий метод 5А. Амидное сочетание с НАТИ/ОША.
Раствор соответствующей карбоновой кислоты (1.0 экв.) в диметилформамиде (7-15 мл/ммоль) смешали в атмосфере аргона при комнатной температуре с амином (1.1 экв.), с Ν,Νдиизопропилэтиленамином (2.2 экв.) и раствором НАТИ (1.2 экв.) в небольшом количестве ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После добавления воды/этилацетата и разделения фаз органическую фазу промыли водой и насыщенным, водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили или методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетат или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-ацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 5В: Амидное сочетание с ОКСИМА/ДИК.
К дегазированному раствору соответствующей карбоновой кислоты (1 экв.), анилина (1 экв.) и сложного этилового эфира гидроксиимино-цианоуксусной кислоты (оксима) (1 экв.) в диметилформамиде (0.1 М) по каплям добавили Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (ДИК) (1 экв.) и перемешивали полученную реакционную смесь в течение 8-24 ч при комнатной температуре -40°С. Растворитель удалили при пониженном давлении. Или остаток смешали с водой и отфильтровали желаемый продукт, или очистили с помощью хроматографии нормальных фаз (градиент циклогексан/сложный этиловый эфир уксусной кислоты), или с помощью препаративной КР-ВЭЖХ (градиент вода-ацетонитрил или градиент водаметанол).
Общий метод 5С. Амидное сочетание с Т3Р/пиридином.
Раствор карбоновой кислоты (1 экв.) и соответствующего амина (1.5 экв.) в пиридине (0.15-0.05 М) смешали в атмосфере аргона при 0°С по каплям с ангидридом пропилфосфоновой кислоты (Т3Р, 50%ный в сложном эфире уксусной кислоты, 4 экв.). Эту смесь нагрели до 90°С и перемешивали при этой температуре 1-20 ч при 90°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и смешали с водой и сложным эфиром уксусной кислоты. После разделения фаз водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные, органические фазы промыли водным буферным раствором (рН 5), насыщенным, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным, водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия или магния), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество при необходимости очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: смесь циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной КР-ВЭЖХ (градиент вода-ацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 6А. Омыление трет-бутилового эфира с помощью ТРА.
Раствор 1.0 экв. соответствующего производного трет-бутилового эфира в дихлорметана (примерно 7 мл/ммоль) смешали при комнатной температуре с 20 экв. ТРА и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-8 ч. Затем сгустили реакционную смесь в вакууме, остаток несколько раз сгустили с дихлорметаном и/или толуолом и высушили в вакууме. Затем исходное вещество при необходимости очистили или методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетат или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной ВЭЖХ (Кергокй С18, градиент водаацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 6В. Омыление метил-/этил- или трет-бутилового эфира с гидроксидом лития.
Раствор 1.0 экв. соответствующего метилового или этилового эфира в тетрагидрофуране/воде (3:1, примерно 10 мл/ммоль) смешали при комнатной температуре с 3.0 экв. гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при температуре от комнатной до 60°С и затем установили уровень рН 1 с помощью водного раствора 1 Ν соляной кислоты. После добавления воды/этилацетата и разделения фаз трижды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили или методом флэшхроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетат или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной ВЭЖХ (Кергокй С18, градиент вода-ацетонитрил или градиент водаметанол).
Общий метод 6С. Омыление метилового или этилового эфира карбонатом цезия.
К раствору соответствующего метилового или этилового эфира (1 экв.) в смеси из метанола/воды (4/1, 0.05-0.2 М) добавили карбонат цезия (2 экв.) и перемешивали полученную суспензию в течение 3-8 ч при комнатной температуре до 60°С. Реакционную смесь охладили при необходимости до комнатной температуры и установили уровень рН 3 с помощью водной соляной кислоты (1Ν). Метанол удалили при 30°С в вакууме. Водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия или магния), отфильтровали и сгустили при пониженном давлении. Затем исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: смесь циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной КР-ВЭЖХ (градиент вода-ацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 7А. Алкилирование сложных эфиров уксусной кислоты галогенидами.
Раствор соответствующего сложного эфира уксусной кислоты в ТГФ (примерно 10 мл/ммоль) сме- 31 028034 шали в атмосфере аргона при -78°С с 1.1 экв. амида бис-(триметилсилил)лития (1.0 М в ТГФ) и перемешивали в течение 10 мин при -78°С. Затем смешали реакционную смесь с раствором соответствующего йодида/бромида/хлорида в ТГФ, перемешивали в течение 10 мин при -78°С и затем в ледяной ванне, и затем прекратили реакцию с помощью быстрого охлаждения добавлением воды. После добавления этилацетата и разделения фаз дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили или методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетат или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной ВЭЖХ (Кергокй С18, градиент водаацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 7В. Алкилирование сложных эфиров уксусной кислоты трифлатами.
Раствор соответствующего сложного этилового эфира уксусной кислоты (1 экв.) в тетрагидрофуране (0.1-0.2 М) по каплям смешали в атмосфере аргона при -78°С с амидом бис-(триметилсилил)лития (1.0 М в ТГФ, 1.1-1.3 экв.) и перемешивали в течение 15 мин. Затем добавили соответствующий алкилтрифлат (1.5-2.0 экв.) в виде чистого вещества или раствора в ТГФ. Полученную реакционную смесь повторно перемешивали в течение 15 мин -78°С в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешали с насыщенным, водным раствором хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия или магния), отфильтровали и сгустили при пониженном давлении. Затем исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: смесь циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной КР-ВЭЖХ (градиент вода-ацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 8А. Получение трифлатов.
Раствор соответствующего спирта (1 экв.) поместили в дихлорметан (0.1 М) и по очереди смешали при -20°С с лутидином (1.1-1.5 экв.) или триэтиламином (1.1-1.5 экв.) и ангидрида трифторметасульфокислоты (1.05-1.5 экв.). Реакционную смесь повторно перемешивали в течение 1 ч при -20°С и затем разбавили трехкратным количеством (относительно реакционного объема) метил-трет-бутилового эфира. Органическую фазу трижды промыли 3:1-смесью из насыщенного, водного раствора хлорида натрия/Ш соляной кислоты и затем насыщенным, водным раствором гидрокарбоната натрия, высушили (сульфат натрия или магния), отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе.
Общий метод 9А. Нитро-восстановление хлоридом железа/аммония.
экв. хлорида аммония растворили в смеси этанола/воды (2:1) (примерно 2 М), нагрели до 95°С и смешали с нитроариловым соединением (1 экв.). 3 экв. порошка железа добавили маленькими порциями через 1 ч. Затем перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин при 95°С и отфильтровали в горячем виде через кизельгур. Фильтровальный осадок промыли этанолом и освободили фильтрат от этанола в вакууме. Оставшуюся водную фазу трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили или методом нормальнофазовой хроматографии (элюент: смесь циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты или смесь дихлорметан-метанол), или с помощью препаративной КР-ВЭЖХ (градиент вода-ацетонитрил или градиент вода-метанол).
Общий метод 10А. Получение трет-бутиловых эфиров.
Раствор соответствующей карбоновой кислоты (1 экв.) в толуоле (0.15-0.05 М) нагрели до 60-100°С и по каплям смешали с Ν,Ν-диметилформамид-ди-трет-бутилацетатом (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1-5 ч при 60-100°С, затем охладили до комнатной температуры и смешали с этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промыли насыщенным, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным, водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт использовали без очистки на следующем этапе.
Пример 1.1А.
4-Нитробензолкарбоксимидогидразид
Раствор 2.0 г (9.92 ммоль) 4-нитробензолкарбоксимидамид-моногидрохлорида в 20 мл метанола смешали при температуре 0°С с 5.2 мл (29.8 ммоль, 3 экв.) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0.62 г (80% чистоты, 9.92 ммоль, 1.0 экв.) гидразин-моногидрата и перемешивали в течение 64 ч при комнатной температуре. Затем вылили реакционную смесь на 10%-ный раствор хлорида натрия и после добавления этилацетата и разделения фаз дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы вы- 32 028034 сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Выход: 1.7 г (93% теор. вых.). ЬС-МЗ [метод 4]: К = 1.77 мин; МЗ (ЕЗ^ок): т/ζ = 181 (М+Н)+.
Пример 1.1В.
5-(4 -Нитро фенил) -3 -(трифторметил) -1Н-1,2,4 -триазол
Раствор 1.7 г (9.3 ммоль) 4-нитробензолкарбоксимидогидразида в 50 мл дихлорметана смешали при температуре 0°С с 1.95 г (9.3 ммоль, 1 экв.) ангидридом трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре, причем через 20 мин добавили 50 мл ацетонитрила для улучшенной растворимости реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при 50°С и затем сгустили в вакууме. Остаток трижды трижды сгустили с дихлорметаном и высушили в вакууме. Выход: 2.7 г (в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.94 мин; МЗ (ЕЗ^ок): т/ζ = 259 (М+Н)+.
Пример 1.1С.
4-[3-(Трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]анилин
Раствор 2.7 г (9.9 ммоль) 5-(4-нитрофенил)-3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазола в 110 мл этанола смешали с 8.9 г (39.7 ммоль, 4 экв.) дигидрата хлорида олова(П) и перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь вылили на ледяную воду и осторожно смешали с гидрокарбонатом натрия до уровня рН 8. Смесь отфильтровали через фильтрующий слой и повторно промыли остаток этилацетатом. После разделения фаз водную фазу дважды промыли этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат магния), отфильтровали и сгустили в вакууме. Выход: 1.9 г (79% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 4]: К3 = 1.66 мин; МЗ (ЕЗЩов): т/ζ = 229 (М+Н)+.
Пример 1.2А.
4-(1Н-имидазол-2-ил)анилин
Раствор 95 мг (0.5 ммоль) 2-(4-нитрофенил)-1Н-имидазола в 3 мл этанола гидрировали в присутствии 20 мг палладия (10%-ного на активном угле) при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит, сгустили фильтрат в вакууме и высушили. Выход: 91 мг (в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 5]: К = 1.06 мин; МЗ (ЕЗЩов): т/ζ = 160 (М+Н)+.
Пример 1.3А.
5-(4 -Нитро фенил) -2 -(трифторметил) - 1Н-имидазол
Суспензию 200 мг (0.82 ммоль) 2-бром-1-(4-нитрофенил)этанона и 500 мг сульфата натрия в 10 мл ацетонитрила смешали с 324 мг (85% чистоты, 2.5 ммоль, 3 экв.) 2,2,2-трифторэтанимидамида, обрабатывали в течение 1 ч в ультразвуковой ванне и повторно перемешивали при комнатной температуре. За- 33 028034 тем отфильтровали сульфат натрия и сгустили фильтрат в вакууме. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-метанол). Выход: 104 мг (49% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 0.96 мин; МЗ (ЕЗ^ок): т/ζ = 258 (М+Н)+.
Пример 1.3В.
- [2-(трифторметил) - 1Н-имидазол-5 -ил] анилин
Раствор 104 мг (0.4 ммоль) 5-(4-нитрофенил)-2-(трифторметил)-1Н-имидазола в 10 мл этанола гидрировали в присутствии 15 мг палладия (10%-ного на активном угле) при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит, сгустили фильтрат в вакууме и высушили. Выход: 99 мг (в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 0.47 мин; МЗ (ЕЗ^ок): т/ζ = 228 (М+Н)+.
Пример 1.4А.
трет-Бутиловый эфир 5-(4-нитрофенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоновой кислоты
Раствор 2.5 г (12.2 ммоль) 5-(4-нитрофенил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она в 50 мл дихлорметана смешали при комнатной температуре с 2.7 г (12.2 ммоль, 1.0 экв.) ди-трет-бутилдикарбоната и 1.7 мл (12.2 ммоль, 1.0 экв.) триэтиламина и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном и водой. После разделения фаз органическую фазу высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили методом флэшхроматографии (силикагель-60, элюент: дихлорметан-метанол-смеси). Выход: 2.23 г (58% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.07 мин; МЗ (ЕЗ^ок): т/ζ = 306 (М+Н)+.
Пример 1.4В.
трет-Бутиловый эфир 5-(4-аминофенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоновой кислоты
Раствор 2.2 г (7.1 ммоль) трет-бутилового эфира 5-(4-нитрофенил)3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол1-карбоновой кислоты в 100 мл этанола гидрировали в присутствии 253 мг палладия (10%-ного на активном угле) при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит, сгустили фильтрат в вакууме и высушили. Выход: 1.99 г (90% чистоты, 92% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 6]: К = 2.06 мин; МЗ (ЕЗЩок): т/ζ = 276 (М+Н)+.
Пример 1.5А.
3-(4-Аминофенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Раствор 1.5 г (7.2 ммоль) 3-(4-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она в 75 мл этанола смешали с 6.5 г (29 ммоль, 4 экв.) дигидрата хлорида олова(П) и перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь вылили на ледяную воду и осторожно смешали с гидрокарбонатом натрия до уровня рН 8. Смесь отфильтровали через фильтрующий слой и повторно промыли остаток этилацетатом. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме. Остаток размешали с дихлорметаном и метанолом, обрабатывали в течение 10 мин в ультразвуковой ванне и затем отфильтровали. Фильтрат сгустили в вакууме и высушили. Выход: 1.4 г (в количественном отношении).
- 34 028034
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 0.44 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 178 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 7.42 (ά, 2Η), 6.51 (ά, 2Η), 5.23 (κ, 2Η), 4.13 (Ьг. 8, 1Η). Пример 1.6А.
1-Бензил-2-трет-бутиловый эфир 1-метилгидразин-1,2-дикарбоновой кислоты
Раствор 14.2 г (78.8 ммоль) бензилового эфира 1-метилгидразинкарбоновой кислоты в 100 мл пропан-2-ола смешали при комнатной температуре с 20.6 г (94.6 ммоль, 1.2 экв.) ди-трет-бутилдикарбоната в 42 мл дихлорметана и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном и водой. После разделения фаз органическую фазу высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетата). Выход: 24.8 г (80% чистоты, 90% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.00 мин; Μδ (ΕδΙηθ§): т/ζ = 279 (М-Н)-.
Пример 1.6В.
трет-Бутиловый эфир 1-метилгидразин-карбоновой кислоты
ГХ
А
Раствор 24.8 г (70.8 ммоль) 1-бензил-2-трет-бутилового эфира 1-метилгидразин-1,2-дикарбоновой кислоты в 500 мл этанола гидрировали в присутствии 1.24 г палладия (10%-ного на активном угле) при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит, сгустили фильтрат в вакууме и высушили. Выход: 12.3 г (48% чистоты, 57% теор. вых.).
Пример 1.6С.
трет-Бутиловый эфир 2-(2-фтор-4-нитробензоил)-2-метилгидразинкарбоновой кислоты
Раствор 9.1 г (49.3 ммоль, 1.2 экв.) 2-фтор-4-нитробензойной кислоты в 200 мл ДМФ смешали в атмосфере аргона при комнатной температуре с 17.1 г (53.4 ммоль, 1.3 экв.) (бензотриазол-1илокси)бисдиметил-аминометилий-фторбората и 21.4 мл (123.1 моль, 3.0 экв.) Ν,Νдиизопропилэтиламина и перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавили раствор 12.5 г (48% чистоты, 41 ммоль) трет-бутилового эфира 2-метилгидразинкарбоновой кислоты в 50 мл ДМФ и перемешивали реакционную смесь в течение 6 ч при комнатной температуре. После удаления ДМФ в вакууме и добавления воды/этилацетата и разделения фаз органическую фазу промыли 10%-ной водной лимонной кислотой и насыщенным, водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетата). Выход: 8.35 г (65% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 0.91 мин; Μδ (ΕδΙηθ§): т/ζ = 312 (М-Н)-.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 9.78 (κ, 1Η), 8.20 (ά, 1Η), 8.11 (ά, 1Η), 7.59 (ί, 1Η), 3.13 (κ, 3Η), 1.24 (κ, 9Η).
Пример 1.6Ό.
2-Фтор-Шметил-4-нитробензогидразид
Раствор 3.6 г (11.5 ммоль) трет-бутилового эфира 2-(2-фтор-4-нитробензоил)-2метилгидразинкарбоновой кислоты перемешивали в 57 мл 4-молярного раствора соляной кислоты/диоксана в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сгустили в вакууме, остаток
- 35 028034 поместили в этилацетат и промыли насыщенным, водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Выход: 2.0 г (81% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К< = 0.50 мин; М8 (ΕδΙροκ): т/ζ = 214 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-άβ): δ [ррт] = 8.09 (т, 2Н), 7.61 (бб, 1Н), 3.2 (κ, 3Н).
Пример 1.6Е.
2-Метил-6-нитро-1,2-дигидро-3Н-индазол-3-он
Раствор 2.4 г (10.9 ммоль) 2-фтор-Ы-метил-4-нитробензогидразида в 25 мл ДМФ смешали при комнатной температуре с 6.6 мл (37.9 ммоль, 3.5 экв.) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь сгустили в вакууме и поместили остаток в этилацетат. Твердое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровали и высушили в вакууме. Выход: 595 мг (28% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.49 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 194 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 М®, ΌΜδΟ-66): δ [ррт] = 8.14 (κ, 1Н), 7.85 (б, 1Н), 7.78 (бб, 1Н), 3.48 (к. 3Н).
Альтернативный синтез.
1.66 г (9.27 ммоль) 6-нитро-1,2-дигидро-3Н-индазол-3-она поместили в 20 мл ДМФ и добавили в 1.75 мл (18.5 ммоль, 2.0 экв.) диметилсульфата. Реакционную смесь нагревали в течение 8 ч до 60°С, затем разбавили дихлорметаном и размешали встряхиванием с насыщенным, водным раствором карбоната натрия. Водную фазу промыли трижды соответственно дихлорметаном и этиловым эфиром уксусной кислоты, органические фракции выбросили. Затем в водной фазе с помощью 4Ν водной соляной кислоты осторожно установили уровень рН 4.5 и трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Эти объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния и сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1 до этиловый эфир уксусной кислоты/метанол 15:1) и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 770 мг (43% теор. вых.).
ЬС^ [метод 1]: Κί = 0.50 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 194 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, Ι)\1δΟ-ί16): δ [ррт] = 11.2 (Ьг. κ., 1Н), 8.15 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.82 (бб, 1Н), 3.48 (κ, 3Н).
Пример 1.6Р.
2-Метил-6-нитро-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1-карбоновая кислота-трет-бутиловый эфир
Раствор 595 мг (3.0 ммоль) 2-метил-6-нитро-1,2-дигидро-3Н-индазол-3-она в 25 мл пропан-2-ола смешали при комнатной температуры с раствором 0.8 г (3.7 ммоль, 1.2 экв.) ди-трет-бутилдикарбоната в 6 мл дихлорметана и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Для лучшей растворимости реакционной смеси добавили 6 мл ДМФ. Реакционную смесь смешали со следующими 4 экв. дитрет-бутилдикарбоната, перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре и затем разбавили дихлорметаном и водой. После разделения фаз органическую фазу высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетата). Выход: 720 мг (80% теор. вых.).
ЬС^ [метод 1]: Κί = 1.04 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 194 (М+Н-Вос)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, Ι)\1δΟ-ί16): δ [ррт] = 8.62 (б, 1Н), 8.17 (бб, 1Н), 8.05 (б, 1Н), 3.58 (κ. 3Н), 1.63 (κ,
9Н).
Пример 1.60.
6-Амино-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1-карбоновая кислота-трет-бутиловый эфир
- 36 028034
Раствор 715 мг (2.4 ммоль) трет-бутилового эфира 2-метил-6-нитро-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол1-карбоновой кислоты в 30 мл этанола гидрировали в присутствии 52 мг палладия (10%-ного на активном угле) при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит, сгустили фильтрат в вакууме и высушили. Выход: 668 мг (100% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К3 = 0.79 мин; М8 (ЕБЩок): т/ζ = 264 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МНу, ОМ8О-й6): δ [ррт] = 7.36 (й, 1Н), 6.94 (й, 1Н), 6.53 (йй, 1Н), 6.21 (к, 2Н), 1.58 (к,
9Н).
Пример 1.6Н.
6-Нитро-1,2-дигидро-3Н-индазол-3-он
Двумя одинаковыми порциями нагревали всего 2.00 г (10.0 ммоль) метилового эфира 2-фтор-4нитробензойной кислоты и 2.51 г (50.2 ммоль) гидразин-моногидрата в 36 мл этанола в микроволновом реакторе в течение 2 ч до 120°С. Объединенные реакционные растворы разбавили этиловым эфиром уксусной кислоты и промыли водой. Водную фазу трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния и сгустили в вакууме. Выход: 1.66 г (95% чистоты, 88% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 11]: К = 0.73 мин; М8 (ЕЗ^ок): т/ζ = 180 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МНу, ОМ8О-й6): δ [ррт] = 12.4 (к, 1Н), 11.0 (Ъг. к, 1Н), 8.21 (й, 1Н), 7.86 (й, 1Н), 7.78 (йй, 1Н).
Пример 1.7А.
1,3-Тиазолидин-2,4-дион-калийная соль
Раствор 2.0 г (17.1 ммоль) 1,3-тиазолидин-2,4-диона в 7 мл этанола смешали при температуре 50°С с раствором 1.05 г (18.8 ммоль, 1.1 экв.) гидроксида калия в 3 мл этанола и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Отфильтровали образовавшийся осадок, промыли этанолом и высушили в вакууме. Выход: 2.3 г (87% теор. вых.).
Пример 1.7В.
3-[2-(4-Нитрофенил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион
Раствор 2.0 г (8.2 ммоль) 2-бром-1-(4-нитрофенил)этанона в 80 мл ацетона частями смешали с 1.3 г (8.4 ммоль) 1,3-тиазолидин-2,4-дион-калийной солью и размешивали в течение 1 ч при 60°С. Реакционную смесь сгустили в вакууме и растворили остаток в воде/дихлорметане. После разделения фаз органическую фазу высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме и высушили. Выход: 2.3 г (98% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 3]: К = 1.81 мин; М8 (ЕБЩок): т/ζ = 281 (М+Н)+.
Пример 1.7С.
5-(4 -Нитро фенил) -1,3-о ксазол-2(3Н) -он
- 37 028034
Раствор 2.3 г (8.0 ммоль) 3-[2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона в 80 мл этанола смешали с 2.8 мл (20.1 ммоль, 2.5 экв.) триэтиламина и перемешивали в течение 14 ч обратным потоком. Реакционную смесь сгустили в вакууме и растворили остаток в воде/этиловом эфире уксусной кислоты. После разделения фаз органическую фазу высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме и высушили. Остаток размешали в дихлорметане, отфильтровали осадок и высушили в вакууме. Выход: 1.1 г (67% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 0.71 мин; МЗ (ЕЗЬед): т/ζ = 205 (М-Н)-.
Пример 1.7Ό.
5-(4-Аминофенил)-1,3-оксазол-2(3Н)-он
Раствор 1.1 г (5.4 ммоль) 5-(4-нитрофенил)-1,3-оксазол-2(3Н)-она в 40 мл этанола гидрировали в присутствии 111 мг палладия (10%-ного на активном угле) в течение 5 ч при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли остаток этанолом. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме. Осадок использовали без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 626 мг (88% чистоты, 58% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 5]: К = 1.23 мин; МЗ (ЕЗЩов): т/ζ = 177 (М+Н)+.
Пример 1.8А.
6-Нитро-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазол
Раствор 5.0 г (32.7 ммоль) 4-нитробензол-1,2-диамина в 150 мл ледяной уксусной кислоты по каплям смешали при температуре 0°С с 6.3 г (35.9 ммоль, 1.1 экв.) метил-2,2,2-трихлорэтанимидоата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавили до 400 мл воды и смешали с 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные, органические фазы дважды промыли соответственно каждый раз по 130 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным, водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме и высушили. Исходный продукт растерли с пентаном и оставили на ночь. Затем отфильтровали твердое вещество, промыли пентаном и высушили в вакууме. Выход: 10.1 г (77% чистоты, 85% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 0.91 мин; МЗ (ЕЗЩов): т/ζ = 280 (М+Н)+.
Пример 1.8В.
Этиловый эфир 6-нитро-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты
Раствор 10.0 г (77% чистоты, 27.5 ммоль) 6-нитро-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазола в 100 мл этанола смешали с 15.4 г (90.7 ммоль, 3.3 экв.) нитрата серебра®, перемешивали в течение 15 ч обратным потоком, охладили до комнатной температуры и сгустили в вакууме. Остаток поместили в смесь из 250 мл соляной кислоты (1Ν) и 220 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровали через силикагель. После разделения фаз органическую фазу высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме и высушили. Остаток размешали с 30 мл диизопропилового эфира, отфильтровали, промыли диизопропиловым эфиром и промыли петролейным эфиром и сгустили в вакууме. Выход: 1.9 г (29% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 0.70 мин; МЗ (ЕЗЩов): т/ζ = 236 (М+Н)+.
Пример 1.8С.
- 38 028034
Этиловый эфир 1-амино-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты
Раствор 1.9 г (8.1 ммоль) этилового эфира 6-нитро-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты в 30 мл этанола гидрировали в присутствии 190 г палладия (10%-ного на активном угле) в течение 3 ч при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем реакционную смесь отфильтровали через кизельгур и промыли остаток этанолом. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме. Остаток высушили в вакууме и затем очистили с помощью флэш-хроматографии (кизельгур-50, элюент: дихлорметан/метанол (3-5%)). Выход: 640 мг (39% теор. вых.).
БС-М8 [метод 5]: К, = 1.34 мин; М8 (Е81ро§): т/ζ = 206 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 М®, ЭМ8О-й6): δ [ррт] = 12.71 (5, 1Н), 7.38 (й, 1Н), 6.63 (йй, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 5.29 (5, 2Н), 4.34 (ф 2Н), 1.34 (ΐ, 3Н).
Пример 1.9А.
5-Амино-3 -хлор-1Н-индазол
1.00 г (5.06 ммоль) 3-хлор-5-нитро-1Н-индазола превратили в суспензию в 50 мл этанола и смешали с 5.71 г (25.3 ммоль) дигидрата хлорида олова(11). Перемешивали в течение ночи обратным потоком, затем смешали с насыщенным, водным раствором гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния и удалили растворитель в вакууме. Размешали с трет-бутил-метиловым эфиром и откачали твердое вещество. Выход: 544 мг (90% чистоты, 58% теор. вых.).
БС-М8 [метод 5]: К = 1.50 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 168 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 М®, ЭМ8О-й6): δ [ррт] = 12.8 (5, 1Н), 7.28 (й, 1Н), 6.89 (йй, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 5.46 (Ъг. 5, 2Н).
Пример 1.10А.
трет-Бутиловый эфир 2-фтор-4-нитробензойной кислоты
Раствор 500 мг (2.7 ммоль) 2-фтор-4-нитробензойной кислоты и 1.03 г (5.4 ммоль 2.0 экв.) хлорида пара-толуолсульфокислоты смешали в 5.4 мл пиридина при 0°С с 0.258 мл (2.7 ммоль, 1.0 экв.) третбутанола, перемешивали в течение 60 мин и смешали с другими 0.258 мл (2.7 ммоль, 1.0 экв.) третбутанола. Реакционную смесь повторно перемешивали в течение 18 ч и сгустили в вакууме. Остаток смешали с насыщенным, водным раствором гидрокарбоната натрия и этилового эфира уксусной кислоты. После разделения фаз водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили методом нормальнофазовой хроматографии (элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 14-20% смесь). Выход: 524 мг (75% теор. вых.).
БС-М8 [метод 1]: К, = 1.16 мин; М8 (Е81ие§): т/ζ = 226 (М-СН3)-.
’Н-ЯМР (400 М®, ЭМ8О-й6): δ [ррт] = 8.21 (йй, 1Н), 8.16-8.12 (т, 1Н), 8.06 (йй, 1Н), 1.56 (5, 9Н).
Пример 1.10В.
трет-Бутиловый эфир 4-амино-2-фторбензойной кислоты
Раствор 1.109 г (20.73 ммоль, 10 экв.) хлорид аммония в 6.25 мл этанола и 3.125 мл воды нагрели до 95°С и смешали с 500 мг (2.07 ммоль) трет-бутилового эфира 2-фтор-4-нитробензойной кислоты. 347 мг (6.22 ммоль, 3 экв.) порошка железа добавили маленькими порциями через 1 ч. Затем перемешивали ре- 39 028034 акционную смесь в течение 30 мин при 95°С и отфильтровали в горячем виде через кизельгур. Фильтровальный осадок промыли этанолом и освободили фильтрат от этанола в вакууме. Водную фазу трижды экстрагировали соответственно каждый раз по 20 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 30-50% смесь). Выход: 280 мг (51% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 8]: К! = 1.18 мин; М8 (Е81пед): т/ζ = 210 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 7.49 (!, 1Н), 6.36 (бб, 1Н), 6.25 (бб, 1Н), 6.15 (к, 2Н), 1.48 (к,
9Н).
Пример 1.11А.
трет-Бутиловый эфир 4-амино-3-фторбензойной кислоты
Согласно общему методу 9А превратили 400 мг (1.66 ммоль) трет-бутилового эфира 3-фтор-4нитробензойной кислоты. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 15-20% смесь). Выход: 295 мг (82% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.00 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 212 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 7.48-7.38 (т, 2Н), 6.75 (!, 1Н), 5.95 (Ьг. к, 2Н), 1.50 (к, 9Н).
Пример 1.12А.
трет-Бутиловый эфир 2,5-дифтор-4-нитробензойной кислоты
Согласно общему методу 10А превратили 700 мг (3.45 ммоль) 2,5-дифтор-4-нитробензойной кислоты. Исходный продукт использовали без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 1000 мг (73% чистоты, 82% теор. вых.).
ВЭЖХ [метод 3]: К! = 2.45 мин)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 8.24 (бб, 1Н), 7.99 (бб, 1Н), 1.56 (к, 9Н).
Пример 1.12В.
трет-Бутиловый эфир 4-амино-2,5-дифторбензойной кислоты
Раствор 1000 мг (2.82 ммоль) трет-бутилового эфира 2,5-дифтор-4-нитробензойной кислоты в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл этилового эфира уксусной кислоты гидрировали в присутствии 65.6 мг палладия (10%-ного на активном угле) при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит, сгустили фильтрат в вакууме и высушили. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 15-20% смесь). Выход: 155 мг (85% чистоты, 20% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 8]: К! = 1.27 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 230 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 7.35 (бб, 1Н), 6.47 (бб, 1Н), 6.27 (к, 2Н), 1.49 (к, 9Н).
Пример 1.13А.
Метиловый эфир 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,6-дифторбензойной кислоты
В СВЧ-сосуд в атмосфере аргона поместили 54 мг (0.22 ммоль) метилового эфира 4-бром-2,6дифторбензойной кислоты, 118 мг (1.01 ммоль, 4.7 экв.) трет-бутилкарбамата, 4.6 мг (0.02 ммоль, 0.1
- 40 028034 экв.) ацетата палладия(П), 15 мг (0.026 ммоль, 0.13 экв.) Ксантфоса, 137 мг (0.42 ммоль, 2 экв.) карбоната цезия 2 мл 1,4-диоксана. 2 мин через суспензию пропускали поток аргона. Реакционную смесь нагревали в течение 20 мин в микроволновой печи при 140°С. После фильтрования над кизельгуром фильтрат сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: дихлорметан-метанол 10-50% смесь). Выход: 39 мг (60% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 8]: К3 = 1.35 мин; МЗ (ЕЗЬед): т/ζ = 286 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МЩ ПМЗО-а6): δ [ррт] = 10.10 (к, 1Н), 7.28-7.22 (т, 2Н), 3.83 (к, 3Н), 1.49 (к, 9Н). Пример 1.13В.
Метиловый эфир 4-амино-2,6-дифторбензойной кислоты
Раствор 36 мг (0.125 ммоль) метилового эфира 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,6дифторбензойной кислоты в 1 мл дихлорметане смешали при комнатной температуре с 0.5 мл ТРЛ и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем сгустили реакционную смесь в вакууме, остаток несколько раз сгустили с дихлорметаном и толуолом и высушили в вакууме. Исходный продукт использовали без очистки на следующем этапе. Выход: 24 мг (в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 3]: К = 1.56 мин; МЗ (ЕЗЩок): т/ζ = 188 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МНа, ПМЗО-а6): δ [ррт] = 6.44 (к, 2Н), 6.24-6.15 (т, 2Н), 3.73(8, 3Н).
Пример 1.14А.
трет-Бутил-[4-(№-гидроксикарбамимидоил)фенил]карбамат
Раствор 2.0 г (9.16 ммоль) трет-бутил-(4-цианофенил)карбамата в 45 мл этанола смешали при комнатной температуре с 1.40 г (20.16 ммоль, 2.2 экв.) хлорида гидроксиламмония и 2.81 мл (20.16 ммоль, 2.2 экв.) триэтиламина. Реакционную смесь нагревали в течение 4 ч обратным потоком и сгустили в вакууме. Остаток перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре с 100 мл воды. Реакционную смесь отфильтровали и промыли фильтровальный осадок водой. Остаток растворили в этиловом эфире уксусной кислоты. Оставшуюся водную фазу отделили и высушили органическую фазу (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт использовали без очистки на следующем этапе. Выход: 2.10 г (95% чистоты, 87% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 8]: К = 0.68 мин; МЗ (ЕЗЩок): т/ζ = 252 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МНа, ПМЗО-а6): δ [ррт] = 9.45 (к, 1Н), 9.42 (Ъг. к, 1Н), 7.57-7.52 (т, 2Н), 7.46-7.40 (т, 2Н), 5.69 (к, 2Н), 1.48 (к, 9Н).
Пример 1.14В.
трет-Бутил-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)фенил]карбамат
Раствор 500 мг (9.16 ммоль) трет-бутил-[4-(№-гидроксикарбамимидоил)фенил]карбамата в 16 мл тетрагидрофурана смешали при комнатной температуре с 560 мг (2.98 ммоль, 1.5 экв.) 1,1'тиокарбонилимидазола и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешали с водой. После разделения фаз водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Растворили остаток в 8 мл тетрагидрофурана и смешали с 0.76 мл (5.97 ммоль, 3.0 экв.) комплекса бортрифторид-диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления воды/этилового эфира уксусной кислоты и разделения фаз трижды экстрагировали водную фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт использовали без очистки на следующем этапе. Выход: 130 мг (70% чистоты, 15% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 8]: К = 1.18 мин; МЗ (ЕЗЩок): т/ζ = 294 (М+Н)+.
- 41 028034
Ή-ЯМР (400 МН/, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.24 (Ъг. 5, 1Н), 9.70 (5, 1Н), 7.87-7.80 (т, 2Н), 7.61-7.54 (т, 2Н), 1.49 (5, 9Н).
Пример 1.14С.
3-(4 - Амино фенил) -1,2,4-тиадиазол-5 (4Н)-он
Раствор 129 мг (70% чистоты, 0.44 ммоль) трет-бутил-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3ил)фенил]карбамата в 4 мл дихлорметана смешали при 0°С с 0.8 мл ТРА и перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре. Затем сгустили реакционную смесь в вакууме и очистили исходный продукт с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент вода-ацетонитрил-0.1% муравьиной кислоты). Выход: 54 мг (90% чистоты, 57% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 8]: К3 = 0.68 мин; М8 ^8^05): т/ζ = 194 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МШ, ΌΜ8Θ-ά6): δ [ррт] = 12.93 (Ъг. 5, 1Н), 7.65-7.60 (т, 2Н), 6.64-6.58 (т, 2Н), 5.58 (Ъг. 5, 2Н).
Пример 1.15А.
трет-Бутил-[4-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]карбамат
Раствор 500 мг (1.99 ммоль) трет-бутил-[4-(№-гидроксикарбамимидоил)фенил]карбамата в 20 мл ацетонитрила смешали при комнатной температуре с 821 мг (4.37 ммоль, 2.2 экв.) 1,1'тиокарбонилимидазола и 1.19 мл (7.96 ммоль, 4.0 экв.) 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь сгустили в вакууме и растворили остаток в этиловом эфире уксусной кислоты. Органическую фазу промыли водой и раствором цитрата калия/лимонной кислоты (рН 5). Затем органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: дихлорметан-метанол 0-10% смесь). Выход: 120 мг (20% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 8]: К = 1.17 мин; М8 (ЕЗЬед): т/ζ = 292 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (400 МШ, ΌΜ8Θ-ά6): δ [ррт] = 9.80 (5, 1Н), 7.81-7.76 (т, 2Н), 7.67-7.62 (т, 2Н), 1.49 (5,
9Н).
Пример 1.15В.
3-(4 - Амино фенил) -1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -тион
Раствор 119 мг (0.40 ммоль) трет-бутил-[4-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил]карбамата в 4 мл дихлорметана смешали при 0°С с 0.8 мл ТРА и перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сгустили в вакууме. Остаток смешали с этиловым эфиром уксусной кислоты и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу сгустили и очистили исходный продукт с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент вода-ацетонитрил-0.1% муравьиная кислота). Выход: 30 мг (38% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 8]: К = 0.71 мин; М8 ^8^05): т/ζ = 194 (М+Н)+.
Пример 1.16А.
4-( 1,3-Оксазол-2-ил)анилин
Согласно общему методу 9А превратили 250 мг (1.31 ммоль) 2-(4-нитрофенил)-1,3-оксазола. Исходный продукт использовали без очистки на следующем этапе. Выход: 220 мг (99% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.55 мин; М8 (Е8^05): т/ζ = 161 (М+Н)+.
- 42 028034
Ίί-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 8.00 (ά, 1Η), 7.66-7.60 (т, 2Η), 7.20 (ά, 1Η), 6.66-6.59 (т, 2Η), 5.67 (Ьг. κ, 2Η).
Пример 1.17А.
Метиловый эфир 3-[5-(4-аминофенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2,2,3,3-тетрафторпропановой кислоты
Смесь из 9.7 г (48.5 ммоль) 4-нитробензолкарбоксимидогидразида в 150 мл дихлорметана размешивали с 15.0 г (87.2 ммоль) 3,3,4,4-тетрафтордигидрофуран-2,5-диона в течении 2 мин при комнатной температуре, суспензию смешали с 150 мл ацетонитрила и размешивали полученный раствор в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровали через силикагель и разделили с помощью флэш-хроматографии (смесь дихлорметан-метанол). Фракции, содержащие вещество, объединили и сгустили в вакууме. Остаток смешали с небольшим количеством метанола, отфильтровали и высушили в вакууме.
Остаток растворили в метаноле, смешали с 1 мл серной кислоты и перемешивали в течение 4 ч при 70°С. Метанол удалили в вакууме из реакционной смеси. Остаток поместили в этиловый эфир уксусной кислоты и экстрагировали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме.
Остаток растворили в 150 мл этанола, смешали с 43.2 г (191.8 ммоль) дигидрата хлорида олова(П) и перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь вылили на ледяную воду, с помощью твердого гидрокарбоната натрия установили уровень рΗ 8 и отфильтровали через кизельгур для отделения выпавших солей. Фильтрат экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток поместили в 600 мл метанола, смешали с 200 мл метилата натрия и перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь сгустили в вакууме и высушили. Выход: 9.2 г (91% чистоты, 99% теор. вых.).
ЖХ-МС (Метод 1): К = 0.77 мин; Μδ (ЕЗ^ок): т/ζ = 319 [М+Н]+.
Пример 2.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4В превратили 6.0 г (34.5 ммоль) 4-бромпиридин-2(1Н)-она с помощью 7.9 г (37.9 ммоль) трет-бутилового эфира 2-бромпропановой кислоты (рацемата). После удаления ДМФ осадили необходимое вещество водой и подвергли последующей очистке флэш-хроматографией (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетата). Выход: 7.4 г (69% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.94 мин; Μδ (Е^рок): т/ζ = 302 (Μ+Η)+.
Ίί-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 7.66 (ά, 1Η), 6.75 (ά, 1Η), 6.51 (άά, 1Η), 5.04 (φ 1Η), 1.51 (ά, 3Η), 1.37 (κ, 9Η).
Пример 2.2А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2А превратили 2.4 г (74% чистоты, 5.9 ммоль) трет-бутилового эфира 2(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 г (6.8 ммоль) 5-хлор-2цианофенилбороновой кислоты в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Выход: 1.86 г (87% чистоты, 77% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.07 мин; Μδ (ЕЗТроз): т/ζ = 359 (М+Н)+.
- 43 028034 ’Н-ЯМР (400 МН/, ΌΜ8Θ-ά6): δ [ррт] = 8.03 (ά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.75 (άά, 1Н), 6.64 (ά, 1Н), 6.50 (άά, 1Н), 5.14 (φ 1Н), 1.58 (ά, 3Н), 1.40 (5, 9Н).
Пример 2.2В.
Согласно общему методу 6А омылили 2.2 г (82% чистоты, 5.0 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 1.5 г (94% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.80 мин; МЗ (ЕЗТроз): т/ζ = 303 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 ΜΉζ, ΌΜ8Θ-ά6): δ [ррт] = 13.04 (Ьг. 5, 1Н), 8.04 (ά, 1Н), 7.88 (ά, 1Н), 7.82 (ά, 1Н), 7.76 (άά, 1Н), 6.65 (ά, 1Н), 6.51 (άά, 1Н), 5.23 (φ 1Н), 1.60 (ά, 3Н).
Пример 2.2С.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 76 мг (83% чистоты, 0.21 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 43 мг (43% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.20 мин; МЗ (Е^ров): т/ζ = 478 (М+Н)+.
Пример 2.3А.
трет-Бутиловый эфир 5-[4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 120 мг (93% чистоты, 0.37 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. третбутилового эфира 5-(4-аминофенил)-3-оксо-2,3-Дигидро-1Н-пиразол-1-карбоновой кислоты. Выход: 110 мг (53% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.10 мин; МЗ (ЕЗ^ов): т/ζ = 560 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.95 (5, 1Н), 10.61 (5, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.96 (ά, 1Н), 7.83 (ά, 1Н), 7.77 (άά, 1Н), 7.70 (т, 4Н), 6.67 (ά, 1Н), 6.56 (άά, 1Н), 6.49 (ά, 1Н), 5.59 (φ 1Н), 1.70 (ά, 3Н), 1.50 (5, 9Н).
Пример 2.4А.
Метиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)-2фторбензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 120 мг (0.39 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. метилового эфира 4-амино-2фторбензойной кислоты. Выход: 64 мг (36% теор. вых.).
- 44 028034
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.03 мин; МС (ЕЗТроз): т/ζ = 454 (М+Н)+.
Пример 2.5А.
Метиловый эфир 2-хлор-4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)-2-фторбензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 120 мг (0.39 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. метилового эфира 4-амино-2хлорбензойной кислоты. После водной переработки желаемый продукт осадили смесью из небольшого количества воды, ацетонитрила и ДМФ. Выход: 69 мг (38% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.07 мин; Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 470 (М+Н)+.
Пример 2.6А.
Метиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)-2метилбензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 120 мг (0.39 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. метилового эфира 4-амино-2метилбензойной кислоты. После водной переработки желаемый продукт осадили смесью из небольшого количества воды, ацетонитрила и ДМФ. Выход: 120 мг (69% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.06 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 450 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΉζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 10.69 (к, 1Н), 8.04 (ά, 1Н), 7.94 (ά, 1Н), 7.85 (ά, 1Н), 7.82 (ά, 1Н), 7.77 (άά, 1Н), 7.57 (т, 2Н), 6.66 (ά, 1Н), 6.56 (άά, 1Н), 5.56 (φ 1Н), 3.8 (δ, 3Н), 1.69 (ά, 3Н).
Пример 2.7А.
трет-Бутиловый эфир 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 89 мг (83% чистоты, 0.24 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. третбутилового эфира 6-амино-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Кергокй С18, градиент вода-метанол). Выход: 75 мг (56% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.04 мин; Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 548 (М+Н)+.
Пример 2.8А.
[(2-Бром-4-хлорфенил)этинил](триметил)силан
Раствор 73 мг (0.10 ммоль, 0.025 экв.) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) и 20 мг (0.10
- 45 028034 ммоль, 0.025 экв.) йодида меди(1) в 27 мл ТГФ смешали по очереди в атмосфере аргона с 2.89 мл (20.7 ммоль, 5.0 экв.) триэтиламина, 2.99 г (4.1 ммоль) 2-бром-4-хлор-1-йодбензола и 489 мг (4.97 ммоль, 1.2 экв.) этинил(триметил)силана и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом, отфильтровали через целит и сгустили фильтрат в вакууме. После добавления этилацетата/воды и разделения фаз сгустили органическую фазу в вакууме. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексанэтилацетата). Выход: 3.21 г (в количественном отношении).
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 7.70 (ά, 1Η), 7.40 (ά, 1Η), 7.29 (άά, 1Η), 0.07 (κ, 9Η).
Пример 2.8В.
4-{5-Хлор-2-[(триметилсилил)этинил]фенил}-2-метоксипиридин
Раствор 333 мг (1.16 ммоль) [(2-бром-4-хлорфенил)этинил](триметил)силана, 195 мг (1.28 ммоль, 1.1 экв.) (2-метоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты, 401 мг (2.9 ммоль, 2.5 экв.) карбоната калия и 14 мг (0.02 ммоль, 0.015 экв.) хлорида [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) - аддукта монодихлорметана в 18 мл диоксана облучали в течение 15 мин при 130°С в микроволновой печи. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит и повторно промыли остаток диоксаном. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме. После добавления воды/этилацетата и разделения фаз сгустили органическую фазу в вакууме. Выход: 550 мг (41% чистоты, 62% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.50 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 316 (М+Н)+.
Пример 2.8С.
4-{5-Хлор-2-[(триметилсилил)этинил]фенил}пиридин-2(1Н)-он
Согласно общему методу 3А превратили 550 мг (41% чистоты, 0.71 ммоль) 4-{5-хлор-2[(триметилсилил)этинил]фенил}-2-метоксипиридина с помощью 20 экв. пиридиниум-гидрохлорида. Реакционную смесь сгустили в вакууме и смешали остаток с водой. После добавления этилацетата и разделения фаз органическую фазу один раз промыли водой, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-60, смеси циклогексан-этилацетат и дихлорметан-метанол). Выход: 141 мг (91% чистоты, 59% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.11 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 302 (М+Н)+.
Пример 2.8Ό.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-{5-хлор-2-[(триметилсилил)этинил]фенил}-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4В превратили 125 мг (91% чистоты, 0.38 ммоль) 4-{5-хлор-2[(триметилсилил)этинил]фенил}пиридин-2(Ш)-она с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира 2бромпропановой кислоты (рацемат) при 80°С. Выход: 56 мг (89% чистоты, 31% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.42 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 430 (М+Н)+.
Пример 2.8Е.
2-[4-(5-Хлор-2-этинилфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
- 46 028034
Согласно общему методу 6А омылили 55 мг (89% чистоты, 0.11 ммоль) трет-бутилового эфира 2[4-{5-хлор-2-[(триметилсилил)этинил]фенил}-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 50 мг (82% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.90 мин; М8 (ΕδΙροκ): т/ζ = 301 (М+Н)+.
Пример 2.8Р.
Метиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-этинилфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 50 мг (82% чистоты, 0.32 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2этинилфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. метилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 15 мг (25% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.11 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 435 (М+Н)+.
Пример 2.9А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2А превратили 2.5 г (8.0 ммоль) трет-бутилового эфира 2-(4-бром-2оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.76 г (9.2 ммоль) 2,5дихлорфенилбороновой кислоты в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Выход: 2.3 г (77% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.20 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 368 (М+Н)+.
Пример 2.9В.
2-[4-(2,5-Дихлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
Раствор 2.3 г (6.2 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропановой кислоты (рацемат) в 4-молярном растворе соляная кислота/диоксана перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре и затем сгустили в вакууме. Остаток трижды трижды сгустили с дихлорметаном и высушили в вакууме. Выход: 2.0 г (99% теор. вых.).
ЬС^ [метод 1]: Κί = 0.88 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 312 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МК, ^ΜδΟ-ά6): δ |ρριη| = 13.03 (Ьг. к, 1Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.63 (ά, 1Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.54 (άά, 1Н), 6.46 (ά, 1Н), 6.36 (άά, 1Н), 5.21 (Ф 1Н), 1.58 (ά, 3Н).
Пример 2.9С.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
- 47 028034
Согласно общему методу 5А преобразовали 117 мг (0.36 ммоль) 2-[4-(2,5-дихлорфенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира 4аминобензойной кислоты. Выход: 83 мг (47% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод ’]: К3 = 1.32 мин; МС (ЕБЩок): т/ζ = 487 (М+Н)+.
Пример 2.10А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2А превратили 856 мг (2.75 ммоль) трет-бутилового эфира 2-(4-бром-2оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью 776 мг (3.3 ммоль) 2-бром-5хлорфенилбороновой кислоты в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Выход: 921 мг (80% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод ’]: К3 = 1.21 мин; МС (ЕБЩок): т/ζ = 412 (М+Н)+.
Пример 2.10В.
2-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 920 мг (2.2 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(2-бром-5хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 1110 мг (93% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод ’]: К3 = 0.91 мин; МС (ЕБЩок): т/ζ = 356 (М+Н)+.
Пример 2.10С.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 153 мг (93% чистоты, 0.4 ммоль) 2-[4-(2-бром-5хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 96 мг (44% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод ’]: К = 1.32 мин; МС (ЕБЩок): т/ζ = 531 (М+Н)+.
Пример 2.11А.
трет-Бутиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропановой кислоты (рацемат)
- 48 028034
Согласно общему методу 2А превратили 2.0 г (6.4 ммоль) трет-бутилового эфира 2-(4-бром-2оксопиридин-1(5Н)-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.7 г (7.7 ммоль) 5-хлор-2(трифторметил)-фенилбороновой кислоты в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Выход: 2.3 г (91% чистоты, 82% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.22 мин; МЗ (ЕЗЩов): т/ζ = 402 (М+Н)+.
Пример 2.11В.
2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 2.3 г (91% чистоты, 5.2 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 2.6 г (93% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.91 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 346 (М+Н)+.
Пример 2.11С.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 130 мг (93% чистоты, 0.35 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-метанол). Выход: 104 мг (56% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 1.33 мин; МЗ (ЕЗЩов): т/ζ = 521 (М+Н)+.
Пример 3.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4В преобразовали 348 мг (2.0 ммоль) 4-бромпиридин-2(1Н)-она с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира 2-бромбутановой кислоты (рацемат) при 120°С. После водной обработки желаемое вещество превращали далее как исходный продукт. Выход: 608 мг (82% чистоты, 79% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.99 мин; МЗ (ЕЗЩов): т/ζ = 316 (М+Н)+.
Пример 3.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат)
- 49 028034
Согласно общему методу 2А превратили 600 мг (82% чистоты, 1.56 ммоль) трет-бутилового эфира 2-(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бутановой кислоты (рацемат) с помощью 325 мг (1.8 ммоль) 5-хлор2-цианофенилбороновой кислоты в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Выход: 543 мг (59% чистоты, 55% теор. вых.).
ЕС^ [метод 1]: Κί = 1.10 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 373 (М+Н)+.
Пример 3.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 543 мг (59% чистоты, 0.86 ммоль) трет-бутилового эфира 2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 20 экв. ТРА. Выход: 425 мг (60% чистоты, 94% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.78 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 317 (М+Н)+.
Пример 4.1А.
Этиловый эфир 2-(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-метилбутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4С превратили 500 мг (2.9 ммоль) 4-бромпиридин-2(1Н)-она с помощью 841 мг (4.02 ммоль) этилового эфира 2-бром-3-метилбутановой кислоты (рацемат) в присутствии 1.15 экв. гидрида натрия и 2.3 экв. бромида лития. Выход: 260 мг (92% чистоты, 28% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 3]: Κί = 2.05 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 302 (М+Н)+.
Пример 4.1В.
Этиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2А превратили 240 мг (92% чистоты, 0.73 ммоль) этилового эфира 2-(4бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-метилбутановой кислоты (рацемат) с помощью 172 мг (0.95 ммоль) 5хлор-2-цианофенилбороновой кислоты в присутствии аддукта [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)хлорид-монодихлорметана. Выход: 117 мг (81% чистоты, 36% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.10 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 359 (М+Н)+.
Пример 4.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -метилбутановая кислота (рацемат)
- 50 028034
Согласно общему методу 6В омылили 117 мг (81% чистоты, 0.26 ммоль) этилового эфира 2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 79 мг (86% чистоты, 78% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.89 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 331 (М+Н)+.
Пример 5.1А.
Этиловый эфир 2-(4-йод-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)гексановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4С превратили 500 мг (2.3 ммоль) 4-йодпиридин-2(1Н)-она с помощью 706 мг (3.2 ммоль) этилового эфира 2-бромгексановой кислоты (рацемат) в присутствии 1.15 экв. гидрида натрия и 2.3 экв. бромида лития. Выход: 352 мг (43% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.08 мин; Μδ (ЕЗЩов): т/ζ = 364 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 7.45 (ά, 1Н), 6.96 (ά, 1Н), 6.63 (άά, 1Н), 5.10 (άά, 1Н), 4.10 (я, 1Н), 2.03 (т, 2Н), 1.24 (т, 3Н), 1.15 (ί, 3Н), 1.02 (т, 1Н), 0.84 (ί, 3Н).
Пример 5.1В.
Этиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2А превратили 150 мг (0.41 ммоль) этилового эфира (4-йод-2оксопиридин-1(2Н)-ил)гексановой кислоты (рацемат) с помощью 97 мг (0.53 ммоль) 5-хлор-2цианофенилбороновой кислоты в присутствии моноаддукта [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)хлорид-монодихлорметана. Выход: 114 мг (95% чистоты, 70% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.15 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 373 (М+Н)+.
Пример 5.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6В омылили 113 мг (95% чистоты, 0.29 ммоль) этилового эфира 2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 64 мг (78% чистоты, 50% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.98 мин; Μδ (ЕЗЩов): т/ζ = 345 (М+Н)+.
Пример 6.1А.
Бром(циклопропилметил)магний
1.2 г (48.1 ммоль) опилок магния поместили в 30 мл ТГФ, смешали со щепоткой йода и по каплям медленно добавили раствор 6.5 г (48.1 ммоль, 1.0 экв.) бромметилциклопропана в 15 мл ТГФ. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч обратным потоком. После охлаждения до комнатной температуры декантировали реакционный раствор оставшихся лишних опилок магния и далее превращали исходный раствор.
- 51 028034
Пример 6.1В.
Этиловой эфир 3-циклопропил-2-гидроксипропановой кислоты (рацемат)
Раствор 5.4 г (50% чистоты, 26.7 ммоль) этилоксоацетата в 50 мл ТГФ по каплям непрерывно добавили в атмосфере аргона и с охлаждением льдом к 7.6 г (48 ммоль, 1.8 экв.) бром(циклопропилметил)магний. Реакционную смесь повторно перемешивали в течение 48 ч, разбавили этилацетатом быстро охладили реакцию с помощью быстрого охлаждения водой. Реакционную смесь соединили с целитом, перемешивали в течение 5 мин и отфильтровали. После разделения фаз органическую фазу один раз промыли водой, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Выход: 2.6 г (60% теор. вых.).
СС [метод 7]: К! = 2.49 мин; М8 (Е1): т/ζ = 158 (М)+.
Пример 6.1С.
Этиловый эфир 3-циклопропил-2-[(метилсульфонил)окси]пропановой кислоты (рацемат)
Раствор 1.9 г (40% чистоты, 4.8 ммоль) этилового эфира З-циклопропил-2-гидроксипропановой кислоты (рацемат) в 100 мл дихлорметана непрерывно смешали при комнатной температуре с 2 мл (11.5 ммоль, 2.4 экв.) Шэтил-Ш(пропан-2-ил)пропан-2-амина и при 0°С с 0.45 мл (5.8 ммоль, 1.2 экв.) хлоридом метансульфонильной кислоты. Реакционную смесь повторно перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и быстро охладили реакцию с помощью быстрого охлаждения льдом. После разделения фаз водную фазу трижды промыли водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходный продукт использовали без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 6.1Ό.
Этиловый эфир 2-(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-циклопропилпропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4С превратили 1.02 г (5.87 ммоль) 4-бромпиридин-2(1Н)-она с помощью 2.23 г (56% чистоты, 5.28 ммоль) этилового эфира 3-циклопропил-2-[(метилсульфонил)окси]пропановой кислоты (рацемат) в присутствии 1.15 экв. гидрида натрия и 2.3 экв. бромида лития (перемешивали в течение ночи при 65°С). Выход: 246 мг (13% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 7.67 (б, 1Н), 6.76 (б, 1Н), 6.54 (бб, 1Н), 5.76 (т, 1Н), 5.12 (бб, 1Н), 4.97 (т, 2Н), 4.11 (ф 2Н), 2,15 (ф 2Н), 1.92 (т, 2Н), 1.15 (!, 3Н).
Пример 6.1Е.
Этиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3циклопропилпропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2А превратили 250 мг (0.8 ммоль) этилового эфира 2-(4-бром-2оксопиридин-1(5Н)-ил)-3-циклопропилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 214 мг (0.96 ммоль) 5хлор-2-трифторметилфенилбороновой кислоты в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Выход: 35 мг (87% чистоты, 9% теор. вых.) упомянутого в заголовке соединения и 70 мг (22% теор. вых.) уже омыленного вещества (пример 6.1Е).
- 52 028034
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.23 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 414 (М+Н)+.
Пример 6.1Р.
2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-циклопропилпропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6В омылили 35 мг (87% чистоты, 0.07 ммоль) этилового эфира 2-{4-[5хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-циклопропилпропановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 60 мг (88% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.05 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 386 (М+Н)+.
Пример 6.10.
Метиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3циклопропилпропаноил)амино]бензойной кислота (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 105 мг (94% чистоты, 0.26 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-циклопропилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. метилового эфира 4-аминобензойной кислоты. После водной обработки исходный продукт преобразовали без последующей очистки. Выход: 200 мг (48% чистоты, 72% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.27 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 519 (М+Н)+.
Пример 6.2А.
2-(4-бром-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил)-3 -циклопропилпропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6В омылили 350 мг (0.11 ммоль) этилового эфира (4-бром-2оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-циклопропилпропановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 2090 мг (94% чистоты, 86% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.76 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 286 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 М®, ОМ8О-й6): δ [ррт] = 13.14 (5, 1Н), 7.65 (й, 1Н), 6.74 (й, 1Н), 6.51 (йй, 1Н), 5.75 (т, 1Н), 5.11 (ΐ, 1Н), 4.98 (т, 2Н), 2.15 (ф 2Н), 1.91 (т, 2Н).
Пример 6.2В.
трет-Бутиловый эфир 4-{ [2-(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-циклопропилпропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А омылили 290 мг (94% чистоты, 0.95 ммоль) 2-(4-бром-2-оксопиридин1(2Н)-ил)-3-циклопропилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4аминобензойной кислоты. Выход: 114 мг (80% чистоты, 21% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.25 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 461 (М+Н)+.
- 53 028034
Пример 6.2С.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(трифторметокси)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3циклопропилпропаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
110 мг (80% чистоты, 0.19 ммоль) трет-бутиловый эфир 4-{[2-(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3циклопропилпропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат), 46 мг (0.19 ммоль) 5-хлор-2трифторметоксифенилбороновой кислоты и 22 мг (0.02 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) поместили в 2.5 мл диоксана и 2.5 мл насыщенного, водного раствора карбоната натрия и облучали в течение 12 мин при 130°С в микроволновой печи. Исходное вещество очистили методом флэшхроматографии (силикагель-60, смесь циклогексан-этилацетат). Выход: 77 мг (92% чистоты, 64% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.46 мин; М8 (Е8^05): т/ζ = 577 (М+Н)+.
Пример 7.1А.
