CN108164513B - 取代的氧代吡啶衍生物及其在治疗心血管病症方面的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的式(I)的氧代吡啶衍生物，其中R1表示下式的基团，其中*是连接至氧代吡啶环的位点，R6表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R7表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3,3,3‑三氟丙‑1‑炔‑1‑基或环丙基，还涉及制备它们的方法和它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和水肿以及眼科病症。

Description

取代的氧代吡啶衍生物及其在治疗心血管病症方面的用途
本申请是分案申请，其母案是申请日为2014年3月27日、申请号为201480025730.5、发明名称为“取代的氧代吡啶衍生物及其在治疗心血管病症方面的用途”的申请。
本发明涉及取代的氧代吡啶衍生物和制备它们的方法，还涉及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和水肿以及眼科病症。
血液凝固是有机体的保护机制，其有助于迅速地和可靠地“封闭”血管壁中的缺陷。因此，可以避免或者保持最小限度失血。血管损伤后的止血主要受凝固体系影响，其中触发酶催化级联的血浆蛋白质的络合反应。许多凝血因子在这种方法中涉及，每个因子在激活时将各自下一个非活性的前体转化成为它的活性形式。在级联的结尾出现可溶解的纤维蛋白原转化成为不溶性血纤维蛋白，导致血块的形成。在血凝中，传统上区分内在的和外来的体系，其在最终联合反应途径中合并。这里，因子Xa和IIa(凝血酶)起关键作用。因子Xa包裹两种凝结路径的信号，因为它通过因子X的转化由因子VIIa/组织因子(外在路径)和通过Tenase复合物(内在路径)形成。激活的丝氨酸蛋白酶Xa将凝血酶原分解成凝血酶，凝血酶通过一系列反应转换来自级联的脉冲到血液的凝结状态。
最近，归功于以下新发现，已经改变了凝固级联的两个分离区域(外在和内在路径)的传统理论：在这些模型中，通过激活因子VIIa对组织因子(TF)的结合来启动凝固。得到的复合物活化因子X，其依次导致凝血酶的产生并随后生成作为止血密封损伤终产物的纤维蛋白和血小板激活(通过PAR-1)。与接下来的放大/传播阶段相比，凝血酶产生速率低并且作为TF-FVIIa-FX复合物抑制剂的TFPI发生的结果，该速率及时受到限制。
由启动到凝固的放大和传播的转变的中心组件是因子XIa。在正向反馈循环中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶还将因子XI活化为因子XIa，藉此因子IX被转化为因子IXa，因此，通过以这种方式产生的因子IXa/因子VIIIa复合物，快速产生相对大量的因子Xa。这触发了大量凝血酶的生成，导致强有力的血栓生长并稳定血栓。
此外，凝固体系的激活还可以特别发生在包括人造表面的负电荷表面，例如脉管假体、支架和体外循环。在所述表面上，初始因子XII被活化为XIIa，所述XIIa随后通过激肽原或糖蛋白Ib活化附着至细胞表面的因子XI。这导致凝固级联的另外活化。
此外，因子XIIa还将结合的血浆激肽释放酶原活化为血浆激肽释放酶。血浆激肽释放酶在加强循环中依次导致另外的因子XII活化，总的导致凝固级联启动的放大。此外，血浆激肽释放酶是重要的缓激肽释放蛋白酶，其特别由此导致增加的内皮可透性。已被描述的其它底物是凝乳酶原和尿激酶原，它们的活化可以触发肾素-血管紧张素***和纤维蛋白溶解的调整过程。
凝固体系的不受控激活或在激活过程的缺陷抑制可以导致局部血栓的形成或脉管 (动脉、静脉、***)或心室中的栓塞。这可以导致严重的血栓形成或血栓栓塞病症。此外，全身的高可凝性可以在播散性血管内凝固的背景下导致消耗性凝血病。
在很多心血管和代谢疾病过程中，由于全身因素(例如高脂血、糖尿病或吸烟)，由于血液流动和停滞的改变(例如在心房纤维性颤动中)，或由于血管壁的病理性改变(例如内皮机能障碍或动脉硬化)，凝固和血小板激活具有增加的倾向。这种不期望和过度的止血可以通过形成富含纤维蛋白和富含血小板的血栓导致血栓栓塞病症和血栓形成并发症同时威胁生命健康。这里还涉及可发炎的过程。
在大多数工业化国家中，血栓栓塞病症是发病和死亡最常见的原因[HeartDisease： A Textbook of Cardiovascular Medicine，Eugene Braunwald，第五版，1997，W.B.Saunders Company，费城]。
现有技术已知的抗凝血剂，例如抑制或者预防血液凝固的物质，具有不同的且常常是严重的缺点。因此，在实践中，血栓形成/血栓栓塞病症的有效治疗方法或预防常常被认为是非常困难和不能令人满意的。
在血栓栓塞病症的治疗和预防中，首先利用了肝素，将其肠胃外或皮下给药。由于更有利的药物动力学性质，目前日益优选低分子量肝素；但是，以这种方式也可能无法避免在肝素治疗中遇到的下文中描述的公知缺点。因此，肝素是口服无效的并仅仅具有相对短的半衰期。此外，存在出血的高风险，其中特别可能出现脑出血和胃肠道出血，并可能有血小板减少、药物性脱发或骨质疏松症[Pschyrembel，Klinisches
Figure BDA0001529694720000021
[clinicaldictionary]，第 257版，1994，Walter de Gruyter Verlag，第610页，关键词“heparin”；
Figure BDA0001529694720000022
Lexikon Chemie，版本1.5，1998，Georg Thieme Verlag Stuttgart，关键词“heparin”]。低分子量的肝素确实具有导致肝素诱导血小板减少症的较低可能性；然而，它们同样仅能被皮下给药。这也适用于磺达肝癸(fondaparinux)，一种合成生产的具有长半衰期的选择性因子Xa抑制剂。
第二类抗凝血剂是维生素K拮抗剂。它们包括，例如1，3-茚二酮和特别化合物例如苯丙香豆素、双香豆素和其它香豆素衍生物，其非选择性地在肝脏中抑制某些依赖于维生素 -K的凝血因子的各种产物的合成。由于作用机理，作用起效非常缓慢(作用起效的等待时间 36到48小时)。该化合物可以口服给药；然而，由于高出血危险和窄的治疗指数，需要复杂的个体调整和观察患者[J.Hirsch，J.Dalen，D.R.Anderson等，“Oralanticoagulants： Mechanism ofaction，clinical effectiveness，and optimaltherapeutic range”Chest 2001，119，8S- 21S；J.Ansell，J.Hirsch，J.Dalen等，“Managing oral anticoagulant therapy”Chest 2001，119， 22S-38S；P.S.Wells，A.M.Holbrook，N.R.Crowther等，“Interactions of warfarin with drugs and food”Ann.Intern.Med.1994，121，676-683]。另外，已经描述了其它副作用，例如肠胃问题、毛发损失和皮肤坏死。
对于口服抗凝血剂的最近手段是在临床评估不同阶段中或在临床使用中；然而，它们也已经显示出缺点，例如，高度可变的生物可利用率、肝脏损伤和出血并发症。
对于抗血栓形成药物，治疗广度具有中心重要性：用于凝固抑制的治疗活性剂量与其中可能发生出血的剂量之间的差别应该尽可能地大从而以最低风险情形实现最大治疗活性。
不仅在各种具有例如抗体作为因子XIa抑制剂的体内模型中，而且在敲除了因子XIa 的模型中，具有很短/不延长出血时间或扩大血液体积的抗血栓形成效果被证实。在临床研究中，升高的因子XIa浓度与增加的事件速率相关。然而，与因子VIIIa或因子IXa(血友病A和B)相比，因子XI缺乏(血友病C)不会导致自发性出血并且仅在外科介入和损伤期间被注意。与此相反，对某些血栓栓塞事件的保护被发现。
此外，对于很多病症，抗血栓形成和抗发炎原则的组合对于预防凝固和炎症的交替增加而言也是特别有吸引力的。
通常情况下血浆激肽释放酶与伴随增加脉管可透性的病症相关，例如在糖尿病的视网膜病变和黄斑水肿中。
糖尿病的视网膜病变，特征明显的慢性眼病，是1型和2型糖尿病最常见的微血管后遗症。其被分类为两种形式，非增殖性视网膜病变和增殖性视网膜病变，根据它们的严重程度依次对它们分类。
糖尿病视网膜病变主要由微血管缺陷导致。最***管基底膜增厚，并且血管化的外膜细胞丢失，接着血管闭塞和视网膜局部出血。然后进一步的进展由结果的视网膜组织缺氧控制，视网膜组织缺氧导致视网膜前的新血管化和增加的血管可透性，并随后形成黄斑水肿。所有这些最终导致患者失明。
由动物模型，存在这样的暗示：抑制血浆激肽释放酶可抑制增加的血管可透性并且可由此预防黄斑水肿和/或糖尿病视网膜病变的形成。
因此本发明的目的是提供用于治疗人类和动物中的心血管病症，特别是血栓形成或血栓栓塞以及水肿病症，和/或眼科病症，特别是糖尿病视网膜病变和/或黄斑水肿的新型化合物，所述化合物具有宽广的治疗范围。
WO 2006/030032描述了特别是取代的吡啶酮作为mGluR2受体的异位效应物，WO2008/079787描述了取代的吡啶-2-酮和它们作为葡萄糖激酶激活剂的用途。
本发明提供下式的化合物
Figure BDA0001529694720000041
其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000042
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R7表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3，3，3-三氟丙-1-炔-1-基或环丙基，
R8表示氢、氯或氟，
R2表示氢、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，1-二氟乙氧基、 2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲基羰基或环丙基，
R3表示氢、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、1，1，2，2，2- 五氘乙基、3，3，3-三氟-2-羟基丙-1-基、3，3，3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3，3，3-三氟-2-乙氧基丙-1- 基、丙-2-炔-1-基、环丙氧基或环丁氧基，
其中烷基可以被选自以下组的取代基取代：氟、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元氧代杂环基、4-至6-元硫代杂环基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环烷基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基
和
其中氧代杂环基和硫代杂环基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，
R4表示氢，
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000051
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基或5-元杂环基，
其中杂环基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、羟基、硫代、硫烷基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-羟基羰基-1，1，2，2-四氟乙基和2-甲氧基羰基-1，1，2，2-四氟乙基，
其中甲基可以被甲氧基取代基取代，
R10表示氢、氯、氟或甲基，
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中杂环可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、氯、羟基、羟基羰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，2，2，2-五氟乙基、2-羟基羰基-1，1，2，2-四氟乙基和2-甲氧基羰基-1，1，2，2-四氟乙基，
R13表示氢、氯、氟、甲基或甲氧基，
及其盐类、其溶剂合物以及其所述盐类的溶剂合物。
本发明的化合物为式(I)化合物及其盐类、溶剂合物以及所述盐类的溶剂合物，以及由式(I)所涵盖和下文作为操作实施例所详述的化合物，及其盐类、溶剂合物以及所述盐类的溶剂合物，到这样的程度：由式(I)所涵盖和如下文所详述的化合物并非已经为盐类、溶剂合物以及所述盐类的溶剂合物。
本发明的化合物可根据其结构以不同的立体异构的形式存在，即，以构形异构体的形式或任选地也以构象异构体的形式(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的情况)存在。因此本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可用已知方法从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；对此优选使用色谱法，特别是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物以互变异构的形式存在，则本发明包括所有互变异构形式。
在本发明上下文中，应当将术语“对映异构纯”理解为意指：讨论中的所述化合物在手性中心绝对构型方面以多于95％，优选多于97％的对映异构体过量存在。这里使用下式通过评价在手性相上的相应HPLC色谱来计算所述对映异构体过量，ee：
ee＝[EA(面积％)-EB(面积％)]x 100％/[EA(面积％)+EB(面积％)]
(EA：较多的对映异构体、EB：较少的对映异构体)。
本发明还包括所有合适的本发明化合物的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在此应理解为是指本发明化合物中至少一个原子被替换为原子序数相同但原子质量与通常或主要在自然界中存在的原子质量不同的另一原子。可纳入至本发明化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组分分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有3H或14C同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。
在本发明上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理上可接受的盐。然而，其也包括自身不适合药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)及由氨或具有1至16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，例如，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。
在本发明上下文中，溶剂合物指的是本发明化合物的以下形式：其(固态或液态)通过与溶剂分子配位而形成络合物。水合物是其中所述配位与水进行的特定形式的溶剂合物。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括其本身可有生物学活性或无活性，但是其在体内停留期间可以被转化为(例如通过代谢或水解)本发明化合物的化合物。
在本发明的上下文中，术语“治疗(名词或动词)”包括抑制、延迟、阻碍、缓和、减弱、限制、减轻、阻止、抵御或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生、病程或进展。术语“疗法(Therapie)”在本文中应被理解为与术语“治疗(名词)”同义。
在本发明上下文中，术语“防治”、“预防”或“防止”作为同义词使用，并且是指避免或减小以下风险：感染、经历、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生或进展。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分的或完全的。
在本发明上下文中，除非另有说明，所述取代基分别如下所定义：
烷基表示具有1至5个碳原子，优选1-3个碳原子的直链或支链烷基基团，例如并且优选：甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基丙-1-基、正丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙-1-基。
烷氧基表示具有1至4个碳原子，优选1-3个碳原子的直链或支链烷氧基基团，例如并且优选：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、2-甲基丙-1-氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
环烷基表示具有3至6个碳原子的单环环烷基基团，例如并且优选：环丙基、环丁基、环戊基和环己基可以作为环烷基提及。
在基团R9的定义中的5-元杂环基表示具有5个环原子和选自S、O和N的至多4个杂原子(其中氮原子还可以形成N-氧化物)的饱和、部分饱和或芳族单环基团，例如并且优选：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、二氢噁唑基和二氢咪唑基。
在基团R11和R12的定义中的5-元杂环基表示具有5个环原子和选自S、O和N的至多2个杂原子(其中氮原子还可以形成N-氧化物)的饱和、部分饱和或芳族单环基团。这种5-元杂环与其连接至的苯环一起表示，例如并且优选：2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基、1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基、二氢吲哚-5-基、异二氢吲哚-5-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、1，3-二氢-2，1-苯并噁唑-5-基、2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基、1，3-二氢-2，1-苯并噻唑-5-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-5-基、1，2-苯并噁唑-5-基、吲哚-5-基、异吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基、2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基、1，3-二氢-2-苯并噻吩-6-基、2，3- 二氢-1-苯并呋喃-6-基、1，3-二氢-2-苯并呋喃-6-基、二氢吲哚-6-基、异二氢吲哚-6-基、2，3- 二氢-1H-吲唑-6-基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑-6-基、1，3-二氢-2，1-苯并噁唑-6-基、2，3-二氢-1，3- 苯并噁唑-6-基、1，3-二氢-2，1-苯并噻唑-6-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基、1H-苯并咪唑-6- 基、1H-吲唑-6-基、1，2-苯并噁唑-6-基、吲哚-6-基、异吲哚-6-基、苯并呋喃-6-基和苯并噻吩 -6-基。
在基团R3的定义中的4-至6-元氧代杂环基表示具有4-6个环原子并且其中一个环原子是氧原子的饱和单环基团，例如并且优选氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢-2H-吡喃基。
在基团R3的定义中的4-至6-元硫代杂环基表示具有4-6个环原子并且其中一个环原子是硫原子的饱和单环基团，例如并且优选硫杂环丁烷基、四氢噻吩基和四氢-2H-噻喃基。
可以表示R1的基团的式中，被*标记的线终点不表示碳原子或CH2基团，而是R1连接至的原子的键的一部分。
可以表示R5的基团的式中，被#标记的线终点不表示碳原子或CH2基团，而是R5连接至的原子的键的一部分。
优选式(I)的化合物，其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000081
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示氯，
R7表示溴、氯、氰基、硝基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基或环丙基，
R8表示氢，
R2表示氢、氯、氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，
R3表示氢、C1-C5-烷基、乙氧基、1，1，2，2，2-五氘乙基或丙-2-炔-1-基，
其中C1-烷基可以被选自以下组的取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环丙基、环丁基、环己基和氧杂环丁烷基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基，
和
其中四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基和四氢-2H-硫代吡喃基可以被彼此独立地选自以下组的1- 2个取代基取代：氧代、甲基和乙基，
和
其中C2-C4-烷基可以被选自以下组的取代基取代：氟、羟基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，
R4表示氢，
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000091
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基或二氢噁唑基，
其中噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、***基和二氢噁唑基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、羟基、硫代、硫烷基、甲基、三氟甲基和2-羟基羰基-1，1，2，2-四氟乙基，
其中甲基可以被甲氧基取代基取代，
R10表示氢、氯、氟或甲基，
或
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、 2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基或1H-吲唑-5-基，
其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、 2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-5-基中的5-元杂环可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、氯、羟基羰基、甲基和三氟甲基，
和
其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、2，3- 二氢-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-5-基中的苄基环可以被选自以下组的取代基取代：氟和甲氧基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000101
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示氯，
R7表示氰基或二氟甲氧基，
R8表示氢，
R2表示氯、氰基、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，
R3表示甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙-1-基或正丁基，
其中甲基可以被选自以下组的取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环己基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环丙基、环丁基和环己基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基、甲基、甲氧基和三氟甲基，
和
其中乙基、正丙基和正丁基可以被选自以下组的取代基取代：氟、甲氧基和三氟甲氧基，
R4表示氢，
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000102
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基、噁二唑基、吡唑基、***基或四唑基，
其中噁二唑基和吡唑基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、羟基和三氟甲基，
和
其中***基可以被选自以下组的取代基取代：三氟甲基和2-羟基羰基-1，1，2，2-四氟乙基，
R10表示氢或氟，
或
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基或1H-吲唑-5-基，
其中2，3-二氢-1H-吲唑-6-基中的5-元杂环可以被1-2个彼此独立地选自以下组的取代基取代：氧代和甲基，
和
其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基中的苄基环可以被氟取代基取代，
和
其中在1H-苯并咪唑-6-基中的5-元杂环可以被羟基羰基取代基取代，
和
其中在2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基中的5-元杂环可以被氧代取代基取代，
和
其中在1H-吲唑-5-基中的5-元杂环可以被氯取代基取代，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
优选式(I)的化合物，其中
R3表示氢、C1-C5-烷基、乙氧基、1，1，2，2，2-五氘乙基或丙-2-炔-1-基，
其中C1-烷基可以被选自以下组的取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环丙基、环丁基、环己基和氧杂环丁烷基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基，
和
其中四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基和四氢-2H-硫代吡喃基可以被彼此独立地选自以下组的1- 2个取代基取代：氧代、甲基和乙基，
和
其中C2-C4-烷基可以被选自以下组的取代基取代：氟、羟基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
还优选式(I)的化合物，其中
R3表示甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙-1-基或正丁基，
其中甲基可以被选自以下组的取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环己基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环丙基、环丁基和环己基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基、甲基、甲氧基和三氟甲基，
和
其中乙基、正丙基和正丁基可以被选自以下组的取代基取代：氟、甲氧基和三氟甲氧基。
还优选式(I)的化合物，其中
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000121
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基或二氢噁唑基，
其中噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、***基和二氢噁唑基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、羟基、硫代、硫烷基、甲基、三氟甲基和2-羟基羰基-1，1，2，2-四氟乙基，
其中甲基可以被甲氧基取代基取代，
R10表示氢、氯、氟或甲基。
还优选式(I)的化合物，其中
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000131
其中#是连接至氮原子的位点。
还优选式(I)的化合物，其中
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、 2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基或1H-吲唑-5-基，
其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、2，3- 二氢-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-5-基中的5-元杂环可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、氯、羟基羰基、甲基和三氟甲基，
和
其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、2，3- 二氢-1H-苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基和1H-吲唑-5-基中的苄基环可以被选自以下组的取代基取代：氟和甲氧基。
还优选式(I)的化合物，其中
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基或1H-吲唑-5-基，
其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基中的5-元杂环可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代和甲基，
和
其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基中的苄基环可以被氟取代基取代，
和
其中在1H-苯并咪唑-6-基中的5-元杂环可以被羟基羰基取代基取代，
和
其中在2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基中的5-元杂环可以被氧代取代基取代，
和
其中在1H-吲唑-5-基中的5-元杂环可以被氯取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、 2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基或吲哚-5-基，
其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、2，3- 二氢-1H-苯并咪唑-5-基和吲哚-5-基中的5-元杂环可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、羟基羰基、甲基和三氟甲基。
还优选式(I)的化合物，其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000141
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R7表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3，3，3-三氟丙-1-炔-1-基或环丙基，
R8表示氢、氯或氟，
R2表示氢、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，1-二氟乙氧基、 2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲基羰基或环丙基，
R3表示氢、C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、3，3，3-三氟- 2-羟基丙-1-基、3，3，3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3，3，3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、环丙氧基或环丁氧基，
其中烷基可以被选自以下组的取代基取代：氟、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元氧代杂环基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环烷基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R4表示氢，
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000151
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基或5-元杂环基，
其中杂环基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-羟基羰基-1，1，2，2-四氟乙基和2-甲氧基羰基-1，1，2，2-四氟乙基，
其中甲基可以被甲氧基取代基取代，
R10表示氢、氯、氟或甲基，
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中杂环可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、氯、羟基、羟基羰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，2，2，2-五氟乙基、2-羟基羰基-1，1，2，2-四氟乙基和2-甲氧基羰基-1，1，2，2-四氟乙基，
R13表示氢、氯、氟或甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
还优选式(I)的化合物，其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000152
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示氯，
R7表示溴、氯、氰基、硝基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基或环丙基，
R8表示氢，
R2表示氢、氯、氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，
R3表示氢、C1-C5-烷基、乙氧基或丙-2-炔-1-基，
其中C1-烷基可以被选自以下组的取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环丙基、环丁基、环己基和氧杂环丁烷基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基、甲基和乙基，
和
其中C2-C4-烷基可以被选自以下组的取代基取代：氟、羟基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，
R4表示氢，
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000161
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基或二氢噁唑基，
其中噁二唑基、吡唑基、咪唑基、***基和二氢噁唑基可以被彼此独立地选自以下组的1-2 个取代基取代：氧代、羟基、甲基、三氟甲基和2-羟基羰基-1，1，2，2-四氟乙基，
其中甲基可以被甲氧基取代基取代，
R10表示氢、氯、氟或甲基，
或
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、 2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基或吲哚-5-基，
其中2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基和吲哚-5-基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、羟基羰基、甲基和三氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
还优选式(I)的化合物，其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000162
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示氯，
R7表示氰基或二氟甲氧基，
R8表示氢，
R2表示氯、氰基、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，
R3表示甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙-1-基或正丁基，
其中甲基可以被选自以下组的取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环己基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环丙基、环丁基和环己基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基和甲基，
和
其中乙基、正丙基和正丁基可以被选自以下组的取代基取代：氟、甲氧基和三氟甲氧基，
R4表示氢，
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000171
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基、噁二唑基、吡唑基、***基或四唑基，
其中噁二唑基和吡唑基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、羟基和三氟甲基，
和
其中***基可以被选自以下组的取代基取代：三氟甲基和2-羟基羰基-1，1，2，2-四氟乙基，
R10表示氢或氟，
或
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基，
其中2，3-二氢-1H-吲唑-6-基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代和甲基，
和
其中1H-苯并咪唑-6-基可以被羟基羰基取代基取代，
和
其中2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基可以被氧代取代基取代，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
还优选式(I)的化合物，其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000181
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示氯，
R7表示氰基或二氟甲氧基，
R8表示氢。
还优选式(I)的化合物，其中R2表示氯、氰基、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基。
还优选式(I)的化合物，其中
R3表示C1-C5-烷基、C1-C4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、3，3，3-三氟-2- 羟基丙-1-基、3，3，3-三氟-2-甲氧基丙-1-基、3，3，3-三氟-2-乙氧基丙-1-基、丙-2-炔-1-基、环丙氧基或环丁氧基，
其中烷基可以被选自以下组的取代基取代：氟、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元氧代杂环基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环烷基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
还优选式(I)的化合物，其中
R3表示C1-C5-烷基、乙氧基或丙-2-炔-1-基，
其中C1-烷基可以被选自以下组的取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环丙基、环丁基、环己基和氧杂环丁烷基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基、甲基和乙基，
和
其中C2-C4-烷基可以被选自以下组的取代基取代：氟、羟基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。
还优选式(I)的化合物，其中
R3表示甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙-1-基或正丁基，
其中甲基可以被选自以下组的取代基取代：二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环己基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、1，4-二噁烷基、苯基和吡啶基，
其中环丙基、环丁基和环己基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氟、羟基和甲基，
和
其中乙基、正丙基和正丁基可以被选自以下组的取代基取代：氟、甲氧基和三氟甲氧基。
还优选式(I)的化合物，其中
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000191
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基、噁二唑基、吡唑基、***基或四唑基，
其中噁二唑基和吡唑基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代、羟基和三氟甲基，
和
其中***基可以被选自以下组的取代基取代：三氟甲基和2-羟基羰基-1，1，2，2-四氟乙基，
R10表示氢或氟。
还优选式(I)的化合物，其中
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基，
其中2，3-二氢-1H-吲唑-6-基可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代和甲基，
和
其中1H-苯并咪唑-6-基可以被羟基羰基取代基取代，
和
其中2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基可以被氧代取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基，
其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基中的5-元杂环可以被彼此独立地选自以下组的1-2个取代基取代：氧代和甲基，
和
其中在1H-苯并咪唑-6-基中的5-元杂环可以被羟基羰基取代基取代，
和
其中在2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基中的5-元杂环可以被氧代取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000201
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示溴、氯、氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R7表示溴、氯、氟、氰基、硝基、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、3，3，3-三氟丙-1-炔-1-基或环丙基，
R8表示氢、氯或氟，
R2表示氢、溴、氯、氟、氰基、C1-C3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，1-二氟乙氧基、 2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲基羰基或环丙基，
R3表示C1-C5-烷基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基或丙-2-炔-1-基，
其中烷基可以被选自以下组的取代基取代：氟、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6-环烷基、4-至6-元氧代杂环基、苯基和吡啶基，
R4表示氢，
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000202
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基或5-元杂环基，
其中杂环基可以被1-2个选自以下组的取代基取代：氧代、羟基、甲基、二氟甲基和三氟甲基，
其中甲基可以被甲氧基取代基取代，
R10表示氢、氯、氟或甲基，
R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成5-元杂环，
其中杂环可以被1-2个选自以下组的取代基取代：氧代、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基和1，1，2，2，2-五氟乙基，
R13表示氢、氯、氟或甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
还优选式(I)的化合物，其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000211
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示氯，
R7表示溴、氯、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙炔基或环丙基，
R8表示氢，
R2表示氢、氯、氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基或乙氧基，
R3表示C1-C5-烷基或丙-2-炔-1-基，
其中C1-烷基可以被选自以下组的取代基取代：环丙基、苯基和吡啶基，
R4表示氢，
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000212
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、***基或四唑基，
其中噁二唑基、吡唑基、咪唑基和***基可以被1-2个选自以下组的取代基取代：氧代、羟基、甲基和三氟甲基，
其中甲基可以被甲氧基取代基取代，
R10表示氢、氯、氟或甲基，
或
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或2，3-二氢-1H-吲唑-5-基，
其中2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和2，3-二氢-1H-吲唑-5-基可以被1-2个选自以下组的取代基取代：氧代、甲基和三氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
还优选式(I)的化合物，其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000221
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示氯，
R7表示氰基或三氟甲基，
R8表示氢，
R2表示氢、氯、氟、氰基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基或乙氧基，
R3表示甲基、乙基或2-甲基丙-1-基，
其中甲基可以被环丙基取代基取代，
R4表示氢，
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000222
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、***基或四唑基，
其中噁二唑基、吡唑基、咪唑基和***基可以被1-2个选自以下组的取代基取代：氧代、羟基、甲基和三氟甲基，
其中甲基可以被甲氧基取代基取代，
R10表示氢、氯、氟或甲基，
或
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基和1H-苯并咪唑-6-基，
其中2，3-二氢-1H-吲唑-6-基和1H-苯并咪唑-6-基可以被1-2个选自以下组的取代基取代：氧代、甲基和三氟甲基，
和其盐类、其溶剂合物以及其盐类的溶剂合物。
还优选式(I)的化合物，其中
R1表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000231
其中*是连接至氧代吡啶环的位点，
R6表示氯，
R7表示氰基或三氟甲氧基，
R8表示氢。
还优选式(I)的化合物，其中R2表示氢、氯、氰基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基或乙氧基。
还优选式(I)的化合物，其中R3表示甲基、乙基或2-甲基丙-1-基，其中甲基可以被环丙基取代基取代。
还优选式(I)的化合物，其中
R5表示下式的基团
Figure BDA0001529694720000232
其中#是连接至氮原子的位点，
R9表示羟基羰基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、***基或四唑基，
其中噁二唑基、吡唑基、咪唑基和***基可以被1-2个选自以下组的取代基取代：氧代、羟基、甲基和三氟甲基，
其中甲基可以被甲氧基取代基取代，
R10表示氢、氯、氟或甲基。
还优选式(I)的化合物，其中
R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基或2，3-二氢-1H-吲唑-5-基，
其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、1H-苯并咪唑-6-基和2，3-二氢-1H-吲唑-5-基中的5-元杂环可以被1-2个选自以下组的取代基取代：氧代、甲基和三氟甲基。
还优选式(I)的化合物，其中R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基或1H-苯并咪唑-6-基，其中2，3-二氢-1H-吲唑-6-基和1H-苯并咪唑-6-基可以被1-2个选自以下组的取代基取代：氧代、甲基和三氟甲基。
还优选式(I)的化合物，其中R5表示2，3-二氢-1H-吲唑-6-基或1H-苯并咪唑-6-基，其中在2，3-二氢-1H-吲唑-6-基和1H-苯并咪唑-6-基中的5-元杂环可以被1-2个选自以下组的取代基取代：氧代、甲基和三氟甲基。
还优选式(Ia)的化合物
Figure BDA0001529694720000241
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
本发明还提供用于制备式(I)的化合物或其盐类、其溶剂合物或其盐类的溶剂合物的方法，其中
[A]下式的化合物
Figure BDA0001529694720000242
其中
R1、R2、R3、R4和R10具有以上给出的含义，并且
R14表示叔丁基，
与酸反应获得下式的化合物
Figure BDA0001529694720000251
其中
R1、R2、R3、R4和R10具有以上给出的含义，并且
R9表示羟基羰基，
或
[B]下式的化合物
Figure BDA0001529694720000252
其中
R1、R2、R3、R4和R10具有以上给出的含义，并且
R14表示甲基或乙基，
与碱反应获得下式的化合物
Figure BDA0001529694720000253
其中
R1、R2、R3、R4和R10具有以上给出的含义，并且
R9表示羟基羰基，
或
[C]下式的化合物
Figure BDA0001529694720000261
其中
R1、R2和R3具有以上给出的含义，
与下式的化合物反应
Figure BDA0001529694720000262
其中
R4和R5具有以上给出的含义，
在脱水剂的存在下获得式(I)的化合物，
或
[D]下式的化合物
Figure BDA0001529694720000263
其中
R2、R3、R4和R5具有以上给出的含义，并且
X1表示氯、溴或碘，
与下式的化合物反应
R1-Q (VI)，
其中
R1具有以上给出的含义，并且
Q表示–B(OH)2，硼酸酯，优选硼酸频哪醇酯或-BF3 –K+，
在Suzuki偶合条件下获得式(I)的化合物。
式(Ib)的化合物是式(I)的化合物的子集。
式(IIa)和(IIb)的化合物一起形成式(II)化合物的集合。
根据方法[A]的反应通常在惰性溶剂中实施，优选在大气压下在室温至60℃的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷，或醚类，诸如四氢呋喃或二噁烷，优选二氯甲烷。
酸是，例如，三氟乙酸或在二噁烷中的氯化氢，优选三氟乙酸。
根据方法[B]的反应通常在惰性溶剂中实施，优选在大气压下在室温至高达溶剂回流温度的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷，醇类，诸如甲醇或乙醇，醚类诸如***、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其它溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物，优选四氢呋喃与水的混合物或甲醇与水的混合物。
碱是，例如，碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，诸如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或醇盐，诸如叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选氢氧化锂或碳酸铯。
根据方法[C]的反应通常在惰性溶剂中实施，如果合适的话在碱的存在下实施，优选在大气压下在0℃至室温的温度范围中实施。
本文中合适的脱水试剂是，例如碳二亚胺类，诸如N，N＇-二乙基-、N，N＇-二丙基-、N，N＇-二异丙基-、N，N＇-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N＇-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC)(任选地在五氟苯酚(PFP)的存在下)、N-环己基碳二亚胺-N＇-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS- 碳二亚胺)，或羰基化合物诸如羰二咪唑，或1，2-噁唑鎓(Oxazolium)化合物诸如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或酰氨基化合物，诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷磷酸酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并***基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，或O-(苯并***-1-基)- N，N，N＇，N＇-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、(苯并***-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓(methylium)氟代硼酸盐 (TBTU)或O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N＇，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并***(HOBt)，或苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，或这些物质与碱的混合物。优选使用HATU实施缩合。
碱是例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，诸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺。优选使用二异丙基乙胺实施缩合。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯乙烷或三氯乙烷，烃类，诸如苯，或其它溶剂，诸如硝基甲烷、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。还可以使用溶剂的混合物。特别优选二甲基甲酰胺。
根据方法[D]的反应通常在催化剂的存在下，任选在附加试剂的存在下，任选在微波中，在惰性溶剂中实施，优选在大气压至3巴下在室温至150℃的温度范围中实施。
催化剂是，例如，通常用于Suzuki反应条件的钯催化剂；优选的催化剂是，例如，二氯双(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(联苯基膦二茂铁]氯化钯(II)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1，4-萘醌)钯二聚物、烯丙基(氯)(1，3-二均三甲苯基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基- (2＇，4＇，6＇-三异丙基-联苯基-2-基)膦、[1，1-双-(联苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)单二氯甲烷加合物或XPhos催化剂[(2＇-氨基联苯基-2-基)(氯)钯二环己基(2＇，4＇，6＇-三异丙基联苯基-2-基)磷烷 (1∶1)]，优选四三苯基膦钯(0)、[1，1-双-(联苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)单二氯甲烷加合物或 XPhos预催化剂[(2＇-氨基联苯基-2-基)(氯)钯二环己基(2＇，4＇，6＇-三异丙基联苯基-2-基)磷烷 (1∶1)]。
附加的试剂是，例如，乙酸钾、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠、叔丁醇钾、氟化铯或磷酸钾，其可存在于含水溶液中；优选的附加试剂例如是碳酸钾或磷酸钾水溶液。
惰性溶剂是，例如，醚类，诸如二噁烷、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，烃类，诸如苯、二甲苯或甲苯，或者羧酰胺，诸如二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺，烷基亚砜，诸如二甲基亚砜，或N-甲基吡咯烷酮或乙腈，或所述溶剂与醇类诸如甲醇或乙醇和/或水的混合物，优选的是四氢呋喃、二噁烷或乙腈。
式(IV)的化合物是已知的，其可以通过已知方法从相应的起始化合物合成，或可以用类似于在实施例部分中所描述的方法制备。
式(VI)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质合成。
式(II)的化合物是已知的，或可以通过在脱水试剂的存在下反应下式的化合物
Figure BDA0001529694720000281
其中R1、R2和R3具有以上给出的含义，
和下式的化合物来制备
Figure BDA0001529694720000291
其中
R4和R10具有以上给出的含义，和
R14表示甲基、乙基或叔丁基。
该反应如方法[C]中所描述的那样来实施。
式(VII)的化合物是已知的，其可以由相应的起始化合物通过已知方法合成，或可以用类似于在实施例部分中所描述的方法制备。
式(III)的化合物是已知的，或可以通过以下方法制备：
[E]反应下式的化合物
Figure BDA0001529694720000292
其中
R1、R2和R3具有以上给出的含义，
R15表示叔丁基，
和酸
或
[F]反应下式的化合物
Figure BDA0001529694720000293
其中
R1、R2和R3具有以上给出的含义，和
R15表示甲基、乙基或苄基，
和碱。
式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物一起形成式(VIII)的化合物。
根据方法[E]的反应如方法[A]所描述那样实施。
根据方法[F]的反应如方法[B]所描述那样实施。
式(VIII)的化合物是已知的或可以通过以下方法制备：
[G]反应下式的化合物
Figure BDA0001529694720000301
其中
R1和R2具有以上给出的含义，
和下式的化合物
Figure BDA0001529694720000302
其中
R3具有以下给出的含义，
R15表示甲基、乙基、苄基或叔丁基，和
X2表示氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基，
或
[H]在Suzuki偶合条件下反应下式的化合物
Figure BDA0001529694720000303
其中
R2和R3具有以上给出的含义，
R15表示甲基、乙基、苄基或叔丁基，和
X3表示氯、溴或碘，
和式(VI)的化合物。
根据方法[G]的反应通常在惰性溶剂中，任选在碱的存在下，优选在大气压下在室温至溶剂回流温度的范围内实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷，醇类诸如甲醇或乙醇，醚类诸如***、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其它溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物；优选二甲基甲酰胺。
碱是，例如，碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，诸如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或叔丁醇钾或叔丁醇钠、氢化钠或这些碱的混合物，或氢化钠与溴化锂的混合物；优选碳酸钾或氢化钠。
式(X)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质合成。