Этиловый эфир 2-(4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-фенилпропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4С превратили 544 мг (3.13 ммоль) 4-бромпиридин-2(1Н)-она с помощью 845 мг (3.3 ммоль) этилового эфира 2-бром-З-фенилпропановой кислоты (рацемат) в присутствии 1.15 экв. гидрида натрия и 2.3 экв. бромида лития (перемешивали в течение 1.5 ч при 65°С). Выход: 572 мг (51% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.03 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 350 (М+Н)+.
Пример 7.1В.
Этиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-фенилпропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2А превратили 572 мг (1.6 ммоль) этилового эфира 2-(4-бром-2оксопиридин-1(5Н)-ил)-3-фенилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 330 мг (1.8 ммоль) 5-хлор-2цианофенилбороновой кислоты в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Выход: 300 мг (94% чистоты, 43% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К3 = 1.12 мин; М8 (Е8^05): т/ζ = 407 (М+Н)+.
Пример 7.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-фенилпропановая кислота (рацемат)
- 54 028034
Согласно общему методу 6В омылили 300 мг (94% чистоты, 0.69 ммоль) этилового эфира 2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-фенилпропановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 129 мг (89% чистоты, 43% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.96 мин; МЗ (ЕЗЩок): т/ζ = 379 (М+Н)+.
Пример 8.1А.
Этиловый эфир (4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)уксусной кислоты
Согласно общему методу 4В преобразовали 5.0 г (28.7 ммоль) 4-бромпиридин-2(1Н)-она с помощью 5.3 г (31.6 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты Выход: 6.2 г (83% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 3]: К = 1.57 мин; МЗ (ЕЗЩок): т/ζ = 260 (М+Н)+.
Пример 8.1В.
Этиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}уксусной кислоты
Согласно общему методу 2А превратили 2.04 г (7.8 ммоль) этилового эфира (4-бром-2оксопиридин-1(2Н)-ил)уксусной кислоты с помощью 1.98 г (8.6 ммоль) 5-хлор-2трифторметилфенилбороновой кислоты в присутствии моноаддукта [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)хлорид-монодихлорметана. Выход: 2.89 г (в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 1.05 мин; МЗ (ЕЗЩок): т/ζ = 360 (М+Н)+.
Пример 8.1С.
Этиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-2ил)пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7А преобразовали 440 мг (1.22 ммоль) этилового эфира {4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}уксусной кислоты с помощью 464 мг (1.84 ммоль) моногидробромида 2-(бромметил)пиридина. Выход: 371 мг (65% чистоты, 44% теор. вых.) упомянутого в заголовке соединения и 270 мг (50% теор. вых.) уже омыленного вещества (пример 8.1Ό).
ЬС-МЗ [метод 2]: К = 3.07 мин; МЗ (ЕЗЩок): т/ζ = 451 (М+Н)+.
Пример 8.1Ό.
2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-2-ил)пропановая кислота (рацемат)
- 55 028034
Согласно общему методу 6В омылили 350 мг (65% чистоты, 0.51 ммоль) этилового эфира 2-{4-[5хлор-2-(трифторметил)фенил] -2-оксопиридин-1 (2Н)-ил} -3 -(пиридин-2-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 240 мг (80% чистоты, 90% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.80 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 423 (М+Н)+.
Пример 8.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-{ [2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3(пиридин-2-ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат)
Раствор 470 мг (50% чистоты 0.56 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин1(2Н)-ил}-3-(пиридин-2-ил)пропановой кислоты (рацемат) и 129 мг (0.67 ммоль) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты в 45 мл этилацетата смешали в атмосфере аргона при 0°С с 707 мг (50%-ного в этилацетате, 1.11 ммоль) Т3Р и 0.29 мл (1.67 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С, еще раз смешали с 353 мг (50%-ного в этилацетате, 0.56 ммоль) Т3Р и 0.1 мл (0.56 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и перемешивали в течение 1 ч при 60°С. После добавления воды/этилацетата и разделения фаз трижды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (смесь дихлорметан-метанол). Выход: 163 мг (93% чистоты, 46% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.29 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 598 (М+Н)+.
Пример 9.1А.
Этиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-3ил)пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7А преобразовали 216 мг (0.6 ммоль) этилового эфира {4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}уксусной кислоты с помощью 228 мг (0.9 ммоль) моногидробромида 3-(бромметил)пиридина. Выход: 39 мг (14% теор. выхода).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.94 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 451 (М+Н)+.
Пример 9.1В.
2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил] -2-оксопиридин-1 (2Н)-ил} -3 -(пиридин-3 -ил)пропановая кислота (рацемат)
- 56 028034
Согласно общему методу 6В омылили 39 мг (0.09 ммоль) этилового эфира 2-{4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-3-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 28 мг (92% чистоты, 70% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод ’]: К = 0.74 мин; МС (ЕБЩок): т/ζ = 423 (М+Н)+.
Пример 9.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-{ [2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3(пиридин-3-ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А омылили 26 мг (92% чистоты, 0.06 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-3-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Реакционную смесь освободили от ДМФ и остаток размешали с ледяной водой. Отфильтровали образовавшиеся кристаллы, промыли водой и высушили в вакууме. Выход: 33 мг (94% чистоты, 92% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод ’]: К3 = 1.22 мин; М8 (ЕБЩок): т/ζ = 598 (М+Н)+.
Пример 9.2А.
трет-Бутиловый эфир (4-бром-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)уксусной кислоты
Согласно общему методу 4В преобразовали 4.9 г (28.4 ммоль) 4-бромпиридин-2(1Н)-она с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты при 120°С. После водной обработки исходный продукт преобразовали без последующей очистки. Выход: 8.6 г (91% чистоты, 95% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод ’]: К3 = 0.89 мин; М8 (ЕБЩок): т/ζ = 288 (М+Н)+.
Пример 9.2В.
трет-Бутиловый эфир [4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусная кислота
Согласно общему методу 2А превратили 3.8 г (12 ммоль) трет-бутилового эфира (4-бром-2оксопиридин-1(2Н)-ил)уксусной кислоты с помощью 3.4 г (14.4 ммоль) 2-бром-5-хлорфенилбороновой кислоты в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Выход: 3.9 мг (94% чистоты, 76% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод ’]: К3 = 1.15 мин; М8 (ЕБЩок): т/ζ = 398 (М+Н)+.
Пример 9.2С.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил] -3 -(пиридин-3 ил)пропановая кислота (рацемат)
- 57 028034
Согласно общему методу 7А преобразовали 206 мг (94% чистоты, 0.49 ммоль) трет-бутиловый эфир [4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты с помощью 184 мг (0.73 ммоль) моногидробромида 3-(бромметил)пиридина. Выход: 274 мг (88% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.02 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 489 (М+Н)+.
Пример 9.2Ό.
2-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 274 мг (88% чистоты, 0.49 ммоль) трет-бутилового эфира 2[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 244 мг (57% чистоты, 65% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 0.73 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 433 (М+Н)+.
Пример 9.2Е.
Метиловый эфир 4-({2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-3ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 244 мг (57% чистоты, 0.32 ммоль) 2-[4-(2-бром-5хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. метилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 65 мг (85% чистоты, 30% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.02 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 566 (М+Н)+.
Пример 10.1А.
Этиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-4ил)пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7А преобразовали 1.8 г (5.05 ммоль) этилового эфира {4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}уксусной кислоты с помощью 1.9 г (7.6 ммоль) моногидробромида 4-(бромметил)пиридина. Выход: 0.45 г (20% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 2]: Κί = 2.42 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 451 (М+Н)+.
- 58 028034
Пример 10.1В.
2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-4-ил)пропановая слота (рацемат) ки-
Согласно общему методу 6В омылили 452 мг (1.0 ммоль) этилового эфира 2-{4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-4-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 289 мг (68% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 0.70 мин; МЗ (ЕЗЩов): т/ζ = 423 (М+Н)+.
Пример 10.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-{ [2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3(пиридин-4-ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А омылили 626 мг (50% чистоты, 0.74 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-4-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 155 мг (94% чистоты, 33% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 1.17 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 598 (М+Н)+.
Пример 10.2А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-4ил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 7А преобразовали 1.3 г (94% чистоты, 3.0 ммоль) трет-бутиловый эфир [4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты с помощью 1.2 г (4.5 ммоль) моногидробромида 4-(бромметил)пиридина. Выход: 1.7 г (89% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.98 мин; МЗ (ЕЗЩов): т/ζ = 489 (М+Н)+.
Пример 10.2В.
2-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-4-ил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 1.7 г (89% чистоты, 3.2 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-4-ил)пропановой кислоты (рацемат) с по- 59 028034 мощью ТРА. После переработки остаток смешали с диэтиловым эфиром, отфильтровали твердое вещество и высушили в вакууме. Выход: 1.8 г (76% чистоты, 99% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.64 мин; МС (Εδ^οδ): т/ζ = 433 (М+Н)+.
Пример 10.2С.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-4ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 1.8 г (76% чистоты, 3.2 ммоль) 2-[4-(2-бром-5хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-4-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 734 мг (92% чистоты, 35% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.16 мин; Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 608 (Μ+НД.
Пример 11.1А.
4-Хлор-2-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)бензонитрил
Согласно общему методу 2А преобразовали 256 мг (1.5 ммоль) 5-фтор-2-метоксипиридин-4илбороновой кислоты с помощью 295 мг (1.34 ммоль) 2-бром-4-хлорбензонитрила. Вещество осадили водой. Выход: 146 мг (37% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.10 мин; Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 263 (М+Н)+.
Пример 11.1В.
4-Хлор-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрил
Согласно общему методу 3А превратили 210 мг (0.77 ммоль) 4-хлор-2-(5-фтор-2-метоксипиридин4-ил)бензонитрила с помощью пиридиниум-гидрохлорида. Выход: 126 мг (66% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.76 мин; Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 249 (М+Н)+.
Пример 11.1С.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4В превратили 126 мг (0.51 ммоль) 4-хлор-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)бензонитрила с помощью 1.05 экв. трет-бутилового эфира 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 100°С. Выход: 48 мг (25% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.09 мин; МС (Εδ^οδ): т/ζ = 377 (М+Н)+.
Пример 11.1Б.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
- 60 028034
Согласно общему методу 6А омылили 46 мг (0.12 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 54 мг (90% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.78 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 321 (М+Н)+.
Пример 11.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 54 мг (90% чистоты, 0.15 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 51 мг (67% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]:К= 1.23 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 496 (М+Н)+.
Пример 12.1А.
(5-Хлор-2-метоксипиридин-4-ил)бороновая кислота
Согласно общему методу 1А превратили 10.0г (69.65 ммоль) 5-хлор-2-метоксипиридина. Желательный продукт выпал в качестве осадка во время подкисления соляной кислотой (2Ν). Выход: 10.44 г (91% чистоты, 73% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.50 мин; М8 (Е8Що5): т/ζ = 188 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МЮ ПМ8О-Д6): δ [ррт] = 8.64 (Ьг. 5, 2Н), 8.12 (5, 1Н), 6.81 (5, 1Н), 3.82 (5, 3Н).
Пример 12.1В.
4-Хлор-2-(5-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)бензонитрил
Согласно общему методу 2А превратили 5.36 г (91% чистоты, 26.03 ммоль) 5-хлор-2метоксипиридин-4-илбороновой кислоты с помощью 5.12 г (23.66 ммоль) 2-бром-4-хлорбензонитрила в присутствии моноаддукта [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)хлорид-дихлорметана. Затем после переработки сырье очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-60, смесь циклогександихлорметан). Выход: 4.11 г (91% чистоты, 52% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.17 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 279 (М+Н)+.
Пример 12.1С.
4-Хлор-2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрил
Согласно общему методу 3А превратили 6.34 г (93% чистоты, 21.12 ммоль) 4-хлор-2-(2,5-фтордиметоксипиридин-4-ил)бензонитрила с помощью пиридиниум-гидрохлорида. Выход: 4.23 г (76% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.82 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 265 (М+Н)+.
- 61 028034
Пример 12.1Ό.
2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 910 мг (57% чистоты, 1.96 ммоль) 4-хлор-2-(5-хлор-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрила с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) сначала в течение 2.5 ч при комнатной температуре и затем в течение ночи при 45°С. Необходимое вещество получили с помощью осаждения соляной кислотой. Выход: 1.06 г (78% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.86 мин; МС (ЕЗЩо5): т/ζ = 337 (М+Н)+.
Пример 12.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 135 мг (93% чистоты, 0.37 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 281 мг (58% чистоты, 85% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 3]: К = 2.69 мин; МС (ЕЗЩо5): т/ζ = 512 (М+Н)+.
Пример 12.2А.
трет-Бутиловый эфир 5-[4-({2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)фенил] -3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-1 -карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 150 мг (82% чистоты, 0.37 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. третбутилового эфира 5-(4-аминофенил)-3-оксо-2,3-Дигидро-1Н-пиразол-1-карбоновой кислоты. Выход: 17.8 мг (78% чистоты, 6% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.17 мин; МС (ЕЗЩо5): т/ζ = 594 (М+Н)+.
Пример 13.1А.
трет-Бутиловый эфир [5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусная кислота
Согласно общему методу 4В превратили 400 мг (91% чистоты, 1.37 ммоль) 4-хлор-2-(5-хлор-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрила с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты при 100°С. Выход: 421 мг (80% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.11 мин; МС (ЕЗШеё): т/ζ = 377 (М-Н)-.
Пример 13.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклопропилпропановой кислоты (рацемат)
- 62 028034
Согласно общему методу 7А преобразовали 349 мг (0.91 ммоль) трет-бутиловый эфир [5-хлор-4-(5хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты с помощью 216 мг (1.18 ммоль) (йодметил)циклопропана. Выход: 245 мг (62% теор. вых.).
ЬС^ [метод 3]: Κί = 2.75 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 433 (М+Н)+.
Пример 13.1С.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклопропилпропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 245 мг (0.57 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[5-хлор-4-(5хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклопропилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 20 экв. ТРА. Выход: 268 мг (в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 3]: Κί = 2.21 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 377 (М+Н)+.
Пример 13.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклопропилпропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А омылили 268 мг (0.68 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклопропилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 192 мг (51% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.40 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 552 (М+Н)+.
Пример 14.1А.
Раствор 1.0 г (4.56 ммоль) 2-бром-4-хлорбензальдегида в 12 мл дихлорметана смешали при температуре 0°С с 0.9 мл (6.83 ммоль) трифторида диэтиламиносеры. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем по каплям добавили к насыщенному раствору гидрокарбоната натрия почти до полного прекращения диоксида углерода. После добавления этилацетата и разделения фаз дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и быстро (!) сгустили в вакууме и высушили. Выход: 872 мг (79% теор. вых.).
Газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией [метод 7]: Κί = 2.98 мин; МС (ΕΙ): т/ζ = 240 (М)+.
Пример 14.1В.
5-Хлор-4-[5-хлор-2-(дифторметил)фенил]-2-метоксипиридин
- 63 028034
Согласно общему методу 2А превратили 463 мг (93% чистоты, 2.3 ммоль) (5-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты с помощью 515 мг (2.1 ммоль) 2-бром-4-хлор-1-(дифторметил)бензола в присутствии моноаддукта [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)хлорид-дихлорметана. Выход: 305 мг (77% чистоты, 34% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.30 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 304 (М+Н)+.
Пример 14.1С.
5-Хлор-4-[5-хлор-2-(дифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-он
Согласно общему методу 3А превратили 305 мг (77% чистоты, 0.77 ммоль) 5-хлор-4-[5-хлор-2(дифторметил)фенил]-2-метоксипиридина с помощью 20 экв. пиридиний хлорида. После переработки исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Κοΐ3ΐΌκί1 С18, градиент водаацетонитрил). Выход: 179 мг (80% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К< = 0.90 мин; М8 (Εδ^οκ): т/ζ = 290 (М+Н)+.
Пример 14.1Ό.
2-(5-Хлор-4-[5-хлор-2-(дифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 118 мг (0.41 ммоль) 5-хлор-4-[5-хлор-2(дифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-она с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 35°С. Выход: 112 мг (76% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.96 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 362 (М+Н)+.
Пример 14.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{5-хлор-4-[5-хлор-2-(дифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-
Согласно общему методу 5А преобразовали 115 мг (0.32 ммоль) 2-{5-хлор-4-[5-хлор-2(дифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. После переработки исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Κеρ^οκ^1 С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 79 мг (46% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.31 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 537 (М+Н)+.
Пример 15.1А.
5-Хлор-4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксипиридин
Согласно общему методу 2В превратили 443 мг (2.20 ммоль) 5-хлор-2-метоксипиридин-4- 64 028034 илбороновой кислоты с помощью 571 мг (2.20 ммоль) 2-бром-4-хлор-1-(трифторметил)бензола в присутствии ХРЬ05 катализатора. Выход: 193 мг (93% чистоты, 25% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К3 = 1.36 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 322 (М+Н)+.
Пример 15.1В.
5-Хлор-4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-он
Согласно общему методу 3А превратили 193 мг (93% чистоты, 0.56 ммоль) 5-хлор-4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-метоксипиридина с помощью пиридиний гидрохлорида. Выход: 123 мг (72% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.97 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 308 (М+Н)+.
Пример 15.1С.
Согласно общему методу 4В превратили 123 мг (0.4 ммоль) 5-хлор-4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]пиридин-2(1Н)-она с помощью 1.05 экв. трет-бутилового эфира 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 100°С. Выход: 81 мг (47% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.27 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 436 (М+Н)+.
Пример 15.1Ό.
2-(5-Хлор-4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А преобразовали 81 мг (0.19 ммоль) 2-{5-хлор-4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}]пропановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 78 мг (94% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 1]: К3 = 0.98 мин; М8 (Е8^05): т/ζ = 380 (М+Н)+.
Пример 15.1Е.
2-(5-Хлор-4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 78 мг (94% чистоты, 0.19 ммоль) 2-{5-хлор-4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 75 мг (70% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.37 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 555 (М+Н)+.
Пример 16.1А.
(5-Циано-2-метоксипиридин-4-ил)бороновая кислота
- 65 028034
Согласно общему методу 1А превратили 10.0 г (74.6 ммоль) 6-метоксипиридин-3-карбонитрила. Выход: 10.5 г (89% чистоты, 70% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.51 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 179 (М+Н)+.
Пример 16.1В.
4-(5-Хлор-2-цианофенил)-6-метоксипиридин-3-карбонитрил
Согласно общему методу 2А превратили 600 мг (89% чистоты, 3.0 ммоль) 5-циано-2метоксипиридин-4-илбороновой кислоты с помощью 649 мг (3.0 ммоль) 2-бром-4-хлорбензонитрила в присутствии моноаддукта [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)хлорид-дихлорметана. После водной переработки исходный продукт смешивают с водой и затем с циклогексаном/этилацетатом (7:3), отфильтровывают твердое вещество и высушивают в высоком вакууме. Выход: 399 мг (94% чистоты, 46% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.02 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 270 (М+Н)+.
Пример 16.1С.
4-(5-Хлор-2-цианофенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбонил
Согласно общему методу 3А превратили 414 мг (94% чистоты, 1.14 ммоль) 4-(5-хлор-2цианофенил)-6-метоксипиридин-3-карбонила с помощью пиридиниум-гидрохлорида. Выход: 312 мг (91% чистоты, 77% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.71 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 256 (М+Н)+.
Пример 16.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 312 мг (91% чистоты, 1.11 ммоль) 4-(5-хлор-2цианофенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонила с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 45°С. Выход: 240 мг (85% чистоты, 56% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.78 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 328 (М+Н)+.
Пример 16.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-
Согласно общему методу 5А преобразовали 240 мг (85% чистоты, 0.62 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 93 мг (30% теор. вых.).
- 66 028034
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.17 мин; МС (ЕЗЫед): т/ζ = 501 (М-Н)-. Пример 17.1А.
4-[5-Хлор-2-(дифторметил)фенил]-6-метоксипиридин-3-карбонил
Согласно общему методу 2В превратили 724 мг (3.0 ммоль) 5-хлор-2-метоксипиридин-4илбороновой кислоты с помощью 600 мг (3.0 ммоль) 2-бром-4-хлор-1-(дифторметил)бензола в присутствии XΡ1юк катализатора. Выход: 143 мг (65% чистоты, 11% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.15 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 295 (М+Н)+.
Пример 17.1В.
4-[5-Хлор-2-(дифторметил)фенил]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил
Согласно общему методу 3А превратили 143 мг (65% чистоты, 0.32 ммоль) 4-[5-хлор-2(дифторметил)фенил]-6-метоксипиридин-3-карбонила с помощью пиридиний гидрохлорида. Выход: 88 мг (99% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.82 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 281 (М+Н)+.
Пример 17.1С.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметил)фенил]-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 88 мг (0.31 ммоль) 4-[5-хлор-2-(дифторметил)фенил]-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонила с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 45°С. Выход: 88 мг (92% чистоты, 73% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 0.87 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 353 (М+Н)+.
Пример 17.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(дифторметил)фенил]-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 88 мг (92% чистоты, 0.23 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(дифторметил)фенил]-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 48 мг (36% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 1.24 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 528 (М+Н)+.
Пример 18.1А.
4-Йод-6-метоксипиридин-3-карбонитрил
- 67 028034
Раствор 4.0 г (29.8 ммоль) 6-метоксипиридин-3-карбонитрила в 120 мл ТГФ смешали при -78°С с 19.4 мл диизопропиламида лития (2 мол. в ТГФ/гептане/этилбензоле, 1.3 экв.) и перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Затем смешали реакционную смесь при -78°С с раствором 9.1 г (35.8 ммоль) йода в 20 мл ТГФ, перемешивали в течение 1 ч при -78°С и осторожно вылили на насыщенный, водный раствор хлорида аммония. После добавления этилацетата трижды экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили (сульфат магния), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексанэтилацетата). Выход: 4.0 г (92% чистоты, 48% теор. вых.).
СС [метод 7]: К! = 5.08 мин; МС (Е1): т/ζ = 260 (М)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 8.63 (к, 1Н), 7.61 (к, 1Н), 3.92 (к, 1Н).
Пример 18.1В.
4-Бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил
Вг ν О
Согласно общему методу 3А превратили 4.5 г (90% чистоты, 15.6 ммоль) 4-йод-6-метоксипиридин3-карбонитрила с помощью 20 экв. пиридиниум-гидробромида. После водной обработки исходный продукт преобразовали без последующей очистки. Выход: 1.99 г (77% чистоты, 49% теор. вых.) упомянутого в заголовке соединения в смеси с 11% аналогичным соединением йода.
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 0.48 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 199 (М+Н)+.
Пример 18.1С.
2-(4-Бром-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 1.0 г (77% чистоты, 3.87 ммоль) 4-бром-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-карбонитрила с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 35-45°С. После водной переработки исходный продукт смешивают с циклогексаном/эдихлорметаном, отфильтровывают твердое вещество и высушивают в высоком вакууме. Выход: 648 мг (66% чистоты, 41% теор. вых.).
Фильтрат сгустили в вакууме и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 110 мг (91% чистоты, 10% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 0.58 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 271 (М+Н)+.
Пример 18.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-{ [2-(4-бром-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А омылили 750 мг (70% чистоты, 1.94 ммоль) 2-(4-бром-5-циано-2оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира 4аминобензойной кислоты. Выход: 704 мг (70% чистоты, 57% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.12 мин; МС (Е81пед): т/ζ = 444 (М-Н)-.
Пример 18.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
- 68 028034
Согласно общему методу 2А превратили 127 мг (70% чистоты, 0.2 ммоль) трет-бутилового эфира 4{[2-(4-бром-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат) с помощью 54 мг (0.24 ммоль) 5-хлор-2-трифторметилфенилбороновой кислоты в присутствии моноаддукта [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)хлорид-дихлорметана. После водной переработки исходный продукт размешали в воде, отфильтровали твердое вещество, высушили и очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетата). Выход: 124 мг (в количественном отношении) ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.28 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 546 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 10.84 (ά, 1Η), 8.79 (κ, 1Η), 7.96 (άά, 1Η), 7.89 (ά, 2Η), 7.84 (т, 2Η), 7.71 (ά, 2Η), 6.58 (κ, 1Η), 5.57 (т, 1Η), 1.76 (ά, 3Н), 1.54 (κ, 9Η).
Пример 18.2А.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(трифторметокси)фенил]-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2А превратили 127 мг (70% чистоты, 0.2 ммоль) трет-бутилового эфира 4{[2-(4-бром-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат) с помощью 58 мг (0.24 ммоль) 5-хлор-2-трифторметоксифенилбороновой кислоты в присутствии моноаддукта [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)хлорид-дихлорметана. Выход: 107 мг (94% чистоты, 89% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.29 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 562 (М+Н)+.
Пример 18.3А.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2А превратили 127 мг (70% чистоты, 0.2 ммоль) трет-бутилового эфира 4{[2-(4-бром-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат) с помощью 67 мг (0.24 ммоль) 2-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в присутствии моноаддукта [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11)хлорид-дихлорметана. Выход: 66 мг (62% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.28 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 518 (М+Н)+.
Пример 19.1А.
4-Йод-6-метоксипиридин-3-карбальдегид
Раствор 5.7 мл (43.8 ммоль, 1.2 экв.) Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина в 135 мл ТГФ смешали при -78°С с 25.1 мл (40.1 ммоль, 1.1 экв.) н-бутиллития, перемешивали 45 мин и смешали с 5.0 г (36.5 ммоль)
6-метоксипиридин-3-карбальдегида. Через 45 мин реакционную смесь смешали при -78°С с другими 45.6 мл (72.9 ммоль, 2.0 экв.) н-бутиллития, перемешивали 1 ч и при этом подняли температуру до -40°С, пе- 69 028034 ремешивали в течение следующего часа при -40°С, снова охладили до -78°С и смешали с раствором из 18.5 г (72.9 ммоль) йода в 90 мл ТГФ в течение 50 мин. Сохраняли температуру -78°С в течение последующих 4 ч при и затем оставили медленно нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Реакционную смесь вылили на 300 мл насыщенного, водного раствора хлорида натрия и после разделения фаз дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток смешали с ацетонитрилом, отфильтровали и высушили осадок в высоком вакууме. Выход: 647 мг (91% чистоты, 6% теор. вых.).
Другой осадок из маточного щелока отфильтровали и высушили в вакууме. Выход: 1050 мг (70% чистоты, 8% теор. вых.).
Объединенные маточные растворы сгустили в вакууме и затем очистили остаток с помощью флэшхроматографии (силикагель-60, элюент: смесь циклогексан-этилацетата). Выход: 1188 мг (75% чистоты, 9% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.90 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 264 (М+Н)+.
Ίί-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 9.89 (к, 1Η), 8.52 (к, 1Η), 7.56 (к, 1Η), 3.94 (к, 3Η).
Пример 19.1В.
5-(Дифторметил)-4-йод-2-метоксипиридин
Раствор 1.0 г (91% чистоты, 3.46 ммоль) 4-йод-6-метоксипиридин-3-карбальдегида в 30 мл дихлорметана смешали при 0°С с 0.7 мл (5.1 ммоль, 1.5 экв.) трифторид диэтиламиносеры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям добавили к насыщенному раствору гидрокарбоната натрия почти до полного прекращения образования диоксида углерода. После добавления этилацетата и разделения фаз дважды экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и быстро (!) сгустили в вакууме и высушили. Выход: 616 мг (83% чистоты, 52% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.04 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 286 (М+Н)+.
Пример 19.1С.
4-Хлор-2-[5-(дифторметил)-2-метоксипиридин-4-ил]бензонитрил
Согласно общему методу 2А превратили 616 мг (83% чистоты, 1.79 ммоль) 5-(дифторметил)-4-йод2-метоксипиридина с помощью 325 мг (1.79 ммоль) 5-хлор-2-цианофенилбороновой кислоты в присутствии моноаддукта [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)хлорид-дихлорметана. Выход: 223 мг (42% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.11 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 295 (М+Н)+.
Пример 19.1Ό.
4-Хлор-2-[5-(дифторметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензонитрил
Согласно общему методу 3А превратили 216 мг (0.73 ммоль) 4-хлор-2-[5-(дифторметил)-2метоксипиридин-4-ил]бензонитрила с помощью пиридиниум-гидрохлорида. Выход: 215 мг (64% чистоты, 67% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.81 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 281 (М+Н)+.
Пример 19.1Е.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-(дифторметил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
- 70 028034
Согласно общему методу 4А превратили 215 мг (64% чистоты, 0.5 ммоль) 4-хлор-2-[5(дифторметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензонитрила с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 50°С. Выход: 256 мг (64% чистоты, 95% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.86 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 353 (М+Н)+.
Пример 19.1Р.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-(дифторметил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 65 мг (88% чистоты, 0.16 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-(дифторметил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 65 мг (76% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 1.23 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 528 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ПМЗО-а6): δ [ррт] = 10.85 (к, 1Н), 8.30 (к, 1Н), 8.02 (ά, 1Н), 7.88 (ά, 2Н), 7.74 (т, 4Н), 6.85 (Ьг. ΐ, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 5.58 (ф 1Н), 1.74 (ά, 3Н), 1.55 (к, 9Н).
Пример 20.1А.
2-Метокси-5-трифторметилпиридин-4-илбороновая кислота
Согласно общему методу 1А превратили 10 г (56.5 ммоль) 2-метокси-5-(трифторметил)пиридина. Выход: 4.4 г (34% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 8.63 (Ьг. к, 2Н), 8.50 (к, 1Н), 6.91 (к, 1Н), 3.92 (к, 3Н). Пример 20.1В.
4-Хлор-2-[2-метокси-5-(трифторметил)пиридин-4-ил]бензонитрил
Согласно общему методу 2А превратили 1.0г (4.4 ммоль) 2-метокси-5-трифторметилпиридин-4илбороновой кислоты с помощью 0.95 г (4.4 ммоль) 2-бром-4-хлорбензонитрила в присутствии моноаддукта [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)хлорид-дихлорметана. Выход: 351 мг (71% чистоты, 18% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.19 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 313 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 8.76 (к, 1Н), 8.07 (ά, 1Н), 7.81 (άά, 1Н), 7.77 (к, 1Н), 7.16 (к, 1Н), 4.01 (к, 3Н).
Пример 20.1С.
4-Хлор-2-[2-оксо-5-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензонитрил
- 71 028034
Согласно общему методу 3А превратили 450 мг (71% чистоты, 1.02 ммоль) 4-хлор-2-[2-метокси-5(трифторметил)пиридин-4-ил]бензонитрила с помощью 20 экв. пиридиниум-гидрохлорида. После водной переработки сырье очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-60, смесь дихлорметанметанол). Выход: 456 мг (86% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод ’]: К3 = 0.89 мин; М8 (ЕБЩок): т/ζ = 299 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 12.58 (Ъг. к, 1Н), 8.09 (к, 1Н), 8.03 (й, 1Н), 7.77 (йй, 1Н), 7.74 (к, 1Н), 6.51 (к, 1Н).
Пример 20.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксо-5-(трифторметил)пиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 456 мг (86% чистоты, 1.31 ммоль) 4-хлор-2-[2-оксо-5(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензонитрила с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 50°С. Выход: 515 мг (51% чистоты, 54% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К3 = 0.91 мин; МС (ЕБЩок): т/ζ = 371 (М+Н)+.
Пример 20.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксо-5-(трифторметил)пиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 515 мг (51% чистоты, 0.71 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксо-5-(трифторметил)пиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 251 мг (79% чистоты, 51% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.30 мин; МС (ЕБЩок): т/ζ = 546 (М+Н)+.
Пример 21.1А.
2,5-Диметоксипиридин-4-илбороновая кислота
Согласно общему методу 1А превратили 11.53 г (82.9 ммоль) 2,5-диметоксипиридина. После подкисления водной фазы необходимое вещество выпало в виде осадка. Выход: 9.53 г (61% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.47 мин; М8 (ЕБЩок): т/ζ = 184 (М+Н)+.
Пример 21.1В.
4-Хлор-2-(2,5-диметоксипиридин-4-ил)бензонитрил
- 72 028034
Согласно общему методу 2А превратили 7.87 г (95% чистоты, 40.86 ммоль) 2,5-диметоксипиридин4-илбороновой кислоты с помощью 8.85 г (40.86 ммоль) 2-бром-4-хлорбензонитрила в присутствии моноаддукта [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)хлорид-дихлорметана. Выход: 6.23 г (92% чистоты, 51% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.08 мин; МС (Εδ^οδ): т/ζ = 275 (М+Н)+.
Пример 21.1С.
4-Хлор-2-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрил
Согласно общему методу 3А превратили 7.23 г (92% чистоты, 24.21 ммоль) 4-хлор-2-(2,5диметоксипиридин-4-ил)бензонитрила с помощью пиридиниум-гидрохлорида. Выход: 6.66 г (91% чистоты, 96% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.76 мин; Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 261 (Μ+НД.
Ή-ЯМР (400 ΜΉζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 11.45 (Ьг. δ, 1Н), 7.98 (ά, 1Н), 7.75-7.67 (т, 2Н), 7.29 (Ьг. δ, 1Н), 6.43 (δ, 1Н), 3.64 (δ, 3Н).
Пример 21.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 599 мг (87% чистоты, 2.00 ммоль) 4-хлор-2-(5-хлор-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрила с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 90°С. Выход: 716 мг (68% чистоты, 73% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.80 мин; Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 333 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 7.99 (ά, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.48 (δ, 1Н), 6.50 (δ, 1Н), 5.17 (φ 1Н), 3.65 (δ, 3Н), 1.61 (ά, 3Н).
Пример 21.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 1.53 г (73% чистоты, 3.35 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 1.52 г (93% чистоты, 83% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.19 мин; МС (Εδ^οδ): т/ζ = 508 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 10.72 (δ, 1Н), 8.01 (ά, 1Н), 7.87 (ά, 2Н), 7.74 (т, 4Н), 7.46 (δ, 1Н), 6.53 (δ, 1Н), 5.59 (φ 1Н), 3.70 (δ, 3Н), 1.74 (ά, 3Н), 1.54 (δ, 9Н).
Пример 21.2А.
4-(5-Хлор-2-нитрофенил)-2,5-диметоксипиридин
Согласно общему методу 2В превратили 215 мг (85% чистоты, 1.0 ммоль) 2,5-диметоксипиридин-4илбороновой кислоты с помощью 236 мг (1.0 ммоль) 2-бром-4-хлор-1-нитробензола в присутствии ΧΡΙιοδ
- 73 028034 катализатора. Выход: 124 мг (93% чистоты, 39% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 2]: К = 3.22 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 295 (М+Н)+. Пример 21.2В.
4-(5-Хлор-2-нитрофенил)-5-метоксипиридин-2(1Н)-он
Согласно общему методу 3А превратили 124 мг (93% чистоты, 0.39 ммоль) 4-(5-хлор-2нитрофенил)-2,5-диметоксипиридина с помощью пиридиниум-гидрохлорида. Выход: 115 мг (85% чистоты, 89% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.74 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 281 (М+Н)+.
Пример 21.2С.
Согласно общему методу 4А превратили 115 мг (85% чистоты, 0.35 ммоль) 4-(5-хлор-2нитрофенил)-5-метоксипиридин-2(1Н)-она с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 50°С. Выход: 43 мг (35% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 0.80 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 353 (М+Н)+.
Пример 21.2Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-нитрофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Раствор 30 мг (0.09 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-нитрофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропановой кислоты (рацемат) в 2 мл ДМФ в атмосфере аргона при комнатной температуре смешали с 25 мг трет-бутилового эфира (0.13 ммоль) 4-аминобензойной кислоты, 44 мкл (0.26 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 74 мкл (50%-ного в ДМФ, 0.13 ммоль) Т3Р и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сгустили в вакууме и очистили остаток с помощью препаративной ВЭЖХ (Керго5Й С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 32 мг (71% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.19 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 528 (М+Н)+.
Пример 22.1А.
трет-Бутиловый эфир [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты
Согласно общему методу 4В превратили 516 мг (91% чистоты, 1.8 ммоль) 4-хлор-2-(5-метокси-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрила с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты при 100°С. Выход: 464 мг (68% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.00 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 375 (М+Н)+.
Пример 22.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3- 74 028034 циклопропилпропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7А преобразовали 464 мг (1.24 ммоль) трет-бутиловый эфир [4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты с помощью 293 мг (1.61 ммоль) (йодметил)циклопропана. Выход: 379 мг (71% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.18 мин; МС (ЕЗЩо5): т/ζ = 429 (М+Н)+.
Пример 22.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклопропилпропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 378 мг (0.88 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклопропилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 20 экв. ТРА. Выход: 420 мг (92% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.90 мин; МЗ (ЕЗЩо5): т/ζ = 373 (М+Н)+.
Пример 22.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклопропилпропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 420 мг (92% чистоты, 1.04 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклопропилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 348 мг (61% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.29 мин; МЗ (ЕЗЩо5): т/ζ = 548 (М+Н)+.
Пример 23.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пент-4иновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7А преобразовали 309 мг (0.8 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты с помощью 155 мг (1.04 ммоль) 3бромпроп-1-ина. Выход: 288 мг (87% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.08 мин; МЗ (ЕЗЩо5): т/ζ = 413 (М+Н)+.
Пример 23.1В.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пент-4-иновая кислота (рацемат)
- 75 028034
Согласно общему методу 6А омылили 288 мг (0.7 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пент-4-иновой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 295 мг (85% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.81 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 357 (М+Н)+.
Пример 23.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пент-4иноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 295 мг (85% чистоты, 0.70 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пент-4-иновой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 91 мг (24% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.23 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 532 (М+Н)+.
Пример 24.1А.
6-Метоксипиридин-3 -ол
Раствор 46.0 г (392 ммоль) ^метилморфолин-Ы-оксида в 500 мл дихлорметана смешали при комнатной температуре с 50 г (327 ммоль) 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислотой и перемешивали в течение 14 ч при 50°С. Добавили еще дополнительный N-метилморфолин-N-оксид до полного превращения. Реакционную смесь сгустили в вакууме и очистили исходное вещество с помощью флэшхроматографии (силикагель-60, смесь циклогексан-этилацетат). Выход: 32.9 г (80% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.37 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 126 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-Н6): δ [ррт] = 9.27 (5, 1Н), 7.67 (а, 1Н), 7.16 (аа, 1Н), 6.66 (а, 1Н), 3.74 (5,
3Н).
Пример 24.1В.
2-Метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пиридин
Раствор 10.0 г (79.9 ммоль) 6-метоксипиридин-3-ола в 150 мл дихлорметана смешали с 10.1 г (119.9 ммоль, 1.5 экв.) 3,4-дигидро-2Н-пирана и 1.4 г (8.0 ммоль, 0.1 экв.) 4-толуолсульфоновой кислоты и перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре. После добавления воды/дихлорметана и разделения фаз экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Выход: 17.3 г (100% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.95 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 210 (М+Н)+.
Пример 24.1С.
4-Йод-2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пиридин
- 76 028034
Раствор 16.2 г (75.1 ммоль) 2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пиридина в 250 мл ТГФ смешали при температуре -78°С с 13.6 мл (90.1 ммоль, 1.2 экв.) 1,2-бис-(диметиламино)этана и 54.0 мл (86.4 ммоль, 1.15 экв.) н-бутиллития и перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Затем реакционную смесь смешали с 24.8 г (97.6 ммоль, 1.3 экв.) йода, перемешивали в течение 1 ч при температуре -78°С и затем оставили на ночь при комнатной температуре. В реакционной смеси быстро прекратили реакцию с помощью быстрого охлаждения водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором тиосульфата натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Выход: 25.1 г (82% чистоты, 82% теор. вых.).
ЬС^ [метод 1]: Κί = 1.18 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 336 (М+Н)+.
Пример 24.1Ό.
4-Йод-6-метоксипиридин-3 -ол
Раствор 25.1 г (82% чистоты, 61.3 ммоль) 4-йод-2-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пиридина в 50 мл диоксана и 50 мл воды смешали с 50 мл (3 мол., 150 ммоль) соляной кислоты и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь отфильтровали, повторно промыли осадок водой и высушили в высоком вакууме. Выход: 13.5 г (93% чистоты, 81% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.76 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 252 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8ОЛ6): δ |ρριιι| = 7.70 (κ, 1Н), 7.22 (κ, 1Н), 3.74 (κ, 3Н).
Пример 24.1Е.
4-Йод-5-изопропокси-2-метоксипиридин
Раствор 861 мг (3.4 ммоль) 4-йод-6-метоксипиридин-3-ола в 15 мл ацетона смешали при 0°С с 758 мг (4.5 ммоль) 2-йодпропана и 948 мг (6.9 ммоль, 2 экв.) карбоната калия, перемешивали в течение ночи при 80°С и сгустили в вакууме. После добавления воды/этилацетата и разделения фаз экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Выход: 741 мг (73% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.16 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 294 (М+Н)+.
Пример 24.1Р.
-Йод-5 -изо пропоксипиридин-2 (1Н)-он
Согласно общему методу 3А превратили 741 мг (92.53 ммоль) 4-йод-6-метокси-5-(пропан-2илокси)пиридина с помощью 20 экв. пиридиниум-гидробромида. Выход: 413 мг (92% чистоты) смеси (1.4:1) из соединения йода 24.1Р и аналогичного соединения брома.
ЬС-М8 [метод 1]: соединение брома Κί = 0.71 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 232 (М+Н)+ Κί = 0.74 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 280 (М+Н)+.
Пример 24.10.
2-(4-Йод-5-изопропокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановая кислота (рацемат)
- 77 028034
Согласно общему методу 4А превратили 414 мг (92% чистоты) смеси (1.4:1) из 4-йод-5-(пропан-2илокси)пиридин-2(1Н)-она и аналогичного соединения брома с 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 50°С. Выход: 771 мг (90% чистоты) смеси (1.6:1) из соединения йода 24.1С и аналогичного соединения брома.
ЬС-М8 [метод 1]: соединение брома К, = 0.78 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 304 (М+Н)+ К, = 0.80 мин; М8 (Е8^05): т/ζ = 352 (М+Н)+.
Пример 24.1Н.
трет-Бутиловый эфир 4-{ [2-(4-йод-5-изопропокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А превратили 771 мг (90% чистоты) смеси (1.6:2) из 2-[4-йод-2-оксо-5(пропан-2-илокси)пиридин-2(1Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) и аналогичного соединения брома с 1.2 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 100 мг смеси (3:1) из соединения йода 24.1Н и аналогичного соединения брома.
ЬС-М8 [метод 1]: соединение брома К1 = 1.22 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 479 (М+Н)+ К1 = 1.24 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 527 (М+Н)+.
Пример 24.1!
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-изопропокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2А превратили 120 мг (3:1) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-йод-2-оксо-5(пропан-2-илокси)пиридин-1(2Н)-ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат) с помощью 41 мг (0.23 ммоль) 5-хлор-2-цианофенилбороновой кислоты в присутствии моноаддукта [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П)хлорид-дихлорметана. Выход: 31 мг (29% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.31 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 536 (М+Н)+.
Пример 25.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилпентановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7А преобразовали 309 мг (0.80 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты с помощью 191 мг (1.04 ммоль) изобутилйодида. Выход: 178 мг (92% чистоты, 48% теор. вых.) вещества.
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.25 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 431 (М+Н)+.
- 78 028034
Пример 25.1В.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-иметилпентановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 178 мг (92% чистоты, 0.38 ммоль) трет-бутилового эфира 2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилпентановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 165 мг (85% чистоты, 98% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.95 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 375 (М+Н)+.
Пример 25.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилпентаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 166 мг (85% чистоты, 0.38 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилпентановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 127 мг (60% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К< = 1.33 мин; М8 (Εδ^οκ): т/ζ = 550 (М+Н)+.
Пример 26.1А.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 159 мг (82% чистоты, 0.5 ммоль) 4-хлор-2-(5-хлор-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрила с помощью 1.5 экв. 2-бромбутановой кислоты (рацемат) при 50°С. Выход: 55 мг (32% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.85 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 347 (М+Н)+.
Альтернативный синтез.
Раствор 4.1 г (10.2 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) в 40 мл дихлорметана смешали в атмосфере аргона при комнатной температуре с 7.8 мл (101.8 ммоль, 10 экв.) трифторуксусной кислоты, перемешивали 1 ч при комнатной температуре, смешали с другими 7.8 мл (101.8 ммоль, 10 экв.) трифторуксусной кислоты, перемешивали 1 ч при комнатной температуре, смешали с другими 7.8 мл (101.8 ммоль, 10 экв.) трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После полного превращения сгустили реакционную смесь в вакууме, остаток соответственно трижды сгустили с дихлоорметаном и один раз с толуолом и высушили в вакууме. Остаток поместили в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и несколько раз промыли сильно разбавленным, водным раствором гидрокарбоната натрия (причем значение рН промывочного раствора не должно превышать рН 3-4, так как в противном случае вещество будет хорошо растворяться в воде). Затем органическую фазу высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток размешали в метил-трет-бутиловом эфире, отфильтровали, дважды промыли метил-трет-бутиловым эфиром и сгустили в вакууме. Выход: 2.9 г (83% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К< = 0.81 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 347 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-66): δ [ррт] = 12.97 (κ, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.77-7.70 (т, 2Н), 7.41 (κ, 1Н),
- 79 028034
6.49 (к, 1Н), 5.09 (άά, 1Н), 3.64 (к, 3Н), 2.21-2.09 (т, 2Н), 0.84 (ί, 3Н).
Пример 26.1В.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 55 мг (0.16 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 68 мг (82% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.23 мин; ΜС (ЕЗЩов): т/ζ = 522 (Μ+Нф.
Пример 26.2А.
трет-Бутиловый эфир 5-[4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 87 мг (0.25 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 84 мг (90% чистоты, 0.28 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 5-(4-аминофенил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоновой кислоты. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент водаацетонитрил). Выход: 17 мг (70% чистоты, 8% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.13 мин; ΜС (ЕЗЩов): т/ζ = 604 (М+Н)+.
Пример 26.3А.
трет-Бутиловый эфир 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 87 мг (0.25 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 74 мг (0.27 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 6-амино-2-метил-3-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 112 мг (77% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.14 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 592 (М+Н)+.
Пример 26.4А.
Этиловый эфир 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 87 мг (0.25 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5- 80 028034 метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 56 мг (0.28 ммоль, 1.1 экв.) этилового эфира 1-амино-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент ацетонитрил/вода + 0.1% муравьиная кислота). Выход: 86 мг (64% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 0.96 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 534 (М+Н)+.
Пример 26.5А.
Этиловый эфир 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 87 мг (0.25 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 56 мг (0.28 ммоль, 1.1 экв.) этилового эфира 6-амино-1Н-индол-2-карбоновой кислоты. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 75 мг (55% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 1.09 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 533 (М+Н)+.
Пример 26.6А.
Этиловый эфир 5-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 87 мг (0.25 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 56 мг (0.28 ммоль, 1.1 экв.) этилового эфира 5-амино-1Н-индол-2-карбоновой кислоты. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 97 мг (70% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.09 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 533 (М+Н)+.
Пример 27.1А.
1,3-Дитиан-2-карбоновая кислота
9.20 г (100 ммоль) моногидрата глиоксалевой кислоты, 11.1 мл (110 ммоль) 1,3-пропандитиола и 1.72 г (10.0 ммоль) пара-толуолсульфоновой кислоты нагревали в 200 мл толуола в течение 3 ч обратным потоком. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и трижды экстрагировали 100 мл насыщенного, водного раствора гидрокарбоната натрия. Объединенные водные фазы промыли 200 мл диэтилового эфира, подкислили с помощью водной соляной кислоты (6Ν) и четыре раза экстрагировали 200 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 8.0 г (47% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 4]: К = 0.78 мин; МС (ЕЗШеё): т/ζ = 163 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МН/. ПМЗО-а6): δ [ррт] = 13.0 (Ъг. к, 1Н), 4.59 (к, 1Н), 3.17-3.08 (т, 2Н), 2.76-2.68 (т, 2Н), 1.98-1.79 (т, 2Н).
Пример 27.1В.
трет-Бутиловый эфир 1,3-дитиан-2-карбоновая кислота
Раствор 7.54 ммоль (45.9 ммоль) 1,3-дитиан-2-карбоновой кислоты в 28 мл ТГФ/трет-бутанола (1:1)
- 81 028034 частями смешали с 10.5 г (48.2 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 1.68 г (13.8 ммоль) диметиламинопиридина. Образовавшуюся реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре и разбавили 150 мл этилоовго эфира уксусной кислоты. Органическую фазу по очереди промыли 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии и получили упомянутое в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества. Выход: 6.79 г (66% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 4]: К = 2.28 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 221 (М+Н)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 4.50 (к, 1Η), 3.20-3.12 (т, 2Η), 2.73-2.65 (т, 2Η), 1.92-1.80 (т, 2Η), 1.45 (к, 9Η).
Пример 27.1С.
-Йод-2-метоксиэтан
10.4 г (75.0 ммоль) 1-бром-2-метоксиэтан и 13.5 г (90.0 ммоль) йодида натрия размешивали в 75 мл ацетона в течение 14 ч при комнатной температуре. Затем удалили при 25°С и 220 мбар растворитель и поместили остаток в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу дважды промыли 50 мл воды, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 12.5 г (90% теор. вых.).
Газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией [метод 9]: К = 1.56 мин; МС: т/ζ = 186 (М)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, СОС13): δ [ррт] = 3.66 (ΐ, 2Η), 3.41 (к, 3Η), 3.26 (ΐ, 2Η).
Пример 27.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 2-(2-метоксиэтил)-1,3-дитиан-2-карбоновой кислоты
10.2 г (46.1 ммоль) трет-бутилового эфира 1,3-дитиан-2-карбоновой кислоты и 12.0 г (64.5 ммоль) 1йод-2-метоксиэтана поместили в 127 мл диметилформамида, охладили до 0°С и смешали с 6.21 г (55.3 ммоль) трет-бутанолята калия. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вылили на 1.5 л 1:2-смеси изо льда и насыщенного водного раствора хлорида аммония и трижды промыли 300 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 11.1 г (87% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.14 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 177 (М+Н)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 3.46 (ΐ, 2Η), 3.19 (к, 3Η), 3.13-3.06 (т, 2Η), 2.78-2.72 (т, 2Η), 2.15 (ΐ, 2Η), 2.08-1.98 (т, 1Η), 1.75-1.64 (т, 1Η), 1.45 (к, 9Η).
Пример 27.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-метокси-2-оксобутановой кислоты
О
К охлажденному до -18°С раствору 54.2 г (305 ммоль) Ν-бромсукцинимида в 365 мл ацетона и 18 мл воды по каплям добавили раствор 10.6 г (38.1 ммоль) трет-бутилового эфира 2-(2-метоксиэтил)-1,3Дициан-2-карбоновой кислоты в 365 мл ацетона и 18 мл воды, чтобы температура не превышала внутреннюю температуру -5°С. После завершения добавления повторно перемешивали в течение 10 мин и затем завершили реакцию с помощью 630 мл раствора сульфита натрия (1Ν). Реакционную смесь смешали с 420 мл н-гептана и после разделения фаз трижды экстрагировали 315 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и удалили растворитель при температуре 25°С и давлении 75 мбар. Полученную суспензию размешали с 100 мл нгексана и отфильтровали осадок. Удалили растворитель при пониженном давлении и получили необходимое соединение. Выход: 5.28 г (59% теор. вых.).
Газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией [метод 9]: К = 3.20 мин; МС: т/ζ = 188 (М)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, СОС13): δ [ррт] = 3.70 (ΐ, 2Η), 3.34 (к, 3Η), 3.04 (ΐ, 2Η), 1.55 (к, 9Η).
- 82 028034
Пример 27.1Р.
трет-Бутиловый эфир 2-гидрокси-4-метоксибутановой кислоты (рацемат)
ОН
К раствору 5.20 г (27.6 ммоль) трет-бутилового эфира 4-метокси-2-оксобутановой кислоты в 68.5 мл метанола при 0°С по частям добавили 1.05 г (27.6 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь повторно перемешивали в течение 5 мин, смешали с 5 мл воды и установили уровень рН 6 с помощью водной соляной кислоты (1Ν). Метанол удалили при пониженном давлении при пониженном давлении при 30°С и трижды экстрагировали оставшуюся водную фазу 50 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении (25°С, 70 мбар). Выход: 4.48 г (77% теор. вых.).
Газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией [метод 9]: К! = 3.07 мин; МС: т/ζ = 190 (М)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, СИС13): δ [ррт] = 4.19-4.15 (т, 1Н), 3.55 (!, 2Н), 3.33 (к, 3Н), 3.08 (б, 1Н), 2.102.02 (т, 1Н), 1.91-1.83 (т, 1Н), 1.49 (к, 9Н).
Пример 27.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-метокси-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 8А преобразовали 3.15 г трет-бутилового эфира (16.6 ммоль) 2-гидрокси4-метоксибутановой кислоты (рацемат) в 158 мл дихлорметана с помощью 2.89 мл (24.8 ммоль) лутидина и 4.20 мл (24.8 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Выход: 4.44 г (83% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 МШ, СИС13): δ [ррт] = 5.18 (бб, 1Н), 3.56-3.44 (т, 2Н), 3.34 (к, 3Н), 2.31-2.23 (т, 1Н), 2.21-2.12 (т, 1Н), 1.51 (к, 9Н).
Пример 27.1Н.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутановой кислоты (рацемат)
Суспензию 2.4 г (9.2 ммоль) 4-хлор-2-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрила в 70 мл тетрагидрофурана частями смешали с 405 мг (10.1 ммоль) гидрида натрия (60%-ного в минеральном масле) и повторно размешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. К полученному реакционному раствору непрерывно по каплям добавляли 4.45 г (13.8 ммоль) трет-бутилового эфира 4-метокси2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бутановой кислоты (рацемат) в виде раствора в 20 мл ТГФ и перемешивали после завершения добавления в течение 1.5 ч при комнатной температуре. Реакцию завершили добавлением 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 150 мл метил-трет-бутилового эфира. Фазы разделили и водную фазу трижды экстрагировали 130 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт очистили с помощью флэш-хроматографии (120 г заряда диоксида кремния, 85 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты) и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 1.73 г (43% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.07 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 433 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 7.99 (б, 1Н), 7.74 (к, 1Н), 7.73 (бб, 1Н), 7.38 (к, 1Н), 6.49 (к, 1Н), 5.11 (!, 1Н), 3.64 (к, 3Н), 3.41-3.35 (т, 1Н), 3.23-3.13 (т, 1Н), 3.20 (к, 3Н), 2.36-2.31 (т, 2Н), 1.40 (к, 9Н).
- 83 028034
Пример 27.1!
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А превратили 1.99 г (4.60 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксиубутановой кислоты (рацемат) в 46 мл дихлорметана с помощью 13.3 мл (172 ммоль) ТРА. Выход: 1.58 г (91% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К3 = 0.82 мин; МС (ЕЗШед): т/ζ = 374 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МН/. ЭМ8О-й6): δ [ррт] = 13.0 (Ъг. к, 1Н), 7.99 (й, 1Н), 7.75-7.72 (т, 2Н), 7.42 (к, 1Н), 6.48 (к, 1Н), 5.13 (ΐ, 1Н), 3.63 (к, 3Н), 3.41-3.31 (т, 1Н), 3.19 (к, 3Н), 3.15-3.10 (т, 1Н), 2.38-2.33 (т, 2Н).
Пример 27.1!
Этиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 1.50 г (3.98 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановой кислоты (рацемат), 658 мг (3.98 ммоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 566 мг (3.98 ммоль) оксимы и 620 мкл (3.98 ммоль) ДИКа в 39 мл диметилформамида. После фильтрации получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 1.87 г (85% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.10 мин; МС (ЕБЩок): т/ζ = 524 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ЭМ8О-й6): δ [ррт] = 10.8 (к, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.94 (й, 2Н), 7.79 (й, 2Н), 7.65 (к, 1Н), 7.74 (йй, 1Н), 7.51 (к, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.76 (ΐ, 1Н), 4.29 (μ, 2Н), 3.69 (к, 3Н), 3.43-3.25 (т, 2Н), 3.21 (к, 3Н), 2.45-2.40 (т, 2Н), 1.31 (ΐ, 3Н).
Пример 28.1А.
(28)-2-метоксипропилтрифторметансульфонат
Согласно общему методу 8А превратили 645 мг (7.16 ммоль) (8)-(+)-2-метоксипропанола с помощью 1.27 мл (7.52 ммоль, 1.05 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 917 мкл (7.87 ммоль, 1.1 экв.) 2,6-диметилпиридина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 28.1В.
трет-Бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2,3,5тридеокси-4-О-метил-Ь-глицеропентоновой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
- 84 028034
Согласно общему методу 7В преобразовали 450 мг (1.15 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 1.27 мл (1.27 ммоль, 1.1 экв.) бис-(триметилсилил)амида лития (1 М в ТГФ) с помощью 384 мг (1.73 ммоль, 1.5 экв.) (2δ)-2метоксипропилтрифторметансульфоната. Выход: 375 мг (73% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.09 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 447 (М+Н)+.
Пример 28.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2,3,5-тридеокси-4-О-метил-Ьглицеропентоновая кислота (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 6А омылили 375 мг (0.84 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2,3,5-тридеокси-4-О-метил-Ь-глицеропентоновой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью ТРА. Выход: 391 мг (92% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-Μδ [метод 2]:
диастереомер 1: Κί = 2.28 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 391 (М+Н)+; диастереомер 2: Κί = 2.36 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 391 (М+Н)+.
Пример 28.1Ό.
трет-Бутилового эфира 4-({^)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксипентаноил}амино)бензойной кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 5А превратили 391 мг (92% чистоты, 0.92 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2,3,5-тридеокси-4-О-метил-Ь-глицеропентоновой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью 196 мг (1.01 ммоль, 1.1 экв.) третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 387 мг (71% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: диастереомер 1: Κί = 1.23 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 566 (М+Н)+; диастереомер 2: Κί = 1.24 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 566 (М+Н)+.
Пример 29.1А.
(2К)-2-метоксипропан-1 -ол
ОН
Раствор 500 мг (4.66 ммоль) (К)-(+)-2-метоксипропионовой кислоты в 10 мл дихлорметана смешали по каплям в атмосфере аргона при 0°С с 858 мкл (8.39 ммоль, 1.8 экв.) боран-диметилсульфидного комплекса, перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре и затем по каплям смешали с водным натровым щелоком (2 М). После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали, сгустили в
- 85 028034 вакууме (водяная баня <20°С, давление >300 мбар) и высушили. Выход: 490 мг (в количественном отношении).
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 4.55 (ΐ, 1Н), 3.40-3.31 (т, 1Н), 3.30-3.20 (т, 2Н), 3.24 (к, 3Н), 1.02 (ά, 3Н).
Пример 29.1В.
(2К)-2-метоксипропилтрифторметансульфонат
Согласно общему методу 8А превратили 490 мг (5.44 ммоль) (2К)-2-метоксипропан-1-ола с помощью 1.01 мл (5.98 ммоль, 1.1 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 834 мкл (5.98 ммоль, 1.1 экв.) триэтиламина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 4.39 (άά, 1Н), 4.17 (άά, 1Н), 3.66-3.58 (т, 1Н), 3.33 (к, 3Н), 1.09 (ά, 3Н).
Пример 29.1С.
трет-Бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2,3,5тридеокси-4-О-метил-Э-глицеропентоновой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 7В преобразовали 500 мг (1.24 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 1.36 мл (1.36 ммоль, 1.1 экв.) бис-(триметилсилил)амида лития (1 М в ТГФ) с помощью 861 мг (80% чистоты, 3.1 ммоль, 2.5 экв.) (2К)-2-метоксипропилтрифторметансульфоната. Выход: 99 мг (19% теор. вых.).
Пример 29.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2,3,5-тридеокси-4-О-метил-Оглицеропентоновая кислота (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 6А омылили 99 мг (0.22 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2,3,5-тридеокси-4-О-метил-О-глицеропентоновой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью ТРА. Выход: 88 мг (88% чистоты, 91% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 8]: диастереомер 1: К1 = 1.05 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 391 (М+Н)+; диастереомер 2: К = 1.07 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 391 (М+Н)+.
Пример 29.1Е.
трет-Бутилового эфира 4-({(4К)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксипентаноил}амино)бензойной кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 5А превратили 88 мг (88% чистоты, 0.20 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2- 86 028034 цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2,3,5-тридеокси-4-О-метил-О-глицеропентоновой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью 42 мг (0.22 ммоль, 1.1 экв.) третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 51 мг (46% теор. вых.) смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2 и 26 мг (23% теор. вых.) диастереомера 1.
ЬС-МЗ [метод 8]: диастереомер 1: К = 1.51 мин; МС (ЕЗ!пед): т/ζ = 564 (М-Н)-; диастереомер 2: К = 1.52 мин; МЗ (ЕЗЫед): т/ζ = 564 (М-Н)-.
Пример 30.1А.
(2К)-тетрагидрофуран-2-илметилтрифторметансульфонат
Согласно общему методу 8А превратили 300 мг (2.9 ммоль) (2К)-тетрагидрофуран-2-илметанола с помощью 512 мкл (3.0 ммоль, 1.05 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 369 мкл (3.2 ммоль, 1.1 экв.) 2,6-диметилпиридина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМЗОД6): δ [ррт] = 4.35 (άά, 1Н), 4.17 (άά, 1Н), 4.09 (ά^ 1Н), 3.86-3.70 (т, 2Н), 2.00-1.79 (т, 3Н), 1.61-1.47 (т, 1Н).
Пример 30.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2К)тетрагидрофуран-2-ил]пропановой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 7В преобразовали 450 мг (94% чистоты, 1.1 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 1.35 мл (1.35 ммоль, 1.2 экв.) бис-(триметилсилил)амида лития (1 М в ТГФ) с помощью 396 мг (1.7 ммоль, 1.5 экв.) (2К)-тетрагидрофуран-2-илметилтрифторметансульфоната. Выход: 625 мг (76% чистоты, 92% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.09 мин; МС (ЕЗЩо5): т/ζ = 459 (М+Н)+.
Пример 30.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]пропановая кислота (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 6А омылили 625 мг (76% чистоты, 1.0 ммоль) трет-бутилового эфира 2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]пропановой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью ТРА. Выход: 585 мг (73% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 1]: диастереомер 1: К = 2.33 мин; МС (ЕЗЩо5): т/ζ = 403 (М+Н)+; диастереомер 2: К = 2.38 мин; МС (ЕЗЩо5): т/ζ = 403 (М+Н)+.
Пример 30.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2К)тетрагидрофуран-2-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
- 87 028034
Согласно общему методу 5А превратили 585 мг (73% чистоты, 1.1 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-1(2Н)-ил]-3-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]пропановой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью 225 мг (1.2 ммоль, 1.1 экв.) третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 327 мг (53% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.27 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 578 (М+Н)+.
Пример 31.1А.
(2§)-тетрагидрофуран-2-илметанол о^\
Раствор 2.13 г (18.0 ммоль) (2§)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты в 35 мл дихлорметана смешали по каплям в атмосфере аргона при 0°С с 3.3 мл (32.4 ммоль, 1.8 экв.) борандиметилсульфидного комплекса, перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре и затем по каплям смешали с водным натровым щелоком (2 М). После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали, сгустили в вакууме и высушили. Выход: 2.19 г (предполагаемая чистота 80%, в количественном отношении).
Пример 31.1В.
(2§)-тетрагидрофуран-2-илметилтрифторметансульфонат
Согласно общему методу 8А превратили 2.19 г (предполагаемой чистоты 80%, 17.2 ммоль) (28)тетрагидрофуран-2-илметанола с помощью 3.1 мл (18.0 ммоль, 1.05 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 2.2 мл (18.9 ммоль, 1.1 экв.) 2,6-диметилпиридина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 4.35 (йй, 1Н), 4.17 (йй, 1Н), 4.09 (йд, 1Н), 3.86-3.70 (т, 2Н), 2.00-1.79 (т, 3Н), 1.60-1.47 (т, 1Н).
Пример 31.1С.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2§)тетрагидрофуран-2-ил]пропановой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 7В преобразовали 3.0 г (93% чистоты, 7.4 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 8.9 мл (8.9 ммоль, 1.2 экв.) бис-(триметилсилил)амида лития (1 М в ТГФ) с помощью 3.5 г (предполагаемой чистоты 80%, 11.9 ммоль, 1.6 экв.) (2§)-тетрагидрофуран-2-илметилтрифторметансульфоната. Выход: 1.7 г (49% теор. вых.).
ЬС-М§ [метод 8]: К, = 1.09 мин; М§ (Е81ро5): т/ζ = 403 (М-трет-бутил+Н)+.
Пример 31.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(28)-тетрагидрофуран-2- 88 028034 ил]пропановая кислота (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 6А омылили 1.57 г (3.36 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2δ)-тетрагидрофуран-2-ил]пропановой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью ТРА. Выход: 1.41 г (92% чистоты, 96% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: диастереомер 1: К = 1.09 мин; МС (Εδ^οδ): т/ζ = 403 (М+Н)+; диастереомер 2: К = 1.11 мин; МС (Εδ^οδ): т/ζ = 403 (М+Н)+.
Пример 31.1Ε.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2δ)тетрагидрофуран-2-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 5А превратили 1.54 г (92% чистоты, 3.52 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -1 (2Н)-ил] -3-[(2δ)-тетрагидрофуран-2-ил]пропановой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью 747 мг (3.87 ммоль, 1.1 экв.) третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 1.61 г (79% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.23 мин; Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 578 (М+Н)+.
Пример 32.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-гидрокси3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропановой кислоты (смесь диастереомеров)
Раствор 2.00 г (5.34 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана по каплям смешали при -70°С с 6.94 мл (6.94 ммоль, 1.3 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ), перемешивали в течение 10 мин при -70°С, смешали с раствором 801 мг (8.00 ммоль, 1.5 экв.) тетрагидрофуран-3-карбальдегида в 4 мл тетрагидрофурана и перемешивали в течение 90 мин при -70°С. Реакционную смесь нагрели до -20°С и смешали с 25 мл полунасыщенного водного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме и высушили. Исходное вещество очистили с помощью флэш-хроматографии (КР-ЬГЬ, петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 33-75%). Выход: 1.49 г (56% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.99 мин; МС (Εδ^οδ): т/ζ = 475 (М+Н)+.
Пример 32.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3(тетрагидрофуран-3-ил)акриловой кислоты (смесь диастереомеров)
- 89 028034
Раствор 1.55 мг (3.13 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-гидрокси-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропановой кислоты (смесь диастереомеров) в 48 мл дихлорметана по каплям смешали при комнатной температуре с 0.5 мл (3.8 ммоль, 1.2 экв.) трифторида диэтиламиносеры, 90 мин перемешивали при комнатной температуре и затем смешали с 50 мл дихлорметана и 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме и высушили. Выход: 1.38 г (93% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.03 мин/1.05 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 457 (М+Н)+/457 (М+Н)+.
Пример 32.1С.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3(тетрагидрофуран-3-ил)пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
трет-бутилового эфира 1.38 г (2.90 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин1(2Н)-ил]-3-(тетрагидрофуран-3-ил)акриловой кислоты (смесь диастереомеров) превратили при комнатной температуре с помощью 100 мл 'Ήοί 81γ\Ηγ'κ раствора реактивов [В. А. Вакег и др. Огд. Ьей. 2008, 10, 289-292]. Реакционную смесь перемешивали 6 ч при комнатной температуре и затем сгустили в вакууме. Исходный продукт четыре раза размешали соответственно с 50 мл ацетонитрила и декантировали. Объединенные органические фазы сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью флэшхроматографии (РР-508ИС, петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 40-66%). Выход: 930 мг (70% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.06 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 459 (М+Н)+.
Пример 32.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидрофуран-3ил)пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 6А омылили 930 мг (2.0 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -тетрагидрофуран-3 -ил] пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью ТРА. Выход: 974 мг (94% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.77 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 403 (М+Н)+.
Пример 32.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3(тетрагидрофуран-3-ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
- 90 028034
Согласно общему методу 5А превратили 900 мг (94% чистоты, 2.1 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидрофуран-3-ил]пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью 446 мг (2.3 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4аминобензойной кислоты. Выход: 682 мг (97% чистоты, 54% теор. вых.) и 113 мг (92% чистоты, 9% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.20 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 578 (М+Н)+.
Пример 33.1А.
Тетрагидро-2Н-пиран-4-илметилтрифторметансульфонат
Согласно общему методу 8А преобразовали 5.00 г тетрагидро-2Н-пиран-4-илметанола в 75 мл дихлорметана с помощью 5.52 мл (47.3 ммоль) лутидина и 7.65 мл (45.2 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 12.4 г (в количественном отношении).
Газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией [метод 9]: К = 3.15 мин; МС: т/ζ = 248 (М)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. СОС13): δ [ррт] = 4.37 (а, 2Н), 4.03 (аа, 2Н), 3.41 (а!, 2Н), 2.16-2.02 (т, 1Н), 1.721.65 (т, 2Н), 1.48-1.37 (т, 2Н).
Пример 33.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)рпропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7В привели в реакцию 1.65 г (4.41 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 1.64 г (6.61 ммоль) тетрагидро-2Нпиран-4-илметилтрифторметансульфоната и 5.73 мл (5.73 ммоль) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) в 37 мл ТГФ. После очистки колоночной хроматографией (80 г заряда диоксида кремния, поток: 60 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 1.57 г (73% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.10 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 473 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 7.99 (а, 1Н), 7.77-7.71 (т, 2Н), 7.40 (5, 1Н), 6.51 (5, 1Н), 5.32-5.26 (т, 1Н), 3.85-3.76 (т, 2Н), 3.64 (5, 3Н), 3.23-3.13 (т, 2Н), 2.22-2.12 (т, 1Н), 2.02-1.93 (т, 1Н), 1.73-1.66 (т, 1Н), 1.51-1.45 (т, 1Н), 1.40 (5, 9Н), 1.36-1.13 (т, 3Н).
Пример 33.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропановая кислота (рацемат)
- 91 028034
Согласно общему методу 6А превратили 1.57 г (3.32 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропановой кислоты (рацемат) в 25 мл дихлорметана с помощью 5.12 мл (66.4 ммоль) ТРА. Выход: 1.60 г (в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 1]: К3 = 0.80 мин; М8 (Е8^05): т/ζ = 417 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-а6): δ [ррт] = 13.1 (5, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.77-7.71 (т, 2Н), 7.45 (5, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 5.38-5.30 (т, 1Н), 3.85-3.74 (т, 2Н), 3.63 (5, 3Н), 3.22-3.12 (т, 2Н), 2.26-2.16 (т, 1Н), 2.05-1.96 (т, 1Н), 1.73-1.65 (т, 1Н), 1.48-1.40 (т, 1Н), 1.36-1.11 (3Н).
Пример 33.1Ό.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 1.38 г (3.31 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропановой кислоты (рацемат), 547 мг (3.31 ммоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 471 мг (3.31 ммоль) оксимы и 516 мкл (3.31 ммоль) ДИКа в 33 мл диметилформамида. Исходный продукт очистили с помощью флэш-хроматографии (120 г заряда, 85 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 1.10 г (58% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К3 = 1.14 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 564 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 10.9 (5, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.94 (ά, 2Н), 7.81-7.72 (т, 4Н), 7.52 (5, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.92-5.85 (т, 1Н), 4.33-4.25 (ц, 2Н), 3.87-3.77 (т, 2Н), 3.69 (5, 3Н), 3.25-3.11 (т, 2Н), 2.31-2.21 (т, 1Н), 2.03-1.94 (т, 1Н), 1.65-1.57 (т, 2Н), 1.39-1.19 (т, 3Н), 1.32 (ΐ, 3Н).
Пример 34.1А.
тетрагидро-2Н-пиран-3 -илметилтрифторметансульфонат (рацемат)
Согласно общему методу 8А превратили 232 мг (2.00 ммоль) тетрагидро-2Н-пиран-3-илметанола с помощью 355 мкл (2.10 ммоль, 1.05 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 256 мкл (2.20 ммоль, 1.1 экв.) 2,6-диметилпиридина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
Ή-ЯМР (400 МН/. 1)М8О-с16): δ [ррт] = 4.21-4.12 (т, 2Н), 3.77 (άά, 1Н), 3.74-3.66 (т, 1Н), 3.40-3.30 (т, 1Н), 3.20 (άά, 1Н), 2.00-1.87 (т, 1Н), 1.79-1.69 (т, 1Н), 1.64-1.53 (т, 1Н), 1.53-1.41 (т, 1Н), 1.36-1.24 (т, 1Н).
Пример 34.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 7В преобразовали 450 мг (94% чистоты, 1.13 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 1.24 мл (1.24 ммоль, 1.1 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) с помощью 467 мг (1.69 ммоль, 1.5 экв.) тетрагидро-2Н-пиран-3-илметилтрифторметансульфоната (рацемат). Выход: 451 мг (82% чистоты, 69% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.13 мин; МС (Е8^05): т/ζ = 473 (М+Н)+.
- 92 028034
Пример 34.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)пропановая кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 6А омылили 451 мг (82% чистоты, 0.78 ммоль) трет-бутилового эфира 2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью ТРА. Выход: 440 мг (82% чистоты, в количественном отношении).
ЬС/Μδ [метод 1]: рацемический диастереомер 1: К, = 0.84 мин; Μδ (ЕЗЩоэ): т/ζ = 417 (М+Н)+; рацемический диастереомер 2: К, = 0.86 мин; МС (ЕЗЩоэ): т/ζ = 417 (М+Н)+.
Пример 34.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 5А превратили 440 мг (82% чистоты, 0.87 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил]пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью 184 мг (0.95 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4аминобензойной кислоты. Выход: 742 мг (85% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-Μδ [метод 1]: диастереомер 1: К, = 1.28 мин; МС (ЕЗЩоэ): т/ζ = 592 (М+Н)+; диастереомер 2: К = 1.29 мин; МС (ЕЗЩоэ): т/ζ = 592 (М+Н)+.
Пример 35.1А.
Тетрагидро-2Н-пиран-2-илметилтрифторметансульфонат (рацемат)
Согласно общему методу 8А преобразовали 5.85 г тетрагидро-2Н-пиран-4-илметанола в 88 мл дихлорметана с помощью 6.45 мл (55.4 ммоль) лутидина и 8.95 мл (52.9 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 14.8 г (в количественном отношении).
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 4.32 (άά, 1Н), 4.18 (άά, 1Н), 3.96-3.93 (т, 1Н), 3.59-3.52 (т, 1Н), 3.47-3.40 (т, 1Н), 1.84-1.74 (т, 1Н), 1.55-1.39 (т, 4Н), 1.27-1.15 (т, 1Н).
Пример 35.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 7В привели в реакцию 4.20 г (11.2 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 4.17 г (16.8 ммоль) тетрагид- 93 028034 ро-2Нпиран-4-илметилтрифторметансульфоната (рацемат) и 11.8 мл (11.8 ммоль) амида бис(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) в 125 мл ТГФ. После очистки колоночной хроматографией (100 г заряда диоксида кремния, поток: 50 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 2.6 г (49% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.21 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 473 (М+Н)+.
Пример 35.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропановая кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 6А превратили 2.50 г (5.29 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) в 60 мл дихлорметана с помощью 15.3 мл (198 ммоль) ТРА. Выход: 2.20 г (71% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.93-0.94 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 417 (М+Н)+.
Пример 35.1Ό.
Метиловый эфир ({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[тетрагидро2Н-пиран-2-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 2.20 г (5.28 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров), 798 мг (5.28 ммоль) метилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 750 мг (5.28 ммоль) оксимы и 822 мкл (5.28 ммоль) ДИКа в 110 мл диметилформамида. Реакционную смесь очистили с помощью флэш-хроматографии (80 г заряда, 60 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 905 мг (31% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.14-1.16 мин; М8 (Εδ^οκ): т/ζ = 550 (М+Н)+.
Пример 36.1А.
1,4-Диоксан-2-илметилтрифторметансульфонат (рацемат)
Согласно общему методу 8А превратили 249 мг (2.00 ммоль) 1,4-диоксан-2-илметанола (рацемат) с помощью 355 мкл (2.10 ммоль, 1.05 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 256 мкл (2.20 ммоль, 1.1 экв.) 2,6-диметилпиридина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-66): δ [ррт] = 4.35 (бб, 1Н), 4.27 (бб, 1Н), 3.88-3.76 (т, 2Н), 3.75-3.61 (т, 3Н), 3.55-3.45 (т, 1Н), 3.30 (ΐ, 1Н).
Пример 36.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,4диоксан-2-ил)пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
- 94 028034
Согласно общему методу 7В преобразовали 346 мг (93% чистоты, 0.86 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 0.95 мл (0.95 ммоль, 1.1 экв.) бис-(триметилсилил)амида лития (1 М в ТГФ) с помощью 430 мг (90% чистоты, 1.55 ммоль, 1.8 экв.) 1,4-диоксан-2-илметилтрифторметансульфоната (рацемат). Выход: 133 мг (33% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.04 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 475 (М+Н)+.
Пример 36.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,4-диоксан-2-ил)пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 6А омылили 133 мг (0.28 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,4-диоксан-2-ил)пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью ТРА. Выход: 132 мг (60% чистоты, 68% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 8]: К = 0.99 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 419 (М+Н)+.
Пример 36.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,4диоксан-2-ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 5А превратили 132 мг (60% чистоты, 0.19 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,4-диоксан-2-ил]пропановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью 40 мг (0.21 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4аминобензойной кислоты. Выход: 106 мг (94% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 8]: рацемический диастереомер 1: К, = 1.44 мин; МЗ (ЕЗШед): т/ζ = 592 (М-Н)-; рацемический диастереомер 2: К, = 1.46 мин; МС (ЕЗШед): т/ζ = 592 (М-Н)-.
Пример 37.1А.
2-Фторэтилтрифторметансульфонат г
К 2.89 мл (17.2 ммоль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 5 мл дихлорметана при -78°С по каплям добавили раствор из 1.00 г (15.6 ммоль) 2-фторэтанола и 2.39 мл (17.2 ммоль) триэтиламина в 5 мл дихлорметана, чтобы внутренняя температура не превышала -50°С. Повторно перемешивали в течение 15 мин при -78°С и спонтанно нагревали до комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили 50 мл метил-трет-бутилового эфира, трижды промыли 25 мл смеси из насыщенного, водного хлорида натрия/Ш соляной кислоты (3:1), высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили при 25°С и давлении >100 мбар. Выход: 2.3 г (75% теор. вых.).
- 95 028034 ’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 4.78-4.74 (т, 1Η), 4.66-4.62 (т, 1Η), 4.61-4.58 (т, 1Η), 4.544.50 (т, 1Η).
Пример 37.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-
Согласно общему методу 7В привели в реакцию 500 мг (1.26 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 445 мг (2.27 ммоль) 2фторэтилтрифторметансульфоната и 1.39 мл (1.39 ммоль) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) в 10 мл ТГФ. После очистки колоночной хроматографией (120 г заряда диоксида кремния, поток: 80 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 360 мг (67% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.07 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 421 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 7.99 (ά, 1Η), 7.75-7.72 (т, 2Η), 7.44 (κ, 1Η), 6.51 (κ, 1Η), 5.17 (άά, 1Η), 4.66-4.49 (т, 1Η), 4.44-4.27 (т, 1Η), 3.63 (κ, 3Н), 2.62-2.40 (т, 2Η), 1.40 (κ, 9Η).
Пример 37.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А превратили 359 мг (853 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбутановой кислоты (рацемат) в 8.5 мл дихлорметана с помощью 2.5 мл (32 ммоль) ТРА. Выход: 306 мг (96% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 0.80 мин; МС (ΕδΙηβ§): т/ζ = 363 (М-Н)-.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.1 (κ, 1Η), 7.99 (ά, 1Η), 7.74 (κ, 1Η), 7.73 (άά, 1Η), 7.49 (κ, 1Η), 6.50 (κ, 1Η), 5.22 (άά, 1Η), 4.66-4.48 (т, 1Η), 4.42-4.24 (т, 1Η), 3.63 (κ, 3Η), 2.65-2.42 (т, 2Η).
Пример 37.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4фторбутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 100 мг (274 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбутановой кислоты (рацемат), 53.0 мг (274 мкмоль) третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 39.0 мг (274 мкмоль) оксимы и 43.0 мкл (274 мкмоль) ДИКа в 5 мл диметилформамида. После фильтрации получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 117 мг (78% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.20 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 540 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 10.8 (κ, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.87 (ά, 2Η), 7.77-7.73 (т, 4Η),
7.51 (κ, 1Η), 6.55 (κ, 1Η), 5.85 (ί, 1Η), 4.67-4.49 (т, 1Η), 4.47-4.28 (т, 1Η), 3.69 (κ, 3Η), 2.69-2.55 (т, 2Η), 1.54 (κ, 9Η).
Пример 38.1А.
2,2-Дифторэтилтрифторметансульфонат
- 96 028034
К 2.26 мл (13.4 ммоль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 5 мл дихлорметана при -78°С по каплям добавили раствор из 1.00 г (12.2 ммоль) 2,2-дифторэтанола и 1.87 мл (13.4 ммоль) триэтиламина в 5 мл дихлорметана, чтобы внутренняя температура не превышала -50°С. Повторно перемешивали в течение 15 мин при -78°С и спонтанно нагревали до комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили 50 мл метил-трет-бутилового эфира и трижды промыли 25 мл смеси из насыщенного, водного хлорида натрия/’Ν соляной кислоты (3:1), высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили при 25°С и давлении >100 мбар. Выход: 1.48 г (51% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 МН/. СОС13): δ [ррт] = 6.05 (ΐΐ, 1Н), 4.59 (άί, 2Н).
Пример 38.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4дифторбутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7В привели в реакцию 150 мг (388 мкмоль) трет-бутилового эфира [4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 125 мг (582 мкмоль) 2,2дифторэтилтрифторметансульфоната и 427 мкл (427 мкмоль) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) в 3 мл ТГФ. После очистки колоночной хроматографией (24 г заряда диоксида кремния, поток: 35 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 122 мг (71% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.10 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 439 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 7.99 (й, 1Н), 7.74-7.70 (т, 2Н), 7.50 (к, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 6.19 (ΐΐ, 1Н), 5.29-5.20 (т, 1Н), 3.64 (к, 3Н), 2.83-2.65 (т, 2Н), 1.39 (к, 9Н).
Пример 38.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4-дифторбутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А превратили 114 мг (260 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4-дифторбутановой кислоты (рацемат) в 8 мл дихлорметана с помощью 400 мкл (5.20 ммоль) ТРА. Выход: 99 мг (91% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.85 мин; МС (Е81пед): т/ζ = 381 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 13.4 (к, 1Н), 7.99 (й, 1Н), 7.73 (йй, 1Н), 7.72 (к, 1Н), 7.55 (к, 1Н), 6.51 (к, 1Н), 6.18 (й, 1Н), 5.31-5.25 (т, 1Н), 3.63 (к, 3Н), 2.83-2.65 (т, 2Н).
Пример 38.1Ό.
Этиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4дифторбутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
- 97 028034
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 97.0 мг (253 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4-дифторбутановой кислоты (рацемат), 42.0 мг (253 мкмоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 36.0 мг (253 мкмоль) оксимы и 39.0 мкл (3.98 ммоль) ДИКа в 2.5 мл диметилформамида. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: Сйгота!огех С18, 10 мкм, 125x30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.05% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 81.7 мг (60% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.12 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 530 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 10.8 (к, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.94 (б, 2Н), 7.76 (б, 2Н), 7.75-7.71 (т, 2Н), 7.56 (к, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 6.15 (!!, 1Н), 5.90 (бб, 1Н), 4.29 (ф 2Н), 3.69 (к, 3Н), 2.97-2.78 (т, 2Н), 1.31 (!, 3Н).
Пример 39.1А.
2,2,2-Трифторметилтрифторметансульфонат
К 1.85 мл (11.0 ммоль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 5 мл дихлорметана при -78°С по каплям добавили раствор из 1.00 г (10.0 ммоль) 2,2,2-трифторэтанола и 1.53 мл (11.0 ммоль) триэтиламина в 5 мл дихлорметана, чтобы внутренняя температура не превышала -50°С. Повторно перемешивали в течение 15 мин при -78°С и спонтанно нагревали до комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили 50 мл метил-трет-бутилового эфира и трижды промыли 25 мл смеси из насыщенного, водного хлорида натрия/Ш соляной кислоты (3:1), высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили при 25°С и давлении >100 мбар. Выход: 1.0 г (43% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 МШ, СИС13): δ [ррт] = 4.71 (ф 2Н).
Пример 39.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4,4трифторбутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7В привели в реакцию 500 мг (1.29 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 360 мг (1.55 ммоль) 2,2,2трифторметилтрифторметансульфоната и 1.42 мл (1.42 ммоль) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) в 10 мл ТГФ. После очистки колоночной хроматографией (24 г заряда диоксида кремния, поток: 35 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 66 мг (11% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.12 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 457 (М+Н)+.
Пример 39.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4,4-трифторбутановая кислота (рацемат)
- 98 028034
Согласно общему методу 6А превратили 65.0 мг (142 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4,4-трифторбутановой кислоты (рацемат) в 1.6 мл дихлорметана с помощью 411 мкл (5.34 ммоль) ТРА. Выход: 53 мг (81% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.89 мин; М8 (ΕδΙροκ): т/ζ = 401 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 13.5 (Ьг. κ, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.74-7.72 (т, 2Н), 7.59 (κ, 1Н),
6.52 (κ, 1Н), 5.43-5.38 (т, 1Н), 3.63 (κ, 3Н), 3.33-3.14 (т, 2Н).
Пример 39.1Ό.
Этиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4,4трифторбутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 63.0 мг (157 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4,4-трифторбутановой кислоты (рацемат), 26.0 мг (157 мкмоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 22.3 мг (157 мкмоль) оксимы и 24.0 мкл (157 мкмоль) ДИКа в 1.6 мл диметилформамида. Полученное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЬготаФгех С18, 10 мкм, 125x30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.05% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 25.1 мг (28% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.15 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 548 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ЭМ8ОЛ6): δ ^т] = 10.9 (κ, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.95 (ά, 2Н), 7.78 (ά, 2Н), 7.74 (άά, 1Н), 7.72 (κ, 1Н), 7.62 (κ, 1Н), 6.56 (κ, 1Н), 6.11-6.03 (т, 1Н), 4.29 (φ 2Н), 3.69 (κ, 3Н), 3.57-3.44 (т, 1Н), 3.38-3.26 (т, 1Н), 1.31 (ί, 3Н).
Пример 40.1А.
2-Фторпропилтрифторметансульфонат (рацемат)
Согласно общему методу 8А превратили 156 мг (1.94 ммоль) 2-фторпропан-1-ола с помощью 361 мкл (2.13 ммоль, 1.1 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 297 мкл (2.13 ммоль, 1.1 экв.) триэтиламина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 40.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]4фторпентановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 7В преобразовали 450 мг (94% чистоты, 1.13 ммоль) трет-бутилового
- 99 028034 эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 1.24 мл (1.24 ммоль, 1.1 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) с помощью 356 мг (1.69 ммоль, 1.5 экв.) 2-фторпропилтрифторметансульфоната (рацемат). Выход: 270 мг (52% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.09 мин; МС (Εδίροδ): т/ζ = 435 (М+Н)+.
Пример 40.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]4-фторпентановая кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 6А омылили 270 мг (0.59 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторпентановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью ТРА. Выход: 222 мг (85% чистоты, 84% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.86 мин; ΜС (Εδίροδ): т/ζ = 379 (Μ+НД.
Пример 40.1Ό.
Этиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 5А превратили 222 мг (85% чистоты, 0.50 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторпентановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью 91 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 180 мг (91% чистоты, 63% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.12 мин; ΜС (Εδίροδ): т/ζ = 526 (М+Н)+.
Пример 41.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-2,4,5тридеокси-5,5,5-трифтор-4-метилпентоновой кислоты (смесь диастереомеров)
Раствор 400 мг (1.07 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в 10.8 мл тетрагидрофурана по каплям смешали при -70°С с 1.17 мл (1.17 ммоль, 1.1 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ), перемешивали в течение 10 мин при -70°С, смешали с раствором 175 мг (1.39 ммоль, 1.3 экв.) 2-(трифторметил)пропиональдегида в 0.8 мл тетрагидрофурана и перемешивали при 1 ч при -70°С. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры, перемешивали последующие 30 мин при комнатной температуре и смешали с 5 мл насыщенного, водного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме и высушили. Исходное вещество очистили с помощью флэш-хроматографии (КР-Ь1Ь, этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан 20-50%). Выход: 274 мг (75% чистоты, 38% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.15 мин; МС (Εδίροδ): т/ζ = 501 (М+Н)+.
- 100 028034
Пример 41.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-5,5,5трифтор-4-метилпент-2-еновой кислоты (смесь диастереомеров)
Раствор 270 мг (0.40 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-2,4,5-тридеокси-5,5,5-трифтор-4-ментилпентоновой кислоты (смесь диастереомеров) в 6 мл дихлорметана по каплям смешали при комнатной температуре с 64 мкл (0.48 ммоль, 1.2 экв.) трифторида диэтиламиносеры, 90 мин перемешивали при комнатной температуре и затем смешали с 3 мл дихлорметана и 6 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После разделения фаз водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме и высушили. Выход: 224 мг (72% чистоты, 83% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 2]: К = 3.78 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 483 (М+Н)+.
Пример 41.1С.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-5,5,5трифтор-4-метилпентановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
трет-Бутилового эфира 193 мг (72% чистоты, 0.29 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-5,5,5-трифтор-4-метилпент-2-еновой кислоты (смесь диастереомеров) превратили при комнатной температуре с помощью 10 мл Но! З1гукег'к раствора реактивов [В. А. Вакег и др. Огд. Ьей. 2008, 10, 289-292] и перемешивали реакционную смесь в течение 6 ч при комнатной температуре. После добавления других 8 мл Но! ЗйукегУ раствора реактивов перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре и затем сгустили в вакууме. Исходный продукт три раза размешали соответственно с 15 мл ацетонитрила и декантировали. Объединенные органические фазы сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (КР-З1Ь, этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан 20-33%). Выход: 169 мг (92% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 1.21 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 485 (М+Н)+.
Пример 41.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-5,5,5-трифтор-4-метилпентановая кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 6А омылили 190 мг (92% чистоты, 0.36 ммоль) трет-бутилового эфира 2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-5,5,5-трифтор-4-метилпентановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью ТРА. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 129 мг.
- 101 028034
Пример 41.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-5,5,5трифтор-4-метилпентаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 5А превратили 129 мг 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-5,5,5-трифтор-4-метилпентановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью 59 мг (0.31 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 51 мг (30% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.37 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 604 (М+Н)+.
Пример 42.1А.
2-Гидрокси-4,4-диметилпентановая кислота (рацемат)
805 мг (5.54 ммоль) 4-метиллейкина (рацемат) поместили в 11 мл серной кислоты (1 М) и охладили до 0°С. Затем медленно по каплям добавили 2.30 г (33.3 ммоль) нитрита натрия в виде раствора в 6.5 мл воды в течение 90 мин. Раствор перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Осторожно разбавили 10 мл воды пять раз экстрагировали водную фазу 10 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические фазы промыли 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 667 мг (82% теор. вых.).
Ίί-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 3.99 (άά, 1Η), 1.56 (άά, 1Η), 1.40 (άά, 1Η), 0.93 (к, 9Η).
Пример 442.1В.
Бензиловый эфир 2-гидрокси-4,4-диметилпентановой кислоты (рацемат)
К раствору 667 мг (4.56 ммоль) 2-гидрокси-4,4-диметилпентановой кислоты (рацемат) в 8.7 мл метанола и 1.7 мл воды добавили 743 мг (2.28 ммоль) карбоната цезия. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре и затем удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток высушили в высоком вакууме (4 ч) и затем поместили в 10 мл диметилформамида. При 0°С по каплям медленно добавили 516 мкл (4.33 ммоль) бензилбромида. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, реакцию завершили добавлением 25 мл воды и трижды экстрагировали реакционную смесь 20 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (40 г заряда, 60 мл/мин, 35 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 584 мг (54% теор. вых.).
Ίί-ЯМР (400 ΜΗζ, СОС13): δ [ррт] = 7.39-7.33 (т, 5Η), 5.23 (ά, 1Η), 5.18 (ά, 1Η), 4.29 (άάά, 1Η), 2.62 (ά, 1Η), 1.73 (άά, 1Η), 1.49 (άά, 1Η), 0.99 (к, 9Η).
Пример 42.1С.
Бензиловый эфир 4,4-диметил-2-{[(трифторметил)сульфинил]окси}пентановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 8А преобразовали 236 мг (1.00 ммоль) бензилового эфира 2-гидрокси-4диметилпентановой кислоты (рацемат) в 10 мл дихлорметана с помощью 175 мкл (1.50 ммоль) лутидина
- 102 028034 и 254 мкл (1.50 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 365 мг (99% теор. вых.).
Пример 42.1Ό.
Бензиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4диметилпентановой кислоты (рацемат)
Суспензию 261 мг (87% чистоты, 870 мкмоль) 4-хлор-2-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензонитрила в 10 мл тетрагидрофурана частями смешали с 41.8 мг (1.04 ммоль) гидрида натрия (60%-ного в минеральном масле) и повторно размешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. К полученному реакционному раствору непрерывно по каплям добавляли 481 мг (1.31 ммоль) бензилового эфира 4,4-диметил-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}пентановой кислоты (рацемат) в виде раствора в 3 мл ТГФ и перемешивали после завершения добавления в течение 1.5 ч при комнатной температуре. Реакцию завершили добавлением 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 15 мл метилтрет-бутилового эфира. Фазы разделили и водную фазу трижды экстрагировали 10 мл метил-третбутилового эфира. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт очистили с помощью флэшхроматографии (80 г заряда диоксида кремния, 60 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 294 мг (71% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.29 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 479 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 7.99 (й, 1Н), 7.74-7.70 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.39-7.30 (т, 5Н), 6.53 (5, 1Н), 5.56-5.50 (т, 1Н), 5.18 (5, 2Н), 3.63 (5, 3Н), 2.19-2.10 (т, 2Н), 0.87 (5, 9Н).
Пример 42.1Е.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4-диметилпентановая кислота (рацемат)
К раствору 140 мг (292 мкмоль) бензилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4-диметилпентановой кислоты (рацемат) в 5 мл ТГФ (не сухого) добавили 17.5 мг (438 мкмоль, 60% в минеральном масле) гидрида натрия и перемешивали в течение 15 мин. Реакцию завершили добавлением 5 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, 10 мл дихлорметана и 0.5 мл соляной кислоты (1Ν). Фазы разделили и водную фазу трижды экстрагировали 5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток соответствовал упомянутому в заголовке соединению и применялся без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 110 мг (83% теор. вых., 86% чистоты).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 0.99 мин; М8 (Е81пед): т/ζ = 387 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 13.1 (5, 1Н), 7.97 (й, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.72 (йй, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 6.48 (5, 1Н), 5.50-5.38 (Ъг. 5, 1Н), 3.65 (5, 3Н), 2.16-2.10 (т, 2Н), 0.86 (5, 9Н).
Пример 42.1Р.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4диметилпентаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
- 103 028034
Согласно общему методу 5А привели в реакцию 110 мг (283 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4-диметилпентановой кислоты (рацемат), 65.6 мг (339 мкмоль) третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 129 мг (339 мкмоль) НАТИ и 148 мкл (849 мкмоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина в 9 мл диметилформамида. Удалили растворитель и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (колонки: СЬгота!огех С18, 10 мкм, 125x30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.05% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитр ил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 100 мг (62% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 4]: К = 2.90 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 564 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМЗОД6): δ [ррт] = 10.9 (5, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.88 (ά, 2Н), 7.77 (ά, 2Н), 7.74-7.71 (т, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 5.98 (άά, 1Н), 3.70 (5, 3Н), 2.14 (άά, 1Н), 2.02 (άά, 1Н), 1.54 (5, 9Н), 0.92 (5, 9Н).
Пример 43.1А.
2,2-Дифторцикло пропанкарбальде гид
н
484 мкл (5.55 ммоль) оксалилхлорида поместили в 4А молекулярное сито в 5 мл дихлорметана и охладили до -78°С. При -78°С по каплям добавили 410 мкл (5.78 ммоль) ДМСО и повторно размешивали в течение 5 мин Затем добавили раствор 500 мг (4.63 ммоль) 2,2-дифторциклопропанметанола в 5 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После добавления 1.93 мл (13.9 мл) триэтиламина повторно перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и разбавили реакционный раствор 30 мл воды и 30 мл дихлорметана. Фазы разделили и водную фазу дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 43.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(2,2дифторциклопропил)проп-2-еновой кислоты (смесь диастереомеров)
К раствору 500 мг (1.33 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в 10 мл ТГФ по капляи добавлили при -78°С 1.87 мл (1.87 ммоль) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) и повторно перемешивали в течение 10 мин. Затем добавили 488 мг (4.60 ммоль) 2,2-дифторциклопропанкарбальдегида и нагревали в течение последующих 10 мин до -20°С. Реакцию завершили через 3 ч добавлением 30 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония при -20°С и трижды экстрагировали реакционную смесь 20 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток поместили в небольшое количество дихлорметана и очистили с помощью флэш-хроматографии (24 г заряда диоксида кремния, 35 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 240 мг (78% чистоты, 30% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.12 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 463 (М+Н)+.
Пример 43.1С.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[2,2- 104 028034 дифторциклопропил]пропановой кислоты (смесь двух рацемических диастереомеров)
240 мг (78% чистоты, 404 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(2,2-дифторциклопропил)проп-2-еновой кислоты (смесь диастереомеров) смешали при комнатной температуре с 30 мл Но! 8йукег'5 раствора реактивов [В.А. Вакег и др. Огд. Ьей. 2008, 10, 289-292]. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и смешали с 20 мл насыщенного, водного раствора хлорида аммония. Фазы разделили и водную фазу трижды экстрагировали 25 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (40 г заряда диоксида кремния, 40 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 216 мг (в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.14 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 465 (М+Н)+.
Пример 43.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[2,2дифторциклопропил]пропановая кислота (смесь двух рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 6А превратили 216 мг (465 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[2,2-дифторциклопропил]пропановой кислоты (смесь двух рацемических диастереомеров) в 1 мл дихлорметана с помощью 537 мкл (6.97 ммоль) ТРА. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: Сйгота!оге\ С18, 10 мкм, 125x30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.1% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 88 мг (44% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 0.86/0.88 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 409 (М+Н)+.
Пример 43.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[2,2дифторциклопропил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 88.0 мг (215 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[2,2-дифторциклопропил]пропановой кислоты (смесь двух рацемических диастереомеров), 41.6 мг (215 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 30.6 мг (215 мкмоль) оксимы и 34.0 мкл (215 мкмоль) ДИКа в 2.1 мл диметилформамида. Выход: 101 мг (66% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.25 мин; МС (Е8Що5): т/ζ = 584 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. 1)\18О-с16): δ [ррт] = 10.8/10.7 (2х 5, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 7.90-7.85 (т, 2Н), 7.77-7.71 (т, 4Н), 7.53 (5, 1Н), 6.55 (5, 1Н), 5.80-5.69 (т, 1Н), 3.70/3.69 (2х 5, 3Н), 2.63-2.38 (т, 1Н), 2.34-2.07 (2х т,
- 105 028034
1Н), 1.71-1.46 (т, 2Н), 1.54 (к, 9Н), 1.35-1.04 (2х т, 1Н). Пример 44.1А.
-Метилциклопропанкарбальдегид
н
608 мкл (6.97 ммоль) оксалилхлорида поместили в 4А молекулярное сито в 5 мл дихлорметана и охладили до -78°С. При -78°С по каплям добавили 515 мкл (7.26 ммоль) ДМСО и повторно размешивали в течение 5 мин Затем добавили раствор 500 мг (5.81 ммоль) (1-метилциклопропил)метанола в 5 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После добавления 2.43 мл (17.4 мл) триэтиламина повторно перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и разбавили реакционный раствор 30 мл воды и 30 мл дихлорметана. Фазы разделили и водную фазу дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 44.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1метилциклопропил)проп-2-еновой кислоты (смесь изомеров)
К раствору 500 мг (1.33 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в 10 мл ТГФ по капляи добавлили при -78°С 1.87 мл (1.87 ммоль) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) и повторно перемешивали в течение 10 мин. Затем добавили 488 мг (5.80 ммоль) 1-метилциклопропанкарбальдегида и нагревали в течение последующих 10 мин до -20°С. Реакцию завершили через 3 ч добавлением 30 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония при -20°С и трижды экстрагировали реакционную смесь 20 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток поместили в небольшое количество дихлорметана и очистили с помощью флэш-хроматографии (24 г заряда диоксида кремния, 35 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 257 мг (44% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.15 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 441 (М+Н)+.
Пример 44.1С.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1метилциклопропил)пропановой кислоты (рацемат)
257 мг (583 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин1(2Н)-ил]-3-(1-метилциклопропил)проп-2-еновой кислоты (смесь изомеров) смешали при комнатной температуре с 30 мл Но, δΙηΥΥ раствора реактивов [В. А. Вакег и др. Огд. бе11. 2008, 10, 289-292]. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и смешали с 20 мл насыщенного, водного раствора хлорида аммония. Фазы разделили и водную фазу трижды экстрагировали 25 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (40 г заряда диоксида кремния, 35 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 247 мг (96% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.21 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 443 (М+Н)+.
Пример 44.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1- 106 028034 метилциклопропил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А превратили 247 мг (558 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -(1 -метилциклопропил)пропановой кислоты (рацемат) в 1 мл дихлорметана с помощью 859 мкл (11.2 ммоль) ТРА. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЬготаЮгех С18, 10 мкм, 125x30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.1% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 95 мг (43% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 2]: К, = 2.70 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 387 (М+Н)+.
Пример 44.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1метилциклопропил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 95.0 мг (246 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1-метилциклопропил)пропановой кислоты (рацемат), 47.5 мг (246 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 34.9 мг (246 мкмоль) оксимы и 38.3 мкл (246 мкмоль) ДИКа в 2.5 мл диметилформамида. Выход: 101 мг (66% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.32 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 562 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-66): δ [ррт] = 10.8 (κ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.88 (б, 2Н), 7.77 (б, 2Н), 7.75-7.72 (т, 2Н), 7.54 (κ, 1Н), 6.53 (κ, 1Н), 5.97 (бб, 1Н), 3.68 (κ, 3Н), 2.20 (бб, 1Н), 2.05 (бб, 1Н), 1.54 (κ, 9Н), 1.07 (κ, 3Н), 0.35-0.25 (т, 2Н), 0.21-0.12 (т, 2Н).
Пример 45.1А.
Этиловой эфир 3-циклобутил-2-гидроксипропановой кислоты (рацемат)
359 мг (14.8 ммоль, 1.1 экв.) магниевыой стружки покрыли диэтиловым эфиром и протравливали в течение 3-4 мин добавлением йодовой крошки. Эту смесь смешали в атмосфере аргона при комнатной температуре с 5 мл раствора 2.0 г (13.4 ммоль) (бромметил)циклобутана в 30 мл диэтилового эфира при помешивании, размешивали в течение 5 мин (до ускорения реакции) и по каплям смешали с течение последующих 10 мин с оставшимся раствором (бромметил)циклобутан/диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч обратным потоком, охладили потоком аргона и при охлаждении ледяной водой по каплям добавили к раствору 2.4 мл (12.1 ммоль, 0.9 экв.) этилового эфира глиоксиловой кислоты (50%-ной в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, с помощью 20 мл раствора цитрата калия/лимонной кислоты (рН 5) осторожно установили уровень рН 7 и затем с помощью водной соляной кислоты (1Ν) установили уровень рН 4-5. После разделения фаз водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-50, элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 20-33%). Выход: 110 мг (94% чистоты, 5% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 8]: Κΐ = 3.37 мин; М8 (Εδ^οκ): т/ζ = 172 (М+Н)+.
Пример 45.1В.
Этиловый эфир 3-циклобутил-2-{[(трифторметил)сульфинил]окси}пропановой кислоты (рацемат)
- 107 028034
Согласно общему методу 8А превратили 110 мг (94% чистоты, 0.60 ммоль) этилового эфира 3циклобутил-2-гидроксипропановой кислоты (рацемат) с помощью 142 мкл (0.84 ммоль, 1.4 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 105 мкл (0.90 ммоль, 1.5 экв.) 2,6-диметилпиридина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 45.1С.
Этиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклобутилпропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4Е превратили 122 мг (87% чистоты, 0.41 ммоль) 4-хлор-2-(5-метокси-2оксо- 1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрила в присутствии 1.3 экв. гидрида натрия с помощью 161 мг (0.53 ммоль, 1.3 экв.) этилового эфира 3-циклобутил-2-{[(трифторметил)сульфинил]окси}пропановой кислоты (рацемат) при комнатной температуре. Исходное вещество очистили с помощью флэшхроматографии (КР-З1Ь, циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 15-33%). Выход: 140 мг (82% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К, = 1.15 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 415 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. 1)МЗО-с16): δ [ррт] = 7.99 (а, 1Н), 7.78-7.69 (т, 2Н), 7.42 (к, 1Н), 6.48 (к, 1Н), 5.12 (аа, 1Н), 4.21-4.07 (т, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.38-2.24 (т, 1Н), 2.23-2.11 (т, 2Н), 2.05-1.93 (т, 1Н), 1.89-1.61 (т, 4Н), 1.60-1.47 (т, 1Н), 1.18 (ΐ, 3Н).
Пример 45.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклобутилпропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6В омылили 138 мг (0.33 ммоль) этилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклобутилпропановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 104 мг (82% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.95 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 387 (М+Н)+.
Пример 45.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклобутилпропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 104 мг (0.27 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклобутилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 57 мг (0.30 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 66 мг (86% чистоты, 38% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К, = 1.38 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 562 (М+Н)+.
- 108 028034
Пример 46.1А.
Этиловый эфир [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](этокси)уксусной кислоты (рацемат)
Суспензию 53 мг (1.32 ммоль, 1.2 экв.) гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле) в 2.1 мл диметилформамида смешали в атмосфере аргона при 0°С через 10 мин двумя порциями, всего 350 мг (82% чистоты, 1.10 ммоль), 4-хлор-2-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре, снова охладили до 0°С, смешали с 245 мг (90% чистоты, 1.32 ммоль, 1.2 экв.) этилового эфира 2-этоксиуксусной кислоты и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Эту композицию объединили с аналогичной испытуемой композицией с 50 мг (82% чистоты, 0.16 ммоль) 4-хлор-2-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензонитрила. После добавления 20 мл воды и разделения фаз дважды экстрагировали водную фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (1К-5081, петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 15-50%). Выход: 277 мг (55% теор. вых. относительно общего количества 1.26 ммоль применяемого 4-хлор-2-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)бензонитрила.
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.01 мин; МС (Е81р05): т/ζ = 391 (М+Н)+.
Пример 46.1В.
[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](этокси)уксусная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6В омылили 277 мг (0.69 ммоль) этилового эфира [4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](этокси)уксусной кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 180 мг (71% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.80 мин; МС (Е81р05): т/ζ = 363 (М+Н)+.
Пример 46.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-({[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил](этокси)ацетил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 180 мг (0.50 ммоль) [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](этокси)уксусной кислоты (рацемат) с помощью 105 мг (0.55 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 265 мг (в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.22 мин; М8 (Е81р05): т/ζ = 538 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 10.74 (5, 1Н), 8.01 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 2Н), 7.80 (ά, 2Н), 7.797.71 (т, 2Н), 7.35 (5, 1Н), 6.57 (5, 1Н), 6.40 (5, 1Н), 3.82-3.72 (т, 1Н), 3.72-3.60 (т, 1Н), 3.67 (5, 3Н), 1.54 (5, 9Н), 1.27 (ΐ, 3Н).
Пример 47.1А.
[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусная кислота
- 109 028034
Согласно общему методу 6А преобразовали 187 мг (500 мкмоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты с помощью 770 мкл (10.0 ммоль) ТРА. Выход: 159 мг (93% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.72 мин; МС (Е81пед): т/ζ = 317 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 13.1 (к, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.74 (йй, 1Н), 7.72 (к, 1Н), 7.58 (к, 1Н), 6.51 (к, 1Н), 4.64 (к, 2Н), 3.62 (к, 3Н).
Пример 47.1В.
трет-Бутиловый эфир 4-({[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]ацетил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А привели в реакцию 159 мг (499 мкмоль) [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 116 мг (599 мкмоль) трет-бутилового эфира 4аминобензойной кислоты, 228 мг (599 мкмоль) НАТи и 261 мкл (1.50 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина в 8 мл диметилформамида. Удалили растворитель и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (колонки: СЪготаФгех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.1% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 54.5 мг (22% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.09 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 494 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 10.7 (к, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.88 (й, 2Н), 7.75-7.71 (т, 4Н), 7.60 (к, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 4.81 (к, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 1.54 (к, 9Н).
Пример 48.1А.
Метиловый эфир 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексанкарбоновой кислоты (транс/циссмесь)
Метилового эфира 5.0 г (32 ммоль) 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты поместили в 100 мл диметилформамида. Затем добавили 6.7 г (44 ммоль) трет-бутилдиметилсилилхлорида и 4.1 г (60 ммоль) имидазола и повторно перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Удалили растворитель при пониженном давлении и поместили остаток в 100 мл метил-трет-бутилового эфира и 100 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Фазы разделили и высушили органическую фазу над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Выход: 8.1 г (93% теор. вых.).
Газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией [метод 9]: К = 4.79 мин; МС: т/ζ = 272 (М)+.
Пример 48.1В.
(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)метанол (транс/цис-смесь)
К раствору 50 мл (100 ммоль) гидрида литийаллюминия (2 М в ТГФ) по каплям при 0°С добавили 8.1 г (29.7 ммоль) метилового эфира 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексанкарбоновой кислоты (тран/цис-смесь) в виде раствора в 50 мл ТГФ. Перемешивали 1 ч при 0°С и затем 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь по очереди смешали с 3.8 мл воды, 3.8 мл водного раствора гидроксида натрия (15%) и 11.4 мл воды и отфильтровали осадок. Органическую фазу промыли 50 мл на- 110 028034 сыщенного водного раствора хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Выход: 7.00 г (92% теор. вых.).
Газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией [метод 9]: Κ,. = 4.74 мин; МС: т/ζ = 244 (М)+.
Пример 48.1С.
(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)метилтрифторметансульфонат (транс/цис-смесь)
Согласно общему методу 8А преобразовали 1.00 г (4.09 ммоль) (4-{[третбутил(диметил)силил]окси}циклогексил)метанола (транс/цис-смесь) в 25 мл дихлорметана с помощью 715 мкл (6.14 ммоль) лутидина и 1.04 мл (6.14 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 1.47 г (91% теор. вых.).
Пример 48.1Ό.
трет-Бутилового эфира 3-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (смесь двух рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 7В привели в реакцию 500 мг (1.26 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 712 мг (1.89 ммоль) (4{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)метилтрифторметансульфоната (транс/цис-смесь) и 1.39 мл (1.39 ммоль) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) в 10 мл ТГФ. После очистки колоночной хроматографией (120 г заряда диоксида кремния, поток: 85 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 479 мг (63% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.56/1.59 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 601 (М+Н)+.
Пример 48.1Е.
3-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (смесь двух рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 6В преобразовали 479 мг (797 мкмоль) трет-бутилового эфира 3-(4-{[третбутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропановой кислоты (смесь двух рацемических диастереомеров) с помощью 4 мл водного раствора гидроксида лития (1Ν) и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 400 мг (80% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.36/1.39 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 545 (М+Н)+.
Пример 48.1Р.
трет-Бутилового эфира 4-({3-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь двух рацемических диастереомеров)
- 111 028034
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 400 мг (734 мкмоль)-(4-{[третбутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропановой кислоты (смесь двух рацемических диастереомеров), 142 мг (734 мкмоль) третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 104 мг (734 мкмоль) оксимы и 114 мкл (734 мкмоль) ДИКа в 7.3 мл диметилформамида. Исходный продукт очистили с помощью флэш-хроматографии (40 г заряда, 40 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 341 мг (64% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.61/1.64 мин; МС (Е31рок): т/ζ = 720 (М+Н)+.
Пример 49.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-
Согласно общему методу 7В привели в реакцию 500 мг (1.29 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 495 мг (1.89 ммоль) (трифторметокси)этилтрифторметансульфоната и 1.39 мл (1.39 ммоль) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) в 10 мл ТГФ. После очистки колоночной хроматографией (24 г заряда диоксида кремния, поток: 35 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 385 мг (62% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.18 мин; МС (Шрок): т/ζ = 487 (М+Н)+.
Ίί-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 7.99 (ά, 1Η), 7.75-7.70 (т, 2Η), 7.45 (к, 1Η), 6.52 (к, 1Η), 5.14 (άά, 1Η), 4.22-4.16 (т, 1Η), 4.04-3.98 (т, 1Η), 3.63 (к, 3Н), 2.59-2.51 (т, 2Η), 1.40 (к, 9Η).
Пример 49.1В.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-(трифторметокси)бутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А превратили 384 мг (789 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-(трифторметокси)бутановой кислоты (рацемат) в 7.9 мл дихлорметана с помощью 2.28 мл (29.6 ммоль) ТРА. Выход: 330 мг (96% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.94 мин; Μδ (РЛрок): т/ζ = 431 (М+Н)+.
Ίί-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.2 (к, 1Η), 7.99 (ά, 1Η), 7.74-7.71 (т, 2Η), 7.50 (к, 1Η), 6.51 (к, 1Η), 5.18 (άά, 1Η), 4.22-4.15 (т, 1Η), 4.02-3.95 (т, 1Η), 3.63 (к, 3Η), 2.62-2.51 (т, 2Η).
Пример 49.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4(трифторметокси)бутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
- 112 028034
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 330 мг (766 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-(трифторметокси)бутановой кислоты (рацемат), 148 мг (766 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 109 мг (766 мкмоль) оксимы и 120 мкл (766 мкмоль) ДИКа в 7.7 мл диметилформамида. Исходный продукт очистили с помощью флэш-хроматографии (40 г заряда, 40 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 329 мг (64% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.27 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 606 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 10.8 (к, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.88 (б, 2Н), 7.77-7.71 (т, 4Н), 7.51 (к, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 5.81 (бб, 1Н), 4.20-4.14 (т, 1Н), 4.03-3.95 (т, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.68-2.60 (т, 2Н), 1.54 (к, 9Н).
Пример 50.1А.
4-Бром-2,5-диметоксипиридин
Смесь из 2.25 г (12.05 ммоль) 2,5-диметоксипиридин-4-илбороновой кислоты и 4.04 г (18.08 ммоль, 1.5 экв.) бромида меди(11) в 48 мл метанола/воды (1:1) облучали в течение 60 мин при 100°С в микроволновой печи. После охлаждения отфильтровали осадок, промыли водой, затем размешивали в 600 мл метанола в течение 1 ч при 65°С и отфильтровали. Остаток растворили в дихлорметане, этот раствор промыли разбавленным раствором аммиака, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме и высушили. Выход: 1.71 г (65% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 3]: К! = 2.12 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 218 (М+Н)+.
Пример 50.1В.
4-Бром-5-метоксипиридин-2(1Н)-он
Раствор 1.94 г (8.81 ммоль) 4-бром-2,5-диметоксипиридина в 90 мл диметилформамида смешали с 2.82 г (176 ммоль, 20 экв.) пиридиний-гидробромида, перемешивали 3 ч при 100°С и сгустили реакционную смесь в вакууме. Остаток размешали с 50 мл воды, отфильтровали, промыли водой и сгустили в вакууме. Фильтрат дважды экстрагировали дихлорметаном/метанолом (10:1). Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали, сгустили в вакууме и высушили. Выход: 771 мг (43% чистоты, 54% теор. вых.) и 465 мг (88% чистоты, 23% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 3]: К! = 1.38 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 204 (М+Н)+.
Пример 50.1С.
2-(4-Бром-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановая кислота (рацемат)
Суспензию 1.76 г (10.3 ммоль, 2.0 экв.) ди-трет-бутилата магния, 1.24 г (5.15 ммоль) 4-бром-5метоксипиридин-2(1Н)-она и 607 мг (5.41 ммоль, 1.05 экв.) трет-бутилата калия в 30 мл тетрашидрофурана перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охладили в ледяной ванне и смешали с 695 мкл (7.72 ммоль, 1.5 экв.) 2-бромпропионовой кислоты (рацемат). Затем перемешивали реакционную смесь сначала в течение 2.5 ч при комнатной температуре и затем в течение ночи при 50°С, подкислили водной соляной кислотой (6Ν) и разбавили добавлением этилового эфира уксусной кислоты/воды. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Выход: 205 мг (14% теор. вых.).
После разделения фаз фильтратов водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кисло- 113 028034 ты. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем снова преобразовали исходный продукт, как описано выше, с помощью 1.05 г (6.18 ммоль) дитрет-бутилата магния, 376 мг (3.35 ммоль) трет-бутилата калия и 371 мкл (4.12 ммоль) 2бромпропионовой кислоты (рацемат) в 30 мл тетрагидрофурана и аналогично переработали, причем изолировали другой осадок. Выход: 571 мг (39% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.57 мин; МС (Εδίροδ): т/ζ = 276 (М+Н)+.
Пример 50.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-{[2-(4-бром-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 571 мг (2.01 ммоль) 2-(4-бром-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 426 мг (2.21 ммоль, 1.1 экв.) третбутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 562 мг (61% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.10 мин; МС (Εδίροδ): т/ζ = 451 (М+Н)+.
Пример 50.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(трифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
125 мг (0.28 ммоль) трет-бутилового эфира 4-{[2-(4-бром-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат), 80 мг (0.33 ммоль, 1.2 экв.) 5-хлор-2трифторметоксифенилбороновой кислоты, 115 мг (0.83 ммоль, 3.0 экв.) карбоната калия и 23 мг (0.03 ммоль, 0.1 экв.) моноаддукт хлорид-дихлорметана [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) превратили в суспензию в атмосфере аргона (в нагретой колбе) в 5.0 мл диоксана и размешивали в течение ночи в масляной ванне, предварительно нагретой до 110°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и повторно промыли остаток диоксаном. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме. Остаток размешали с водой, отфильтровали, промыли водой и сгустили в вакууме. Выход: 155 мг (83% чистоты, 82% а.ТЬ.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.34 мин; МС (Εδίροδ): т/ζ = 567 (М+Н)+.
Пример 50.2А.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
113 мг (0.25 ммоль) трет-бутилового эфира 4-{[2-(4-бром-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат), 70 мг (0.30 ммоль, 1.2 экв.) 2-бром-5хлорфенилбороновой кислоты, 103 мг (0.74 ммоль, 3.0 экв.) карбоната калия и 20 мг (0.03 ммоль, 0.1 экв.) моноаддукта хлорид-дихлорметана [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) превратили в суспензию в атмосфере аргона (в нагретой колбе) в 5.0 мл диоксана и размешивали в течение ночи в масляной ванне, предварительно нагретой до 110°С. Реакционную смесь смешали со следующими 10 мг (0.01 ммоль, 0.05 экв.) моноаддукта хлорид-дихлорметана[1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) и 29 мг (0.12 ммоль, 0.5 экв.) 2-бром-5-хлорфенилбороновой кислоты, перемешивали в течение следующей ночи при 110°С и затем отфильтровали через целит. Остаток повторно промыли диоксаном. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме. Остаток смешали с водой, отфильтровали, повторно промыли водой, высушили в вакууме и очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-50, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 72 мг (73% чистоты, 38%
- 114 028034 ά/ГЬ.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К! = 1.27 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 561 (М+Н)+.