根据方法[H]的反应如方法[D]所描述的那样实施。
可以用于制备式(VIII)化合物的其它方法可以在实施例32.1A-C、41.1A-C、43.1B、 43.1C、44.1B和44.1C中在起始物质下找到。
式(IX)的化合物是已知的，或可以通过反应以下化合物和吡啶鎓盐酸盐或吡啶鎓氢溴化物来制备
Figure BDA0001529694720000311
其中
R1和R2具有以上给出的含义。
该反应通常在惰性溶剂中，优选在大气压下在80℃至120℃的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，烃类诸如苯，或其它溶剂诸如硝基甲烷、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。还可以使用所述溶剂的混合物。特别优选二甲基甲酰胺。
式(XII)的化合物是已知的，或可以在Suzuki偶合条件下通过反应下式的化合物和式 (VI)的化合物来制备
Figure BDA0001529694720000312
其中
R2具有以上给出的含义，和
X4表示氯、溴或碘。
所述反应如方法[D]所描述的那样实施。
式(XIII)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质来合成。
式(XI)的化合物是已知的，或可以通过反应下式的化合物与式(X)的化合物来制备
Figure BDA0001529694720000321
其中
R2具有以上给出的含义，和
X3表示氯、溴或碘。
该反应如方法[G]所描述的那样实施。
式(XIV)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质合成。
式(V)的化合物是已知的，或可以在脱水试剂的存在下通过反应下式的化合物和式 (IV)的化合物来制备
Figure BDA0001529694720000322
其中
R2和R3具有以上给出的含义，和
X1表示氯、溴或碘。
该反应如方法[C]所描述的那样实施。
式(XV)的化合物是已知的，或可以通过以下方法制备：
[I]反应下式的化合物和酸
Figure BDA0001529694720000323
其中
R2和R3具有以上给出的含义，
R16表示叔丁基，和
X1表示氯、溴或碘，
或
[J]反应下式的化合物和碱
Figure BDA0001529694720000331
其中
R2和R3具有以上给出的含义，
R16表示甲基、乙基或苄基，和
X1表示氯、溴或碘。
式(XVIa)和(XVIb)的化合物一起形成式(XVI)的化合物的集合。
根据方法[I]的反应如方法[A]所描述的那样实施。
根据方法[J]的反应如方法[B]所描述的那样实施。
式(XVI)的化合物是已知的，或可以通过反应下式的化合物
Figure BDA0001529694720000332
其中
R2具有以上给出的含义和
X1表示氯、溴或碘
和下式的化合物来制备
Figure BDA0001529694720000333
其中
R3具有以上给出的含义，
R16表示甲基、乙基、苄基或叔丁基，和
X5表示氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基。
该反应如方法[G]所描述的那样实施。
式(XVII)和(XVIII)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质来合成。
在可选的方法中，式(VIII)的化合物可以通过反应下式的化合物
Figure BDA0001529694720000341
其中
R1和R2具有以上给出的含义，和
R15表示甲基、乙基、苄基或叔丁基，
和下式的化合物来制备
R3-X6 (XX)，
其中
R3具有以上给出的含义，和
X6表示氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
该反应通常在惰性溶剂中，如果合适的话在碱的存在下，优选在大气压下在-78℃至室温的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷，醇类诸如甲醇或乙醇，醚类诸如***、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其它溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物；优选四氢呋喃。
碱是，例如，叔丁醇钾或叔丁醇钠，氢化钠、正丁基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，优选双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
式(XIX)的化合物是已知的，或可以通过以上描述的方法(例如方法[G])由合适的起始物质来合成。
式(XX)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质来合成。
在可选的方法中，式(III)的化合物可以通过反应下式的化合物
Figure BDA0001529694720000351
其中
R1和R2具有以上给出的含义，
和下式的化合物来制备
Figure BDA0001529694720000352
其中
R3具有以上给出的含义，和
X7表示氯、溴或碘。
该反应通常在惰性溶剂中，如果合适的话在碱的存在下，优选在大气压下在-10℃至 90℃的温度范围中实施。
惰性溶剂是，例如，卤代烃类，诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷，醇类诸如甲醇或乙醇，醚类诸如***、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷或四氢呋喃，或其它溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物；优选四氢呋喃。
碱是，例如，叔丁醇钾或叔丁醇钠，氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二叔丁醇镁和叔丁醇钾的混合物，优选二叔丁醇镁和叔丁醇钾的混合物。
式(XXI)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质来合成。
在可选的方法中，式(XV)的化合物可以通过反应下式的化合物
Figure BDA0001529694720000353
其中
R2具有以上给出的含义，和
X1表示氯、溴或碘，
和下式的化合物来制备
Figure BDA0001529694720000361
其中
R3具有以上给出的含义，和
X8表示氯、溴或碘。
该反应如式(IX)化合物与式(XXI)化合物的反应所描述的那样实施。
式(XXII)的化合物是已知的，或可以通过已知方法由合适的起始物质来合成。
可以通过以下合成示意图解 说明起始化合物和式(I)化合物的制备。
示意图解 1：
Figure BDA0001529694720000362
根据本发明的化合物具有不可预见的有用的药理学和药物动力学活性谱。它们是调节丝氨酸蛋白酶FXIa的蛋白水解活性的化合物。根据本发明的化合物抑制底物的酶***从而在血液凝固级联和血小板聚集的活化中扮演重要角色。此外，一些所述化合物还抑制血浆激肽释放酶。
因此它们适于用作用于在人类和动物中治疗和/或预防疾病的药物。
本发明还提供本发明化合物用于治疗和/或预防病症，特别是心血管病症，优选血栓形成或血栓栓塞病症和/或血栓形成或血栓栓塞并发症，和/或眼科病症，特别是糖尿病视网膜病变或黄斑水肿，和/或炎性病症，特别是与过量血浆激肽释放酶活性相关的那些。
在本发明的意义上的“血栓栓塞病症”特别地包括疾病，例如急性冠状动脉综合症(ACS)、伴随ST段升高的心肌梗死(STEMI)和没有ST段升高的心肌梗死(非-STEMI)，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，冠状动脉介入例如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉旁路后的再闭塞和再狭窄，周围动脉阻塞疾病，肺栓塞，静脉血栓形成(特别是在深的腿静脉和肾静脉中)，暂时的局部缺血性发病以及血栓形成和血栓栓塞中风。
因此，根据本发明的化合物还适合于在具有急性、间歇性、或持续性心律不齐(例如心房纤维性颤动)的患者和正遭受心脏复律的患者以及具有心脏瓣膜病症或具有人造心脏瓣膜的患者中预防和治疗心原性的血栓栓塞，例如脑局部缺血、中风和全身性血栓栓塞和局部缺血。
此外，根据本发明的化合物适用于治疗和预防弥散性血管内凝血(DIC)，其在尤其是与脓毒症相关时可能发生，还有由于外科介入、肿瘤性疾病、烧伤或其它损伤时可能发生，并且由于微血栓形成其可能导致严重的器官损伤。
血栓栓塞并发症还出现在微血管溶血性贫血中和在体外血液循环的情况(诸如，例如，血液透析，ECMO(“体外膜氧合“)、LVAD(“左心室辅助装置“)和类似方法、AV瘘管、血管和心脏瓣膜假体)中通过血液与外来表面接触而发生。
此外，根据本发明的化合物也用于影响伤口愈合、用于预防和/或治疗动脉粥样硬化的血管疾病和炎性疾病(诸如运动***的风湿性疾病)、冠状动脉心脏病、心脏衰竭、高血压、炎性疾病(诸如，例如，哮喘、炎性肺病、肾小球性肾炎)和炎性肠疾病(诸如，例如，克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、和另外也用于预防和/或治疗痴呆症(诸如，例如，阿兹海默症)。此外，根据本发明的化合物也可用于抑制肿瘤生长和转移的形成、用于微血管病、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病和其它微血管疾病，以及用于预防和治疗血栓栓塞并发症，例如静脉血栓栓塞，用于肿瘤患者，特别是经历大外科手术或者化学或放射疗法的患者。
根据本发明的化合物也适用于引起高血管渗透性和发炎的调节性疾病，例如因为由过量血浆激肽释放酶活化触发的血管渗透性失调的遗传性血管性水肿(HAE)。
另外，根据本发明的化合物(特别是作用于血浆激肽释放酶的那些)适用于肺移植、正位肝移植，与CABG(冠状动脉旁路移植)手术相关的并发症。根据本发明的化合物另外适用于在移植期间保护器官。
此外，根据本发明的化合物也适用于预防和/或治疗肺高压。
术语“肺高压”包括某些形式的肺高压，如例如世界卫生组织(WHO)所确定的那些。可以提及的例子是肺动脉高压，与左心的疾病有关的肺高压，与肺疾病和/或缺氧有关的肺高压和由于慢性血栓栓塞的肺高压(CTEPH)。
“肺动脉高压”包括自发性肺动脉高压(IPAH，以前也称为原发性肺高压)，家族性肺动脉高压(FPAH)和相关性肺动脉高压(APAH)，其与胶原酶、先天全身肺分流缺陷、门脉高压、HIV感染、某些药和药物的摄入，与其它的疾病(甲状腺疾病、糖原储积症、戈谢病(Morbus Gaucher)、遗传性毛细管扩张、血红蛋白病、脊髓增生病、脾切除术)相关，与具有重要的静脉/毛细管影响的疾病，例如肺-静脉闭塞疾病和肺-毛细管血管瘤，和新生儿的持续肺高压有关。
与左心疾病有关的肺高压包括患病的左心房或者心室和二尖瓣或者主动脉瓣膜缺陷。
与肺疾病和/或氧不足有关的肺高压包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸暂停综合征、肺泡换气过低、慢性高山病和内在缺陷。
由于慢性血栓栓塞的肺高压(CTEPH)包括近侧肺动脉的血栓栓塞闭塞、远侧肺动脉的血栓栓塞闭塞和非-血栓形成的肺栓塞(肿瘤、寄生虫、异物)。
本发明此外提供根据本发明化合物用以制备用于治疗和/或预防与结节病、组织细胞增多病X和***肌瘤病相关的肺高压的药物的应用。
此外，根据本发明的物质还可以适用于治疗肺和肝纤维化。
此外，根据本发明的化合物还可适用于治疗和/或预防脓毒症(或者败血病)、全身炎症综合征(SIRS)、脓毒性器官功能障碍、脓毒性器官衰竭和多器官衰竭、急性呼吸困难综合征 (ARDS)、急性肺损伤(ALI)、脓毒性休克、DIC(弥漫性血管内凝血或者消耗性凝血病)和/或脓毒性器官衰竭。
“脓毒症”定义为存在感染和全身炎性反应综合征(在下文中称为“SIRS”)。SIRS在感染期间发生，但也在其它状态例如损伤、烧伤、休克、手术、缺血、胰腺炎、复苏或肿瘤期间发生。来自1992的ACCP/SCCM Consensus Conference Committee(Crit Care Med 1992；20：864-874)的定义描述了诊断“SIRS”需要的诊断症状和测量参数(尤其是体温变化、提高的脉搏、呼吸困难和变化的血像)。后者(2001)SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS InternationalSepsis Definitions Conference基本上遵守该标准，但是进行了细节的微调(Levy等，Crit Care Med 2003；31：1250-1256)。
在脓毒症的过程中，在各种器官中可能存在具有微血栓形成的凝固***(弥漫性血管内凝血或者消耗性凝血病，在下文中称为“DIC”)的全身化激活和续发性出血并发症。此外，可能存在内皮损伤，伴随增加的血管渗透性和液体和蛋白质渗出到血管外腔。随着脓毒症进展，可能存在器官的衰竭(例如肾衰竭、肝功能衰竭、呼吸衰竭、中枢神经疾病和/或心血管衰竭)或者多器官衰竭。“脓毒性休克”为发生需要治疗的低血压，该低血压促进其它器官损伤并且与预后恶化有关。
病原体可以是细菌(革兰氏阴性和格兰氏阳性)、真菌、病毒和/或真核生物。传入点或者初次感染可以是例如肺炎、***或者腹膜炎。感染可以但不是必定与菌血症有关。
DIC和/或SIRS可在脓毒症期间，但也可因为手术介入、肿瘤疾病、烧伤或者其它的损伤发生。在DIC中，在损伤的内皮细胞表面、异物或者损伤的血管外组织的表面存在凝固体系的大量激活。结果，在各种器官的小血管中存在与缺氧相关的凝固和随后的器官功能障碍。副作用为凝血因子(例如因子X、凝血酶原和纤维蛋白原)和血小板消耗，其减少了血液凝固的能力并且可能导致严重的出血。
脓毒症的治疗首先当然是除去易传染的原因，例如通过手术病灶的再建和抗菌。其次，在于受感染器官***的临时性密集医学支持。例如，在以下出版物(Dellinger等，Crit Care Med 2004；32：858-873)中已经描述了该疾病的各个阶段的治疗。对DIC的有效治疗没有证明。
本发明上下文中的″眼科病症″特别包括疾病诸如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿(DME)、黄斑水肿、与视网膜静脉阻塞有关的黄斑水肿、与年龄有关的黄斑变性(AMD)、脉络膜血管新生(CNV)、脉络膜血管新生膜(CNVM)、黄斑囊样水肿(CME)、视网膜前膜(ERM)和黄斑穿孔、与近视有关的脉络膜血管新生、视网膜血管样纹、血管纹、视网膜剥离、视网膜色素上皮细胞的萎缩性改变、视网膜色素上皮细胞的肥大性改变、视网膜静脉阻塞、脉络膜视网膜静脉阻塞、色素性视网膜炎、斯特格氏病(Stargardt′s disease)、早产儿视网膜病变、青光眼、炎症性眼部疾病诸如葡萄膜炎、巩膜炎或眼内炎、白内障、折射异常诸如近视、远视或散光和圆锥角膜、前眼的疾病诸如角膜血管新生(例如角膜炎、角膜移植或角膜移植术)之后遗症、缺氧之后遗症的角膜血管生成(例如过度使用隐形眼镜)、翼状胬肉结膜、角质层下水肿和角膜内水肿。
本发明进一步提供包含根据本发明化合物和一种或多种另外的活性化合物的药物，特别是供治疗和/或预防上述疾病的药物。适当活性化合物组合的优选实例包括：
·抗生素治疗
各种抗生素或者杀真菌药物组合适于作为计算疗法(在微生物诊断存在之前)或作为特定疗法
·液体治疗
例如晶体或者胶体液体
·血管升压药
例如去甲肾上腺素、多巴胺或者血管升压素
·变力治疗
例如多巴酚丁胺
·皮质类甾醇
例如氢化可的松或者氟氢可的松
·重组人活化蛋白C
Xigris
·血液制品
例如红血球浓缩液、血小板浓缩液、促红细胞生成因子或者新鲜冰冻血浆
·在脓毒症-引起的急性肺损伤(ALI)或者急性呼吸困难综合征(ARDS)情况下人工通气
例如，允许高碳酸血症、减少潮气量
·镇静、止痛和神经肌肉阻断
镇静：例如安定、氯羟去甲安定、咪达***或者异丙酚。***样物质：例如芬太尼、氢化***酮、***、哌替啶或者雷米芬他尼。NSAID：例如酮咯酸、布洛芬或者扑热息痛。神经肌肉阻断：例如双呱雄双酯
·葡萄糖控制
例如胰岛素、葡萄糖
·肾替代疗法
例如连续静脉-静脉血液过滤或者间歇性的血液透析。用于肾保护的低剂量的多巴胺
·抗凝血剂
例如用于血栓预防或者肾替代疗法，例如未分馏肝素、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、比伐卢定或者阿加曲班
·重碳酸盐疗法
·应激性溃疡预防
例如H2-受体抑制物、抗酸药。
另外，根据本发明的化合物还可以用于预防体外(ex vivo)凝固，例如用于保存血和血浆制品，用于导管和其它医疗辅具和仪器的清洁/预处理，用于涂覆体内或者体外使用的医疗辅具和仪器的合成表面或者用于包括因子Xa和/或血浆激肽释放酶的生物样品。
本发明进一步提供根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病(特别是上述的疾病)的用途。
本发明进一步提供根据本发明的化合物用于制造供治疗和/或预防疾病(特别是上述的疾病)的药剂的用途。
本发明进一步提供一种使用治疗有效量的根据本发明化合物以治疗和/或预防疾病(特别是上述的疾病)的方法。
本发明进一步提供包含根据本发明化合物和一种或多种另外的活性化合物的药剂。
本发明此外提供一种用于预防体外血液(特别是可能包含因子XIa和/或血浆激肽释放酶的库血或生物样品)凝固的方法，该方法特征在于添加抗凝有效量的根据本发明的化合物。
本发明进一步提供包含根据本发明的化合物和一种或多种另外的活性化合物的药物，特别是用于治疗和/或预防上述的疾病的药物。适当活性化合物组合的优选实例包括：
·降脂物质，特别是HMG-CoA-(3-羟基-3甲基戊二酰基-辅酶A)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor)、辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)、普拉伐他汀(pravastatin)(Pravachol)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)和阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)；
·治疗剂/血管扩张剂，特别是ACE(血管收缩素转化酶)抑制剂，诸如，例如卡托普利 (captopril)、赖诺普利(lisinopril)、伊那拉普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利 (cilazapril)、贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinapril)和培哚普利 (perindopril)，或AII(血管收缩素II)受体拮抗剂诸如，例如恩布沙坦(embusartan)、洛沙坦 (losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦 (eprosartan)和替米沙坦(temisartan)，或β-肾上腺素能受体拮抗剂诸如，例如卡维地洛 (carvedilol)、阿普洛尔(alprenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔 (atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、卡替洛尔(carteolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔 (nadolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、***(propanolol)和噻吗洛尔 (timolol)，或α-1-肾上腺素能受体拮抗剂，诸如，例如哌唑辛(prazosine)、布纳唑辛 (bunazosine)、多沙唑辛(doxazosine)和替拉唑辛(terazosine)，或利尿剂诸如，例如氢***(hydrochlorothiazide)、弗西迈(furosemide)、布米他奈(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、阿米洛利(amiloride)和双肼屈嗪(dihydralazine)，或钙通道阻断剂诸如，例如维拉帕米(verapamil)与迪太赞(diltiazem)，或二氢吡啶衍生物诸如，例如尼非地平 (nifedipine)(Adalat)与尼群地平(nitrendipine)(Bayotensin)，或硝基制剂诸如，例如5-单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯与三***酯，或导致环状鸟嘌呤核苷单磷酸盐(cGMP)增加的物质诸如，例如可溶性鸟嘌呤核苷酸环化酶的刺激剂例如利奥西呱(riociguat)；
·血纤维蛋白溶解酶原活化剂(血栓溶解剂/血纤维蛋白溶解剂)和促进血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物，诸如血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂的抑制剂(PAI抑制剂)，或凝血酶活化的纤维蛋白分解抑制剂的抑制剂(TAFI抑制剂)诸如，例如，组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(t- PA)、链激酶、瑞替普酶(reteplase)和引起纤维蛋白溶酶形成增加的尿激酶或血纤维蛋白溶酶原-调节物质；
·抗凝血物质(抗凝血剂)，诸如，例如，肝素(UFH)、低分子量肝素(NMH)，诸如，例如，亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕肝素(parnaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依诺肝素(enoxaparin)、瑞肝素(reviparin)、达肝素(dalteparin)、达那肝素 (danaparoid)、瑟莫罗培林(semuloparin)(AVE 5026)、阿都米肝素(adomiparin)(M118)和EP- 42675/ORG42675，
·直接凝血酶抑制剂(DTI)诸如，例如，帕拉达沙(Pradaxa)(达比加群(dabigatran))、阿特加曲(atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088和SSR-182289A，
·直接因子Xa抑制剂诸如，例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、益多沙班 (edoxaban)(DU-176b)、贝曲沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、达端沙班(darexaban)(YM- 150)、奥米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、利达沙班(letaxaban)、(TAK-442)、雷扎沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、他诺吉群(tanogitran)(BIBT-986，前药： BIBT-1011)、抑达肝素(idraparinux)和磺达肝素(fondaparinux)，
·抑制血小板聚集的物质(血小板聚集抑制剂、凝血细胞聚集抑制剂)，诸如，例如，乙酰基水杨酸(诸如，例如，阿司匹林)，P2Y12拮抗剂诸如，例如，噻氯匹啶(ticlopidine)(Ticlid)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉 (ticagrelor)、坎格雷拉(cangrelor)、依诺格雷(elinogrel)、PAR-1拮抗剂诸如，例如，沃拉帕夏 (vorapaxar)、PAR-4拮抗剂，EP3拮抗剂诸如，例如，DG041；
·血小板黏附抑制剂诸如GPVI和/或GPIb拮抗剂诸如，例如，瑞窝特(Revacept)或卡拉西单抗(caplacizumab)；
·纤维蛋白原受体拮抗体(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗剂)，诸如，例如，阿昔单抗(abciximab)、依非巴特(eptifibatide)、替罗非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、来达非班(lefradafiban)和夫雷非班(fradafiban)；
·以及抗心律不齐剂；
·VEGF和/或PDGF信号途径的抑制剂诸如，例如，阿柏西普(aflibercept)、兰尼单抗 (ranibizumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、KH-902、哌加他尼(pegaptanib)、雷莫芦单抗 (ramucirumab)、角鲨胺(squalamin)或贝瓦拉尼(bevasiranib)、拉帕替尼(lapatinib)、阿西替尼 (axitinib)、布立尼布(brivanib)、西地尼布(cediranib)、多韦替尼(dovitinib)、瑞瓦替尼 (lenvatinib)、列尼凡尼(linifanib)、莫替沙尼(motesanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼 (regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替沃扎尼(tivozanib)、凡德他尼 (vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、瓦加特浮(Vargatef)和E-10030；
·血管生成素-Tie信号途径的抑制剂诸如，例如，AMG386；
·Tie2受体酪胺酸激酶的抑制剂；
·整合素信号途径的抑制剂诸如，例如，伏洛昔单抗(volociximab)、西仑吉肽(cilengitide)和 ALG1001；
·PI3K-Akt-mTor信号途径的抑制剂诸如，例如，XL-147、哌立福新(perifosine)、MK2206、西罗莫司(sirolimus)、坦西莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus)；
·皮质类固醇诸如，例如，阿奈可他(anecortave)、倍他米松(betamethasone)、*** (dexamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、氟新诺龙(fluocinolone)和氟新诺龙丙酮化物 (fluocinolone acetonide)；
·ALK1-Smadl/5信号途径的抑制剂诸如，例如，ACE041；
·环氧合酶抑制剂诸如，例如，溴芬酸(bromfenac)和奈帕芬胺(nepafenac)；
·激肽释放酶-激肽***的抑制剂诸如，例如，沙替帕特(safotibant)和艾卡拉肽(ecallantide)；
·神经胺醇1-磷酸盐信号途径的抑制剂诸如，例如，松西单抗(sonepcizumab)；
·补体-C5a受体的抑制剂诸如，例如，艾库组单抗(eculizumab)；
·5HT1a受体的抑制剂诸如，例如，坦度螺酮(tandospirone)；
·Ras-Raf-Mek-Erk信号途径的抑制剂；MAPK信号途径的抑制剂；FGF信号途径的抑制剂；内皮细胞增生的抑制剂；诱发细胞凋亡的活性化合物；
·由活性化合物和光作用组成的光动力疗法，该活性化合物为例如维替泊芬(verteporfin)。
根据本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式例如通过口、非肠道、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜、眼外、眼内或耳部途径或者作为植入物或者支架给药。
根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的形式给药。
适合于口服给药的是根据现有技术起作用并迅速地和/或以改进的方式递送根据本发明的化合物，和包含以结晶的和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明化合物的给药形式，例如片剂(未涂布或经涂布的片剂，例如具有肠溶涂层或者不能溶解或延迟溶解并控制根据本发明的化合物释放的涂层)、在口中迅速崩解的片剂或薄膜/薄片、膜/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮液、气雾剂或溶液。
肠胃外给药可以绕开吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或者腰髓内)或者包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、透皮或者腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式主要包括以溶液、悬浮液、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
适用于眼外(局部)给药的是根据现有技术操作的给药形式，其迅速和/或以改良或受控的方式释放活性化合物且其含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的活性化合物，诸如，例如，眼药水、喷雾剂和洗剂(例如溶液、悬浮液、水泡/胶体***、乳剂、气雾剂)、眼药水、喷雾剂和洗剂用粉末(例如，搅拌的活性化合物、混合物、冻干剂、沉淀的活性化合物)、半固体眼用制剂(例如水凝胶、原位凝胶、乳霜和油膏)、眼插件(固体和半固体制剂，例如生物黏合剂、薄膜/薄片、片剂、隐形眼镜)。
眼内给药包括例如玻璃体内、视网膜下、巩膜下、脉络膜内、结膜下、眼球后和眼球下给药。适用于眼内给药的是根据现有技术操作的给药形式，其迅速和/或以改良或受控的方式释放活性化合物且其含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的活性化合物，诸如，例如，注射用制剂和注射用制剂的浓缩物(例如溶液、悬浮液、水泡/胶体***、乳剂)、注射制剂用粉末(例如，搅拌的活性化合物、混合物、冻干剂、沉淀的活性化合物)、注射用凝胶(半固体制剂，例如水凝胶、原位凝胶)和植入物(固体制剂，例如生物降解和非生物降解的植入物、可植入泵)。
优选的是口服给药，或者，在眼科疾病的情况下，眼外和眼内给药。
用于其它给药途径的适当给药形式为例如吸入用的药剂形式(包括粉末吸入器、喷雾器)、鼻滴剂、溶液或喷剂；经舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜/薄片或胶囊、栓剂、耳或眼用制剂、***胶囊、水性悬浮液(洗剂、振荡混合物)、亲脂性悬浮液、油膏、乳霜、透皮治疗***(如贴布)、乳汁、糊剂、泡沫、散布剂、植入物或支架。
根据本发明的化合物可转化成所述给药形式。其可以本身已知的方式通过与惰性无毒的药学上适合的赋形剂混合进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨糖醇酐油酸盐)、黏合剂(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(如抗氧化剂，例如，抗坏血酸)、染料(例如无机染料，例如，氧化铁)和风味和/或气味矫正剂。
本发明进一步提供药剂，其包含至少一种本发明的化合物，优选与一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂一起，和其用于上述目的的用途。
在肠胃外给药的情况中，发现通常以每24小时给药约5至250毫克以达到有效结果是有利的。在口服给药的情况中，所述量为每24小时约5至500毫克。
尽管如此，可能需要偏离所述量，具体取决于体重、给药途径、对活性化合物的个体响应、制剂的类型和给药的时间或间隔。
除非另有说明，否则下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；分数是指重量分数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数字分别以体积计。″w/v″表示″重量/体积″。例如，″10％w/v″是指：100毫升的溶液或悬浮液含有10克物质。
A)实施例
缩写：
ca. 大约
CDI 羰二咪唑
d 天、双峰(在NMR中)
DAD 二极管阵列探测器
TLC 薄层色谱
DCM 二氯甲烷
DCI 直接化学电离(在MS中)
dd 双二重峰(在NMR中)
DIC N，N′-二异丙基碳二亚胺
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
d.Th 理论值(产率)
eq. 当量
ESI 电喷射离子化作用(在MS中)
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高压高效液相色谱
HV 高真空
LC-MS 液相色谱-质谱联用
LDA 二异丙基氨基锂
m 多重峰(在NMR中)
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振光谱
oxima 羟基亚氨基氰基乙酸乙酯
quant. 定量
RP 逆相(在HPLC中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
s 单峰(在NMR中)
SFC 超临界流体色谱(使用超临界二氧化碳作为流动相)
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
T3P 2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(triphosphinane)2，4，6-三氧化物
Xantphos 4，5-双(联苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
XPhos 预催化剂[(2′-氨基联苯基-2-基)(氯)钯二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯基-2-基)膦烷 (1：1)]，J.Am.Chem.Soc.2010，132，14073-14075。
HPLC、LC/MS和GC方法
方法1：仪器：Waters Acquity SQD UPLC***；柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ 50x1mm；流动相A：11水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：11乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；炉温：50℃；流速： 0.40ml/min；UV检测：208-400nm。
方法2：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC***；柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ50x1mm；流动相A：11水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：11乙腈+0.25ml 9％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→6.0min 5％A→7.5min 5％A；炉温：50℃；流速： 0.35ml/min；UV检测：210-400nm。
方法3：仪器：配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ50x1mm；流动相A：11水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：11乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A；炉温：50℃；流速：0.3ml/min；UV检测：210nm。
方法4：MS仪器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：YMC-Triart C18 3μ50x3mm；流动相A：11水+0.01mol碳酸铵，流动相B：11 乙腈；梯度：0.0min 100％A→2.75min 5％A→4.5min 5％A；炉温：40℃；流速： 1.25ml/min；UV检测：210nm。
方法5：MS仪器：Waters(Micromass)QM；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱： AgientZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5微米；流动相A：11水+0.01mol碳酸铵，流动相B：11乙腈；梯度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；炉温：40℃；流速：1.75ml/min；UV检测：210nm。
方法6：MS仪器：Waters(Micromass)ZQ；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱： AgientZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5微米；流动相A：11水+0.01mol碳酸铵，流动相B：11乙腈；梯度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；炉温： 40℃；流速：1.75ml/min；UV检测：210nm。
方法7：仪器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35，15m x 200μm x0.33μm；氦气的恒定流速：1.20ml/min；炉温：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃ /min→300℃(保持3.33min)。
方法8：仪器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；柱：Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8μ50mm x 2.1mm；流动相A：11水+0.25ml99％浓度甲酸，流动相B：11 乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0 min5％A；炉温：50℃；流速：1.20ml/min；UV检测：205-305nm。
方法9：仪器：Thermo Scientific DSQII，Thermo Scientific Trace GC Ultra；柱： Restek RTX-35MS，15m x 200μm x 0.33μm；氦气的恒定流速：1.20ml/min；炉温：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min)。
方法10：MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB- Aq(Agilent)，50mm x 2.1mm，1.8μm；流动相A：水+0.025％的甲酸，流动相B：乙腈 (ULC)+0.025％的甲酸；梯度：0.0min 98％A-0.9min 25％A-1.0min 5％A-1.4min 5％A-1.41 min98％A-1.5min 98％A；炉温：40℃；流速：0.600ml/min；UV检测：DAD；210nm。
方法11：MS仪器类型：Waters Synapt G2S；UPLC仪器类型：Waters Acquity I-CLASS；柱：Waters，HSST3，2.1mm x 50mm，C181.8μm；流动相A：11水+0.01％的甲酸；流动相B：11乙腈+0.01％的甲酸；梯度：0.0min 10％B→0.3min 10％B→1.7min 95％ B→2.5min95％B；炉温：50℃；流速：1.20ml/min；UV检测：210nm。
微波炉：所使用的微波炉反应器为EmrysTM Optimizer型的单一模式仪器。
起始物质
通用方法1A：硼酸的制备
在-78℃下，将LDA(2摩尔在THF/庚烷/乙基苯中)加入到适当吡啶衍生物在THF(3ml/mmol) 中的溶液中，将混合物搅拌2-4h，然后快速加入硼酸三异丙酯。将反应混合物在-78℃下维持另外2-3h，然后慢慢解冻至RT过夜。加水之后，在减压下移除THF并用乙酸乙酯萃取含水相二次。用2M盐酸酸化含水相，通常会导致沉淀物的形成，将其滤出，用水洗涤及干燥。用乙酸乙酯萃取含水相三次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。
通用方法2A：Suzuki偶合
在已通过加热干燥和用氩气冲洗的烧瓶中，首先装入1.0eq.的适当硼酸、1.0eq.的芳基溴化物或芳基碘化物、3.0eq.的碳酸钾和0.1eq.的[1，1-双-(联苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)/单二氯甲烷加合物或四(三苯基膦基)钯(0)。然后将烧瓶抽真空三次并分别用氩气充气。添加二噁烷 (6ml/mmol)，并将反应混合物在110℃下搅拌若干小时直到实质上已经达成完全转化。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩滤液。将水加入到残余物中。添加乙酸乙酯并且相分离之后，将有机相用水洗涤一次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后或通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)来纯化粗产物。
通用方法2B：Suzuki偶合
在已通过加热干燥和用氩气冲洗的烧瓶中，首先装入1.0eq.的适当硼酸、1.0eq.的芳基溴化物或芳基碘化物和0.05eq.的XPhos预催化剂[(2′-氨基联苯基-2-基)(氯)钯/二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯基-2-基)膦烷(1∶1)，J.Am.Chem.Soc.2010，132，14073-14075]。然后将烧瓶抽真空三次并分别用氩气充气。添加已经在超声浴中脱气过的THF(约12ml/mmol)和3.0eq.的磷酸钾水溶液(0.5摩尔)，并在60℃下搅拌反应混合物。然后将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中。相分离之后，用乙酸乙酯萃取含水相一次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后或通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法3A：甲氧基吡啶裂解
将20eq.的吡啶鎓盐酸盐或吡啶鎓氢溴酸盐加入到适当甲氧基吡啶在DMF(12.5ml/mmol)中的溶液中并将混合物在100℃下搅拌若干小时至数天，并可以加入另外的吡啶鎓盐酸盐或吡啶鎓氢溴酸盐，直到已经达成实质上完全转化。接着，在减压下浓缩反应溶液并将残余物与水一起搅拌。滤出所形成的沉淀物，用水洗涤并在减压下干燥。
通用方法4A：2-吡啶酮衍生物与适当2-溴-或2-氯丙酸衍生物的N-烷基化
在氩气下，将1.0eq.的适当2-吡啶酮衍生物、2.0eq.的二-叔丁醇镁和1.05eq.的叔丁醇钾在 THF(5-10ml/mmol)中的悬浮液在RT下搅拌10-20min。在冰浴中冷却反应混合物，并加入 1.5eq.的适当2-溴-或2-氯丙酸衍生物。然后将反应混合物最初在RT下搅拌2.5h然后进一步在35-90℃下搅拌过夜，然后用6N盐酸终止反应。添加乙酸乙酯和相分离之后，将有机相用水洗涤一次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后或通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法4B：2-吡啶酮衍生物与适当2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物在碳酸钾的存在下的 N-烷基化
在氩气和RT下，将1.2eq.的适当2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物和1.5eq.的碳酸钾加入到1.0eq. 的适当2-吡啶酮衍生物在二甲基甲酰胺(5-10ml/mmol)中的溶液中，并在100℃下搅拌混合物。移除DMF和添加水/乙酸乙酯并且相分离之后，将有机相用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后或通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(ReprosilC18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法4C：2-吡啶酮衍生物与适当2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物在氢化钠/溴化锂的存在下的N-烷基化
在氩气和0℃下，将1.25eq.的氢化钠(60％在矿物油中)加入到1.0eq.的适当2-吡啶酮衍生物在二甲基甲酰胺(5-10ml/mmol)中的溶液中，并将混合物在0℃下搅拌10-20min。然后添加 2.0eq.的溴化锂，将反应混合物在RT下搅拌15min，添加1.25eq.的适当2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物并在65℃下搅拌混合物。移除DMF和添加水/乙酸乙酯和相分离之后，将有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后或通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/ 乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法4D：2-吡啶酮衍生物与适当2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物在氢化钠的存在下的 N-烷基化
在氩气下且在RT下，将适当2-吡啶酮衍生物加入到氢化钠(1.2eq.)在二甲基甲酰胺(5- 10ml/mmol)中的悬浮液中。将反应混合物在RT下搅拌30-90min，然后冷却至0℃，添加适当2-溴-或2-氯丙酸酯衍生物(1.2eq.)并将混合物在RT下搅拌2-5h。添加水和相分离之后，用乙酸乙酯萃取含水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后或通过正相色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法4E：2-吡啶酮衍生物与适当三氟甲磺酸酯在氢化钠的存在下的N-烷基化在氩气和RT下，将氢化钠(1.1-1.5eq.)加入到适当2-吡啶酮衍生物(1eq.)在四氢呋喃(0.05- 0.2M)中的溶液中，并将混合物搅拌30-90min。然后添加纯的或以在THF中的溶液形式的适当三氟甲磺酸酯(1.0-2.0eq.)。将所得反应混合物在RT下搅拌另外1-5h。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中。相分离之后，用乙酸乙酯萃取含水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后或通过正相色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法5A：使用HATU/DIEA的酰胺偶合
在氩气下和RT下，将胺(1.1eq.)、N，N-二异丙基乙胺(2.2eq.)和HATU(1.2eq.)在少量DMF 中的溶液加入到适当甲酸(1.0eq.)在二甲基甲酰胺(7-15ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌。添加水/乙酸乙酯和相分离之后，将有机相用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后或通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/ 甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法5B：使用OXIMA/DIC的酰胺偶合
N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)(1eq.)滴加入到适当甲酸(1eq.)、苯胺(1eq.)和羟基亚氨基氰基乙酸乙酯(Oxima)(1eq.)在二甲基甲酰胺中的脱气溶液(0.1M)中，并将所得反应溶液在RT- 40℃下搅拌8-24h。在减压下移除溶剂。将残余物与水混合并滤出所需产物，所需产物或通过正相色谱法(环己烷/乙酸乙酯梯度)或制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化。
通用方法5C：使用T3P/吡啶的酰胺偶合
在氩气下且在0℃下，将丙基膦酸酐(T3P，50％在乙酸乙酯中，4eq.)滴加到甲酸(1eq.)和适当胺(1.5eq.)在吡啶中的溶液(0.15-0.05M)中。将此混合物加热至90℃并在90℃下搅拌1- 20h。将反应混合物冷却至RT，并添加水和乙酸乙酯。相分离之后，用乙酸乙酯萃取含水相，将合并的有机相用缓冲水溶液(pH 5)、用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后任选地通过正相色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法6A：使用TFA水解叔丁基酯
在RT下，将20eq.的TFA加入到1.0eq.的适当叔丁基酯衍生物在二氯甲烷中的溶液(约 7ml/mmol)中，并将混合物在RT下搅拌1-8h。然后在减压下浓缩反应混合物并将残余物用二氯甲烷和/或甲苯反复共蒸发并在减压下干燥。然后任选地通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(ReprosilC18，水/ 乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法6B：使用氢氧化锂水解甲基/乙基或叔丁基酯
在RT下，将3.0eq.的氢氧化锂加入到1.0eq.的适当甲基或乙基酯在四氢呋喃/水(3∶1，约 10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌至60℃，然后使用1N盐酸水溶液调整至pH 1。添加水/乙酸乙酯和相分离之后，用乙酸乙酯将含水相萃取三次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法6C：用碳酸铯水解甲基或乙基酯
将碳酸铯(2eq.)加入到适当甲基或乙基酯(1eq.)在甲醇/水(4/1，0.05-0.2M)的混合物中的溶液中，并将所得悬浮液在RT-60℃下搅拌3-8h。然后任选地将反应混合物冷却至RT并使用盐酸水溶液(1N)调整至pH 3。在减压下于30℃将甲醇移除。用乙酸乙酯萃取含水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后通过正相色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法7A：用卤化物烷基化乙酸酯
在氩气下且在-78℃下，将1.1eq.的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF中)加入到适当乙酸酯在THF(约10ml/mmol)中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌10min。然后添加适当碘化物/溴化物/氯化物在THF中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌10min并进一步在冰浴中搅拌，然后用水终止反应。添加乙酸乙酯和相分离之后，用乙酸乙酯萃取含水相二次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法7B：用三氟甲磺酸酯烷基化乙酸酯
在氩气下且在-78℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF中，1.1-1.3eq.)滴加入到适当乙酸酯(1eq.)在四氢呋喃(0.1-0.2M)中的溶液中，并将混合物搅拌15min。然后添加纯或以在THF中的形式的溶液的适当三氟甲磺酸烷基酯(1.5-2.0eq.)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌另外15min和在RT下搅拌另外1h。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中。相分离之后，用乙酸乙酯萃取含水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后通过正相色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法8A：三氟甲磺酸酯的制备
将适当醇(1eq.)的溶液先放入二氯甲烷(0.1M)中，并在-20℃下依次添加二甲基吡啶(1.1-1.5 eq.)或三乙胺(1.1-1.5eq.)和三氟甲烷磺酸酐(1.05-1.5eq.)。将反应混合物在-20℃下搅拌另外 1h，然后用三倍量(以反应体积为基准计)的甲基叔丁基醚稀释。将有机相用饱和氯化钠水溶液/1N盐酸的3：1混合物和最后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤和在减压下移除溶剂。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
通用方法9A：用铁/氯化铵还原硝基
将10eq.的氯化铵溶解在乙醇/水混合物(2：1)中(约2M)，将混合物加热至95℃和添加硝基芳基化合物(1eq.)。在1h的时间段内以小部分添加3eq.的铁粉。然后将反应混合物在95℃下搅拌30min，然后通过硅藻土过滤热混合物。用乙醇洗涤滤饼和在减压下除去乙醇以获得滤液。将剩余含水相用***萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后通过正相色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法10A：叔丁基酯的制备
将对应的甲酸(1eq.)在甲苯中的溶液(0.15-0.05M)加热至60-100℃，并滴加N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(4eq.)。将反应混合物在60-100℃下搅拌1-5h并冷却至RT，和添加乙酸乙酯。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。粗产物无需纯化即可用于下一步骤。
实施例1.1A
4-硝基苯甲亚氨基酰肼
Figure BDA0001529694720000531
0℃下，将5.2ml(29.8mmol，3eq.)N，N-二异丙基乙胺和0.62g(纯度80％，9.92mmol，1.0eq.) 一水合肼加入到2.0g(9.92mmol)4-硝基苯甲脒一氢氯化物在20ml甲醇中的溶液中，并在 RT下搅拌混合物64h。然后往反应混合物中加入10％浓度的氯化钠溶液，加入乙酸乙酯并且相分离后，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：1.7g(理论值的93％)。
LC/MS[方法4]：Rt＝1.77min；MS(ESIpos)：m/z＝181(M+H)+
实施例1.1B
5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***
Figure BDA0001529694720000532
0℃下，将1.95g(9.3mmol，1eq.)三氟乙酸酐加入到1.7g(9.3mmol)4-硝基苯甲亚氨基酰肼在50ml二氯甲烷中的溶液中，并在RT下搅拌该混合物，20分钟后加入50ml乙腈以提高反应混合物的溶解度。50℃搅拌该反应混合物3h，并且然后在减压下浓缩。残余物与二氯甲烷共蒸发三次并在减压下干燥。产率：2.7g(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝259(M+H)+
实施例1.1C
4-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-5-基]苯胺
Figure BDA0001529694720000541
将8.9g(39.7mmol，4eq.)二水合氯化锡(II)加入到2.7g(9.9mmol)5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***在110ml乙醇中的溶液中，然后70℃搅拌该混合物1h。将该反应混合物倒入冰-水中，并且小心地加入碳酸氢钠直到达到pH 8。使混合物过滤通过过滤层，并用乙酸乙酯洗涤残余物。相分离后，用乙酸乙酯洗涤水相两次。合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。产率：1.9g(理论值的79％)。
LC/MS[方法4]：Rt＝1.66min；MS(ESIpos)：m/z＝229(M+H)+
实施例1.2A
4-(1H-咪唑-2-基)苯胺
Figure BDA0001529694720000542
RT和常压下，在20mg钯(在活性炭上10％)的存在下，氢化95mg(0.5mmol)2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑在3ml乙醇中的溶液。然后使反应混合物过滤通过硅藻土，减压下浓缩滤液并干燥。产率：91mg(定量)。
LCMS[方法5]：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝160(M+H)+
实施例1.3A
5-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑
Figure BDA0001529694720000551
将324mg(纯度85％，2.5mmol，3eq.)2，2，2-三氟乙脒加入到200mg(0.82mmol)2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮和500mg硫酸钠在10ml乙腈中的悬浮液中，在超声波浴中处理该混合物1 h，并且然后在RT下搅拌。滤除硫酸钠，并且在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物。(ReprosilC18，水/甲醇梯度)。产率：104mg(理论值的49％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(MSIpos)：m/z=258(M+H)+
实施例1.3B
4-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]苯胺
Figure BDA0001529694720000552
RT和标准压力下，在15mg钯(在活性炭上10％)的存在下，氢化104mg(0.4mmol)5-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑在10ml乙醇中的溶液。然后使反应混合物过滤通过硅藻土，减压下浓缩滤液并干燥。产率：98mg(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.47min；MS(ESIpos)：m/z＝228(M+H)+
实施例1.4A
5-(4-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000553
RT下，将2.7g(12.2mmol，1.0eq.)二碳酸二叔丁酯和1.7ml(12.2mmol，1.0eq.)三乙胺加入到2.5g(12.2mmol)5-(4-硝基苯基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮在50ml二氯甲烷中的溶液中，并在RT下搅拌混合物4h。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。相分离后，干燥有机相(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶60，流动相：二氯甲烷/甲醇混合物)。产率：2.23g(理论值的58％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝306(M+H)+
实施例1.4B
5-(4-氨基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000561
RT和标准压力下，在253mg钯(在活性炭上10％)的存在下，氢化2.2g(7.1mmol)5-(4-硝基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯在100ml乙醇中的溶液。然后使反应混合物过滤通过硅藻土，减压下浓缩滤液并干燥。产率：1.99g(纯度90％，理论值的92％)。
LC/MS[方法6]：Rt＝2.06min；MS(ESIpos)：m/z＝276(M+H)+
实施例1.5A
3-(4-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
Figure BDA0001529694720000562
将6.5g(29mmol，4eq.)二水合氯化锡(II)加入到1.5g(7.2mmol)3-(4-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑- 5(4H)-酮在75ml乙醇中的溶液中，70℃搅拌混合物1h。将该反应混合物倒入冰-水中，并且小心地加入碳酸氢钠直到达到pH 8。使混合物过滤通过过滤层并用乙酸乙酯洗涤残余物。减压下浓缩合并的滤液。用二氯甲烷和甲醇搅拌残余物，在超声波浴中处理10min并且然后过滤。减压下浓缩滤液并干燥。产率：1.4g(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.44min；MS(ESIpos)：m/z＝178(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.42(d，2H)，6.51(d，2H)，5.23(s，2H)，4.13(br.s， 1H).