Пример 50.3А.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-метилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
мг (0.20 ммоль) трет-бутилового эфира 4-{[2-(4-бром-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат), 41 мг (0.24 ммоль, 1.2 экв.) 5-хлор-2метилфенилбороновой кислоты, 84 мг (0.61 ммоль, 3.0 экв.) карбоната калия и 16 мг (0.02 ммоль, 0.1 экв.) моноаддукта хлорид-дихлорметана [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) превратили в суспензию в атмосфере аргона (в нагретой колбе) в 5.0 мл диоксана и размешивали в течение ночи в масляной ванне, предварительно нагретой до 110°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и повторно промыли остаток диоксаном. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме. Остаток размешали с водой, отфильтровали, промыли водой и сгустили в вакууме. Выход: 105 мг (91% чистоты, 95% ά.Πι.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 1.26 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 497 (М+Н)+.
Пример 50.4А.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
113 мг (0.25 ммоль) трет-бутилового эфира 4-{[2-(4-бром-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат), 67 мг (0.30 ммоль, 1.2 экв.) 5-хлор-5трифторметилфенилбороновой кислоты, 103 мг (0.74 ммоль, 3.0 экв.) карбоната калия и 20 мг (0.03 ммоль, 0.1 экв.) моноаддукта хлорид-дихлорметана [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) превратили в суспензию в атмосфере аргона (в нагретой колбе) в 5.0 мл диоксана и размешивали в течение ночи в масляной ванне, предварительно нагретой до 110°С. Реакционную смесь смешали со следующими 10 мг (0.01 ммоль, 0.05 экв.) моноаддукта хлорид-дихлорметана [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) и 22 мг (0.10 ммоль, 0.4 экв.) 5-хлор-5трифторметилфенилбороновой кислоты, перемешивали в течение 20 ч при 110°С и затем отфильтровали через целит. Остаток повторно промыли диоксаном. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме. Остаток размешали с водой, отфильтровали, промыли водой и сгустили в вакууме. Выход: 145 мг (84% чистоты, 89% ά^Η.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К! = 1.26 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 551 (М+Н)+.
Пример 50.5А.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
125 мг (0.27 ммоль) трет-бутилового эфира 4-{[2-(4-бром-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил)пропаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат), 92 мг (0.33 ммоль, 1.2 экв.) 2-(5-хлор-2циклопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 114 мг (0.82 ммоль, 3.0 экв.) карбоната калия и 22 мг (0.03 ммоль, 0.1 экв.) моноаддукта хлорид-дихлорметана [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) превратили в суспензию в атмосфере аргона (в нагретой колбе) в 5.0 мл диоксана и размешивали в течение ночи в масляной ванне, предварительно нагретой до 110°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и повторно промыли остаток диоксаном.
- 115 028034
Объединенные фильтраты сгустили в вакууме. Остаток смешали с водой, отфильтровали, повторно промыли водой, высушили в вакууме и очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-50, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 114 мг (79% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.30 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 523 (М+Н)+.
Пример 51.1А.
2-бром-4-хлорфенил-дифторметиловый эфир
Раствор 3.5 г (16.9 ммоль) 2-бром-4-хлорфенола в 36 мл ацетонитрила смешали с 36 мл водного раствора гидроксида калия (6 М), охладили в ледяной ванне и при интенсивном перемешивании по каплям смешали с 6.5 мл (26.9 ммоль, 1.6 экв.) дифторметилтрифторметансульфоната [Апдете. СЬет. Ιηί. Εά. 2013, 52, 1-5; Ιοιιπη-ιΐ ο£ Р^гше СЬетЛгу 2009, 130, 667-670]. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и разбавили 200 мл воды. Водную фазу дважды экстрагировали соответственно каждый раз по 150 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали, сгустили в вакууме и высушили. Водную фазу еще раз экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу высушили (сульфат натрия), отфильтровали, сгустили в вакууме и высушили. Выход двух объединенных остатков: 3.4 г (80% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 9]: Κί = 3.51 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 256 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 7.91 (ά, 1Н), 7.55 (άά, 1Н), 7.37 (ά, 1Н), 7.30 (ί, 1Н).
Пример 51.1В.
4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2,5-диметоксипиридин
Согласно общему методу 2А превратили 417 мг (2.19 ммоль, 1.2 экв.) 2,5-диметоксипиридин-4илбороновой кислоты с помощью 494 мг (1.82 ммоль) моноаддукта хлорид-дихлорметана 2-бром-4хлорфенил-дифторметилового эфира в присутствии [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П). Исходное вещество очистили с помощью флэш-хроматографии (ΚΡ-δΙΕ, петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 15-20%). Выход: 170 мг (90% чистоты, 27% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.16 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 316 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 7.96 (κ, 1Н), 7.57 (άά, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.30 (ά, 1Н), 7.11 (ί, 1Н), 6.74 (κ, 1Н), 3.83 (κ, 3Н), 3.75 (κ, 3Н).
Пример 51.1С.
4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-он
Согласно общему методу 3А превратили 170 мг (90% чистоты, 0.49 ммоль) 4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-2,5-метоксипиридина с помощью пиридиний гидрохлорида. Выход: 127 мг (87% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.84 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 302 (М+Н)+.
Пример 51.1Ό.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропановая кислота (рацемат)
- 116 028034
Согласно общему методу 4А превратили 127 мг (0.42 ммоль) 4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5метоксипиридин-2(1Н)-она с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 90°С. Выход: 200 мг исходного продукта превратили без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 51.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 220 мг исходного вещества 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропановой кислоты (рацемат) с помощью 89 мг (0.46 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 48 мг (21% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.26 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 549 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 10.70 (5, 1Н), 7.87 (й, 2Н), 7.73 (й, 2Н), 7.58 (йй, 1Н), 7.48 (й, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 7.30 (й, 1Н), 7.16 (I, 1Н), 6.38 (5, 1Н), 5.58 (ф 1Н), 3.65 (5, 3Н), 1.71 (й, 3Н), 1.54 (5, 9Н).
Пример 51.2А.
Этиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}бутановой кислоты (рацемат)
Раствор 618 мг (2.03 ммоль) 4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-она в 25 мл тетрагидрофурана смешали в атмосфере аргона при комнатной температуре с 105 мг (2.64 ммоль, 1.3 экв.) гидрида натрия (60%-ного в минеральном масле), перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре, затем по каплям смешали с 871 мг (2.64 ммоль, 1.3 экв.) этилового эфира 2{[(трифторметил)сульфонил]окси}бутановой кислоты (рацемат) [Т Са51е115 е1 а1. Те!гаЬейгои, 1994, 50, 13765-13774] и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешали с другими 38 мг (0.96 ммоль) гидрида натрия (60%-ного в минеральном масле), перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, по каплям смешали с другими 871 мг (2.64 ммоль, 1.3 экв.) этилового эфира 2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бутановой кислоты (рацемат), перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем быстро прекратили реакцию при помощи добавления воды. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-50, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 415 мг (48% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.08 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 416 (М+Н)+.
Пример 51.2В.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутановая кислота (рацемат)
- 117 028034
Согласно общему методу 6В омылили 415 мг (0.97 ммоль) этилового эфира 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}]бутановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 348 мг (93% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.91 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 388 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.96 (Ьг. 5, 1Н), 7.57 (άά, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.34-7.25 (т, 2Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 6.35 (5, 1Н), 5.06 (άά, 1Н), 3.58 (5, 3Н), 2.20-2.06 (т, 2Н), 0.82 (ΐ, 3Н).
Пример 51.2С.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}бутаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 116 мг (0.30 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутановой кислоты (рацемат) с помощью 64 мг (0.33 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 127 мг (75% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.32 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 563 (М+Н)+.
Пример 52.1А.
Раствор 405 мг (1.5 ммоль) 4-йод-6-метоксипиридин-3-ола в 10 мл ацетона смешали при температуре 0°С с 304 мг (9.3 ммоль, 1 экв.) йодэтана и 415 мг (3.0 ммоль, 2.0 экв.) карбоната калия, перемешивали в течение ночи при 80°С и сгустили в вакууме. Остаток смешали с водой, отфильтровали и высушили в вакууме. Выход: 322 мг (93% чистоты, 72% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.07 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 280 (М+Н)+.
Пример 52.1В.
4-Хлор-2-(5-этокси-2-метоксипиридин-4-ил)бензонитрил
Согласно общему методу 2А превратили 322 мг (93% чистоты, 1.07 ммоль) 5-этокси-4-йод-6метоксипиридина с помощью 234 мг (1.29 ммоль, 1.2 экв. 5-хлор-2-цианофенилбороновой кислоты в присутствии моноаддукта дихлорметана [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11). Исходное вещество очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-50, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 135 мг (41% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.15 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 289 (М+Н)+.
- 118 028034
Пример 52.1С.
4-Хлор-2-(5-этокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрил
Согласно общему методу 3А превратили 135 мг (0.44 ммоль) 4-хлор-2-(5-этокси-2метоксипиридин-4-ил)бензонитрила с помощью пиридиниум-гидробромида. Выход: 134 мг (76% чистоты, 83% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.81 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 275 (М+Н)+.
Пример 52.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-этокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 134 мг (0.37 ммоль) 4-хлор-2-(5-этокси-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)бензонитрила с помощью 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 50°С. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент водаацетонитрил). Выход: 89 мг (86% чистоты, 60% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.87 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 347 (М+Н)+.
Пример 52.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-этокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 89 мг (86% чистоты, 0.22 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-этокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 47 мг (0.24 ммоль, 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 32 мг (89% чистоты, 25% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 3]: К, = 2.77 мин; МС (ЕЗЩов): т/ζ = 522 (М+Н)+.
Пример 53.1А.
5-(Дифторметокси)-4-йод-2-метоксипиридин
Раствор 600 мг (93% чистоты, 2.22 ммоль) 4-йод-6-метоксипиридин-3-ола в 4.8 мл ацетонитрила смешали с 4.8 мл водного раствора гидроксида калия (6 М), охладили в ледяной ванне и при интенсивном перемешивании смешали с 863 мкл (75% чистоты, 3.56 ммоль, 1.6 экв.) дифторметилтрифторметансульфоната [Аидете. СНет. Ση! Еά. 2013, 52, 1-5; 1оигиа1 оГР1иогше СНет18,гу 2009, 130, 667-670]. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин и разбавили 33 мл воды. Водную фазу дважды экстрагировали соответственно каждый раз по 40 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали, сгустили в вакууме и высушили. Исходное вещество очистили с помощью флэш-хроматографии (ГК^З! петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 12-20%). Выход: 407 мг (90% чистоты, 55% ά+Η.).
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 8.1 (к, 1Н), 7.45 (к, 1Н), 7.16 (,, 1Н), 3.84 (к, 3Н).
- 119 028034
Пример 53.1В.
4-Хлор-2-[5 -(дифторметокси)-2 -метоксипиридин-4 -ил] бензонитрил
Согласно общему методу 2А превратили 460 мг (90% чистоты, 1.38 ммоль) 5-(дифторметокси)-4йод-6-метоксипиридина с помощью 299 мг (1.65 ммоль, 1.2 экв. 5-хлор-2-цианофенилбороновой кислоты в присутствии моноаддукта дихлорметана [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П). Исходное вещество очистили с помощью флэш-хроматографии ([^-508!. петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 10-15%). Выход: 230 мг (80% чистоты, 43% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.12 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 311 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)\18О-с16): δ [ррт] = 8.26 (5, 1Н), 8.06 (а, 1Н), 7.82-7.74 (т, 2Н), 7.09 (5, 1Н), 7.06 (!, 1Н), 3.91 (5, 3Н).
Пример 53.1С.
4-Хлор-2-[5-(дифторметокси)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензонитрил
Согласно общему методу 3А превратили 230 мг (80% чистоты, 0.59 ммоль) 4-хлор-2-[5(дифторметокси)-2-метоксипиридин-4-ил]бензонитрила с помощью пиридиниум-гидробромида. Исходное вещество очистили с помощью флэш-хроматографии (IК-508I, дихлорметан/метанол 3-25%). Выход: 167 мг (95% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 0.79 мин; М8 (Е8Шо5): т/ζ = 297 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/, ПМ8О-с16): δ [ррт] = 11.88 (Ьг. 5, 1Н), 8.03 (а, 1Н), 7.80-7.65 (т, 3Н), 6.87 (!, 1Н), 6.56 (5, 1Н).
Пример 53.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-(дифторметокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 163 мг (0.55 ммоль) 4-хлор-2-[5-(дифторметокси)-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-ил]бензонитрила с помощью 2.0 экв. магнийди-трет-бутилата, 1.05 экв. калийдитрет-бутилата и 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 45°С и переработали. Затем из-за неполного превращения исходное вещество снова, как описано выше, превратили с помощью 1.2 экв. магнийди-трет-бутилата, 0.65 экв. калийди-трет-бутилата и 0.8 экв. 2-бромпионовой кислоты (рацемат) в 3.5 мл тетрагидрофурана и аналогочно переработали. Выход: 270 мг (63% чистоты, 84% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 0.86 мин; МС (Е8Шо5): т/ζ = 369 (М+Н)+.
Пример 53.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-(дифторметокси)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
- 120 028034
Согласно общему методу 5А преобразовали 270 мг (63% чистоты, 0.46 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-(дифторметокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 98 мг (0.51 ммоль, 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 100 мг (40% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.23 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 544 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-66): δ [ррт] = 10.78 (κ, 1Н), 8.05 (б, 1Н), 7.99 (κ, 1Н), 7.88 (б, 2Н), 7.827.69 (т, 4Н), 6.89 (ΐ, 1Н), 6.65 (κ, 1Н), 5.56 (ф 1Н), 1.72 (б, 3Н), 1.54 (κ, 9Н).
Пример 54.1А.
4-Йод-2-метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
Раствор 455 мг (93% чистоты, 1.7 ммоль) 4-йод-6-метоксипиридин-3-ола в 10 мл диметилформамида и 0.4 мл ацетонитрила смешали с 466 мг (3.4 ммоль, 2.0 экв.) карбоната калия и 567 мг (2.5 ммоль, 1.5 экв.) 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната и облучали в течение 30 мин при 150°С в микроволновой печи. Реакционную смесь смешали со следующими 393 мг (1.7 ммоль, 1.0 экв.) 2,2,2трифторэтилтрифторметансульфоната и снова облучали в течение 30 мин при 150°С в микроволновой печи. После добавления воды/этилового эфира уксусной кислоты и разделения фаз дважды экстрагировали водную фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали, сгустили в вакууме и высушили. Выход: 500 мг (94% чистоты, 94% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.11 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 334 (М+Н)+.
Пример 54.1В.
4-Хлор-2-[2-метокси-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]бензонитрил
Согласно общему методу 2А превратили 5000 мг (94% чистоты, 1.41 ммоль) 4-йод-2-метокси-5(2,2,2-трифторэтокси)пиридина с помощью 282 мг (1.55 ммоль, 1.1 экв. 5-хлор-2-цианофенилбороновой кислоты в присутствии моноаддукта дихлорметана [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11). Исходное вещество очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-50, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 168 мг (33% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.16 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 343 (М+Н)+.
Пример 54.1С.
4-Хлор-2-[2-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензонитрил
Согласно общему методу 3А превратили 168 мг (0.47 ммоль) 4-хлор-2-[2-метокси-5-(2,2,2- 121 028034 трифторэтокси)пиридин-4-ил]бензонитрила с помощью пиридиниум-гидробромида. Выход: 112 мг (92% чистоты, 67% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К1 = 0.87 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 329 (М+Н)+.
Пример 54.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4А превратили 140 мг (87% чистоты, 0.37 ммоль) 4-хлор-2-[2-оксо-5(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-дигидропиридин-4-ил]бензонитрила с помощью 2.0 экв. магнийди-третбутилата, 1.05 экв. калийди-трет-бутилата и 1.5 экв. 2-бромпропановой кислоты (рацемат) при 50°С и преобразовали после водной переработки без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 214 мг (73% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-Μδ [метод 1]: К1 = 0.91 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 401 (М+Н)+.
Пример 54.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 214 мг (73% чистоты, 0.39 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты (рацемат) с помощью 83 мг (0.43 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 113 мг (70% чистоты, 35% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К1 = 1.23 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 576 (М+Н)+.
Пример 55.1А.
2-Метоксибутил-2-трифторметансульфонат (рацемат)
Согласно общему методу 8А превратили 1.0 г (9.6 ммоль) 2-метоксибутанола с помощью 1.78 мл (10.6 ммоль, 1.1 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 1.47 мл (10.6 ммоль, 1.1 экв.) триэтиламина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
’Н-ЯМР (400 ΜΗζ, СИС13): δ [ррт] = 4.51 (бб, 1Н), 4.43 (бб, 1Н), 3.44 (κ, 3Н), 3.44-3.39 (т, 1Н), 1.651.54 (т, 2Н), 0.98 (1, 3Н).
Пример 55.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилгексановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
- 122 028034
Согласно общему методу 7В преобразовали 1.00 г (2.67 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 2.94 мл (2.94 ммоль,
1.1 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в тетрагидрофуране) с помощью 945 мг (4.00 ммоль, 1.5 экв.) 2-метоксибутилтрифторметансульфоната (рацемат). Выход: 669 мг (54% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К, = 1.15 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 461 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МН/. 1)МЗО-с16): δ [ррт] = 7.98 (а, 1Н), 7.75-7.70 (т, 2Н), 7.44/7.40 (2х к, 1Н), 6.49/6.48 (2х к, 1Н), 5.24-5.17 (т, 1Н), 3.64 (2х к, 3Н), 3.19/3.16 (2х к, 3Н), 2.81-2.74 (т, 1Н), 2.45-2.28 (т, 1Н), 2.162.03 (т, 1Н), 1.57-1.38 (т, 2Н), 1.41 (2х к, 9Н), 0.84/0.80 (2х ΐ, 3Н).
Пример 55.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксигексановая кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 6А омылили 668 мг (1.45 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксигексановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью трифторуксусной кислоты. Выход: 623 мг (94% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.89 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 405 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МН/. 1)МЗО-сР): δ [ррт] = 13.0 (Ъг. к, 1Н), 7.98 (а, 1Н), 7.77-7.70 (т, 2Н), 7.50/7.44 (2х к, 1Н), 6.48/6.47 (2х к, 1Н), 5.28-5.20 (т, 1Н), 3.64 (2х к, 3Н), 3.16/3.15 (2х к, 3Н), 2.78-2.71 (т, 1Н), 2.482.28 (т, 1Н), 2.24-2.06 (т, 1Н), 1.55-1.41 (т, 2Н), 0.83/0.79 (2х ΐ, 3Н).
Пример 55.1Ό.
Этиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксигексаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 620 мг (1.53 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксигексановой кислоты (смесь рацемических диастереомеров), 253 мг (1.53 ммоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 218 мг (1.53 ммоль) оксимы и 239 мкл (1.53 ммоль) ДИКа в 15.3 мл диметилформамида. Исходный продукт очистили с помощью флэшхроматографии (120 г заряда, 85 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 634 мг (70% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 2]: диастереомер 1: К, = 3.75 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 552 (М+Н)'; диастереомер 2: К, = 3.81 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 552 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МН/. 1)МЗО-сР): δ [ррт] = 10.8 (2х к, 1Н), 8.01-7.98 (т, 1Н), 7.95-7.91 (т, 2Н), 7.837.79 (т, 2Н), 7.76-7.72 (т, 2Н), 7.59/7.51 (2х к, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.87-5.80 (т, 1Н), 4.31/4.29 (2х ф 2Н), 3.69 (к, 3Н), 3.19/3.13 (2х к, 3Н), 3.08-2.88 (2х т, 1Н), 2.44-2.17 (т, 2Н), 1.62-1.44 (т, 2Н), 1.31/1.28 (2х ΐ, 3Н), 0.86/0.85 (2х ΐ, 3Н).
- 123 028034
Пример 56.1А.
Бензиловый эфир [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты
Раствор 4.00 г (15.3 ммоль) 4-хлор-2-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензонитрила и 2.92 мл (18.4 ммоль) бензилового эфира бромукусной кислоты в 53.3 мл диметилформамида смешали с 3.18 г (23.0 ммоль) карбоната калия и затем перемешивали в течение 45 мин при 100°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и завершили реакцию добавлением 530 мл воды и 10.0 г (236 ммоль) хлорида лития. Трижды экстрагировали 200 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток растворили в 50 мл дихлорметана, вылили на диатомовую землю и очистили с помощью флэш-хроматографии (120 г заряда, 80 мл/мин, градиента этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан). Выход: 3.90 г (61% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.02 мин; МС (Е81р05): т/ζ = 409 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 8.00 (ά, 1Н), 7.75-7.72 (т, 2Н), 7.61 (5, 1Н), 7.42-7.33 (т, 5Н), 6.54 (5, 1Н), 5.22 (5, 2Н), 4.81 (5, 2Н), 3.62 (5, 3Н).
Пример 57.1А.
2-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}этанол
К раствору 10.1 мл (182 ммоль) 1,2-этандиола и 2.97 г (43.7 ммоль) имидазола в 12 мл тетрагидрофурана по каплям добавили 10.0 г (36.4 ммоль) хлор-трет-бутил(дифенил)силана, растворенного в 88 мл тетрагидрофурана, в течение 6 ч и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удалили при пониженном давлении и очистили остаток с помощью флэш-хроматографии (340 г заряда диоксида кремния, 100 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 8.34 г (76% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.57 мин; МС (Е81р05): т/ζ = 323 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 7.66-7.62 (т, 4Н), 7.49-7.40 (т, 6Н), 4.64 (ΐ, 1Н), 3.67-3.61 (т, 2Н), 3.54-3.49 (т, 2Н), 0.99 (5, 9Н).
Пример 57.1В.
2-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}этилтрифторметансульфонат
К 924 мкл (5.49 ммоль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 5 мл дихлорметана при -78°С по каплям добавили раствор из 1.50 г (4.99 ммоль) 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этанола и 765 мкл (5.49 ммоль) триэтиламина в 5 мл дихлорметана, чтобы внутренняя температура не превышала -50°С. Повторно перемешивали в течение 15 мин при -78°С и спонтанно нагревали до комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили 50 мл метил-трет-бутилового эфира и трижды промыли 25 мл смеси из насыщенного, водного раствора хлорида натрия и насыщенного, водного раствора хлорида аммония (3:1), высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили при 25°С и давлении >100 мбар. Выход: 2.08 г (71% теор. вых.).
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 7.66-7.62 (т, 4Н), 7.52-7.44 (т, 6Н), 4.45-4.41 (т, 2Н), 3.893.85 (т, 2Н), 1.03 (5, 9Н).
Пример 57.1С.
Бензиловый эфир 4-{ [трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат)
- 124 028034
Согласно общему методу 7В преобразовали 1.00 г (2.45 ммоль) бензилового эфира [4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 2.69 мл (2.69 ммоль,
1.1 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 Μ в тетрагидрофуране) с помощью 1.59 г (3.67 ммоль, 1.5 экв.) 2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этилтрифторметансульфоната. Выход: 708 мг (40% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.55 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 691 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 8.00 (ά, 1Η), 7.74 (άά, 1Η), 7.62-7.56 (т, 5Η), 7.47-7.29 (т, 12Η), 6.56 (κ, 1Η), 5.51 (άά, 1Η), 5.19 (κ, 2Η), 3.75-3.69 (т, 1Η), 3.63-3.57 (т, 1Η), 3.56 (κ, 3Η), 2.52-2.40 (т, 2Η), 0.97 (κ, 9Η).
Пример 57.1Ό.
4-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутановая кислота (рацемат)
605 мг (875 мкмоль) бензилового эфира 4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) растворили в 6 мл тетрагидрофурана и смешали с 2.2 мл(2.2 ммоль, 2.5 экв.) водного раствора гидроксида натрия (1.0 М). Перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем нейтрализовали водной соляной кислотой (1Ν). Фазы разделили и водную фазу дважды экстрагировали 25 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 568 мг (93% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.39 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 601 (М+Н)+.
Пример 57.1Е.
Этиловый эфир 4-[(4-{ [трет-бутил(дифенил)силил]окси}-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 565 мг (940 мкмоль) 4-{[третбутил(дифенил)силил]окси}-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат), 155 мг (940 мкмоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 134 мг (940
- 125 028034 мкмоль) оксимы и 146 мкл (940 мкмоль) ДИКа в 19 мл диметилформамида. Исходный продукт очистили с помощью флэш-хроматографии (120 г заряда, 85 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 268 мг (38% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.54 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 748 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 10.8 (к, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.94 (й, 2Н), 7.79 (й, 2Н), 7.74 (йй, 1Н), 7.63-7.57 (т, 5Н), 7.48 (к, 1Н), 7.46-7.36 (т, 6Н), 6.55 (к, 1Н), 5.87 (йй, 1Н), 4.29 (μ, 2Н), 3.72-3.67 (т, 2Н), 3.64 (к, 3Н), 2.52-2.48 (т, 2Н, Шег Ь0кипдкт1йе1гекопап/), 1.32 (ΐ, 3Н), 0.94 (к, 9Н).
Пример 58.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3этилооксетан-3-ил)проп-2-еновой кислоты (смесь изомеров)
Раствор 300 мг (800 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в 8 мл диметилформамида по очереди смешали с 38.4 мг (1.60 ммоль, 2 экв., 60%-ного в минеральном масле) гидрида натрия и 457 мг (4.00 ммоль) 3-этилоксетан-3карбальдегида в 1 мл диметилформамида. Реакцию завершили через 15 мин добавлением 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония при комнатной температуре и затем трижды экстрагировали реакционную смесь 20 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (24 г заряда, 60 мл/мин, 35 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 320 мг (82% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.06 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 471 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 8.00 (й, 1Н), 7.79-7.71 (т, 2Н), 7.27 (к, 1Н), 7.04 (к, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 4.63 (й, 1Н), 4.48 (й, 1Н), 4.22 (й, 1Н), 4.13 (й, 1Н), 3.69/3.60 (2х к, 3Н), 2.10-2.04/1.94-1.86 (2х μ, 2Н), 1.44-1.40 (2х к, 9Н), 0.99/0.95 (2х ΐ, 3Н).
Пример 58.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3этилооксетан-3-ил)пропановой кислоты (рацемат)
302 мг (641 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин1(2Н)-ил]-3-(3-этилоксетан-3-ил)проп-2-еновой кислоты (смесь изомеров) смешали при комнатной температуре с 20 мл Ноΐ Зйукег'к раствора реактивов [В. А. Вакег еΐ а1. Огд. Ьей. 2008, 10, 289-292]. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и смешали с 20 мл насыщенного, водного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу трижды экстрагировали 25 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (120 г заряда диоксида кремния, 85 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 275 мг (91% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.11 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 473 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 7.98 (й, 1Н), 7.75-7.71 (т, 2Н), 7.51 (к, 1Н), 6.49 (к, 1Н), 5.22-5.13 (т, 1Н), 4.31 (й, 1Н), 4.23 (й, 1Н), 4.04 (й, 1Н), 3.93 (й, 1Н), 3.65 (к, 3Н), 2.65 (йй, 1Н), 2.39 (йй, 1Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.41 (к, 9Н), 0.83 (ΐ, 3Н).
Пример 58.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3-этилооксетан-3ил)пропановая кислота (рацемат)
- 126 028034
Согласно общему методу 6В превратили 247 мг (599 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3-этоксиэтан-3-ил)пропановой кислоты (рацемат) в 3 мл водного раствора гидроксида лития (1Ν) и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 193 мг (76% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.82 мин; МС (Εδίροδ): т/ζ = 417 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.1 (Ьг. δ, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.77-7.71 (т, 2Н), 7.56 (δ, 1Н),
6.49 (δ, 1Н), 5.25-5.13 (т, 1Н), 4.30 (ά, 1Н), 4.22 (ά, 1Н), 4.02 (ά, 1Н), 3.92 (ά, 1Н), 3.65 (δ, 3Н), 2.69 (άά, 1Н), 2.42 (άά, 1Н), 1.84-1.73 (т, 2Н), 0.82 (ΐ, 3Н).
Пример 59.1А.
1,1,2,2,2-Пентадейтероэтилтрифторметансульфонат ϋ
Согласно общему методу 8А превратили 1.0 г (19.57 ммоль) 1,1,2,2,2-пентадейтероэтанола с помощью 3.48 мл (20.55 ммоль, 1.05 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 2.51 мл (21.53 ммоль, 1.1 экв.) 2,6-диметилпиридина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 59.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](3,3,4,4,4пентадейтеро)бутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7В преобразовали 250 мг (0.67 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 0.80 мл (0.80 ммоль,
1.2 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) с помощью 183 мг (1.00 ммоль, 1.5 экв.) 1,1,2,2,2пентадейтероэтилтрифторметансульфоната. Выход: 206 мг (94% чистоты, 71% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: К, = 1.37 мин; МС (Εδίροδ): т/ζ = 352 (М-трет-бутил+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 7.99 (ά, 1Н), 7.76-7.69 (т, 2Н), 7.36 (δ, 1Н), 6.50 (δ, 1Н), 5.01 (δ, 1Н), 3.63 (δ, 3Н), 1.40 (δ, 9Н).
Пример 59.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](3,3,4,4,4-пентадейтеро)бутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 206 мг (94% чистоты, 0.48 ммоль) трет-бутилового эфира 2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](3,3,4,4,4-пентадейтеро)бутановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 208 мг (71% чистоты, 88% теор. вых.).
- 127 028034
ЬС-МЗ [метод 1]: К! = 0.81 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 352 (М+Н)+.
Пример 59.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](3,3,4,4,4пентадейтеро)бутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 208 мг (71% чистоты, 0.42 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](3,3,4,4,4-пентадейтеро)бутановой кислоты (рацемат) с помощью 89 мг (0.46 ммоль, 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 79 мг (91% чистоты, 33% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К3 = 1.21 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 527 (М+Н)+.
Пример 60.1А.
При 0°С медленно по каплям добавили 26.7 мл (26.7 ммоль) гидрида диизобутилалюминия (1 М в дихлорметане) к раствору 1.89 г (10.7 ммоль) метилового эфира 1-(трифторметил)циклопропанкарбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана. Затем перемешивали в течение 2 ч при 0°С и потом завершили реакцию добавлением 10 мл метанола. Реакционную смесь разбавили 30 мл водного 20%-ного раствора тартрата натрия/калия и 30 мл водного буферного раствора (рН 7) и интенсивно перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Фазы разделили и водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт соответствовал упомянутому в заголовке соединению. Выход: 0.96 г (64% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 МН/. СОС13): δ [ррт] = 3.74 (ά, 2Н), 1.65 (ΐ, 1Н), 1.06-1.02 (т, 2Н), 0.81-0.76 (т, 2Н).
Пример 60.1В.
[1-(Трифторметил)циклопропил]метилтрифторметансульфонат
К 569 мкл (3.36 ммоль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 1.5 мл дихлорметана при -78°С по каплям добавили раствор из 428 мг (3.06 ммоль) [1-(трифторметил)циклопропил]метанола и 468 мкл (3.36 ммоль) триэтиламина в 1.5 мл дихлорметана, чтобы внутренняя температура не превышала -50°С. Повторно перемешивали в течение 30 мин при -78°С и спонтанно нагревали до комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили 25 мл метил-трет-бутилового эфира, трижды промыли 20 мл смеси из насыщенного, водного хлорида натрия/Ш соляной кислоты (3:1), высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили при 25°С и давлении >100 мбар. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 701 мг (84% теор. вых.).
Пример 60.1С.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропановой кислоты (рацемат)
- 128 028034
Согласно общему методу 7В привели в реакцию 500 мг (1.33 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 701 мг (2.58 ммоль) [1(трифторметил)циклопропил]метилтрифторметансульфоната и 1.73 мл (1.73 ммоль) амида бис(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) в 13 мл ТГФ. Исходный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (градиент этиловый эфир уксусной кислоты-циклогексан, 40 г заряда диоксида кремния, поток 40 мл/мин) и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 295 мг (45% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.20 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 497 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 7.99 (б, 1Н), 7.75-7.71 (т, 2Н), 7.42 (к, 1Н), 6.50 (к, 1Н), 5.19-5.11 (т, 1Н), 3.63 (к, 3Н), 2.68 (бб, 1Н), 2.33 (бб, 1Н), 1.40 (к, 9Н), 0.95-0.74 (т, 3Н), 0.56-0.49 (т, 1Н).
Пример 60.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3-[1(трифторметил)циклопропил]пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А превратили 295 мг (594 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропановой кислоты (рацемат) в 6 мл дихлорметана с помощью 915 мкл (11.9 ммоль) ТРА. Выход: 258 мг (92% чистоты, 91% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 0.96 мин; МС (Е81пед): т/ζ = 439 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 13.2 (Ьг. к, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.46 (к, 1Н),
6.49 (к, 1Н), 5.23-5.14 (т, 1Н), 3.63 (к, 3Н), 2.71 (бб, 1Н), 2.37 (бб, 1Н), 0.92-0.81 (т, 2Н), 0.78-0.71 (т, 1Н), 0.54-0.46 (т, 1Н).
Пример 60.1Е.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[1(трифторметил)цикло-пропил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 188 мг (426 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[1-(трифторметил)циклопропил)пропановой кислоты (рацемат), 82.4 мг (426 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 6.1 мг (43 мкмоль) оксимы и 66 мкл (0.43 мкмоль) ДИКа в 4 мл диметилформамида. После препаративной ВЭЖХ [колонки: СЬгота!огех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.1% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)] получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 157 мг (59% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.35 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 616 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 10.8 (к, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.88 (б, 2Н), 7.78-7.71 (т, 4Н), 7.53 (к, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 5.86-5.80 (т, 1Н), 3.67 (к, 3Н), 2.60-2.47 (т, 2Н), 1.54 (к, 9Н), 0.97-0.80 (т, 4Н).
Пример 61.1А.
- 129 028034 [ 1 -(трифторметил)циклобутил] метилтрифторметансульфонат
Согласно общему методу 8А превратили 330 мг (2.03 ммоль) [1(трифторметил)циклобутил]метанола с помощью 0.38 мл (2.24 ммоль, 1.1 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 312 мкл (2.24 ммоль, 1.1 экв.) триэтиламина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМЗОД6): δ [ррт] = 4.56 (5, 2Н), 2.28-2.19 (т, 2Н), 2.11-1.89 (т, 4Н).
Пример 61.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[1(трифторметил)циклобутил]пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7В преобразовали 383 мг (1.02 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 1.23 мл (1.23 ммоль,
1.2 экв.) бис-(триметилсилил)амида лития (1 М в ТГФ) с помощью 780 мг (60% чистоты, 1.64 ммоль, 1.5 экв.) [1-(трифторметил)циклобутил]метилтрифторметансульфоната. Выход: 119 мг (91% чистоты, 21% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 8]: К, = 1.54 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 455 (М-трет-бутил+Н)+.
Пример 61.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[1-(трифторметил)циклобутил]пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 119 мг (91% чистоты, 0.21 ммоль) трет-бутилового эфира 2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3-[1 -(трифторметил)циклобутил] пропановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 91 мг (69% чистоты, 65% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.01 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 455 (М+Н)+.
Пример 61.ГО.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[1(трифторметил)циклобутил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 90 мг (69% чистоты, 0.14 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] 3-[1 -(трифторметил)циклобутил] пропановой кислоты
- 130 028034 (рацемат) с помощью 29 мг (0.15 ммоль, 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 58 мг (67% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: К = 1.65 мин; МС (ЕБЫед): т/ζ = 628 (М-Н)-.
Пример 62.1А.
(3,3-Дифторциклобутил)метилтрифторметансульфонат
Согласно общему методу 8А превратили 500 мг (4.09 ммоль) (3,3-дифторциклобутил)метанола с помощью 0.76 мл (4.50 ммоль, 1.1 экв.) ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 628 мкл (4.50 ммоль, 1.1 экв.) триэтиламина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 4.33 (ά, 2Η), 2.76-2.61 (т, 2Η), 2.60-2.50 (т, 1Η), 2.50-2.37 (т, 2Η).
Пример 62.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3,3дифторциклобутил)пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7В преобразовали 600 мг (1.60 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 1.92 мл (1.92 ммоль,
1.2 экв.) бис-(триметилсилил)амида лития (1 М в ТГФ) с помощью 1162 мг (70% чистоты, 3.20 ммоль, 2.0 экв.) (3,3-дифторциклобутил)метилтрифторметансульфоната. Выход: 417 мг (52% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: К = 1.44 мин; МС (Е31рок): т/ζ = 423 (М-трет-бутил+Н)+.
Пример 62.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3,3дифторциклобутил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 184 мг (0.37 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -(3,3-дифторциклобутил)пропановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 200 мг (88% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.93 мин; МС (Шрок): т/ζ = 423 (М+Н)+.
Пример 62.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3,3дифторциклобутил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
- 131 028034
Согласно общему методу 5А преобразовали 200 мг (88% чистоты, 0.42 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 89 мг (0.46 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 175 мг (70% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.26 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 598 (М+Н)+.
Пример 63.1А.
-Метилоксетан-3 -карбальдегид
6.75 г (31.3 ммоль) хлорхромата пиридиния поместили в 100 мл дихлорметана и при комнатной температуре смешали с раствором 2.00 г (19.6 ммоль) (3-метилоксетан-3-ил)метанола в 20 мл дихлорметана. Затем добавили 7 г Целита® и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Откачали через силикагель и удалили растворитель при пониженном давлении при комнатной температуре. Исходный продукт использовали без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 1.55 г (79% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 МН/. СИС13): δ [ррт] = 9.95 (5, 1Н), 4.89 (й, 2Н), 4.51 (й, 2Н), 1.48 (5, 3Н).
Пример 63.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3метилооксетан-3-ил)проп-2-еновой кислоты (смесь изомеров)
Раствор 300 мг (800 мкмоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в 9 мл диметилформамида по очереди смешали с 64.0 мг (1.60 ммоль, 60%-ного в минеральном масле) гидрида натрия и 200 мг (2.00 ммоль) З-метилоксетан-3карбальдегида в 1 мл диметилформамида. Реакцию завершили через 15 мин добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония при комнатной температуре и затем трижды экстрагировали реакционную смесь 20 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (24 г заряда, поток 60 мл/мин, 35 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 356 мг (96% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.03 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 457 (М+Н)+.
Пример 63.1С.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3метилооксетан-3-ил)пропановой кислоты (рацемат)
350 мг (766 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин- 132 028034
1(2Н)-ил]-3-(3-метилоксетан-3-ил)проп-2-еновой кислоты (смесь изомеров) смешали при комнатной температуре с 20 мл Но, δΙηΥΥ раствора реактивов [В. А. Вакег е, а1. Огд. Ьей. 2008, 10, 289-292]. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем смешали с насыщенным водным раствором хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флэш-хроматографии (40 г заряда диоксида кремния, поток 40 мл/мин, градиент циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 345 мг (97% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.03 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 459 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 7.98 (ά, 1Н), 7.75-7.70 (т, 2Н), 7.47 (к, 1Н), 6.50 (к, 1Н), 5.25-5.18 (т, 1Н), 4.38 (ά, 1Н), 4.16 (ά, 1Н), 4.07 (ά, 1Н), 3.92 (ά, 1Н), 3.65 (к, 3Н), 2.67 (άά, 1Н), 2.31 (άά, 1Н), 1.41 (к, 9Н), 1.35 (к, 3Н).
Пример 63.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3-метилооксетан-3ил)пропановая кислота (рацемат)
340 мг (741 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин1(2Н)-ил]-3-(3-метилооксетан-3-ил)пропановой кислоты (рацемат) растворили в 5 мл тетрагидрофурана, 2.5 мл этанола и 2.5 мл воды и смешали с 3.7 мл (3.7 ммоль, 5 экв.) водного раствора гидроксида лития (1 М). Размешивали в течение 7 ч при комнатной температуре и за тем разбавили 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 30 мл этилового эфира уксусной кислоты и с помощью водной соляной кислоты (1Ν) установили уровень рН 4-5. Фазы разделили и водную фазу трижды экстрагировали 10 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе. Выход: 275 мг (95% чистоты, 88% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.78 мин; МС (ЕБТиед): т/ζ = 401 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 13.2 (Ьг. к, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.77-7.71 (т, 2Н), 7.53 (к, 1Н),
6.49 (к, 1Н), 5.31-5.22 (т, 1Н), 4.37 (ά, 1Н), 4.16 (ά, 1Н), 4.05 (ά, 1Н), 3.90 (ά, 1Н), 3.65 (к, 3Н), 2.71 (άά, 1Н), 2.33 (άά, 1Н), 1.35 (к, 3Н).
Пример 63.1Е.
Аллиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3метилоксетан-3-ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 115 мг (285 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3-метилоксетан-3-ил)пропановой кислоты (рацемат), 51 мг (285 мкмоль) аллилового эфира 4-амино-бензойной кислоты, 40.6 мг (285 мкмоль) оксимы и 45 мкл (0.29 ммоль) ДИКа в 2 мл диметилформамида. После препаративной ВЭЖХ (градиент ацетонитрил-вода) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 25 мг (16% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.06 мин; ΜС (ЕЗЩок): т/ζ = 562 (Μ+ΠΕ
Ή-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 10.9 (к, 1Н), 8.01-7.96 (т, 3Н), 7.80 (ά, 2Н), 7.74-7.71 (т, 2Н), 7.65 (к, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 6.09-5.99 (т, 1Н), 5.87 (άά, 1Н), 5.43-5.37 (т, 1Н), 5.30-5.25 (т, 1Н), 4.804.77 (т, 2Н), 4.46 (ά, 1Н), 4.29 (ά, 1Н), 4.11 (ά, 1Н), 3.95 (ά, 1Н), 3.72 (к, 3Н), 2.74-2.65 (т, 1Н), 2.40-2.33 (т, 1Н), 1.38 (к, 3Н).
Пример 64.1А.
Метиловый эфир 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты
- 133 028034
При -78°С по каплям медленно добавили 22.1 мл н-бутиллития (35.4 ммоль, 1.6 М в гексане) к раствору 4.91 мл (35.0 ммоль) ди-мзоиропиламина в 45 мл тетрагидрофурана и повторно размешивали в течение 10 мин при -78°С и 25 мин при 0°С. Затем при -78°С добавили раствор 5.00 г (34.7 ммоль) метилового эфира тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты в 45 мл тетрагидрофуране и повторно перемешивали в течение 15 мин при -78°С и 30 мин при 0°С. При -78°С по каплям добавили 2.16 мл (34.7 ммоль) метилйодида и медленно нагревали реакционную смесь до -25°С и затем в течение ночи до комнатной температуры. Реакцию завершили добавлением 80 мл 0.1Ν соляной кислоты и разделили фазы. Водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты и высушили объединенные органические фазы над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Полученную суспензию размешали с 20 мл метил-трет-бутилового эфира, откачали осадок, маточный раствор сгустили при пониженном давлении и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 5.88 г (95% чистоты, в количественном отношении).
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 3.70-3.64 (т, 2Н), 3.64 (κ, 3Н), 3.37-3.30 (т, 2Н), 1.94-1.88 (т, 2Н), 1.45-1.37 (т, 2Н), 1.16 (κ, 3Н).
Пример 64.1В.
(4 -Метилтетрагидро -2Н-пиран-4 -ил)метано л
При -78°С к раствору 5.80 г (36.7 ммоль) метилового эфира 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4карбоновой кислоты в 220 мл толуола по каплям добавили 73.3 мл (73.3 ммоль, 1.0 М в толуоле) гидрида диизобутилалюминия таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала -70°С. Затем перемешивали в течение 90 мин при -78°С и в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию завершили добавлением 40 мл метанола и 300 мл 1Ν соляной кислоты. Фазы разделили и водную фазу трижды экстрагировали 150 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт соответствовал упомянутому в заголовке соединению. Выход: 2.14 г (45% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 МН/. СИС13): δ ^т] = 3.78-3.73 (т, 2Н), 3.66-3.60 (т, 2Н), 3.41 (κ, 2Н), 1.62-1.54 (т, 2Н), 1.43 (Ьг. κ, 1Н), 1.32-1.26 (т, 2Н), 1.04 (κ, 3Н).
Пример 64.1С.
(4-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилтрифторметансульфонат
К 1.42 мл (8.45 ммоль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 5 мл дихлорметана при -78°С по каплям добавили раствор из 1.00 г (7.68 ммоль) (4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола и 1.18 мл (8.45 ммоль) триэтиламина в 5 мл дихлорметана таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала -50°С. Повторно перемешивали в течение 15 мин при -78°С и спонтанно нагревали до комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили 50 мл метил-трет-бутилового эфира, трижды промыли 25 мл смеси из насыщенного, водного хлорида натрия/Ш соляной кислоты (3:1), высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сгустили при 25°С и давлении >100 мбар. Выход: 2.0 г (99% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 МН/. СИС13): δ ^т] = 4.26 (κ, 2Н), 3.80-3.74 (т, 2Н), 3.67-3.60 (т, 2Н), 1.66-1.58 (т, 2Н), 1.42-1.36 (т, 2Н), 1.16 (κ, 3Н).
Пример 64.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропановой кислоты (рацемат)
- 134 028034
Согласно общему методу 7В привели в реакцию 1.91 г (5.08 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 2.00 г (7.63 ммоль)(4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилтрифторметансульфоната и 6.61 мл (6.61 ммоль) амида бис(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) в 10 мл ТГФ. После очистки препаративной ВЭЖХ (градиент ацетонитрил-вода) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 212 мг (8% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.10 мин; МС (Е8Шо5): т/ζ = 487 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-Н6): δ [ррт] = 8.00-7.96 (т, 1Н), 7.74-7.70 (т, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 6.48 (5, 1Н), 5.48-5.41 (т, 1Н), 3.66 (5, 3Н), 3.55-3.42 (т, 4Н), 2.30-2.22 (т, 1Н), 2.15-2.09 (т, 1Н), 1.49-1.10 (т, 4Н), 1.41 (5, 9Н), 0.95 (5, 3Н).
Пример 64.1Е.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А превратили 210 мг (431 мкмоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропановой кислоты (рацемат) в 4.3 мл дихлорметана с помощью 598 мкл (7.76 ммоль) ТРА. Выход: 210 мг (83% чистоты, 94% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 0.86 мин; МС (ЕЗЫед): т/ζ = 429 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 13.2 (Ьг. 5, 1Н), 7.98 (а, 1Н), 7.75-7.70 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н),
6.48 (5, 1Н), 5.58-5.43 (т, 1Н), 3.65 (5, 3Н), 3.55-3.38 (т, 4Н), 2.37-2.31 (т, 1Н), 2.18-2.12 (т, 1Н), 1.481.41 (т, 1Н), 1.35-1.28 (т, 1Н), 1.27-1.19 (т, 1Н), 1.13-1.06 (т, 1Н), 0.96 (5, 3Н).
Пример 64.1Р.
Этиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 206 мг (478 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропановой кислоты (рацемат), 79 мг (0.48 ммоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 6.8 мг (48 мкмоль) оксимы и 74 мкл (0.48 ммоль) ДИКа в 4.8 мл диметилформамида. После препаративной ВЭЖХ (градиент ацетонитрилвода) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 70 мг (95% чистоты, 24% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.14 мин; МС (Е8Шо5): т/ζ = 578 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 10.9 (5, 1Н), 7.98 (а, 1Н), 7.94 (а, 2Н), 7.80 (а, 2Н), 7.75-7.71 (т, 2Н), 7.66 (5, 1Н), 6.52 (5, 1Н), 6.05 (аа, 1Н), 4.29 (ф 2Н), 3.71 (5, 3Н), 3.65-3.39 (т, 4Н), 2.34-2.27 (т, 1Н), 2.07-2.00 (т, 1Н), 1.57-1.48 (т, 1Н), 1.40-1.25 (т, 2Н), 1.31 (!, 3Н), 1.16-1.09 (т, 1Н), 1.03 (5, 3Н).
- 135 028034
Пример 65.1А.
Метиловый эфир 4-метоксициклогексанкарбоновой кислоты (цис/транс-смесь изомеров)
К раствору 4.00 г (25.3 ммоль) 4-метоксициклогексанкарбоновой кислоты в 32 мл метанола добавили 1.8 мл концентрированной мерной кислоты и перемешивали полученный реакционный раствор в течение ночи обратным потоком. Охладили до комнатной температуры и установили значение рН до 7-8 с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Затем трижды экстрагировали 70 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт соответствовал упомянутому в заголовке соединению. Выход: 4.30 г (99% теор. вых.).
Газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией [метод 9]: К, = 3.65 мин; М8: т//= 172 (М)+.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 3.58 (κ, 3Н), 3.33-3.29/3.11-3.04 (2х т, 1Н), 3.22/3.19 (2х κ, 3Н), 2.42-2.35/2.31-2.23 (2х т, 1Н), 2.00-1.93/1.92-1.85 (2х т, 1Н), 1.73-1.61 (т, 3Н), 1.58-1.43 (т, 3Н), 1.41-1.30/1.19-1.08 (2х т, 1Н).
Пример 65.1В.
(4-метоксициклогексил)метанол (цис/транс-смесь изомеров)
13.7 мл (27.5 ммоль) раствора гидрида литийалюминия (2 М в ТГФ) разбавили 82 мл метил-третбутилового эфира и затем по каплям смешали с раствором 4.30 г (25.0 ммоль) метилового эфира 4метоксициклогексанкарбоновой кислоты (цис/транс-смесь изомеров) в 82 мл метил-трет-бутилового эфира. Реакционный раствор повторно перемешивали в течение 6 ч при 40°С и завершили реакцию добавлением 10 мл воды и 10 мл водного раствора 10%-ного гидроксида калия. Органическую фазу декантировали, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Выход: 3.24 г (90% теор. вых.).
Газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией [метод 9]: К, = 3.36/3.47 мин; М8: т/ζ = 144 (М)+.
’Н-ЯМР (400 МНл СИС13): δ [ррт] = 3.48/3.46 (2х б, 2Н), 3.45-3.42/3.13-3.06 (2х т, 1Н), 3.35/3.30 (2х κ, 3Н), 2.13-1.82 (т, 2Н), 1.65 (Ьг. κ, 1Н), 1.59-1.29 (т, 6Н), 1.24-1.15/1.03-0.95 (2х т, 1Н).
Пример 65.1С.
(4-метоксициклогексил)метилтрифторметансульфонат (цис/транс-смесь изомеров)
Согласно общему методу 8А преобразовали 4.30 г (29.8 ммоль) (4-метоксициклогексил)метанола (цис/транс-смесь изомеров) в 158 мл дихлорметана с помощью 5.21 мл (44.7 ммоль) лутидина и 7.57 мл (44.7 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Выход: 6.00 г (73% теор. вых.) Исходный продукт применяли без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 65.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4метоксициклогексил)пропановой кислоты (рацемическая цис/транс-смесь изомеров)
- 136 028034
Согласно общему методу 7В привели в реакцию 5.40 г (14.4 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты, 5.97 г (21.6 ммоль) (4метоксициклогексил)метилтрифторметансульфоната (цис/транс-смесь изомеров) и 15.8 мл (15.8 ммоль) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) в 114 мл ТГФ. Выход: 10.8 г (51% чистоты.) исходного вещества.
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.20/1.23 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 501 (М+Н)+.
Пример 65.1Е.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(цис-4метоксициклогексил)пропановой кислоты (рацемат)
Исходный продукт из примера 65.1Ό очистили с помощью колоночной хроматографии (градиент этиловый эфир уксусной кислоты-циклогексан, 340 г заряда диоксида кремния, поток 100 мл/мин) и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 2.1 г (29% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.18 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 501 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 Μ®, ΌΜδΘ-66): δ |ρριιι| = 7.99 (б, 1Н), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.38 (κ, 1Н), 6.50 (κ, 1Н), 5.31-5.26 (т, 1Н), 3.64 (κ, 3Н), 3.18 (κ, 3Н), 2.16-2.07 (т, 1Н), 1.97-1.90 (т, 1Н), 1.79-1.70 (т, 2Н), 1.571.51 (т, 1Н), 1.44-1.13 (т, 6Н), 1.40 (κ, 9Н).
Пример 65.2Е.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5 -метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -(транс-4метоксициклогексил)пропановой кислоты (рацемат)
Исходный продукт из примера 65.1Ό очистили с помощью колоночной хроматографии (градиент этиловый эфир уксусной кислоты-циклогексан, 340 г заряда диоксида кремния, поток 100 мл/мин) и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 1.7 г (87% чистоты, 21% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.15 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 501 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 Μ®, ΌΜδΘ-бД δ ^т] = 7.99 (б, 1Н), 7.77-7.71 (т, 2Н), 7.39 (κ, 1Н), 6.50 (κ, 1Н), 5.28-5.22 (т, 1Н), 3.64 (κ, 3Н), 3.20 (κ, 3Н), 3.07-2.98 (т, 1Н), 2.17-2.08 (т, 1Н), 1.98-1.83 (т, 4Н), 1.681.61 (т, 1Н), 1.40 (κ, 9Н), 1.07-0.89 (т, 5Н).
Пример 65.1Р.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(цис-4метоксициклогексил)пропановая кислота (рацемат)
- 137 028034
Согласно общему методу 6А превратили 2.10 г (4.19 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(цис-4-метоксициклогексил)пропановой кислоты (рацемат) в 6 мл дихлорметана с помощью 6.23 мл (83.8 ммоль) ТРА. Выход: 2.10 г (в количественном отношении).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 0.95 мин; МС (ΕδΙηβ§): т/ζ = 443 (М-Н)-.
Пример 65.2Р.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(транс-4метоксициклогексил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А превратили 1.70 г (87% чистоты, 3.39 ммоль) трет-бутилового эфира 2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(транс-4метоксициклогексил)пропановой кислоты (рацемат) в 6 мл дихлорметана с помощью 5.04 мл (67.9 ммоль) ТРА. Выход: 2.70 г (в количественном отношении).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 0.90 мин; МС (ΕδΙηβ§): т/ζ = 443 (М-Н)-.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.0 (Ьг. κ, 1Η), 7.98 (ά, 1Η), 7.76-7.70 (т, 2Η), 7.43 (κ, 1Η),
6.49 (κ, 1Η), 5.34-5.26 (т, 1Η), 3.64 (κ, 3Η), 3.19 (κ, 3Η), 3.06-2.97 (т, 1Η), 2.20-2.10 (т, 1Η), 2.00-1.81 (т, 4Η), 1.64-1.57 (т, 1Η), 1.06-0.86 (т, 5Η).
Пример 65.10.
Этиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(цис-4метоксициклогексил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 2.10 г (74% чистоты, 4.72 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -(цис-4-метоксициклогексил)пропановой кислоты (рацемат), 780 мг (4.72 ммоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 671 мг (4.72 ммоль) оксимы и 735 мкл (4.72 ммоль) ДИКа в 47 мл диметилформамида. После полного превращения реакционный раствор разбавили 263 мл 10%-ного раствора хлорида лития и 210 мл этилового эфира уксусной кислоты и разделили фазы. Водную фазу дважды экстрагировали 210 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (градиент этиловый эфир уксусной кислоты-циклогексан, 100 г заряда диоксида кремния, поток 50 мл/мин) и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 2.1 г (75% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 1.26 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 592 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 10.8 (κ, 1Η), 7.99 (ά, 1Η), 7.94 (ά, 2Η), 7.78 (ά, 2Η), 7.76-7.71 (т, 2Η), 7.49 (κ, 1Η), 6.53 (κ, 1Η), 5.87-5.81 (т, 1Η), 4.29 (φ 2Η), 3.69 (κ, 3Η), 3.19 (κ, 3Η), 2.25-2.14 (т, 1Η), 2.02-1.92 (т, 1Η), 1.82-1.70 (т, 2Η), 1.52-1.12 (т, 7Η), 1.31 (ί, 3Η).
- 138 028034
Пример 65.20.
Этиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(транс-4метоксициклогексил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В привели в реакцию 1.70 г (82% чистоты, 3.82 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(транс-4-метоксициклогексил)пропановой кислоты (рацемат), 631 мг (3.82 ммоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 543 мг (3.82 ммоль) оксимы и 595 мкл (3.82 ммоль) ДИКа в 38 мл диметилформамида. После полного превращения реакционный раствор разбавили 213 мл 10%-ного раствора хлорида лития и 170 мл этилового эфира уксусной кислоты и разделили фазы. Водную фазу дважды экстрагировали 170 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Исходный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии (градиент этиловый эфир уксусной кислоты-циклогексан, 100 г заряда диоксида кремния, поток 50 мл/мин) и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 1.1 г (78% чистоты, 49% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.23 мин; М8 (Е81р05): т/ζ = 592 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8ОД6): δ [ррт] = 10.8 (5, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.94 (ά, 2Н), 7.80-7.71 (т, 4Н),
7.49 (5, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.87-5.81 (т, 1Н), 4.29 (ц, 2Н), 3.69 (5, 3Н), 3.20 (5, 3Н), 3.08-2.98 (т, 1Н), 2.242.15 (т, 1Н), 2.00-1.88 (т, 3Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.31 (ΐ, 3Н), 1.12-0.89 (т, 5Н).
Пример 66.1А.
трет-Бутиловый эфир 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклобутилпропаноил}амино)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 114 мг (94% чистоты, 0.35 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 103 мг (0.39 ммоль, 1.1 экв. трет-бутилового эфира 6-амино-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Керго511 С18, градиент водаацетонитрил). Выход: 101 мг (45% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.27 мин; МС (Е81р05): т/ζ = 632 (М+Н)+.
Пример 67.1А.
Этиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4Е превратили 3.50 г (13.4 ммоль) 4-хлор-2-(5-метокси-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)бензонитрила в присутствии 1.5 экв. гидрида натрия с помощью 5.60 г (20.1 ммоль, 1.5 экв.) этилового эфира 3-метил-2-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бутановой кислоты (рацемат) при комнатной температуре. Исходное вещество очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-50, смесь циклогексана-этилового эфира уксусной кислоты). Выход: 3.70 г (66% теор. вых.).
- 139 028034
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.08 мин; МС (Εδίροδ): т/ζ = 389 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 7.99 (ά, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.73 (άά, 1Н), 7.43 (δ, 1Н), 6.51 (δ, 1Н), 5.00-4.95 (т, 1Н), 4.21-4.11 (т, 2Н), 3.65 (δ, 3Н), 2.65-2.56 (т, 1Н), 1.19 (ΐ, 3Н), 1.11 (ά, 3Н), 0.76 (ά, 3Н).
Пример 67.1В.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6В омылили 3.70 г (9.52 ммоль) этилового эфира 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 2.80 г (82% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.89 мин; Μδ (Εδίροδ): т/ζ = 361 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.1 (Ьг. δ, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.73 (άά, 1Н), 7.41 (δ, 1Н), 6.51 (δ, 1Н), 4.94 (ά, 1Н), 3.64 (δ, 3Н), 2.62-2.56 (т, 1Н), 1.12 (ά, 3Н), 0.75 (ά, 3Н).
Пример 67.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3метилбутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 120 мг (333 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутановой кислоты (рацемат) с помощью 70.7 мг (366 мкмоль,
1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-60, смесь циклогексана-этилового эфира уксуснйо кислоты). Выход: 134 мг (75% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.29 мин; МС (Εδίροδ): т/ζ = 536 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 11.0 (δ, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.88 (ά, 2Н), 7.78 (ά, 2Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.73 (άά, 1Н), 7.63 (δ, 1Н), 6.56 (δ, 1Н), 5.52 (ά, 1Н), 3.69 (δ, 3Н), 2.61-2.55 (т, 1Н), 1.54 (δ, 9Н), 1.08 (ά, 3Н), 0.82 (ά, 3Н).
Пример 67.2А.
Метиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3интилбутаноил}амино)-2-метилбензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 120 мг (333 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутановой кислоты (рацемат) с помощью 60.4 мг (366 мкмоль,
1.1 экв.) метилового эфира 4-амино-2-метилбензойной кислоты. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-60, смесь циклогексана-этилового эфира уксуснйо кислоты). Выход: 155 мг (88% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.17 мин; МС (Εδίροδ): т/ζ = 508 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 10.9 (δ, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.85 (ά, 1Н), 7.77-7.71 (т, 2Н), 7.66-7.59 (т, 3Н), 6.56 (δ, 1Н), 5.51 (ά, 1Н), 3.80 (δ, 3Н), 3.69 (δ, 3Н), 2.69 (δ, 3Н), 1.08 (ά, 3Н), 0.82 (ά, 3Н).
- 140 028034
Пример 67.3А.
Этиловый эфир 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3метилбутаноил}амино)-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В преобразовали 100 мг (277 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутановой кислоты (рацемат) с помощью 57 мг (277 мкмоль, 1.0 экв.) этилового эфира 6-амино-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты, 39.4 мг (277 мкмоль) оксимы и 42.9 мкл (277 мкмоль) ДИКа в 5.4 мл диметилформамида. Исходное вещество очистили методом флэшхроматографии (силикагель-60, смесь циклогексана-этилового эфира уксуснйо кислоты). Выход: 139 мг (91% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К! = 0.99 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 548 (М+Н)+.
Пример 68.1А.
трет-Бутиловый эфир 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)-2-метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1 -карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 300 мг (796 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью 231 мг (876 мкмоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 6-амино-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-60, смесь циклогексана-этилового эфира уксуснйо кислоты). Выход 229 мг (46% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К! = 1.09 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 622 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ЭМЗОЦ6): δ [ррт] = 10.9 (к, 1Н), 8.53 (ά, 1Н), 8.01-7.98 (т, 1Н), 7.75-7.71 (т, 3Н), 7.53 (к, 1Н), 7.49 (άά, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.79 (άά, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.46 (к, 3Н), 3.44-3.38 (т, 1Н), 3.31 (к, 1Н), 3.21 (к, 3Н), 2.48-2.36 (т, 2Н), 1.60 (к, 9Н).
Пример 68.2А.
Этиловый эфир 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В преобразовали 100 мг (265 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью 54.2 мг (265 мкмоль, 1.0 экв.) этилового эфира 6-амино-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, 37.7 мг (265 мкмоль) оксимы и 41.4 мкл (265 мкмоль) ДИКа в 5.5 мл диметилформамида. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (колонка: СЬгота!огех 125 ммх30 мм, 10 мкм, элюент: вода/0.1% муравьиная кислота и ацетонитрил/0.1% муравьиная кислота, градиент 10% ацетонитрил-90% ацетонитрил). Выход: 85 мг (54% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К! = 1.07 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 563 (М+Н)+.
- 141 028034 ’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОД6): δ [ррт] = 11.8 (ά, 1Н), 10.5 (5, 1Н), 8.04 (Ьг. 5, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.767.72 (т, 2Н), 7.58 (ά, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.23 (άά, 1Н), 7.11-7.08 (т, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 5.80 (άά, 1Н), 4.32 (φ 2Н), 3.70 (5, 3Н), 3.43-3.26 (т, 2Н), 3.22 (5, 3Н), 2.47-2.36 (т, 2Н), 1.33 (ΐ, 3Н).
Пример 68.3.А.
Этиловый эфир 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)-5-иетокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 150 мг (398 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью 103 мг (438 мкмоль, 1.1 экв.) этилового эфира 6-амино-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (колонка: СЬготаФгех 125 ммх30 мм, 10 мкм, элюент: вода и ацетонитрил, градиент 10% ацетонитрил - 90% ацетонитрил). Выход: 87 мг (36% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.13 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 593 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (500 МШ, ОМЗОД6): δ [ррт] = 11.7 (ά, 1Н), 9.43 (5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.76-7.72 (т, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 7.20 (5, 1Н), 7.04-7.03 (т, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 5.79 (άά, 1Н), 4.32 (ф 2Н), 3.86 (5, 3Н), 3.69 (5, 3Н), 3.45-3.34 (т, 2Н), 3.25 (5, 3Н), 2.57-2.46 (т, 1Н), 2.43-2.34 (т, 1Н), 1.33 (ΐ, 3Н).
Пример 69.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилпентановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7В преобразовали 416 мг (1.00 ммоль) трет-бутилового эфира [5-хлор-4(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 0.95 мл (0.95 ммоль,
1.2 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) с помощью 326 мг (1.58 ммоль, 2.0 экв.) изобутилтрифторметансульфоната. Выход: 139 мг (85% чистоты, 34% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.27 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 435 (М+Н)+.
Пример 69.1В.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилпентановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 139 мг (85% чистоты, 0.27 ммоль) трет-бутилового эфира 2[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилпентановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 87 мг (84% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.01 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 379 (М+Н)+.
Пример 69.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилпентаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
- 142 028034
Согласно общему методу 5А преобразовали 87 мг (0.23 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилпентановой кислоты (рацемат) с помощью 49 мг (0.25 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 45 мг (35% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.40 мин; МС (Шрок): т/ζ = 554 (М+Н)+.
Пример 70.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4(трифторметокси)бутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7В преобразовали 300 мг (0.79 ммоль) трет-бутилового эфира [5-хлор-4(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в присутствии 0.95 мл (0.95 ммоль,
1.2 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) с помощью 207 мг (0.79 ммоль, 1.0 экв.) 2(трифторметокси)этилтрифторметансульфоната. Выход: 244 мг (92% чистоты, 58% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: К = 1.53 мин; МС (Е31рок): т/ζ = 435 (М-трет-бутил+Н)+.
Пример 70.1В.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-(трифторметокси)бутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 244 мг (92% чистоты, 0.46 ммоль) трет-бутилового эфира 2[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-(трифторметокси)бутановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 237 мг (84% чистоты, в количественном отношении) ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.00 мин; МС (Е31рок): т/ζ = 435 (М+Н)+.
Пример 70.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4(трифторметокси)бутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
- 143 028034
Согласно общему методу 5А преобразовали 237 мг (84% чистоты, 0.46 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-(трифторметокси)бутановой кислоты (рацемат) с помощью 97 мг (0.50 ммоль, 1.1 экв. трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 142 мг (81% чистоты, 41% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.35 мин; МС (Е81ие§): т/ζ = 608 (М-Н)-.
Пример 71.1А.
трет-Бутиловый эфир {4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}уксусной кислоты
Согласно общему методу 4В превратили 5.43 г (80% чистоты, 14.4 ммоль) 4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-она с помощью 1.2 экв. трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты в присутствии 1.5 экв. карбоната калия при 100°С. Выход: 3.64 г (61% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.05 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 416 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 7.57 (йй, 1Н), 7.45 (й, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 7.30 (й, 1Н), 7.13 (I, 1Н), 6.35 (5, 1Н), 4.58 (5, 2Н), 3.56 (5, 3Н), 1.44 (5, 9Н).
Пример 71.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}4-метилпентановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7В преобразовали 416 мг (1.00 ммоль) трет-бутилового эфира {4-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}уксусной кислоты в присутствии 1.20 мл (1.20 ммоль, 1.2 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) с помощью 309 мг (1.50 ммоль, 1.5 экв.) изобутилтрифторметансульфоната. Выход: 370 мг (75% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.23 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 472 (М+Н)+.
' Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 7.57 (йй, 1Н), 7.49 (й, 1Н), 7.29 (й, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 7.10 (I, 1Н), 6.36 (5, 1Н), 5.29 (йй, 1Н), 3.59 (5, 3Н), 2.19-2.08 (т, 1Н), 1.91-1.81 (т 1Н), 1.43-1.33 (т, 1Н), 1.40 (5, 9Н), 0.9 (йй, 6Н).
Пример 71.1С.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метилпентановая кислота (рацемат)
- 144 028034
Согласно общему методу 6А омылили 370 мг (0.75 ммоль) трет-бутилового эфира 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метилпентановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 319 мг (91% чистоты, 93% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 8]: к, = 1.27 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 416 (М+Н)+.
Пример 71.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}-4-метилпентаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 319 мг (91% чистоты, 0.70 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метилпентановой кислоты (рацемат) с помощью 148 мг (0.77 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 263 мг (88% чистоты, 56% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: к, = 1.37 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 591 (М+Н)+.
Пример 72.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}4-метоксибутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 7В преобразовали 312 мг (0.75 ммоль) трет-бутилового эфира {4-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}уксусной кислоты в присутствии 0.90 мл (0.90 ммоль, 1.2 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) с помощью 312 мг (1.50 ммоль, 1.5 экв.) 2-метоксиэтилтрифторметансульфоната. Выход: 201 мг (91% чистоты, 51% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 8]: к, = 1.40 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 418 (М-трет-бутил+Н)+.
Пример 72.1В.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метоксибутановая кислота (рацемат)
- 145 028034
Согласно общему методу 6А омылили 201 мг (91% чистоты, 0.39 ммоль) трет-бутилового эфира 2{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 212 мг (82% чистоты, в количественном отношении).
ЬС-М8 [метод 8]: К = 1.11 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 418 (М+Н)+.
Пример 72.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}-4-метоксибутаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 90 мг (77% чистоты, 0.17 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью 35 мг (0.18 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 66 мг (67% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 8]: К = 1.52 мин; МС (Е81пед): т/ζ = 591 (М-Н)-.
Пример 72.2А.
трет-Бутиловый эфир 6-[(2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}-4-метоксибутаноил}амино)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 113 мг (82% чистоты, 0.26 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью 79 мг (0.29 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 6-амино-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Ниндазол-1-карбоновой кислоты. Выход: 132 мг (73% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К1 = 1.15 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 663 (М+Н)+.
Пример 73.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}4-(трифторметокси)бутановой кислоты (рацемат)
- 146 028034
Согласно общему методу 7В преобразовали 416 мг (1.00 ммоль) трет-бутилового эфира {4-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}уксусной кислоты в присутствии 1.20 мл (1.20 ммоль, 1.2 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития (1 М в ТГФ) с помощью 393 мг (1.50 ммоль, 1.5 экв.) 2-(трифторметокси)этилтрифторметансульфоната. Выход: 327 мг (62% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.23 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 528 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 7.57 (άά, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.32 (к, 1Н), 7.30 (ά, 1Н), 7.09 (,, 1Н), 6.37 (к, 1Н), 5.11 (άά, 1Н), 4.21-4.13 (т, 1Н), 4.05-3.95 (т, 1Н), 3.57 (к, 3Н), 1.40 (к, 9Н).
Пример 73.1В.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4(трифторметокси)бутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 327 мг (0.62 ммоль) трет-бутилового эфира 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-(трифторметокси)бутановой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 290 мг (93% чистоты, 92% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.99 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 472 (М+Н)+.
Пример 73.1С.
трет-Бутиловый эфир 4-{[2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}-4-(трифторметокси)бутаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 290 мг (93% чистоты, 0.57 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-(трифторметокси)бутановой кислоты (рацемат) с помощью 122 мг (0.63 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 195 мг (50% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.33 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 647 (М+Н)+.
Пример 74.1А.
(2К)-тетрагидро-2Н-пиран-2-илметилтрифторметансульфонат
- 147 028034
Согласно общему методу 8А превратили 568 мг (69% чистоты, 3.48 ммоль) (2Κ)-теΊрагидро-2Нпиран-2-илметанола с помощью 0.71 мл (4.18 ммоль, 1.2 экв. ангидрида трифторметансульфокислоты в присутствии 0.58 мл (4.18 ммоль, 1.2 экв.) триэтиламина. Исходный продукт превратили без последующей очистки на следующем этапе.
Пример 74.1В.
трет-Бутиловый эфир 2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]}3-[(2Κ)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]пропановой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 7В преобразовали 333 мг (0.80 ммоль) трет-бутилового эфира {4-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}уксусной кислоты в присутствии 0.96 мл (0.96 ммоль, 1.2 экв.) бис-(триметилсилил)амида лития (1 М в ТГФ) с помощью 426 мг (70% чистоты, 1.20 ммоль, 1.5 экв.) (2Κ)-тетрагидро-2Н-пиран-2-илметилΊрифтор-метансульфоната. Выход: 85 мг (94% чистоты, 19% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.25 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 514 (М+Н)+.
Пример 74.1С.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]}-3-[(2Κ)-тетрагидро2Н-пиран-2-ил]пропановая кислота (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 6А омылили 85 мг (94% чистоты, 0.16 ммоль) трет-бутилового эфира 2{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2Κ)-тетрагидро-2Н-пиран2-ил]пропановой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью ТРА. Выход: 83 мг (85% чистоты, 99% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.98 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 458 (М+Н)+.
Пример 74.1Ό.
трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}-3-[(2Κ)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]пропаноил)амино]бензойной кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
- 148 028034
Согласно общему методу 5А омылили 82 мг (85% чистоты, 0.15 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2К)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропановой кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью 32 мг (0.17 ммоль, 1.1 экв.) трет-бутилового эфира 4-аминобензойной кислоты. Выход: 67 мг (70% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: диастереомер 1: К, = 1.35 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 633 (М+Н)'; диастереомер 2: К, = 1.36 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 633 (М+Н)+.
Пример 75.1А.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)-2-фторбензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5С превратили 150 мг (0.43 ммоль, 1.0 экв.) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) и 152 мг (0.65 ммоль, 1.5 экв.) третбутилового эфира 2-фтор-4-аминофенилкарбоновой кислоты. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 20-50% смесь). Выход: 250 мг (93% чистоты, 99% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 8]: К, = 1.51 мин; МС (ΕδΙ^§): т/ζ = 538 (М-Н)-.
'Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 10.95 (κ, 1Н), 8.02-7.97 (т, 1Н), 7.81 (I, 1Н), 7.75-7.66 (т, 3Н), 7.47 (κ, 1Н), 7.42 (бб, 1Н), 6.54 (κ, 1Н), 5.59 (бб, 1Н), 3.69 (κ, 3Н), 2.25-2.13 (т, 2Н), 1.53 (κ, 9Н), 0.90 (1, 3Н).
Пример 75.2А.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)-3-фторбензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5С превратили 100 мг (0.29 ммоль, 1.0 экв.) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) и 91 мг (0.43 ммоль, 1.5 экв.) третбутилового эфира 4-амино-3-фторбензойной кислоты. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 35-50% смесь). Выход: 126 мг (81% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.25 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 540 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 10.56 (κ, 1Н), 8.15-8.08 (т, 1Н), 8.02-7.97 (т, 1Н), 7.76-7.68 (т, 4Н), 7.46 (κ, 1Н), 6.54 (κ, 1Н), 5.79 (бб, 1Н), 3.68 (κ, 3Н), 2.25-2.15 (т, 2Н), 1.54 (κ, 9Н), 0.91 (I, 3Н).
Пример 75.3А.
трет-Бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)-2,5-дифторбензойной кислоты (рацемат)
- 149 028034
Согласно общему методу 5В преобразовали 150 мг (0.43 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) и 154 мг (0.61 ммоль, 1.4 экв.) третбутилового эфира 4-амино-2,5-дифторбензойной кислоты. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 20-40% смесь). Выход: 180 мг (71% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.31 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 558 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 10.75 (к, 1Н), 8.05 (йй, 1Н), 8.01-7.97 (т, 1Н), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.69 (йй, 1Н), 7.45 (к, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 5.84-5.78 (т, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.24-2.15 (т, 2Н), 1.53 (к, 9Н), 0.90 (ΐ, 3Н).
Пример 75.4А.
Метиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)-2,3-дифторбензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5С превратили 100 мг (0.29 ммоль, 1.0 экв.) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) и 85 мг (0.43 ммоль, 1.5 экв.) метилового эфира 4-амино-2,3-дифторбензойной кислоты. Исходное вещество очистили или методом нормальнофазовой хроматографии (элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 35-50% смесь). Выход: 113 мг (76% теор. вых.).
ЬС-М8 [1]: К = 1.08 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 516 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 10.77 (к, 1Н), 8.02-7.97 (т, 1Н), 7.96-7.89 (т, 1Н), 7.76-7.66 (т, 3Н), 7.45 (к, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 5.79 (йй, 1Н), 3.86 (к, 3Н), 3.68 (к, 3Н), 2.26-2.12 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н).
Пример 75.5А.
Метиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)-2,6-дифторбензойной кислоты (рацемат)
Раствор 46 мг (0.13 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутановой кислоты (рацемат) и 51 мг (0.27 ммоль, 2 экв.) метилового эфира 4-амино-2,6дифторбензойной кислоты в 1 мл пиридина по каплям смешали при 60-70°С с 110 мкл (0.46 ммоль, 4 экв.) ТЗР (50%-ного в этиловом эфире уксусной кислоты). Реакционную смесь нагрели до 90°С, перемешивали в течение 30 мин при 90°С, охладили до комнатной температуры и смешали с водой и этиловым эфиром уксусной кислоты. После разделения фаз водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 10-50% смесь). Выход: 54 мг (79% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 1.10 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 516 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 11.06 (к, 1Н), 8.02-7.98 (т, 1Н), 7.75-7.72 (т, 2Н), 7.50-7.44 (т, 3Н), 6.55 (к, 1Н), 5.55 (йй, 1Н), 3.85 (к, 3Н), 3.69 (к, 3Н), 2.24-2.14 (т, 2Н), 0.90 (ΐ, 3Н).
Пример 76.1А.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой
- 150 028034 кислоты (рацемат)
Раствор 5.0 г (13.3 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты в 100 мл тетрагидрофурана по каплям смешали в атмосфере аргона при -78°С с 14.0 мл (1.0 М в ТГФ, 14.0 ммоль, 1.05 экв.) амида бис-(триметилсилил)лития и перемешивали в течение 15 мин при -78°С. Затем по каплям добавили 2.6 г (14.7 ммоль, 1.1 экв.) этилтрифторметансульфоната в виде чистого вещества. Удалили охлаждающую ванну и повторно перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охладили до 0°С и смешали с насыщенным водным раствором хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (360 г диоксид кремниягеля, элюент: смесь циклогексана-этилового эфира уксусной кислоты 8:1, 4:1). Фракции, содержащие вещество, объединили и сгустили в вакууме. Остаток растворили при воздействии тепла в метил-трет-бутиловом эфире, оставили раствор открытым, причем через 10 мин смесь почти полностью выкристаллизовалась. Кристаллизат отфильтровали и дважды промыли метил-третбутиловым эфиром. Объединенные фильтраты сгустили в вакууме и еще раз выкристаллизовали остаток, кака описывалось выше. Оба кристаллизата объединили и высушили в вакууме. Выход: 4.2 г (78% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.05 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 403 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-Н6): δ [ррт] = 7.99 (а, 1Н), 7.77-7.70 (т, 2Н), 7.36 (5, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 5.03 (аа, 1Н), 3.64 (5, 3Н), 2.19-2.06 (т, 2Н), 1.40 (5, 9Н), 0.85 (!, 3Н).
Пример 76.1В.
Этиловый эфир 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Раствор 1.0 г (2.9 ммоль) трет-бутилового эфира 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) в 10 мл диметилформамида смешали в атмосфере аргона при комнатной температуре с 476 мг (2.9 ммоль, 1.0 экв.) этилового эфира 4-амино-бензойной кислоты, с 41 мг (0.29 ммоль, 0.1 экв.) оксимы и затем по каплям смешали с 452 мкл (2.9 ммоль, 1.0 экв.) Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида (ДИК). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 40-45°С, охладили до комнатной температуры, смешали с метил-трет-бутиловым эфиром и водой и интенсивно перемешивали в течение 10 мин, тем не менее выпал осадок. Осадок отфильтровали, дважды промыли водой и метил-трет-бутиловым эфиром и высушили в вакууме (осадок 1). После разделения фаз объединенных фильтратов водную фазу один раз экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы один раз промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили в вакууме. Остаток размешали в метил-трет-бутиловом эфире, отфильтровали, дважды промыли метил-трет-бутиловым эфиром и сгустили в вакууме. Этот осадок в течение 10 мин размешивали в водной соляной кислоте (1Ν), отфильтровали, дважды промыли водой и один раз ацетонитрилом и высушили в вакууме (осадок 2). Выход: Осадок 1: 1.12 г (79% теор. вых.), Осадок 2: 127 мг (согласно 1Н-ЯМР содержит еще 1,3-диизопропилмочевину).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.11 мин; МС (ЕЗЫед): т/ζ = 492 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 10.82 (5, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 7.93 (а, 2Н), 7.81-7.70 (т, 4Н), 7.49 (5, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.63 (аа, 1Н), 4.29 (ф 2Н), 3.69 (5, 3Н), 2.26-2.11 (т, 2Н), 1.31 (!, 3Н), 0.91 (!, 3Н).
Пример 77.1А.
(1,1-Диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанол
- 151 028034
К раствору из 1.86 г (8.70 ммоль) периодата натрия в 18 мл воды при комнатной температуре с охлаждением добавили раствор из 500 мг (3.78 ммоль) тетрагидротиопиран-4-илметанола в 10 мл метанола. Перемешивали в течение 1 ч при 60°С и затем перегнали метанол в вакууме и откачали образовавшийся осадок. Оставшуюся водную фазу дважды экстрагировали 10 мл диэтилового эфира, дважды 10 мл дихлорметана, дважды 10 мл дихлорметана/метанола (1:1, об./об.) и после добавления 5 мл воды - дважды 10 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Водную фазу еще раз четыре раза экстрагировали 20 мл 2-метилтетрагидрофурана. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и удалили растворитель при пониженном давлении. Комбинированный выход: 406 мг (65% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 \№, СИС13): δ ^т] = 3.60-3.56 (т, 2Н), 3.13-3.06 (т, 2Н), 3.02-2.93 (т, 2Н), 2.242.16 (т, 2Н), 1.95-1.83 (т, 2Н), 1.80-1.63 (т, 1Н), 1.50 (1, 1Н).
К 428 мкл (2.55 ммоль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 3 мл дихлорметана каплями добавили при -78°С раствор из 380 мг (2.31 ммоль) (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метанола и 355 мкл (2.55 ммоль) триэтиламина в 3 мл дихлорметана, так что внутренняя температура не превысила -50°С. Перемешивали 30 мин при -78°С и спонтанно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили 30 мл метил-трет-бутиловый эфира, промыли насыщенным водным раствором хлотида аммония, насыщенным водным раствором хлорида натрия и насыщенным водным раствором натрийгидрогенкарбоната, высушили на сульфате магния, отфильтровали и спрессовали при 25°С и давлении > 100 мбар Выход: 503 мг (73% теор. вых.).
’Н-ЯМР (400 Μ®, СИС13): δ ^т] = 4.40 (б, 2Н), 3.17-3.09 (т, 2Н), 3.07-2.98 (т, 2Н), 2.25-2.17 (т, 2Н), 2.16-1.95 (т, 3Н).
Пример 77.1С.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)пропановая кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат)
Согласно общему методу 7В 421 мг (1.13 ммоль) [4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]уксусная кислота-трет-бутиловый эфир, 500 мг (1.69 ммоль) (1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метилтрифторметансульфонат и 1.46 мл (1.46 ммоль) бис(триметилсилил)литийамид (1 М в ТГФ) в 15 мл ТГФ привели в реакцию. После водной обработки получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 862 мг (91% чистоты, в количественном отношении).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 1.01 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 521 (М+Н)+.
Пример 77.1Ό.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)пропановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А 860 мг (1.65 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3-(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пропановая кислота-трет- 152 028034 бутиловый эфир (рацемат) в 16.6 мл дихлорметана соединили с 4.77 мл (61.9 ммоль) ТРА. Выход: 1.18 г (72% чистоты, в количественном отношении).
ЬС/Μδ [метод 1]: Κί = 0.76 мин; Μδ (ΕδΙηβ§): т/ζ = 463 (Μ-Η)-.
Пример 77.1Е.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,1-диоксидотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)пропаноил}амино)этиловый эфир бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 5В 768 мг (1.19 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пропановая кислота (рацемат, 72% чистоты), 786 мг (4.76 ммоль) 4-этиловый эфир аминобензойной кислоты, 67.6 мг (476 мкмоль) оксима и 741 мкл (4.76 ммоль) ДИК в 11.5 мл диметилформамида привели в реакцию после препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил-вода-градиент) получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 331 мг (45% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: Κί = 1.07 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 612 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 10.8 (κ, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.95 (ά, 2Η), 7.80-7.71 (т, 4Η), 7.50 (κ, 1Η), 6.55 (κ, 1Η), 5.85 (άά, 1Η), 4.29 (φ 2Η), 3.70 (κ, 3Η), 3.14-2.95 (т, 4Η), 2.37-2.28 (т, 1Η), 2.152.02 (т, 3Η), 1.81-1.66 (т, 2Η), 1.56-1.43 (т, 1Η), 1.31 (ί, 3Η).
Пример 78.1А.
2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран (рацемат)
К суспензии из 9.47 г (237 ммоль, 60% в минеральном масле) гидрид натрия в 500 мл ТГФ медленно каплями при 0°С добавили раствор из 25.0 г (215 ммоль) тетрагидро-2Н-пиран-2-илметанол (рацемат) в 500 мл ТГФ и после полного добавления перемешивали 30 мин при 0°С. В заключении добавили 25.7 мл (215 ммоль) бензилбромида и перемешивали 30 мин при 0°С и 1 час при комнатной температуре. Реакцию закончили добавлением 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и разделили фазы. Эидкую фазу дважды экстрагировали 200 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические фазы были высушены на сульфате магния, отфильтрованы и растворяющее вещество удалили при пониженном давлении. Исходный продукт очистили колоночной хроматографией (этиловый эфир уксусной кислоты-циклогексан-градиент, 340 г заряда диоксида кремния, 100 мл/мин поток) и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 41.9 г (94% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 3]: Κί = 2.18 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 207 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 7.37-7.25 (т, 5Η), 4.47 (κ, 2Η), 3.87-3.81 (т, 1Η), 3.47-3.28 (т, 4Η), 1.80-1.72 (т, 1Η), 1.58-1.37 (т, 4Η), 1.25-1.13 (т, 1Η).
Пример 78.1В.
(К)-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран
Разделение энантиомеров от 41.9 г рацемата из примера 78.1А дало 16.7 г заглавного соединения примера 78.1В (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: Κί = 5.28 мин; 99% ее, 93% чистоты.
Переменная величина: [α]589 200 = + 14.9°(с 0.43 г/100 см3, ΟΗΟ13);
метод разделения: колонка ΘΌ-Η 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 95% изогексан, 5% 2-пропанол; температура: 25°С; поток: 25 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Анализ, колонка ΘΌ-Η 5 мкм 250 ммх4,6 мм; элюэнт: 95% изогексан, 5% 2-пропанол; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 78.2В.
^)-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран
- 153 028034
Разделение энантиомеров от 41.9 г рацемата из примера 78.1А дало 17,0 г заглавного соединения примера 78.2В (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К1 = 7,36 мин; 96% ее, 96% чистоты.
Переменная величина: [α]589 200 = + 13.9° (с 0.61 г/100 см3, СНС13);
метод разделения: колонка ОЭ-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 95% изогексан, 5% 2-пропанол; температура: 25°С; поток: 25 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Анализ, колонка ОЭ-Н 5 мкм 250 ммх4,6 мм; элюэнт: 95% изогексан, 5% 2-пропанол; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 78.1С.
(2К) -тетрагидро-2Н -пиран-2 -илметанол
К раствору из 16.7 г (75.3 ммоль) (К)-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран (93% чистоты) в 150 мл этанола добавили 2.0 г палладия на угле (10%) и гидрировали в течение ночи при нормальных условиях. В заключении реакционную смесь отфильтровали через целит и снова соединили с 1.5 г палладия на угле (10%). Гидрировали в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтровальную лепешку промыли этанолом и фильтрат спрессовали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографически (диоксид кремния, этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан-градиент) и фракции продукта освободили от растворяющего средства при < 35°С и > 80 мбар. Выход: 5.47 г (63% теор. вых.);
переменная величина: [α]589 200 = -9,4° (с 0.4 г/100 см3, СНС13).
0С/М8 [метод 9]: К = 2.16 мин; М8: т/ζ = 116 (М)+.
Ή-ЯМР (400 МН/, Ι)\18ί)-ά6): δ [ррт] = 4.51 (ΐ, 1Н), 3.87-3.81 (т, 1Н), 3.37-3.18 (т, 4Н), 1.80-1.71 (т, 1Н), 1.59-1.50 (т, 1Н), 1.49-1.36 (т, 3Н), 1.19-1.05 (т, 1Н).
Пример 78.2С.
(28)-тетрагидро-2Н-пиран-2-илметанол
К раствору из 17,0 г (82,4 ммоль) (8)-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран (96% чистоты) в 120 мл этанола добавили 3,51 г (3,30 ммоль) палладия на угле (10%) и гидрировали в течение ночи при комнатной температуре и нормальном давлении. В конце добавили еще раз 1.75 г (1.65 ммоль) палладия на угле (10%) и гидрировали следующие 72 ч при комнатной температуре. В конце реакционную смесь фильтровали на целите и фильтрат спрессовали. Остаток очистили хроматографически (диоксид кремния, дихлорметан/метанол-градиент) и фракции продукта освободили от растворяющего средства при < 25°С и > 50 мбар. Выход: 8.23 г (86% теор. вых.);
переменная величина: [α]589 200 = + 9.1° (с 0.36 г/100 см3, СНС13), ν0ΐ. А. Ар0тск, В. Βίαηηία. Огд. Ье«. 2011, 13, 1330-1333.
0С/М8 [метод 7]: К = 1.82 мин; М8: т/ζ = 116 (М)+.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 4.51 (ΐ, 1Н), 3.87-3.81 (т, 1Н), 3.37-3.18 (т, 4Н), 1.80-1.71 (т, 1Н), 1.59-1.50 (т, 1Н), 1.49-1.36 (т, 3Н), 1.19-1.05 (т, 1Н).
Пример 79.1А.
(28)-тетрагидро-2Н-пиран-2-илметилтрифторметансульфонат
Согласно общему методу 8А 330 мг (2.84 ммоль) (28)-тетрагидро-2Н-пиран-2-илметанол соединили с 0.57 мл (3.41 ммоль, 1.2 экв.) ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии 0.48 мл (3.41 ммоль, 1.2 экв.) триэтиламина. Исходный продукт без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
Ή-ЯМР (400 МН/, Ι)\18()-ά..): δ [ррт] = 4.32 (άά, 1Н), 4.18 (άά, 1Н), 4.00-3.92 (т, 1Н), 3.60-3.52 (т, 1Н), 3.48-3.39 (т, 1Н), 1.85-1.74 (т, 1Н), 1.56-1.41 (т, 4Н), 1.28-1.14 (т, 1Н).
Пример 79.1В.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(28)-тетрагидро2Н-пиран-2-ил]пропановая кислота-трет-бутиловый эфир (неэнантиомерная смесь дистереомеры 1 и 2)
- 154 028034
Согласно общему методу 7В 237 мг (0.55 ммоль) {4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил}уксусной кислоты-трет-бутиловый эфир в присутствии 0.72 мл (0.72 ммоль, 1.3 экв.) бис-(триметилсилил)литиумамид (1 М в ТГФ) соединили с 274 мг (1.11 ммоль, 2.0 экв.) (2δ)тетрагидро-2Н-пиран-2-илметилтрифторметансульфонат Выход: 130 мг (45% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К = 1.25 мин; Μδ (Шрок): т/ζ = 514 (М+Н)+.
Пример 79.1С.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2δ)-тетрагидро2Н-пиран-2-ил]пропановая кислота-трет-бутиловый эфир (неэнантиомерная смесь дистереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 6А 311 мг (90% чистоты, 0.55 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2δ)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропановая кислота-трет-бутиловый эфир (неэнантиомерная смесь дистереомеры 1 и 2) омылили ТРА. Выход: 312 мг (87% чистоты, в количественном отношении).
ЬС/Μδ [метод 2]: диастереомер 1: К = 2.86 мин; Μδ (Е31рок): т/ζ = 458 (М+Н)+; диастереомер 2: К = 2.92 мин; Μδ (Шрок): т/ζ = 458 (Μ+Η)+.
Пример 79.1Ό.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[([(2δ)-тетрагидро2Н-пиран-2-ил]пропаноил)амино]этиловый эфир бензойной кислоты (неэнантиомерная смесь дистереомеры 1 и 2)
Согласно общему методу 5В две фракции, 312 мг (87% чистоты, 0.59 ммоль) и 86 мг (0,19 ммоль) 2{4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2δ)-тетрагидро-2Н-пиран2-ил]пропановая кислота (неэнантиомерная смесь дистереомеры 1 и 2) соединили с202 мг (1,23 ммоль, 1,6 экв.) 4-этиловый эфиром аминобензойной кислоты. Выход: 315 мг (83% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: диастереомер 1: К = 1.20 мин; Μδ (Е31рок): т/ζ = 605 (М+Н)+; диастереомер 2: К = 1.22 мин; Μδ (Шрок): т/ζ = 605 (Μ+Η)+.
Пример 80.1А.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2δ)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропановая кислота-трет-бутиловый эфир (неэнантиомерная смесь дистереомеры 1 и 2).
- 155 028034
Согласно общему методу 7В 570 мг (1.46 ммоль) [5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин1(2Н)-ил]уксусная кислота-трет-бутиловый эфир в присутствии 1.75 мл (1.75 ммоль, 1.2 экв.) бис(триметилсилил)литиумамид (1 М в ТГФ) соединили с 707 мг (87% чистоты, 2,48 ммоль, 1,7 экв.) (2δ)тетрагидро-2Н-пиран-2-илметилтрифторметансульфонат Выход: 396 мг (57% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 1.25 мин; Μδ (Εδίροδ): т/ζ = 421 (М+Н-СОО-трет-бутил)+.
Пример 80.1В.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2δ)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропановая кислота (неэнантиомерная смесь дистереомеры 1 и 2)
Согласно общему методу 6А 396 мг (0.83 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2δ)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]пропановая кислота-трет-бутиловый эфир (неэнантиомерная смесь дистереомеры 1 и 2) омылили ТРА. Выход: 396 мг (в количественном отношении).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 0.96 мин; Μδ (Εδίροδ): т/ζ = 421 (М+Н)+.
Пример 80.1С.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-йианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2δ)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (неэнантиомерная смесь дистереомеры 1 и 2)
Согласно общему методу 5А 396 мг (0.90 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2δ)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]пропановая кислота (неэнантиомерная смесь дистереомеры 1 и 2) соединили с 192 мг (0,99 ммоль, 1,1 экв.) 4-аминобензойная кислота-трет-бутиловый эфиром. Выход: 364 мг (68% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: диастереомер 1: К, = 1.32 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 596 (М+Н)'; диастереомер 2: К = 1.34 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 596 (Μ+Н)'.
Пример 81.1А.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановая кислота-третбутиловый эфир (рацемат)
Согласно общему методу 7В 500 мг (1.32 ммоль) [5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин- 156 028034
1(2Н)-ил]уксусная кислота-трет-бутиловый эфир в присутствии 1.58 мл (1.58 ммоль, 1.2 экв.) бис(триметилсилил)литиумамид (1 М в ТГФ) соединили с 556 мг (74% чистоты, 1,98 ммоль, 1.5 экв.) 2метоксиэтилтрифторметансульфонатом. Выход: 455 мг (80% чистоты, 63% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: к, = 1.16 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 381 (М+Н-СОО-трет-бутил)+.
Пример 81.1В.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А 455 мг (80% чистоты, 0.83 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановая кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) омылили ТРА. Выход: 417 мг (76% чистоты, в количественном отношении).
ЬС/МЗ [метод 8]: К = 0.86 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 381 (М+Н)+.
Пример 81.1С.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат)
Согласно общему методу 5А 417 мг (76% чистоты, 0.83 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановая кислота (рацемат) соединили с 177 мг (0,91 ммоль, 1,1 экв.) 4-аминобензойная кислота-трет-бутиловый эфиром. Выход: 438 мг (92% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К = 1.24 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 556 (М+Н)+.
Примеры исполнения
Общий метод 1. Амидное сочетание с НАТи/Э1ЕА.
Раствор соответствующей карбоновой кислоты (1.1.0 экв.) в диметилформамиде (ок. 12 мл/ммоль) соединили в присутствии аргона при комнатной температуре с соответствующим амином (1.1 экв.), с Ν,Ν-диизопропилэтиламином (Ю1ЕА) (2.2 экв.) и раствором НАТИ (1.2 экв.) в небольшом количестве ОМР. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После добавления этилацетата и разделения фаз органическую фазу промыли водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия), отфильтровали и спрессовали в вакууме. Очищение сырьевого продукта провели при помощи препаративного НРЬС (репросил С18, вода-ацетонитрил-градиент или водаметанол-градиент).
Общий метод 2. Гидролиз трет-бутиловый эфира или бок-защищенного амина при помощи ТРА.
Раствор соответствующего трет-бутиловый эфирдеривата или бко-защищенного амина (1.0 экв.) в дихлорметане (ок. 25 мл/ммоль) соединили при комнатной температуре с (20 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-8 ч. В заключении реакционную смесь спрессовали в вакууме. Остаток несколько раз коэвапорировали дихлорметанои иили толуолом. Очищение сырьевого продукта происходило путем препаративного КР-НРЬС (элюэнт: ацетонитрил-вода-градиент или вода-метанолградиент).
Общий метод 3. Гидролиз метил- или этиловый эфира гидроксидом лития.
Раствор соответствующего эфира (1.0 экв.) в смеси тетрогидрофуран/вода (3:1, ок. 15 мл/ммоль) соединили при комнатной температуре с гидроксидом лития (2-4 экв.) и перемешивали при комнатной температуре. В заключение реакционную смесь разбавили водным раствором соляной кислоты (1Ν) до рН 1. После добавления воды/этилацетата и разделения фаз жидкую фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы были высушены на сульфате натрия, отфильтрованы и выпарены в вакууме. Исходный продукт очистили путем Флеш-хроматографии (силикагель-60, элюэнт: циклогексан-этилацетат-смеси или дихлорметан-метанол-смеси) или препаративная ВЭЖХ (репросил
- 157 028034
С18, вода-ацетонитрил-градиент или вода-метанол-градиент).
Общий метод 4. Гидролиз метил- или этиловый эфира карбонатом цезия.
В раствор соответствующего метил- или этиловый эфира (1 экв.) в смеси из метанола/воды (4/1, 0.05-0.2 М) добавили карбонат цезия (2 экв.) и полученную суспензию перемешивали 3-8 ч при комнатной температуре до 60°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водной соляной кислотой (1Ν) до рН 3. Метанол удалили при 30°С в вакууме. Жидкую фазу экстрагировали этиловый эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы были высушены на сульфате натрия или сульфате магния, отфильтрованы и выпарены при пониженном давлении. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ.
Общий метод 5. Амидное сочетание с оксима/ДИК.
К дегазованному раствору соответствующей карбоновой кислоты (1 экв.), анилина (1 экв.) и этиловый эфира гидроксииминоцианоуксусной кислоты (оксима) (0.1 экв.) в диметилформамиде (0.1 М) каплями добавили Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (ДИК) (1 экв.) и полученный реакционный раствор перемешивали 8-24 ч при температуре помещения-40°С. Растворяющее вещество удалили при пониженном давлении. Остаток соединили либо с водой и отфильтровали желаемый продукт, либо очистили путем нормальнофазовой хроматографии (циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты-градиент) или препаративной ВЭЖХ обратной фазы (вода-ацетонитрил-градиент или вода-метанол-градиент).
Общий метод 6. Амидное сочетание с Т3Р/Э1ЕЛ.
Раствор карбоновой кислоты и соответствующего амина (1.1-1.5 экв.) в диметилформамиде (0.150.05 ммоль) соединили в присутствии аргона при 0°С каплями с Ν,Ν-диизопропилеэтиламином (3 экв.) и ангидридом пропилфосфоновой кислоты (Т3Р, 50%-ный в диметилформамиде, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и спрессовали в вакууме. После добавления воды/этиловый эфира уксусной кислоты и разделения фаз жидкую фазу экстрагировали этиловый эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы были высушены на сульфате натрия или сульфате магния, отфильтрованы и выпарены в вакууме. Исходный продукт очистили путем флэш-хроматографии (силикагель-60, элюэнт: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты-смеси или дихлорметан-метанолсмеси) или препаративная ВЭЖХ (репросил С18, вода-ацетонитрил-градиент или вода-метанолградиент).
Общий метод 7. Амидное сочетание ТЗР/пиридин.
Раствор карбоновой кислоты (1 экв.) и соответствующего амина (1.5 экв.) в пиридине (0.15-0.05 М) в присутствии аргона при 0°С каплями соединили с ангидридом пропилфосфоновой кислоты (Т3Р, 50%ный в этиловый эфире уксусной кислоты, 4 экв.). Данную смесь нагрели до 90°С и перемешивали 1-20 ч при 90°С. Реакционную смесб охладили до комнатной температуры и соединили с водой и этиловый эфиром уксусной кислоты. После разделения фаз водную фазу еще дважды экстрагировали этиловый эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли водным буферным раствором (рН 5), насыщенным водным раствором гидрогенкарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили (сульфат натрия или магния), отфильтровали и спрессовали в вакууме. Исходный продукт очистили путем Флеш-хроматографии (элюэнт: циклогексан-эфир уксусной кислотысмеси или дихлорметан-метанол-смеси) или препаративная ВЭЖХ (вода-ацетонитрил-градиент или вода-метанол-градиент).
Пример 1.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 65 мг (83% чистоты, 0.18 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 2.2В) с 1.2 экв. 4-(1Нтетразол-5-ил)анилин. Выход: 17 мг (22% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К = 0.82 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 446 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 10.78 (5, 1Н), 8.08-7.94 (т, 4Н), 7.87-7.80 (т, 3Н), 7.78 (йй, 1Н), 6.67 (й, 1Н), 6.58 (й, 1Н), 5.59 (φ 1Н), 1.71 (й, 3Н).
Пример 2.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-{4-[3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил]фенил}амид пропановой кислоты (рацемат)
- 158 028034
Согласно общему методу 1 соединили 95 мг (83% чистоты, 0.26 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 2.2В) и 75 мг (0.31 ммоль) 4-[3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]анилин (пример 1.1С). Выход: 30 мг (92% чистоты, 21% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К = 1.06 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 513 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 15.17 (к, 1Н), 10.75 (к, 1Н), 8.04 (б, 1Н), 8.00 (б, 2Н), 7.96 (б, 1Н), 7.81 (т, 3Н), 7.77 (бб, 1Н), 6.67 (б, 1Н), 6.57 (бб, 1Н), 5.59 (ф 1Н), 1.71 (б, 3Н).
Пример 3.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]Ш-{4-[3-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил]фенил}амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 90 мг (93% чистоты, 0.28 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 2.2В) и 80 мг (0.33 ммоль) 4-[3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]анилин моногидрохлорид. Выход: 45 мг (33% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К = 0.87 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 489 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 10.62 (Ьг. к, 1Н), 8.04 (б, 1Н), 7.99-7.92 (т, 3Н), 7.82 (б, 1Н), 7.77 (бб, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 6.67 (б, 1Н), 6.56 (бб, 1Н), 5.60 (ф 1Н), 1.70 (б, 3Н).
Пример 4.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]Ш-[4-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 71 мг (0.23 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 2.2В) и 40 мг (0.25 ммоль) 4-(1Н-1,2,4имидазол-2-ил]анилин (пример 1.2А). Выход: 4 мг (4% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К1 = 0.66 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 444 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 12.39 (Ьг. к, 1Н), 10.56 (Ьг. к, 1Н), 8.05 (б, 1Н), 7.96 (б, 1Н), 7.88 (б, 2Н), 7.82 (б, 1Н), 7.77 (бб, 1Н), 7.67 (б, 2Н), 7.21 (Ьг. к, 1Н), 6.99 (Ьг. к, 1Н), 6.67 (б, 1Н), 6.56 (бб, 1Н), 5.60 (ф 1Н), 1.70 (б, 3Н).
Пример 5.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]Ш-[4-(1Н-имидазол-4-ил)фенил]амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 78 мг (0.25 оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-22.2В) и 44 мг (0.28 ммоль) 4-(1Н- 159 028034 имидазол-4-ил]анилин. Выход: 40 мг (36% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К! = 0.74 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 444 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 12.13 (Ьг. к, 1Н), 10.45 (к, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.96 (ά, 1Н), 7.83 (ά, 1Н), 7.77 (άά, 1Н), 7.74-7.66 (т, 3Н), 7.61 (ά, 2Н), 7.52 (Ьг. к, 1Н), 6.67 (ά, 1Н), 6.56 (άά, 1Н), 5.61 (φ 1Н), 1.69 (ά, 3Н).
Пример 6.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-{4-[2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5ил]фенил}амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 67 мг (0.22 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 2.2В) и 49 мг (0.22 ммоль) 4-(-2(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]анилин (пример 1.3В). Выход: 26 мг (22% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К! = 1.00 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 512 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 13.66 (Ьг. к, 1Н), 10.51 (к, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.96 (ά, 1Н), 7.89 (к, 1Н), 7.83 (ά, 1Н), 7.81-7.74 (т, 3Н), 7.65 (ά, 2Н), 6.67 (ά, 1Н), 6.56 (άά, 1Н), 5.61 (φ 1Н), 1.70 (ά, 3Н).
Пример 7.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[4-(5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3ил)фенил]амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 соединили 110 мг (0.20 ммоль) 5-[4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоновая кислотатрет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 2.3А) омылили ТРА. Выход: 24 мг (27% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К3 = 0.87 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 460 (М+Н)+.
' Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 11.79 (Ьг. к, 1Н), 10.55 (к, 1Н), 9.57 (Ьг. к, 1Н), 8.04 (ά, 1Н), 7.96 (ά, 1Н), 7.83 (ά, 1Н), 7.77 (άά, 1Н), 7.68-7.59 (т, 4Н), 6.67 (ά, 1Н), 6.56 (άά, 1Н), 5.84 (Ьг. к, 1Н), 5.60 (я, 1Н), 1.70 (ά, 3Н).
Пример 8.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил]амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 120 мг (93% чистоты, 0.37 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 2.2В) с 1.2 экв. 3-(4аминофенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (пример 1.5А). Выход: 23 мг (13% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К! = 0.91 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 462 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 12.88 (Ьг. к, 1Н), 10.81 (к, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.96 (ά, 1Н), 7.82 (ά, 1Н), 7.81-7.78 (т, 4Н), 7.77 (άά, 1Н), 6.67 (к, 1Н), 6.57 (ά, 1Н), 5.57 (ф 1Н), 1.71 (ά, 3Н).
Пример 9.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
- 160 028034
Согласно общему методу 2 43 мг (0.09 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 2.2С) омылили ТРА. Выход: 20 мг (89% чистоты, 48% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: Κί = 0.88 мин; М8 (ΕδΙροκ): т/ζ = 422 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 12.73 (Ьг. κ, 1Н), 10.74 (κ, 1Н), 8.04 (ά, 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.82 (ά, 1Н), 7.76 (άά, 1Н), 7.72 (ά, 2Н), 6.66 (ά, 1Н), 6.56 (άά, 1Н), 5.58 (φ 1Н), 1.70 (κ, 3Н).
Пример 10.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-этинилфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 3 15 мг (0.03 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-этинилфенил)-2-оксопиридин1(2Н)-ил]пропаноил}амино)этиловый эфир бензойной кислоты (рацемат) (пример 2.8Р) омылили гидроксидом лития. Выход: 4 мг (92% чистоты, 28% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: Κί = 0.98 мин; М8 (ΕδΙροκ): т/ζ = 421 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 12.72 (Ьг. κ, 1Н), 10.75 (κ, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.86 (ά, 1Н), 7.73 (ά, 2Н), 7.65 (ά, 1Н), 7.58 (ά, 1Н), 7.54 (άά, 1Н), 6.60 (ά, 1Н), 6.53 (άά, 1Н), 5.57 (φ 1Н), 3.57 (κ, 1Н), 1.68 (ά, 3Н).
Пример 11.
4-({2-[4-(2,5-Дихлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 83 мг (0.17 ммоль) 4-({2-[4-(2,5дихлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 2.9С) омылили ТРА. Выход: 21 мг (88% чистоты, 23% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: Κί = 0.99 мин; М8 (ΕδΙροκ): т/ζ = 431 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 10.70 (κ, 1Н), 7.92-7.84 (т, 3Н), 7.68 (ά, 2Н), 7.63 (ά, 1Н), 7.59-7.52 (т, 2Н), 6.48 (ά, 1Н), 6.42 (άά, 1Н), 5.58 (ф 1Н), 1.68 (ά, 3Н).
Пример 12.
4-({2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 96 мг (0.18 ммоль) 4-({2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 2.10С) омылили ТРА. Выход: 69 мг (82% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: Κί = 1.03 мин; М8 (ΕδΙροκ): т/ζ = 475 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 12.77 (Ьг. κ, 1Н), 10.76 (κ, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.87 (ά, 1Н), 7.79 (ά, 1Н), 7.73 (ά, 2Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.46 (άά, 1Н), 6.43 (κ, 1Н), 6.38 (άά, 1Н), 5.57 (д, 1Н), 1.68 (ά, 3Н).
- 161 028034
Пример 13.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропаноил]амино}бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 104 мг (0.20 ммоль) 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2оксопиридин-1(2Н)-ил}пропаноил)амино]бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 2.11С) омылили ТРА. Выход: 67 мг (73% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 1.01 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 465 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.76 (Ьг. к, 1Н), 10.74 (к, 1Н), 7.93-7.84 (т, 4Н), 7.78-7.70 (т, 3Н), 7.60 (ά, 1Н), 6.38 (ά, 1Н), 6.33 (άά, 1Н), 5.57 (ф 1Н), 1.68 (ά, 3Н).
Пример 14.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)-2-фторбензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 3 82 мг (0.17 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин1(2Н)-ил]пропаноил}амино)-2-фторбензойной кислоты (рацемат) (пример 2.4А) омылили гидроксидом лития. Выход: 8 мг (93% чистоты, 10% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 0.92 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 440 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 13.05 (Ьг. к, 1Н), 10.93 (к, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 7.86 (,, 1Н), 7.83 (ά, 1Н), 7.77 (άά, 1Н), 7.66 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 6.66 (ά, 1Н), 6.56 (άά, 1Н), 5.53 (φ 1Н), 1.70 (ά, 3Н).
Пример 15.
2-Хлор-4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 3 100 мг (94% чистоты, 0.20 ммоль) 2-хлор-4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)этиловый эфир бензойной кислоты (рацемат) (пример 2.5А) омылили гидроксидом лития. Выход: 8 мг (93% чистоты, 10% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 0.93 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 456 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 13.14 (Ьг. к, 1Н), 10.83 (к, 1Н), 8.04 (ά, 1Н), 7.94 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 7.86 (ά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.76 (άά, 1Н), 7.57 (άά, 1Н), 6.67 (ά, 1Н), 6.56 (άά, 1Н), 5.52 (φ 1Н), 1.70 (ά, 3Н).
Пример 16.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)-2-метилбензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 3 120 мг (0.27 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин- 162 028034
1(2Н)-ил]пропаноил}амино)-2-метилэфир метилбензойной кислоты (рацемат) (пример 2.6А) омыляли гидроксидом лития. Выход: 39 мг (93% чистоты, 33% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К = 0.91 мин; МЗ (ЕЗ1ро5): т/ζ = 436 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.61 (Ьг. 5, 1Н), 10.64 (5, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.94 (ά, 1Н), 7.86-7.81 (т, 2Н), 7.76 (άά, 1Н), 7.56-7.49 (т, 2Н), 6.66 (ά, 1Н), 6.56 (άά, 1Н), 5.56 (ф 1Н), 1.69 (ά, 3Н).
Пример 17.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Нимидазол-6-ил)амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 соединили 75 мг (0.14 ммоль) 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1 (2Н)-ил]пропаноил}амино)-2-метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1 -карбоновая кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 2.7А) омыляли ТРА. Выход: 37 мг (60% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К = 0.79 мин; МЗ (ЕЗ1ро5): т/ζ = 448 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ОМЗОД6): δ [ррт] = 10.65 (5, 1Н), 10.20 (5, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.96 (ά, 1Н), 7.82 (ά, 1Н), 7.77 (άά, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.56 (ά, 1Н), 7.13 (άά, 1Н), 6.66 (ά, 1Н), 6.56 (άά,ΙΜ), 5.58 (φ 1Н), 1.70 (ά, 3Н).
Пример 18.
^(1Н-бензимидазол-6-ил)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 65 мг (83% чистоты, 0.18 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 2.2В) с 1.2 экв. и 26 мг (0,20 ммоль) 1Н-бензимидазол-6-амин. Выход: 11 мг (15% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К = 0.64 мин; МЗ (ЕЗ1ро5): т/ζ = 418 (М+Н)+.
' Н-ЯМР (400 МШ, ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.39 (5, 1Н), 10.46 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.08-7.95 (т, 3Н), 7.83 (ά, 1Н), 7.77 (άά, 1Н), 7.61-7.21 (т, 2Н), 6.68 (ά, 1Н), 6.57 (άά, 1Н), 5.63 (т, 1Н), 1.69 (ά, 3Н).
Пример 19.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амид бутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 212 мг (60% чистоты,0.4 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановая кислота (рацемат) (пример 3,1С) и 31 мг (0.19 ммоль) 4-(1Н-тетразол4-ил]анилин. Выход: 143 мг (77% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К = 0.88 мин; МЗ (ЕЗ1ро5): т/ζ = 460 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МШ, ОМЗОД6): δ [ррт] = 16.77 (Ьг. 5, 1Н), 10.87 (5, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 8.01 (ά, 2Н), 7.98 (ά, 1Н), 7.87-7.82 (т, 3Н), 7.77 (άά, 1Н), 6.69 (ά, 1Н), 6.57 (άά, 1Н), 5.62 (φ 1Н), 2.25-2.15 (т, 1Н), 2,15-2.04 (т, 1Н), 0.92 (ΐ, 3Н).
Пример 20.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амид бутановой кислоты (энантиомер 1)
- 163 028034
Разделение энантиомеров от 140 мг рацемата из примера 19 дало 51 г заглавного соединения примера 20 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К, = 4.7 мин; 99% ее.
Метод разделения: колонка Иа1се1 СЫта1рак А2-Н 5 мкм 250х20 мм; элюент: А: изогексан, элюент В: этанол + 0.2% уксусная кислота; градиент: 0.0 мин 70% А 3 мин 70% А 20 мин 0% А 30 мин 0% А; печь: 45°С; поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка Иа1се1 СЫта1рак А2-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 90% изогексан, 10% этанол; печь: 30°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 21.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амид бутановой кислоты (энантиомер 2)
Разделение энантиомеров от 140 мг рацемата из примера 19 дало 59 г заглавного соединения примера 21 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 10.7 мин; 99% ее.
Метод разделения: колонка Иа1се1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x20 мм; элюент: А: изогексан, элюент В: этанол + 0.2% уксусная кислота; градиент: 0.0 мин 70% А 3 мин 70% А 20 мин 0% А 30 мин 0% А; печь: 45°С; поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; подготовка проб: 140 мг рацемат растворили в 0.5 мл триэтаноламина/5.5 мл этанола.
Анализ, колонка Иа1се1 СЫта1рак А2-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 90% изогексан, 10% этанол; печь: 30°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 22.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метил-Ы-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амид бутановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 79 мг (86% чистоты,0.21 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутановая кислота (рацемат) (пример 4,1С) и 40 мг (0.25 ммоль) 4-(1Нтетразол-4-ил]анилин. Выход: 45 мг (46% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К, = 1.01 мин; М8 (Εδ^οκ): т/ζ = 474 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 11.03 (κ, 1Н), 8.10 (б, 1Н), 8.04 (б, 3Н), 8.01 (б, 2Н), 7.87 (б, 2Н), 7.84 (б, 1Н), 7.76 (бб, 1Н), 6.70 (б, 1Н), 6.57 (бб, 1Н), 5.52 (б, 1Н), 1.10 (б, 3Н), 0.82 (б, 3Н).
Пример 23.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амид гексановой кислоты (рацемат)
164 028034
Согласно общему методу 1 соединили 95 мг (78% чистоты,0.22 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)2-оксопиридин-1(2Н)-ил]гексановая кислота (рацемат) (пример 5,1С) и 42 мг (0.26 ммоль) 4-(1Нтетразол-5-ил]анилин. Выход: 32 мг (30% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 1.07 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 488 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΘ-бД δ ^т] = 16.77 (Ьг. κ, 1Н), 10.88 (κ, 1Н), 8.05 (б, 1Н), 8.03-7.97 (т, 2Н), 7.87-7.82 (т, 3Н), 7.77 (бб, 1Н), 6.68 (б, 1Н), 6.56 (бб, 1Н), 5.71 (бб, 1Н), 2.21-2.04 (т, 2Н), 1.41-1.31 (т, 2Н), 1.29-1.20 (т, 2Н), 0.88 (,, 3Н).
Пример 24.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3циклопропилпропаноил]амино}бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 3 200 мг (48% чистоты, 0.19 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2трифторметил)фенил] -2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] циклопропилпропаноил}амино)метилэфир бензойной кислоты (рацемат) (пример 6,1 О) омыляли гидроксидом лития. Выход: 46 мг (49% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 1.14 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 505 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΘ-бД δ ^т] = 12.78 (Ьг. κ, 1Н), 10.84 (κ, 1Н), 7.90 (,, 4Н), 7.78-7.71 (т, 3Н), 7.64 (б, 1Н), 6.39 (б, 1Н), 6.33 (бб, 1Н), 5.88-5.77 (т, 1Н), 5.74-5.67 (т, 1Н), 5.05-4.96 (т, 2Н), 2.272.15 (т, 2Н), 2.11-1.93 (т, 2Н).
Пример 25.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметокси)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3циклопропилпропаноил)амино]бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 77 мг (92% чистоты, 0.12 ммоль) 4-[(2-{4-[5-хлор-2(трифторметокси)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-циклопропилпропаноил)амино]бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 6.2С) омыляли ТРА. Выход: 41 мг (64% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 3]: К, = 2.60 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 521 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΘ-бД δ ^т] = 12.78 (Ьг. κ, 1Н), 10.84 (κ, 1Н), 7.94-7.88 (т, 3Н), 7.76-7.71 (т, 3Н), 7.67 (бб, 1Н), 6.58 (бб, 1Н), 6.55 (б, 1Н), 6.45 (бб, 1Н), 5.87-5.76 (т, 1Н), 5.72-5.65 (т, 1Н), 5.034.95 (т, 2Н), 2.27-2.17 (т, 2Н), 2.09-1.92 (т, 2Н).
Пример 26.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-фенил-Ы-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амид пропановой кислоты -диэтиламинаддукт (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 77 мг (85% чистоты,0.17 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-фенилпропановая кислота (рацемат) (пример 7,1С) и 31 мг (0.19 ммоль) 4(1Н-тетразол-5-ил]анилин. Выход: 17 мг (94% чистоты, 16% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 1.02 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 522 (М+Н)+.
- 165 028034
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 10.66 (δ, 1Н), 8.16 (ά, 1Н), 8.01 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.77 (ά, 1Н), 7.74 (άά, 1Н), 7.65 (ά, 2Н), 7.33-7.24 (т, 4Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 6.56 (ά, 1Н), 6.50 (άά, 1Н), 6.10 (άά, 1Н), 2.93 (φ 4Н), 1.15 (ΐ, 6Н).
Пример 27.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-2ил)пропаноил]амино}бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 163 мг (93% чистоты, 0.25 ммоль) 4-[(2-{4-[5-хлор-2(трифторметокси)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-циклопропилпропаноил)амино]бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 8.1 Е) омыляли ТРА. Выход: 98 мг (71% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 1.01 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 542 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 16.77 (Ьг. δ, 1Н), 10.87 (δ, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 8.01 (ά, 2Н), 7.98 (ά, 1Н), 7.87-7.82 (т, 3Н), 7.77 (άά, 1Н), 6.69 (ά, 1Н), 6.57 (άά, 1Н), 5.62 (φ 1Н), 2.25-2.15 (т, 1Н), 3.71-2.04 (т, 1Н), 0.92 (ΐ, 3Н).