实施例1.6A
1-甲基肼-1，2-二甲酸1-苯甲基2-叔丁酯
Figure BDA0001529694720000571
RT下，将20.6g(94.6mmol，1.2eq.)二碳酸二叔丁酯在42ml二氯甲烷中的溶液加入到14.2 g(78.8mmol)1-甲基肼甲酸苯甲酯在100ml丙-2-醇中的溶液中，并在RT下搅拌混合物 24h。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。相分离后，干燥有机相(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物)。产率：24.8g(纯度80％，理论值的90％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIneg)：m/z＝279(M-H)+
实施例1.6B
2-甲基肼甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000572
RT和标准压力下，在1.24g钯(在活性炭上10％)的存在下，氢化24.8g(70.8mmol)1-甲基肼-1，2-二甲酸1-苯甲基2-叔丁酯在500ml乙醇中的溶液。然后使反应混合物过滤通过硅藻土，减压下浓缩滤液并干燥。产率：12.3g(纯度48％，理论值的57％)。
实施例1.6C
2-(2-氟-4-硝基苯甲酰)-2-甲基肼甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000581
氩气下及在RT下，将17.1g(53.4mmol，1.3eq.)(苯并***-1-基氧基)双二甲氨基甲基鎓氟硼酸盐和21.4ml(123.1mol，3.0eq.)N，N-二异丙基乙胺加入到9.1g(49.3mmol，1.2eq.)2-氟-4- 硝基苯甲酸在200ml DMF的溶液中，并在RT下搅拌混合物20min。加入12.5g(纯度48％， 41mmol)2-甲基肼甲酸叔丁酯在50ml DMF中的溶液，RT下搅拌该反应混合物6h。减压下移除DMF并加入水/乙酸乙酯以及相分离后，有机相用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物)。产率：8.35g(理论值的65％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIneg)：m/z＝312(M-H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.78(s，1H)，8.20(d，1H)，8.11(d，1H)，7.59(t，1H)， 3.13(s，3H)，1.24(s，9H).
实施例1.6D
2-氟-N-甲基-4-硝基苯并酰肼
Figure BDA0001529694720000582
RT下搅拌3.6g(11.5mmol)2-(2-氟-4-硝基苯甲酰)-2-甲基肼甲酸叔丁酯在57ml4-摩尔盐酸/ 二噁烷溶液中的溶液3h。减压下浓缩反应混合物，使残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机相(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。产率：2.0g(理论值的 81％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝214(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.09(m，2H)，7.61(dd，1H)，3.2(s，3H).
实施例1.6E
2-甲基-6-硝基-1，2-二氢-3H-吲唑-3-酮
Figure BDA0001529694720000591
RT下，将6.6ml(37.9mmol，3.5eq.)N，N-二异丙基乙胺加入到2.4g(10.9mmol)2-氟-N-甲基- 4-硝基苯并酰肼在25ml DMF中的溶液中，并在80℃下搅拌该混合物过夜。减压下浓缩反应混合物，并使残余物溶于乙酸乙酯。滤出沉淀的固体并在减压下干燥。产率：595mg(理论值的28％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)：m/z＝194(M+H)+
1H-NMR(4000MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.14(s，1H)，7.85(d，1H)，7.78(dd，1H)，3.48(s.3H).
替代合成方法
首先将1.66g(9.27mmol)6-硝基-1，2-二氢-3H-吲唑-3-酮装入20ml DMF中，并加入1.75ml (18.5mmol，2.0eq.)硫酸二甲酯。60℃下加热反应混合物8h，然后用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸钠水溶液振荡。用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤水相3次，并弃去有机级份。使用4N盐酸水溶液，小心地调节水相至pH 4.5，并用乙酸乙酯萃取三次。在硫酸镁上干燥这些合并的有机相，并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶50，流动相：梯度环己烷/乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯/甲醇15∶1)，得到标题化合物。产率：770mg(理论值的43％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝194(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.2(br.s.，1H)，8.15(d，1H)，7.88(d，1H)，7.82(dd， 1H)，3.48(s.3H).
实施例1.6F
2-甲基-6-硝基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000592
RT下，将0.8g(3.7mmol，1.2eq.)二碳酸二叔丁酯在6ml二氯甲烷中的溶液加入到595mg (3.0mmol)2-甲基-6-硝基-1，2-二氢-3H-吲唑-3-酮在25ml丙-2-醇中的溶液中，并在RT下搅拌混合物12h。为提高反应混合物的溶解度，加入6ml DMF。再加入4eq.二碳酸二叔丁酯，并在RT下搅拌该反应混合物24h，然后用二氯甲烷和水稀释。相分离后，干燥有机相(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶60，流动相：环己烷/ 乙酸乙酯混合物)。产率：720mg(理论值的80％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)；m/z＝194(M+H-Boc)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.62(d，1H)，8.17(dd，1H)，8.05(d，1H)，3.58(s，3H)， 1.63(s，9H).
实施例1.6G
6-氨基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000601
RT和标准压力下，在52mg钯(在活性炭上10％)的存在下，氢化715mg(2.4mmol)2-甲基 -6-硝基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯在30ml乙醇中的溶液。然后使反应混合物过滤通过硅藻土，减压下浓缩滤液并干燥。产率：668mg(理论值的100％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝264(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.36(d，1H)，6.94(d，1H)，6.53(dd，1H)，6.21(s，2H)， 1.58(s，9H).
实施例1.6H
6-硝基-1，2-二氢-3H-吲唑-3-酮
Figure BDA0001529694720000602
在两等份中，在微波反应器中120℃加热在36ml乙醇中的总共2.00g(10.0mmol)2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯和2.51g(50.2mmol)-水合肼2h。用乙酸乙酯稀释合并的反应溶液并用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相三次。在硫酸镁上干燥合并的有机相并在减压下浓缩。产率：1.66 g(纯度95％，理论值的88％)。
LC/MS[方法11]：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝180(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.4(s，1H)，11.0(br.s，1H)，8.21(d，1H)，7.86(d， 1H)，7.78(dd，1H).
实施例1.7A
1，3-噻唑烷-2，4-二酮钾盐
Figure BDA0001529694720000611
50℃下，将1.05g(18.8mmol，1.1eq.)氢氧化钾在3ml乙醇中的溶液加入到2.0g(17.1mmol) 1，3-噻唑烷-2，4-二酮在7ml乙醇中的溶液中，并在RT下搅拌混合物2h。滤出形成的沉淀，用乙醇洗涤并在减压下干燥。产率：2.3g(理论值的87％)。
实施例1.7B
3-[2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮
Figure BDA0001529694720000612
每次少许，将1.3g(8.4mmol)1，3-噻唑烷-2，4-二酮钾盐加入到2.0g(8.2mmol)2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮在80ml丙酮中的溶液中，反应混合物在60℃搅拌1h。减压下浓缩反应混合物，使残余物溶解于水/二氯甲烷。相分离后，干燥有机相(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。产率：2.3g(理论值的98％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝1.81min；MS(ESIpos)：m/z＝281(M+H)+.
实施例1.7C
5-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0001529694720000621
将2.8ml(20.1mmol，2.5eq.)三乙胺加入到2.3g(8.0mmol)3-[2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基]- 1，3-噻唑烷-2，4-二酮在80ml乙醇中的溶液中，并在回流下搅拌该混合物14h。减压下浓缩反应混合物，并使残余物溶解于水/乙酸乙酯中。相分离后，干燥有机相(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。在二氯甲烷中搅拌残余物，滤出沉淀并在减压下干燥。产率：1.1g(理论值的67％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.71min；MS(ESIneg)：m/z＝205(M-H)+.
实施例1.7D
5-(4-氨基苯基)-1，3-噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0001529694720000622
RT和标准压力下，在111mg钯(在活性炭上10％)的存在下，氢化1.1g(5.4mmol)5-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑-2(3H)-酮在40ml乙醇中的溶液5d。然后使反应混合物过滤通过硅藻土，并用乙醇洗涤残余物。减压下浓缩合并的滤液。残余物未经进一步纯化用于下一步骤。产率：626mg(纯度88％，理论值的58％)。
LC/MS[方法5]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝177(M+H)+.
实施例1.8A
6-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA0001529694720000623
0℃下，逐滴将6.3g(35.9mmol，1.1eq.)2，2，2-三氯乙亚氨酸甲酯加入到5.0g(32.7mmol)4-硝基苯-1，2-二胺在150ml冰醋酸中的溶液中。RT下搅拌该反应混合物3h，然后加入到400 ml水中，并加入300ml乙酸乙酯。相分离后，水相用乙酸乙酯萃取两次。用130ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相两次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩并干燥。将粗产物与戊烷一起搅拌，并静置过夜。滤出固体，用戊烷洗涤并在减压下干燥。产率：10.1g(纯度77％，理论值的85％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝280(M+H)+.
实施例1.8B
6-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001529694720000631
将15.4g(90.7mmol，3.3eq.)硝酸银(I)加入到10.0g(纯度77％，27.5mmol)6-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑在100ml乙醇中的溶液中，在回流下搅拌混合物15h，冷却至RT并在减压下浓缩。使残余物溶于250ml盐酸(1N)和220ml乙酸乙酯的混合物中，搅拌1h并过滤通过硅胶。相分离后，干燥有机相(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。将残余物与30ml二异丙醚一起搅拌，滤出，并用二异丙醚和石油醚洗涤，在减压下干燥。产率：1.9g(理论值的29％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝236(M+H)+.
实施例1.8C
6-氨基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001529694720000632
RT下和标准压力下，在190mg钯(在活性炭上10％)的存在下，氢化1.9g(8.1mmol)6-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯在30ml乙醇中的溶液3h。使反应混合物过滤通过硅藻土，并用乙醇洗涤残余物。减压下浓缩合并的滤液。减压下干燥残余物，并通过快速色谱纯化(硅胶 50，流动相：二氯甲烷/甲醇3-5％)。产率：640mg(理论值的39％)。
LC/MS[方法5]：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝206(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.71(s，1H)，7.38(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.58(s，1H)， 5.29(s，2H)，4.34(q，2H)，1.34(t，3H).
实施例1.9A
5-氨基-3-氯-1H-吲唑
Figure BDA0001529694720000641
使1.00g(5.06mmol)3-氯-5-硝基-1H-吲唑悬浮于50ml乙醇中，并加入5.71g(25.3mmol)二水合氯化锡(II)。回流下搅拌该混合物过夜，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物3次。在硫酸镁上干燥合并的有机相，在减压下移除溶剂。将混合物与叔丁基甲醚一起搅拌，并用抽吸滤出固体。产率：544mg(纯度90％，理论值的58％)。
LC/MS[方法5]：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝168(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，7.28(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.66(m，1H)， 5.46(br.s，2H).
实施例1.10A
2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000642
0℃下，将0.258ml(2.7mmol，1.0eq.)叔丁醇加入到500mg(2.7mmol)2-氟-4-硝基苯甲酸和 1.03g(5.4mmol，2.0eq.)对甲苯磺酰氯在5.4ml吡啶中的溶液中，搅拌该混合物60min，并再加入0.258ml(2.7mmol，1.0eq.)叔丁醇。再搅拌该反应混合物18h，并在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入残余物中。相分离后，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后通过正相色谱纯化粗产物(流动相：环己烷/乙酸乙酯14％-20％混合物)。产率：524mg(理论值的75％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.16min；MS(ESIneg)：m/z＝226(M-CH3)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.21(dd，1H)，8.16-8.12(m，1H)，8.06(dd，1H)，1.56 (s，9H).
实施例1.10B
4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000651
将1.109g(20.73mmol，10eq.)氯化铵在6.25ml乙醇和3.125ml水中的溶液加热至95℃，加入500mg(2.07mmol)2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯。历经1h以小份加入347mg(6.22mmol，3 eq.)铁粉。在95℃搅拌该反应混合物30min，然后使热混合物过滤通过硅藻土。用乙醇洗涤滤饼，并在减压下除去滤液中的乙醇。萃取水相三次，每次用20ml***。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过正相色谱纯化粗产物(流动相：环己烷/乙酸乙酯30％-50％混合物)。产率：280mg(理论值的51％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.18min；MS(ESIneg)：m/z＝210(M-H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.49(t，1H)，6.36(dd，1H)，6.25(dd，1H)，6.15(s，2H)， 1.48(s，9H).
实施例1.11A
4-氨基-3-氟苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000652
根据通用方法9A使400mg(1.66mmol)3-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯反应。通过正相色谱纯化粗产物(流动相：环己烷/乙酸乙酯15％-20％混合物)。产率：295mg(理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝212(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.48-7.38(m，2H)，6.75(t，1H).5.95(br.s，2H)，1.50 (s，9H).
实施例1.12A
2，5-二氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000661
根据通用方法10A使700mg(3.45mmol)2，5-二氟-4-硝基苯甲酸反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：1000mg(纯度73％，理论值的82％)。
HPLC[方法3]：Rt＝2.45min，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.24(dd，1H)，7.99(dd，1H)，1.56(s，9H).
实施例1.12B
4-氨基-2，5-二氟苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000662
RT和标准压力下，在65.6mg钯(在活性炭上10％)的存在下，氢化1000mg(2.82mmol) 2，5-二氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯在8ml四氢呋喃和8ml乙酸乙酯中的溶液。然后使反应混合物过滤通过硅藻土，减压下浓缩滤液并干燥。通过正相色谱纯化粗产物(流动相：环己烷/乙酸乙酯15％-20％混合物)。产率：155mg(纯度85％，理论值的20％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝230(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.35(dd，1H)，6.47(dd，1H)，6.27(s，2H)，1.49(s，9H).
实施例1.13A
4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001529694720000671
在氩气下，在微波反应容器中装入54mg(0.22mmol)4-溴-2，6-二氟苯甲酸甲酯、118mg (1.01mmol，4.7eq.)氨基甲酸叔丁酯、4.6mg(0.02mmol，0.1eq.)醋酸钯(II)、15mg(0.026 mmol，0.13eq.)双二苯基膦、137mg(0.42mmol，2eq.)碳酸铯和2ml 1，4-二噁烷。使氩气流通过该悬浮液2min。在微波中140℃加热该反应混合物20min。过滤通过硅藻土后，在减压下浓缩滤液。通过正相色谱纯化粗产物(流动相：二氯甲烷/甲醇10-50％混合物)。产率：37 mg(理论值的60％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.35min；MS(ESIneg)：m/z＝286(M-H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.10(s，1H)，7.28-7.22(m，2H)，3.83(s，3H)，1.49(s， 9H).
实施例1.13B
4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001529694720000672
RT下，将0.5ml TFA加入到36mg(0.125mmol)4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸甲酯在1ml二氯甲烷中的溶液中，并在RT下搅拌混合物30min。然后在减压下浓缩反应混合物，残余物用二氯甲烷和甲苯反复共蒸发，并在减压下干燥。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：24mg(定量)。
LC/MS[方法3]：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝188(M+H)+，
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝6.44(s，2H)，6.24-6.15(m，2H)，3.73(s，3H).
实施例1.14A
[4-(N′-羟基甲脒基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000681
RT下，将1.40g(20.16mmol，2.2eq.)羟基氯化铵和2.81ml(20.16mmol，2.2eq.)三乙胺加入到2.0g(9.16mmol)叔丁基-(4-氰基苯基)氨基甲酸酯在45ml乙醇中的溶液中。回流下加热反应混合物4h并在减压下浓缩。RT下用100ml水搅拌残余物1h。过滤反应混合物，并用水洗涤滤饼。使残余物溶解于乙酸乙酯。分离出剩余的水相，干燥有机相(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：2.10g(纯度95％，理论值的 87％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝252(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.45(s，1H)，9.42(br.s，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.46- 7.40(m，2H)，5.69(s，2H)，1.48(s，9H).
实施例1.14B
[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000682
RT下，将560mg(2.98mmol，1.5eq.)1，1′-硫代羰基咪唑加入到500mg(1.99mmol)[4-(N′-羟基甲脒基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在16ml四氢呋喃中的溶液中，并在RT下搅拌混合物30 min。然后加入水至反应混合物中。相分离后，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。使残余物溶解于8ml四氢呋喃，加入0.76ml(5.97mmol，3.0eq.)三氟化硼/***复合物。RT下搅拌该反应混合物1h。加入水/乙酸乙酯并且相分离后，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：130mg(纯度70％，理论值的15％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝294(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.24(br.s，1H)，9.70(s，1H)，7.87-7.80(m，2H)， 7.61-7.54(m，2H)，1.49(s，9H).
实施例1.14C
3-(4-氨基苯基)-2，2，4-噻二唑-5(4H)-酮
Figure BDA0001529694720000691
0℃下，将0.8ml TFA加入到129mg(纯度70％，0.44mmol)[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑 -3-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在4ml二氯甲烷中的溶液中，并在RT下搅拌混合物40min。随后，减压下浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸梯度)纯化粗产物。产率：54mg(纯度90％，理论值的57％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝194(M+H)+，
1H-NMR(40MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.93(br.s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，6.64-6.58(m， 2H)，5.58(br.s，2H).
实施例1.15A
[4-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000692
RT下，将821mg(4.37mmol，2.2eq.)1，1′-硫代羰基咪唑和1.19ml(7.96mmol，4.0eq.)1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯加入到500mg(1.99mmol)[4-(N′-羟基甲脒基)苯基]氨基甲酸叔丁酯在20ml乙腈中的溶液中，并在RT下搅拌混合物24h。反应混合物然后在减压下浓缩并使残余物溶解于乙酸乙酯。有机相用水和柠檬酸钾/柠檬酸溶液(pH 5)洗涤。有机相然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过正相色谱纯化粗产物(流动相：二氯甲烷/甲醇0-10％混合物)。产率：120mg(理论值的20％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.17min；MS(ESIneg)：m/z＝292(M-H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.80(s，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.67-7.62(m，2H)， 1.49(s，9H).
实施例1.15B
3-(4-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑e-5(4H)-硫酮
Figure BDA0001529694720000701
0℃下，将0.8ml TFA加入到119mg(0.40mmol)[4-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基] 氨基甲酸叔丁酯在4ml二氯甲烷中的溶液中，并在RT下搅拌混合物40min。然后，使反应混合物在减压下浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中。相分离后，水相用乙酸乙酯萃取。浓缩水相，并通过制备型HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸梯度)纯化粗产物。产率：30mg(理论值的38％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝0.71minMS(ESIpos)：m/z＝194(M+H)+.
实施例1.16A
4-(1，3-噁唑-2-基)苯胺
Figure BDA0001529694720000702
根据通用方法9A使250mg(1.31mmol)2-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：220mg(理论值的99％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝161(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.00(d，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.20(d，1H)，6.66- 6.59(m，2H)，5.67(br.s，2H).
实施例1.17A
3-[5-(4-氨基苯基)-4H-1，2，4-***-3-基]-2，2，3，3-四氟丙酸甲酯
Figure BDA0001529694720000711
RT下与15.0g(87.2mmol)3，3，4，4-四氟二氢呋喃-2，5-二酮一起搅拌9.7g(48.5mmol)4-硝基苯甲亚氨基酰肼在150ml二氯甲烷中的混合物2min，将150ml乙腈加入到悬浮液中，并在 RT下搅拌得到的溶液16h。使反应混合物吸附至硅胶上，并通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇混合物)分离。合并含有产物的级份，并在减压下浓缩。用少量甲醇搅拌残余物，过滤并在减压下干燥。
使残余物溶解于甲醇中，加入1ml硫酸，并在70℃搅拌混合物4h。减压下从反应混合物中移除甲醇。使残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。
使残余物溶解于150ml乙醇中，加入43.2g(191.8mmol)二水合氯化锡(II)，并在70℃搅拌该混合物1h。将该反应混合物倒入冰-水中，用固体碳酸氢钠调节至pH8，过滤通过硅藻土以移除沉淀的盐。滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。使残余物溶于600ml甲醇中，加入200mg甲醇钠，并在RT下搅拌混合物2d。减压下浓缩反应混合物并干燥。产率：9.2g(纯度91％，理论值的 99％)。
LC-MS[方法1]：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝319(M+H)+.
实施例2.1A
2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000712
根据通用方法4B使6.0g(34.5mmol)4-溴吡啶-2(1H)-酮和7.9g(37.9mmol)2-溴丙酸叔丁酯 (外消旋体)反应。移除DMF后，用水沉淀期望产物，然后通过快速色谱(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物)纯化。产率：7.4g(理论值的69％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝302(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.66(d，1H)，6.75(d，1H)，6.51(dd，1H)，5.04(q，1H)， 1.51(d，3H)，1.37(s，9H).
实施例2.2A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000721
根据通用方法2A使2.4g(纯度74％，5.9mmol)2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)和1.2g(6.8mmol)5-氯-2-氰基苯基硼酸在四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应。产率： 1.86g(纯度87％，理论值的77％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝359(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.03(d，1H)，7.84(d，1H)，7.81(d，1H)，7.75(dd，1H)， 6.64(d，1H)，6.50(dd，1H)，5.14(q，1H)，1.58(d，3H)，1.40(s，9H).
实施例2.2B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000722
根据通用方法6A，用TFA水解2.2g(纯度82％，5.0mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸叔丁酯(外消旋体)。产率：1.5g(理论值的94％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝303(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.04(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.88(d，1H)，7.82(d， 1H)，7.76(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.51(dd，1H)，5.23(q，1H)，1.60(d，3H).
实施例2.2C
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000731
根据通用方法5A，使76mg(纯度83％，0.21mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丙酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：43mg(理论值的43％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝478(M+H)+
实施例2.3A
5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000732
根据通用方法5A，使120mg(纯度93％，0.37mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和1.1eq.5-(4-氨基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯反应。产率：110mg(理论值的53％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝560(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.95(s，1H)，10.61(s，1H)，8.05(d，1H)，7.96(d，1H)， 7.83(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.70(m，4H)，6.67(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.49(d，1H)，5.59(q，1H)， 1.70(d，3H)，1.50(s，9H).
实施例2.4A
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000741
根据通用方法5A，使120mg(0.39mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸 (外消旋体)和1.1eq.4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯反应。产率：64mg(理论值的36％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝454(M+H)+
实施例2.5A
2-氯-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000742
根据通用方法5A，使120mg(0.39mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸 (外消旋体)和1.1eq.4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯反应。水处理后，用少量水、乙腈和DMF的混合物沉淀期望产物。产率：69mg(理论值的38％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝470(M+H)+
实施例2.6A
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000743
根据通用方法5A，使120mg(0.39mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸 (外消旋体)和1.1eq.4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯反应。水处理后，用少量水、乙腈和DMF的混合物沉淀期望产物。产率：120mg(理论值的69％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝450(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.69(s，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d，1H)，7.85(d，1H)，7.82(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.57(m，2H)，6.66(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.56(q，1H)，3.8(s，3H)， 1.69(d，3H).
实施例2.7A
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000751
根据通用方法5A，使89mg(纯度83％，0.24mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丙酸(外消旋体)和1.1eq.6-氨基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯反应。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/甲醇梯度)纯化粗产物。产率：75mg(理论值的56％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝548(M+H)+
实施例2.8A
[(2-溴-4-氯苯基)乙炔基](三甲基)甲硅烷
Figure BDA0001529694720000752
氩气下，将2.89ml(20.7mmol，5.0eq.)三乙胺、2.99g(4.1mmol)2-溴-4-氯-1-碘苯和489mg (4.97mmol，1.2eq.)乙炔基(三甲基)甲硅烷顺次加入到73mg(0.10mmol，0.025eq.)双(三苯基膦)氯化钯(II)和20mg(0.10mmol，0.025eq.)碘化铜(I)在27ml THF中的溶液中，并在RT 下搅拌该混合物过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤通过硅藻土，在减压下浓缩滤液。加入乙酸乙酯/水并且相分离后，有机相在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶 60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物)。产率：3.21g(定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.70(d，1H)，7.40(d，1H)，7.29(dd，1H)，0.07(s，9H).
实施例2.8B
4-{5-氯-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0001529694720000761
130℃下在微波中辐射333mg(1.16mmol)[(2-溴-4-氯苯基)乙炔基](三甲基)甲硅烷、195mg (1.28mmol，1.1eq.)(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸、401mg(2.9mmol，2.5eq.)碳酸钾和14mg(0.02 mmol，0.015eq.)[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/单二氯甲烷加合物在18ml二噁烷中的溶液15min。然后使反应混合物过滤通过硅藻土，残余物用二噁烷洗涤。减压下浓缩合并的滤液。加入水/乙酸乙酯并且相分离后，有机相在减压下浓缩。产率：550mg(纯度41％，理论值的62％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝316(M+H)+
实施例2.8C
4-{5-氯-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001529694720000762
根据通用方法3A使550mg(纯度41％，0.71mmol)4-{5-氯-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-2-甲氧基吡啶和20eq.吡啶盐酸盐反应。减压下浓缩反应混合物并加入水至残余物。加入乙酸乙酯并且相分离后，有机相用水洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶60，环己烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇混合物)。产率：141 mg(纯度91％，理论值的59％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝302(M+H)+
实施例2.8D
2-[4-{5-氯-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000771
根据通用方法4B使125mg(纯度91％，0.38mmol)4-{5-氯-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基} 吡啶-2(1H)-酮和1.2eq.2-溴丙酸叔丁酯(外消旋体)在80℃反应。产率：56mg(纯度89％，理论值的31％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝430(M+H)+
实施例2.8E
2-[4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000772
根据通用方法6A，用TFA水解55mg(纯度89％，0.11mmol)2-[4-{5-氯-2-[(三甲基甲硅烷基) 乙炔基]苯基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸叔丁酯(外消旋体)。产率：50mg(纯度82％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝301(M+H)+
实施例2.8F
4-({2-[4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000781
根据通用方法5A，使50mg(纯度82％，0.32mmol)2-[4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸甲酯反应。产率：15mg(理论值的25％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝435(M+H)+
实施例2.9A
2-[4-(2，5-二氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000782
根据通用方法2A，使2.5g(8.0mmol)2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸叔丁酯(外消旋体) 和1.76g(9.2mmol)2，5-二氯苯基硼酸在四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应。产率：2.3g(理论值的77％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝368(M+H)+
实施例2.9B
2-[4-(2，5-二氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000783
RT下搅拌2.3g(6.2mmol)2-[4-(2，5-二氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸叔丁酯(外消旋体) 在4-摩尔盐酸/二噁烷溶液中的溶液7h，并且然后在减压下浓缩。残余物与二氯甲烷共蒸发三次并在减压下干燥。产率：2.0g(理论值的99％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝312(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.03(br.s，1H)，7.78(d，1H)，7.63(d，1H)，7.57(d， 1H)，7.54(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.36(dd，1H)，5.21(q，1H)，1.58(d，3H).
实施例2.9C
4-({2-[4-(2，5-二氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000791
根据通用方法5A，使117mg(0.36mmol)2-[4-(2，5-二氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：83mg(理论值的47％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝487(M+H)+
实施例2.10A
2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000792
根据通用方法2A，使856mg(2.75mmol)2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)和776mg(3.3mmol)2-溴-5-氯苯基硼酸在四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应。产率：921 mg(理论值的80％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.21min：MS(ESIpos)：m/z＝412(M+H)+
实施例2.10B
2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000801
根据通用方法6A，用TFA水解920mg(2.2mmol)2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基] 丙酸叔丁酯(外消旋体)。产率：1110mg(纯度93％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝356(M+H)+
实施例2.10C
4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000802
根据通用方法5A，使153mg(纯度93％，0.4mmol)2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：96mg(理论值的44％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝531(M+H)+
实施例2.11A
2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000803
根据通用方法2A，使2.0g(6.4mmol)2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸叔丁酯(外消旋体) 与1.7g(7.7mmol)5-氯-2-(三氟甲基)苯基硼酸在四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应。产率： 2.3g(纯度91％，理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝402(M+H)+
实施例2.11B
2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000811
根据通用方法6A，用TFA水解2.3g(纯度91％，5.2mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸叔丁酯(外消旋体)。产率：2.6g(纯度93％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝346(M+H)+
实施例2.11C
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000812
根据通用方法5A，使130mg(纯度93％，0.35mmol)2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。粗产物通过制备型HPLC (Reprosil C18，水/甲醇梯度)纯化。产率：104mg(理论值的56％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝521(M+H)+
实施例3.1A
2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000821
根据通用方法4B，使348mg(2.0mmol)4-溴吡啶-2(1H)-酮和1.2eq.2-溴丁酸叔丁酯(外消旋体)在120℃反应。水处理后，粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：608mg(纯度82％，理论值的79％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝316(M+H)+
实施例3.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000822
根据通用方法2A，使600mg(纯度82％，1.56mmol)2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酸叔丁酯(外消旋体)和325mg(1.8mmol)5-氯-2-氰基苯基硼酸在四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应。产率：543mg(纯度59％，理论值的55％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝373(M+H)+
实施例3.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000823
根据通用方法6A，用20eq.TFA水解543mg(纯度59％，0.86mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(外消旋体)。产率：425mg(纯度60％，理论值的94％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝317(M+H)+
实施例4.1A
2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000831
根据通用方法4C，使500mg(2.9mmol)4-溴吡啶-2(1H)-酮和841mg(4.02mmol)2-溴-3-甲基丁酸乙酯(外消旋体)在1.15eq.氢化钠和2.3eq.溴化锂的存在下反应。产率：260mg(纯度92％，理论值的28％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.05min；MS(ESIpos)：m/z＝302(M+H)+
实施例4.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000832
根据通用方法2A，使240mg(纯度92％，0.73mmol)2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸乙酯(外消旋体)和172mg(0.95mmol)5-氯-2-氰基苯基硼酸在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/单二氯甲烷加合物的存在下反应。产率：117mg(纯度81％，理论值的36％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝359(M+H)+
实施例4.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000841
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解117mg(纯度81％，0.26mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸乙酯(外消旋体)。产率：79mg(纯度86％，理论值的78％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝331(M+H)+
实施例5.1A
2-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)己酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000842
根据通用方法4C，使500mg(2.3mmol)4-碘吡啶-2(1H)-酮和706mg(3.2mmol)2-溴己酸乙酯(外消旋体)在1.15eq.氢化钠和2.3eq.溴化锂的存在下反应。产率：352mg(理论值的 43％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝364(M+H)+
1H-NMR(400)MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.45(d，1H)，6.96(d，1H)，6.63(dd，1H)，5.10(dd， 1H)，4.10(q，1H)，2.03(m，2H)，1.24(m，3H)，1.15(t，3H)，1.02(m，1H)，0.84(t，3H).