Пример 28.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-2ил)пропаноил]амино}бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 соединили 33 мг (94% чистоты, 0.05 ммоль) 4-{[2-{4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил] -2-оксопиридин-1 (2Н)-ил} -3 -(пиридин-3 -ил)пропаноил]амино [бензойная кислотатрет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 9.1С) с ТРА. Выход: 11 мг (40% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 0.91 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 542 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.14 (Ьг. δ, 1Н), 10.83 (δ, 1Н), 8.04 (ά, 1Н), 7.94 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 7.86 (ά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.76 (άά, 1Н), 7.57 (άά, 1Н), 6.67 (ά, 1Н), 6.56 (άά, 1Н), 5.52 (φ 1Н), 1.70 (ά, 3Н).
Пример 29.
4-({2-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-3ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 3 65 мг (85% чистоты, 0.10 ммоль) 4-({2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропаноил}амино)метилэфир бензойной кислоты (рацемат) (пример 9.2Е) омыляли гидроксидом лития. Выход: 14 мг (26% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 0.90 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 552 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.79 (Ьг. δ, 1Н), 10.86 (δ, 1Н), 8.48 (δ, 1Н), 8.40 (ά, 1Н), 8.06 (ά, 1Н), 7.93 (ά, 2Н), 7.78-7.70 (т, 3Н), 7.65 (άά, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.44 (άά, 1Н), 7.31 (άά, 1Н), 6.35-6.31 (т, 2Н), 6.05 (άά, 1Н), 3.56-3.43 (т, 2Н).
Пример 30.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-4ил)пропаноил]амино}бензойная кислота (рацемат)
- 166 028034
Согласно общему методу 2 соединили 383 мг (0.62 ммоль) 4-{[2-{4-[5-хлор-2(трифторметил)фенил] -2-оксопиридин-1 (2Н)-ил} -3 -(пиридин-4-ил)пропаноил]амино [бензойная кислотатрет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 10.1С) с ТРА. Выход: 180 мг (53% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К = 0.86 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 542 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 12.85 (Ъг. к, 1Н), 10.88 (к, 1Н), 8.64 (й, 2Н), 8.01 (й, 1Н), 7.94 (й, 2Н), 7.87 (й, 1Н), 7.77-7.70 (т, 3Н), 7.58-7.52 (т, 3Н), 6.31-6.26 (т, 2Н), 6.13 (йй, 1Н), 3.72-3.59 (т, 2Н).
Пример 31.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-4ил)пропаноил]амино}бензойная кислота (энантиомер 1)
Разделение энантиомеров от 155 мг рацемата из примера 30 дало 56 мг (89% чистоты) заглавного соединения примера 31 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К = 6.8 мин; 100% ее.
Метод разделения: колонка О;исе1 СЫга1рак ΛΖ-Н 5 мкм 250x20 мм; элюент: 50% изогексан, 46% этанол, 4-2%-ный трифторуксусная кислота в этаноле; печь: 25°С; поток: 20 мл/мин; УФдетектирование: 230 нм.
Анализ, колонка О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 30°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 32.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-(пиридин-4ил)пропаноил]амино}бензойная кислота (энантиомер 2)
Разделение энантиомеров от 155 мг рацемата из примера 30 дало 21 мг заглавного соединения примера 32 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К = 10.6 мин; 95% ее.
Метод разделения: колонка О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x20 мм; элюент: 50% изогексан, 46% этанол, 4-2%-ный трифторуксусная кислота в этаноле; печь: 25°С; поток: 20 мл/мин; УФдетектирование: 230 нм.
Анализ, колонка О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 30°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 33.
4-({2-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-4ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
- 167 028034
Согласно общему методу 2 734 мг (92% чистоты, 1.11 ммоль) 4-({2-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(пиридин-4-ил)пропаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 10.2С) омыляли ТРА. Выход: 126 мг (21% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К = 0.83 мин; Μδ (Шрок): т/ζ = 552 (М+Н)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.85 (Ъг. к, 1Η), 10.88 (к, 1Η), 8.48 (ά, 2Η), 8.02 (ά, 1Η), 7.93 (ά, 2Η), 7.78-7.71 (т 3Η), 7.48 (ά, 1Η), 7.44 (άά, 1Η), 7.31 (ά, 1Η), 6.34 (ά, 1Η), 6.31 (άά, 1Η), 6.09 (άά, 1Η), 3.57-3.49 (т, 2Η).
Пример 34.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 53 мг (0.11 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-фтор-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 11.1Е) омыляли ТРА. Выход: 36 мг (77% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К = 0.90 мин; Μδ (Шрок): т/ζ = 440 (М+Н)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.78 (Ъг. к, 1Η), 10.77 (к, 1Η), 8.24 (ά, 1Η), 8.09 (ά, 1Η), 7.91 (ά, 2Η), 7.88 (ά, 1Η), 7.82 (άά, 1Η), 7.72 (ά, 2Η), 6.67 (ά, 1Η), 5.55 (φ 1Η), 1.72 (ά, 3Η).
Пример 35.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 281 мг (58% чистоты, 0.32 ммоль) 4-({2-[5-хлор-4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 12.1Е) омыляли ТРА. Выход: 97 мг (67% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К = 0.96 мин; Μδ (Шрок): т/ζ = 456 (М+Н)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.78 (к, 1Η), 10.77 (к, 1Η), 8.19 (к, 1Η), 8.08 (ά, 1Η), 7.92 (ά, 2Η), 7.80 (ά, 2Η), 7.73 (ά, 2Η), 6.68 (к, 1Η), 5.56 (φ 1Η), 1.74 (ά, 3Η).
Пример 36.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Разделение энантиомеров от 59 мг рацемата из примера 35 дало 24 мг заглавного соединения примера 36 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К = 8.6 мин; 100% ее.
Метод разделения: колонка Эа1се1 СЫга1рак ΛΖ-Η 5 мкм 250x30 мм; элюент: 50% изогексан, 50% этанол; печь: 25°С; поток: 40 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
- 168 028034
Анализ, колонка О;йсе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 30°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 37.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Разделение энантиомеров от 59 мг рацемата из примера 35 дало 15 мг заглавного соединения примера 37 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 15.5 мин; 100% ее.
Метод разделения: колонка О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x30 мм; элюент: 50% изогексан, 50% этанол; печь: 25°С; поток: 40 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 30°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 38.
4-{[2-{5-Хлор-4-[5-хлор-2-(дифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил]амино}бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 79 мг (0.15 ммоль) 4-[(2-{5-хлор-4-[5-хлор-2-(дифторметил)фенил]-2оксопиридин-1(2Н)-ил}пропаноил)амино]бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 14.1Е) омыляли ТРА. Выход: 54 мг (76% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К! = 1.03 мин; М8 (Е8Шо5): т/ζ = 481 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. 1)\18О-с16): δ [ррт] = 12.79 (Ьг. 5, 1Н), 10.75/10.72 (25, 1Н), 8.14/8.12 (25, 1Н), 7.92 (а, 2Н), 7.80-7.70 (т, 4Н), 7.54 (Ьг. а, 1Н), 7.02-6.75 (Ьг. !, 1Н), 6.50/6.49 (25, 1Н), 5.57 (ф 1Н), 1.73/1.71 (2а, 3Н).
Пример 39.
4-{[2-{5-Хлор-4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил]амино}бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 75 мг (0.14 ммоль) 4-[(2-{5-хлор-4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2оксопиридин-1(2Н)-ил}пропаноил)амино]бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 15.1Е) омыляли ТРА. Выход: 56 мг (83% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К! = 1.07 мин; М8 (Е8Шо5): т/ζ = 499 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. 1)\18О-с16): δ [ррт] = 12.79 (5, 1Н), 10.78/10.75 (25, 1Н), 8.12/8.11 (25, 1Н), 7.957.89 (т, 3Н), 7.80 (5, 1Н), 7.72 (а, 2Н), 7.69 (Ьг. !, 1Н), 6.52/6.50 (25, 1Н), 5.57 (ф 1Н), 1.73/1.71 (2а, 3Н).
Пример 40.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)-2фторбензойной кислоты (рацемат)
- 169 028034
Раствор из 100 мг (0.30 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 12.1Ό) в 2 мл дихлорэтана в присутствии аргона при комнатной температуре соединили с 37 мг (0.30 ммоль, 1.0 экв.) Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида, 10 мин перемешивали, соединили с 46 мг (0.30 ммоль) 4-амино-2-фторбензойной кислоты и перемешивали в течение ночи при обратном потоке. В заключение реакционную смесь спрессовали в вакууме и Исходный продукт очистили методом препаративного ΗΡΓ-С (репросил С18, вода-метанол-градиент). Выход: 41 мг (29% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: Κί = 0.98 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 474 (Μ+Η)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.04 (Ьг. κ, 1Η), 10.93 (κ, 1Η), 8.19 (κ, 1Η), 8.07 (ά, 1Η), 7.87 (ί, 1Η), 7.83-7.76 (т, 1Η), 7.80 (άά, 1Η), 7.65 (άά, 1Η), 7.41 (άά, 1Η), 6.69 (κ, 1Η), 5.52 (φ 1Η), 1.75 (ά, 3Η).
Пример 41.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Н-{4-[3-(трифторметил)-Ш-1,2,4триазол-5-ил]фенил}амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 126 мг (66% чистоты, 0.25 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 12.1Ό) и 64 мг (0.27 ммоль) 4-[3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]анилин (пример 1.1С). Выход: 76 мг (57% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: Κί = 1.10 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 547 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 15.20 (κ, 1Η), 10.77 (κ, 1Η), 8.20 (κ, 1Η), 8.08 (ά, 1Η), 8.01 (ά, 2Η), 7.84-7.77 (т, 4Η), 6.69 (κ, 1Η), 5.58 (φ 1Η), 1.76 (ά, 3Η).
Пример 42.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Н-[4-(5-оксо-2,5-дигидро-Шпиразол-3-ил)фенил]амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 соединили 17,8 мг (78% чистоты, 0.02 ммоль) 5-[4-({2-[5-хлор-4-(5хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)фенил]-3-оксо-2,3-дигидро-Ш-пиразол1-карбоновая кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 12.2А) омыляли ТРА. Выход: 6 мг (55% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: Κί = 0.92 мин; Μδ (Εδ^οκ): т/ζ = 494 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 11.96 (Ьг. κ, 1Η), 10.54 (κ, 1Η), 9.56 (Ьг. κ, 1Η), 8.18 (κ, 1Η), 8.07 (ά, 1Η), 7.80 (т, 2Η), 7.63 (т, 4Η), 6.67 (κ, 1Η), 5.85 (Ьг. κ, 1Η), 5.59 (φ 1Η), 1.73 (ά, 3Η).
Пример 43.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Н-[4-(Ш-имидазол-4-ил)фенил]амид пропановой кислоты (рацемат)
- 170 028034
Согласно общему методу 1 соединили 102 мг (82% чистоты, 0.25 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 12.1Ό) и 43 мг (0.27 ммоль) 4-(1Н-имидазол-4-ил)анилин. Выход: 5 мг (94% чистоты, 4% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К, = 0.75 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 478 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. 1)МЗО-с16): δ [ррт] = 12.22 (Ъг. к, 1Н), 10.46 (к, 1Н), 8.20 (к, 1Н), 8.08 (а, 1Н), 7.82 (т, 2Н), 7.73 (т, 3Н), 7.61 (а, 2Н), 7.53 (Ъг. к, 1Н), 6.69 (к, 1Н), 5.62 (ф 1Н), 1.75 (а, 3Н).
Пример 44.
2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]Ш-[2-(трифторметил)-1Нбензимидазол-6-ил]амид пропановой кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 68 мг (94% чистоты, 0.20 ммоль) 2-[5-хлор-4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропановая кислота (рацемат) (пример 12.1Ό) и 44 мг (0.22 ммоль) 2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-6-амин. Выход: 63 мг (60% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К, = 1.01 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 520 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МН/. 1)МЗО-сР): δ [ррт] = 13.85 (к, 1Н), 10.64 (к, 1Н), 8.22 (к, 1Н), 8.18 (к, 1Н), 8.08 (а, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.74 (Ъг. к, 1Н), 7.41 (Ъг. к, 1Н), 6.69 (к, 1Н), 1.06 (ф 1Н), 1.76 (а, 3Н).
Пример 45.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклопропилпропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 192 мг (0.34 ммоль) 4-({2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклопропилпропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 13.1Ό) омыляли ТРА. Выход: 141 мг (82% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К, = 1.07 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 496 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МН/. 1)МЗО-сР): δ [ррт] = 12.80 (к, 1Н), 10.83 (к, 1Н), 8.25 (к, 1Н), 8.07 (а, 1Н), 7.92 (а, 2Н), 7.84-7.78 (т, 2Н), 7.73 (а, 2Н), 6.69 (к, 1Н), 5.76 (т, 1Н), 2.25 (т, 1Н), 1.91 (т, 1Н), 0.70-0.60 (т, 1Н), 0.48-0.32 (т, 2Н), 0.22-0.09 (т, 2Н).
Пример 46.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклопропилпропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Разделение энантиомеров от 138 мг рацемата из примера 45 дало 42 мг заглавного соединения примера 46 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К, = 5.7 мин; 100% ее.
Метод разделения: колонка О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x30 мм; элюент: 50% изогексан, 50% 2пропанол; печь: 20°С; поток: 50 мл/мин; УФ-детектирование: 270 нм.
Анализ, колонка О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 50% изогексан, 50% 2-пропанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 20°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 47.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклопропилпропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
- 171 028034
Разделение энантиомеров от 138 мг рацемата из примера 45 дало 41 мг заглавного соединения примера 47 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 11.9 мин; 97% ее.
Метод разделения: колонка О;псе1 С1йга1рак А2-Н 5 мкм 250x30 мм; элюент: 50% изогексан, 50% 2пропанол; печь: 20°С; поток: 50 мл/мин; УФ-детектирование: 270 нм.
Анализ, колонка 0;йсе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 50% изогексан, 50% 2-пропанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 20°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 48.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 93 мг (0.19 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-циано-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 16.1Е) омыляли ТРА. Выход: 91 мг (в количественном отношении).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 0.90 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 447 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.80 (Ьг. к, 1Н), 10.83 (к, 1Н), 8.87 (к, 1Н), 8.13 (ά, 1Н), 7.95-7.89 (т, 3Н), 7.86 (άά, 1Н), 7.72 (ά, 2Н), 6.78 (к, 1Н), 5.57 (ф 1Н), 1.78 (ά, 3Н).
Пример 49.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметил)фенил]-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил]амино}бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 48 мг (0.09 ммоль) 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(дифторметил)фенил]-5-циано-2оксопиридин-1(2Н)-ил}пропаноил)амино]бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 17.1Ό) омыляли ТРА. Выход: 30 мг (70% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 0.96 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 472 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.80 (к, 1Н), 10.80 (к, 1Н), 8.79 (к, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.847.58 (т, 5Н), 7.12-6.85 (Ьг. ,, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.58 (ф 1Н), 1.75 (ά, 3Н).
Пример 50.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил]амино}бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 124 мг (0.22 ммоль) 4-[(2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-5-циано2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропаноил)амино]бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 18.1Е) омыляли ТРА. Выход: 85 мг (79% теор. вых.).
- 172 028034
ЬС/М8 [метод 1]: К = 0.99 мин; М8 (Е81р05): т/ζ = 490 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 12.79 (5, 1Н), 10.82 (ά, 1Н), 8.79 (5, 1Н), 7.96 (άά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.87-7.69 (т, 4Н), 6.85 (5, 1Н), 5.57 (ц, 1Н), 1.76 (ά, 3Н).
Пример 51.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметокси)фенил]-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил]амино}бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 107 мг (94% чистоты,0.18 ммоль) 4-[(2-{4-[5-хлор-2(трифторметокси)фенил]-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропаноил)амино]бензойная кислота-третбутиловый эфир (рацемат) (пример 18.2А) омыляли ТРА. Выход: 59 мг (65% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К = 1.00 мин; М8 (Е81р05): т/ζ = 506 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 12.79 (5, 1Н), 10.80 (5, 1Н), 8.79 (5, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.787.61 (т, 5Н), 6.65 (5, 1Н), 5.55 (ц, 1Н), 1.76 (ά, 3Н).
Пример 52.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-циклопропилфенил)-5-циано-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 66 мг (0.13 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-циклопропилфенил)-5-циано-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 18,3А) омыляли ТРА. Выход: 39 мг (68% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К = 1.02 мин; М8 (Е81р05): т/ζ = 462 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 12.79 (5, 1Н), 10.79 (5, 1Н), 8.76 (5, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.71 (ά, 2Н), 7.45 (άά, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.57 (ц, 1Н), 1.76 (ά, 3Н), 1.70 (т, 1Н), 0.93 (ά, 2Н), 0.74 (ά, 2Н).
Пример 53.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-(дифторметил)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 64 мг (0.12 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-(дифторметил)-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 19.1Р) омыляли ТРА. Выход: 46 мг (80% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К = 0.95 мин; М8 (Е81р05): т/ζ = 472 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 12.79 (5, 1Н), 10.83 (5, 1Н), 8.30 (5, 1Н), 8.02 (ά, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.79-7.69 (т, 4Н), 6.85 (Ьг. ΐ, 1Н), 6.57 (5, 1Н), 5.58 (ц, 1Н), 1.74 (ά, 3Н).
Пример 54.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксо-5-(трифторметил)пиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
- 173 028034
Согласно общему методу 2 251 мг (79% чистоты, 0.36 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2оксо-5-(трифторметил)пиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 20.1Ε) омыляли ТРА. Выход: 35 мг (20% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: Κί = 1.02 мин; М8 (ΕδΙροκ): т/ζ = 490 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 12.80 (κ, 1Н), 10.80 (ά, 1Н), 8.33 (ά, 1Н), 8.06 (άά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.85-7.68 (т, 4Н), 6.68 (ά, 1Н), 5.63 (φ 1Н), 1.79 (ί, 3Н).
Пример 55.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 42 мг (0.08 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 21.1Ε) омыляли ТРА. Выход: 24 мг (64% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: Κί = 0.92 мин; М8 (ΕδΙροκ): т/ζ = 452 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 12.77 (κ, 1Н), 10.71 (κ, 1Н), 8.01 (ά, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.777.71 (т, 4Н), 7.47 (κ, 1Н), 6.53 (κ, 1Н), 5.60 (φ 1Н), 3.70 (κ, 3Н), 1.74 (ά, 3Н).
Пример 56.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Разделение энантиомеров от 430 мг рацемата из примера 55 дало 214 мг заглавного соединения примера 56 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: Κί = 4.3 мин; 99% ее.
Метод разделения: колонка Иа1се1 С1ига1се1 ΟΖ 5 мкм 250x20 мм; элюент: 50% изогексан, 50% этанол; печь: 40°С; поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка Иа1се1 СЫга1се1 ΟΖ 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 30% изогексан, 70% этанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 45°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 57.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Разделение энантиомеров от 430 мг рацемата из примера 55 дало 223 мг заглавного соединения примера 57 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: Κί = 5.9 мин; 99% ее.
Метод разделения: колонка Иа1се1 СЫга1се1 ΟΖ 5 мкм 250x20 мм; элюент: 50% изогексан, 50% этанол; печь: 40°С; поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка О;нсе1 СЫга1се1 ΟΖ 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 30% изогексан, 70% этанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 45°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
- 174 028034
Пример 58.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 32 мг (0.06 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-нитрофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 21.1Ό) омыляли ТРА. Выход: 10 мг (36% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К, = 0.93 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 472 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ЭМ8О-й6): δ [ррт] = 12.77 (Ъг. 5, 1Н), 10.69 (5, 1Н), 8.14 (й, 1Н), 7.91 (й, 2Н), 7.80 (йй, 1Н), 7.77-7.70 (т, 3Н), 7.34 (5, 1Н), 6.59 (5, 1Н), 5.59 (ф 1Н), 3.55 (5, 3Н), 1.71 (й, 3Н).
Пример 59.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклопропилпропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Согласно общему методу 2 161 мг (0.29 ммоль) 4-({2-[4-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклопропилпропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 22.1Ό) омыляли ТРА.
Разделение энантиомеров от 88 мг рацемата дало 56 мг заглавного соединения примера 59 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К, = 4.1 мин; 99% ее.
Метод разделения: колонка Э;нсе1 СЫга1рак 1Р 5 мкм 250x20 мм; элюент: 25% изогексан, 75% этанол; печь: 45°С; поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка Э;нсе1 СЫга1рак 1Р 5 мкм 250x4.6 мм; элюент: 25% изогексан, 75% этанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 30°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
ЬС/М8 [метод 1]: К, = 1.01 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 492 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ЭМ8О-й6): δ [ррт] = 12.77 (Ъг. 5, 1Н), 10.79 (5, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.91 (й, 2Н), 7.78-7.71 (т, 4Н), 7.54 (5, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 5.80 (йй, 1Н), 3.70 (5, 3Н), 2.28-2.18 (т, 1Н), 1.96-1.87 (т, 1Н), 0.71-0.61 (т, 1Н), 0.47-0.33 (т, 2Н), 0.23-0.10 (т, 2Н).
Пример 60.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклопропилпропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Согласно общему методу 2 150 мг (0.27 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклопропилпропаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 22.1Ό) омылили ТРА.
Разделение энантиомеров от 81 мг рацемата дало 52 мг заглавного соединения примера 60 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 5.4 мин; 98% ее.
Метод разделения: колонка Э;нсе1 СЫга1рак 1Р 5 мкм 250x20 мм; элюэнт: 25% изогексан, 75% этанол; печь: 45°С; поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка Э;нсе1 СЫга1рак 1Р 5 мкм 250x4.6 мм; элюэнт: 25% изогексан, 75% этанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 30°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
- 175 028034
ЬС/М8 [метод 1]: К1 = 1.02 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 492 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 12.77 (Ьг. к, 1Н), 10.79 (к, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.91 (б, 2Н), 7.78-7.71 (т, 4Н), 7.54 (к, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.80 (бб, 1Н), 3.70 (к, 3Н), 2.28-2.18 (т, 1Н), 1.96-1.87 (т, 1Н), 0.71-0.61 (т, 1Н), 0.47-0.33 (т, 2Н), 0.23-0.10 (т, 2Н).
Пример 61.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пент-4иноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 91 мг (0.17 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]пент-4-иноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 23.1С) омылили ТРА. Выход: 55 мг (67% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К1 = 0.94 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 476 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 12.78 (к, 1Н), 10.78 (к, 1Н), 8.01 (б, 1Н), 7.92 (б, 2Н), 7.787.71 (т, 4Н), 7.60 (к, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 5.78 (бб, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.30-3.22 (т, 1Н), 3.18-3.10 (т, 1Н), 3.012.97 (т, 1Н).
Пример 62.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксо-5-(пропан-2-илокси)пиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 31 мг (0.06 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксо-5-(пропан-2илокси)пиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 24.11) омылили ТРА. Выход: 5 мг (18% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К1 = 1.00 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 480 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 12.78 (к, 1Н), 10.73 (к, 1Н), 8.01 (б, 1Н), 7.92 (б, 2Н), 7.777.70 (т, 4Н), 7.55 (к, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.65 (ф 1Н), 4.10-4.02 (т, 1Н), 1.71 (б, 3Н), 1.07 (бб, 6Н).
Пример 63.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилпентаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 127 мг (0.23 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилпентаноил}амино)бензойной кислоты-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 25.1С) омылили ТРА. Выход: 79 мг (71% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К = 1.07 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 494 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 12.78 (к, 1Н), 10.85 (к, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.92 (б, 2Н), 7.797.71 (т, 4Н), 7.50 (к, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.86 (бб, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.27-2.17 (Ьг. т, 1Н), 1.93-1.84 (Ьг. т, 1Н), 1.49-1.39 (Ьг. т, 1Н), 0.95 (1, 6Н).
Пример 64.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилпентаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
- 176 028034
Разделение энантиомеров от 73 мг рацемата из примера 63 дало 37 мг заглавного соединения примера 64 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К, = 4.6 мин; 99% ее.
Метод разделения: колонка Иа1се1 СЫга1рак ΙΡ 5 мкм 250x20 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол; печь: 40°С; поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка Иа1се1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 40°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 65.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилпентаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Разделение энантиомеров от 73 мг рацемата из примера 63 дало 33 мг заглавного соединения примера 65 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 7.0 мин; 99% ее.
Метод разделения: колонка Иа1се1 СЫга1рак 1Р 5 мкм 250x20 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол; печь: 40°С; поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка Иа1се1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА в 1% воды; печь: 40°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 66.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 2 68 мг (0.13 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) (пример 26.1В) омылили ТРА. Выход: 51 мг (84% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К, = 0.94 мин; М8 (Εδ^οκ): т/ζ = 466 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 12.78 (κ, 1Н), 10.81 (κ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.92 (б, 2Н), 7.797.71 (т, 4Н), 7.50 (κ, 1Н), 6.54 (κ, 1Н), 5.64 (бб, 1Н), 3.69 (κ, 3Н), 2.25-2.11 (т, 2Н), 0.91 (ί, 3Н).
Альтернативный синтез.
Суспензию из 200 мг (0.41 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)этиловый эфир бензойной кислоты (рацемат) в 2.0 мл этанола соединили при комнатной температуре с 0.2 мл воды и 97 мг (1.22 ммоль, 3.0 экв.) гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре и 6 ч при 60°С температуре масляной ванны, оставили на ночь и затем добавили водной соляной кислоты (1Ν). После добавления воды выпал осадок, который отфильтровали, дважды промыли водой и высушили в вакууме. Осадок очистили при помощи Флешхроматографии (25 г диоксид кремниягеля, элюэнт: дихлорметан дихлорметан/метанол 50:1). Выход: 144 мг (38% теор. вых. относительно 0.82 ммоль, так как два сырьевых продукта заданного размера очищали вместе).
ЬС/М8 [метод 1]: К, = 0.92 мин; М8 (ΕδΙ^§): т/ζ = 464 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 12.74 (κ, 1Н), 10.80 (κ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.92 (б, 2Н), 7.79- 177 028034
7.70 (т, 4Н), 7.50 (к, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.65 (йй, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.26-2.11 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н).
Пример 67.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Разделение энантиомеров от 433 мг рацемата из примера 66 дало 196 мг заглавного соединения примера 67 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К = 5.22 мин; 99% ее.
Метод разделения: колонка Оа1се1 СЫга1рак 1Р 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% уксусная кислота; температура: 40°С; поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка О;исе1 С1йга1рак А2-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА +1% воды; температура: 40°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 12.77 (к, 1Н), 10.81 (к, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.91 (й, 2Н), 7.797.71 (т, 4Н), 7.50 (к, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.64 (йй, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.26-2.11 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н).
Пример 68.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Разделение энантиомеров от 433 мг рацемата из примера 66 дало 201 мг заглавного соединения примера 68 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К = 8.19 мин; 99% ее.
Метод разделения: колонка Оа1се1 СЫга1рак 1Р 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% уксусная кислота; температура: 40°С; поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка О;исе1 С1йга1рак А2-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА +1% воды; температура: 40°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 12.77 (к, 1Н), 10.81 (к, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.91 (й, 2Н), 7.797.71 (т, 4Н), 7.50 (к, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.64 (йй, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.26-2.11 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н).
Пример 69.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-^[4-(5-оксо-2,5-дигидро-1Нпиразол-3 -ил)фенил] бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 2 соединили 17 мг (70% чистоты, 0.02 ммоль) 5-[4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил]бутаноил}амино)фенил] -3 -оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-1-карбоновая кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) омылили ТРА. Выход: 8 мг (78% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К = 0.89 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 504 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 11.96 (Ъг. к, 1Н), 10.57 (к, 1Н), 9.54 (Ъг. к, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.74 (к, 1Н), 7.73 (й, 1Н), 7.66 (й, 2Н), 7.61 (й, 2Н), 7.51 (к, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.84 (Ъг. к, 1Н), 5.64 (йй, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.24-2.10 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н).
Пример 70.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-^[2-метил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-индазол-6-ил)бутанамид (рацемат)
- 178 028034
Согласно общему методу 2 соединили 112 мг (0.19 ммоль) 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-1карбоновая кислота-трет-бутиловый эфир (рацемат) омылили ТРА. Выход: 34 мг (35% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К! = 0.85 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 492 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 10.73 (к, 1Н), 10.21 (к, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.81-7.71 (т, 3Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.51 (к, 1Н), 7.16 (άά, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 5.65 (άά, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.27-2.10 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н).
Пример 71.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[2-оксо-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-5 -ил)бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 71 мг (0.20 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановая кислота (рацемат) с 33 мг (0.22 ммоль, 1.1 экв.) 5-амино-1,3-дигидро2Н-бензимидазол-2-он. Выход: 74 мг (76% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 1]: К! = 0.86 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 478 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 10.58 (к, 1Н), 10.53 (к, 1Н), 10.37 (к, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.777.70 (т, 2Н), 7.53 (к, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.08 (άά, 1Н), 6.85 (ά, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.63 (άά, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.22-2.03 (т, 2Н), 0.90 (ΐ, 3Н).
Пример 72.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3оксазол-5 -ил)фенил] бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 1 соединили 87 мг (0.25 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановая кислота (рацемат) с 60 мг (0.30 ммоль, 1.1 экв.) 5-(4-аминофенил)-1,3оксазол-2(3Н)-он. Выход: 23 мг (93% чистоты, 17% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 8]: К! = 1.16 мин; МЗ (ЕЗ1пе§): т/ζ = 503 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 10.77 (к, 1Н), 10.60 (к, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.76-7.70 (т, 2Н), 7.67 (ά, 2Н), 7.50 (к, 1Н), 7.46 (ά, 2Н), 7.39 (ά, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.63 (άά, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.25-2.09 (т, 2Н), 0.90 (ΐ, 3Н).
Пример 73.
6-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-1Нбензимидазол-2-карбоновая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 3 86 мг (0.16 ммоль) 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-1Н-бензимидазол-2-этиловый эфир карбоновой кислоты (раце- 179 028034 мат) омылили гидроксидом лития. Выход: 67 мг (82% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К! = 0.76 мин; М8 (Е8Шо5): т/ζ = 506 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 10.68 (5, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.01 (а, 1Н), 7.78-7.71 (т, 2Н), 7.64 (а, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.46 (аа, 1Н), 6.55 (5, 1Н), 5.66 (аа, 1Н), 3.70 (5, 3Н), 2.28-2.10 (т, 2Н), 0.91 (!, 3Н).
Пример 74.
6-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-1Н-индол-2карбоновая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 3 75 мг (0.14 ммоль) 6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-1Н-индол-2-этиловый эфир карбоновой кислоты (рацемат) омылили гидроксидом лития. Выход: 38 мг (48% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К! = 1.18 мин; М8 (ЕЗЫед): т/ζ = 503 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 12.84 (Ьг. 5, 1Н), 11.70 (5, 1Н), 10.55 (5, 1Н), 8.06-7.98 (т, 2Н), 7.79-7.70 (т, 2Н), 7.57 (а, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.19 (аа, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.68 (аа, 1Н), 3.70 (5, 3Н), 2.27-2.08 (т, 2Н), 0.92 (!, 3Н).
Пример 75.
5-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-1Н-индол-2карбоновая кислота (рацемат)
1Н), 7.75 (5, 1Н), 3.70 (5,
Согласно общему методу 3 94 мг (0.18 ммоль) 5-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-1Н-индол-2-этиловый эфир карбоновой кислоты (рацемат) омылили гидроксидом лития. Выход: 39 мг (43% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К! = 1.15 мин; М8 (ЕЗЫед): т/ζ = 503 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 10.77 (5, 1Н), 10.26 (5, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 7.82 (5,
1Н), 7.73 (аа, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.22 (а, 1Н), 7.15 (а, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 6.43 (5, 1Н), 5.68 (аа,
3Н), 2.25-2.02 (т, 2Н), 0.90 (!, 3Н).
Пример 76.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоскибутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат)
Согласно общему методу 4 1.80 г (3.40 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутаноил}амино)этиловый эфир бензойной кислоты (рацемат) в 45 мл метанол/вода (4/1) с 2.24 г (6.87 ммоль) карбоната цезия привели в реакцию и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 1.66 г (88% теор. вых.).
ЬС/М8 [метод 1]: К! = 0.89 мин; М8 (ЕЗЫед): т/ζ = 494 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (400 МН/. 1)\18О-с16): δ [ррт] = 12.8 (5, 1Н), 10.8 (5, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 7.91 (а, 2Н), 7.77 (а, 2Н), 7.75 (5, 1Н), 7.74 (аа, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 5.76 (!, 1Н), 3.69 (5, 3Н), 3.43-3.25 (т, 2Н), 3.20 (5, 3Н), 2.44-2.39 (т, 2Н).
- 180 028034
Пример 77.
(+)-4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Разделение энантиомеров от 1,66 г рацемата из примера 76 дало 707 мг заглавного соединения примера 77 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К, = 4.59 мин; 99% ее;
переменная величина: [α]589 201 = + 95.82° (с 0.255 г/100 мл, метанол);
метод разделения (ЬРС): колонка ΛΖ-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 70% диоксид углерода, 30% этанол; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; ИУ-анализ: 210 нм.
Аналитик (ЬРС): колонка ΛΖ-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 70% диоксид углерода, 30% этанол; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; давление: 100 бар; ИУ-анализ: 210 нм.
Пример 78.
(+)-4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Разделение энантиомеров от 1,66 г рацемата из примера 76 дало 631 мг заглавного соединения примера 78 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 8.11 мин; 98% ее;
переменная величина: [α]589 199 = - 95.05° (с 0.33 г/100 мл, метанол);
метод разделения (ЬРС): колонка АΖ-Н 5 мкм 250x20 мм; элюэнт: 70% диоксид углерода, 30% этанол; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; ИУ-анализ: 210 нм.
Аналитик (ЬРС): колонка АΖ-Н 5 мкм 250x4.6 мм; элюэнт: 70% диоксид углерода, 30% этанол; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; давление: 100 бар; ИУ-анализ: 210 нм.
Пример 79.
4-({(4δ)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксипентаноил}амино)бензойная кислота (смесь безэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 2 387 мг (0.66 ммоль) 4-({(4δ)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксипентаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (смесь безэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) омылили ТРА. Выход: 245 мг (70% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 0.96 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 510 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.77 (Ьг. δ, 1Н), 10.80/10.75 (2х δ, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.947.87 (т, 2Н), 7.81-7.71 (т, 4Н), 7.57/7.51 (2х δ, 1Н), 6.53 (2х δ, 1Н), 5.89-5.80 (т, 1Н), 3.69 (δ, 3Н), 3.253.19/3.17-3.09 (2х т, 1Н), 3.19/3.12 (2х δ, 3Н), 2.43-2.28 (т, 1Н), 2.28-2.17 (т, 1Н), 1.16/1.14 (2х ά, 3Н).
Пример 80.
4-({(4δ)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-меτокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксипентаноил}амино)бензойная кислота (безэнантиомерный диастереомер 1)
- 181 028034
Разделение диастереомеров от 240 мг смеси из примера 79 дало 57 мг заглавного соединения примера 80 (безэнантиомерный диастереомер 1): хиральная ВЭЖХ: К = 8.1 мин; единица диастереомеров: >99%.
Метод разделения: колонка Эа1се1 СЫга1рак 1Р 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА +1% воды; температура: 23°С; поток: 20 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка О;исе1 СЫга1рак ΛΖ-Η, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА +1% воды; температура: 40°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.8 (Ъг. к, 1Η), 10.75 (к, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.90 (ά, 2Η), 7.817.70 (т, 4Η), 7.51 (к, 1Η), 6.53 (к, 1Η), 5.84 (άά, 1Η), 3.69 (к, 3Η), 3.17-3.08 (т, 1Η), 3.12 (к, 3Η), 2.44-2.34 (т, 1Η), 2.29-2.18 (т, 1Η), 1.14 (ά, 3Η).
Пример 81.
4-({(4δ)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-меτокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксипентаноил}амино)бензойная кислота (безэнантиомерный диастереомер 2)
Разделение диастереомеров от 240 мг смеси из примера 79 дало 10 мг заглавного соединения примера 81 (безэнантиомерный диастереомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 10.9 мин; единица диастереомеров: 98%.
Метод разделения: колонка Эа1се1 СЫга1рак 1Р 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА +1% воды; температура: 23°С; поток: 20 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Анализ, колонка О;исе1 СЫга1рак ΛΖ-Η, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА +1% воды; температура: 40°С; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.75 (Ъг. к, 1Η), 10.77 (к, 1Η), 7.99 (ά, 1Η), 7.91 (ά, 2Η), 7.81-7.70 (т, 4Η), 7.57 (к, 1Η), 6.53 (к, 1Η), 5.85 (άά, 1Η), 3.69 (к, 3Η), 3.26-3.20 (т, 1Η), 3.19 (к, 3Η), 2.362.27 (т, 1Η), 2.26-2.18 (т, 1Η), 1.16 (ά, 3Η).
Пример 82.
4-({(4К)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксипентаноил}амино)бензойная кислота (смесь безэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 2 51 мг (0.09 ммоль) 4-({(4К)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксипентаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (смесь безэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) омылили ТРА. Выход: 27 мг (58% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 8]: К = 1.20 мин; Μδ (ЕБЫед): т/ζ = 508 (М-Н)-.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.76 (Ъг. к, 1Η), 10.80/10.74 (2х к, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.947.86 (т, 2Η), 7.81-7.70 (т, 4Η), 7.57/7.51 (2х к, 1Η), 6.53 (2х к, 1Η), 5.89-5.79 (т, 1Η), 3.69 (к, 3Η), 3.253.19/3.17-3.09 (2х т, 1Η), 3.19/3.12 (2х к, 3Η), 2.43-2.28 (т, 1Η), 2.28-2.17 (т, 1Η), 1.16/1.14 (2х ά, 3Η).
Пример 83.
4-({(4К)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксипентаноил}амино)бензойная кислота (безэнантиомерный диастереомер 1)
- 182 028034
Согласно общему методу 2 26 мг (0.05 ммоль) 4-({(4К)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксипентаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (безэнантиомерный диастереомер 1) омылили ТРА. Выход: 11 мг (45% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 8]: К, = 1.20 мин; Μδ (ΕδΙηβ§): т/ζ = 508 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΘ-бД δ ^т] = 12.76 (Ьг. κ, 1Н), 10.74 (κ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.94-7.86 (т, 2Н), 7.81-7.70 (т, 4Н), 7.51 (κ, 1Н), 6.53 (κ, 1Н), 5.84 (бб, 1Н), 3.69 (κ, 3Н), 3.25-3.09 (т, 1Н), 3.12 (κ, 3Н), 2.43-2.28 (т, 1Н), 2.28-2.17 (т, 1Н), 1.14 (б, 3Н).
Пример 84.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (смесь безэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 2 327 мг (0.57 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота-третбутиловый эфир (смесь безэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) омылили ТРА. Выход: 227 мг (94% чистоты, 72% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 0.94 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 522 (М+Н)+.
Пример 85.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (безэнантиомерный диастереомер 1)
Разделение диастереомеров от 227 мг смеси из примера 84 дало 61 мг заглавного соединения примера 85 (безэнантиомерный диастереомер 1): хиральная ВЭЖХ: К, = 4,04 мин; единица диастереомеров: >99%.
Метод разделения ^РС): колонка Эа1сс1 СНиафак ΙΡ 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 80% диоксид углерода, 20% этанол; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Аналитик ^РС): колонка Э;исс1 СЫгафак ΑΖ-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 60% диоксид углерода, 40% этанол; поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
’Н-ЯМР (400 Μ®, ΌΜδΘ-бЭ: δ ^т] = 10.80 (κ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.91 (б, 2Н), 7.81-7.70 (т, 4Н), 7.55 (κ, 1Н), 6.52 (κ, 1Н), 5.83 (,, 1Н), 3.80-3.70 (т, 2Н), 3.68 (κ, 3Н), 3.59 (ф 1Н), 2.39-2.24 (т, 2Н), 2.011.72 (3χ т, 3Н), 1.69-1.57 (т, 1Н).
Пример 86.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (безэнантиомерный диастереомер 2)
- 183 028034
Разделение диастереомеров от 227 мг смеси из примера 84 дало 70 мг заглавного соединения примера 86 (безэнантиомерный диастереомер 2): хиральная ВЭЖХ: К = 6,62 мин; единица диастереомеров: 95%.
Метод разделения (ЗРС): колонка О;исе1 СЫга1рак 1Р 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 80% диоксид углерода, 20% этанол; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Аналитик (ЗРС): колонка О;исе1 СЫга1рак ΆΖ-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 60% диоксид углерода, 40% этанол; поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОД6): δ [ррт] = 10.79 (5, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.81-7.70 (т, 4Н), 7.51 (5, 1Н), 6.52 (5, 1Н), 5.81 (άά, 1Н), 3.81-3.73 (т, 1Н), 3.73-3.65 (т, 1Н), 3.69 (5, 3Н), 3.63-3.54 (ф 1Н), 2.50-2.41 (т, 1Н), 2.31-2.21 (т, 1Н), 2.01-1.72 (3х т, 3Н), 1.55-1.42 (т, 1Н).
Пример 87.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2З)-тетрагидрофуран-2ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (смесь безэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 2 1612 мг (2,78 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил] пропаноил}амино)бензойная кислота-третбутиловый эфир (смесь безэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) омылили ТРА. Выход: 1270 мг (90% чистоты, 79% теор. вых.).
ЬС/МЗ [метод 8]: К = 1.19 мин; МЗ (ЕЗ1ро5): т/ζ = 522 (М+Н)+.
Пример 88.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (безэнантиомерный диастереомер 1)
Разделение диастереомеров от 1270 мг смеси из примера 87 дало 350 мг заглавного соединения примера 88 (безэнантиомерный диастереомер 1): хиральная ВЭЖХ: К = 4,31 мин; единица диастереомеров: >99%.
Метод разделения (ЗРС): колонка О;исе1 СЫга1рак 1С 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 25% диоксид углерода, 75% этанол; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Аналитик (ЗРС): колонка О;исе1 1С 5 мкм 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 70% диоксид углерода, 30% этанол; поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
’Н-ЯМР (400 МШ, ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.75 (Ьг. 5, 1Н), 10.77 (5, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.77 (ά, 2Н), 7.75-7.70 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 6.52 (5, 1Н), 5.83 (ΐ, 1Н), 3.80-3.70 (т, 2Н), 3.68 (5, 3Н), 3.59 (ф 1Н), 2.36-2.24 (т, 2Н), 2.01-1.72 (3х т, 3Н), 1.69-1.57 (т, 1Н).
Пример 89.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (безэнантиомерный диастереомер 2)
- 184 028034
Разделение диастереомеров от 1270 мг смеси из примера 87 дало 452 мг заглавного соединения примера 89 (безэнантиомерный диастереомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 6,69 мин; единица диастереомеров: >99%.
Метод разделения (ЗРС): колонка О;йсе1 СЫга1рак Ю 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 25% диоксид углерода, 75% этанол; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Аналитик (ЗРС): колонка Оа1се1 Ю 5 мкм 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 70% диоксид углерода, 30% этанол; поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.74 (к, 1Н), 10.77 (к, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 2Н), 7.807.70 (т, 4Н), 7.51 (к, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 5.81 (άά, 1Н), 3.81-3.73 (т, 1Н), 3.73-3.65 (т, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.59 (я, 1Н), 2.50-2.41 (т, 1Н), 2.31-2.22 (т, 1Н), 2.01-1.72 (3х т, 3Н), 1.54-1.43 (т, 1Н).
Пример 90.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидрофуран-3ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 2 795 мг (1.3 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пропаноил}амино)бензойная кислота-трет-бутиловый эфир (смесь рацемических диастереомеров) омылили ТРА. Выход: 405 мг (59% теор. вых.).
ЬС/Μδ [метод 1]: К, = 0.92 мин; Μδ (ЕЗЩок): т/ζ = 522 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.78 (к, 1Н), 10.86/10.85 (2х к, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.80-7.70 (т, 4Н), 7.56/7.53 (2х к, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 5.81/5.76 (2х άά, 1Н), 3.82-3.68 (т, 2Н), 3.70 (к, 3Н), 3.60 (ф 1Н), 3.44/3.26 (2х άά, 1Н), 2.39-2.26 (т, 1Н), 2.23-2.10 (т, 1Н), 2.05-1.88 (т, 2Н), 1.741.62/1.58-1.45 (2х т, 1Н).
Пример 91.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидрофуран-3ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1 диастереомера 2)
Разделение энантиомеров и диастереомеров от 400 мг смеси из примера 90 дало 8 мг заглавного соединения примера 91 (энантиомер 1 диастереомера 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 5,73 мин; 99% ее.
Метод разделения (ЗРС): колонка Юа1се1 СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 80% диоксид углерода, 20% этанол; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Аналитик (ЗРС): колонка 0;йсе1 СЫга1рак А2-Н, 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 70% диоксид углерода, 30% этанол; поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.74 (к, 1Н), 10.84 (к, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.827.68 (т, 4Н), 7.53 (к, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 5.81 (Ьг. к, 1Н), 3.82-3.65 (т, 2Н), 3.70 (к, 3Н), 3.65-3.53 (т, 1Н),
3.30-3.23 (т, 1Н), 2.39-2.26 (т, 1Н), 2.23-2.10 (т, 1Н), 2.07-1.88 (т, 2Н), 1.74-1.62 (т, 1Н).
Пример 92.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидрофуран-3- 185 028034 ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2 диастереомера 2)
Разделение энантиомеров и диастереомеров от 400 мг смеси из примера 90 дало 32 мг заглавного соединения примера 92 (энантиомер 2 диастереомера 2): хиральная ВЭЖХ: Κί = 8,96 мин; 99% ее.
Метод разделения ^РС): колонка Эа1сс1 СЫга1рак Θ1-Η 5 мкм 250 ммх20 мм; элюэнт: 75% диоксид углерода, 25% этанол; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Аналитик ^РС): колонка Эа1сс1 СЫга1рак ΛΖ-Η. 5 мкм, 250 ммх4.6 мм; элюэнт: 70% диоксид углерода, 30% этанол; поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.74 (κ, 1Η), 10.83 (κ, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.92 (ά, 2Η), 7.797.70 (т, 4Η), 7.53 (κ, 1Η), 6.55 (κ, 1Η), 5.81 (άά, 1Η), 3.80-3.72 (т, 2Η), 3.70 (κ, 3Η), 3.60 (φ 1Η), 3.28 (άά, 1Η), 2.38-2.28 (т, 1Η), 2.21-2.11 (т, 1Η), 2.06-1.89 (т, 2Η), 1.73-1.63 (т, 1Η).
Пример 93.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидрофуран-3ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2 первого диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 400 мг смеси из примера 90 выявило 43 мг упомянутого в заголовке соединения примера 93 (энантиомера 2 первого диастереомера): хиральная ВЭЖХ: Κί = 10.27 мин; >99% ее.
Метод разделения ^РС). Колонки: Эа1сс1 СЫга1рак Θ1-Η 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 75% диоксида углерода, 25% этанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Методика анализа ^РС). Колонки: Эа1сс1 СЫга1рак ΛΖ-Η 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 70% диоксида углерода, 30% этанола; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.78 (κ, 1Η), 10.85 (κ, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.92 (ά, 2Η), 7.807.70 (т, 4Η), 7.56 (κ, 1Η), 6.55 (κ, 1Η), 5.77 (άά, 1Η), 3.79-3.67 (т, 2Η), 3.70 (κ, 3Н), 3.60 (φ 1Η), 3.44 (άά, 1Η), 2.37-2.27 (т, 1Η), 2.23-2.13 (т, 1Η), 2.05-1.93 (т, 2Η), 1.58-1.45 (т, 1Η).
Пример 94.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4 привели в реакцию 1.07 г (1.89 ммоль) этилового эфира ({2-[4-(5-хлор2-цианофенил)-5 -метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) в 24 мл метанола/воды (4/1) с 1.24 г (3.79 ммоль) карбоната цезия. Выход: 1.24 г (73% чистоты, 88% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: Κί = 0.92 мин; Μδ (ΕδΙηβ§): т/ζ = 534 (М-Н)-.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.8 (κ, 1Η), 10.8 (κ, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.92 (ά, 2Η), 7.78-7.72 (т, 4Η), 7.52 (κ, 1Η), 6.54 (κ, 1Η), 5.92-5.85 (т, 1Η), 3.86-3.76 (т, 2Η), 3.69 (κ, 3Η), 3.24-3.12 (т, 2Η), 2.302.20 (т, 1Η), 2.03-1.94 (т, 1Η), 1.65-1.56 (т, 2Η), 1.42-1.18 (т, 3Η).
- 186 028034
Пример 95.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Энантиомерное разделение 1.24 г (73% чистоты) рацемата из примера 94 выявило 57.6 мг упомянутого в заголовке соединения примера 95 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: Κί = 3.77 мин; >99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: АЭ-Н 5 мкм 250 ммx20 мм; растворитель: 80% диоксида углерода, 20% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа (8РС). Колонки: ΛΌ-3 5 мкм 250 ммx4.6 мм; растворитель: 95-50% диоксида углерода, 5-50% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Пример 96.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Энантиомерное разделение 1.24 г (73% чистоты) рацемата из примера 94 выявило 132 мг упомянутого в заголовке соединения примера 96 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: Κί = 4.17 мин; 98% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: АЭ-Н 5 мкм 250 ммx20 мм; растворитель: 80% диоксида углерода, 20% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа (8РС). Колонки: АЭ-3 5 мкм 250 ммx4.6 мм; растворитель: 95-50% диоксида углерода, 5-50% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Пример 97.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 2 омыли 712 мг (85% чистоты, 1.02 ммоль) 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)рпропаноил}амино)бензойной кислоты трет-бутилового эфира (смесь рацемических диасмереомеров) с помощью ТРА. Выход: 209 мг (38% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 2]: Κί = 2.81 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 536 (М+Н)+; Κί = 2.88 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 536 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 10.86/10.83 (2х κ, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.81-7.70 (т, 4Н), 7.53/7.50 (2х κ, 1Н), 6.56/6.55 (2х κ, 1Н), 5.86/5.82 (2х άά, 1Н), 3.87-3.74 (т, 1Н), 3.75-3.66 (т, 1Н),
3.70 (κ, 3Н), 3.17-3.02 (т, 1Н), 2.23-2.08 (т, 1Н), 2.02-1.77 (т, 2Н), 1.64-1.49 (т, 1Н), 1.48-1.30 (т, 2Н),
1.30-1.13 (т, 1Н).
Пример 98.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3- 187 028034 ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1 первого диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 205 мг смеси из примера 97 выявило 27 мг упомянутого в заголовке соединения примера 98 (энантиомера 1 первого диастереомера): хиральная ВЭЖХ: К = 9.48 мин; >99% ее.
Метод разделения. Колонки: О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА; температура: 30°С; поток: 15 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Методика анализа. Колонки: О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТФУК + 1% воды; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 12.78 (Ьг. 5, 1Н), 10.83 (5, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.81-7.70 (т, 4Н), 7.53 (5, 1Н), 6.56 (5, 1Н), 5.82 (άά, 1Н), 3.87-3.78 (т, 1Н), 3.76-3.66 (т, 1Н), 3.70 (5, 3Н),
3.30-3.21 (т, 1Н), 3.12 (άά, 1Н), 2.18-2.07 (т, 1Н), 2.02-1.91 (т, 1Н), 1.86-1.75 (т, 1Н), 1.59-1.49 (т, 1Н), 1.49-1.30 (т, 2Н), 1.29-1.13 (т, 1Н).
Пример 99.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1 второго диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 205 мг смеси из примера 97 выявило 27 мг (88% чистоты) упомянутого в заголовке соединения примера 99 (энантиомер 1 второго диастереомера): хиральная ВЭЖХ: Ке = 10.86 мин; >99% ее.
Метод разделения. Колонки: О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТРА; температура: 30°С; поток: 15 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Методика анализа. Колонки: О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТФУК + 1% воды; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 12.78 (Ьг. 5, 1Н), 10.86 (5, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.81-7.70 (т, 4Н), 7.50 (5, 1Н), 6.55 (5, 1Н), 5.86 (άά, 1Н), 3.81-3.74 (т, 1Н), 3.74-3.65 (т, 1Н), 3.70 (5, 3Н), 3.33-3.22 (т, 1Н), 3.07 (άά, 1Н), 2.23-2.11 (т, 1Н), 1.94-1.78 (т, 2Н), 1.64-1.54 (т, 1Н), 1.44-1.20 (т, 3Н).
Пример 100.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (смесь из энантиомера 2 первого диастереомера и энантиомер 2 второго диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 205 мг смеси из примера 97 выявило 74 мг (95% чистоты) упомянутого в заголовке соединения примера 100 (смесь из энантиомера 2 первого диастереомера и энантиомер 2 второго диастереомера): хиральная ВЭЖХ: К = 2.45 мин.
Метод разделения. Колонки: О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 50% изо- 188 028034 гексан, 50% этанол + 0.2% ТРА; температура: 30°С; поток: 15 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Методика анализа. Колонки: О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТФУК + 1% воды; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
’Н-ЯМР (400 МН/. ПМЗО-с16): δ [ррт] = 12.78 (Ъг. к, 1Н), 10.86/10.83 (2х к, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 7.92 (а, 2Н), 7.81-7.70 (т, 4Н), 7.53/7.50 (2х к, 1Н), 6.56/6.55 (2х к, 1Н), 5.86/5.82 (2х аа, 1Н), 3.87-3.74 (т, 1Н), 3.74-3.65 (т, 1Н), 3.70 (к, 3Н), 3.34-3.22 (т, 1Н), 3.17-3.02 (т, 1Н), 2.23-2.08 (т, 1Н), 2.02-1.77 (т, 2Н), 1.64-1.49 (т, 1Н), 1.48-1.30 (т, 2Н), 1.30-1.13 (т, 1Н).
Пример 101.
({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 4 привели в реакцию 1.24 г (2.25 ммоль) метилового эфира ({2-[4-(5-хлор2-цианофенил)-5 -метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3-[тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров) в 30 мл метанола/воды (4/1) с 1.47 г (4.51 ммоль) карбоната цезия. Выход: 1.17 г (85% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К, = 1.00 мин; МЗ (ЕЗ1ие§): т/ζ = 534 (М-Н)-.
'Н-ЯМР (400 МН/. 1)МЗО-сР): δ [ррт] = 12.8 (к, 1Н), 10.8/10.7 (2х к, 1Н), 8.02-7.98 (т, 1Н), 7.93-7.87 (т, 2Н), 7.80-7.71 (т, 4Н), 7.53/7.49 (2х к, 1Н), 6.52/6.51 (2х к, 1Н), 5.85-5.71 (т, 1Н), 3.90-3.78 (т, 1Н), 3.69-3.68 (2х к, 3Н), 3.29-3.15 (т, 1Н), 3.13-3.05 (т, 1Н), 2.42-2.11 (т, 2Н), 1.78-1.70 (т, 1Н), 1.67-1.56 (т, 1Н), 1.47-1.35 (т, 3Н), 1.30-1.19 (т, 1Н).
Пример 102.
({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[тетрагидро-2Н-пиран-2ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1 первого диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 1.17 г смеси из примера 101 выявило 231 мг упомянутого в заголовке соединения примера 102 (энантиомера 1 первого диастереомера): хиральная ВЭЖХ: К, = 9.96 мин; 87% ее.
Метод разделения (ЗРС). Колонки: ΛΌ-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 80% диоксида углерода, 20% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа. Колонки: А2-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% 2пропанол + 0.2% ТФУК +1% вода; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
'Н-ЯМР (400 МН/. 1)МЗО-сР): δ [ррт] = 12.7 (к, 1Н), 10.7 (к, 1Н), 8.00 (а, 1Н), 7.90 (а, 2Н), 7.77-7.72 (т, 4Н), 7.49 (к, 1Н), 6.51 (к, 1Н), 5.78-5.71 (т, 1Н), 3.84-3.79 (т, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.23-3.15 (т, 1Н), 3.133.05 (т, 1Н), 2.42-2.32 (т, 1Н), 2.26-2.18 (т, 1Н), 1.78-1.71 (т, 1Н), 1.62-1.56 (т, 1Н), 1.46-1.37 (т, 3Н),
1.30-1.20 (т, 1Н).
Пример 103.
({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[тетрагидро-2Н-пиран-2ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1 второго диастереомера)
- 189 028034
Диастереомерное и энантиомерное разделение 1.17 г смеси из примера 101 выявило 54 мг упомянутого в заголовке соединения примера 103 (энантиомера 1 второго диастереомера): хиральная ВЭЖХ: К, = 15.34 мин; 99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: ΛΌ-Н 5 мкм 250 ммx20 мм; растворитель: 80% диоксида углерода, 20% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа. Колонки: А2-Н 5 мкм 250 ммx4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% 2пропанол + 0.2% ТФУК +1% вода; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 12.8 (κ, 1Н), 10.7 (κ, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.90 (б, 2Н), 7.77 (б, 2Н), 7.74-7.71 (т, 2Н), 7.52 (κ, 1Н), 6.52 (κ, 1Н), 5.82 (1, 1Н), 3.90-3.84 (т, 1Н), 3.68 (κ, 3Н), 3.28-3.22 (т, 2Н), 2.34-2.27 (т, 1Н), 2.19-2.10 (т, 1Н), 1.78-1.73 (т, 1Н), 1.67-1.60 (т, 1Н), 1.47-1.36 (т, 3Н), 1.33-1.23 (т, 1Н).
Пример 104.
({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[тетрагидро-2Н-пиран-2ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2 второго диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 1.17 г смеси из примера 101 выявило 91 мг упомянутого в заголовке соединения примера 104 (энантиомера 2 второго диастереомера): хиральная ВЭЖХ: К, = 20.83 мин; 99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: АЭ-Н 5 мкм 250 ммx20 мм; растворитель: 80% диоксида углерода, 20% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа. Колонки: Ай-Н 5 мкм 250 ммx4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% 2пропанол + 0.2% ТФУК +1% вода; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 12.8 (κ, 1Н), 10.7 (κ, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.90 (б, 2Н), 7.77 (б, 2Н), 7.74-7.71 (т, 2Н), 7.52 (κ, 1Н), 6.52 (κ, 1Н), 5.82 (1, 1Н), 3.90-3.84 (т, 1Н), 3.68 (κ, 3Н), 3.28-3.22 (т, 2Н), 2.34-2.27 (т, 1Н), 2.19-2.10 (т, 1Н), 1.78-1.73 (т, 1Н), 1.67-1.60 (т, 1Н), 1.47-1.36 (т, 3Н), 1.33-1.23 (т, 1Н).
Пример 105.
({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[тетрагидро-2Н-пиран-2ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2 первого диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 1.17 г смеси из примера 101 выявило 183 мг упомянутого в заголовке соединения примера 105 (энантиомера 2 первого диастереомера): хиральная ВЭЖХ: К, = 27.14 мин; 99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: АЭ-Н 5 мкм 250 ммx20 мм; растворитель: 80% диоксида угле- 190 028034 рода, 20% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа. Колонки: АΖ-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% 2пропанол + 0.2% ТФУК +1% вода; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Ή-ЯМР (400 \'1Н/, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.7 (δ, 1Н), 10.7 (δ, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 2Н), 7.77-7.72 (т, 4Н), 7.49 (δ, 1Н), 6.51 (δ, 1Н), 5.78-5.71 (т, 1Н), 3.84-3.79 (т, 1Н), 3.69 (δ, 3Н), 3.23-3.15 (т, 1Н), 3.133.05 (т, 1Н), 2.42-2.32 (т, 1Н), 2.26-2.18 (т, 1Н), 1.78-1.71 (т, 1Н), 1.62-1.56 (т, 1Н), 1.46-1.37 (т, 3Н),
1.30-1.20 (т, 1Н).
Пример 106.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,4-диоксан-2ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 2 омылили 103 мг (0.17 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -(1,4-диоксан-2-ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью. Выход: 60 мг (64% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: К, = 1.12 мин; Μδ (ΕδΙηοβ): т/ζ = 536 (М-Н)-; К, = 1.13 мин; Μδ (ΕδΙηοβ): т/ζ = 536 (Μ-Н)-.