实施例5.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]己酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000851
根据通用方法2A，使150mg(0.41mmol)2-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)己酸乙酯(外消旋体) 和97mg(0.53mmol)5-氯-2-氰基苯基硼酸在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。产率：114mg(纯度95％，理论值的70％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝373(M+H)+
实施例5.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]己酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000852
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解113mg(纯度95％，0.29mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]己酸乙酯(外消旋体)。产率：64mg(纯度78％，理论值的50％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝345(M+H)+
实施例6.1A
溴(环丙基甲基)镁
Figure BDA0001529694720000853
最初将1.2g(48.1mmol)镁屑进料在30ml的THF中，添加一刮勺尖端的碘并且慢慢地滴加6.5g(48.1mmol，1.0eq.)溴甲基环丙烷在15ml THF中的溶液。然后将反应混合物在回流下搅拌2h。冷却至RT后，从残余镁屑倾析反应溶液并使粗制溶液进一步反应。
实施例6.1B
3-环丙基-2-羟基丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000861
在氩气下并用冰冷却，将5.4g(纯度50％，26.7mmol)酮基乙酸乙基酯在50ml THF中的溶液快速滴加至7.6g(48mmol，1.8eq.)溴(环丙基甲基)镁中。将反应混合物再搅拌48h，用乙酸乙酯稀释并用水终止反应。添加硅藻土，并将反应混合物搅拌5min然后过滤。相分离后，将有机相用水洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。产率：2.6g(理论值的60％)。
GC[方法7]：Rt＝2.49min；MS(EI)：m/z＝158(M)+
实施例6.1C
3-环丙基-2-[(甲基磺酰)氧基]丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000862
在RT下，将2ml(11.5mmol，2.4eq.)N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺加至1.9g(纯度40％， 4.8mmol)的3-环丙基-2-羟基丙酸乙基酯(外消旋体)在100ml二氯甲烷中的溶液，接着在0℃下，迅速添加0.45ml(5.8mmol，1.2eq.)甲烷磺酰氯。将反应混合物在RT下搅拌2h并然后用冰终止反应。相分离后，将有机相用水洗涤三次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例6.1D
2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-环丙基丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000871
根据通用方法4C，使1.02g(5.87mmol)4-溴吡啶-2(1H)-酮和2.23g(纯度56％，5.28mmol)3- 环丙基-2-[(甲基磺酰)氧基]丙酸乙酯(外消旋体)在1.15eq.氢化钠和2.3eq.溴化锂的存在下反应(65℃搅拌过夜)。产率：246mg(理论值的13％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.67(d，1H)，6.76(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.76(m，1H)， 5.12(dd，1H)，4.97(m，2H)，4.11(q，2H)，2，15(q，2H)，1.92(m，2H)，1.15(t，3H).
实施例6.1E
2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000872
根据通用方法2A，使250mg(0.8mmol)2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-环丙基丙酸乙酯 (外消旋体)和214mg(0.96mmol)5-氯-2-三氟甲基苯基硼酸在四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应。产率：35mg(纯度87％，理论值的9％)标题化合物和70mg(理论值的22％已水解的产物(实施例6.1F)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝414(M+H)+
实施例6.1F
2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000881
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解35mg(纯度87％，0.07mmol)2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酸乙酯(外消旋体)。产率：60mg(纯度88％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝386(M+H)+
实施例6.1G
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720000882
根据通用方法5A，使105mg(纯度94％，0.26mmol)2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸甲酯反应。水处理后，粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：200mg(纯度48％，理论值的72％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝519(M+H)+
实施例6.2A
2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-环丙基丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000883
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解350mg(1.1mmol)2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-环丙基丙酸乙酯(外消旋体)。产率：290mg(纯度94％，理论值的86％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝286(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.14(s，1H)，7.65(d，1H)，6.74(d，1H)，6.51(dd， 1H)，5.75(m，1H)，5.11(t，1H)，4.98(m，2H)，2.15(q，2H)，1.91(m，2H).
实施例6.2B
4-{[2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-环丙基丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000891
根据通用方法5A，使290mg(纯度94％，0.95mmol)2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-环丙基丙酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：114mg(纯度80％，理论值的 21％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝461(M+H)+
实施例6.2C
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000892
将110mg(纯度80％，0.19mmol)4-{[2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-环丙基丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)、46mg(0.19mmol)5-氯-2-三氟甲氧基苯基硼酸和22mg(0.02mmol) 四(三苯基膦)钯(0)溶解在2.5ml二噁烷和2.5ml饱和碳酸钠水溶液中，并在微波中于 130℃辐射12min。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶60，环己烷/乙酸乙酯混合物)。产率：77mg(纯度92％，理论值的64％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝577(M+H)+
实施例7.1A
2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000901
根据通用方法4C，使544mg(3.13mmol)4-溴吡啶-2(1H)-酮和845mg(3.3mmol)2-溴-3-苯基丙酸乙酯(外消旋体)在1.15eq.氢化钠和2.3eq.溴化锂的存在下反应(65℃搅拌1.5 h)。产率：572mg(理论值的51％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝350(M+H)+
实施例7.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-苯基丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000902
根据通用方法2A，使572mg(1.6mmol)2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸乙酯(外消旋体)和330mg(1.8mmol)5-氯-2-氰基苯基硼酸在四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应。产率：300mg(纯度94％，理论值的43％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝407(M+H)+
实施例7.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-苯基丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000911
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解300mg(纯度94％，0.69mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]-3-苯基丙酸乙酯(外消旋体)。产率：129mg(纯度89％，理论值的 43％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝379(M+H)+
实施例8.1A
(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
Figure BDA0001529694720000912
根据通用方法4B，使5.0g(28.7mmol)4-溴吡啶-2(1H)-酮和5.3g(31.6mmol)溴乙酸乙酯反应。产率：6.2g(理论值的83％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝260(M+H)+
实施例8.1B
{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸乙酯
Figure BDA0001529694720000913
根据通用方法2A，使2.04g(7.8mmol)(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯和1.98g(8.6 mmol)5-氯-2-三氟甲基苯基硼酸在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。产率：2.89g(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝360(M+H)+
实施例8.1C
2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000921
根据通用方法7A，使440mg(1.22mmol){4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基} 乙酸乙酯和464mg(1.84mmol)2-(溴甲基)吡啶一氢溴化物反应。产率：371mg(纯度65％，理论值的44％)标题化合物和270mg(理论值的50％)已水解产物(实施例8.1D)。
LC/MS[方法2]：Rt＝3.07min；MS(ESIpos)：m/z＝451(M+H)+
实施例8.1D
2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000922
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解350mg(纯度65％，0.51mmol)2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(外消旋体)。产率：240mg(纯度80％，理论值的90％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝423(M+H)+
实施例8.1E
4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000931
在氩气下且在0℃下，将707mg(在乙酸乙酯中的50％浓度，1.11mmol)T3P和0.29ml(1.67mmol)N，N-二异丙基乙胺加至470mg(纯度50％，0.56mmol)2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酸(外消旋体)和129mg(0.67mmol)4-氨基苯甲酸叔丁酯在45ml乙酸乙酯中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌1h，再添加353mg(在乙酸乙酯中50％浓度，0.56mmol)T3P和0.1ml(0.56mmol)N，N-二异丙基乙胺并将混合物在 60℃下搅拌1h。添加水/乙酸乙酯和相分离后，用乙酸乙酯萃取水相三次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶60，二氯甲烷/甲醇混合物)。产率：163mg(纯度93％，理论值的46％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝598(M+H)+
实施例9.1A
2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000932
根据通用方法7A，使216mg(0.6mmol){4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸乙酯和228mg(0.9mmol)3-(溴甲基)吡啶一氢溴化物反应。产率：39mg(理论值的14％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝451(M+H)+
实施例9.1B
2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000941
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解39mg(0.09mmol)2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯(外消旋体)。产率：28mg(纯度92％，理论值的 70％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝423(M+H)+
实施例9.1C
4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000942
根据通用方法5A，使26mg(纯度92％，0.06mmol)2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。将反应混合物从DMF中分离并将残余物与冰-水一起搅拌。将所得结晶滤出，用水洗涤并在减压下干燥。产率：33mg(纯度94％，理论值的92％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝598(M+H)+
实施例9.2A
(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000951
根据通用方法4B，使4.9g(28.4mmol)4-溴吡啶-2(1H)-酮和1.2eq.溴乙酸叔丁酯在120℃反应。水处理后，粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：8.6g(纯度91％，理论值的 95％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝288(M+H)+
实施例9.2B
[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720000952
根据通用方法2A，使3.8g(12mmol)(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯和3.4g(14.4 mmol)2-溴-5-氯苯基硼酸在四(三苯基膦)钯(0)的存在下反应。产率：3.9g(纯度94％，理论值的76％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝398(M+H)+
实施例9.2C
2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000953
根据通用方法7A，使206mg(纯度94％，0.49mmol)[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基] 乙酸叔丁酯和184mg(0.73mmol)3-(溴甲基)吡啶一氢溴化物反应。产率：274mg(纯度88％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝489(M+H)+
实施例9.2D
2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000961
根据通用方法6A，用TFA水解274mg(纯度88％，0.49mmol)2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)。产率：244mg(纯度57％，理论值的 65％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+
实施例9.2E
4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000962
根据通用方法5A，使244mg(纯度57％，0.32mmol)2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-3-(吡啶-3-基)丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸甲酯反应。产率：65mg(纯度 85％，理论值的30％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝566(M+H)+
实施例10.1A
2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000971
根据通用方法7A，使1.8g(5.05mmol){4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸乙酯和1.9g(7.6mmol)4-(溴甲基)吡啶一氢溴化物反应。产率：0.45g(理论值的20％)。
LC/MS[方法2]：Rt＝2.42min；MS(ESIpos)：m/z＝451(M+H)+
实施例10.1B
2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000972
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解452mg(1.0mmol)2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(外消旋体)。产率：289mg(理论值的68％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝423(M+H)+
实施例10.1C
4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000981
根据通用方法5A，使626mg(纯度50％，0.74mmol)2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：155 mg(纯度94％，理论值的33％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝598(M+H)+
实施例10.2A
2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000982
根据通用方法7A，使1.3g(纯度94％，3.0mmol)[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯和1.2g(4.5mmol)4-(溴甲基)吡啶一氢溴化物反应。产率：1.7g(纯度89％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝489(M+H)+
实施例10.2B
2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000991
根据通用方法6A，用TFA水解1.7g(纯度89％，3.2mmol)2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)。水处理后，将残余物与***一起搅拌，将固体滤出并在减压下干燥。产率：1.8g(纯度76％，理论值的99％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+
实施例10.2C
4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720000992
根据通用方法5A，使1.8g(纯度76％，3.2mmol)2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]- 3-(吡啶-4-基)丙酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：734mg(纯度92％，理论值的35％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝608(M+H)+
实施例11.1A
4-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001529694720001001
根据通用方法2A，使256mg(1.5mmol)5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸和295mg(1.34mmol) 2-溴-4-氯苯甲腈反应。产物用水沉淀。产率：146mg(理论值的37％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝263(M+H)+
实施例11.1B
4-氯-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001529694720001002
根据通用方法3A，使210mg(0.77mmol)4-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈和吡啶盐酸盐反应。产率：126mg(理论值的66％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝249(M+H)+
实施例11.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001003
根据通用方法4B，使126mg(0.51mmol)4-氯-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈和 1.05eq.2-溴丙酸叔丁酯(外消旋体)在100℃下反应。产率：48mg(理论值的25％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+
实施例11.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001011
根据通用方法6A，用TFA水解46mg(0.12mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸叔丁酯(外消旋体)。产率：54mg(纯度90％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝321(M+H)+
实施例11.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001012
根据通用方法5A，使54mg(纯度90％，0.15mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：51mg(理论值的 67％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝496(M+H)+
实施例12.1A
(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸
Figure BDA0001529694720001013
根据通用方法1A，使10.0g(69.65mmol)5-氯-2-甲氧基吡啶反应。期望的产物在盐酸(2N) 酸化下沉淀。产率：10.44g(纯度91％，理论值的73％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝188(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.64(br，s，2H)，8.12(s，1H)，6.81(s，1H)，3.82(s， 3H).
实施例12.1B
4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001529694720001021
根据通用方法2A，使5.36g(纯度91％，26.03mmo])5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸和5.12g (23.66mmol)2-溴-4-氯苯甲腈在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。后处理后，通过快速色谱法(硅胶60，环己烷/二氯甲烷混合物)纯化粗产物。产率：4.11g(纯度91％，理论值的52％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝279(M+H)+
实施例12.1C
4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001529694720001022
根据通用方法3A，使6.34g(纯度93％，21.12mmo])4-氯-2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈和吡啶盐酸盐反应。产率：4.23g(理论值的76％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝265(M+H)+
实施例12.1D
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001031
根据通用方法4A，使910mg(纯度57％，1.96mmol)4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基) 苯甲腈和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)反应，首先在RT下反应2.5h并且然后在45℃下反应过夜。通过用盐酸沉淀得到期望的产物。产率：1.06g(纯度78％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝337(M+H)+
实施例12.1E
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001032
根据通用方法5A，使135mg(纯度93％，0.37mmol)2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶 -1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：281mg(纯度58％，理论值的85％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.69min；MS(ESIpos)：m/z＝512(M+H)+
实施例12.2A
5-[4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢- 1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001033
根据通用方法5A，使150mg(纯度82％，0.37mmol)2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶 -1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和1.2eq.5-(4-氨基苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯反应。产率：17.8mg(纯度78％，理论值的6％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝594(M+H)+
实施例13.1A
[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720001041
根据通用方法4B，使400mg(纯度91％，1.37mmol)4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基) 苯甲腈和1.2eq.溴乙酸叔丁酯在100℃反应。产率：421mg(理论值的80％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝377(M-H)-
实施例13.1B
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001042
根据通用方法7A，使349mg(0.91mmol)[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯和216mg(1.18mmol)(碘甲基)环丙烷反应。产率：245mg(理论值的62％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.75min；MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+
实施例13.1C
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001051
根据通用方法6A，用20eq.TFA水解245mg(0.57mmol)2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酸叔丁酯(外消旋体)。产率：268mg(定量)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.21min；MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+
实施例13.1D
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001052
根据通用方法5A，使268mg(0.68mmol)2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]- 3-环丙基丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：192mg(理论值的 51％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝552(M+H)+
实施例14.1A
2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯
Figure BDA0001529694720001053
在0℃下，将0.9ml(6.83mmol)的二乙胺基三氟化硫加至1.0g(4.56mmol)的2-溴-4-氯苯甲醛在 12ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌过夜，然后滴加至饱和碳酸氢钠溶液直到不再有明显的二氧化碳发生。添加乙酸乙酯和相分离后，用乙酸乙酯萃取水相二次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下短暂地(！)浓缩及干燥。产率：872mg(理论值的79％)。
LC/MS[方法7]：Rt＝2.98min；MS(EI)：m/z＝240(M)+
实施例14.1B
5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0001529694720001061
根据通用方法2A，使463mg(纯度93％，2.3mmol)(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸和515mg (2.1mmol)2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。产率：305mg(纯度77％，理论值的34％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝304(M+H)+
实施例14.1C
5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001529694720001062
根据通用方法3A，使305mg(纯度77％，0.77mmol)5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-甲氧基吡啶和20eq.氯化吡啶反应。后处理后，粗产物通过制备型HPLC(ReprosilC18，水/乙腈梯度)纯化。产率：179mg(理论值的80％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝290(M+H)+
实施例14.1D
2-{5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001071
根据通用方法4A，使118mg(0.41mmol)5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮和1.5 eq.2-溴丙酸(外消旋体)在35℃下反应。产率：112mg(理论值的76％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝362(M+H)+
实施例14.1E
4-[(2-{5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001072
根据通用方法5A，使115mg(0.32mmol)2-{5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶- 1(2H)-基}丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。后处理后，粗产物通过制备型 HPLC(ReprosilC18，水/乙腈梯度)纯化。产率：79mg(理论值的46％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝537(M+H)+
实施例15.1A
5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0001529694720001073
根据通用方法2B，使443mg(2.20mmol)5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸和571mg(2.20mmol) 2-溴-4-氯-1-(三氟甲基)苯在XPhos预催化剂的存在下反应。产率：193mg(纯度93％，理论值的25％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝322(M+H)+
实施例15.1B
5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001529694720001081
根据通用方法3A，使193mg(纯度93％，0.56mmol)5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基吡啶和吡啶盐酸盐反应。产率：123mg(理论值的72％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝308(M+H)+
实施例15.1C
2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001082
根据通用方法4B，使123mg(0.4mmol)5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮和1.05 eq.2-溴丙酸叔丁酯(外消旋体)在100℃下反应。产率：81mg(理论值的47％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝436(M+H)+
实施例15.1D
2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001091
根据通用方法6A，用TFA水解81mg(0.19mmol)2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋体)。产率：78mg(纯度94％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝380(M+H)+
实施例15.1E
2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001092
根据通用方法5A，使78mg(纯度94％，0.19mmol)2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：75mg(理论值的 70％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝555(M+H)+
实施例16.1A
(5-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸
Figure BDA0001529694720001093
根据通用方法1A，使10.0g(74.6mmol)6-甲氧基吡啶-3-甲腈反应。产率：10.5g(纯度 89％，理论值的70％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝179(M+H)+
实施例16.1B
4-(5-氯-2-氰基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001529694720001101
根据通用方法2A，使600mg(纯度89％，3.0mmol)5-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸和649mg (3.0mmol)2-溴-4-氯苯甲腈在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。水处理后，粗产物与水并然后与环己烷/乙酸乙酯(7∶3)一起搅拌，将固体滤出并在高真空下干燥。产率：399mg(纯度94％，理论值的46％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝270(M+H)+
实施例16.1C
4-(5-氯-2-氰基苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001529694720001102
根据通用方法3A，使414mg(纯度94％，1.14mmol)4-(5-氯-2-氰基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲腈和吡啶盐酸盐反应。产率：312mg(纯度91％，理论值的77％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝256(M+H)+
实施例16.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001103
根据通用方法4A，使312mg(纯度91％，1.11mmol)4-(5-氯-2-氰基苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲腈和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)在45℃下反应。产率：240mg(纯度85％，理论值的 56％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝328(M+H)+
实施例16.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001111
根据通用方法5A，使240mg(纯度85％，0.62mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：93mg(理论值的 30％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝501(M-H)-
实施例17.1A
4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001529694720001112
根据通用方法2B，使724mg(3.0mmol)5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸和600mg(3.0mmol)2- 溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯在XPhos预催化剂的存在下反应。产率：143mg(纯度65％，理论值的11％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝295(M+H)+
实施例17.1B
4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001529694720001121
根据通用方法3A，使143mg(纯度65％，0.32mmol)4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-甲腈和吡啶盐酸盐反应。产率：88mg(理论值的99％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝281(M+H)+
实施例17.1C
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001122
根据通用方法4A，使88mg(0.31mmol)4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 甲腈和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)在45℃下反应。产率：88mg(纯度92％，理论值的 73％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝353(M+H)+
实施例17.1D
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001131
根据通用方法5A，使88mg(纯度92％，0.23mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：48mg(理论值的36％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝528(M+H)+
实施例18.1A
4-碘-6-甲氧基吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001529694720001132
-78℃下，将19.4ml二异丙基氨基锂(在THF/庚烷/乙基苯中2摩尔，1.3eq.)加至4.0g(29.8mmol)的6-甲氧基吡啶-3-甲腈在120ml THF中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌1h。然后在-78℃下添加9.1g(35.8mmol)的碘在20ml THF中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后小心地加至饱和氯化铵水溶液。加入乙酸乙酯后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。产率：4.0g(纯度92％，理论值的48％)。
GC[方法7]：Rt＝5.08min；MS(EI)m/z＝260(M)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.63(s，1H)，7.61(s，1H)，3.92(s，1H).
实施例18.1B
4-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲腈
Figure BDA0001529694720001133
根据通用方法3A，使4.5g(纯度90％，15.6mmol)4-碘-6-甲氧基吡啶-3-甲腈和20eq.吡啶氢溴酸盐反应。水处理后，粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：1.99g(纯度 77％，理论值的49％)标题化合物，其为与11％类似碘化合物的混合物。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝199(M+H)+
实施例18.1C
2-(4-溴-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001141
根据通用方法4A，使1.0g(纯度77％，3.87mmol)4-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲腈和1.5eq. 2-溴丙酸(外消旋体)在35-45℃下反应。水处理后，粗产物与环己烷/二氯甲烷一起搅拌，将固体滤出并在高真空下干燥。产率：648mg(纯度66％，理论值的41％)。
减压下浓缩滤液并通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化残余物。产率： 110mg(纯度91％，理论值的10％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝271(M+H)+
实施例18.1D
4-{[2-(4-溴-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001142
根据通用方法5A，使750mg(纯度70％，1.94mmol)2-(4-溴-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：704mg(纯度70％，理论值的 57％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.12min；MS(ESIneg)：m/z＝444(M-H)-
实施例18.1E
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001151
根据通用方法2A，使127mg(纯度70％，0.2mmol)4-{[2-(4-溴-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基) 丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)与54mg(0.24mmol)5-氯-2-三氟甲基苯基硼酸在 [1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。水处理后，将粗产物与水一起搅拌并将固体滤出，干燥并通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物)进一步纯化。产率：124mg(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝546(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.84(d，1H)，8.79(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.89(d 2H)，7.84(m，2H)，7.71(d，2H)，6.58(s，1H)，5.57(m，1H)，1.76(d，3H)，1.54(s，9H).
实施例18.2A
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001152
根据通用方法2A，使127mg(纯度70％，0.2mmol)4-{[2-(4-溴-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基) 丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)和58mg(0.24mmol)5-氯-2-三氟甲氧基苯基硼酸在 [1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。产率：107mg(纯度 94％，理论值的89％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝562(M+H)+
实施例18.3A
4-({2-[4-(5-氯-2-环丙基苯基)-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001161
根据通用方法2A，使127mg(纯度70％，0.2mmol)4-{[2-(4-溴-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基) 丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)和67mg(0.24mmol)2-(5-氯-2-环丙基苯基)-4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。产率：66mg(理论值的62％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝518(M+H)+
实施例19.1A
4-碘-6-甲氧基吡啶-3-甲醛
Figure BDA0001529694720001162
在-78℃下，将25.1ml(40.1mmol，1.1eq.)正丁基锂加至5.7ml(43.8mmol，1.2eq.)N，N，N′-三甲基乙二胺在135ml的THF中的溶液，将混合物搅拌45min并添加5.0g(36.5mmol)6-甲氧基吡啶-3-甲醛。在-78℃下45min后，再添加45.6ml(72.9mmol，2.0eq.)正丁基锂，将反应混合物搅拌1h，使温度上升至-40℃，将混合物在-40℃下再搅拌1h并然后回冷至-78℃，经过50min期间添加18.5g(72.9mmol)的碘在90ml THF中的溶液。使温度再维持在-78℃4h 并然后慢慢地使升温至RT过夜。将反应混合物倒进300ml饱和氯化钠水溶液及相分离后，用乙酸乙酯萃取水相二次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物与乙腈一起搅拌并滤出，在HV下干燥沉淀物。产率：647mg(纯度91％，理论值的6％)。
将来自母液的其它沉淀物滤出并在减压下干燥。产率：1050mg(纯度70％，理论值的8％)。
在减压下浓缩合并的母液并通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物)进一步纯化残余物。产率：1188mg(纯度75％，理论值的9％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝264(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.89(s，1H)，8.52(s，1H)，7.56(s，1H)，3.94(s，3H).
实施例19.1B
5-(二氟甲基)-4-碘-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0001529694720001171
在0℃下，0.7ml(5.1mmol，1.5eq.)二乙胺基三氟化硫加至1.0g(纯度91％，3.46mmol)4-碘- 6-甲氧基吡啶-3-甲醛在30ml二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物滴加至饱和碳酸氢钠溶液直到不再有显著的二氧化碳放出。添加乙酸乙酯及相分离后，用乙酸乙酯萃取水相二次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下短暂地(！)浓缩并干燥。产率：616mg(纯度83％，理论值的52％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝286(M+H)+
实施例19.1C
4-氯-2-[5-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈
Figure BDA0001529694720001172
根据通用方法2A，使616mg(纯度83％，1.79mmol)5-(二氟甲基)-4-碘-2-甲氧基吡啶和325 mg(1.79mmol)5-氯-2-氰基苯基硼酸在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。产率：223mg(理论值的42％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝295(M+H)+
实施例19.1D
4-氯-2-[5-(二氟甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]苯甲腈
Figure BDA0001529694720001181
根据通用方法3A，使216mg(0.73mmol)4-氯-2-[5-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈和吡啶氢溴酸盐反应。产率：215mg(纯度64％，理论值的67％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝281(M+H)+
实施例19.1E
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001182
根据通用方法4A，使215mg(纯度64％，0.5mmol)4-氯-2-[5-(二氟甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]苯甲腈和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)在50℃下反应。产率：256mg粗产物(纯度 64％，理论值的95％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝353(M+H)+
实施例19.1F
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001183
根据通用方法5A，使65mg(纯度88％，0.16mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：65mg(理论值的76％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝528(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.85(s，1H)，8.30(s，1H)，8.02(d，1H)，7.88(d，2H)， 7.74(m，4H)，6.85(br.t，1H)，6.56(s，1H)，5.58(q，1H)，1.74(d，3H)，1.55(s，9H).
实施例20.1A
2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶-4-基硼酸
Figure BDA0001529694720001191
根据通用方法1A，使10g(56.5mmol)2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶反应。产率：4.4g(理论值的34％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.63(br.s，2H)，8.50(s，1H)，6.91(s，1H)，3.92(s， 3H).
实施例20.1B
4-氯-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]苯甲腈
Figure BDA0001529694720001192
根据通用方法2A，使1.0g(4.4mmol)2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶-4-基硼酸和0.95g(4.4 mmol)2-溴-4-氯苯甲腈在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。产率：351mg(纯度71％，理论值的18％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝313(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.76(s，1H)，8.07(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.77(s，1H)， 7.16(s，1H)，4.01(s，3H).
实施例20.1C
4-氯-2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶-4-基]苯甲腈
Figure BDA0001529694720001201
根据通用方法3A，使450mg(纯度71％，1.02mmol)4-氯-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基] 苯甲腈和20eq.吡啶盐酸盐反应。水处理后，通过快速色谱法(硅胶60，二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。产率：456mg(纯度86％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝299(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.58(br.s，1H)，8.09(s，1H)，8.03(d，1H)，7.77(dd， 1H)，7.74(s，1H)，6.51(s，1H).
实施例20.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001202
根据通用方法4A，使456mg(纯度86％，1.31mmol)4-氯-2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶-4-基]苯甲腈和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)在50℃下反应。产率：515mg(纯度51％，理论值的54％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝371(M+H)+
实施例20.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001211
根据通用方法5A，使515mg(纯度51％，0.71mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：251mg(纯度 79％，理论值的51％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝546(M+H)+
实施例21.1A
2，5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸
Figure BDA0001529694720001212
根据通用方法1A，使11.53g(82.9mmol)2，5-二甲氧基吡啶反应。水相酸化后所要产物沉淀出来。产率：9.53g(理论值的61％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.47min；MS(ESIpos)：m/z＝184(M+H)+
实施例21.1B
4-氯-2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001529694720001213
根据通用方法2A，使7.87g(纯度95％，40.86mmol)2，5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸和8.85g (40.86mmol)2-溴-4-氯苯甲腈在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。产率：6.23g(纯度92％，理论值的51％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝275(M+H)+
实施例21.1C
4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001529694720001221
根据通用方法3A，使7.23g(纯度92％，24.21mmol)4-氯-2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈和吡啶盐酸盐反应。产率：6.66g(纯度91％，理论值的96％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝261(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.45(br.s，1H)，7.98(d，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.29 (br.s，1H)，6.43(s，1H)，3.64(s，3H).
实施例21.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001222
根据通用方法4A，使599mg(纯度87％，2.00mmol)4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶- 4-基)苯甲腈和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)在90℃反应。产率：716mg(纯度68％，理论值的 73％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝333(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.73(m，2H)，7.48(s，1H)，6.50(s，1H)， 5.17(q，1H)，3.65(s，3H)，1.61(d，3H).
实施例21.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001231
根据通用方法5A，使1.53g(纯度73％，3.35mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：1.52g(纯度 93％，理论值的83％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝508(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.72(s，1H)，8.01(d，1H)，7.87(d，2H)，7.74(m，4H)， 7.46(s，1H)，6.53(s，1H)，5.59(q，1H)，3.70(s，3H)，1.74(d，3H)，1.54(s，9H).
实施例21.2A
4-(5-氯-2-硝基苯基)-2，5-二甲氧基吡啶
Figure BDA0001529694720001232
根据通用方法2B，使215mg(纯度85％，1.0mmol)2，5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸和236mg(1.0 mmol)2-溴-4-氯-1-硝基苯在XPhos预催化剂的存在下反应。产率：124mg(纯度93％，理论值的39％)。
LC/MS[方法2]：Rt＝3.22min；MS(ESIpos)：m/z＝295(M+H)+
实施例21.2B
4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001529694720001233
根据通用方法3A，使124mg(纯度93％，0.39mmol)4-(5-氯-2-硝基苯基)-2，5-二甲氧基吡啶和吡啶盐酸盐反应。产率：115mg(纯度85％，理论值的89％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝281(M+H)+
实施例21.2C
2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001241
根据通用方法4A，使115mg(纯度85％，0.35mmol)4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基吡啶- 2(1H)-酮和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)在50℃反应。产率：43mg(理论值的35％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝353(M+H)+
实施例21.2D
4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001242
氩气下和RT下，将25mg(0.13mmol)4-氨基苯甲酸叔丁酯、44μl(0.26mmol)N，N-二异丙基乙胺和74μl(50％浓度在DMF中，0.13mmol)T3P加入到30mg(0.09mmol)2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)在2mlDMF中的溶液中，并在RT 下搅拌混合物2h。减压下浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化残余物。产率：32mg(理论值的71％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝528(M+H)+
实施例22.1A
[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720001251
根据通用方法4B，使516mg(纯度91％，1.8mmol)4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4- 基)苯甲腈和1.2eq.溴乙酸叔丁酯在100℃反应。产率：464mg(理论值的68％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝375(M+H)+
实施例22.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001252
根据通用方法7A，使464mg(1.24mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]乙酸叔丁酯和293mg(1.61mmol)(碘甲基)环丙烷反应。产率：379mg(理论值的71％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝429(M+H)+
实施例22.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001253
根据通用方法6A，用20eq.TFA水解378mg(0.88mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酸叔丁酯(外消旋体)。产率：420mg(纯度92％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝373(M+H)+
实施例22.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001261
根据通用方法5A，使420mg(纯度92％，1.04mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酸(外消旋体)和1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：348mg (理论值的61％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝548(M+H)+
实施例23.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001262
根据通用方法7A，使309mg(0.8mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基] 乙酸叔丁酯和155mg(1.04mmol)3-溴丙-1-炔反应。产率：288mg(理论值的87％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝413(M+H)+
实施例23.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001271
根据通用方法6A，用TFA水解288mg(0.7mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酸叔丁酯(外消旋体)。产率：295mg(纯度85％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝357(M+H)+
实施例23.1C
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001272
根据通用方法5A，使295mg(纯度85％，0.70mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：91mg(理论值的24％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝532(M+H)+
实施例24.1A
6-甲氧基吡啶-3-醇
Figure BDA0001529694720001273
RT下，将50g(327mmol)6-甲氧基吡啶-3-基硼酸加至46.0g(392mmol)的N-甲基吗啉N-氧化物在500ml二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在50℃下搅拌14h。再添加N-甲基吗啉N- 氧化物直到反应进行完全。减压下浓缩反应混合物并通过快速色谱法(硅胶60，环己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。产率：32.9g(理论值的80％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.37min；MS(ESIpos)：m/z＝126(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.27(s，1H)，7.67(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.66(d，1H)， 3.74(s，3H).
实施例24.1B
2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶
Figure BDA0001529694720001281
将10.1g(119.9mmol，1.5eq.)3，4-二氢-2H-吡喃和1.4g(8.0mmol，0.1eq.)4-甲苯磺酸加至 10.0g(79.9mmol)的6-甲氧基吡啶-3-醇在150ml二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在RT下搅拌5d。添加水/二氯甲烷和相分离后，用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。产率：17.3g(理论值的100％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝210(M+H)+
实施例24.1C
4-碘-2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶
Figure BDA0001529694720001282
在-78℃下，将13.6ml(90.1mmol，1.2eq.)1，2-双(二甲氨基)乙烷和54.0ml(86.4mmol，1.15 eq.)正丁基锂加至16.2g(75.1mmol)2-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡啶在250ml THF 中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌1h。然后添加24.8g(97.6mmol，1.3eq.)碘，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h并然后升温至RT过夜。将反应混合物用水终止反应并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。产率：25.1g(纯度82％，理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝336(M+H)+
实施例24.1D
4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇
Figure BDA0001529694720001291
将50ml(3摩尔，150mmol)盐酸加入到25.1g(纯度82％，61.3mmol)4-碘-2-甲氧基-5-(四氢- 2H-吡喃-2-基氧基)吡啶在50ml二噁烷和50ml水中的溶液中，并在RT下搅拌混合物2h。然后将反应混合物过滤和用水冲洗沉淀物并在高真空下干燥。产率：13.5g(纯度93％，理论值的81％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝252(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.70(s，1H)，7.22(s，1H)，3.74(s，3H).