Ή-ЯМР (400 ΜΗ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.77 (Ьг. δ, 1Н), 10.75/10.73 (2х δ, 1Н), 8.03-7.97 (т, 1Н), 7.94-7.86 (т, 2Н), 7.80-7.70 (т, 4Н), 7.53/7.48 (2х δ, 1Н), 6.54/6.53 (2х δ, 1Н), 5.83-5.73 (т, 1Н), 3.79-3.65 (т, 2Н), 3.70/3.68 (2х δ, 3Н), 3.65-3.56 (т, 1Н), 3.55-3.39 (т, 2Н), 3.30-3.20 (т, 2Н), 2.41-2.09 (т. 2Н).
Пример 107.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4фторбутаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 превратили 114 мг (211 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторбутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью 325 мкл (4.22 ммоль) ТРА. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЬготаФгех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/вода-градиент (0-3 мин 15% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 45 мг (44% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.91 мин; Μδ (ΕδΙηβ§): т/ζ = 482 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (400 ΜΗ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.8 (Ьг. δ, 1Н), 10.8 (δ, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.797.72 (т, 4Н), 7.52 (δ, 1Н), 6.55 (δ, 1Н), 5.85 (,, 1Н), 4.67-4.49 (т, 1Н), 4.48-4.29 (т, 1Н), 3.69 (δ, 3Н), 2.692.55 (т, 2Н).
Пример 108.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4дифторбутаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
- 191
Согласно общему методу 4 привели в реакцию 80 мг (151 мкмоль) этилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4-дифторбутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) в 2 мл метанола/воды (4/1) с 326 мг (302 мкмоль) карбоната цезия. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЬгота1огех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.05% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 18 мг (23% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.92 мин; М8 (Е81пед): т/ζ = 500 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 12.8 (Ьг. к, 1Н), 10.7 (к, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.91 (б, 2Н), 7.767.70 (т, 4Н), 7.56 (к, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 6.15 (й, 1Н), 5.91 (бб, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.99-2.75 (т, 2Н).
Пример 109.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4,4трифторбутаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4 привели в реакцию 21 мг (38 мкмоль) этилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор2-цианофенил)-5 -метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -4,4,4-трифторбутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) в 0.75 мл метанола/воды (4/1) с 25 мг (77 мкмоль) карбоната цезия. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЬгота1огех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.05% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 9 мг (46% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К1 = 0.98 мин; М8 (Е81пед): т/ζ = 518 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 12.8 (к, 1Н), 10.8 (к, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.92 (б, 2Н), 7.75-7.72 (т, 4Н), 7.63 (к, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 6.11-6.05 (т, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.56-3.25 (т, 2Н).
Пример 110.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)бензойная кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 3 омылили 170 мг (91% чистоты, 0.29 ммоль) этилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-фторпентаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомерове) с помощью гидроксида лития. Выход: 67 мг (45% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 8]: К1 = 1.19 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 498 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 10.83 (к, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.95-7.87 (т, 2Н), 7.81-7.70 (т, 4Н), 7.55/7.51 (2х к, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.94-5.83 (т, 1Н), 4.84-4.45 (2х бт, 2Н), 3.69 (к, 3Н), 2.46-2.41 (т, 1Н), 1.39/1.33 (2х 1, 3Н).
Пример 111.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-5,5,5-трифтор-4метилпентаноил}амино)бензойная кислота (смесь рацемических диастереомеров)
- 192 028034
Согласно общему методу 2 омылили 48 мг (0.08 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-5,5,5-трифтор-4-метилпентаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью. Выход: 24 мг (56% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.07 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 548 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 10.89/10.78 (2х 5, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.96-7.88 (т, 2Н), 7.817.70 (т, 4Н), 7.53 (5, 1Н), 6.59/6.58 (2х 5, 1Н), 5.91/5.78 (2х йй, 1Н), 3.69/3.67 (2х 5, 3Н), 2.72-2.62 (т, 1Н), 2.44-2.31 (т, 1Н), 2.22-1.98 (т, 1Н), 1.19/1.14 (2х й, 3Н).
Пример 112.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4,4диметилпентаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 превратили 99 мг (176 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор2-цианофенил)-5 -метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -4,4-диметилпентаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью 270 мкл (3.51 ммоль) ТРА. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЬгота1огех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/вода-градиент (0-3 мин 15% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 57 мг (64% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.07 мин; М8 (Е81ие§): т/ζ = 506 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 12.8 (5, 1Н), 10.9 (5, 1Н), 7.99 (й, 1Н), 7.91 (й, 2Н), 7.77 (й, 2Н), 7.74-7.71 (т, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.99 (йй, 1Н), 3.70 (5, 3Н), 2.12 (йй, 1Н), 2.03 (йй, 1Н), 0.92 (5, 9Н).
Пример 113.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[2,2дифторциклопропил]пропаноил}амино)бензойная кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 2 превратили 74.0 мг (176 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[2,2-дифторциклопропил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереамеров) с помощью 195 мкл (2.53 ммоль) ТРА. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЬгота1огех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/вода-градиент (0-3 мин 15% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 45 мг (52% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 0.99 мин; М8 (Е81ие§): т/ζ = 526 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 12.8 (5, 1Н), 10.8/10.7 (2х 5, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.93-7.90 (т, 2Н), 7.77-7.71 (т, 4Н), 7.53 (5, 1Н), 6.56 (5, 1Н), 5.80-5.70 (т, 1Н), 3.70/3.69 (2х 5, 3Н), 2.60-2.37 (т, 1Н),
- 193 028034
2.30-2.09 (2х т, 1Н), 1.70-1.49 (т, 2Н), 1.32-1.05 (2х т, 1Н).
Пример 114.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[2,2дифторциклопропил]пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1 первого диастереомера и энантиомер 1 второго диастереомера)
Энантиомерное разделение 44 мг смеси рацемических диастереомеров из примера 113 выявило 15 мг упомянутого в заголовке соединения примера 114: Хиральная ВЭЖХ: К, = 5.42/5.81 мин; 99% ее, соотношение диастереомеров 1:1.
Метод разделения. Колонки: А2-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% 2пропанол + 0.2% ТФУК +1% вода; температура: 30°С; поток: 20 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Методика анализа. Колонки: ΛΖ-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% 2пропанол + 0.2% ТФУК +1% вода; температура: 30°С; поток: 1 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 12.8 (к, 1Н), 10.8/10.7 (2х к, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.93-7.90 (т, 2Н), 7.77-7.71 (т, 4Н), 7.53 (к, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 5.80-5.70 (т, 1Н), 3.70/3.69 (2х к, 3Н), 2.60-2.37 (т, 1Н),
2.30-2.09 (2х т, 1Н), 1.70-1.49 (т, 2Н), 1.32-1.05 (2х т, 1Н).
Пример 115.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[2,2дифторциклопропил]пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2 первого диастереомера и энантиомер 2 второго диастереомера)
Энантиомерное разделение 44 мг смеси рацемических диастереомеров из примера 113 выявило 15 мг упомянутого в заголовке соединения примера 115: Хиральная ВЭЖХ: К, = 8.75/9.79 мин; 99% ее, соотношение диастереомеров 1:1.
Метод разделения. Колонки: ΛΖ-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% 2пропанол + 0.2% ТФУК +1% вода; температура: 30°С; поток: 20 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Методика анализа. Колонки: ΛΖ-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% 2пропанол + 0.2% ТФУК +1% вода; температура: 30°С; поток: 1 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 12.8 (к, 1Н), 10.8/10.7 (2х к, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.93-7.90 (т, 2Н), 7.77-7.71 (т, 4Н), 7.53 (к, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 5.80-5.70 (т, 1Н), 3.70/3.69 (2х к, 3Н), 2.60-2.37 (т, 1Н),
2.30-2.09 (2х т, 1Н), 1.70-1.49 (т, 2Н), 1.32-1.05 (2х т, 1Н).
Пример 116.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1метилциклопропил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
- 194 028034
Согласно общему методу 2 превратили 100 мг (178 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3-(1метилциклопропил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью 274 мкл (3.56 ммоль) ТРА. Реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЬготаЮгех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/водаградиент (0-3 мин 15% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 107 мг (27% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.05 мин; Μδ (ΕδΙ^§): т/ζ = 504 (Μ-Н)-.
’Н-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΘ-бЭ: δ ^т] = 12.8 (κ, 1Н), 10.8 (κ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.91 (б, 2Н), 7.79-7.72 (т, 4Н), 7.55 (κ, 1Н), 6.53 (κ, 1Н), 5.97 (бб, 1Н), 3.68 (κ, 3Н), 2.20 (бб, 1Н), 2.04 (бб, 1Н), 1.08 (κ, 3Н), 0.350.25 (т, 2Н), 0.21-0.12 (т, 2Н).
Пример 117.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3циклобутилпропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 64 мг (86% чистоты, 0.10 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 циклобутилпропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 33 мг (67% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.07 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 506 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΘ-бЭ: δ ^т] = 12.77 (κ, 1Н), 10.80 (κ, 1Н), 8.00 (κ, 1Н), 7.91 (б, 2Н), 7.807.70 (т, 4Н), 7.51 (κ, 1Н), 6.51 (κ, 1Н), 5.75-5.65 (т, 1Н), 3.69 (κ, 3Н), 2.35-2.16 (т, 3Н), 2.01-1.88 (т, 2Н), 1.85-1.60 (т, 4Н).
Пример 118.
4-({[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](этокси)ацетил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 260 мг (0.48 ммоль) трет-бутилового эфира 4-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](этокси)ацетил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 184 мг (79% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.96 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 482 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΘ-бЭ: δ ^т] = 12.81 (Ьг. κ, 1Н), 10.72 (κ, 1Н), 8.01 (б, 1Н), 7.94 (б, 2Н), 7.84-7.71 (т, 4Н), 7.35 (κ, 1Н), 6.57 (κ, 1Н), 6.41 (κ, 1Н), 3.82-3.73 (т, 1Н), 3.73-3.62 (т, 1Н), 3.67 (κ, 3Н), 1.27 (,, 3Н).
Пример 119.
4-({[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]ацетил}амино)бензойная кислота (рацемат)
- 195 028034
Согласно общему методу 2 превратили 49.0 мг (99.0 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]ацетил}амино)бензойной кислоты с помощью 153 мкл (1.98 ммоль) ТРА. Выход: 20 мг (44% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 0.81 мин; М8 (ЕЗЬед): т/ζ = 436 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 12.7 (5, 1Н), 10.7 (5, 1Н), 8.01 (а, 1Н), 7.92 (а, 2Н), 7.75-7.71 (т, 4Н), 7.60 (5, 1Н), 6.52 (5, 1Н), 4.82 (5, 2Н), 3.64 (5, 3Н).
Пример 120.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил)амино]бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 155 мг (0.23 ммоль) трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропаноил)амино]бензойной кислоты с помощью ТРА. Выход: 67 мг (94% чистоты, 54% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 1.03 мин; МС (Е8Шо5): т/ζ = 511 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 12.76 (Ьг. 5, 1Н), 10.68 (5, 1Н), 7.91 (а, 2Н), 7.73 (а, 2Н), 7.65 (аа, 1Н), 7.59 (а, 1Н), 7.51 (аа, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 6.41 (5, 1Н), 5.59 1Н), 3.65 (5, 3Н), 1.72 (а, 3Н).
Пример 121.
4-({2-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 72 мг (73% чистоты, 0.09 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2[4-(2-бром-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 20 мг (42% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 0.98 мин; МС (Е8Шо5): т/ζ = 505 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 12.76 (5, 1Н), 10.70 (5, 1Н), 7.91 (а, 2Н), 7.78-7.69 (т, 3Н), 7.51-7.41 (т, 2Н), 7.40 (5, 1Н), 6.32 (5, 1Н), 5.61 (ф 1Н), 3.66 (5, 3Н), 1.72 (а, 3Н).
Пример 122.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-метилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 105 мг (91% чистоты, 0.19 ммоль) трет-бутилового эфира 4({2-[4-(5-хлор-2-метилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 47 мг (60% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 0.99 мин; МС (Е8Шо5): т/ζ = 441 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-Н6): δ [ррт] = 12.76 (5, 1Н), 10.67 (5, 1Н), 7.91 (а, 2Н), 7.74 (а, 2Н), 7.42- 196 028034
7.34 (т, 2Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.22 (ά, 1Н), 6.26 (5, 1Н), 5.60 (φ 1Н), 3.63 (5, 3Н), 2.11 (5, 3Н), 1.72 (ά, 3Н). Пример 123.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил)амино]бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 145 мг (84% чистоты, 0.22 ммоль) трет-бутилового эфира 4[(2-{4-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 41 мг (37% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.00 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 495 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.76 (5, 1Н), 10.70/10.68 (2х 5, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.87 (ά, 1Н), 7.79-7.69 (т, 3Н), 7.58/7.54 (2х 5, 1Н), 7.37 (5, 1Н), 6.36/6.34 (2х 5, 1Н), 5.61 (ф 1Н), 3.63 (5, 3Н), 1.72 (2х ά, 3Н).
Пример 124.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-циклопропилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 114 мг (0.22 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2циклопропилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 73 мг (78% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.03 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 467 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.77 (5, 1Н), 10.68 (5, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.74 (ά, 2Н), 7.38 (5, 1Н), 7.35 (άά, 1Н), 7.19 (ά, 1Н), 6.95 (ά, 1Н), 6.31 (5, 1Н), 5.61 (φ 1Н), 3.65 (5, 3Н), 1.72 (ά, 3Н), 1.70-1.59 (т, 1Н), 0.85 (ά, 2Н), 0.65 (Ьг. 5, 2Н).
Пример 125.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксигексаноил}амино)бензойная кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 4 привели в реакцию 631 мг (1.14 ммоль) этилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксигексаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров) в 22.5 мл метанола/воды (4/1) с 745 мг (2.29 ммоль) карбоната цезия. Выход: 580 мг (87% чистоты, 84% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.00 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 524 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МНг, ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.7 (Ьг. 5, 1Н), 10.8 (2х 5, 1Н), 8.01-7.89 (т, 1Н), 7.93-7.88 (т, 2Н), 7.80-7.72 (т, 4Н), 7.59/7.52 (2х 5, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.88-5.81 (т, 1Н), 3.69 (5, 3Н), 3.19/3.13 (2х 5, 3Н), 3.08-3.02/2.95-2.89 (2х т, 1Н), 2.44-2.31 (т, 1Н), 2.27-2.16 (т, 1Н), 1.62-1.45 (т, 2Н), 0.86/0.85 (2х ΐ, 3Н).
Пример 126.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4гидроксибутаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
- 197 028034
Согласно общему методу 4 привели в реакцию 266 мг (355 мкмоль) этилового эфира 4-[(4-{[третбутил(дифенил)силил]окси}-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат) в 7 мл метанола/воды (4/1) с 232 мг (711 мкмоль) карбоната цезия. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЪготаФгех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.05% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 16.5 мг (9% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.80 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 482 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 12.8 (Ъг. к, 1Н), 10.7 (к, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.90 (й, 2Н), 7.787.71 (т, 4Н), 7.49 (к, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.76 (йй, 1Н), 4.76 (ΐ, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.51-3.38 (т, 2Н), 2.38-2.26 (т, 2Н).
Пример 127.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}пропаноил)амино]бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 47 мг (0.09 ммоль) трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}пропаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 33 мг (78% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.93 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 493 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 12.76 (Ъг. к, 1Н), 10.68 (к, 1Н), 7.91 (й, 2Н), 7.73 (й, 2Н), 7.58 (йй, 1Н), 7.47 (й, 1Н), 7.36 (к, 1Н), 7.30 (й, 1Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 6.38 (к, 1Н), 5.59 (μ, 1Н), 3.65 (к, 3Н), 1.72 (й, 3Н).
Пример 128.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил}бутаноил)амино]бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 127 мг (0.23 ммоль) трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 72 мг (63% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.99 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 507 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт] = 12.75 (Ъг. к, 1Н), 10.78 (к, 1Н), 7.91 (й, 2Н), 7.75 (й, 2Н), 7.58 (йй, 1Н), 7.49 (йй, 1Н), 7.39 (к, 1Н), 7.30 (й, 1Н), 7.13 (ΐ, 1Н), 6.40 (к, 1Н), 5.63 (йй, 1Н), 3.64 (к, 3Н), 2.242.06 (т, 2Н), 0.90 (ΐ, 3Н).
Пример 129.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-этокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
- 198 028034
Согласно общему методу 2 омылили 32 мг (89% чистоты, 0.06 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-этокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 11 мг (44% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 3]: К = 2.25 мин; МС (Шрок): т/ζ = 466 (М+Н)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.76 (к, 1Η), 10.70 (к, 1Η), 8.01 (ά, 1Η), 7.91 (ά, 2Η), 7.787.68 (т, 4Η), 7.49 (к, 1Η), 6.53 (к, 1Η), 5.60 (φ 1Η), 3.92 (φ 2Η), 1.72 (ά, 3Н), 1.18 (ΐ, 3Н).
Пример 130.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-(дифторметокси)-2-оксопиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 99 мг (0.18 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-(дифторметокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 75 мг (84% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.94 мин; Μδ (Шрок): т/ζ = 488 (М+Н)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.77 (к, 1Η), 10.78 (к, 1Η), 8.05 (ά, 1Η), 7.99 (к, 1Η), 7.91 (ά, 2Η), 7.82-7.68 (т, 4Η), 6.89 (ΐ, 1Η), 6.65 (к, 1Η), 5.57 (φ 1Η), 1.72 (ά, 3Η).
Пример 131.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-2-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-1(2Н)ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 113 мг (0.14 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-2-оксо-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 39 мг (90% чистоты, 49% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.98 мин; Μδ (Шрок): т/ζ = 520 (М+Н)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.77 (Ъг. к, 1Η), 10.73 (к, 1Η), 8.03 (ά, 1Η), 7.92 (ά, 2Н), 7.82-7.70 (т, 5Η), 6.59 (к, 1Η), 5.58 (φ 1Η), 4.66 (άφ 2Η), 1.74 (ά, 3Н).
Пример 132.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4гидроксициклогексил)пропаноил}амино)бензойная кислота (смесь рацемических диастереомеров)
Согласно общему методу 6В преобразовали 341 мг (473 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-({3-(4{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин- 199 028034
1(2Н)-ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь рацемических диастереомеров) с помощью 912 мкл (11.8 ммоль) ТРА. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СНготаЮгсх С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/вода-градиент (0-3 мин 15% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 107 мг (27% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: к, = 0.87-0.89 мин; МС (ΕδΙηβ§): т/ζ = 548 (М-Н)-.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.8 (κ, 1Η), 10.8 (2х κ, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.92 (ά, 2Η), 7.797.71 (т, 4Η), 7.50/7.49 (2х κ, 1Η), 6.54/6.53 (2х κ, 1Η), 5.88-5.81 (т, 1Η), 4.45/4.28 (2х ά, 1Η), 3.69 (κ, 3Η), 2.23-2.13 (т, 1Η), 2.04-1.84 (т, 1Η), 1.82-1.69 (т, 2Η), 1.63-1.28 (т, 4Η), 1.24-1.13 (т, 1Η), 1.10-0.95 (т, 2Η).
Пример 133.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4гидроксициклогексил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1 первого диастереомера и энантиомер 1 второго диастереомера)
Энантиомерное разделение 107 мг смеси рацемических диастереомеров из примера 132 выявило 23 мг упомянутого в заголовке соединения примера 133: Хиральная ВЭЖХ: к, = 5.77/5.84 мин; 99% ее, соотношение диастереомеров: 1:1.
Метод разделения. Колонки: ΛΖ-Η 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% уксусная кислота; температура: 30°С; поток: 15 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 230 нм.
Методика анализа. Колонки: ΛΖ-Η 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТФУК + 1% воды; температура: 30°С; поток: 1 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.8 (κ, 1Η), 10.8 (2х κ, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.92 (ά, 2Η), 7.797.71 (т, 4Η), 7.50/7.49 (2х κ, 1Η), 6.54/6.53 (2х κ, 1Η), 5.88-5.81 (т, 1Η), 4.45/4.28 (2х ά, 1Η), 3.69 (κ, 3Η), 2.23-2.13 (т, 1Η), 2.04-1.84 (т, 1Η), 1.82-1.69 (т, 2Η), 1.63-1.28 (т, 4Η), 1.24-1.13 (т, 1Η), 1.10-0.95 (т, 2Η).
Пример 134.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4гидроксициклогексил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2 первого диастереомера)
Энантиомерное разделение 107 мг смеси рацемических диастереомеров из примера 132 выявило 11 мг упомянутого в заголовке соединения примера 134: Хиральная ВЭЖХ: к,. = 9.44 мин; 99% ее.
Метод разделения. Колонки: ΛΖ-Η 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% уксусная кислота; температура: 30°С; поток: 15 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 230 нм.
Методика анализа. Колонки: ΛΖ-Η 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТФУК +1% воды; температура: 30°С; поток: 1 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.8 (κ, 1Η), 10.8 (κ, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.91 (ά, 2Η), 7.78-7.71 (т, 4Η), 7.49 (κ, 1Η), 6.54 (κ, 1Η), 5.87-5.80 (т, 1Η), 4.45 (ά, 1Η), 3.69 (κ, 3Н), 2.23-2.13 (т,Щ), 1.95-1.85 (т, 1Η), 1.84-1.69 (т, 4Η), 1.10-0.93 (т, 5Η).
Пример 135.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4гидроксициклогексил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2 второго диастереомера)
- 200 028034
Энантиомерное разделение 107 мг смеси рацемических диастереомеров из примера 132 выявило 14 мг упомянутого в заголовке соединения примера 135: Хиральная ВЭЖХ: Κ,. = 11.77 мин; 89% ее.
Метод разделения. Колонки: АΖ-Н 5 мкм 250 ммx20 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% уксусная кислота; температура: 30°С; поток: 15 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 230 нм.
Методика анализа. Колонки: АΖ-Н 5 мкм 250 ммx4.6 мм; растворитель: 50% изогексан, 50% этанол + 0.2% ТФУК + 1% воды; температура: 30°С; поток: 1 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 12.8 (κ, 1Н), 10.8 (κ, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.79-7.71 (т, 4Н), 7.50 (κ, 1Н), 6.53 (κ, 1Н), 5.89-5.81 (т, 1Н), 4.29 (ά, 1Н), 3.69 (κ, 3Н), 2.22-2.12 (т, 1Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.64-1.14 (т, 9Н).
Пример 136.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4(трифторметокси)бутаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 превратили 151 мг (248 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-(трифторметокси)бутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью 574 мкл (7.45 ммоль) ТРА. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЬтотаЮгех С18, 10 мкм, 125 ммx30 мм, растворитель: ацетонитрил/вода-градиент (0-3 мин 15% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 65 мг (47% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.02 мин; МС (Εδ^): т/ζ = 548 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 12.8 (κ, 1Н), 10.8 (κ, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.76-7.70 (т, 4Н), 7.51 (κ, 1Н), 6.56 (κ, 1Н), 5.81 (ί, 1Н), 4.20-4.15 (т, 1Н), 4.03-3.99 (т, 1Н), 3.69 (κ, 3Н), 2.66-2.60 (т, 2Н).
Пример 137.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4(трифторметокси)бутаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Энантиомерное разделение 165 мг смеси рацемических диастереомеров из примера 136 выявило 65 мг упомянутого в заголовке соединения примера 137: Хиральная ВЭЖХ: Κ,. = 1.00 мин; 99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: АΖ-Н 5 мкм 250 ммx30 мм; растворитель: 70% диоксида углерода, 30% этанола; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Методика анализа (8РС). Колонки: АΖ-3 5 мкм 250 ммx4.6 мм; растворитель: 85% диоксида углерода, 15% этанола; температура: 30°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
- 201 028034
Пример 138.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4(трифторметокси)бутаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Энантиомерное разделение 165 мг смеси рацемических диастереомеров из примера 136 выявило 69 мг упомянутого в заголовке соединения примера 138.
Хиральная ВЭЖХ: К, = 2.01 мин; 94% ее.
Метод разделения (ЗРС). Колонки: Ай-Н 5 мкм 250 ммх30 мм; растворитель: 70% диоксида углерода, 30% этанола; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Методика анализа (ЗРС). Колонки: А2-3 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 85% диоксида углерода, 15% этанола; температура: 30°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Пример 139.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3-этилоесетан-3-μ.τ)-Ν-|4-(5оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]прорпанамид (рацемат)
Согласно общему методу 5 привели в реакцию 37.4 мг (89.6 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3-этилоксетан-3-ил)пропановой кислоты (рацемат), 15.9 мг (89.6 мкмоль) 3-(4-аминфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она, 12.7 мг (89.6 мкмоль) оксимы и 14.0 мкл (89.6 ммоль) ДИКа в 950 мкл диметилформамида. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СНгота,огех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.05% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)] и затем очистили с применением метода 10. Выход: 2 мг (4% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.96 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 576 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.9 (Ьг. к, 1Н), 10.9 (к, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.83 (ά, 2Н), 7.79 (т, 2Н), 7.74-7.70 (т, 3Н), 6.54 (к, 1Н), 5.82-5.76 (т, 1Н), 4.40 (ά, 1Н), 4.26 (ά, 1Н), 4.15 (ά, 1Н), 4.05 (ά, 1Н), 3.72 (к, 3Н), 2.56-2.44 (т, 2Н), 1.83-1.75 (т, 2Н), 0.90 (,, 3Н).
Пример 140.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил](3,3,4,4,4пентадейтеро)бутаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 79 мг (91% чистоты, 0.14 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]3,3-(3,3,4,4,4пентадейтеро)бутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 30 мг (46% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.93 мин; МС (ЕЗЩок): т/ζ = 471 (М+Н)+.
- 202 028034
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 12.74 (Ьг. 5, 1Н), 10.78 (5, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.79-7.70 (т, 4Н), 7.49 (5, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.63 (5, 1Н), 3.69 (5, 3Н).
Пример 141.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]4метоксигексаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1 первого диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 528 мг смеси из примера 125 выявило после следующей препаративной ВЭЖХ 32.5 мг упомянутого в заголовке соединения примера 141 (энантиомера 1 первого диастереомера): хиральная ВЭЖХ: К = 3.44 мин; 99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: АЭ-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 85% диоксида углерода, 15% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа. Колонки: АО-3 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 95-50% диоксида углерода, 5-50% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 12.7 (Ьг. 5, 1Н), 10.8 (5, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 2Н), 7.797.71 (т, 4Н), 7.52 (5, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.87-5.81 (т, 1Н), 3.68 (5, 3Н), 3.13 (5, 3Н), 2.96-2.89 (т, 1Н), 2.432.31 (т, 1Н), 2.26-2.17 (т, 1Н), 1.58-1.46 (т, 2Н), 0.85 (ΐ, 3Н).
Пример 142.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]4метоксигексаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2 первого диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 528 мг смеси из примера 125 выявило после следующей препаративной ВЭЖХ 32.4 мг упомянутого в заголовке соединения примера 142 (энантиомера 2 первого диастереомера): хиральная ВЭЖХ: К = 3.53 мин; 99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: АЭ-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 85% диоксида углерода, 15% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин;
давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа. Колонки: АО-3 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 95-50% диоксида углерода, 5-50% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 12.7 (Ьг. 5, 1Н), 10.8 (5, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 2Н), 7.797.71 (т, 4Н), 7.52 (5, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.87-5.81 (т, 1Н), 3.68 (5, 3Н), 3.13 (5, 3Н), 2.96-2.89 (т, 1Н), 2.432.31 (т, 1Н), 2.26-2.17 (т, 1Н), 1.58-1.46 (т, 2Н), 0.85 (ΐ, 3Н).
Пример 143.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]4метоксигексаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1 второго диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 528 мг смеси из примера 125 выявило после сле- 203 028034 дующей препаративной ВЭЖХ 25.9 мг упомянутого в заголовке соединения примера 143 (энантиомера 1 второго диастереомера): хиральная ВЭЖХ: К, = 3.71 мин; 99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: АЭ-Н 5 мкм 250 ммx20 мм; растворитель: 85% диоксида углерода, 15% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа. Колонки: АЭ-3 5 мкм 250 ммx4.6 мм; растворитель: 95-50% диоксида углерода, 5-50% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 12.8 (Ьг. κ, 1Н), 10.8 (κ, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.91 (б, 2Н), 7.77 (б, 2Н), 7.75-7.71 (т, 2Н), 7.59 (κ, 1Н), 6.54 (κ, 1Н), 5.86-5.81 (т, 1Н), 3.68 (κ, 3Н), 3.19 (κ, 3Н), 3.09-3.02 (т, 1Н), 2.28-2.21 (т, 2Н), 1.63-1.45 (т, 2Н), 0.86 (1, 3Н).
Пример 144.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]4метоксигексаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2 второго диастереомера)
Диастереомерное и энантиомерное разделение 528 мг смеси из примера 125 выявило после следующей препаративной ВЭЖХ 21.9 мг упомянутого в заголовке соединения примера 144 (энантиомера 2 второго диастереомера): хиральная ВЭЖХ: К, = 4.27 мин; 99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: АЭ-Н 5 мкм 250 ммx20 мм; растворитель: 85% диоксида углерода, 15% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа. Колонки: АО-3 5 мкм 250 ммx4.6 мм; растворитель: 95-50% диоксида углерода, 5-50% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 12.8 (Ьг. κ, 1Н), 10.8 (κ, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.91 (б, 2Н), 7.77 (б, 2Н), 7.75-7.71 (т, 2Н), 7.59 (κ, 1Н), 6.54 (κ, 1Н), 5.86-5.81 (т, 1Н), 3.68 (κ, 3Н), 3.19 (κ, 3Н), 3.09-3.02 (т, 1Н), 2.28-2.21 (т, 2Н), 1.63-1.45 (т, 2Н), 0.86 (1, 3Н).
Пример 145.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 157 мг (255 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3-[1(трифторметил)циклопропил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью 393 мкл (5.10 ммоль) трифторуксусной кислоты и после препаративной ВЭЖХ [колонки: СЬтотаЮтех С18, 10 мкм, 125 ммx30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.1% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)] получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 94 мг (65% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.03 мин; М8 (ΕδΙ^§): т/ζ = 558 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 12.8 (Ьг. κ, 1Н), 10.8 (κ, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.92 (б, 2Н), 7.787.71 (т, 4Н), 7.52 (κ, 1Н), 6.55 (κ, 1Н), 5.86-5.79 (т, 1Н), 3.67 (κ, 3Н), 2.60-2.44 (т, 2Н), 0.97-0.79 (т, 4Н).
Пример 146.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
- 204 028034
Энантиомерное разделение 94 мг рацемата из примера 145 выявило 29.9 мг упомянутого в заголовке соединения примера 146 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К, = 3.71 мин; 99% ее.
Метод разделения (ЬРС). Колонки: АΖ-Н 5 мкм 250 ммх30 мм; растворитель: 75% диоксида углерода, 25% этанола; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа (ЬРС). Колонки: АΖ-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 80% диоксида углерода, 20% этанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин;
ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Пример 147.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Энантиомерное разделение 94 мг рацемата из примера 145 выявило 27.8 мг упомянутого в заголовке соединения примера 147 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 5.32 мин; 99% ее.
Метод разделения (ЬРС). Колонки: АΖ-Н 5 мкм 250 ммх30 мм; растворитель: 75% диоксида углерода, 25% этанола; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа (ЬРС). Колонки: АΖ-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 80% диоксида углерода, 20% этанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Пример 148.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-[1(трифторметил)циклобутил]пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 58 мг (0.09 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3-[1 -(трифторметил)циклобутил] пропаноил} амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КсргсвП С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 35 мг (65% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.09 мин; МС (Εδ^οδ): т/ζ = 574 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 10.88 (δ, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.81-7.70 (т, 4Н), 7.58 (δ, 1Н), 6.58 (δ, 1Н), 5.95 (,, 1Н), 3.68 (δ, 3Н), 2.61 (άά, 1Н), 2.48 (άά, 1Н), 2.21 (,, 2Н), 2.18-2.12 (т, 1Н), 2.12-2.02 (т, 1Н), 1.99-1.83 (т, 2Н).
Пример 149.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3,3дифторциклобутил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
- 205 028034
Согласно общему методу 2 омылили 175 мг (0.29 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3,3дифторциклобутил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Кергокй С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 122 мг (77% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К! = 1.01 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 542 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 12.77 (к, 1Н), 10.79 (к, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.797.69 (т, 4Н), 7.53 (к, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.73 (άά, 1Н), 3.70 (к, 3Н), 2.68-2.50 (т, 2Н), 2.50-2.2.39 (т, 2Н), 2.39-2.21 (т, 2Н), 2.08-1.95 (т, 1Н).
Пример 150.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(3-метилоксетан-3ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
мг (44 мкмоль) аллилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин1(2Н)-ил]-3-(3-метилоксетан-3-ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) и 48.2 мкл (445 мкмоль) Ν-метиланилина поместили в 1 мл тетрагидрофурана и дегазировали полученный раствор. Затем добавили 5 мг (4 мкмоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) и повторно перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор сразу очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (нейтральной) и получили упомянутое в заголовке соединение после завершающей препаративной тонкослойной хроматографии (этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан = 1:1). Выход: 10.1 г (92% чистоты, 42% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К! = 0.89 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 522 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 12.8 (Ьг. к, 1Н), 10.8 (к, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.777.71 (т, 4Н), 7.66 (к, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 5.87 (άά, 1Н), 4.46 (ά, 1Н), 4.29 (ά, 1Н), 4.11 (ά, 1Н), 3.95 (ά, 1Н),
3.72 (к, 3Н), 2.68 (άά, 1Н), 2.37 (άά, 1Н), 1.38 (к, 3Н).
Пример 151.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4 привели в реакцию 69.0 мг (119 мкмоль) этилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропаноил}бензойной кислоты (рацемат) в 4.3 мл этанола/воды (3/1) с 198 мг (609 мкмоль) карбоната цезия и получили упомянутое в заголовке соединение после препаративной ВЭЖХ [колонки: СЬгота1огех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.1% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 38
- 206 028034 мг (57% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К1 = 0.96 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 550 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 12.8 (Ьг. к, 1Н), 10.9 (к, 1Н), 7.98 (б, 1Н), 7.92 (б, 2Н), 7.77 (б, 2Н), 7.74-7.71 (т, 2Н), 7.66 (к, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 6.05 (бб, 1Н), 3.71 (к, 3Н), 3.65-3.40 (т, 4Н), 2.29 (бб, 1Н), 2.04 (бб, 1Н), 1.57-1.49 (т, 1Н), 1.41-1.25 (т, 2Н), 1.16-1.09 (т, 1Н), 1.03 (к, 3Н).
Пример 152.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(цис-4метоксициклогексил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4 привели в реакцию 2.10 г (3.55 ммоль) этилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(цис-4-метоксициклогексил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) в 129 мл этанола/воды (2.6/1) с 5.89 г (18.1 ммоль) карбоната цезия. После полного превращения с помощью соляной кислоты (1Ν) установили уровень рН 5-6 и повторно перемешивали в течение 30 мин. Откачали осадок, чуть-чуть промыли водой, высушили в высоком вакууме и польчили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 1.24 г (60% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К1 = 1.03 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 564 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 12.8 (к, 1Н), 10.8 (к, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.92 (б, 2Н), 7.79-7.71 (т, 4Н), 7.50 (к, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.88-5.82 (т, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.19 (к, 3Н), 2.23-2.13 (т, 1Н), 2.02-1.92 (т, 1Н), 1.82-1.70 (т, 2Н), 1.52-1.42 (т, 2Н), 1.40-1.16 (т, 5Н).
Пример 153.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(цис-4метоксициклогексил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Энантиомерное разделение 1.24 г рацемата из примера 152 выявило 562 мг упомянутого в заголовке соединения примера 153 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К, = 3.18 мин; 99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: АИ-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 80% диоксида углерода, 20% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа (8РС). Колонки: ΛΌ-3 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 95-50% диоксида углерода, 5-50% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин;
ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Пример 154.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(цис-4метоксициклогексил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Энантиомерное разделение 2.24 г рацемата из примера 152 выявило 566 мг упомянутого в заголовке соединения примера 154 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К = 3.82 мин; 98% ее.
- 207 028034
Метод разделения (ЗРС). Колонки: АЭ-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 80% диоксида углерода, 20% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 80 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа (ЗРС). Колонки: АО-3 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 95-50% диоксида углерода, 5-50% 2-пропанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Пример 155.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(транс-4метоксициклогексил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 4 привели в реакцию 1.10 г (1.86 ммоль) этилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(транс-4-метоксициклогексил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) в 67 мл этанола/воды (2.6/1) с 3.09 г (9.48 ммоль) карбоната цезия. После полного превращения с помощью соляной кислоты (1Ν) установили уровень рН 5-6 и повторно перемешивали в течение 30 мин. Откачали осадок, чуть-чуть промыли водой, высушили в высоком вакууме. Выход: 690 мг (89% чистоты, 59% теор. вых.).
100 мг исходного вещества очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии [колонка: СЬгота,огех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.1% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)] и получили упомянутое в заголовке соединение. Выход: 30 мг (3% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К, = 1.00 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 564 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ПМЗО-с16): δ [ррт] = 12.8 (к, 1Н), 10.8 (к, 1Н), 7.99 (а, 1Н), 7.91 (а, 2Н), 7.77-7.71 (т, 4Н), 7.49 (к, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.87-5.81 (т, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.20 (к, 3Н), 3.07-2.99 (т, 1Н), 2.24-2.15 (т, 1Н), 2.00-1.88 (т, 3Н), 1.85-1.73 (т, 2Н), 1.15-0.88 (т, 5Н).
Пример 156.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(транс-4метоксициклогексил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Энантиомерное разделение 586 мг рацемата из примера 155 выявило с помощью последующей препаративной ВЭЖХ 145 мг упомянутого в заголовке соединения примера 156 (энантиомер 1): хиральная ВЭЖХ: К, = 5.62 мин; 99% ее.
Метод разделения (ЗРС). Колонки: А2-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 75% диоксида углерода, 25% этанола; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа (ЗРС). Колонки: А2-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 70% диоксида углерода, 30% этанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Пример 157.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(транс-4метоксициклогексил)пропаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
- 208 028034
Энантиомерное разделение 586 мг рацемата из примера 155 выявило с помощью последующей препаративной ВЭЖХ 110 мг упомянутого в заголовке соединения примера 157 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 8.17 мин; 99% ее.
Метод разделения ^РС). Колонки: ΑΖ-Н 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 75% диоксида углерода, 25% этанола; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа ^РС). Колонки: ΑΖ-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 70% диоксида углерода, 30% этанола; температура: 40°С; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Пример 158.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклобутил-Ы-[4-(2-оксо-2,3дигидро-1,3 -оксазол-5 -ил)фенил] пропанамид (рацемат)
Согласно общему методу 5А преобразовали 103 мг (94% чистоты, 0.25 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклобутилпропановой кислоты (рацемат) с помощью 55 мг (0.28 ммоль, 1.1 экв.) 5-(4-аминофенил)-1,3-оксазол-2(3Н)-она. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Π^ρΓοκίΙ С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 36 мг (27% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: К, = 1.30 мин; Μδ (ΕδΙ^§): т/ζ = 543 (М-Н)-.
’Н-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΘ-бЭ: δ ^т] = 10.78 (κ, 1Н), 10.59 (κ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.76-7.70 (т, 2Н), 7.68 (б, 2Н), 7.52 (κ, 1Н), 7.46 (б, 2Н), 7.40 (κ, 1Н), 6.51 (κ, 1Н), 5.68 (,, 1Н), 3.69 (κ, 3Н), 2.30-2.17 (т, 3Н), 2.01-1.88 (т, 2Н), 1.84-1.61 (т, 4Н).
Пример 159.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-циклобутил-Ы-(2-метил-3-оксо2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил)пропанамид (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 101 мг (0.16 ммоль) трет-бутилового эфира 6-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -циклобутилпропаноил}амино)-2-метил-3 -оксо-2,3дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Π^ρΓοκίΙ С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 52 мг (62% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.95 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 532 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΘ-бЭ: δ ^т] = 10.73 (κ, 1Н), 10.21 (κ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.80-7.70 (т, 3Н), 7.57 (б, 1Н), 7.53 (κ, 1Н), 7.18 (бб, 1Н), 6.52 (κ, 1Н), 5.70 (,, 1Н), 3.70 (κ, 3Н), 2.30-2.17 (т, 3Н), 2.01-1.88 (т, 2Н), 1.84-1.61 (т, 4Н).
Пример 160.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3метилбутаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
- 209 028034
Согласно общему методу 2 омылили 95 мг (177 мкмоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3 -метоксибутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (колонки: СЬгота!огех 125 ммх30 мм, 10 мкм, элюент: 0.1% водного раствора формиата аммония и ацетонитрил, градиент 30% ацетонитрил - 70% ацетонитрил). Выход: 28 мг (33% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.00 мин; М8 (Е81ро5): т/ζ = 480 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] =11.0 (5, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.89 (й, 2Н), 7.78-7.71 (т, 4Н), 7.65 (5, 1Н), 6.56 (5, 1Н), 5.52 (й, 1Н), 3.69 (5, 3Н), 1.08 (й, 3Н), 0.82 (й, 3Н).
Пример 161.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутаноил}амино)-2метилбензойная кислота (рацемат)
105 мг (207 мкмоль) метилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин1(2Н)-ил]-3-метилбутаноил}амино)-2-метилбензойной кислоты (рацемат) растворили в 4.0 мл метанола. Добавили 0.83 мл 1Ν раствора гидроксида натрия и нагревали в течение 1 ч обратным потоком. Затем реакционную смесь сгустили в вакууме, остаток поместили в воду и промыли 1Ν водной соляной кислотой. Экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты, высушили органические фазы над сульфатом натрия и удалили растворитель в вакууме. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (колонки: СЬгота!огех 125 ммх30 мм, 10 мкм, элюент: 0.1% водного раствора формиата аммония и ацетонитрил, градиент 30% ацетонитрил -70% ацетонитрил). Затем изолированное вещество размешали с водой и откачали. Выход: 15 мг (15% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.03 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 494 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 12.6 (Ъг. 5, 1Н), 10.9 (5, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.84 (й, 1Н), 7.767.71 (т, 2Н), 7.64-7.60 (т, 2Н), 7.57 (йй, 1Н), 6.55 (5, 1Н), 5.51 (й, 1Н), 3.69 (5, 3Н), 2.51 (5, 3Н), 1.08 (й, 3Н), 0.82 (й, 3Н).
Пример 162.
6-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метилбутаноил}амино)-1Нбензимидазол-2-карбоновая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 3 омылили 130 мг (237 мкмоль) этилового эфира 6-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-метоксибутаноил}амино)-1Н-бензимидазол-2карбоновой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Выход: 56 мг (44% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 0.83 мин; МС (Е81ро5): т/ζ = 520 (М+Н)+.
' Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 10.9 (5, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 7.76 (й, 1Н), 7.75-7.72 (т, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 7.63 (й, 1Н), 7.49 (йй, 1Н), 5.53 (й, 1Н), 3.70 (5, 3Н), 2.61-2.55 (т, 1Н), 1.10 (й, 3Н), 0.83 (й, 3Н).
Пример 163.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метокси-Ы-(2-оксо-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-5-ил)бутанамид (рацемат)
- 210 028034
Согласно общему методу 5В преобразовали 70 мг (186 мкмоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью 27.7 мг (186 мкмоль, 1.0 экв.) 5-аминобензимидазолон, 26.4 мг (186 мкмоль) оксимы и 28.9 мкл (186 мкмоль) ДИКа в 3.9 мл диметилформамида. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (колонка: СЪготаФгех 125 ммх30 мм, 10 мкм, элюент: вода/0.1% муравьиной кислоты и ацетонитрил/0.1% муравьиной кислоты, градиент 10% ацетонитрил - 90% ацетонитрил) и затем экстрагировали в щелочных условиях (водный раствор гидроксида натрия/этиловый эфир уксусной кислоты). Выход: 44 мг (47% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 2]: К = 2.22 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 508 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 10.6 (к, 1Н), 10.5 (к, 1Н), 10.4 (к, 1Н), 8.02-7.98 (т, 1Н), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.54 (к, 1Н), 7.45 (й, 1Н), 7.09 (йй, 1Н), 6.84 (й, 1Н), 6.52 (к, 1Н), 5.75 (йй, 1Н), 3.68 (к, 3Н), 3.43-3.23 (т, 2Н), 3.21 (к, 3Н), 2.44-2.29 (т, 2Н).
Пример 164.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метокси^-(3-оксо-2,3-дигидро1Н-индазол-6-ил)бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 5В преобразовали 150 мг (377 мкмоль) 2-[4-(1-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью 65 мг (438 мкмоль, 1.1 экв.) 6-амино-1Н-индазол-3(2Н)-она. Исходное вещество очистили с помощью флэш-хроматографии (силикагель-50, смесь дихлорметан-метанол). Выход: 105 мг (52% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.79 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 508 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 11.1 (Ъг. к, 1Н), 10.6-10.6 (т, 2Н), 8.01-7.98 (т, 1Н), 7.86 (й, 1Н), 7.75-7.72 (т, 2Н), 7.55-7.51 (т, 2Н), 7.08 (йй, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.79 (йй, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.43-3.36 (т, 1Н), 3.31-3.26 (т, 1Н), 3.21 (к, 3Н), 2.46-2.34 (т, 2Н).
Пример 165.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метокси-^(2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-индазол-6-ил)бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 225 мг (362 мкмоль) трет-бутилового эфира 6-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -4-метоксибутаноил}амино)-2-метил-3 -оксо-2,3Дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Выход: 205 мг (92% чистоты, 100% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.82 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 522 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8О-й6): δ [ррт] = 10.7 (к, 1Н), 10.2 (к, 1Н), 8.02-7.97 (т, 1Н), 7.77 (й, 1Н), 7.75-7.72 (т, 2Н), 7.56 (й, 1Н), 7.52 (к, 1Н), 7.20 (йй, 1Н), 6.53 (к, 1Н), 5.77 (йй, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.44-3.37
- 211 028034 (т, 1Н), 3.32 (5, 3Н), 3.31-3.26 (т, 1Н), 3.21 (5, 3Н), 2.47-2.36 (т, 2Н).
Пример 166.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-И-(1Н-индазол-5-ил)-4метоксибутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 5В преобразовали 150 мг (398 мкмоль) 2-[4-(1-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью 58.3 мг (438 мкмоль, 1.1 экв.) 5-аминоиндазола. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (колонка: СЬгота!огех 125 ммx30 мм, 10 мкм, элюент: вода и ацетонитрил, градиент 10% ацетонитрил - 90% ацетонитрил). Выход: 88 мг (42% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К! = 0.87 мин; МС (Е8Шо5): т/ζ = 492 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 13.0 (5, 1Н), 10.5 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 8.01-7.98 (т, 1Н), 7.75-7.70 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.49 (5, 2Н), 6.53 (5, 1Н), 5.80 (аа, 1Н), 3.69 (5, 3Н), 3.44-3.37 (т, 1Н), 3.34-3.26 (т, 1Н), 3.22 (5, 3Н), 2.48-2.31 (т, 2Н).
Пример 167.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-И-(3-хлор-1Н-индазол-5-ил)-4метоксибутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 5В преобразовали 170 мг (451 мкмоль) 2-[4-(1-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью 92.4 мг (90% чистоты, 496 мкмоль, 1.1 экв.) 5-амино-3-хлор-1Н-индазола. Исходное вещество очистили с помощью флэшхроматографии (силикагель-60, смесь циклогексана-этилового эфира уксуснйо кислоты). Выход: 113 мг (48% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 0.97 мин; МС (Е8Шо5): т/ζ = 526 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-с16): δ [ррт] = 13.3 (5, 1Н), 10.6 (5, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 8.02-7.98 (т, 1Н), 7.76-7.70 (т, 2Н), 7.55 (5, 3Н), 6.53 (5, 1Н), 5.79 (аа, 1Н), 3.70 (5, 3Н), 3.45-3.37 (т, 1Н), 3.31-3.26 (т, 1Н), 3.22 (5, 3Н), 2.48-2.31 (т, 2Н).
Пример 168.
6-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутаноил}амино)1Н-индол-2-карбоновая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 3 омылили 80 мг (142 мкмоль) этилового эфира 6-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутаноил}амино)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития при комнатной температуре. Выход: 50 мг (66% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 0.92 мин; МС (Е8Шо5): т/ζ = 535 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8О-Н6): δ [ррт] = 12.8 (Ьг. 5, 1Н), 11.7-11.6 (т, 1Н), 10.5 (5, 1Н), 8.03-7.98 (т,
- 212 028034
2Η), 7.75-7.71 (т, 2Η), 7.58-7.54 (т, 2Η), 7.21 (άά, 1Η), 7.04-7.02 (т, 1Η), 6.52 (к, 1Η), 5.80 (άά, 1Η), 3.70 (к, 3Η), 3.43-3.35 (т, 1Η), (1Η ийег I Ι2Ο-δί”ΐι;ι1). 3.22 (к, 3Η), 2.46-2.36 (т, 2Η).
Пример 169.
6-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутаноил}амино)-5метокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота (рацемат)
Согласно общему методу 3 омылили 80 мг (135 мкмоль) этилового эфира 6-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутаноил}амино)-5-метокси-1Н-индол-2карбоновой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития при комнатной температуре. Выход: 63 мг (90% чистоты, 74% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 0.93 мин; МС (Шрок): т/ζ = 565 (М+Н)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.7 (Ъг. к, 1Η), 11.6 (к, 1Η), 9.41 (к, 1Η), 8.23 (к, 1Η), 8.00 (ά, 1Η), 7.78-7.70 (т, 2Η), 7.51 (к, 1Η), 7.19 (к, 1Η), 6.99-6.97 (т, 1Η), 6.57 (к, 1Η), 5.79 (άά, 1Η), 3.86 (к, 3Η), 3.69 (к, 3Η), 3.45-3.35 (т, 2Η), 3.24 (к, 3Η), 2.44-2.31 (т, 2Η).
Пример 170.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метилпентаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 45 мг (0.08 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[5-хлор-4-(5хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метилпентаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокИ С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 28 мг (90% чистоты, 62% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К = 1.08 мин; МС (Шрок): т/ζ = 498 (М+Н)+.
ГО-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.79 (к, 1Η), 10.89 (к, 1Η), 8.22 (к, 1Η), 8.07 (ά, 1Η), 7.92 (ά, 2Η), 7.84 (ά, 1Η), 7.79 (άά, 1Η), 7.74 (ά, 2Η), 6.70 (к, 1Η), 5.84 (άά, 1Η), 2.32-2.22 (т, 1Η), 1.93-1.82 (т, 1Η), 1.48-1.35 (т, 1Η), 0.94 (άά, 6Η).
Пример 171.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-(трифторметокси)бутаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 142 мг (81% чистоты, 0.19 ммоль) трет-бутилового эфира 4({2-[5-хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4(трифторметокси)бутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокИ С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 54 мг (52% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 2]: К = 3.32 мин; МС (Шрок): т/ζ = 554 (М+Н)+.
- 213 028034 ’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.79 (5, 1Н), 10.87 (5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 8.07 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.80 (άά, 1Н), 7.77 (ά, 1Н), 7.74 (ά, 2Н), 6.71 (5, 1Н), 5.81 (άά, 1Н), 4.24-4.15 (т, 1Н), 4.03-3.84 (т, 1Н), 2.71-2.59 (т, 2Н).
Пример 172.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4метилпентаноил)амино]бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 263 мг (88% чистоты, 0.39 ммоль) трет-бутилового эфира 4[(2-{4-[5-хлор-2-(дифторметил)фенил] -5 -метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил} -4метилпентаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Керго5Й С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 140 мг (67% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 1.10 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 535 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.78 (5, 1Н), 10.84 (5, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.76 (ά, 2Н), 7.58 (άά, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 7.29 (ά, 1Н), 7.13 (ΐ, 1Н), 6.40 (5, 1Н), 5.84 (άά, 1Н), 3.63 (5, 3Н), 2.222.12 (т, 1Н), 1.92-1.82 (т, 1Н), 1.49-1.36 (т, 1Н), 0.94 (ΐ, 6Н).
Пример 173.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4метоксибутаноил)амино]бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 66 мг (0.11 ммоль) трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метоксибутаноил)амино]бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Керго511 С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 31 мг (52% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К = 0.96 мин; МС (ЕЗ1ро5): т/ζ = 537 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОД6): δ [ррт] = 12.73 (5, 1Н), 10.73 (5, 1Н), 7.90 (ά, 2Н), 7.76 (ά, 2Н), 7.57 (άά, 1Н), 7.49 (ά, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 7.30 (ά, 1Н), 7.13 (ΐ, 1Н), 6.39 (5, 1Н), 5.74 (άά, 1Н), 3.63 (5, 3Н), 3.423.34 (т, 1Н), 3.30-3.24 (т, 1Н), 3.20 (5, 3Н), 2.45-2.34 (т, 2Н).
Пример 174.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метокси-Ы-(2-метил3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил)бутанамид (рацемат)
- 214 028034
Согласно общему методу 2 омылили 132 мг (0.19 ммоль) трет-бутилового эфира 6-({2-[4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -3 -метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метоксибутаноил)амино] -2-метил-3 -оксо2,3-Дигидро-1Н-индазол-1-карбоновой кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Κ^ρΓοκί1 С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 48 мг (45% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.89 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 563 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 10.65 (κ, 1Н), 10.19 (κ, 1Н), 7.77 (ά, 1Н), 7.61-7.51 (т, 2Н), 7.49 (ά, 1Н), 7.42 (κ, 1Н), 7.33-7.25 (т, 2Н), 7.19 (άά, 1Н), 7.13 (ί, 1Н), 6.39 (κ, 1Н), 5.75 (άά, 1Н), 3.63 (κ, 3Н), 3.32 (κ, 3Н), 3.20 (κ, 3Н), 2.43-2.30 (т, 2Н).
Пример 175.
2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метоксиШ-(2-оксо2,3 -дигидро -1Н-бе нзимидазол-5 -ил)бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 1 преобразовали 76 мг (82% чистоты, 0.15 ммоль) 2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4-метоксибутановой кислоты (рацемат) с помощью 25 мг (0.17 ммоль, 1.1 экв.) 5-аминобензимидазола. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Κ^ρΓοκί1 С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 37 мг (45% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 0.86 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 549 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 10.56 (κ, 1Н), 10.50 (κ, 1Н), 10.30 (κ, 1Н), 7.57 (άά, 1Н), 7.48 (ά, 1Н), 7.46-7.40 (т, 2Н), 7.30 (ά, 1Н), 7.12 (ί, 1Н), 7.09 (άά, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 6.37 (κ, 1Н), 5.73 (άά, 1Н), 3.62 (κ, 3Н), 3.34-3.23 (т, 2Н), 3.20 (κ, 3Н), 2.40-2.25 (т, 2Н).
Пример 176.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4(трифторметокси)бутаноил]амино}бензойная кислота (энантиомер)
Согласно общему методу 2 омылили 195 мг (0.29 ммоль) трет-бутилового эфира 4-{[2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4(трифторметокси)бутаноил]амино}бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (^ρΓοκί1 С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 84 мг (50% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Κί = 1.07 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 591 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ИМ8ОЛ6): δ ^т] = 12.76 (κ, 1Н), 10.75 (κ, 1Н), 7.91 (ά, 2Н), 7.75 (ά, 2Н), 7.58 (άά, 1Н), 7.46 (ά, 1Н), 7.40 (κ, 1Н), 7.30 (ά, 1Н), 7.11 (ί, 1Н), 6.41 (κ, 1Н), 5.79 (ί, 1Н), 4.19-4.11 (т, 1Н), 4.04-3.95 (т, 1Н), 3.63 (κ, 3Н), 2.65-2.57 (т, 2Н).
Пример 177.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифτормеτокси)фенил]-5-меτокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2Κ)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]пропаноил)амино]бензойная кислота (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
- 215 028034
Согласно общему методу 6А омылили 67 мг (0.11 ммоль) трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2К)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропаноил)амино]бензойной кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент водаацетонитрил). Выход: 25 мг (41% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.05 мин; МС (Е31рок): т/ζ = 577 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.75 (к, 1Н), 10.74/10.65 (2х к, 1Н), 7.94-7.86 (т, 2Н), 7.817.72 (т, 2Н), 7.59/7.56 (2х ,, 1Н), 7.50/7.48 (2х ά, 1Н), 7.42/7.38 (2х к, 1Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.13/7.12 (2х ,, 1Н), 6.38/6.37 (2х к, 1Н), 5.80/5.72 (1/άά, 1Н), 3.90-3.78 (т, 1Н), 3.63/3.62 (2х к, 3Н), 3.29-3.03 (т, 2Н), 2.392.09 (т, 2Н), 1.79-1.70 (т, 1Н), 1.67-1.54 (т, 1Н), 1.48-1.18 (т, 4Н).
Пример 178.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2фторбензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 3 омылили 249 мг (0.43 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензойной кислоты (рацемат). Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (вода-ацетонитрил-0.1% муравьиная кислота-градиент). Выход: 145 мг (65% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: К, = 1.19 мин; МС (Е31рок): т/ζ = 484 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 \;1Н/, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 12.99 (Ьг. к, 1Н), 10.94 (к, 1Н), 8.02-7.97 (т, 1Н), 7.86 (,, 1Н), 7.77-7.67 (т, 3Н), 6.54 (к, 1Н), 5.60 (άά, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 3.26-2.11 (т, 2Н), 0.91 (,, 3Н);
19Р-ЯМР (376.54 ΜΜζ, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = -107.7.
Пример 179.
4-({(2δ)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-меτокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]буτаноил}амино)-2фторбензойная кислота (энантиомер 2)
Энантиомерное разделение 135 мг рацемата из примера 178 выявило 36 мг упомянутого в заголовке соединения примера 179 (энантиомер 2): Хиральная ЗРС: К, = 2.67 мин; 99% ее.
Метод разделения (ЗРС). Колонки: СН1га1рак А2-Н 5 мкм 250 ммх30 мм; растворитель: 60% диоксида углерода, 40% этанола; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; давление: 80 бар; УФ-индикация: 220 нм.
Методика анализа. Колонки: СЫга1рак Ай-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 60% диоксида углерода, 40% этанола; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Пример 180.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-3фторбензойная кислота (рацемат)
- 216 028034
Согласно общему методу 3 омылили 125 мг (0.23 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-3-фторбензойной кислоты (рацемат). Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (вода-ацетонитрил-0.1% муравьиная кислота-градиент). Выход: 57 мг (51% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.94 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 484 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.13 (Ьг. κ, 1Η), 10.55 (κ, 1Η), 8.11 (ί, 1Η), 8.02-7.97 (т, 1Η), 7.79-7.70 (т, 4Η), 7.46 (κ, 1Η), 6.55 (κ, 1Η), 5.80 (άά, 1Η), 3.68 (κ, 3Η), 2.27-2.10 (т, 2Η), 0.91 (ί, 3Η), 19Р-ЯМР (376.54 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = -123.9.
Пример 181.
4-({(2δ)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-меτокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]буτаноил}амино)-3фторбензойная кислота (энантиомер 2)
Энантиомерное разделение 55 мг рацемата из примера 180 выявило 27 мг упомянутого в заголовке соединения примера 181 (энантиомер 2): Хиральная δРС: К, = 7.07 мин; >99% ее.
Метод разделения ^РС). Колонки: АП-Η 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель:
85% диоксида углерода, 15% этанола; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; давление: 100 бар;
УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа. Колонки: АО-Η 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 80% диоксида углерода, 20% этанола; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Пример 182.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2,5дифторбензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6А омылили 179 мг (0.32 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2,5-дифторбензойной кислоты (рацемат) с помощью 20 экв. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (вода-ацетонитрил-0.1% муравьиная кислота-градиент). Выход: 105 мг (65% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: К, = 1.21 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 502 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.36 (Ьг. κ, 1Η), 10.74 (κ, 1Η), 8.08-7.97 (т, 2Η), 7.77-7.68 (т, 3Η), 7.45 (κ, 1Η), 6.55 (κ, 1Η), 5.85-5.78 (т, 1Η), 3.69 (κ, 3Η), 2.25-2.14 (т, 2Η), 0.90 (ί, 3Η), 19Р-ЯМР (376.54 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = -112.6, -129.8.