实施例24.1E
4-碘-5-异丙氧基-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0001529694720001292
在0℃下，将758mg(4.5mmol)2-碘丙烷和948mg(6.9mmol，2eq.)碳酸钾加入到861mg(3.4mmol)4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇在15ml丙酮中的溶液中，将混合物在80℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。加入水/乙酸乙酯和相分离后，用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。产率：741mg(理论值的73％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝294(M+H)+
实施例24.1F
4-碘-5-异丙氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001529694720001301
根据通用方法3A，使741mg(2.53mmol)4-碘-2-甲氧基-5-(丙-2-基氧基)吡啶和20eq.吡啶氢溴酸盐反应。产率：413mg(纯度92％)的碘化合物24.1F和类似的溴化合物的混合物 (1.4∶1)。
LC/MS[方法1]：溴化合物：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝232(M+H)+；
碘化合物：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝280(M+H)+
实施例24.1G
2-(4-碘-5-异丙氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001302
根据通用方法4A，使414mg(纯度92％)4-碘-5-(丙-2-基氧基)吡啶-2(1H)-酮和类似的溴化合物的混合物(1.4∶1)与1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)在50℃反应。产率：771mg(纯度90％)的碘化合物24.1G和类似的溴化合物的混合物(1.6∶1)
LC/MS[方法1]：溴化合物：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝304(M+H)+；
碘化合物：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝352(M+H)+
实施例24.1H
4-{[2-(4-碘-5-异丙氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001303
根据通用方法5A，使771mg(纯度90％)2-[4-碘-2-氧代-5-(丙-2-基氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酸 (外消旋体)和类似的溴化合物的混合物(1.6∶1)与1.2eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：100 mg碘化合物24.1H和类似的溴化合物的混合物(3∶1)。
LC/MS[方法1]：溴化合物：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝479(M+H)+；
碘化合物：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝527(M+H)+
实施例24.1I
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-异丙氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001311
根据通用方法2A，使100mg 4-({2-[4-碘-2-氧代-5-(丙-2-基氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基) 苯甲酸叔丁酯(外消旋体)和类似的溴化合物的混合物(3∶1)与41mg(0.23mmol)5-氯-2-氰基苯基硼酸在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。产率：31 mg(理论值的29％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝536(M+H)+
实施例25.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001312
根据通用方法7A，使309mg(0.80mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]乙酸叔丁酯与191mg(1.04mmol)异丁基碘反应。产率：178mg(纯度92％，理论值的 48％)产物。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+
实施例25.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001321
根据通用方法6A，用TFA水解178mg(纯度92％，0.38mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸叔丁酯(外消旋体)。产率：165mg(纯度85％，理论值的98％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝375(M+H)+
实施例25.1C
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001322
根据通用方法5A，使166mg(纯度85％，0.38mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸(外消旋体)与1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：127mg (理论值的60％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝550(M+H)+
实施例26.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001331
根据通用方法4A，使159mg(纯度82％，0.5mmol)4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4- 基)苯甲腈和1.5eq.2-溴丁酸(外消旋体)在50℃反应。产率：55mg(理论值的32％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝347(M+H)+
替代合成方法
在氩气下和在RT下，将7.8ml(101.8mmol，10eq.)三氟乙酸加入到4.1g(10.2mmol)2-[4-(5- 氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(外消旋体)在40ml二氯甲烷中的溶液中，将混合物在RT下搅拌1h，再添加7.8ml(101.8mmol，10eq.)三氟乙酸，将混合物在RT下搅拌1h，再添加7.8ml(101.8mmol，10eq.)三氟乙酸并将混合物在RT下搅拌1h。一旦反应已进行完全，在减压下浓缩反应混合物并将残余物在各情况下与二氯甲烷共蒸发三次、与甲苯共蒸发一次并在减压下干燥。将残余物溶解在100ml乙酸乙酯中并用强稀释的碳酸氢钠水溶液反复洗涤(其中洗涤水的pH不应该超过pH 3-4，因为否则的话产物非常易溶于水)。接着将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物与甲基叔丁醚一起搅拌，过滤，用甲基叔丁醚洗涤并在减压下干燥。产率：2.9g(理论值的83％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.97(s，1H)，7.99(d，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.41(s， 1H)，6.49(s，1H)，5.09(dd，1H)，3.64(s，3H)，2.21-2.09(m，2H)，0.84(t，3H).
实施例26.1B
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001341
根据通用方法5A，使55mg(0.16mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和1.1eq.4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：68mg(理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+
实施例26.2A
5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯基]-3-氧代-2，3- 二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001342
根据通用方法5A，使87mg(0.25mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和84mg(纯度90％，0.28mmol，1.1eq.)5-(4-氨基苯基)-3-氧代-2，3-二氢- 1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯反应。粗产物通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化。产率：17mg(纯度70％，理论值的8％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝604(M+H)+.
实施例26.3A
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001351
根据通用方法5A，使87mg(0.25mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和74mg(0.27mmol，1.1eq.)6-氨基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯反应。粗产物通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化。产率：112mg (理论值的77％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝592(M+H)+.
实施例26.4A
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001352
根据通用方法5A，使87mg(0.25mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和56mg(0.28mmol，1.1eq.)6-氨基-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯反应。粗产物通过制备型HPLC(Reprosil C18，乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化。产率：86mg(理论值的 64％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝534(M+H)+.
实施例26.5A
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001361
根据通用方法5A，使87mg(0.25mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和56mg(0.28mmol，1.1eq.)6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯反应。粗产物通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化。产率：75mg(理论值的55％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝533(M+H)+.
实施例26.6A
5-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001362
根据通用方法5A，使87mg(0.25mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和56mg(0.28mmol，1.1eq.)5-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯反应。粗产物通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化。产率：94mg(理论值的70％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝533(M+H)+.
实施例27.1A
1，3-二噻烷-2-甲酸
Figure BDA0001529694720001363
将9.20g(100mmol)乙醛酸一水合物、11.1ml(110mmol)1，3-丙二硫醇和1.72g(10.0mmol)的对-甲苯磺酸在200ml甲苯中在回流下加热3h。将反应混合物冷却至RT并用100ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次。将合并的水相用200ml***洗涤，用盐酸水溶液(6N)酸化并用 200ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。残余物未经进一步纯化用于下一步骤。产率：8.0g(理论值的47％)。
LC/MS[方法4]：Rt＝0.78min；MS(ESIneg)：m/z＝163(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.0(br.s，1H)，4.59(s，1H)，3.17-3.08(m，2H)，2.76- 2.68(m，2H)，1.98-1.79(m，2H).
实施例27.1B
1，3-二噻烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720001371
每次少许，将10.5g(48.2mmol)二碳酸二叔丁酯和1.68g(13.8mmol)二甲氨基吡啶加入到 7.54mmol(45.9mmol)1，3-二噻烷-2-甲酸在28ml THF/叔丁醇(1∶1)中的溶液中。将所得反应混合物在RT下搅拌过夜并用150ml的乙酸乙酯稀释。将有机相用100ml饱和氯化铵水溶液、100ml水和100ml饱和氯化钠水溶液连续洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤，在减压下移除溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，并获得呈结晶固体的标题化合物。产率：6.79g(理论值的66％)。
LC/MS[方法4]：Rt＝2.28min；MS(ESIpos)：m/z＝221(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.50(s，1H)，3.20-3.12(m，2H)，2.73-2.65(m，2H)， 1.92-1.80(m，2H)，1.45(s，9H).
实施例27.1C
1-碘-2-甲氧基乙烷
Figure BDA0001529694720001372
将10.4g(75.0mmol)1-溴-2-甲氧基乙烷和13.5g(90.0mmol)碘化钠在75ml丙酮中在RT下搅拌14h。然后在25℃和220毫巴下移除溶剂并将残余物溶解在100ml乙酸乙酯中。将有机相用50ml水洗涤二次，在硫酸钠上干燥并过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：12.5g(理论值的90％)。
GC/MS[方法9]：Rt＝1.56min；MS：m/z＝186(M)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝3.66(t，2H)，3.41(s，3H)，3.26(t，2H).
实施例27.1D
2-(2-甲氧基乙基)-1，3-二噻烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720001381
将10.2g(46.1mmol)1，3-二噻烷-2-甲酸叔丁酯和12.0g(64.5mmol)1-碘-2-甲氧基乙烷最初进料至127ml二甲基甲酰胺中，将混合物冷却至0℃并添加6.21g(55.3mmol)的叔丁醇钾。将所得反应混合物在0℃下搅拌1h并在RT下搅拌16h。将反应混合物加至1.51冰与饱和氯化铵水溶液的1∶2混合物中，并用300ml***萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：11.1g(理论值的 87％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝177(M-COO-叔丁基)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.46(t，2H)，3.19(s，3H)，3.13-3.06(m，2H)，2.78-2.72 (m，2H)，2.15(t，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.45(s，9H).
实施例27.1E
4-甲氧基-2-氧代丁酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720001382
将10.6g(38.1mmol)2-(2-甲氧基乙基)-1，3-二噻烷-2-甲酸叔丁酯在365ml丙酮和18ml水中的溶液滴加至54.2g(305mmol)的N-溴琥珀酰亚胺在365ml丙酮和18ml水中的冷却至- 18℃的溶液，使得内温不超过-5℃。添加结束后，将混合物搅拌另10min，并然后使用630 ml亚硫酸钠溶液(1N)终止反应。将420ml正庚烷加至反应混合物，相分离后，水相用315ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，并在25℃和75毫巴下移除溶剂。所得悬浮液与100ml正己烷一起搅拌并滤出沉淀物。在减压下移除溶剂，产生目标化合物。产率：5.28g(理论值的59％)。
GC/MS[方法9]：Rt＝3.20min；MS：m/z＝188(M)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝3.70(t，2H)，3.34(s，3H)，3.04(t，2H)，1.55(s，9H).
实施例27.1F
2-羟基-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001391
在0℃下，将1.05g(27.6mmol)硼氢化钠每次少许加至5.20g(27.6mmol)4-甲氧基-2-氧代丁酸叔丁酯在68.5ml甲醇中的溶液中。将反应混合物再搅拌5min，添加5ml水并使用盐酸水溶液(1N)将pH调节至6。在减压下于30℃移除甲醇并用50ml***萃取残余水相三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压(25℃，70毫巴)下移除溶剂。产率：4.48 g(理论值的77％)。
GC/MS[方法9]：Rt＝3.07min；MS：m/z＝190(M)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝4.19-4.15(m，1H)，3.55(t，2H)，3.33(s，3H)，3.08(d，1H)， 2.10-2.02(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.49(s，9H).
实施例27.1G
4-甲氧基-2-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001392
根据通用方法8A，使在158ml二氯甲烷中的3.15g(16.6mmol)2-羟基-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)与2.89ml(24.8mmol)二甲基吡啶和4.20ml(24.8mmol)三氟甲烷磺酸酐反应。产率：4.44g(理论值的83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝5.18(dd，1H)，3.56-3.44(m，2H)，3.34(s，3H)，2.31-2.23 (m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，1.51(s，9H).
实施例27.1H
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001401
每次少许，将405mg(10.1mmol)氢化钠(在矿油中60％)加至2.4g(9.2mmol)的4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈在70ml四氢呋喃中的悬浮液中，并将混合物在RT下再搅拌1h。4.45g(13.8mmol)4-甲氧基-2-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}丁酸叔丁酯(外消旋体)以在20ml THF中的溶液很快滴加至所得反应溶液，添加结束后将混合物在RT下再搅拌1.5 h。通过添加150ml饱和氯化铵水溶液和150ml甲基叔丁基醚终止反应。分离相，水相用 130ml甲基叔丁基醚萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(120g二氧化硅筒，85ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到标题化合物。产率：1.73g(理论值的43％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.74(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.38(s，1H)， 6.49(s，1H)，5.11(t，1H)，3.64(s，3H)，3.41-3.35(m，1H)，3.23-3.13(m，1H)3.20(s，3H)，2.36- 2.31(m，2H)，1.40(s，9H).
实施例27.1I
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001402
根据通用方法6A，使在46ml二氯甲烷中的1.99g(4.60mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)和13.3ml(172mmol)TFA反应。产率：1.58g(理论值的91％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.82min；MS(ESIneg)：m/z＝374(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.0(br.s，1H)，7.99(d，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.42 (s，1H)，6.48(s，1H)，5.13(t，1H)，3.63(s，3H)，3.41-3.31(m，1H)，3.19(s，3H)，3.15-3.10(m，1H)， 2.38-2.33(m，2H).
实施例27.1J
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)苯甲酸乙酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001411
根据通用方法5B，使在39ml二甲基甲酰胺中的1.50g(3.98mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)、658mg(3.98mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、566mg(3.98mmol)Oxima和620μl(3.98mmol)DIC反应。过滤得到标题化合物。产率：1.87g(理论值的85％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝524(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.94(d，2H)，7.79(d，2H)， 7.65(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.51(s，1H)，6.53(s，1H)，5.76(t，1H)，4.29(q，2H)，3.69(s，3H)，3.43- 3.25(m，2H).3.21(s，3H)，2.45-2.40(m，2H)，1.31(t，3H).
实施例28.1A
三氟甲烷磺酸(2S)-2-甲氧基丙酯
Figure BDA0001529694720001421
根据通用方法8A，使645mg(7.16mmol)(S)-(+)-2-甲氧基丙醇和1.27ml(7.52mmol，1.05eq.) 三氟甲烷磺酸酐在917μl(7.87mmol，1.1eq.)2，6-二甲基吡啶的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例28.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001422
根据通用方法7B，使450mg(1.15mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]乙酸叔丁酯在1.27ml(1.27mmol，1.1eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)和 384mg(1.73mmol，1.5eq.)三氟甲烷磺酸(2S)-2-甲氧基丙酯的存在下反应。产率：375mg(理论值的73％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝447(M+H)+.
实施例28.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸 (光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001431
根据通用方法6A，用TFA水解375mg(0.84mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。产率：391mg(纯度92％，定量)。
LC/MS[方法2]：非对映异构体1：R1＝2.28min；MS(ESIpos)：m/z＝391(M+H)+；
非对映异构体2：Rt＝2.36min；MS(ESIpos)：m/z＝391(M+H)+.
实施例28.1D
4-({(4S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H）-基]-4-甲氧基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001432
根据通用方法5A，使391mg(纯度92％，0.92mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H）-基]-2，3，5-三脱氧-4-O-甲基-L-甘油基-戊酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物) 和196mg(1.01mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：387mg(理论值的71％)。
LC/MS[方法1]：非对映异构体1：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝566((M+H)+；
非对映异构体2：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝566(M+H)+.
实施例29.1A
(2R)-2-甲氧基丙-1-醇
Figure BDA0001529694720001441
在氩气下且在0℃下，将858μl(8.39mmol，1.8eq.)硼烷/二甲硫复合物滴加至500mg(4.66 mmol)(R)-(+)-2-甲氧基丙酸在10ml二氯甲烷中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌过夜，然后滴加氢氧化钠水溶液(2M)。相分离后，用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩(水浴＜20℃，压力＞300毫巴)并干燥。产率：490mg(定量).
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.55(t，1H)，3.40-3.31(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)， 3.24(s，3H)，1.02(d，3H).
实施例29.1B
三氟甲烷磺酸(2R)-2-甲氧基丙酯
Figure BDA0001529694720001442
根据通用方法8A，使490mg(5.44mmol)的(2R)-2-甲氧基丙-1-醇和1.01ml(5.98mmol，1.1 eq.)三氟甲烷磺酸酐在834μl(5.98mmol，1.1eq.)三乙胺的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.39(dd，1H)，4.17(dd，1H)3.66-3.58(m，1H)，3.33 (s，3H)，1.09(d，3H).
实施例29.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，3，5-三脱氧-4-O-甲基-D-甘油基-戊酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001451
根据通用方法7B，使500mg(1.24mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]乙酸叔丁酯在1.36ml(1.36mmol，1.1eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)和861mg(纯度80％，3.1mmol，2.5eq.)三氟甲烷磺酸(2R)-2-甲氧基丙酯的存在下反应。产率： 99mg(理论值的19％)。
实施例29.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，3，5-三脱氧-4-O-甲基-D-甘油基-戊酸 (光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001452
根据通用方法6A，用TFA水解99mg(0.22mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，3，5-三脱氧-4-O-甲基-D-甘油基-戊酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。产率：88mg(纯度88％，理论值的91％)。
LC/MS[方法8]：非对映异构体1：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝391(M+H)+；
非对映异构体2：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝391(M+H)+.
实施例29.1E
4-({(4R)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001461
根据通用方法5A，使88mg(纯度88％，0.20mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，3，5-三脱氧-4-O-甲基-D-甘油基-戊酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物) 和42mg(0.22mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：51mg(理论值的46％)光学纯非对映异构体1和2的混合物和26mg(理论值的23％)非对映异构体1。
LC/MS[方法8]：非对映异构体1：Rt＝1.51min；MS(ESIneg)：m/z＝564(M-H)-；
非对映异构体2：Rt＝1.52min；MS(ESIneg)：m/z＝564(M-H)-.
实施例30.1A
三氟甲烷磺酸(2R)-四氢呋喃-2-基甲酯
Figure BDA0001529694720001462
根据通用方法8A，使300mg(2.9mmol)(2R)-四氢呋喃-2-基甲醇和512μl(3.0mmol，1.05eq.) 三氟甲烷磺酸酐在369μl(3.2mmol，1.1eq.)2，6-二甲基吡啶的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤反应。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.35(dd，1H)，4.17(dd，1H)，4.09(dq，1H)，3.86-3.70 (m，2H)，2.00-1.79(m，3H)，1.61-1.47(m，1H).
实施例30.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]丙酸叔丁酯 (光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001471
根据通用方法7B，使450mg(纯度94％，1.1mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在1.35ml(1.35mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)和396mg(1.7mmol，1.5eq.)三氟甲烷磺酸(2R)-四氢呋喃-2-基甲酯的存在下反应。产率：625mg(纯度76％，理论值的92％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.09min；MMS(ESIpos)：m/z＝459(M+H)+.
实施例30.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]丙酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001472
根据通用方法6A，用TFA水解625mg(纯度76％，1.0mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]丙酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。产率：585mg(纯度73％，定量)。
LC/MS[方法1]：非对映异构体1：R1＝2.33min；MS(ESIpos)：m/z＝403(M+H)+；
非对映异构体2：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝403(M+H)+.
实施例30.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001481
根据通用方法5A，使585mg(纯度73％，1.1mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]丙酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)和225mg (1.2mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：327mg(理论值的53％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝578(M+H)+.
实施例31.1A
(2S)-四氢呋喃-2-基甲醇
Figure BDA0001529694720001482
氩气下且在0℃下，将3.3ml(32.4mmol，1.8eq.)硼烷/二甲硫复合物滴加至2.13g(18.0 mmol)(2S)-四氢呋喃-2-甲酸在35ml二氯甲烷中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌过夜并然后滴加氢氧化钠水溶液(2M)。相分离后，用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相干燥 (硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩及干燥。产率：2.19g(推定纯度80％，定量)。
实施例31.1B
三氟甲烷磺酸(2S)-四氢呋喃-2-基甲酯
Figure BDA0001529694720001483
根据通用方法8A，使2.19g(推定纯度80％，17.2mmol)(2S)-四氢呋喃-2-基甲醇和3.1ml (18.0mmol，1.05eq.)三氟甲烷磺酸酐在2.2ml(18.9mmol，1.1eq.)2，6-二甲基吡啶的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.35(dd.1H)，4.17(dd，1H)，4.09(dq，1H)，3.86-3.70 (m，2H)，2.00-1.79(m，3H)，1.60-1.47(m，1H).
实施例31.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基]丙酸叔丁酯 (光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001491
根据通用方法7B，使3.0g(纯度93％，7.4mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]乙酸叔丁酯在8.9ml(8.9mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M) 和3.5g(推定纯度80％，11.9mmol，1.6eq.)三氟甲烷磺酸(2S)-四氢呋喃-2-基甲酯的存在下反应。产率：1.7g(理论值的49％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝403(M-叔丁基+H)+.
实施例31.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基]丙酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001492
根据通用方法6A，用TFA水解1.57g(3.36mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基]丙酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。产率：1.41g(纯度92％，理论值的96％)。
LC/MS[方法8]：非对映异构体1：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝403(M+H)+；
非对映异构体2：R1＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝403(M+H)+.
实施例31.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720001501
根据通用方法5A，使1.54g(纯度92％，3.52mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基]丙酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)和747mg (3.87mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：1.61g(理论值的79％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝578(M+H)+.
实施例32.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-羟基-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001502
在-70℃下，将6.94ml(6.94mmol，1.3eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中的1M)滴加至2.00g(5.34mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在 50ml四氢呋喃中的溶液中，将混合物在-70℃下搅拌10min，加入801mg(8.00mmol，1.5eq.) 四氢呋喃-3-甲醛在4ml四氢呋喃中的溶液并将混合物在-70℃下搅拌90min。将反应混合物升温至-20℃，并加入25ml半饱和氯化铵水溶液。相分离后，用***萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。通过快速色谱法(KP-SIL，石油醚/乙酸乙酯33-75％)纯化粗产物。产率：1.49g(理论值的56％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝475(M+H)+.
实施例32.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙烯酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001511
RT下，将0.5ml(3.8mmol，1.2eq.)二乙胺基三氟化硫滴加至1.55mg(3.13mmol)2-[4-(5-氯- 2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-羟基-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸叔丁酯(非对映异构体混合物)在48ml二氯甲烷中的溶液中，将混合物在RT下搅拌90min并然后加入50ml 二氯甲烷和50ml饱和碳酸氢钠水溶液。相分离后，用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。产率：1.38g(理论值的93％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min/1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝457(M+H)+/457(M+H)+.
实施例32.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001512
在RT下，1.38g(2.90mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙烯酸叔丁酯(非对映异构体混合物)与100ml“热Stryker氏”试剂溶液[B.A. Baker等人.Org.Lett.2008，10，289-292]掺合。将反应混合物在RT下搅拌6h并然后在减压下浓缩。四次，在每一情况下粗产物与50ml乙腈一起搅拌和倾析。减压下浓缩合并的有机相。残余物通过快速色谱法(PF-50SIHC，石油醚/乙酸乙酯40-66％)纯化。产率：930mg(理论值的70％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝459(M+H)+.
实施例32.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001521
根据通用方法6A，用TFA水解930mg(2.0mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)。产率：974mg (纯度94％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝403(M+H)+.
实施例32.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001531
根据通用方法5A，使900mg(纯度94％，2.1mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸(外消旋非对映异构体混合物)和446mg(2.3mmol，1.1 eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：682mg(纯度97％，理论值的54％)和113mg(纯度 92％，理论值的9％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝578(M+H)+.
实施例33.1A
三氟甲烷磺酸四氢-2H-吡喃-4-基甲酯
Figure BDA0001529694720001532
根据通用方法8A，使在75ml二氯甲烷中的5.00g(43.0mmol)四氢-2H-吡喃-4-基甲醇与 5.52ml(47.3mmol)二甲基吡啶及7.65ml(45.2mmol)三氟甲烷磺酸酐反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：12.4g(定量)。
GC/MS[方法9]：Rt＝3.15min；MS：m/z＝248(M)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝4.37(d，2H)，4.03(dd，2H)，3.41(dt，2H)，2.16-2.02(m， 1H)，1.72-1.65(m，2H)，1.48-1.37(m，2H).
实施例33.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001541
根据通用方法7B，使在37ml THF中的1.65g(4.41mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、1.64g(6.61mmol)三氟甲烷磺酸四氢-2H-吡喃-4-基甲酯和 5.73ml(5.73mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)反应。通过柱色谱纯化(80 g二氧化硅筒，流速：60ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物。产率：1.57g(理论值的73％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7，40(s，1H)，6.51(s， 1H)，5.32-5.26(m，1H)，3.85-3.76(m，2H)，3.64(s，3H)，3.23-3.13(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)， 2.02-1.93(m，1H)，1.73-1.66(m，1H)，1.51-1.45(m，1H)，1.40(s，9H)，1.36-1.13(m，3H).
实施例33.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001542
根据通用方法6A，使在25ml二氯甲烷中的1.57g(3.32mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)与5.12ml(66.4 mmol)TFA反应。产率：1.60g(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1331(s，1H)，7.99(d，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.45(s， 1H)，6.50(s，1H)，5.38-5.30(m，1H)，3.85-3.74(m，2H)，3.63(s，3H)，3.22-3.12(m，2H)，2.26-2.16 (m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.73-1.65(m，1H)，1.48-1.40(m，1H)，1.36-1.11(3H).
实施例33.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001551
根据通用方法5B，使在33ml二甲基甲酰胺中的1.38g(3.31mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(外消旋体)、547mg(3.31mmol) 4-氨基苯甲酸乙酯、471mg(3.31mmol)Oxima和516μl(3.31mmol)DIC反应。通过快速色谱法纯化粗产物(120g筒，85ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)。产率：1.10g(理论值的 58％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝564(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.9(s，1H)，8.00(d，1H)，7.94(d，2H)，7.81-7.72(m，4H)，7.52(s，1H)，6.54(s1H)，5.92-5.85(m，1H)，4.33-4.25(q，2H)，3.87-3.77(m，2H)，3.69(s， 3H)，3.25-3.11(m，2H)，2.31-2.21(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.65-1.57(m，2H)，1.39-1.19(m， 3H)，1.32(t，3H).
实施例34.1A
三氟甲烷磺酸四氢-2H-吡喃-3-基甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001561
根据通用方法8A，使232mg(2.00mmol)四氢-2H-吡喃-3-基甲醇和355μl(2.10mmol，1.05 eq.)三氟甲烷磺酸酐在256μl(2.20mmol，1.1eq.)2，6-二甲基吡啶的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步反应。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.21-4.12(m，2H)，3.77(dd，1H)，3.74-3.66(m，1H)， 3.40-3.30(m，1H)，3.20(dd，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.64-1.53(m，1H)，1.53- 1.41(m，1H)，1.36-1.24(m，1H).
实施例34.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001562
根据通用方法7B，使450mg(纯度94％，1.13mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在1.24ml(1.24mmol，1.1eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF 中1M)和467mg(1.69mmol，1.5eq.)三氟甲烷磺酸四氢-2H-吡喃-3-基甲酯(外消旋体)的存在下反应。产率：451mg(纯度82％，理论值的69％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝473(M+H)+.
实施例34.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙酸(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001571
根据通用方法6A，用TFA水解451mg(纯度82％，0.78mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)。产率：440mg(纯度82％，定量)。
LC/MS[方法1]：外消旋非对映异构体1：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝417 (M+H)+；外消旋非对映异构体2：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+.
实施例34.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001572
根据通用方法5A，使440mg(纯度82％，0.87mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙酸(外消旋非对映异构体混合物)和184mg(0.95mmol， 1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：742mg(纯度85％，定量)。
LC/MS[方法1]：非对映异构体1：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝592(M+H)+；
非对映异构体2：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝592(M+H)+.
实施例35.1A
三氟甲烷磺酸四氢-2H-吡喃-2-基甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001581
根据通用方法8A，使在88ml二氯甲烷中的5.85g(50.4mmol)四氢-2H-吡喃-2-基甲醇和6.45ml(55.4mmol)二甲基吡啶及8.95ml(52.9mmol)三氟甲烷磺酸酐反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：14.8g(定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.32(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.96-3.93(m，1H)，3.59- 3.52(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.55-1.39(m，4H)，1.27-1.15(m，1H).
实施例35.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001582
根据通用方法7B，使在125ml THF中的4.20g(11.2mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、4.17g(16.8mmol)三氟甲烷磺酸四氢-2H-吡喃-2-基甲酯 (外消旋体)及11.8ml(11.8mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)反应。通过柱色谱纯化(100g二氧化硅筒，流速：50ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物。产率： 2.6g(理论值的49％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝473(M+H)+.
实施例35.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001591
根据通用方法6A，使在60ml二氯甲烷中的2.50g(5.29mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物) 与15.3ml(198mmol)TFA反应。产率：2.20g(理论值的71％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.93-0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+.
实施例35.1D
({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基) 苯甲酸甲酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001592
根据通用方法5B，使在110ml二甲基甲酰胺中的2.20g(5.28mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸(外消旋非对映异构体混合物)、 798mg(5.28mmol)4-氨基苯甲酸甲酯、750mg(5.28mmol)Oxima和822μl(5.28mmol)DIC 反应。反应混合物通过快速色谱法(80g筒，60ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。产率：905mg(理论值的31％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.14-1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝550(M+H)+.
实施例36.1A
三氟甲烷磺酸1，4-二噁烷-2-基甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001601
根据通用方法8A，使249mg(2.00mmol)1，4-二噁烷-2-基甲醇(外消旋体)和355μl(2.10 mmol，1.05eq.)三氟甲烷磺酸酐在256μl(2.20mmol，1.1eq.)2，6-二甲基吡啶的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.35(dd，1H)，4.27(dd，1H)，3.88-3.76(m，2H)，3.75- 3.61(m，3H)，3.55-3.45(m，1H)，3.30(t，1H).
实施例36.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，4-二噁烷-2-基)丙酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001602
根据通用方法7B，使346mg(纯度93％，0.86mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在0.95ml(0.95mmol，1.1eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF 中1M)和430mg(纯度90％，1.55mmol，1.8eq.)三氟甲烷磺酸1，4-二噁烷-2-基甲酯(外消旋体) 的存在下反应。产率：133mg(理论值的33％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝475(M+H)+.
实施例36.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，4-二噁烷-2-基)丙酸(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001611
根据通用方法6A，用TFA水解133mg(0.28mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，4-二噁烷-2-基)丙酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)。产率：132 mg(纯度60％，理论值的68％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+.
实施例36.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，4-二噁烷-2-基)丙酰基}氨基) 苯甲酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001612
根据通用方法5A，使132mg(纯度60％，0.19mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，4-二噁烷-2-基)丙酸(外消旋非对映异构体混合物)和40mg(0.21mmol，1.1 eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：106mg(理论值的94％)。
LC/MS[方法8]：外消旋非对映异构体1：Rt＝1.44min；MS(ESIneg)：m/z＝592(M-H)-；
外消旋非对映异构体2：Rt＝1.46min；MS(ESIneg)：m/z＝592(M-H)-.
实施例37.1A
三氟甲烷磺酸2-氟乙酯
Figure BDA0001529694720001621
在-78℃下，将1.00g(15.6mmol)2-氟乙醇和2.39ml(17.2mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液滴加至在5ml二氯甲烷中的2.89ml(17.2mmol)三氟甲烷磺酸酐，使得内温不超过- 50℃。将混合物在-78℃下再搅拌15min并自发地升温至RT。将反应混合物用50ml的甲基叔丁醚稀释，用25ml饱和氯化钠水溶液/1N盐酸(3：1)的混合物洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤并在25℃和≥100毫巴压力下浓缩。产率：2.3g(理论值的75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.78-4.74(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.61-4.58(m， 1H)，4.54-4.50(m，1H).
实施例37.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001622
根据通用方法7B，使在10ml THF中的500mg(1.26mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、445mg(2.27mmol)三氟甲烷磺酸2-氟乙酯和1.39ml (1.39mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)反应。通过柱色谱(120g二氧化硅筒，流速：80ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物。产率：360mg(理论值的67％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝421(M+H)+
1H-NMR(400MHz.DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.44(s，1H)，6.51(s， 1H)，5.17(dd，1H)，4.66-4.49(m，1H)，4.44-4.27(m，1H)，3.63(s，3H)，2.62-2.40(m，2H)，1.40(s， 9H).
实施例37.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001631
根据通用方法6A，使在8.5ml二氯甲烷中的359mg(853μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁酸叔丁酯(外消旋体)与2.5ml(32mmol)TFA反应。产率： 306mg(理论值的96％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.80min；MS(ESIneg)：m/z＝363(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.1(s，1H)，7.99(d，1H)，7.74(s，1H)，7.73(dd，1H)， 7.49(s，1H)，6.50(s，1H)，5.22(dd，1H)，4.66-4.48(m，1H)，4.42-4.24(m，1H)，3.63(s，3H)，2.65- 2.42(m，2H).
实施例37.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001632
根据通用方法5B，使在5ml二甲基甲酰胺中的100mg(274μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁酸(外消旋体)、53.0mg(274μmol)4-氨基苯甲酸叔丁酯、39.0mg(274μmol)Oxima和43.0μl(274μmol)DIC反应。过滤得到标题化合物。产率：117mg(理论值的78％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝540(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.87(d，2H)，7.77-7.73(m， 4H)，7.51(s，1H)，6.55(s，1H)，5.85(t，1H)，4.67-4.49(m，1H)，4，47-4，28(m，1H)，3.69(s，3H)， 2.69-2.55(m，2H)，1.54(s，9H).
实施例38.1A
三氟甲烷磺酸2，2-二氟乙酯
Figure BDA0001529694720001641
在-78℃下，将1.00g(12.2mmol)2，2-二氟乙醇和1.87ml(13.4mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液滴加至在5ml二氯甲烷中的2.26ml(13.4mmol)三氟甲烷磺酸酐中，使得内温不超过-50℃。将混合物在-78℃下再搅拌15min并自发地升温至RT。将反应混合物用50ml甲基叔丁基醚稀释并用25ml饱和氯化钠水溶液/1N盐酸(3∶1)混合物洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤并在25℃和≥100毫巴压力下浓缩。产率：1.48g(理论值的51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝6.05(tt，1H)，4.59(dt，2H).
实施例38.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4-二氟丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001642
根据通用方法7B，使在3ml THF中的150mg(388μmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、125mg(582μmol)三氟甲烷磺酸2，2-二氟乙酯和427μl(427 μmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)反应。通过柱色谱(24g二氧化硅筒，流速： 35ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物。产率：122mg(理论值的71％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝439(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.50(s，1H)，6.52(s， 1H)，6.19(tt，1H)，5.29-5.20(m，1H)，3.64(s，3H)，2.83-2.65(m，2H)，1.39(s，9H).
实施例38.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4-二氟丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001651
根据通用方法6A，使在8ml二氯甲烷中的114mg(260μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基]-4，4-二氟丁酸叔丁酯(外消旋体)与400μl(5.20mmol)TFA反应。产率：99mg(理论值的91％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.85min；MS(ESIneg)：m/z＝381(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.4(s，1H)，7.99(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.72(s，1H)， 7.55(s，1H)，6.51(s，1H)，6.18(tt，1H)，5.31-5.25(m，1H)，3.63(s，3H)，2.83-2.65(m，2H).
实施例38.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H）-基]-4，4-二氟丁酰基}氨基)苯甲酸乙酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001652
根据通用方法5B，使在2.5ml二甲基甲酰胺中的97.0mg(253μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H）-基]-4，4-二氟丁酸(外消旋体)、42.0mg(253μmol)4-氨基苯甲酸乙酯、36.0mg(253μmol)Oxima和39.0μl(253μmol)DIC反应。粗产物通过制备型HPLC[柱： Chromatorex C18，10μm，125x30mm，流动相：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈以及再3min 90％乙腈)]纯化。产率：81.7mg(理论值的60％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝530(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.94(d，2H)，7.76(d，2H)， 7.75-7.71(m，2H)，7.56(s，1H)，6.55(s，1H)，6.15(tt，1H)，5.90(dd，1H)，4.29(q，2H)，3.69(s， 3H)，2.97-2.78(m，2H)，1.31(t，3H).
实施例39.1A
三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯
Figure BDA0001529694720001661
在-78℃下，将1.00g(10.0mmol)2，2，2-三氟乙醇和1.53ml(11.0mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液滴加至在5ml二氯甲烷中的1.85ml(11.0mmol)三氟甲烷磺酸酐中，使得内温不超过-50℃。将混合物在-78℃下再搅拌15min并自发地升温至RT。将反应混合物用50ml甲基叔丁基醚稀释并用25ml饱和氯化钠水溶液/1N盐酸(3∶1)混合物洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤并在25℃和≥100毫巴压力下浓缩。产率：1.0g(理论值的43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝4.71(q，2H).
实施例39.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4，4-三氟丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001662
根据通用方法7B，使在10ml THF中的500mg(1.29mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、360mg(1.55mmol)三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟甲酯和1.42 ml(1.42mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)反应。通过柱色谱(24g二氧化硅筒，流速：35ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物。产率：66mg(理论值的11％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝457(M+H)+.
实施例39.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4，4-三氟丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001671
根据通用方法6A，使在1.6ml二氯甲烷中的65.0mg(142μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4，4-三氟丁酸叔丁酯(外消旋体)与411μl(5.34mmol)TFA反应。产率：53mg(理论值的81％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝401(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.5(6r.s，1H)，7.99(d，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.59 (s，1H)，6.52(s，1H)，5.43-5.38(m，1H)，3.63(s，3H)，3.33-3.14(m，2H).
实施例39.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H）-基]-4，4，4-三氟丁酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001672
根据通用方法5B，使在1.6ml二甲基甲酰胺中的63.0mg(157μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H）-基]-4，4，4-三氟丁酸(外消旋体)、26.0mg(157μmol)4-氨基苯甲酸乙酯、22.3mg(157μmol)Oxima和24.0μl(157μmol)DIC反应。反应产物通过制备型HPLC [柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，流动相：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈以及再3min 90％乙腈)]纯化。产率：25.1mg(理论值的28％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝548(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.9(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(d，2H)，7.78(d，2H)， 7.74(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，6.56(s，1H)，6.11-6.03(m，1H)，4.29(q，2H)，3.69(s， 3H)，3.57-3.44(m，1H)，3.38-3.26(m，1H)，1.31(t，3H).
实施例40.1A
三氟甲烷磺酸2-氟丙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001681
根据通用方法8A，使156mg(1.94mmol)2-氟丙-1-醇和361μl(2.13mmol，1.1eq.)三氟甲烷磺酸酐在297μl(2.13mmol，1.1eq.)三乙胺的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步反应。
实施例40.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001682
根据通用方法7B，使450mg(纯度94％，1.13mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在1.24ml(1.24mmol，1.1eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF 中1M)和356mg(1.69mmol，1.5eq.)三氟甲烷磺酸2-氟丙酯(外消旋体)的存在下反应。产率：270mg(理论值的52％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝435(M+H)+.
实施例40.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酸(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001691
根据通用方法6A，用TFA水解270mg(0.59mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)。产率：222mg(纯度85％，理论值的84％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝379(M+H)+.
实施例40.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001692
根据通用方法5A，使222mg(纯度85％，0.50mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酸(外消旋非对映异构体混合物)和91mg(0.55mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸乙酯反应。产率：180mg(纯度91％，理论值的63％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝526(M+H)+.
实施例41.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，4，5-三脱氧-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001701
在-70℃下，将1.17ml(1.17mmol，1.1eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)滴加至 400mg(1.07mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在10.8ml 四氢呋喃中的溶液中，将混合物在-70℃下搅拌10min，加入175mg(1.39mmol，1.3eq.)2- (三氟甲基)丙醛在0.8ml四氢呋喃中的溶液，并将混合物在-70℃下搅拌1h。将反应混合物升温至RT并在RT下再搅拌30min，并加入5ml饱和氯化铵水溶液。相分离后，用乙酸乙酯萃取水相二次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。通过快速色谱法纯化粗产物(KP-SIL，乙酸乙酯/环己烷20-50％)。产率：274 mg(纯度75％，理论值的38％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.15min；MS(ESIpos)：m/z＝501(M+H)+.