Пример 183.
4-({^)-2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2,5дифторбензойная кислота (энантиомер 2)
- 217 028034
Энантиомерное разделение 100 мг рацемата из примера 182 выявило 33 мг упомянутого в заголовке соединения примера 183 (энантиомер 2): Хиральная 8РС: К = 3.05 мин; >99% ее.
Метод разделения (8РС). Колонки: СЫга1рак А2-Н 5 мкм 250 ммх30 мм; растворитель: 75% диоксида углерода, 25% этанола; температура: 40°С; поток: 100 мл/мин; давление: 100 бар; УФ-индикация: 210 нм.
Методика анализа. Колонки: СЫга1рак ΛΖ-Н 5 мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 70% диоксида углерода, 30% этанола; поток: 3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Пример 184.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2,3дифторбензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 6В преобразовали 80 мг (0.15 ммоль) метилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2,3-дифторбензойной кислоты (рацемат). Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (вода-ацетонитрил-0.1% муравьиная кислота-градиент). Выход: 58 мг (74% теор. вых.).
ЬС-М8 [1]: Ке = 0.96 мин; МС (Е81р05): т/ζ = 502 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 13.40 (Ьг. 5, 1Н), 10.73 (5, 1Н), 8.02-7.97 (т, 1Н), 7.90-7.84 (т, 1Н), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.71-7.64 (т, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 6.55 (5, 1Н), 5.78 (άά, 1Н), 3.68 (5, 3Н), 2.27-2.13 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н);
19Р-ЯМР (376.54 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = -135.72, -147.97.
Пример 185.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2,6дифторбензойная кислота (рацемат)
Раствор 53 мг (0.10 ммоль) метилового эфира 4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2,6-дифторбензойная кислоты (рацемат) в 1.25 мл смеси из метанола/воды (4/1) смешали с 67 мг (0.20 ммоль, 2 экв.) карбоната цезия и размешивали полученную суспензию в течение 1 ч при 60°С. Метанол удалили при 30°С в вакууме. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и установили уровень рН 3 с помощью водной соляной кислоты (1Ν). Водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили (сульфат натрия), отфильтровали и сгустили при пониженном давлении. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (вода-ацетонитрил-0.1% муравьиная кислота-градиент). Выход: 11 мг (21% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: Ке = 0.96 мин; МС (Е81р05): т/ζ = 502 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МН/, 1)418()-/1..): δ [ррт] = 13.63 (Ьг. 5, 1Н), 10.88 (Ьг. 5, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.47 (5, 1Н), 7.40-7.28 (т, 2Н), 6.54 (5, 1Н), 5.56 (άά, 1Н), 3.69 (5, 3Н), 2.24-2.11 (т, 2Н), 0.89 (ΐ, 3Н).
Пример 186.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-^[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4тиадиазол-3 -ил)фенил] бутанамид (рацемат)
- 218 028034
Согласно общему методу 7 преобразовали 65 мг (0.19 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) и 54 мг (0.28 ммоль, 1.5 экв.) 3-(4аминофенил)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-она. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (вода-ацетонитрил-0.1% муравьиная кислота-градиент). Выход: 45 мг (46% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: К, = 1.25 мин; Μδ (Εδ^οδ): т/ζ = 521 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ. ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 13.31(Ьг. δ, 1Н), 10.78 (δ, 1Н), 8.02-7.98 (т, 1Н), 7.94-7.89 (т, 2Н), 7.80-7.71 (т, 4Н), 7.50 (δ, 1Н), 6.54 (δ, 1Н), 5.64 (άά, 1Н), 3.69 (δ, 3Н), 2.26-2.10 (т, 2Н), 0.91 (,, 3Н).
Пример 187.
^С-Ц-СхлорЛ-цианофенилС-метоксиЛ-оксопиридин-ЮНДилЦМ-Ц-СоксоЧД-дигидро1,2,4-тиадиазол-3-ил)фенил]бутанамид (энантиомер 2)
Энантиомерное разделение 40 мг рацемата из примера 186 выявило 10 мг упомянутого в заголовке соединения примера 187 (энантиомер 2): хиральная ВЭЖХ: К, = 6.83 мин; >99% ее.
Метод разделения (ВЭЖХ). Колонки: СЫга1рак ΙΒ 5 мкм 250 ммх20 мм; растворитель: 50% гексана, 50% 2-пропанола; температура: 35°С; поток: 20 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Методика анализа. Колонки: С1ига1сс1 ОБ-Н мкм 250 ммх4.6 мм; растворитель: 50% гексана, 50% 2пропанола; поток: 1 мл/мин; температура: 30°С; ультрафиолетовая индикация: 220 нм.
Пример 188.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[4-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,2,4тиадиазол-3 -ил)фенил] бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 7 преобразовали 36 мг (0.10 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) и 30 мг (0.16 ммоль, 1.5 экв.) 3-(4аминофенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-тиона. Исходное вещество очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (вода-ацетонитрил-0.1% муравьиная кислота-градиент). Выход: 21 мг (38% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 8]: К, = 1.26 мин; Μδ (ΕδΙηβ§): т/ζ = 520 (М-Н)-.
Ή-ЯМР (400 Μ4ζ. βΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 10.85 (δ, 1Н), 8.02-7.97 (т, 1Н), 7.89-7.80 (т, 4Н), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.50 (δ, 1Н), 6.54 (δ, 1Н), 5.64 (άά, 1Н), 3.69 (δ, 3Н), 2.26-2.11 (т, 2Н), 0.91 (,, 3Н).
Пример 189.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[4-(1,3-оксазол-2ил)фенил]бутанамид (рацемат)
- 219 028034
Согласно общему методу 7 преобразовали 100 мг (0.29 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) и 73 мг (0.43 ммоль, 1.5 экв.) 4-(1,3оксазол-2-ил)анилина. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: дихлорметан-метанол 1-10% смесь). Выход: 89 мг (63% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]:К!= 1.04 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 489 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 10.76 (к, 1Н), 8.18 (ά, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.98-7.93 (т, 2Н), 7.83-7.78 (т, 2Н), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.51 (к, 1Н), 7.35 (ά, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.65 (άά, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.262.10 (т, 2Н), 0.91 (ΐ, 3Н).
Пример 190.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]Ш-[4-(1,2,4-оксазол-3ил)фенил]бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 7 преобразовали 100 мг (0.29 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) и 73 мг (0.43 ммоль, 1.5 экв.) 4-(1,2,4оксазолил-3-ил)анилина. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: дихлорметан-метанол 2-5% смеси) и затем очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент вода-ацетонитрил-0.1% муравьиная кислота). Выход: 81 мг (55% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К! = 0.95 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 490 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 10.85 (к, 1Н), 9.30 (к, 1Н), 8.03-7.97 (т, 3Н), 7.89-7.84 (т, 2Н), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.51 (к, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 5.65 (άά, 1Н), 3.70 (к, 3Н), 2.27-2.12 (т, 2Н), 0.92 (ΐ, 3Н).
Пример 191.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]Ш-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил]бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 7 преобразовали 100 мг (0.29 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) и 76 мг (0.43 ммоль, 1.5 экв.) 4-(5-метил1,3,4-оксазол-2-ил)анилина. Исходное вещество очистили или методом нормально-фазовой хроматографии (элюент: дихлорметан-метанол 1-10% смесь). Выход: 144 мг (99% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К! = 0.98 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 504 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. ОМЗОЦ6): δ [ррт] = 10.83 (к, 1Н), 8.02-7.97 (т, 1Н), 7.97-7.91 (т, 2Н), 7.88-7.82 (т, 2Н), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.50 (к, 1Н), 6.54 (к, 1Н), 5.65 (άά, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.56 (к, 3Н), 2.27-2.11 (т, 2Н), 0.92 (ΐ, 3Н).
Пример 192.
Метиловый эфир 3-{5-[4-({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)ил]бутаноил}амино)фенил] -4Н-1,2,4-триазол-3 -ил} -2,2,3,3-тетрафторпропановой кислоты (рацемат)
- 220 028034
Согласно общему методу 1 преобразовали 87 мг (0.25 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 88 мг (0.28 ммоль, 1.1 экв.) метилового эфира 3-[5-(4-аминофенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2,2,3,3-тетрафторпропановой кислоты. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент водаацетонитрил). Выход: 96 мг (94% чистоты, 56% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К1 = 1.08 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 647 (М+Н)+.
Пример 193.
3-{5-[4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)фенил]-
Согласно общему методу 3 омылили 96 мг (94% чистоты, 0.14 ммоль) метилового эфира 3-{5-[4({2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)фенил]-4Н-1,2,4триазол-3-ил}-2,2,3,3-тетрафторпропановой кислоты (рацемат) с помощью гидроксида лития. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 28 мг (32% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К1 = 0.86 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 633 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 15.01 (Ьг. к, 1Н), 10.77 (к, 1Н), 8.03-7.94 (т, 3Н), 7.82 (б, 2Н), 7.77-7.71 (т, 2Н), 7.51 (к, 1Н), 6.55 (к, 1Н), 5.65 (бб, 1Н), 3.70 (к, 3Н), 2.31-2.10 (т, 2Н), 0.92 (1, 3Н).
Пример 194.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-(4-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Ниндазол-6-ил)бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 6 преобразовали 100 мг (0.28 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 51 мг (0.31 ммоль, 1.1 экв.) 6амино-4-фтор-1,2-дигидро-3Н-индазол-3-она. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 6 мг (4% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К = 0.86 мин; МС (Е81рок): т/ζ = 496 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б6): δ [ррт] = 11.63 (Ьг. к, 1Н), 10.77 (Ьг. к, 1Н), 10.66 (к, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.78-7.69 (т, 2Н), 7.60 (к, 1Н), 7.51 (к, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 5.62 (бб, 1Н), 3.70 (к, 3Н), 2.25-2.08 (т, 2Н), 0.91 (1, 3Н).
Пример 195.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-Ы-[3-(трифторметил)-1Н-индазол6-ил]бутанамид (рацемат)
- 221 028034
Согласно общему методу 6 преобразовали 82 мг (0.23 ммоль) 2-[4-(5-хлор-2-цианофенил)-5метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 51 мг (0.25 ммоль, 1.1 экв.) 3(трифторметил)-1Н-индазол-6-амина. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергоБП С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 30 мг (25% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.08 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 530 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 13.83 (κ, 1Н), 10.81 (κ, 1Н), 8.28 (κ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.797.71 (т, 3Н), 7.53 (κ, 1Н), 7.39 (бб, 1Н), 6.56 (κ, 1Н), 5.67 (бб, 1Н), 3.70 (κ, 3Н), 2.27-2.11 (т, 2Н), 0.92 (1, 3Н).
Пример 196.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-^(3-хлор-1Н-индазол-5ил)бутанамид (рацемат)
Согласно общему методу 1 двумя композициями преобразовали всего 242 мг (0.68 ммоль) 2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутановой кислоты (рацемат) с помощью 404 мг (31% чистоты, 0.75 ммоль, 1.1 экв.) 3-хлор-1Н-индазол-5-амина. Объединенные исходные вещества несколько раз очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Χ3Γοκί1 С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 18 мг (94% чистоты, 13% теор. вых.) упомянутого в заголовке соединения примера 196 и 65 мг (55% теор. вых.) упомянутого в заголовке соединения примера 197, которое изолировали в виде побочного продукта из-за загрязнения применяемого эдукта 3-хлор-1Н-индазол-5-амина с 1Н-индазол-5-амином.
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 1.01 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 496 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 13.25 (κ, 1Н), 10.64 (κ, 1Н), 8.16 (κ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 7.777.70 (т, 2Н), 7.59-7.49 (т, 3Н), 6.55 (κ, 1Н), 5.66 (бб, 1Н), 3.70 (κ, 3Н), 2.28-2.09 (т, 2Н), 0.92 (1, 3Н).
Пример 197.
2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-^(1Н-индазол-5-ил)бутанамид (рацемат)
Упомянутое в заголовке соединение примера 197 изолировали в виде побочного продукта при получении упомянутого в заголовке соединения примера 196. Выход: 65 мг (55% теор. вых.).
ЬС-М8 [метод 1]: К, = 0.90 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 462 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МНл ИМ8О-66): δ [ррт] = 13.00 (κ, 1Н), 10.50 (κ, 1Н), 8.15 (κ, 1Н), 8.05-7.96 (т, 2Н), 7.77-7.70 (т, 2Н), 7.55 (κ, 1Н), 7.73-7.45 (т, 2Н), 6.54 (κ, 1Н), 5.68 (бб, 1Н), 3.69 (κ, 3Н), 2.26-2.08 (т, 2Н), 0.92 (1, 3Н).
Пример 198.
4-({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(1,1-диоксидотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)пропаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
- 222 028034
Согласно общему методу 6С привели в реакцию 329 мг (537 мкмоль) этилового эфира 4-({2-[4-(5хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2Н)-ил] -3-(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)пропаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) в 19.4 мл этанола/воды (2.6/1) с 893 мг (2.74 ммоль) карбоната цезия и получили упомянутое в заголовке соединение после препаративной ВЭЖХ [колонки: СЬгота,огех С18, 10 мкм, 125 ммх30 мм, растворитель: ацетонитрил/0.05% муравьиная кислота-градиент (0-3 мин 10% ацетонитрил, до 35 мин 90% ацетонитрил и последующие 3 мин 90% ацетонитрил)]. Выход: 136 мг (43% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К, = 0.89 мин; МЗ (ЕЗ1рок): т/ζ = 584 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МН/. НМЗО-Э.): δ [ррт] = 12.8 (Ъг. к, 1Н), 10.8 (к, 1Н), 8.01 (а, 1Н), 7.92 (а, 2Н), 7.777.71 (т, 4Н), 7.51 (к, 1Н), 6.56 (к, 1Н), 5.85 (аа, 1Н), 3.71 (к, 3Н), 3.14-2.96 (т, 4Н), 2.37-2.27 (т, 1Н), 2.152.03 (т, 3Н), 1.81-1.65 (т, 2Н), 1.55-1.43 (т, 1Н).
Пример 199.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2З)-тетрагидро2Н-пиран-2-ил]пропаноил)амино]бензойная кислота (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 4 омылили 315 мг (0.49 ммоль) 4-[(2-{4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2З)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропаноил)амино]бензойной кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) в 6.5 мл этанола/воды (4/1) с помощью 322 мг (00.99 ммоль, 2.0 экв.) карбоната цезия. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (КергокП С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 111 мг (39% теор. вых.).
ЬС-МЗ [метод 1]: К, = 1.05 мин; МС (ЕЗ1рок): т/ζ = 577 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МН/. 1)МЗО-сР): δ [ррт] = 12.76 (к, 1Н), 10.74/10.65 (2х к, 1Н), 7.94-7.86 (т, 2Н), 7.817.72 (т, 2Н), 7.59/7.57 (2х ΐ, 1Н), 7.50/7.48 (2х а, 1Н), 7.42/7.38 (2х к, 1Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.13/7.12 (2х ΐ, 1Н), 6.38/6.37 (2х к, 1Н), 5.80/5.72 (ΐ/аа, 1Н), 3.90-3.78 (т, 1Н), 3.63/3.62 (2х к, 3Н), 3.29-3.03 (т, 2Н), 2.392.09 (т, 2Н), 1.79-1.70 (т, 1Н), 1.67-1.54 (т, 1Н), 1.48-1.18 (т, 4Н).
Пример 200.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-3-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2З)-тетрагидро2Н-пиран-2-ил]пропаноил)амино]бензойная кислота (неэнантиомерный диастереомер 1)
Диастереомерное разделение соединения из примера 199 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью ЗРС хиральных фаз (например, 0;йсе1 СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, 0;йсе1 С1йга1рак А2-Н 5 мкм, О;псе1 СЫга1рак 1Р 5 мкм, 0;йсе1 СЫга1рак 1С 5 мкм или О;псе1 СЫга1рак О1-Н 5
- 223 028034 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов. Пример 201.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[^)-тетрагидро2Н-пиран-2-ил]пропаноил)амино]бензойная кислота (неэнантиомерный диастереомер 2)
Диастереомерное разделение соединения из примера 199 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью δРС хиральных фаз (например, Эа1се1 СНиафак ΑΌ-Н 5 мкм, Эа1се1 СЫгафак ΑΖ-Н 5 мкм, Иа1се1 СЫгафак ГР 5 мкм, Иа1се1 Скпафак ГС 5 мкм или Иа1се1 ΟΉίΓαΙραΚ О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 202.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[^)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропаноил)амино]бензойная кислота (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2)
Согласно общему методу 2 омылили 364 мг (0.61 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[5-хлор-4-(5хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[^)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропаноил}амино)бензойной кислоты (смесь неэнантиомерных диастереомеров 1 и 2) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили методом флэш-хроматографии (силикагель-60, элюент: градиент дихлорметан/метанол). Выход: 264 мг (76% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 1.05 мин; МС (ΕδΙροκ): т/ζ = 540 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 Μ®, ΌΜδΟ-бД: δ ^т] = 12.75 (κ, 1Н), 10.78 (κ, 1Н), 8.20 (б, 1Н), 8.06 (бб, 1Н), 7.947.87 (т, 2Н), 7.84-7.71 (т, 4Н), 6.65 (κ, 1Н), 5.81 (Ьг. κ, 1Н), 3.89-3.77 (т, 1Н), 3.26-3.01 (т, 2Н), 2.47-2.15 (т, 2Н), 1.80-1.70 (т, 1Н), 1.65-1.55 (т, 1Н), 1.47-1.21 (т, 4Н).
Пример 203.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[^)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропаноил)амино)бензойная кислота (неэнантиомерный диастереомер 1)
Диастереомерное разделение соединения из примера 202 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью δРС хиральных фаз (например, Эа1се1 СЫгафак АЭ-Н 5 мкм, Эа1се1 СЫгафак ΑΖ-Η 5 мкм, Иа1се1 СЫгафак ΙΒ 5 мкм, Иа1се1 Скпафак Ю 5 мкм или Иа1се1 Скпафак О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 204.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[^)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил]пропаноил)амино)бензойная кислота (неэнантиомерный диастереомер 2)
- 224 028034
Диастереомерное разделение соединения из примера 202 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью δРС хиральных фаз (например, О;нсс1 СЫга1рак АЭ-Η 5 мкм, О;нсс1 СЫга1рак ΛΖ-Η 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак ГР 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак ГС 5 мкм или Эа1се1 СЫга1рак Θ1-Η 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 205.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)бензойная кислота (рацемат)
Согласно общему методу 2 омылили 438 мг (0.76 ммоль) трет-бутилового эфира 4-({2-[5-хлор-4-(5хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4-метоксибутаноил}амино)бензойной кислоты (рацемат) с помощью ТРА. Исходное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ Щерго^ С18, градиент вода-ацетонитрил). Выход: 123 мг (32% теор. вых.).
ЬС-Μδ [метод 1]: К, = 0.96 мин; МС (Εδ^οκ): т/ζ = 500 (М+Н)+.
’Η-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΘ-ά6): δ [ррт] = 12.77 (Ьг. κ, 1Η), 10.82 (κ, 1Η), 8.22 (κ, 1Η), 8.07 (ά, 1Η), 7.91 (ά, 2Η), 7.84-7.77 (т, 2Η), 7.75 (ά, 2Η), 6.67 (κ, 1Η), 5.77 (Ьг. κ, 1Η), 3.45-3.38 (т, 1Η), 3.30-3.22 (т, 1Η), 3.19 (κ, 3Η), 2.46-2.39 (т, 2Η).
Пример 206.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Энантиомерное разделение соединения из примера 205 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью δРС хиральных фаз (например, Эа1се1 СЫга1рак АО-Η 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак ΛΖ-Η 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак ΙΒ 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак ΙΟ 5 мкм или Эа1се1 СЫга1рак Θ1-Η 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 207.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4метоксибутаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
- 225 028034
Энантиомерное разделение соединения из примера 205 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью 8РС хиральных фаз (например, Эа1се1 СЫга1рак ΛΌ-Н 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак 1Р 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак 1С 5 мкм или Эа1се1 СЫга1рак О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 208.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4(трифторметокси)бутаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 1)
Энантиомерное разделение соединения из примера 171 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью 8РС хиральных фаз (например, Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак 1Р 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак 1С 5 мкм или Эа1се1 СЫга1рак О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 209.
4-({2-[5-Хлор-4-(5-хлор-2-цианофенил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-4(трифторметокси)бутаноил}амино)бензойная кислота (энантиомер 2)
Энантиомерное разделение соединения из примера 171 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью 8РС хиральных фаз (например, Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак 1Р 5 мкм, Эа1се1 СЫга1рак 1С 5 мкм или Эа1се1 СЫга1рак О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 210.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4метоксибутаноил]амино]бензойная кислота (энантиомер 1)
Энантиомерное разделение соединения из примера 173 в упомянутое в заголовке соединение мож- 226 028034 но осуществлять с помощью 8РС хиральных фаз (например, О;исе1 СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак 1Р 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак 1С 5 мкм или О;исе1 СЫга1рак О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 211.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4метоксибутаноил]амино]бензойная кислота (энантиомер 2)
Энантиомерное разделение соединения из примера 173 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью 8РС хиральных фаз (например, О;исе1 СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак 1Р 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак 1С 5 мкм или О;исе1 СЫга1рак О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 212.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4(трифторметокси)бутаноил]амино}бензойная кислота (энантиомер 1)
Энантиомерное разделение соединения из примера 176 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью 8РС хиральных фаз (например, О;исе1 СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак 1Р 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак 1С 5 мкм или О;исе1 СЫга1рак О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 213.
4-{[2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-4(трифторметокси)бутаноил]амино}бензойная кислота (энантиомер 2)
Энантиомерное разделение соединения из примера 176 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью 8РС хиральных фаз (например, О;исе1 СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак А2-Н 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак 1Р 5 мкм, О;исе1 СЫга1рак 1С 5 мкм или О;исе1 СЫга1рак О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 214.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-3-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2К)- 227 028034 тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]пропаноил)амино]бензойная кислота (неэнантиомерный диастереомер 1)
Энантиомерное разделение соединения из примера 177 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью 8РС хиральных фаз (например, Иа1се1 С1йга1рак ΛΌ-Н 5 мкм, Иа1се1 С1йга1рак А2-Н 5 мкм, Иа1се1 С1йга1рак 1Р 5 мкм, Иа1се1 С1йга1рак 1С 5 мкм или Иа1се1 С1йга1рак О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
Пример 215.
4-[(2-{4-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}-3-[(2К)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]пропаноил)амино]бензойная кислота (неэнантиомерный диастереомер 2)
Энантиомерное разделение соединения из примера 177 в упомянутое в заголовке соединение можно осуществлять с помощью 8РС хиральных фаз (например, Иа1се1 СЫга1рак АЭ-Н 5 мкм, Иа1се1 С1йга1рак А2-Н 5 мкм, Иа1се1 С1йга1рак 1Р 5 мкм, Иа1се1 С1йга1рак 1С 5 мкм или Иа1се1 С1йга1рак О1-Н 5 мкм) со смесями диоксида углерода/этанола или диоксида углерода/2-пропанола в виде элюентов.
В) Анализ физиологической эффективности
Пригодность соединений согласно изобретению для лечения тромбоэмболических заболеваний может быть показана на следующих экспериментальных моделях.
а) Описание испытаний (ίη уПго). а.1) Определение подавления РХ1а.
Для определения подавления подавления фактора Х1а соединений согласно изобретению, используют биохимическую тестовую систему, в которой применяют замещение пептидного фактора Х1асубстрата для определения энзимной активности человеческого фактора Х1а. При этом фактор Х1а отделяет от пептидного фактора Х1а-субстрата С-терминальный аминометилкумарин (АМС), флуоресцентность которого измеряют. Определения проводят на планшетах для микротирования.
Испытуемые вещества растворяют в диметилсульфоксиде и сериями разбавляют диметилсульфоксидом (3000 мкМ до 0.0078 мкМ; полученная конечная концентрация в испытании: 50-0.00013 мкМ). Соответственно 1 мкл разбавленного раствора вещества поместили в углубления белых пластин для микротирования фирмы Отешет (384 углубления). Затем по очереди добавляют 20 мкл анализируемого буферного раствора (50 мМ Тп5/НС1 рН 7.4; 100 мМ раствор хлорида натрия; 5 мМ раствор хлорида кальция; 0.1% бычий сывороточный альбумин) и 20 мкл фактора Х1а фирмы Котка (0.45 нМ в анализируемом буферном растворе). Через 15 мин инкубации запускают энзимную реакцию путем добавления 20 мкл растворенного в анализируемом буферном растворе фактора Х1а субстрата Βос-О1и(ОΒζ1)-А1аАгд-АМС (10 мкМ в анализируемом буферном растворе) фирмы Васйет, инкубируют на 30 мин при комнатной температуре (22°С) и в конце проводят измерение флуоресценции 360 нМ; эмиссия: 460 нМ). Полученные эмиссии тестов с испытуемым веществом сравнили с контрольными тестами без испытуемого вещества (исключительно диметилсульфоксид вместо контрольного вещества в диметилсульфоксиде) и рассчитали отношение концентрация-воздействие 1С50-значение. Данные этого испытания представлены в следующей табл. А.
- 228 028034
Таблица А
№ примера К®, [Ι.Μ1 № примера К®, [пМ]
1 53 2 260
3 430 4 240
5 150 6 440
7 82 8 110
9 170 10 730
11 750 12 500
13 600 14 330
15 430 16 910
17 960 18 840
19 59 20 27000
21 26 22 1700
23 150 24 240
25 220 26 7.6
27 42 28 49
29 36 30 50
31 24000 32 65
33 33 34 74
35 27 36 17000
37 14 38 230
39 1100 40 35
41 54 42 14
43 40 44 140
45 13 46 3300
- 229 028034
47 9.8 48 42
49 43 50 470
51 500 52 700
53 630 54 3500
55 5.9 56 3400
57 2.0 58 3.9
59 950 60 1.6
61 4.8 62 290
63 9.1 64 4000
65 4.7 66 4.7
67 1700 68 1.8
69 3.5 70 24
71 32 72 34
73 6.2 74 17
75 4.3 76 1.6
77 2000 78 1.3
79 3.2 80 4000
81 0.7 82 18
83 5.8 84 4.4
85 1900 86 2.4
87 2.8 88 1.3
89 75 90 8.5
91 470 92 3.2
93 4.0 94 5.5
- 230 028034
95 520 96 2.4
97 4.2 98 890
99 920 100 1.5
101 1.3 102 660
103 0.5 104 7.3
105 1.4 106 2.3
107 5.3 108 6.4
109 31 ПО 9.2
111 34 112 32
113 4.3 114 600
115 3.0 116 2.3
117 1.9 118 53
119 28 120 46
121 17 122 52
123 63 124 170
125 3.6 126 7.1
127 10 128 11
129 24 130 50
131 81 132 2.0
133 130 134 0.3
135 2.7 136 1.6
137 1200 138 1.0
139 2.5 140 3.8
141 190 142 3.9
143 0.6 144 98
- 231 028034
145 17 146 130
147 14 148 59
149 5.0 150 4.7
151 14 152 5.4
153 1100 154 2.4
155 2.0 156 600
157 0.8 158 22
159 18 160 120
161 2000 162 1100
163 6.0 164 2.2
165 И 166 6.8
167 28 168 3.9
169 160 170 49
171 5.2 172 21
173 2.6 174 19
175 15 176 4.5
177 3.4 178 3.0
179 2.3 180 13
181 11 182 31
183 14 184 10
185 5.5 186 5.3
187 2.8 188 4.5
189 66 190 80
191 49 192 3.0
193 2.6 194 6.8
195 150 196 110
197 17 198 12
199 1.3 202 2.9
205 4.0
а.2) Определение селективности.
Для доказательства селективности веществ относительно РХ1а-подавления исследовали контрольные субстанции на подавление других человеческих серинпротеаз, как фактор Ха, трипсин и плазмин. Для определения энзимной активности фактора Ха (1.3 нмо1/1 от Ι<0Γάί;·ι), трипсина (83 тИ/мл от 81дта) и плазмина (0.1 мкг/мл от Κ0ΓάΪ3) эти энзимы растворили (50 ммоль/л трис-порошок [С,С,С-трис(гидроксиметил)аминометан], 100 ммоль/л хлорид натрия, 0.1% БСА [бычий сывороточный альбумин], 5 ммоль/л хлорид кальция, рН 7.4) и на 15 мин поместили в различной концентрации в диметилсульфоксид, а также инкубировали с диметилсульфоксидом без испытуемого вещества. Затем запустили энзимную реакцию путем добавления соответствующего субстрата (5 мкмоль/л Вос-I1е-Ο1и-Ο1у-Λ^д-АМС от ВасЬет для фактора Ха и трипсина, 5 50 мкмоль/л МеО8ис-Λ1а-ΡЬе-^у5-АМС от ВасЬет для плазмина). После инкубационного периода в 30 мин при 22°С измерили флуоресценцию активация: 360 нм; эмиссия: 460 нм). Полученные эмиссии тестов испытуемого вещества сравнили с контрольными тестами без испытуемого вещества (исключительно диметилсульфоксид вместо испытуемого вещества в диметилсульфоксиде) и рассчитали отношение концентрация-воздействие 1С50-значение.
а.3) Тест генерации тромбина (тромбограмма).
Воздействие испытуемого вещества на тромбограмму (тест генерации тромбина по Неткег) определяют ίη νίίΓ0 в человеческой плазме (Ос1ар1а5® от фирмы Ос1арЬагта).
В тесте генерации тромбина по Неткег активность тромбина в свертывающейся плазме определяют
- 232 028034 путем измерения флуоресцентных продуктов расщепления субстрата Ι-1140 ^-С1у-С1у-Агд-АМС, ВасЬет). Реакции проводят в варьирующихся концентрациях на испытуемого вещества или соответствующего растворителя. Чтобы запустить реакцию, используют реагенты фирмы ТЬ^οтЬ^ηοκсορе (30 ρΜ или 0.1 ρΜ рекомбинантный тканевой фактор, 24 мкМ фосфолипиды в НΕΡΕδ). Кроме того, используют калибратор тромбина фирмы ТЬ^οтЬ^ηο κсορе, амидолитическая активность которого необходима для расчета активности тромбина в пробе с неизвестным количеством тромбина. Проведение теста происходит по указаниям производителя (ТЬ^οтЬ^οηκοсρе ВУ): 4 мкл тиспытуемого вещества или растворитнля, 76 мкл плазмы и 20 мкл РРР-реагента или калибратора тромбина инкубируют 5 мин при 37°С. После добавления 20 мкл 2.5 мМ субстрата тромбина в 20 мМ Неρеκ, 60 мг/мл ВСА, 102 мМ хлорида кальция измеряют генерирование тромбина в течение 120 мин каждые 20 с. Измерение проводят флуорометром (Р1иο^οκкаη Азсеи!) фирмы ТНетю Ε^ίτοη, оснащенным 390/460 нМ фильтрами и диспенсером.
Используя ПО ίЬ^οтЬ^ηοκсορе рассчитывают и графически представляют тромбограмму. Рассчитывают следующие параметры: 1ад йте, Оте ίο Реак, Реак, ΕТΡ ^ηάο^ηουκ ШготЬш ροΚηΐίη1 (эндогенный потенциал тромбина)) и ЧаП 1а11.
а.4) Определение антикоагуляционного воздействия.
Антикоагуляционное воздействие контрольных веществ определяют ίη νίίτο в человеческой плазме и плазме крыс. Для этого кровь при использовании 0.11-молярного раствора цитрата натрия в качестве образца берут в соотношении цитрат натрия/кровь 1/9. Кровь непосредственно после взятия хорошо перемешивают и помещают в центрифугу на 15 мин при 4000 г. Избыток убирают пипеткой.
Протромбиновое время (РТ, синонимы: Тромбопластиновое время, анализ крови по Квику, определяют в присутствии варьируемых концентрация на тестовой субстанции или соответствующем растворяющем веществе при помощи обычного и тест-набора (№ορΗκίίη® фирмы ВοеЬ^^ηде^ МаииЬеш или Нетο1^аηсе® ^^тЫРИ^т фирмы Iηκί^итеηίаί^οη ^аЬο^аίο^у). Испытуемые вещества инкубируют 3 мин при 37°С с плазмой. В заключение свертывание разбавляют путем добавления тромбопластина и определяют время наступления свертывания. Определяют концентрацию испытуемого вещества, которая влияет на увеличение протромбинового времени вдвое.
Активированное партиельное тромбопластиновое время (АРТТ) определяют в присутствии варьирующейся концентрации испытуемого вещества или соответствующем растворителе при помощи обычного тест-набора (РТТ ^адеЩ фирмы ΡοΟκ). Испытуемые соединения инкубируют 3 мин при 37°С с плазмой или РТТ реагентом (Сефалин, Каолин). В заключение свертывание разбавляют путем добавления 25 мМ хлорида калия и определяют время наступления свертывания. Определяют концентрацию испытуемого вещества, которая влияет на АРТТ протромбинового на 50%.
а.5) Определение активности калликреин плазмы.
Для определения подавления калликреин плазмы соединений согласно изобретению, используют биохимическую тестовую систему, в которой применяют замещение пептидного калликреин плазмысубстрата для определения энзимной активности человеческого калликреин плазмы. При этом калликреин плазмы отделяет от пептидного калликреина плазмы-субстрата С-терминальный аминометилкумарин (АМС), флуоресцентность которого измеряют. Определения проводят на планшетах для микротирования.
Испытуемые вещества растворяют в диметилсульфоксиде и сериями разбавляют диметилсульфоксидом (3000 мкМ до 0.0078 мкМ; полученная конечная концентрация в испытании: 50-0.00013 мкМ). Соответственно 1 мкл разбавленного раствора вещества поместили в углубления белых пластин для микротирования фирмы Сгетег (384 углубления). Затем по очереди добавляют 20 мкл анализируемого буферного раствора (50 мМ ТЙ8/НС1 ρН 7,4; 100 мМ раствор хлорида натрия; 5 мМ раствор хлорида кальция; 0.1% бычий сывороточный альбумин) и 20 мкл калликреин плазмы фирмы ΚοΓάίη (0.6 нМ в анализируемом буферном растворе). Через 15 мин инкубации запускают энзимную реакцию путем добавления 20 мкл растворенного в анализируемом буферном растворе субстрата Н-Р^ο-РЬе-Λ^д-ΛΜС (10 мкМ в анализируемом буферном растворе) фирмы ВасЬет, инкубируют на 30 мин при комнатной температуре (22°С) и в конце проводят измерение флуоресценции 360 нМ; эмиссия: 460 нМ). Полученные эмиссии тестов с испытуемым веществом сравнили с контрольными тестами без испытуемого вещества (исключительно диметилсульфоксид вместо контрольного вещества в диметилсульфоксиде) и рассчитали отношение концентрация-воздействие КУгзначение.
- 233 028034
Таблица В
№ примера 1С50[пМ1 № примера 1СМ [пМ]
1 600 3 650
4 590 5 330
6 640 7 220
8 490 9 840
17 630 18 490
21 120 22 595
23 520 26 67
27 780 28 570
29 350 30 620
32 800 33 320
34 310 35 510
37 275 40 550
41 1600 42 110
43 230 44 140
45 200 47 150
55 31 57 17
58 46 60 15.5
61 29 63 67
65 25 66 31
68 14.5 69 11
70 16 71 17
72 29 73 16
74 10 75 28
76 12 78 4.1
79 15 81 7.6
82 45 83 15
- 234 028034
84 40 86 16.5
87 14 88 7.9
89 850 90 54
92 35 93 18
94 48 96 19
97 26 100 15
101 19 103 5.9
104 67 105 13
106 21 107 56
108 59 109 220
ПО 78 111 220
112 200 113 39
115 16 116 11
117 12 118 210
119 200 121 220
122 700 123 1100
125 23 126 64
127 160 128 180
129 390 130 1300
132 18 134 5.8
135 19 136 9.4
138 6.5 139 9.4
140 32 141 1600
142 18 143 4.6
144 1000 145 98
146 1500 147 70
148 430 149 27
- 235 028034
150 18 151 110
152 75 154 45
155 10 157 5.2
158 29 159 16
160 240 161 1500
162 250 163 3.6
164 1.9 165 8.2
166 6.3 167 8.4
168 3.1 169 54
170 670 171 89
172 360 173 54
174 28 175 20
176 58 177 120
178 33 179 24
180 78 181 45
182 130 183 62
184 но 185 40
186 31 187 14
188 31 189 63
190 35 191 35
192 61 193 46
194 6.3 195 59
196 21 197 10
198 39 199 34
202 82 205 68
а.6) Определение целостности эндотелия.
Активность соединений согласно изобретению характеризуется путем ίη-νίίΐΌ испытания проницаемости на клетках сосудистого эндотелия Ьцшап итЬШса1 νсηοи5 се115 (НИУЕС). При помощи ЕОЗ прибора (ЕС 1З: Е1ес1г1с Се11-5иЬ51га1е Iтрсάаηсс Зеп5шд; Арр1^ ВюрЬу5Ю5 1пс; Тгоу, ΝΥ) можно непрерывно измерить различия трансэндотелиального электрического сопротивления (ТЕЕК) через эндотелиальный монослой клеток, размещенный на золотом электроде. НИУЕС5 высевают на 96-волновой сенсорной электродной пластине (96А1 Е, ООО Ιόίάί. Ма^ι^η5^^сά). Гиперпроницаемость полученного сливного монослоя клеток индуцируют путем стимулирования кининогеном, прекалликреином и фактором XII (по 100 пнМ. Соединения согласно изобретению добавляют перед добавлением вышеназванных веществ. Обычные концентрации соединений 1 х 10-10-1 х 10-6 М.
a. 7) Определение ίη-νίΙΐΌ проницаемости эндотелиальных клеток.
В следующей модели гиперпроницаемости определяют активность субстанций на модуляцию макромолекулярной проницаемости. НИУЕС5 высевают на покрытую фибронектином трансволновую фильтр-мембрану (24-волновая пластина, 6.5 мм-вставка с 0.4 мкМ поликарбонатной мембраной; Со51аг #3413). Фильтрующая перегородка разделяет верхнюю и нижнюю камеры культур клеток сливным слоем эндотелиальных клеток на дне верхней камеры культур клеток. К среде верхней камеры добавили 250 г/мл 40 кЭа Р1ТС-декстан (инвитроген, Ό1844). Гиперпроницаемость монослоя индуцируют путем стимулирования кининогеном, прекалликреином и Рак!ог XII (по 100 нМ). Пробы средства берут каждые 30 мин из нижней камеры и определяют относительную флуоресценцию, как параметр изменения макромолекулярной проницаемости в зависимости от времени, при помощи флуорометра. Соединения согласно изобретению добавляют перед добавлением вышеназванных веществ. Обычные концентрации соединений 1 х 10-10-1 х 10-6 М.
Ь) Определение антитромботического воздействия (ίη νί\Ό).
b. 1) Модель артериального тромбоза (хлорид железа(П)-индуцированный тромбоз) в комбинации с
- 236 028034 временем кровотечения из ушей кролика.
Антитромботическая активность РХ1а-ингибиторов определяют по модели артериального тромбоза. При этом образование тромбов вызывается путем химического повреждения отдела сонной артерии кролика. Одновременно определяют время кровотечения из ушей.
Самцы кроликов (Сг1:КБЬ (ΝΖΑ)ΒΒ, СЪаг1ек Куег) при нормальной диете с весом 2.2-2.5 кг анестезированы путем внутримышечной аппликации ксилазина и кетанина (Котрип, Байер, 5 мг/кг и Ке1ауе1, ΟΟΟ РЪагтата & ир_)оЪп, 40 мг/кг тема тела). Анестезия поддерживается далее путем внутривенного добавления тех же препаратов (разовая доза: длительная инфузия) через правую ушную вену.
После прямого разделения правой сонной артерии повреждение сосуда получают следующим образом: кусочек фильтровальной бумаги (10 ммх10 мм) на полоске парафильма® (25 ммх12 мм) обернули вокруг артерии, не нарушая кровотока. Фильтровальная бумага содержит 100 мкл 13%-ного раствора хлорида железа(11) в воде. Через 5 мин фильтровальную бумагу удалили и сосуд дважды промыли водным 0.9%-ным раствором хлорида натрия. Через 30 мин после повреждения сонную артерию раскрывают в области поражения и вынимают в взвешивают имеющийся тромботический материал.
Испытуемые вещества вводят либо внутривенно через бедренную вену анестезированным животным или орально при помощи желудочного зонда неанестезированным животным за 5 мин и соответственно за 2 ч перед повреждением.
Время кровотечения из ушей определяют через 2 мин после повреждения сонной артерии. Для этого левое ухо бреют и проводят специальный разрез длиной 3 мм (нож арт. № 10-150-10, ΜηΠίπ, ТиШшдеп, Германия) параллельно долевой оси уха. При этом необходимо следить, чтобы не повредить видимые сосуды. Возможную выступающую кровь впитывают точно взвешенными кусочками фильтровальной бумаги с 15-секундным интервалом, не касаясь непосредственно раны. Время кровотечения рассчитывают как промежуток времени между разрезом до того момента, когда на фильтровальной бумаге не будет видно крови. Полученный объем крови рассчитывают по взвешиванию кусочков фильтровальной бумаги.
с) Определение воздействия на экстравазацию/образование отека и/или неоваскуляризацию глаза (ш У1Уо).
с.1) Тестирование воздействия субстанций в индуцированной лазером хоироидальной модели неоваскуляризации.
Данное исследование имеет целью определение воздействия тестовой субстанции на редукцию экстравазации/образования отека и/или хоироидальной неоваскуляризации в модели крысы индуцированной лазером хоироидальной неоваскуляризации.
Для этого были выбраны крысы штамма Вго\гп-№г\уау, не имеющие офтальмологических заболеваний, и разделены на группы по случайному принципу. В день 0 животных наркотизировали путем интраперитонеальной инъекции (15 мг/кг ксилазин и 80 мг/кг кетамин). После инстилляции одной капли 0.5%-ного раствора тропикамида для расширения зрачков вызывают хоироидальную неоваскуляризацию при помощи 532 нм Агдоп лазерного фотокоагулятора на 6 определенных местах вокруг глазного нерва (50-75 мкм диаметр, 150 т® интенсивность, 100 мс длительность). Испытуемое вещество и соответствующая лекарственная основа (например, ΡΒδ, изотонический раствор поваренной соли) вводят либо системно орально либо внутрибрюшинно либо локально в глаз путем многократного добавления в виде глазных капель либо в виде интравитеральной инъекции. Вес тела всех животных измеряют перед началом исследования и ежедневно в ходе исследования.
В 21 день проводят ангиографию при помощи флуоресцентной фундус камеры (например, Коте, ИКА). Под наркозом и после повторного расширения зрачков вводят 10%-ное красящее вещество натрий-флуоресцеин подкожно. Через 2-10 мин делают снимки глазного дна. Степень экстравазации/отека, представленную протечкой флуоресцеина, определяют 2-3 наблюдателя и подразделяют по степени тяжести от 0 (нет экстравазации) до 3 (сильное окрашивание через собственно поражение).
После усыпления животных на 23 день глаза изъяли и поместили в 4%-ный раствор параформальдегида на один час при комнатной температуре. После промывки сетчатку осторожно удаляют, комплекс белок-хоироидея окрашивают при помощи Р1ТС-изолектина В4 антитела и в конце кладут на предметный носитель. Полученные таким образом препараты дешифруют при помощи флуоресцентного микроскопа (АроЮт, Ζе^κκ) при импульсной длине волны 488 нм. Площадь и объем хоироидальной неоваскуляризации (в мкм2 или мкм3) рассчитывают путем морфометрического анализа при помощи ПО АхюуБ кюп 4.6.
с.2) Тестирование воздействия субстанций в индуцированной кислородом модели ретинопатии.
Было показано, что индуцированная кислородом ретинопатия представляет собой ценную модель животного для исследования патологического ретинального ангиогенеза. Данная модель базируется на наблюдении, что гипероксия во время раннего постнатального развития в ретине ведет к остановке или замедлению роста нормальных ретинальных кровеносных сосудов. Как только животные после семидневной фазы гипероксии возвратились к нормальному комнатному воздуху, это соответствует относительной гипоксии, так как в ретине отсутствуют нормальные сосуды, которые необходимы, чтобы обеспечить достаточное обеспечение нервной ткани при нормальных условиях. Полученная таким образом
- 237 028034 ишемическая ситуация ведет к ненормальной неоваскуляризации, которая имеет некоторое сходство с патопсихологической неоваскуляризацией при глазных заболеваниях, как влажная возрастная макулярная дегенерация. Кроме того, вызванная неоваскуляризация является очень репродуцируемой, количественно выражаемой и важным параметром для исследования механизмов болезни и возможного лечения различных форм заболеваний сетчатки.
Целью данного исследования является исследование эффективности воздействия ежедневно системно получаемых доз испытуемого соединения на рост ретинальных сосудов в индуцированной кислородом модели ретинопатии. Новорожденные С57В1/6 мыши и их матери подвержены на 7 (ΡΌ7) день гипероксии (70% кислорода) на 5 дней. С ΡΌ12, мышей поместили в нормальные кислородные условия (комнатный воздух, 21% кислорода) до ΡΌ17. С 12 до 17 дня мышам ежедневно давали испытуемое вещество или соответствующую лекарственную основу. На 17 день все мыши были наркотизированы наркофураном и умерщвлены. Глаза вынули и поместили в 4% формалин. После промывания обработанным фосфатом раствором поваренной соли сетчатку препарировали, сделали плоский препарат и окрасили изолекстин В4 антитела.
Количественное определение новообразовавшихся сосудов проводят при использовании йеьк АроТоте.
С) Примеры выполнения фармацевтических композиций
Вещества согласно изобретению можно преобразовывать следующим образом в фармацевтические препараты.
Таблетки
Состав.
100 мг соединения примера 1, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала, 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (фирмы ВА8Р, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Вес таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус свода 12 мм.
Приготовление.
Смесь из соединения примера 1, лактозы и крахмала гранулируют 5%-ным раствором (м/м) ПВП в воде. После высушивания гранулят смешивают со стеаратом магния 5 мин. Эту смесь прессуют обычным прессом для таблетирования (размер таблеток см. выше).
Оральная суспензия
Состав.
1000 мг соединения примера 1, 1000 мг этанола (96%), 400 мг КЬоб1де1® (ксантановая смола фирмы РМС, Пенсильвания, США) и 99 г воды.
Разовая доза 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 10 мл оральной суспензии.
Приготовление.
КЬоб1де1 превращают в суспензию в этаноле, в суспензию добавляют соединение примера 1. При помешивании добавляют воду. В завершении набухания перемешивают КЬоб1де1 примерно 6 ч.
Раствор или суспензия для местного применения на глазах (глазные капли)
Стерильная фармацевтическая композиция для местного применения на глазах может быть выполнена восстановлением лиофилизата соединений согласно изобретению в стерильном растворе поваренной соли. В качестве консервантов для такого раствора или суспензии подходят, например, бензалкония хлорид, тиомерсал или фенилртути нитрат с концентрацией 0.001-1 мас.%.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы в которой К1 означает группу формулы причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
    К6 означает хлор;
    К7 означает бром, хлор, циано, нитро, метил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, этинил или циклопропил;
    К8 означает водород;
    - 238 028034
    К2 означает водород, хлор, фтор, циано, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метокси, этокси, изопропокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси;
    К3 означает водород, С1-С5-алкил, этокси, 1,1,2,2,2-пентадейтероэтил или проп-2-ин-1-ил, причем С1алкил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидро-2Н-пиранила, тетрагидро-2Н-тиопиранила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклопропил, циклобутил, циклогексил и оксетанил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, этила, метокси и трифторметила, и где тетрагидрофуранил, тетрагидро-2Н-пиранил и тетрагидро-2Н-тиопиранил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, метила и этила, и причем С2-С4-алкил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора, гидрокси, трифторметила, метокси и трифторметокси;
    К4 означает водород;
    К5 означает группу формулы
    Р причем * означает место присоединения к атому азота;
    К9 означает гидроксикарбонил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил или дигидрооксазолил, причем оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил и дигидрооксазолил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси, тиоксо, сульфанила, метила, трифторметила и 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2тетрафторэтила, где метил может быть замещен одним заместителем метокси;
    К10 означает водород, хлор, фтор или метил, или
    К5 означает 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, индол-6-ил, 2,3-дигидро-1Ниндазол-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил, индол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил или 1Н-индазол-5-ил, причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле, 1Н-бензимидазол-6-иле, индол-6иле, 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-иле, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле, индол-5-иле, 1Н-индазол-6-иле и 1Н-индазол-5-иле может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, хлора, гидроксикарбонила, метила и трифторметила, и причем бензильное кольцо в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле, 1Н-бензимидазол-6-иле, индол-6-иле, 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-иле, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле, индол-5-иле, 1Н-индазол-6-иле и 1Н-индазол-5-иле может быть замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и метокси, или одна из его солей, его сольваты или сольваты его солей.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
    К1 означает группу формулы причем * означает место присоединения к оксопиридиновому кольцу;
    К6 означает хлор;
    К7 означает циано или дифторметокси;
    К8 означает водород;
    К2 означает хлор, циано, метокси, этокси или дифторметокси;
    К3 означает метил, этил, н-пропил 2-метил-проп-1-ил или н-бутил, причем метил может быть замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, тетрагидрофуранила, тетрагидро-2Н-пиранила, 1,4-диоксанила, фенила и пиридила, где циклопропил, циклобутил и циклогексил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, метокси и трифторметила, и причем этил, н-пропил и н-бутил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, метокси и трифторметокси;
    - 239 028034
    К4 означает водород;
    К5 означает группу формулы причем * означает место присоединения к атому азота;
    К9 означает гидроксикарбонил, оксадиазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил, где оксадиазолил и пиразолил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо, гидрокси и трифторметила, и причем триазолил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из трифторметила и 2-гидроксикарбонил-1,1,2,2-тетрафторэтила;
    К10 означает водород или фтор, или
    К5 означает 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5ил или 1Н-индазол-5-ил, причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-иле может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из оксо и метила, причем бензильное кольцо в 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-6-иле может быть замещено одним заместителем фтором, причем 5-членный гетероцикл в 1Н-бензимидазол-6-иле может быть замещен одним заместителем гидроксикарбонилом, причем 5-членный гетероцикл в 2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-иле может быть замещен одним заместителем оксо и причем 5-членный гетероцикл в 1Н-индазол-5-иле может быть замещен одним заместителем хлором, или одна из его солей, его сольваты или сольваты его солей.
  3. 3. Способ получения соединения формулы (I) или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей по п.1, отличающийся тем, что [А] соединение формулы в которой К1, К2, К3, К4 и К10 имеют вышеупомянутые значения, указанные в п.1; и
    К14 означает трет-бутил, превращают кислотой в соединение формулы в которой К1, К2, К3, К4 и К10 имеют вышеупомянутые значения, указанные в п.1; и К9 означает гидроксикарбонил.
  4. 4. Способ получения соединения формулы (I) или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей по п.1, отличающийся тем, что [В] соединение формулы в которой К1, К2, К3, К4 и К10 имеют вышеупомянутые значения, указанные в п.1; и
    К14 означает метил или этил, превращают основанием в соединение формулы
    - 240 028034 в которой К1, К2, К3, К4 и К10 имеют вышеупомянутые значения, указанные в п.1; и К9 означает гидроксикарбонил.
  5. 5. Способ получения соединения формулы (Ι) или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей по п.1, отличающийся тем, что [С] соединение формулы в которой К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.1, превращают соединением формулы
    К4
    ИМ. 5
    К (IV), в которой К4 и К5 имеют значения, указанные в п.1, в присутствии дегидратирующего реагента в соединение формулы (Ι).
  6. 6. ({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)пропаноил}амино)бензойная кислота по п.1 следующей формулы:
    или одна из ее солей, ее сольваты или сольваты ее солей.
  7. 7. ({2-[4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)пропаноил}амино)бензойная кислота по п.1 следующей формулы:
EA201591874A 2013-03-28 2014-03-27 Замещенные производные оксопиридина и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний EA028034B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13161588 2013-03-28
EP13190944 2013-10-30
PCT/EP2014/056135 WO2014154794A1 (de) 2013-03-28 2014-03-27 Substituierte oxopyridin-derivate und ihre verwendung bei der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201591874A1 EA201591874A1 (ru) 2016-04-29
EA028034B1 true EA028034B1 (ru) 2017-09-29
EA028034B9 EA028034B9 (ru) 2018-02-28

Family

ID=50390087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591874A EA028034B9 (ru) 2013-03-28 2014-03-27 Замещенные производные оксопиридина и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9434690B2 (ru)
EP (1) EP2978756B1 (ru)
JP (2) JP6266086B2 (ru)
KR (1) KR20150137095A (ru)
CN (2) CN105164122B (ru)
AP (1) AP2015008782A0 (ru)
AU (1) AU2014242971B2 (ru)
BR (1) BR112015024414A2 (ru)
CA (1) CA2908085C (ru)
CL (1) CL2015002855A1 (ru)
CR (1) CR20150476A (ru)
DO (1) DOP2015000246A (ru)
EA (1) EA028034B9 (ru)
ES (1) ES2731819T3 (ru)
HK (1) HK1218749A1 (ru)
MX (1) MX2015013437A (ru)
NI (1) NI201500143A (ru)
PE (1) PE20151758A1 (ru)
PH (1) PH12015502249A1 (ru)
SG (2) SG10201710895UA (ru)
TN (1) TN2015000434A1 (ru)
TW (1) TWI633089B (ru)
UA (1) UA115902C2 (ru)
UY (1) UY35508A (ru)
WO (1) WO2014154794A1 (ru)
ZA (1) ZA201507155B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
TWI633089B (zh) 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
SG11201606209PA (en) 2014-01-31 2016-08-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (ru) 2014-01-31 2018-03-10
EP3138839B1 (en) * 2014-02-14 2020-10-28 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone or pyrimidone derivative, preparation method therefor and application thereof
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
ES2712886T3 (es) 2014-09-24 2019-05-16 Bayer Pharma AG Derivados de piridobenzazepina y piridobenzazocina que inhiben el factor XIa
ES2716417T3 (es) 2014-09-24 2019-06-12 Bayer Pharma AG Derivados de oxopiridina sustituidos con acción antiinflamatoria y antitrombótica
ES2722425T3 (es) 2014-09-24 2019-08-12 Bayer Pharma AG (2H)-2-Oxopiridinas como inhibidores del factor XIa para el tratamiento de enfermedades trombóticas
EP3197896B1 (de) 2014-09-24 2019-01-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
WO2016046156A1 (de) 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
EP3271332A1 (de) * 2015-03-19 2018-01-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxopyridin-derivate als faktor xia hemmer zur behandlung von thrombose
JO3703B1 (ar) 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
WO2017037051A1 (de) 2015-09-04 2017-03-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
FR3046791B1 (fr) * 2016-01-18 2020-01-10 Adisseo France S.A.S. Procede de preparation d'analogues de la methionine
CN113912586B (zh) * 2016-08-31 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
TWI802654B (zh) * 2018-02-27 2023-05-21 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種酮基吡啶醯胺類衍生物的晶型及其製備方法
CN110193012B (zh) * 2018-02-27 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法
US11542245B2 (en) 2018-03-15 2023-01-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Preparative process
CN111902414B (zh) 2018-04-10 2023-08-04 拜耳制药股份公司 取代的氧代吡啶衍生物
WO2020127508A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
JOP20210161A1 (ar) * 2018-12-21 2023-01-30 Bayer Ag مشتقات أكسوبيريدين تحمل بدائل
CN112047931B (zh) * 2019-06-06 2024-03-08 上海美悦生物科技发展有限公司 FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途
CN112341377B (zh) * 2019-08-09 2024-05-14 上海美悦生物科技发展有限公司 一种杂环类化合物及其应用
GB201911816D0 (en) * 2019-08-16 2019-10-02 Univ London Queen Mary Treatment
CN114206854B (zh) * 2019-09-27 2023-02-24 深圳信立泰药业股份有限公司 FXIa抑制剂及其制备方法和医药用途
CN112940431B (zh) * 2021-02-04 2023-03-10 四川大学 一种激光诱导的荧光发射组合物及图案化荧光发射方法
CN115108977A (zh) * 2021-03-19 2022-09-27 南京正大天晴制药有限公司 一种瑞戈非尼的制备方法
CN114920699B (zh) * 2022-05-31 2024-03-19 甘肃皓天科技股份有限公司 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法
CN116874469B (zh) * 2023-09-06 2023-11-10 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006030032A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors
WO2007131179A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
WO2008079787A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU771928B2 (en) * 1999-05-19 2004-04-08 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
PE20060285A1 (es) * 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
US7361672B2 (en) * 2004-12-23 2008-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroarylacetamide inhibitors of factor Xa
US20120225896A1 (en) * 2009-12-22 2012-09-06 Kowa Company, Ltd. Novel 2-pyridone derivative and pharmaceutical product containing same
EP3290413B9 (en) * 2011-12-21 2020-04-29 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors
AU2013296258A1 (en) * 2012-08-03 2015-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
US9809545B2 (en) * 2013-03-27 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
TWI633089B (zh) * 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006030032A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors
WO2007131179A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
WO2008079787A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
EA028034B9 (ru) 2018-02-28
TN2015000434A1 (en) 2017-01-03
MX2015013437A (es) 2016-05-18
NI201500143A (es) 2016-02-16
JP2016515562A (ja) 2016-05-30
WO2014154794A1 (de) 2014-10-02
PH12015502249A1 (en) 2016-02-01
US20160368903A1 (en) 2016-12-22
KR20150137095A (ko) 2015-12-08
SG10201710895UA (en) 2018-02-27
AU2014242971A1 (en) 2015-10-15
JP6266086B2 (ja) 2018-01-24
CA2908085A1 (en) 2014-10-02
ES2731819T3 (es) 2019-11-19
EP2978756A1 (de) 2016-02-03
EP2978756B1 (de) 2019-03-27
EA201591874A1 (ru) 2016-04-29
TWI633089B (zh) 2018-08-21
UA115902C2 (uk) 2018-01-10
CN105164122A (zh) 2015-12-16
ZA201507155B (en) 2017-01-25
JP2018065856A (ja) 2018-04-26
US20180086742A1 (en) 2018-03-29
CR20150476A (es) 2016-02-05
US20160052884A1 (en) 2016-02-25
US9434690B2 (en) 2016-09-06
TW201524957A (zh) 2015-07-01
JP6633045B2 (ja) 2020-01-22
CN108164513B (zh) 2021-05-07
SG11201506879RA (en) 2015-10-29
HK1218749A1 (zh) 2017-03-10
CN108164513A (zh) 2018-06-15
AP2015008782A0 (en) 2015-10-31
AU2014242971B2 (en) 2018-07-05
BR112015024414A2 (pt) 2017-07-18
CA2908085C (en) 2021-12-28
PE20151758A1 (es) 2015-12-04
UY35508A (es) 2014-10-31
DOP2015000246A (es) 2015-11-15
US10183932B2 (en) 2019-01-22
CL2015002855A1 (es) 2016-08-26
US9822102B2 (en) 2017-11-21
CN105164122B (zh) 2018-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6633045B2 (ja) 置換されたオキソピリジン誘導体およびそれの心血管障害の治療における使用
KR102596164B1 (ko) 치환된 옥소피리딘 유도체
US9765070B2 (en) Substituted oxopyridine derivatives
CN106687458B (zh) 取代的氧代吡啶衍生物
WO2016046166A1 (de) Substituierte oxopyridin-derivate
US20180250280A1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
BR112018000209B1 (pt) Compostos derivados de oxopiridina substituída, processo para preparar o referido composto, uso do referido composto e medicamento compreendendo o mesmo

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ RU