实施例41.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-5，5，5-三氟-4-甲基戊-2-烯酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001702
RT下，将64μl(0.48mmol，1.2eq.)二乙胺基三氟化硫滴加至270mg(0.40mmol)2-[4-(5-氯- 2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2，4，5-三脱氧-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸叔丁酯(非对映异构体混合物)在6ml二氯甲烷中的溶液中，将混合物在RT下搅拌90min并然后添加 3ml二氯甲烷和6ml饱和碳酸氢钠水溶液。相分离后，用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。产率：224mg (纯度72％，理论值的83％)。
LC/MS[方法2]：Rt＝3.78min；MS(ESIpos)：m/z＝483(M+H)+.
实施例41.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001711
在RT下，将193mg(纯度72％，0.29mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]-5，5，5-三氟-4-甲基戊-2-烯酸叔丁酯(非对映异构体混合物)与10ml“热Stryker氏”试剂溶液[B.A.Baker等人.Org.Lett.2008，10，289-292]掺合，并将反应混合物在RT下搅拌 6h。添加另8ml的“热Stryker氏”试剂溶液后，将反应混合物在RT下搅拌过夜并然后在减压下浓缩。粗产物在每一情况下与15ml乙腈搅拌三次和倾析。在减压下浓缩合并的有机相。通过快速色谱法(KP-SIL，乙酸乙酯/环己烷20-33％)纯化残余物。产率：169mg(纯度 92％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝485(M+H)+.
实施例41.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001721
根据通用方法6A，用TFA水解190mg(纯度92％，0.36mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步反应。产率：129mg。
实施例41.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001722
根据通用方法5A，使129mg2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸(外消旋非对映异构体混合物)与59mg(0.31mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：51mg(理论值的30％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝604(M+H)+.
实施例42.1A
2-羟基-4，4-二甲基戊酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001723
将805mg(5.54mmol)4-甲基白胺酸(外消旋体)最初进料至11ml硫酸(1M)中并冷却至0℃。然后经90min期间慢慢地滴加作为在6.5ml水中的溶液的2.30g(33.3mmol)亚硝酸钠。将溶液在RT下再搅拌24h。将混合物小心地用10ml水稀释并用10ml甲基叔丁醚萃取水相五次。将合并的有机相用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤，在减压下移除溶剂。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：667mg(理论值的82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.99(dd，1H)，1.56(dd，1H)，1.40(dd，1H)，0.93(s， 9H).
实施例42.1B
2-羟基-4，4-二甲基戊酸苯甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001731
将743mg(2.28mmol)碳酸铯加入到667mg(4.56mmol)2-羟基-4，4-二甲基戊酸(外消旋体) 在8.7ml甲醇和1.7ml水中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌60min并然后在减压下移除溶剂。在高真空下干燥残余物(4h)，然后溶解在10ml二甲基甲酰胺中。在0℃下，慢慢地滴加516μl(4.33mmol)苯甲基溴化物。将反应混合物在RT下搅拌12h，通过添加25ml水终止反应并将反应混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过快速色谱法(40g二氧化硅筒，35ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。产率：584mg(理论值的54％)。
1H-NMR(400)MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝7.39-7.33(m，5H)，5.23(d，1H)，5.18(d，1H)，4.29(ddd， 1H)，2.62(d，1H)，1.73(dd，1H)，1.49(dd，1H)，0.99(s，9H).
实施例42.1C
4，4-二甲基-2-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}戊酸苯甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001732
根据通用方法8A，使在10ml二氯甲烷中的236mg(1.00mmol)2-羟基-4，4-二甲基戊酸苯甲酯(外消旋体)与175μl(1.50mmol)二甲基吡啶和254μl(1.50mmol)三氟甲烷磺酸酐反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：365mg(理论值的99％)。
实施例42.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4-二甲基戊酸苯甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001741
每次少许，将41.8mg(1.04mmol)氢化钠(在矿油中60％)加入到261mg(纯度87％，870 μmol)4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈在10ml THF中的悬浮液，并将混合物在RT下在搅拌1h。将作为在3ml THF中的溶液的481mg(1.31mmol)4，4-二甲基-2- {[(三氟甲基)磺酰]氧基}戊酸苯甲酯(外消旋体)很快地滴加至所得反应溶液，并添加结束后将混合物在RT下再搅拌1.5h。通过添加10ml饱和氯化铵水溶液和15ml甲基叔丁醚终止反应。使相分离，并将水相用10ml甲基叔丁醚萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(80g二氧化硅筒，60ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物。产率：294mg(理论值的71％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝479(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO+d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.55(s，1H)，7.39- 7.30(m，5H)，6.53(s，1H)，5.56-5.50(m，1H)，5.18(s，2H)，3.63(s，3H)，2.19-2.10(m，2H)，0.87 (s，9H).
实施例42.1F
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4-二甲基戊酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001751
将17.5mg(438μmol，在矿油中60％)氢化钠加入140mg(292μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4-二甲基戊酸苯甲酯(外消旋体)在5mlTHF(不干燥)中的溶液，并将混合物再搅拌15min。通过添加5ml饱和氯化铵水溶液、10ml二氯甲烷和0.5 ml盐酸(1N)终止反应。使相分离，并将水相用5ml二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。残余物对应于标题化合物且未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：110mg(理论值的83％，纯度86％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.99min；MS(ESIneg)：m/z＝387(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.1(s，1H)，7.97(d，1H)，7.73(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.52(s，1H)，6.48(s，1H)，5.50-5.38(br.s，1H)，3.65(s，3H)，2.16-2.10(m，2H)，0.86(s，9H).
实施例42.1F
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4-二甲基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001752
根据通用方法5A，使在9ml二甲基甲酰胺中的110mg(283μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4-二甲基戊酸(外消旋体)、65.6mg(339μmol)4-氨基苯甲酸叔丁酯、129mg(339μmol)HATU和148μl(849μmol)N，N-二异丙基乙胺反应。移除溶剂，并通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，流动相：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈以及再3min 90％乙腈)]纯化残余物。产率：100mg(理论值的62％)。
LC/MS[方法4]：Rt＝2.90min；MS(ESIpos)：m/z＝564(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.9(s，1H)，7.99(d，1H)，7.88(d，2H)，7.77(d，2H)， 7.74-7.71(m，2H)，7.60(s，1H)，6.53(S，1H)，5.98(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.14(dd，1H)，2.02(dd， 1H)，1.54(s，9H)，0.92(s，9H).
实施例43.1A
2，2-二氟环丙烷甲醛
Figure BDA0001529694720001761
首先将484μl(5.55mmol)草酰氯与
Figure BDA0001529694720001763
分子筛进料至5ml二氯甲烷中，并将混合物冷却至- 78℃。在-78℃下，滴加410μl(5.78mmol)DMSO，并将混合物再搅拌5min。然后添加500 mg(4.63mmol)2，2-二氟环丙烷甲醇在5ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌 30min。添加1.93ml(13.9ml)三乙胺后，将反应溶液在RT下再搅拌10min，然后用30ml 水和30ml二氯甲烷稀释。使相分离，水相用50ml二氯甲烷萃取二次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例43.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(2，2-二氟环丙基)丙-2-烯酸叔丁酯 (非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001762
在-78℃下，将1.87ml(1.87mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)滴加至500mg (1.33mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在10ml THF中的溶液中，并将混合物再搅拌10min。然后添加488mg(4.60mmol)2，2-二氟环丙烷甲醛，再经10min后使混合物升温至-20℃。在-20℃下3h后，通过添加30ml饱和氯化铵水溶液终止反应并将反应混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶解在少量二氯甲烷中并通过快速色谱法(24g二氧化硅筒，35ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。产率：240mg(纯度 78％，理论值的30％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝463(M+H)+.
实施例43.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[2，2-二氟环丙基]丙酸叔丁酯(两种外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720001771
在RT下，使240mg(纯度78％，404μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]-3-(2，2-二氟环丙基)丙-2-烯酸叔丁酯(非对映异构体混合物)与30ml“热Stryker氏”试剂溶液[B.A.Baker等人.Org.Lett.2008，10，289-292]掺合。将反应混合物在RT下搅拌 2h，然后添加20ml饱和氯化铵水溶液。使相分离，水相用25ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过快速色谱法(40g二氧化硅筒，40ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。产率：216mg(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝465(M+H)+.
实施例43.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[2，2-二氟环丙基]丙酸(两种外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720001781
根据通用方法6A，使在1ml二氯甲烷中的216mg(465μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[2，2-二氟环丙基]丙酸叔丁酯(两种外消旋非对映异构体的混合物) 与537μl(6.97mmol)TFA反应。粗产物通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm， 125x30mm，流动相：乙腈/0.1％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min90％乙腈以及再 3min90％乙腈)]纯化。产率：88mg(理论值的44％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86/0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝409(M+H)+.
实施例43.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[2，2-二氟环丙基]丙酰基}氨基) 苯甲酸叔丁酯(两种外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720001782
根据通用方法5B，使在2.1ml二甲基甲酰胺中的88.0mg(215μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[2，2-二氟环丙基]丙酸(两种外消旋非对映异构体的混合物)、41.6mg(215μmol)4-氨基苯甲酸叔丁酯、30.6mg(215μmol)Oxima和34.0μl(215 μmol)DIC反应。产率：101mg(理论值的66％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝584(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8/10.7(2x s，1H).8.00(d，1H)，7.90-7.85(m，2H)， 7.77-7.71(m，4H)，7.53(s，1H)，6.55(s，1H)，5.80-5.69(m-1H)，3.70/3.69(2x s，3H)，2.63-2.38 (m，1H)，2.34-2.07(2x m，1H)，1.71-1.46(m，2H)，1.54(s，9H)，1.35-1.04(2x m，1H).
实施例44.1A
1-甲基环丙烷甲醛
Figure BDA0001529694720001791
首先将608μl(6.97mmol)草酰氯与
Figure BDA0001529694720001793
分子筛进料至5ml二氯甲烷中，并将混合物冷却至- 78℃。在-78℃下，滴加515μl(7.26mmol)DMSO，并将混合物再搅拌5min。然后添加500 mg(5.81mmol)(1-甲基环丙基)甲醇在5ml二氯甲烷中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌 30min。添加2.43ml(17.4ml)三乙胺后，将反应溶液在RT下再搅拌10min，然后用30ml 水和30ml二氯甲烷稀释。使相分离，水相用50ml二氯甲烷萃取二次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例44.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基环丙基)丙-2-烯酸叔丁酯(异构体混合物)
Figure BDA0001529694720001792
在-78℃下，将1.87ml(1.87mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)滴加至500mg (1.33mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在10ml THF中的溶液中，并将混合物再搅拌10min。然后添加488mg(5.80mmol)1-甲基环丙烷甲醛，再经10min后使混合物升温至-20℃。在-20℃下3h后，通过添加30ml饱和氯化铵水溶液终止反应并将反应混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶解在少量二氯甲烷中并通过快速色谱法(24g二氧化硅筒，35ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。产率：257mg(理论值的44％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝441(M+H)+.
实施例44.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基环丙基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001801
在RT下，使257mg(583μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1- 甲基环丙基)丙-2-烯酸叔丁酯(异构体混合物)与30ml“热Stryker氏”试剂溶液[B.A.Baker 等人.Org.Lett.2008，10，289-292]掺合。将反应混合物在RT下搅拌2h，然后添加20ml饱和氯化铵水溶液。使相分离，水相用25ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。残余物通过快速色谱法(40g二氧化硅筒，35ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。产率：247mg(理论值的96％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝443(M+H)+.
实施例44.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基环丙基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001811
根据通用方法6A，使在lml二氯甲烷中的247mg(558μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基环丙基)丙酸叔丁酯(外消旋体)和859μl(11.2mmol)TFA 反应。粗产物通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125x30mm，流动相：乙腈 /0.1％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈以及再3min 90％乙腈)]纯化。产率：95mg(理论值的43％)。
LC/MS[方法2]：Rt＝2.70min；MS(ESIpos)：m/z＝387(M+H)+.
实施例44.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基环丙基)丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001812
根据通用方法5B，使在2.5ml二甲基甲酰胺中的95.0mg(246μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基环丙基)丙酸(外消旋体)、47.5mg(246μmol)4-氨基苯甲酸叔丁酯、34.9mg(246μmol)Oxima和38.3μl(246μmol)DIC反应。产率：101mg(理论值的66％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝562(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.88(d，2H)，7.77(d，2H)， 7.75-7.72(m，2H)，7.54(s，1H)，6.53(s，1H)，5.97(dd，1H)，3.68(s，3H)，2.20(dd，1H)，2.05(dd， 1H)，1.54(s，9H)，1.07(s，3H)，0.35-0.25(m，2H)，0.21-0.12(m，2H).
实施例45.1A
3-环丁基-2-羟基丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001821
用***覆盖359mg(14.8mmol，1.1eq.)的镁屑并通过添加一小块碘蚀刻3-4分钟。在氩气下且在RT下，将5ml的2.0g(13.4mmol)(溴甲基)环丁烷在30ml***中的溶液在搅拌下加至此混合物，将反应搅拌5min(直到反应开始)并经另10min滴加剩余的(溴甲基)环丁烷/***溶液。将反应混合物在回流下搅拌1h，在氩气流下冷却，用冰水冷却，滴加至2.4ml(12.1 mmol，0.9eq.)乙醛酸乙酯溶液(在甲苯中的50％)中。将反应混合物在RT下搅拌1h，小心地用20ml柠檬酸钾/柠檬酸溶液(pH 5)淬灭至pH 7，并然后用盐酸水溶液(1N)调整至pH 4-5。相分离后，水相用***萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶50，流动相：环己烷/乙酸乙酯20％-33％)。产率：110mg(纯度 94％，理论值的5％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝3.37min；MS(ESIpos)：m/z＝172(M)+.
实施例45.1B
3-环丁基-2-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001822
根据通用方法8A，使110mg(纯度94％，0.60mmol)3-环丁基-2-羟基丙酸乙酯(外消旋体)和 142μl(0.84mmol，1.4eq.)三氟甲烷磺酸酐在105μl(0.90mmol，1.5eq.)2，6-二甲基吡啶的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步反应。
实施例45.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基丙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001831
根据通用方法4E，使122mg(纯度87％，0.41mmol)4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4- 基)苯甲腈在1.3eq.氢化钠的存在下与161mg(0.53mmol，1.3eq.)3-环丁基-2-{[(三氟甲基) 磺酰]氧基}丙酸乙酯(外消旋体)在RT下反应。通过快速色谱法(KP-SIL，环己烷/乙酸乙酯 15-33％)纯化粗产物。产率：140mg(理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝415(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.42(s，1H)，6.48(s， 1H)，5.12(dd，1H)，4.21-4.07(m，2H)，3.64(s，3H)，2.38-2.24(m，1H)，2.23-2.11(m，2H)，2.05- 1.93(m，1H)，1.89-1.61(m，4H)，1.60-1.47(m，1H)，1.18(t，3H).
实施例45.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001832
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解138mg(0.33mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基丙酸乙酯(外消旋体)。产率：104mg(理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝387(M+H)+.
实施例45.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001841
根据通用方法5A，使104mg(0.27mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-3-环丁基丙酸(外消旋体)和57mg(0.30mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率： 66mg(纯度86％，理论值的38％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝562(M+H)+.
实施例46.1A
[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001842
在氩气下且在0℃下，在10min的间隔将两部分的总共350mg(纯度82％，1.10mmol)4-氯-2- (5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈加至53mg(1.32mmol，1.2eq.)氢化钠(在矿油中的60％)在2.1ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物在RT下搅拌60min和然后回冷至0℃，加入245mg(纯度90％，1.32mmol，1.2eq.)2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯并将混合物在 RT下搅拌2h。此批次与类似的试验批次一起与50mg(纯度82％，0.16mmol)4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈合并。添加20ml水并使相分离后，用乙酸乙酯萃取水相二次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物 (IR-50Si，石油醚/乙酸乙酯15-50％)。产率：277mg(理论值的55％，以所使用的总共1.26 mmol的4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈为基准)
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝391(M+H)+.
实施例46.1B
[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001851
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解277mg(0.69mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙酸乙酯(外消旋体)。产率：180mg(理论值的71％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝363(M+H)+.
实施例46.1C
4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001852
根据通用方法5A，使180mg(0.50mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基](乙氧基)乙酸(外消旋体)和105mg(0.55mmol，1.1 eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率： 265mg(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝538(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.74(s，1H)，8.01(d，1H)，7.90(d，2H)，7.80(d，2H)， 7.79-7.71(m，2H)，7.35(s，1H)，6.57(s，1H)，6.40(s，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.72-3.60(m，1H)， 3.67(s，3H)，1.54(s，9H)，1.27(t，3H).
实施例47.1A
[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸
Figure BDA0001529694720001861
根据通用方法6A，使187mg(500μmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基] 乙酸叔丁酯与770μl(10.0mmol)TFA反应。产率：159mg(理论值的93％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.72min；MS(ESIneg)：m/z＝317(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.1(s，1H)，8.00(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.72(s，1H)， 7.58(s，1H)，6.51(s，1H)，4.64(s，2H)，3.62(s，3H).
实施例47.1B
4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720001862
根据通用方法5A，使在8ml二甲基甲酰胺中的159mg(499μmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸、116mg(599μmol)4-氨基苯甲酸叔丁酯、228mg(599 μmol)HATU和261μl(1.50mmol)N，N-二异丙基乙胺反应。移除溶剂，并通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/0.1％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈以及再3min 90％乙腈)]纯化残余物。产率：54.5mg(理论值的22％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝494(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.7(s，1H)，8.00(d，1H)，7.88(d，2H)，7.75-7.71(m， 4H)，7.60(s，1H)，6.52(s，1H)，4.81(s，2H)，3.64(s，3H)，1.54(s，9H).
实施例48.1A
4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己烷甲酸甲酯(反式/顺式混合物)
Figure BDA0001529694720001871
首先将5.0g(32mmol)4-羟基环己烷甲酸甲酯进料至100ml二甲基甲酰胺中。然后添加6.7g (44mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和4.1g(60mmol)咪唑，并将混合物在RT下再搅拌14 h。在减压下移除溶剂并将残余物溶解在100ml甲基叔丁醚和100ml饱和碳酸氢钠水溶液中。使相分离，将有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。产率：8.1g(理论值的93％)。
GC/MS[方法9]：Rt＝4.79min；MS：m/z＝272(M)+.
实施例48.1B
(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲醇(反式/顺式混合物)
Figure BDA0001529694720001872
在0℃下，将作为50mlTHF中的溶液的8.1g(29.7mmol)4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} 环己烷甲酸甲酯(反式/顺式混合物)滴加至50ml(100mmol)氢化铝锂的溶液(在THF中2M) 中。将混合物在0℃下再搅拌1h，并在RT下再搅拌2h。然后将3.8ml水、3.8ml氢氧化钠水溶液(15％)和11.4ml水陆续加至反应中，并滤出沉淀物。将有机相用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。产率：7.00g(理论值的92％)。
GC/MS[方法9]：Rt＝4.74min；MS：m/z＝244(M)+.
实施例48.1C
三氟甲烷磺酸(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲酯(反式/顺式混合物)
Figure BDA0001529694720001881
根据通用方法8A，使在25ml二氯甲烷中的1.00g(4.09mmol)(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲醇(反式/顺式混合物)与715μl(6.14mmol)二甲基吡啶和1.04ml(6.14 mmol)三氟甲烷磺酸酐反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：1.47g(理论值的91％)。
实施例48.1D
3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸叔丁酯(两种外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720001882
根据通用方法7B，使在10mlTHF中的500mg(1.26mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、712mg(1.89mmol)三氟甲烷磺酸(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲酯(反式/顺式混合物)和1.39ml(1.39mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (在THF中1M)反应。通过柱色谱(120g二氧化硅筒，流速：85ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度) 纯化，得到标题化合物。产率：479mg(理论值的63％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.56/1.59min；MS(ESIpos)：m/z＝601(M+H)+.
实施例48.1E
3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸(两种外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720001891
根据通用方法6B，使479mg(797μmol)3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2-[4- (5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸叔丁酯(两种外消旋非对映异构体的混合物)与4ml氢氧化锂水溶液(1N)反应，得到标题化合物。产率：400mg(理论值的 80％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.36/1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝545(M+H)+.
实施例48.1F
4-({3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(两种外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720001892
根据通用方法5B，使在7.3ml二甲基甲酰胺中的400mg(734μmol)3-(4-{[叔丁基(二甲基) 甲硅烷基]氧基}环己基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(两种外消旋非对映异构体的混合物)、142mg(734μmol)4-氨基苯甲酸叔丁酯、104mg(734 μmol)Oxima和114μl(734μmol)DIC反应。通过快速色谱法纯化粗产物(40g筒，40ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)。产率：341mg(理论值的64%)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.61/1.64min；MS(ESIpos)：m/z＝720(M+H)+.
实施例49.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001901
根据通用方法7B，使在10ml THF中的500mg(1.29mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、495mg(1.89mmol)三氟甲烷磺酸2-(三氟甲氧基)乙酯和 1.39ml(1.39mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)反应。通过柱色谱(24g二氧化硅筒，流速：35ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物。产率：386mg(理论值的62％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝487(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.45(s，1H)，6.52(s， 1H)，5.14(dd，1H)，4.22-4.16(m，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.63(s，3H)，2.59-2.51(m，2H)，1.40(s， 9H).
实施例49.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001902
根据通用方法6A，使在7.9ml二氯甲烷中的384mg(789μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸叔丁酯(外消旋体)和2.28ml(29.6mmol)TFA 反应。产率：330mg(理论值的96％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.2(s，1H)，7.99(d，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.50(s， 1H)，6.51(s，1H)，5.18(dd，1H)，4.22-4.15(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.63(s，3H)，2.62-2.51(m， 2H).
实施例49.1C
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001911
根据通用方法5B，使在7.7ml二甲基甲酰胺中的330mg(766μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋体)、148mg(766μmol)4-氨基苯甲酸叔丁酯、109mg(766μmol)Oxima和120μl(766μmol)DIC反应。通过快速色谱法纯化粗产物(40g筒，40ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)。产率：329mg(理论值的64％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝606(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.88(d，2H)，7.77-7.71(m， 4H)，7.51(s，1H)，6.56(s，1H)，5.81(dd，1H)，4.20-4.14(m，1H)，4.03-3.95(M，1H)，3.69(s，3H)， 2.68-2.60(m，2H)，1.54(s，9H).
实施例50.1A
4-溴-2，5-二甲氧基吡啶
Figure BDA0001529694720001912
将2.25g(12.05mmol)2，5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸和4.04g(18.08mmol，1.5eq.)溴化铜(II)在 48ml甲醇/水(1∶1)中的混合物在微波炉中于100℃下辐射60min。冷却后，将沉淀物过滤，用水洗涤并然后于65℃下在600ml甲醇中搅拌1h并过滤。将残余物溶解于二氯甲烷中，将该溶液用稀释氨溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。产率：1.71 g(理论值的65％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.12min;MS(ESIpos)：m/z＝218(M+H)+.
实施例50.1B
4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001529694720001921
将2.82g(176mmol，20eq.)吡啶氢溴酸盐加入到1.94g(8.81mmol)4-溴-2，5-二甲氧基吡啶在 80ml二甲基甲酰胺中的溶液，将混合物在100℃下搅拌3h并在减压下浓缩。将残余物与50 ml水一起搅拌，滤出，用水洗涤并在减压下干燥。用二氯甲烷/甲醇(10∶1)萃取滤液二次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。产率：771mg(理论值的43％) 和465mg(纯度88％，理论值的23％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝1.38min;MS(ESIpos)：m/z＝204(M+H)+.
实施例50.1C
2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001922
在氩气下，将1.76g(10.3mmol，2.0eq.)二-叔丁醇镁、1.24g(5.15mmol)4-溴-5-甲氧基吡啶- 2(1H)-酮和607mg(5.41mmol，1.05eq.)叔丁醇钾在30ml四氢呋喃中的悬浮液在RT下搅拌 10min。在冰浴中冷却反应混合物，并添加695μl(7.72mmol，1.5eq.)2-溴丙酸(外消旋体)。然后最初在RT下再搅拌反应混合物2.5h并然后在50℃下搅拌过夜，用盐酸水溶液(6N)酸化并通过添加乙酸乙酯/水稀释。滤出形成的沉淀并在减压下干燥。产率：205mg(理论值的 14％)。
滤液相分离后，用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后如上所述再次使粗产物与在30ml四氢呋喃中的1.05g(6.18mmol)二-叔丁醇镁、376mg(3.35mmol)叔丁醇钾和371μl(4.12mmol)2-溴丙酸(外消旋体)反应，并类似地后处理，且能够分离出另外的沉淀物。产率：571mg(理论值的39％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝0.57min;MS(ESIpos)：m/z＝276(M+H)+.
实施例50.1D
4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001931
根据通用方法5A，使571mg(2.01mmol)2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸(外消旋体)与426mg(2.21mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：562mg(理论值的61％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝1.10min;MS(ESIpos)：m/z＝451(M+H)+.
实施例50.1E
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001932
在氩气下(在通过加热干燥的烧瓶中)，将125mg(0.28mmol)4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)、80mg(0.33mmol，1.2eq.)5-氯-2-三氟甲氧基苯基硼酸、115mg(0.83mmol，3.0eq.)碳酸钾和23mg(0.03mmol，0.1eq.)[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物悬浮在5.0ml二噁烷中并在已预热至110℃的油浴中搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用二噁烷洗涤残余物。在减压下浓缩合并的滤液。将残余物与水一起搅拌，滤出，用水洗涤并在减压下干燥。产率：155mg(纯度83％，理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.34min;MS(ESIpos)：m/z＝567(M+H)+.
实施例50.2A
4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001941
在氩气下(在通过加热干燥的烧瓶中)，将113mg(0.25mmol)4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)、70mg(0.30mmol，1.2eq.)2-溴-5-氯苯基硼酸、103mg(0.74mmol，3.0eq.)碳酸钾和20mg(0.03mmol，0.1eq.)[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物悬浮在5.0ml二噁烷中并在已预热至110℃的油浴中搅拌过夜。再添加10mg(0.01mmol，0.05eq.)[1，1-双-(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物及29mg(0.12mmol，0.5eq.)2-溴-5-氯苯基硼酸，并将反应混合物在110℃下搅拌再一晚，然后通过硅藻土过滤。用二噁烷洗涤残余物。减压下浓缩合并的滤液。将残余物与水一起搅拌，滤出，在减压下干燥并通过快速色谱法(硅胶50，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。产率：72mg(纯度73％，理论值的38％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.27min;MS(ESIpos)：m/z＝561(M+H)+.
实施例50.3A
4-({2-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001942
在氩气下(在通过加热干燥的烧瓶中)，将92mg(0.20mmol)4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶 -1(2H)-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)、41mg(0.24mmol，1.2eq.)5-氯-2-甲基苯基硼酸、84mg(0.61mmol，3.0eq.)碳酸钾和16mg(0.02mmol，0.1eq.)[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物悬浮在5.0ml二噁烷中并在已预热至110℃的油浴中搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用二噁烷洗涤残余物。在减压下浓缩合并的滤液。将残余物与水一起搅拌，滤出，用水洗涤并在减压下干燥。产率：105mg(纯度91％，理论值的 95％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.26min;MS(ESIpos)：m/z＝497(M+H)+.
实施例50.4A
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720001951
在氩气下(在通过加热干燥的烧瓶中)，将113mg(0.25mmol)4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)、67mg(0.30mmol，1.2eq.)5-氯-2-三氟甲基苯基硼酸、103mg(0.74mmol，3.0eq.)碳酸钾和20mg(0.03mmol，0.1eq.)[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物悬浮在5.0ml二噁烷中并在已预热至110℃的油浴中搅拌过夜。再添加10mg(0.01mmol，0.05eq.)[1，1-双-(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物和22mg(0.10mmol，0.4eq.)5-氯-2-三氟甲基苯基硼酸，并将反应混合物在110℃下再搅拌20h，然后通过硅藻土过滤。用二噁烷洗涤残余物。在减压下浓缩合并的滤液。将残余物与水一起搅拌，滤出，用水洗涤并在减压下干燥。产率：145mg(纯度84％，理论值的 89％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.26min;MS(ESIpos)：m/z＝551(M+H)+.
实施例50.5A
4-({2-[4-(5-氯-2-环丙基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001961
在氩气下(在通过加热干燥的烧瓶中)，将125mg(0.27mmol)4-{[2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)、92mg(0.33mmol，1.2eq.)2-(5-氯-2-环丙基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷、114mg(0.82mmol，3.0eq.)碳酸钾和22mg (0.03mmol，0.1eq.)[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物悬浮在5.0ml二噁烷中并在己预热至110℃的油浴中搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用二噁烷洗涤残余物。在减压下浓缩合并的滤液。将残余物与水一起搅拌，滤出，用水洗涤，在减压下干燥并通过快速色谱法(硅胶-50，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。产率：114mg(理论值的79％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝523(M+H)+.
实施例51.1A
2-溴-4-氯苯基二氟甲醚
Figure BDA0001529694720001962
将36ml氢氧化钾水溶液(6M)加至3.5g(16.9mmol)2-溴-4-氯苯酚在36ml乙腈中的溶液，将混合物在冰浴中冷却并在剧烈搅拌下滴加6.5ml(26.9mmol，1.6eq.)三氟甲烷磺酸二氟甲酯 [Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，1-5；Journal of Fluorine Chemistry 2009，130，667-670]。将反应混合物搅拌5min并用200ml水稀释。每种情况下将水相用150ml***萃取二次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。再次用***萃取水相。将有机相干燥 (硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩及干燥。二份合并的残余物产率：3.4g(理论值的80％)。
LC/MS[方法9]：Rt＝3.51min；MS(ESIpos)：m/z＝256(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.91(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.30(t，1H).
实施例51.1B
4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2，5-二甲氧基吡啶
Figure BDA0001529694720001971
根据通用方法2A，使417mg(2.19mmol，1.2eq.)2，5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸和494mg(1.82 mmol)2-溴-4-氯苯基二氟甲醚在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。通过快速色谱法(KP-SIL，石油醚/乙酸乙酯15-20％)纯化粗产物。产率：170mg (纯度90％，理论值的27％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝316(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.96(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.30(d，1H)， 7.11(t，1H)，6.74(s，1H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H).
实施例51.1C
4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001529694720001972
根据通用方法3A，使170mg(纯度90％，0.49mmol)4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-2，5-二甲氧基吡啶和吡啶氢溴酸盐反应。产率：127mg(理论值的87％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝302(M+H)+.
实施例51.1D
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001981
根据通用方法4A，使127mg(0.42mmol)4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)- 酮和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)在90℃下反应。产率：220mg粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤反应。
实施例51.1E
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001982
根据通用方法5A，使220mg粗产物2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基}丙酸(外消旋体)和89mg(0.46mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：48 mg(理论值的21％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝549(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.70(s，1H)，7.87(d，2H)，7.73(d，2H)，7.58(dd， 1H)，7.48(d，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，1H)，7.16(t，1H)，6.38(s，1H)，5.58(q，1H)，3.65(s，3H)，1.71(d，3H)，1.54(s，9H).
实施例51.2A
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001991
在氩气下且在RT下，将105mg(2.64mmol，1.3eq.)氢化钠(在矿油中60％)加至618mg(2.03 mmol)4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮在25ml四氢呋喃中的溶液，将混合物在RT下搅拌60min。然后滴加871mg(2.64mmol，1.3eq.)2-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}丁酸乙酯(外消旋体)[J.Castells等人.Tetrahedron，1994，50，13765-13774]并将混合物在RT下搅拌1h。再添加38mg(0.96mmol)氢化钠(在矿油中60％)，将反应混合物在RT下搅拌5 min，再滴加871mg(2.64mmol，1.3eq.)2-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}丁酸乙酯(外消旋体)，并将反应混合物在RT下搅拌15min，然后用水淬灭。相分离后，用乙酸乙酯萃取水相二次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(硅胶50，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。产率：415mg(理论值的48％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝416(M+H)+.
实施例51.2B
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720001992
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解415mg(0.97mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酸乙酯(外消旋体)。产率：348mg(理论值的93％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝388(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.96(br，s，1H)，7.57(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.34- 7.25(m，2H)，7.12(t，1H)，6.35(s，1H)，5.06(dd，1H)，3.58(s，3H)，2.20-2.06(m，2H)，0.82(t， 3H).
实施例51.2C
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002001
根据通用方法5A，使116mg(0.30mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酸(外消旋体)和64mg(0.33mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率： 127mg(理论值的75％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝563(M+H)+.
实施例52.1A
5-乙氧基-4-碘-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0001529694720002002
在0℃下，将304mg(1.95mmol，1.3eq.)碘乙烷和415mg(3.0mmol，2.0eq.)碳酸钾加至405 mg(1.5mmol)4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇在10ml丙酮中的溶液，并将混合物在80℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物与水一起搅拌，过滤并在减压下干燥。产率：322mg(纯度 93％，理论值的72％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝280(M+H)+.
实施例52.1B
4-氯-2-(5-乙氧基-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001529694720002011
根据通用方法2A，使322mg(纯度93％，1.07mmol)5-乙氧基-4-碘-2-甲氧基吡啶和234mg (1.29mmol，1.2eq.)5-氯-2-氰基苯基硼酸在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶50，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物。产率：135mg(理论值的41％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝289(M+H)+.
实施例52.1C
4-氯-2-(5-乙氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈
Figure BDA0001529694720002012
根据通用方法3A，使135mg(0.44mmol)4-氯-2-(5-乙氧基-2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈和吡啶氢溴酸盐反应。产率：134mg(纯度76％，理论值的83％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝275(M+H)+.
实施例52.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-乙氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002021
根据通用方法4A，使134mg(0.37mmol)4-氯-2-(5-乙氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)在50℃反应。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度) 纯化粗产物。产率：89mg(纯度86％，理论值的60％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝347(M+H)+.
实施例52.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-乙氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002022
根据通用方法5A，使89mg(纯度86％，0.22mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-乙氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和47mg(0.24mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率： 32mg(纯度89％，理论值的25％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.77min；MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+.
实施例53.1A
5-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0001529694720002023
将4.8ml氢氧化钾水溶液(6M)加至600mg(纯度93％，2.22mmol)4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇在 4.8ml乙腈中的溶液，将混合物在冰浴中冷却并在剧烈搅拌下添加863μl(纯度75％，3.56 mmol，1.6eq.)三氟甲烷磺酸二氟甲酯[Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，1-5；Journal of Fluorine Chemistry 2009，130，667-670]。将反应混合物搅拌2min并用33ml水稀释。将水相在各情况下用40ml***萃取二次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。通过快速色谱法(IR-50SI，石油醚/乙酸乙酯12-20％)纯化粗产物。产率：407mg(纯度90％，理论值的55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.1(s，1H)，7.45(s，1H)，7.16(t，1H)，3.84(s，3H).
实施例53.1B
4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶-4-基]苯甲腈
Figure BDA0001529694720002031
根据通用方法2A，使460mg(纯度90％，1.38mmol)5-(二氟甲氧基)-4-碘-2-甲氧基吡啶和 299mg(1.65mmol，1.2eq.)5-氯-2-氰基苯基硼酸在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。通过快速色谱法(IR-50SI，石油醚/乙酸乙酯10-15％)纯化粗产物。产率：230mg(纯度80％，理论值的43％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝311(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.26(s，1H)，8.06(d，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.09(s， 1H)，7.06(t，1H)，3.91(s，3H).
实施例53.1C
4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]苯甲腈
Figure BDA0001529694720002041
根据通用方法3A，使230mg(纯度80％，0.59mmol)4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶-4- 基]苯甲腈和吡啶氢溴酸盐反应。通过快速色谱法(IR-50SI，二氯甲烷/甲醇3-25％)纯化粗产物。产率：167mg(理论值的95％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝297(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.88(br.s，1H)，8.03(d，1H)，7.80-7.65(m，3H)，6.87 (t，1H)，6.56(s，1H).
实施例53.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002042
根据通用方法4A，使163mg(0.55mmol)4-氯-2-[5-(二氟甲氧基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基] 苯甲腈、2.0eq.二-叔丁醇镁、1.05eq.叔丁醇钾和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体)在45℃下反应并进行后处理。由于不完全转化，然后再次如上所述使粗产物与在3.5ml四氢呋喃中的1.2 eq.二-叔丁醇镁、0.65eq.叔丁醇钾和0.8eq.2-溴丙酸(外消旋体)反应并类似地进行后处理。产率：270mg(纯度63％，理论值的84％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝369(M+H)+.
实施例53.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002051
根据通用方法5A，使270mg(纯度63％，0.46mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和98mg(0.51mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：100mg(理论值的40％)。
LC/MS[方法1]：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=544(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]=10.78(s，1H)，8.05(d，1H)，7.99(s，1H)，7.88(d，2H)， 7.82-7.69(m，4H)，6.89(t，1H)，6.65(s，1H)，5.56(q，1H)，1.72(d，3H)，1.54(s，9H).
实施例54.1A
4-碘-2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
Figure BDA0001529694720002052
将466mg(3.4mmol，2.0eq.)碳酸钾和567mg(2.5mmol，1.5eq.)三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯加至455mg(纯度93％，1.7mmol)4-碘-6-甲氧基吡啶-3-醇在10ml二甲基甲酰胺和0.4ml乙腈中的溶液中，并将混合物在微波炉中于150℃下辐射30min。再添加393mg(1.7mmol， 1.０eq.)三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯，并将反应混合物再次在微波炉中在150℃下辐射30 min。添加水/乙酸乙酯及相分离后，用乙酸乙酯萃取水相二次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩并干燥。产率：500mg(纯度94％，理论值的94％)。
LC/MS[方法1]：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=334(M+H)+.
实施例54.1B
4-氯-2-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]苯甲腈
Figure BDA0001529694720002061
根据通用方法2A，使500mg(纯度94％，1.41mmol)4-碘-2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶和282mg(1.55mmol，1.1eq.)5-氯-2-氰基苯基硼酸在[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(II)/二氯甲烷单加成物的存在下反应。通过快速色谱法(硅胶50，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物。产率：168mg(理论值的33％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝343(M+H)+.
实施例54.1C
4-氯-2-[2-氧代-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-二氢吡啶-4-基]苯甲腈
Figure BDA0001529694720002062
根据通用方法3A，使168mg(0.47mmol)4-氯-2-[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]苯甲腈和吡啶氢溴酸盐反应。产率：112mg(纯度92％，理论值的67％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝329(M+H)+.
实施例54.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002071
根据通用方法4A，使140mg(纯度87％，0.37mmol)4-氯-2-[2-氧代-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2- 二氢吡啶-4-基]苯甲腈、2.0eq.二-叔丁醇镁、1.05eq.叔丁醇钾和1.5eq.2-溴丙酸(外消旋体) 在50℃反应，水处理后，未经进一步纯化即使用。产率：214mg(纯度73％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝401(M+H)+.
实施例54.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002072
根据通用方法5A，使214mg(纯度73％，0.39mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(2，2，2- 三氟乙氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)和83mg(0.43mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：113mg(纯度70％，理论值的35％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝576(M+H)+.
实施例55.1A
三氟甲烷磺酸2-甲氧基丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002073
根据通用方法8A，使1.0g(9.6mmol)2-甲氧基丁醇和1.78ml(10.6mmol，1.1eq.)三氟甲烷磺酸酐在1.47ml(10.6mmol，1.1eq.)三乙胺的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝4.51(dd，1H)，4.43(dd，1H)，3.44(s，3H)，3.44-3.39(m， 1H)，1.65-1.54(m，2H)，0.98(t，3H).
实施例55.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720002081
根据通用方法7B，使1.00g(2.67mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基] 乙酸叔丁酯在2.94ml(2.94mmol，1.1eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在四氢呋喃1M)和945 mg(4.00mmol，1.5eq.)三氟甲烷磺酸2-甲氧基丁酯(外消旋体)的存在下反应。产率：669mg (理论值的54％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝461(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.98(d，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.44/7.40(2xs，1H)， 6.49/6.48(2x s，1H)，5.24-5.17(m，1H)，3.64(2x s，3H)，3.19/3.16(2x s，3H)，2.81-2.74(m，1H)， 2.45-2.28(m，1H)，2.16-2.03(m，1H)，1.57-1.38(m，2H)，1.41(2x s，9H)，0.84/0.80(2x t，3H).
实施例55.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酸(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720002091
根据通用方法6A，用三氟乙酸水解668mg(1.45mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酸叔丁酯(外消旋非对映异构体混合物)。产率：623mg(纯度94％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝405(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.0(br.s，1H)，7.98(d，1H)，7.77-7.70(m，2H)， 7.50/7.44(2x s，1H)，6.48/6.47(2x s，1H)，5.28-5.20(m，1H)，3.64(2x s，3H)，3.16/3.15(2x s，3H)，2.78-2.71(m，1H)，2.48-2.28(m，1H)，2.24-2.06(m，1H)，1.55-1.41(m，2H)，0.83/0.79(2x t，3H).
实施例55.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酰基}氨基)-苯甲酸乙酯(外消旋非对映异构体混合物)
Figure BDA0001529694720002092
根据通用方法5B，使在15.3ml二甲基甲酰胺中的620mg(1.53mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酸(外消旋非对映异构体混合物)、253mg (1.53mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、218mg(1.53mmol)Oxima和239μl(1.53mmol)DIC反应。通过快速色谱法(120g筒，85ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物。产率：634mg(理论值的70％)。
LC/MS[方法2]：非对映异构体1：Rt＝3.75min；MS(ESIpos)：m/z＝552(M+H)+；
非对映异构体2：Rt＝3.81min；MS(ESIpos)：m/z＝552(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(2x s，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.95-7.91(m，2H)， 7.83-7.79(m，2H)，7.76-7.72(m，2H)，7.59/7.51(2x s，1H)，6.54(s，1H)，5.87-5.80(m，1H)， 4.31/4.29(2x q，2H)，3.69(s，3H)，3.19/3.13(2x s，3H)，3.08-2.88(2x m，1H)，2.44-2.17(m，2H)， 1.62-1.44(m，2H)，1.31/1.28(2x t，3H)，0.86/0.85(2x t，3H).
实施例56.1A
[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸苯甲酯
Figure BDA0001529694720002101
将3.18g(23.0mmol)碳酸钾加入到4.00g(15.3mmol)4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶- 4-基)苯甲腈和2.92ml(18.4mmol)溴乙酸苯甲基酯在53.3ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并然后将混合物在100℃下搅拌45min。将反应混合物冷却至RT且通过添加530ml水和10.0g (236mmol)氯化锂终止反应。将混合物用200ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物溶解于50ml二氯甲烷中，施加于硅藻土并通过快速色谱法(120g筒，80ml/min，乙酸乙酯/环己烷梯度)纯化。产率：3.90g(理论值的 61％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝409(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.00(d，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.61(s，1H)，7.42- 7.33(m，5H)，6.54(s，1H)，5.22(s，2H)，4.81(s，2H)，3.62(s，3H).
实施例57.1A
2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙醇
Figure BDA0001529694720002102
历经6h将溶解于88ml四氢呋喃中的10.0g(36.4mmol)氯-叔丁基(二苯基)甲硅烷逐滴加入到10.1ml(182mmol)1，2-乙二醇和2.97g(43.7mmol)咪唑在12ml四氢呋喃中的溶液中，并然后在RT下进一步搅拌该混合物过夜。在减压下移除溶剂，并通过快速色谱法(340g二氧化硅筒，100ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。产率：8.34g(理论值的76％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝323(M+Na)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.66-7.62(m，4H)，7.49-7.40(m，6H)，4.64(t，1H)， 3.67-3.61(m，2H)，3.54-3.49(m，2H)，0.99(s，9H).
实施例57.1B
三氟甲磺酸2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酯
Figure BDA0001529694720002111
-78℃下，将1.50g(4.99mmol)2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙醇和765μl(5.49mmol) 三乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到在5ml二氯甲烷中的924μl(5.49mmol)三氟甲烷磺酸酐中，使得内温不超过-50℃。将混合物在-78℃下再搅拌15min，并自发地升温至RT。将反应混合物用50ml甲基叔丁醚稀释并用25ml饱和氯化钠水溶液及饱和氯化铵水溶液(3：1)的混合物洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤并在25℃及≥100mbar的压力下浓缩。产率：2.08g(理论值的71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.66-7.62(m，4H)，7.52-7.44(m，6H)，4.45-4.41(m， 2H)，3.89-3.85(m，2H)，1.03(s，9H).
实施例57.1C
4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸苯甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002121
根据通用方法7B，使1.00g(2.45mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基] 乙酸苯甲酯在2.69ml(2.69mmol，1.1eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在四氢呋喃中1M)和1.59g(3.67mmol，1.5eq.)三氟甲烷磺酸2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙酯的存在下反应。产率：708mg(理论值的40％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝691(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.00(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.62-7.56(m，5H)，7.47- 7.29(m，12H)，6.56(s，1H)，5.51(dd，1H)，5.19(s，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.63-3.57(m，1H)，3.56 (s，3H)，2.52-2.40(m，2H)，0.97(s，9H).
实施例57.1D
4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002122
将605mg(875μmol)4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸苯甲酯(外消旋体)溶解于6ml四氢呋喃中，并加入2.2ml(2.2 mmol，2.5eq.)氢氧化钠水溶液(1.0M)。将混合物在RT下再搅拌1h，并然后用盐酸水溶液 (1N)中和。使相分离，水相用25ml乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：568mg(理论值的93％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝601(M+H)+.
实施例57.1E
4-[(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基] 丁酰基)氨基]苯甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002131
根据通用方法5B，使在19ml二甲基甲酰胺中的565mg(940μmol)4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)、155mg (940μmol)4-氨基苯甲酸乙酯、134mg(940μmol)Oxima和146μl(940μmol)DIC。通过快速色谱法(120g筒，85ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物。产率：268mg(理论值的 38％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.54min；MS(ESIpos)：m/z＝748(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.94(d，2H)，7.79(d，2H)， 7.74(dd，1H)，7.63-7.57(m，5H)，7.48(s，1H)，7.46-7.36(m，6H)，6.55(s，1H)，5.87(dd，1H)，4.29 (q，2H)，3.72-3.67(m，2H)，3.64(s，3H)，2.52-2.48(m，2H，处于溶剂信号之中)，1.32(t， 3H)，0.94(s，9H).
实施例58.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸叔丁酯(异构体混合物)
Figure BDA0001529694720002141
将38.4mg(1.60mmol，2eq.，在矿物油中60％)氢化钠和在1ml二甲基甲酰胺中的457mg (4.00mmol)3-乙基氧杂环丁烷-3-甲醛相继加入到300mg(800μmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在8ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在RT下15min 后，通过添加10ml饱和氯化铵水溶液终止反应，并然后将反应混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法 (24g筒，35ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。产率：320mg(理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝471(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.00(d，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.27(s，1H)，7.04(s， 1H)，6.52(s，1H)，4.63(d，1H)，4.48(d，1H)，4.22(d，1H)，4.13(d，1H)，3.69/3.60(2x s，3H)，2.10- 2.04/1.94-1.86(2x q，2H)，1.44-1.40(2x s，9H)，0.99/0.95(2x t，3H).
实施例58.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002142
RT下，使302mg(641μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸叔丁酯(异构体混合物)与20ml″HotStryker′s″试剂溶液[B.A. Baker等人Org.Lett.2008，10，289-292]混合物。RT下搅拌该反应混合物1.5h，然后添加20 ml饱和氯化铵水溶液。相分离后，水相用25ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(120g二氧化硅筒，85ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。产率：275mg(理论值的91％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.98(d，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.51(s，1H)，6.49(s， 1H)，5.22-5.13(m，1H)，4.31(d，1H)，4.23(d，1H)，4.04(d，1H)，3.93(d，1H)，3.65(s，3H)，2.65 (dd，1H)，2.39(dd，1H)，1.83-1.72(m，2H)，1.41(s，9H)，0.83(t，3H).
实施例58.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002151
根据通用方法6B，使275mg(599μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-3-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)和3ml氢氧化锂水溶液(1N)反应，得到标题化合物。产率：193mg(理论值的76％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.1(br.s，1H)，7.99(d，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.56 (s，1H)，6.49(s，1H)，5.25-5.13(m，1H)，4.30(d，1H)，4.22(d，1H)，4.02(d，1H)，3.92(d，1H)，3.65 (s，3H)，2.69(dd，1H)，2.42(dd，1H)，1.84-1.73(m，2H)，0.82(t，3H).
实施例59.1A
三氟甲烷磺酸1，1，2，2，2-五氘乙酯
Figure BDA0001529694720002152
根据通用方法8A，使1.0g(19.57mmol)1，1，2，2，2-五氘乙醇和3.48ml(20.55mmol，1.05eq.) 三氟甲烷磺酸酐在2.51ml(21.53mmol，1.1eq.)2，6-二甲基吡啶的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步反应。
实施例59.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](3，3，4，4，4-五氘)丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002161
根据通用方法7B，使250mg(0.67mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]乙酸叔丁酯在0.80ml(0.80mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)和 183mg(1.00mmol，1.5eq.)三氟甲烷磺酸1，1，2，2，2-五氘乙酯的存在下反应。产率：206mg (纯度94％，理论值的71％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝352(M+H-COO-叔丁基)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.36(s，1H)，6.50(s， 1H)，5.01(s，1H)，3.63(s，3H)，1.40(s，9H).
实施例59.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](3，3，4，4，4-五氘)丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002162
根据通用方法6A，用TFA水解206mg(纯度94％，0.48mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](3，3，4，4，4-五氘)丁酸叔丁酯(外消旋体)。产率：208mg(纯度71％，理论值的88％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝352(M+H)+.
实施例59.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](3，3，4，4，4-五氘)丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002171
根据通用方法5A，使208mg(纯度71％，0.42mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](3，3，4，4，4-五氘)丁酸(外消旋体)和89mg(0.46mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：79mg(纯度91％，理论值的33％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝527(M+H)+.
实施例60.1A
[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇
Figure BDA0001529694720002172
0℃下，将26.7ml(26.7mmol)二异丁基氢化铝(在二氯甲烷中1M)慢慢滴加至1.89g(10.7 mmol)1-(三氟甲基)环丙烷甲酸甲酯在10ml二氯甲烷中的溶液中。然后在0℃下再搅拌混合物2h，并然后通过添加10ml甲醇终止反应。将反应混合物用30ml 20％浓度的酒石酸钠钾水溶液和30ml缓冲水溶液(pH7)稀释并在室温下剧烈搅拌过夜。使相分离，水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物对应于标题化合物。产率：0.96g(理论值的64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝3.74(d，2H)，1.65(t，1H)，1.06-1.02(m，2H)，0.81-0.76 (m，2H).
实施例60.1B
三氟甲烷磺酸[1-(三氟甲基)环丙基]甲酯
Figure BDA0001529694720002181
-78℃下，将428mg(3.06mmol)[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇和468μl(3.36mmol)三乙胺在1.5 ml二氯甲烷中的溶液滴加至在1.5ml二氯甲烷中的569μl(3.36mmol)三氟甲烷磺酸酐，使得内温不超过-50℃。将混合物在-78℃下再搅拌30min并自发地升温至RT。将反应混合物用25ml甲基叔丁醚稀释，用20ml饱和氯化钠水溶液/1N盐酸(3∶1)的混合物洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤，并在25℃和≥100mbar的压力下浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：701mg(理论值的84％)。
实施例60.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002182
根据通用方法7B，使在13ml THF中的500mg(1.33mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、701mg(2.58mmol)三氟甲烷磺酸[1-(三氟甲基)环丙基]甲酯和1.73ml(1.73mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)反应。通过柱色谱(乙酸乙酯/环己烷梯度，40g二氧化硅筒，流速40ml/min)纯化粗产物，得到标题化合物。产率： 295mg(理论值的45％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝497(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.42(s，1H)，6.50(s， 1H)，5.19-5.11(m，1H)，3.63(s，3H)，2.68(dd，1H)，2.33(dd，1H)，1.40(s，9H)，0.95-0.74(m，3H)， 0.5640.49(m，1H).
实施例60.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002191
根据通用方法6A，使在6ml二氯甲烷中的295mg(594μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸叔丁酯(外消旋体)和915μl(11.9 mmol)TFA反应。产率：258mg(纯度92％，理论值的91％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIneg)：m/z＝439(M-H)-，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.2(br.s，1H)，7.99(d，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.46 (s，1H)，6.49（s，1H)，5.23-5.14(m，1H)，3.63(s，3H)，2.71(dd，1H)，2.37(dd，1H)，0.92-0.81(m， 2H)，0.78-0.71(m，1H)，0.54-0.46(m，1H).
实施例60.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002201
根据通用方法5B，使在4ml二甲基甲酰胺中的188mg(426μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酸(外消旋体)、82.4mg(426μmol)4- 氨基苯甲酸叔丁酯、6.1mg(43μmol)Oxima和66μl(0.43mmol)DIC反应。然后通过制备型 HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/0.1％甲酸梯度(0至3 min 10％乙腈，至35min 90％乙腈，然后再3min 90％乙腈)]，得到标题化合物。产率：157 mg(理论值的59％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝616(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.88(d，2H)，7.78-7.71(m， 4H)，7.53(s，1H)，6.55(s，1H)，5.86-5.80(m，1H)，3.67(s，3H)，2.60-2.47(m，2H)，1.54(s，9H)， 0.97-0.80(m，4H).
实施例61.1A
三氟甲烷磺酸[1-(三氟甲基)环丁基]甲酯
Figure BDA0001529694720002202
根据通用方法8A，使330mg(2.03mmol)[1-(三氟甲基)环丁基]甲醇和0.38ml(2.24mmol，1.1 eq.)三氟甲烷磺酸酐在312μl(2.24mmol，1.1eq.)三乙胺的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.56(s，2H)，2.28-2.19(m，2H)，2.11-1.89(m，4H).
实施例61.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丁基]丙酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002211
根据通用方法7B，使383mg(1.02mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]乙酸叔丁酯在1.23ml(1.23mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)和 780mg(纯度60％，1.64mmol，1.6eq.)三氟甲烷磺酸[1-(三氟甲基)环丁基]甲酯的存在下反应。产率：119mg(纯度91％，理论值的21％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.54min；MS(ESIpos)：m/z＝455(M+H-COO-叔丁基)+.
实施例61.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丁基]丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002212
根据通用方法6A，用TFA水解119mg(纯度91％，0.21mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丁基]丙酸叔丁酯(外消旋体)。产率：91mg (纯度69％，理论值的65％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝455(M+H)+.
实施例61.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)-环丁基]丙酰基} 氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002221
根据通用方法5A，使90mg(纯度69％，0.14mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丁基]丙酸(外消旋体)和29mg(0.15mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：58mg(理论值的67％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.65min；MS(ESIneg)：m/z＝628(M-H)+.
实施例62.1A
三氟甲烷磺酸(3，3-二氟环丁基)甲酯
Figure BDA0001529694720002222
根据通用方法8A，使500mg(4.09mmol)(3，3-二氟环丁基)甲醇和0.76ml(4.50mmol，1.1eq.) 三氟甲烷磺酸酐在628μl(4.50mmol，1.1eq.)三乙胺的存在下反应。粗产物未经进一步纯化即用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.33(d，2H)，2.76-2.61(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)， 2.50-2.37(m，2H).
实施例62.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3，3-二氟环丁基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002231
根据通用方法7B，使600mg(1.60mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]乙酸叔丁酯在1.92ml(1.92mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)和 1162mg(纯度70％，3.20mmol，2.0eq.)三氟甲烷磺酸(3，3-二氟环丁基)甲酯的存在下反应。产率：417mg(理论值的52％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝423(M+H-COO-叔丁基)+.
实施例62.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3，3-二氟环丁基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002232
根据通用方法6A，用TFA水解184mg(0.37mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3，3-二氟环丁基)丙酸叔丁酯(外消旋体)。产率：200mg(纯度88％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝423(M+H)+.
实施例62.1D
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3，3-二氟环丁基)丙酰基}氨基) 苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002241
根据通用方法5A，使200mg(纯度88％，0.42mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲基丙酸(外消旋体)和89mg(0.46mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：175mg(理论值的70％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝598(M+H)+.
实施例63.1A
3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛
Figure BDA0001529694720002242
首先将6.75g(31.3mmol)吡啶氯铬酸盐进料至100ml二氯甲烷中，并在室温下加入2.00g 2.00g(19.6mmol)(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇在20ml二氯甲烷中的溶液。然后加入7g
Figure BDA0001529694720002243
并将混合物在室温下再搅拌4h。以通过硅胶的抽吸将混合物滤出，并在减压下于室温移除溶剂。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：1.55g(理论值的79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝9.95(s，1H)，4.89(d，2H)，4.51(d，2H)，1.48(s，3H).
实施例63.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸叔丁酯(异构体混合物)
Figure BDA0001529694720002251
将64.0mg(1.60mmol，在矿物油中60％)氢化钠和在1ml二甲基甲酰胺中的200mg(2.00 mmol)3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛顺次加入到300mg(800μmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在9ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在室温下15min后，通过添加饱和氯化铵水溶液终止反应，并然后将反应混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(24g二氧化硅筒，流速35ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。产率：356mg(理论值的 96％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝457(M+H)+.
实施例63.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002252
室温下，混合350mg(766μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3- 甲基氧杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸叔丁酯(异构体混合物)和20ml”HotStryker’s”试剂溶液[B. A.Baker等人et al.Org.Lett.2008，10，289-292]。室温下搅拌反应混合物1h，然后加入饱和氯化铵水溶液。相分离后，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(40g二氧化硅筒，流速40ml/min，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。产率：345mg(理论值的97％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝459(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.98(d，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.47(s，1H)，6.50(s， 1H)，5.25-5.18(m，1H)，4.38(d，1H)，4.16(d，1H)，4.07(d，1H)，3.92(d，1H)，3.65(s，3H)，2.67 (dd，1H)，2.31(dd，1H)，1.41(s，9H)，1.35(s，3H)，
实施例63.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002261
将340mg(741μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)溶解于5ml四氢呋喃、2.5ml乙醇和2.5ml水中，并加入 3.7ml(3.7mmol，5eq.)氢氧化锂水溶液(1M)。将混合物在室温下再搅拌7h，然后用20ml饱和氯化铵水溶液和30ml乙酸乙酯稀释，并使用盐酸水溶液(1N)调节至pH4-5。使相分离，水相用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：275mg(纯度95％，理论值的88％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.78min；MS(ESIneg)：m/z＝401(M-H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.2(br.s，1H)，7.99(d，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.53 (s，1H)，6.49(s，1H)，5.31-5.22(m，1H)，4.37(d，1H)，4.16(d，1H)，4.05(d，1H)，3.90(d，1H)，3.65 (s，3H)，2.71(dd，1H)，2.33(dd，1H)，1.35(s，3H).
实施例63.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酰基} 氨基)苯甲酸丙烯酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002271
根据通用方法5B，使115mg(285μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酸(外消旋体)、51mg(285μmol)4-氨基苯甲酸丙烯酯、40.6 mg(285μmol)Oxima和45μl(0.29mmol)DIC在2ml二甲基甲酰胺的存在下反应。制备型 HPLC(乙腈/水梯度)得到标题化合物。产率：25mg(理论值的16％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝562(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.9(s，1H)，8.01-7.96(m，3H)，7.80(d，2H)，7.74- 7.71(m，2H)，7.65(s，1H)，6.53(s，1H)，6.09-5.99(m，1H)，5.87(dd，1H)，5.43-5.37(m，1H)，5.30- 5.25(m，1H)，4.80-4.77(m，2H)，4.46(d，1H)，4.29(d，1H)，4.11(d，1H)，3.95(d，1H)，3.72(s， 3H)，2.74-2.65(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，1.38(s，3H).
实施例64.1A
4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001529694720002272
在-78℃下，将22.1ml正丁基锂(35.4mmol，在己烷中1.6M)慢慢滴加至4.91ml(35.0mmol) 二异丙胺在45ml四氢呋喃中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌另10min，并在0℃下再搅拌25min。接着，在-78℃下，加入5.00g(34.7mmol)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯在45ml 四氢呋喃中的溶液，将混合物在-78℃下再搅拌15min，并在0℃下再搅拌30min。在-78℃下，滴加2.16ml(34.7mmol)碘甲烷，并将反应混合物慢慢地升温至-25℃，然后至室温过夜。通过加入80ml 0.1N盐酸终止反应，使相分离。水相用乙酸乙酯萃取二次，将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下移除溶剂。所得悬浮液与20ml甲基叔丁基醚一起搅拌，用抽吸滤出沉淀物并在减压下浓缩母液，得到标题化合物。产率：5.88g(纯度95％，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.70-3.64(m，2H)，3.64(s，3H)，3.37-3.30(m，2H)， 1.94-1.88(m，2H)，1.45-1.37(m，2H)，1.16(s，3H).
实施例64.1B
(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
Figure BDA0001529694720002281
在-78℃下，将73.3ml(73.3mmol，在甲苯中1.0M)二异丁基氢化铝滴加至5.80g(36.7mmol) 4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯在220ml甲苯中的溶液，使得内温不超过-70℃。接着将混合物在-78℃下在搅拌90min，然后进一步在室温下搅拌过夜。通过添加40ml甲醇和300 ml 1N盐酸终止反应。使相分离，水相用150ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物对应于标题化合物。产率：2.14g(理论值的45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝3.78-3.73(m，2H)，3.66-3.60(m，2H)，3.41(s，2H)，1.62- 1.54(m，2H)，1.43(br.s，1H)，1.32-1.26(m，2H)，1.04(s，3H).
实施例64.1C
三氟甲烷磺酸(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯
Figure BDA0001529694720002282
-78℃下，将1.00g(7.68mmol)(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和1.18ml(8.45mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液滴加至在5ml二氯甲烷中的1.42ml(8.45mmol)三氟甲烷磺酸酐中，使得内温不超过-50℃。将混合物在-78℃下再搅拌15min，并自发地升温至RT。将反应混合物用50ml甲基叔丁醚稀释，用25ml饱和氯化钠水溶液/1N盐酸(3：1)的混合物洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤，并在25℃和≥100mbar的压力下浓缩。产率：2.0g(理论值的 99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝4.26(s，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.67-3.60(m，2H)，1.66- 1.58(m，2H)，1.42-1.36(m，2H)，1.16(s，3H).
实施例64.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002291
根据通用方法7B，使在10ml THF中的1.91g(5.08mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、2.00g(7.63mmol)三氟甲烷磺酸(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基) 甲酯和6.61ml(6.61mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)反应。通过制备型 HPLC(乙腈/水梯度)纯化，得到标题化合物。产率：212mg(理论值的8％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝487(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.00-7.96(m，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.50(s，1H)， 6.48(s，1H)，5.48-5.41(m，1H)，3.66(s，3H)，3.55-3.42(m，4H)，2.30-2.22(m，1H)，2.15-2.09(m， 1H)，1.49-1.10(m，4H)，1.41(s，9H)，0.95(s，3H).
实施例64.1E
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002292
根据通用方法6A，使在4.3ml二氯甲烷中的210mg(431μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)和598μl (7.76mmol)TFA反应。产率：210mg(纯度83％，理论值的94％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86min：MS(ESIneg)：m/z＝429(M-H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.2(br.s，1H)，7.98(d，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.55 (s，1H)，6.48(s，1H)，5.58-5.43(m，1H)，3.65(s，3H)，3.55-3.38(m，4H)，2.37-2.31(m，1H)，2.18- 2.12(m，1H)，1.48-1.41(m，1H)，1.35-1.28(m，1H)，1.27-1.19(m，1H)，1.13-1.06(m，1H)，0.96(s， 3H).
实施例64.1F
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002301
根据通用方法5B，使在4.8ml二甲基甲酰胺中的206mg(478μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(外消旋体)、79mg(0.48 mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、6.8mg(48μmol)Oxima和74μl(0.48mmol)DIC反应。制备型 HPLC(乙腈/水梯度)得到标题化合物。产率：70mg(纯度95％，理论值的24％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝578(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.9(s，1H)，7.98(d，1H)，7.94(d，2H)，7.80(d，2H)， 7.75-7.71(m，2H)，7.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.05(dd，1H)，4.29(q，2H)，3.71(s，3H)，3.65-3.39 (m，4H)，2.34-2.27(m，1H)，2.07-2.00(m，1H)，1.57-1.48(m，1H)，1.40-1.25(m，2H)，1.31(t，3H)， 1.16-1.09(m，1H)，1.03(s，3H).
实施例65.1A
4-甲氧基环己烷甲酸甲酯(顺式/反式异构体混合物)
Figure BDA0001529694720002311
将1.8ml浓硫酸加至4.00g(25.3mmol)4-甲氧基环己烷甲酸在32ml甲醇中的溶液中，并使所得反应溶液在回流下加热过夜。使混合物冷却至室温，并使用饱和碳酸氢钠水溶液将pH 调节至7-8。然后将混合物用70ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。粗产物对应于标题化合物。产率：4.30g(理论值的99％)。
GC/MS[方法9]：Rt＝3.65min；MS：m/z＝172(M)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.58(s，3H)，3.33-3.29/3.11-3.04(2x m，1H)，3.22/3.19 (2x s，3H)，2.42-2.35/2.31-2.23(2x m，1H)，2.00-1.93/1.92-1.85(2xm，1H)，1.73-1.61(m，3H). 1.58-1.43(m，3H)，1.41-1.30/1.19-1.08(2x m，1H).
实施例65.1B
(4-甲氧基环己基)甲醇(顺式/反式异构体混合物)
Figure BDA0001529694720002312
用82ml甲基叔丁基醚稀释13.7ml(27.5mmol)氢化铝锂溶液(在THF中2M)，然后滴加4.30 g(25.0mmol)甲基4-甲氧基环己烷甲酸酯(顺式/反式异构体混合物)在82ml甲基叔丁基醚中的溶液。将反应溶液在40℃下再搅拌6h，然后通过添加10ml水和10ml 10％浓度氢氧化钾水溶液终止反应。倾析有机相，在硫酸钠干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。产率：3.24 g(理论值的90％)。
GC/MS[方法9]：Rt＝3.36/3.47min；MS：m/z＝144(M)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝3.48/3.46(2x d，2H)，3.45-3.42/3.13-3.06(2xm，1H)， 3.35/3.30(2x s，3H)，2.13-1.82(m，2H)，1.65(br.s，1H)，1.59-1.29(m，6H)，1.24-1.15/1.03-0.95 (2x m，1H).
实施例65.1C
三氟甲烷磺酸(4-甲氧基环己基)甲酯(顺式/反式异构体混合物)
Figure BDA0001529694720002321
根据通用方法8A，将在158ml二氯甲烷和5.21ml(44.7mmol)二甲基吡啶中的4.30g(29.8 mmol)(4-甲氧基环己基)甲醇(顺式/反式异构体混合物)与7.57ml(44.7mmol)三氟甲烷磺酸酐反应。产率：6.00g(理论值的73％)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。.
实施例65.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲氧基环己基)丙酸叔丁酯(外消旋顺式/反式异构体混合物)
Figure BDA0001529694720002322
根据通用方法7B，使在114ml THF中的5.40g(14.4mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、5.97g(21.6mmol)三氟甲烷磺酸(4-甲氧基环己基)甲酯 (顺式/反式异构体混合物)和15.8ml(15.8mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M) 反应。产率：10.8g(纯度51％)粗产物。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.20/1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝501(M+H)+.
实施例65.1E
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(顺式-4-甲氧基环己基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002331
通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷梯度，340g二氧化硅筒，流速100ml/min)纯化来自实施例 65.1D的粗产物，得到标题化合物。产率：2.1g(理论值的29％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝501(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.38(s，1H)，6.50(s， 1H)，5.31-5.26(m，1H)，3.64(s，3H)，3.18(s，3H)，2.16-2.07(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.79-1.70 (m，2H)，1.57-1.51(m，1H)，1.44-1.13(m，6H)，1.40(s，9H).
实施例65.2E
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(反式-4-甲氧基环己基)丙酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002332
通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷梯度，340g二氧化硅筒，流速100ml/min)纯化来自实施例 65.1D的粗产物，得到标题化合物。产率：1.7g(纯度87％，理论值的21％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min：MS(ESIpos)：m/z＝501(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.39(s，1H)，6.50(s， 1H)，5.28-5.22(m，1H)，3.64(s，3H)，3.20(s，3H)，3.07-2.98(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.98-1.83 (m，4H)，1.68-1.61(m，1H)，1.40(s，9H)，1.07-0.89(m，5H).
实施例65.1F
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(顺式-4-甲氧基环己基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002341
根据通用方法6A，使在6ml二氯甲烷中的2.10g(4.19mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(顺式-4-甲氧基环己基)丙酸叔丁酯(外消旋体)与6.23ml(83.8 mmol)TFA反应。产率：2.10g(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.95min：MS(ESIneg)：m/z＝443(M-H)+.
实施例65.2F
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(反式-4-甲氧基环己基)丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002342
根据通用方法6A，使在6ml二氯甲烷中的1.70g(纯度87％，3.39mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(反式-4-甲氧基环己基)丙酸叔丁酯(外消旋体)与 5.04ml(67.9mmol)TFA反应。产率：1.70g(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.90min；MS(ESIneg)：m/z＝443(M-H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.0(br.s，1H)，7.98(d，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.43 (s，1H)，6.49(s，1H)，5.34-5.26(m，1H)，3.64(s，3H)，3.19(s，3H)，3.06-2.97(m，1H)，2.20-2.10 (m，1H)，2.00-1.81(m，4H)，1.64-1.57(m，1H)，1.06-0.86(m，5H).
实施例65.1G
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(顺式-4-甲氧基环己基)丙酰基} 氨基)苯甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002351
根据通用方法5B，使在47ml二甲基甲酰胺中的2.10g(纯度74％，4.72mmol)2-[4-(5-氯-2- 氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(顺式-4-甲氧基环己基)丙酸(外消旋体)、780mg (4.72mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、671mg(4.72mmol)Oxima和735μl(4.72mmol)DIC反应。完全转化后，用263ml 10％浓度氯化锂溶液和210ml乙酸乙酯稀释反应溶液并使相分离。水相用210ml乙酸乙酯萃取二次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷梯度，100g二氧化硅筒，流速50ml/min)纯化粗产物，得到标题化合物。产率：2.1g(理论值的75％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝592(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.94(d，2H)，7.78(d，2H)， 7.76-7.71(m，2H)，7.49(s，1H)，6.53(s，1H)，5.87-5.81(m，1H)，4.29(q，2H)，3.69(s，3H)，3.19(s， 3H)，2.25-2.14(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.52-1.12(m，7H)，1.31(t，3H).
实施例65.2G
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(反式-4-甲氧基环己基)丙酰基} 氨基)苯甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002361
根据通用方法5B，使在38ml二甲基甲酰胺中的1.70g(纯度82％，3.82mmol)2-[4-(5-氯-2- 氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(反式-4-甲氧基环己基)丙酸(外消旋体)、631mg (3.82mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、543mg(3.82mmol)Oxima和595μl(3.82mmol)DIC反应。完全转化后，用213ml 10％浓度氯化锂溶液和170ml乙酸乙酯稀释反应溶液并使相分离。水相用170ml乙酸乙酯萃取二次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷梯度，100g二氧化硅筒，流速50ml/min)纯化粗产物，得到标题化合物。产率：1.1g(纯度78％，理论值的49％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝592(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.94(d，2H)，7.80-7.71(m， 4H)，7.49(s，1H)，6.54(s，1H)，5.87-5.81(m，1H)，4.29(q，2H)，3.69(s，3H)，3.20(s，3H)，3.08- 2.98(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.00-1.88(m，3H)，1.83-1.72(m，2H)，1.31(t，3H)，1.12-0.89(m， 5H).
实施例66.1A
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基丙酰基}氨基)-2-甲基-3- 氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002362
根据通用方法5A，使114mg(纯度94％，0.35mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)和103mg(0.39mmol，1.1eq.)6-氨基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯反应。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：101mg(理论值的45％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝632(M+H)+.
实施例67.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002371
根据通用方法4E，使3.50g(13.4mmol)4-氯-2-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯甲腈在 1.5eq.氢化钠和5.60g(20.1mmol，1.5eq.)3-甲基-2-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}丁酸乙酯(外消旋体)的存在下在RT下反应。通过快速色谱法(硅胶50，环己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。产率：3.70g(理论值的66％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/＝389(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，7.76(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.43(s，1H)， 6.51(s，1H)，5.00-4.95(m，1H)，4.21-4.11(m，2H)，3.65(s，3H)，2.65-2.56(m，1H)，1.19(t，3H)， 1.11(d，3H)，0.76(d，3H).
实施例67.1B
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002372
根据通用方法6B，用氢氧化锂水解3.70g(9.52mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸乙酯(外消旋体)。产率：2.80g(理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89minMS(ESIpos)：m/z＝361(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.1(br.s，1H)，7.99(d，1H)，7.76(d，1H)，7.73(dd， 1H)，7.41(s，1H)，6.51(s，1H)，4.94(d，1H)，3.64(s，3H)，2.62-2.56(m，1H)，1.12(d，3H)，0.75(d. 3H).
实施例67.1C
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002381
根据通用方法5A，使120mg(333μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-3-甲基丁酸(外消旋体)和70.7mg(366μmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。通过快速色谱法(硅胶50，环己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。产率：134mg(理论值的75％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝536(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.0(s，1H)，8.00(d，1H).7.88(d，2H)，7.78(d，2H)， 7.76(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.63(s，1H)，6.56(s，1H)，5，52(d，1H)，3.69(s，3H)，2.61-2.55(m， 1H)，1.54(s，9H)，1.08(d，3H)，0.82(d，3H).
实施例67.2A
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酰基}氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002382
根据通用方法5A，使120mg(333μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-3-甲基丁酸(外消旋体)和60.4mg(366μmol，1.1eq.)4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯反应。通过快速色谱法(硅胶50，环己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。产率：155mg(理论值的 88％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝508(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.9(s，1H)，8.00(d，1H)，7.85(d，1H)，7.77-7.71(m， 2H)，7.66-7.59(m，3H)，6.56(s，1H)，5.51(d，1H)，3.80(s，3H)，3.69(s，3H)，2.69(s，3H)，1.08(d， 3H)，0.82(d，3H).
实施例67.3A
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酰基}氨基)-1H-苯并咪唑 -2-甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002391
根据通用方法5B，使在5.4ml二甲基甲酰胺中的100mg(277μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酸(外消旋体)、57mg(277μmol，1.0eq.)6-氨基-1H- 苯并咪唑-2-甲酸乙酯、39.4mg(277μmol)Oxima和42.9μl(277μmol)DIC反应。通过快速色谱法(硅胶50，环己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。产率：139mg(理论值的91％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝548(M+H)+.
实施例68.1A
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-2-甲基-3- 氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002401
根据通用方法5A，使300mg(796μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)和231mg(876μmol，1.1eq.)6-氨基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H- 吲唑-1-甲酸叔丁酯反应。通过快速色谱法(硅胶50，环己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。产率：229mg(理论值的46％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝622(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.9(s，1H)，8.53(d，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.75- 7.71(m，3H)，7.53(s，1H)，7.49(dd，1H)，6.53(s，1H)，5.79(dd，1H)，3.69(s，3H)，3.46(s，3H)， 3.44-3.38(m，1H)，3.31(s，1H)，3.21(s，3H)，2.48-2.36(m，2H)，1.60(s，9H).
实施例68.2A
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-1H-吲哚-2- 甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002402
根据通用方法5B，使在5.5ml二甲基甲酰胺中的100mg(265μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)、54.2mg(265μmol，1.0eq.)6-氨基- 1H-吲哚-2-甲酸乙酯、37.7mg(265μmol)Oxima和41.4μl(265μmol)DIC反应。通过制备型 HPLC(柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，流动相：水/0.1％甲酸和乙腈/0.1％甲酸，梯度10％乙腈至90％乙腈)纯化粗产物。产率：85mg(理论值的54％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝563(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.8(d，1H)，10.5(s，1H)，8.04(br.s，1H)，8.00(d， 1H)，7.76-7.72(m，2H).7.58(d，1H)，7.56(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.53(s，1H)， 5.80(dd，1H)，4.32(q，2H)，3.70(s，3H)，3.43-3.26(m，2H)，3.22(s，3H)，2.47-2.36(m.2H)，1.33 (t，3H).
实施例68.3A
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-5-甲氧基- 1H-吲哚-2-甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002411
根据通用方法5A，使150mg(398μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)和103mg(438μmol，1.1eq.)6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯反应。粗产物通过制备型HPLC(柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，流动相：水和乙腈，梯度10％乙腈至90％乙腈)纯化。产率：87mg(理论值的36％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝593(M+H)+，
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.7(d，1H)，9.43(s，1H)，8.26(s，1H)，8.00(d，1H)， 7.76-7.72(m，2H)，7.51(s，1H)，7.20(s，1H)，7.04-7.03(m，1H)，6.58(s，1H)，5.79(dd，1H)，4.32 (q，2H)，3.86(s，3H)，3.69(s，3H)，3.45-3.34(m，2H)，3.25(s，3H)，2.57-2.46(m，1H)，2.43-2.34 (m，1H)，1.33(t，3H).
实施例69.1A
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002421
根据通用方法7B，使416mg(1.00mmol)[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在0.95ml(0.95mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M)和326mg (1.58mmol，2.0eq.)三氟甲烷磺酸异丁酯的存在下反应。产率：139mg(纯度85％，理论值的 34％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝435(M+H)+.
实施例69.1B
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002422
根据通用方法6A，用TFA水解139mg(纯度85％，0.27mmol)2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基丁酸叔丁酯(外消旋体)。产率：87mg(理论值的84％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝379(M+H)+.
实施例69.1C
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002431
根据通用方法5A，使87mg(0.23mmol)2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4- 甲基戊酸(外消旋体)和49mg(0.25mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：45mg (理论值的35％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝554(M+H)+.
实施例70.1A
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002432
根据通用方法7B，在0.95ml(0.95mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在THF中) 和207mg(0.79mmol，1.0eq.)三氟甲烷磺酸2-(三氟甲氧基)乙基酯的存在下反应300mg(0.79mmol)[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯。产率：244mg (纯度92％，理论值的58％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝435(M+H-COO-叔丁基)+.
实施例70.1B
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002441
根据通用方法6A，用TFA水解244mg(纯度92％，0.46mmol)2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)- 2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸叔丁酯(外消旋体)。产率：237mg(纯度84％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝435(M+H)+.
实施例70.1C
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002442
根据通用方法5A反应237mg(纯度84％，0.46mmol)2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋体)和97mg(0.50mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯。产率：142mg(纯度81％，理论值的41％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.35min；MS(ESIneg)：m/z＝608(M-H)+.
实施例71.1A
{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁酯
Figure BDA0001529694720002451
根据通用方法4B于100℃下、在1.5eq.碳酸钾的存在下反应5.43g(纯度80％，14.4mmol) 4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮和1.2eq.溴乙酸叔丁酯。产率：3.64g (理论值的61％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝416(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.57(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，1H)， 7.13(t，1H)，6.35(s，1H)，4.58(s，2H)，3.56(s，3H)，1.44(s，9H).
实施例71.1B
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002452
根据通用方法7B在1.20ml(1.20mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在THF中)和 309mg(1.50mmol，1.5eq.)三氟甲烷磺酸异丁基酯的存在下反应416mg(1.00mmol){4-[5-氯- 2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁酯。产率：370mg(理论值的 75％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝472(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.57(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.29(d，1H)，7.25(s，1H)， 7.10(t，1H)，6.36(s，1H)，5.29(dd，1H)，3.59(s，3H)，2.19-2.08(m，1H)，1.91-1.81(m 1H)，1.43- 1.33(m，1H)，1.40(s，9H)，0.9(dd，6H).
实施例71.1C
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002461
根据通用方法6A用TFA水解370mg(0.75mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酸叔丁酯(外消旋体)。产率：319mg(纯度91％，理论值的 93％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝416(M+H)+.
实施例71.1D
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002462
根据通用方法5A反应319mg(纯度91％，0.70mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酸(外消旋体)和148mg(0.77mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯。产率：263mg(纯度88％，理论值的56％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝591(M+H)+.
实施例72.1A
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002471
根据通用方法7B，在0.90ml(0.90mmol，1.2eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在THF 中)和312mg(1.50mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸2-甲氧基乙酯的存在下反应312mg(0.75 mmol)的{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁酯。产率： 201mg(纯度91％，理论值的51％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝418(M+H-COO-叔丁基)+.
实施例72.1B
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002472
根据通用方法6A，用TFA水解201mg(纯度91％，0.39mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)。产率：212mg(纯度 82％，定量)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝418(M+H)+.
实施例72.1C
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002481
根据通用方法5A，反应90mg(纯度77％，0.17mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(外消旋体)和35mg(0.18mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯。产率：66mg(理论值的67％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.52min；MS(ESIneg)：m/z＝591(M-H)+.
实施例72.2A
6-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酰基)氨基]-2- 甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002491
根据通用方法5A反应113mg(纯度82％，0.26mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(外消旋体)和79mg(0.29mmol，1.1eq.)6-氨基-2- 甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。产率：132mg(理论值的73％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝663(M+H)+.
实施例73.1A
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002492
根据通用方法7B，在1.20ml(1.20mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在THF 中)和393mg(1.50mmol，1.5eq.)三氟甲烷磺酸2-(三氟甲氧基)乙基酯的存在下反应416mg (1.00mmol){4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁酯。产率：327mg(理论值的62％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝528(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.57(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.32(s，1H)，7.30(d，1H)， 7.09(t，1H)，6.37(s，1H)，5.11(dd，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.05-3.95(m，1H).3.57(s，3H)，1.40 (s，9H).
实施例73.1B
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002501
根据通用方法6A，用TFA水解327mg(0.62mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸叔丁酯(外消旋体)。产率：290mg(纯度 93％，理论值的92％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝472(M+H)+.
实施例73.1C
4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酰基] 氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002511
根据通用方法5A，反应290mg(纯度93％，0.57mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酸(外消旋体)和122mg(0.63mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁酯。产率：195mg(理论值的50％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝647(M+H)+.
实施例74.1A
三氟甲烷磺酸(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基甲基酯
Figure BDA0001529694720002512
根据通用方法8A，在0.58ml(4.18mmol，1.2eq.)三乙胺的存在下，反应568mg(纯度69％，3.48mmol)的(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基甲醇和0.71ml(4.18mmol，1.2eq.)的三氟甲烷磺酸酐。粗产物无需进一步纯化即可在下一步骤中反应。
实施例74.1B
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基] 丙酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720002521
根据通用方法7B，在0.96ml(0.96mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在THF 中)和426mg(纯度70％，1.20mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基甲基酯的存在下，反应333mg(0.80mmol){4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基}乙酸叔丁酯。产率：85mg(纯度94％，理论值的19％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝125min；MS(ESIpos)：m/z＝514(M+H)+.
实施例74.1C
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基] 丙酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720002522
根据通用方法6A，用TFA水解85mg(纯度94％，0.16mmol)的2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。产率：83mg(纯度85％，理论值的99％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝458(M+H)+.
实施例74.1D
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-
基]丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720002531
根据通用方法5A，反应82mg(纯度85％，0.15mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)和32mg(0.17mmol，1.1eq.)4-氨基苯甲酸叔丁基酯。产率：67mg(理论值的70％)。
LC/MS[方法1]：非对映异构体1：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝633(M+H]+；
非对映异构体2：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝633(M+H)+.
实施例75.1A
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002532
根据通用方法5C，反应150mg(0.43mmol，1.0eq.)22-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)和152mg(0.65mmol，1.5eq.)的2-氟-4-氨基苯基甲酸叔丁酯。通过正相色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯20％-50％混合物)纯化粗产物。产率：250mg (纯度93％，理论值的99％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.51min；MS(ESIneg)：m/z＝538(M-H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.95(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.81(t，1H)，7.75- 7.66(m，3H)，7.47(s，1H)，7.42(dd，1H)，6.54(s，1H)，5.59(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.25-2.13(m， 2H)，1.53(s，9H)，0.90(t，3H).
实施例75.2A
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-3-氟苯甲酸叔丁基酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002541
根据通用方法5C，反应100mg(0.29mmol，1.0eq.)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)和91mg(0.43mmol，1.5eq.)4-氨基-3-氟苯甲酸叔丁酯。通过正相色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯35％-50％混合物)纯化粗产物。产率：126mg(理论值的81％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝540(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.56(s，1H)，8.15-8.08(m，1H)，8.02-7.97(m，1H)， 7.76-7.68(m，4H)，7.46(s，1H)，6.54(s，1H)，5.79(dd，1H)，3.68(s，3H)，2.25-2.15(m，2H)，1.54 (s，9H)，0.91(t，3H).
实施例75.3A
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002542
根据通用方法5B，反应150mg(0.43mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丁酸(外消旋体)和154mg(0.61mmol，1.4eq.)4-氨基-2，5-二氟苯甲酸叔丁酯。通过正相色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯20-40％混合物)纯化粗产物。产率：180mg(理论值的 71％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝558(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1o.75(s，1H)，8.05(dd，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.76- 7.71(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.45(s，1H)，6.55(s，1H)，5.84-5.78(m，1H)，3.69(s，3H)，2.24-2.15 (m，2H)，1.53(s，9H)，0.90(t，3H).
实施例75.4A
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2，3-二氟苯甲酸甲酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002551
根据通用方法5C，反应100mg(0.29mmol，1.0eq.)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)和85mg(0.43mmol，1.5eq.)的4-氨基-2，3-二氟苯甲酸甲酯。通过正相色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯35-50％混合物)纯化粗产物。产率：113mg(理论值的76％)。
LC/MS[1]：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝516(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.77(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)， 7.76-7.66(m，3H).7.45(s，1H)，6.55(s.1H)，5.79(dd，1H)，386(s，3H)，3.68(s，3H)，2.26-2.12 (m，2H，0.91(t，3H).
实施例75.5A
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲酸甲酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002561
在60-70℃下，将110μl(0.46mmol，4eq.)T3P(50％在乙酸乙酯中)滴加到46mg(0.13 mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)和51mg(0.27 mmol，2eq.)4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯在1ml吡啶中的溶液中。将反应混合物加热至 90℃，在90℃下搅拌30min并冷却至RT，然后添加水和乙酸乙酯。相分离之后，用乙酸乙酯萃取含水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过正相色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯10-50％混合物)纯化粗产物。产率：54mg (理论值的79％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝516(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.06(s，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.75-7.72(m，2H)， 750-7.44(m，3H)，6.55(s，1H)，5.55(dd，1H)，3.85(s，3H)，3.69(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，0.90 (t，3H).
实施例76.1A
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002562
在氩气下且在-78℃下，将14.0ml的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M在THF中，14.0 mmol，1.05eq.)滴加到5.0g(13.3mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基] 乙酸叔丁酯在100ml四氢呋喃中的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌15min。然后滴加2.6 g(14.7mmol，1.1eq.)纯三氟甲烷磺酸乙基酯。移除冷却浴并将反应混合物在RT下搅拌另外1h。将反应混合物冷却至0℃，并添加饱和氯化铵水溶液。相分离之后，含水相用甲基叔丁基醚萃取二次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后通过快速色谱法(340g的硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物8∶1，4∶1)纯化粗产物。合并含产物部分并在减压下浓缩。将残余物溶解在热甲基叔丁基醚中并使溶液在没有任何覆盖下静置， 10min之后该混合物几乎完全结晶。滤出该晶体并用甲基叔丁基醚洗涤。在减压下浓缩合并的滤液并如上所述将残余物重结晶。合并两个晶体批次并在减压下干燥。产率：4.2g(理论值的78％)。
L.C/MS[方法1]：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝403(M+H)+，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.99(d，1H)，777-7.70(m，2H)，7.36(s，1H)，6.50(s， 1H)，5.03(dd，1H)，3.64(s，3H)，2.19-2.06(m，2H)，1.40(s，9H)，0.85(t，3H).
实施例76.1B
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002571
在氩气下且在RT下，将476mg(2.9mmol，1.0eq.)的4-氨基苯甲酸乙酯和41mg(0.29mmol，0.1eq.)的Oxima并然后逐滴将452μl(2.9mmol，1.0eq.)的N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)加入到1.0g(2.9mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸 (外消旋体)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在40-45℃下搅拌3h并冷却至 RT，添加甲基叔丁基醚和水并将混合物剧烈搅拌10min。导致沉淀物的形成。滤出沉淀物，用水和甲基叔丁基醚洗涤并在减压下干燥(沉淀物1)。合并的滤液相分离后，将含水相用甲基叔丁基醚萃取一次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残余物与甲基叔丁基醚一起搅拌，过滤，用甲基叔丁基醚洗涤并在减压下干燥。此沉淀物在盐酸水溶液(1N)中搅拌10min，滤出，用水洗涤二次和用乙腈洗涤一次并在减压下干燥(沉淀物2)。产率：沉淀物1：1.12g(理论值的79％)，沉淀物2：127mg(根据1H NMR，仍含有1，3-二异丙基脲)
LC/MS[方法1]：Rt＝1.11min；MS(ESIneg)：m/z＝492(M-H)-，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.82(s，1H)，8.00(d，1H)，7.93(d，2H)，7.81-7.70(m， 4H)，7.49(s，1H)，6.54(s，1H)，5.63(dd，1H)，4.29(q，2H)，3.69(s，3H)，2.26-2.11(m，2H)，1.31(t， 3H)，0.91(t，3H)，
实施例77.1A
(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇
Figure BDA0001529694720002581
在室温下，将500mg(3.78mmol)四氢噻喃-4-基甲醇在10ml甲醇中的溶液在冷却的同时加入到1.86g(8.70mmol)过碘酸钠在18ml水中的溶液中。将混合物在60℃下搅拌另外1h，然后在减压下蒸馏出甲醇和用抽吸过滤出所得沉淀物。残余含水相用10ml***萃取二次，用10ml二氯甲烷萃取二次，用10ml二氯甲烷/甲醇(1∶1，v/v)萃取二次，添加5ml水之后，用10ml乙酸乙酯萃取二次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥并过滤，在减压下移除溶剂。用20ml 2-甲基四氢呋喃将含水相萃取四次以上。将合并的有机相在硫酸钠上干燥并过滤，在减压下移除溶剂。合并产率：406mg(理论值的65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl３)：δ[ppm]＝3.60-3.56(m，2H)，3.13-3.06(m，2H)，3.02-2.93(m，2H)， 2.24-2.16(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.80-1.63(m，1)，1.50(t，1H).
实施例77.1B
三氟甲烷磺酸(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基酯
Figure BDA0001529694720002582
在-78℃下，将380mg(2.31mmol)(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇和355μl(2.55mmol) 三乙胺在3ml二氯甲烷中的溶液滴加到428μl(2.55mmol)三氟甲烷磺酸酐在3ml二氯甲烷中的溶液中，使得内部温度不超过-50℃。将混合物在-78℃下搅拌另外30min并自发升温至RT。将反应混合物用30ml甲基叔丁基醚稀释，用饱并氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在25℃和≥100mbar的压力下浓缩。产率：503mg(理论值的73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝4.40(d，2H)，3.17-3.09(m，2H)，3.07-2.98(m，2H)，2.25- 2.17(m，2H)，2.16-1.95(m，3H).
实施例77.1C
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002591
根据通用方法7B，在15ml THF中反应421mg(1.13mmol)[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯、500mg(1.69mmol)三氟甲烷磺酸(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃- 4-基)甲基酯和1.46ml(1.46mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在THF中)。水性处理获得标题化合物。产率：862mg(纯度91％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝521(M+H)+
实施例77.1D
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙酸 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002601
根据通用方法6A，反应在16.6ml二氯甲烷中的860mg(1.65mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙酸叔丁酯(外消旋体)和 4.77ml(61.9mmol)的TFA。产率：1.18g(纯度72％，定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.76min；MS(ESIneg)：m/z＝463(M-H)-
实施例77.1E
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基) 丙酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002602
根据通用方法53，反应在11.5ml二甲基甲酰胺中的768mg(1.19mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙酸(外消旋体，纯度 72％)、786mg(4.76mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、67.6mg(476μmol)Oxima和741μl(4.76 mmol)DIC。经制备型HPLC(乙腈/水梯度)后获得标题化合物。产率：33]mg(理论值的 45％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝612(M+H)+
11H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(d，2H)，7.80-7.71(m， 4H)，7.50(s，1H)，6.55(s，1H)，5.85(dd，1H)，4.29(q，2H)，3.70(s，3H)，3.14-2.95(m，4H)，2.37- 2.28(m，1H)，2.15-2.02(m，3H)，1.81-166(m，2H)，1.56-1.43(m，1H)，1.31(t，3H).
实施例78.1A
2-[(苯甲基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002611
在0℃下，将25.0g(215mmol)四氢-2H-吡喃-2-基甲醇(外消旋体)在500ml THF中的溶液慢慢滴加到9.47g(237mmol，60％在矿油中)的氢化钠在500ml THF中的悬浮液中，添加结束之后，将混合物在0℃下搅拌另外30min。然后添加25.7ml(215mmol)的苯甲基溴化物，并将混合物在0℃下搅拌另外30min和在室温下搅拌另外1h。通过添加200ml的饱和氯化铵水溶液终止反应，并分离这些相。用200ml甲基叔丁基醚萃取含水相二次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥并过滤，在减压下移除溶剂。通过柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷梯度，340g二氧化硅筒，流速100ml/min)纯化粗产物，得到标题化合物。产率：41.9g(理论值的 94％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.18min；MS(ESIpos)：m/z＝207(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.37-7.25(m，5H)，447(s，2H)，3.87-3.81(m，1H)， 3.47-3.28(m，4H)，1.80-1.72(m，1H)，1.58-1.37(m，4H)，1.25-1.13(m，1H).
实施例78.1B
(R)-2-[(苯甲基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃
Figure BDA0001529694720002612
将41.9g来自实施例78.1A的外消旋体进行对映异构体分离，获得16.7g标题化合物实施例 78.1B(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝5.28min；99％ee，纯度93％。
旋光度：[α]589 20.0＝+14.9°(c 0.43g/100cm3，CHCl3)。
分离方法：柱：OD-H 5μm 250mmx 20mm；流动相：95％异己烷，5％2-丙醇；温度： 25℃；流速：25ml/min；UV检测：210nm。
分析：柱：OD-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：95％异己烷，5％2-丙醇；流速： 1ml/min；UV检测：220nm。
实施例78.2B
(S)-2-[(苯甲基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃
Figure BDA0001529694720002621
将41.9g来自实施例78.1A的外消旋体进行对映异构体分离，获得17.0g标题化合物实施例 78.2B(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝7.36min；96％ee，纯度96％。
旋光度：[α]589 20.0＝-13.9°(c 0.61g/100cm3，CHCl3)。
分离方法：柱：OD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：95％异己烷，5％2-丙醇；温度：25℃；流速：25ml/min；UV检测：210nm。
分析：柱：OD-H 5μm 250mmx 4.6mm；流动相：95％异己烷，5％2-丙醇；流速： 1ml/min；UV检测：220nm。
实施例78.1C
(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基甲醇
Figure BDA0001529694720002622
将2.0g钯碳(10％)加入到16.7g(75.3mmol)(R)-2-[(苯甲基氧基)甲基]四氢-2H-吡喃(纯度 93％)在150ml乙醇中的溶液中，并将混合物在标准条件下氢化过夜。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并添加另外1.5g钯碳(10％)。将混合物氢化另外72h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在减压下浓缩滤液。色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/环己烷梯度) 纯化残余物并在＜35℃和＞80毫巴下从溶剂中释放出产物部分。产率：5.47g(理论值的 63％)。
旋光度：[α]589 20.0＝-9.4°(c 0.4g/100cm3，CHCl3)
GC/MS[方法9]：Rt＝2.16min；MS：m/z＝116(M)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.51(t，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.37-3.18(m，4H)， 1.80-1.71(m，1H)，1.59-1.50(m，1H)，1.49-1.36(m，3H)，1.19-1.05(m，1H).
实施例78.2C
(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基甲醇
Figure BDA0001529694720002623
将3.5l g(3.30mmol)钯碳(10％)加入到17.0g(82.4mmol)(S)-2-[(苯甲基氧基)甲基]四氢-2H- 吡喃(96％ee，纯度96％)在120ml乙醇中的溶液中，并将混合物在室温下和在标准压力下氢化过夜。然后添加另外1.75g(1.65mmol)钯碳(10％)，并将混合物在室温下氢化另外72h。接着，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩滤液。以色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇梯度)纯化残余物并在＜25℃和＞50毫巴下从溶剂中释放出产物部分。产率：8.23g(理论值的86％)。旋光度：[α]589 20.0＝+9.1°(c 0.36g/100em3，CHCl3)，参见A.Aponick，B.Biannic，Org.Lett. 2011，73，1330-1333。
GC/MS[方法7]：Rt＝1.82min；MS：m/z＝116(M)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.51(t，1H)，387-3.81(m，1H)，3.37-3.18(m，4H)， 1.80-1.71(m，1H)，1.59-1.50(m，1H)，1.49-1.36(m，3H)，1.19-1.05(m，1H).
实施例79.1A
三氟甲烷磺酸(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基甲基酯
Figure BDA0001529694720002631
根据通用方法8A，使330mg(2.84mmol)(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基甲醇与0.57ml(3.41mmol， 1.2eq.)三氟甲烷磺酸酐在0.48ml(3.41mmol，1.2eq.)三乙胺的存在下反应。粗产物在下一步骤中反应而没有进一步纯化。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.32dd，1H)，4.18(dd，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.60- 3.52(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，1.85-174(m，1H)，1.56-1.41(m，4H)，1.28-1.4(m，1H).
实施例79.1B
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基] 丙酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720002641
根据通用方法7B，使237mg(0.55mmol){4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}乙酸叔丁酯在0.72ml(0.72mmol，1.3eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在 THF中)存在下与274mg(1.11mmol，2.0eq.)三氟甲烷磺酸(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基甲基酯反应。产率：130mg(理论值的45％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝514(M+H)+.
实施例79.1C
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基] 丙酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720002642
根据通用方法6A，用TFA水解311mg(纯度90％，0.55mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。产率：312mg(纯度87％，定量)。
LC/MS[方法2]：非对映异构体1：Rt＝2.86min；MS(ESIpos)：m/z＝458(M+H)+；
非对映异构体2：Rt＝2.92min；MS(ESIpos)：m/z＝458(M+H)+.
实施例79.1D
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2- 基]丙酰基)氨基]苯甲酸乙酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720002651
两部分，根据通用方法5B使312mg(纯度87％，0.59mmol)和86mg(0.19mmol)的2-{4-[5- 氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)，与总计202mg(1.23mmol，1.6eq.)的4-氨基苯甲酸乙酯反应。产率：315mg(理论值的83％)。
LC/MS[方法1]：非对映异构体1：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝605(M+H)+；
非对映异构体2：Rt＝I.22Imin；MS(ESIpos)：m/z＝605(M+H)+.
实施例80.1A
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720002652
根据通用方法7B，使570mg(1.46mmol)的[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基] 乙酸叔丁酯在1.75ml(1.75mmol，1.2eq.)的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在THF中)存在下与707mg(纯度87％，2.48mmol，1.7eq.)的三氟甲烷磺酸(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基甲基酯反应。产率：396mg(理论值的57％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝421(M+H-COO-叔丁基)+.
实施例80.1B
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720002661
根据通用方法6A，用TFA水解396mg(0.83mmo])的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。产率：396mg(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝421(M+H)+.
实施例80.1C
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720002662
根据通用方法5A，使396mg(0.90mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)与192mg(0.99 mmol，1.1eq.)的4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：364mg(理论值的68％)。
LC/MS[方法1]：非对映异构体1：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝596(M+H)+；
非对映异构体2：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝596(M+H)+.
实施例81.1A
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002671
根据通用方法7B，使500mg(1.32mmol)[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酸叔丁酯在1.58ml(1.58mmol，1.2eq.)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在THF中)的存在下与556mg(纯度74％，1.98mmol，1.5eq.)的三氟甲烷磺酸2-甲氧基乙基酯反应。产率：455 mg(纯度80％，理论值的63％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝381(M+H-COO-叔丁基)+.
实施例81.1B
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002672
根据通用方法6A，用TFA水解455mg(纯度80％，0.83mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸叔丁酯(外消旋体)。产率：417mg(纯度76％，定量)。
LC/MS[方法8]：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝381(M+H)+.
实施例81.1C
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002681
根据通用方法5A，使417mg(纯度76％，0.83mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)与177mg(0.91mmol，1.1eq.)的4-氨基苯甲酸叔丁酯反应。产率：438mg(理论值的92％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝556(M+H)+.
工作实施例
通用方法1：使用HATU/DIEA偶合酰胺
在氩气下且在RT下，将适当胺(1.1eq.)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(2.2eq.)和HATU(1.2eq.) 在少量DMF中的溶液加至适当甲酸(1.0eq.)在二甲基甲酰胺(约12ml/mmol)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌。添加水/乙酸乙酯并相分离之后，将有机相用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法2：使用TFA水解叔丁基酯或Boc-保护的胺
在RT下，将TFA(20eq.)加入到适当叔丁基酯衍生物或Boc-保护的胺(1.0eq.)在二氯甲烷(约 25ml/mmol)中的溶液中，并在RT下将混合物搅拌1-8h。接着，将反应混合物在减压下浓缩。残余物与二氯甲烷和/或甲苯反复共蒸发。然后通过制备型RP-HPLC(流动相：乙腈/水梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法3：用氢氧化锂水解甲基或乙基酯
在RT下，将氢氧化锂(2-4eq.)加入到适当酯(1.0eq.)在四氢呋喃/水的混合物(3∶1，约 15ml/mmol)中的溶液中，并在RT下搅拌该混合物。然后使用盐酸水溶液(1N)将反应混合物调整至pH 1。添加水/乙酸乙酯之后，用乙酸乙酯萃取含水相三次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。然后通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度) 纯化粗产物。
通用方法4：用碳酸铯水解甲基或乙基酯
将碳酸铯(2eq.)加入到适当甲基或乙基酯(1eq.)在甲醇/水(4/1，0.05-0.2M)的混合物中的溶液中，所得悬浮液在RT下至60℃搅拌3-8h。如果需要，将反应混合物冷却至RT并使用盐酸水溶液(1N)将pH调整至3。在减压下在30℃下移除甲醇。用乙酸乙酯萃取含水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。
通用方法5：使用OXIMA/DIC偶合酰胺
将N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)(1eq.)滴加到适当羧酸(1eq.)、苯胺(1eq.)和羟基亚氨基氰基乙酸乙酯(Oxima)(0.1-1eq.)在二甲基甲酰胺(0.1M)中的脱气溶液中，并将所得反应溶液在 RT-40℃下搅拌8-24h。在减压下移除溶剂。将残余物与水混合并滤出所要的产物或通过正相色谱法(环己烷/乙酸乙酯梯度)或制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化。
通用方法6：使用T3P/DIEA偶合酰胺
在氩气下且在0℃下，将N，N-二异丙基乙胺(3eq.)和丙基膦酸酐(T3P，50％在二甲基甲酰胺中，3eq.)滴加入到羧酸和适当胺(1.1-1.5eq.)在二甲基甲酰胺(0.15-0.05mmol)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌，然后在减压下浓缩。添加水/乙酸乙酯和相分离之后，用乙酸乙酯萃取含水相二次。将合并的有机相干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后通过快速色谱法(硅胶60，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
通用方法7：使用T3P/吡啶偶合酰胺
在氩气下且在0℃下，将丙基膦酸酐(T3P，50％在乙酸乙酯中，4eq.)滴加到羧酸(1eq.)和适当胺(1.5eq.)在吡啶(0.15-0.05M)中的溶液中。将此混合物加热至90℃并在90℃下搅拌1- 20h。将反应混合物冷却至RT，并添加水和乙酸乙酯，相分离之后，用乙酸乙酯萃取含水相。将合并的有机相用缓冲水溶液(pH 5)、用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠或硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。然后任选地通过正相色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或通过制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度或水/甲醇梯度)纯化粗产物。
实施例1
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002701
根据通用方法1，反应65mg(纯度83％，0.18mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例2.2B)和1.2eq.的4-(1H-四唑-5-基)苯胺。产率：17mg(理论值的22％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝446(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.78(s，1H)8.08-7.94(m，4H)，7.87-7.80(m.3H)， 7.78(dd，1H)，6.67(d，1H)，658(d，1H)，5.59(q，1H)，1.71(d，3H).
实施例2
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-{4-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-5-基]苯基}丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002702
根据通用方法1反应95mg(纯度83％，0.26mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例2.2B)和75mg(0.31mmol)的4-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***- 5-基]苯胺(实施例1.1C)。产率：30mg(纯度92％，理论值的21％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝513(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝15.17(s，1H)，10.75(s，1H)，8.04(d，1H)，8.00(d，2H)， 7.96(d，1H)，7.81(m，3H)，7.77(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.59(q，1H)，1.71(d，3H).
实施例3
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-{4-[3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-***-5-基]苯基} 丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002711
根据通用方法1，反应90mg(纯度93％，0.28mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例2.2B)和80mg(0.33mmol)的4-[3-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-***-5-基]苯胺-盐酸盐。产率：45mg(理论值的33％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝489(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.62(br.s，1H)，8.04(d，1H)，7.99-7.92(m，3H)，7.82 (d，1H)，7.77(dd，1H)，7.73(m，2H)，6.67(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.60(q，1H)，1.70(d，3H).
实施例4
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002712
根据通用方法1，反应71mg(0.23mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸 (外消旋体)(实施例2.2B)和40mg(0.25mmol)的4-(1H-咪唑-2-基)苯胺(实施例1.2A)。产率： 4mg(理论值的4％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝444(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.39(br.s，1H)，10.56(br.s，1H)，8.05(d，1H)，7.96 (d，1H)，7.88(d，2H)，7.82(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.67(d，2H)，7.21(br.s，1H，6.99(br.s，1H)， 6.67(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.60(q，1H)，1.70(d，3H).
实施例5
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002721
根据通用方法1，反应78mg(0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例2.2B)和44mg(0.28mmol)的4-(1H-咪唑-4-基)苯胺。产率：40mg(理论值的36％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)：m/z＝444(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.13(br.s，1H)，10.45(s，1H)，8.05(d，1H)，7.96(d， 1H)，7.83(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.61(d，2H)，7.52(br.s，1H)，6.67(d，1H)， 6.56(dd，1H)，5.61(q，1H)，1.69(d，3H).
实施例6
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-{4-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}丙酰胺 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002722
根据通用方法1，反应67mg(0.22mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例2.2B)和49mg(0.22mmol)的4-[2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]苯胺(实施例1.3B)。产率：26mg(理论值的22％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝512(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.66(br.s，1H)，10.51(s，1H)，8.05(d，1H)，7.96(d，1H)，7.89(s，1H)，7.83(d，1H)，7.81-7.74(m，3H)，7.65(d，2H)，6.67(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.61 (q，1H)，1.70(d，3H).
实施例7
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基]丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002731
根据通用方法2，用TFA水解110mg(0.20mmol)的5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-]吡唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)(实施例 2.3A)。产率：24mg(理论值的27％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝460(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.79(br.s，1H)，10.55(s，1H)，9.57(br.s，1H，8.04 (d，1H)，7.96(d，1H)，7.83(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.68-7.59(m，4H)，6.67(d，1H)，6.56(dd，1H)， 5.84(br.s，1H)，5.60(q，1H)，1.70(d，3H).
实施例8
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基] 丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002732
根据通用方法1，反应120mg(纯度93％，0.37mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例2.2B)和1.2eq.的1.2eq.3-(4-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑- 5(4H)-酮(实施例1.5A)。产率：23mg(理论值的13％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝462(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.88(br.s，1H)，10.81(s，1H)，8.05(d，1H)，7.96(d， 1H)，7.82(d，1H)，7.81-7.78(m，4H)，7.77(dd，1H)，6.67(s，1H)，6.57(d，1H)，5.57(q，1H)，1.71 (d，3H).
实施例9
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002741
根据通用方法2，用TFA水解43mg(0.09mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)(实施例2.2C)。产率：20mg(纯度89％，理论值的48％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝422(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.73(br.s，1H)，10.74(s，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d， 1H)，7.91(d，2H)，7.82(d，1H).7.76(dd，1H)，7.72(d，2H)，6.66(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.58(q， 1H)，1.70(s，3H).
实施例10
4-({2-[4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002742
根据通用方法3，用氢氧化锂水解15mg(0.03mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸甲基酯(外消旋体)(实施例2.8F)。产率：4mg(纯度92％，理论值的28％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝421(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.72(br.s，1H)，10.75(s，1H)，7.91(d，2H)，7.86(d， 1H)，7.73(d，2H)，7.65(d，1H)，7.58(d，1H)，7.54(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.53(dd，1H)，5.57(q， 1H)，3.57(s，1H)，1.68(d，3H).
实施例11
4-({2-[4-(2，5-二氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002751
根据通用方法2，用TFA水解83mg(0.17mmol)的4-({2-[4-(2，5-二氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例2.9C)。产率：21mg(纯度88％，理论值的23％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.70(s，1H)，7.92-7.84(m，3H)，7.68(d，2H)，7.63(d， 1H)，7.59-7.52(m，2H)，6.48(d，1H)，6.42(dd，1H)，5.58(q.1H)，1.68(d，3H).
实施例12
4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002752
根据通用方法2，用TFA水解96mg(0.18mmol)的4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例2.10C)。产率：69mg(理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(br.s，1H)，10.76(s，1H)，7.91(d，2H)，7.87(d， 1H)，7.79(d，1H)，7.73(d，2H)，7.53(d，1H)，7.46(dd，1H)，6.43(s，1H，6.38(dd，1H)，5.57(q， 1H)，1.68(d，3H).
实施例13
4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基]氨基}苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002761
根据通用方法2，用TFA水解104mg(0.20mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例2.11C)。产率：67mg(理论值的73％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝465(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(br.s，1H)，10.74(s，1H)，793-7.84(m，4H)， 7.78-7.70(m，3H)，7.60(d，1H)，6.38(d，1H)，6.33(dd，1H)，5.57(q，1H)，1.68(d，3H).
实施例14
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002762
根据通用方法3，用氢氧化锂水解82mg(0.17mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酸甲基酯(外消旋体)(实施例2.4A)。产率：8mg(纯度93％，理论值的10％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.92min；MS(ESSIpos)：m/z＝440(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：6[ppm]＝13.05(br.s，1H)，10.93(s，1H)，8.05(d，1H)，7.95(d， 1H)，7.86(t，1H)，7.83(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.40(d，1H)，6.66(d，1H)，6.56(dd， 1H)，5.53(q，1H)，1.70(d，3H).
实施例15
2-氯-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002771
根据通用方法3，用氢氧化锂水解100mg(纯度94％，0.20mmol)的2-氯-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸甲基酯(外消旋体)(实施例2.5A)。产率： 8mg(纯度93％，理论值的10％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝456(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.14(br.s，1H)，10.83(s，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d， 1H)，7.90(d，1H)，7.86(d，1H)，7.81(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.57(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.56(dd， 1H)，5.52(q，1H)，1.70(d，3H).
实施例16
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-甲基苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002772
根据通用方法3，用氢氧化锂水解120mg(0.27mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-甲基苯甲酸甲基酯(外消旋体)(实施例2.6A)。产率：39mg(纯度 93％，理论值的33％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝436(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.61(6r.s，1H)，10.64(s，1H)，8.05(d，1H)，7.94(d， 1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.76(dd，1H)，7.56-7.49(m，2H)，6.66(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.56(q，1H)， 1.69(d，3H).
实施例17
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-6-基)丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002781
根据通用方法2用TFA水解75mg(0.14mmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例 2.7A)。产率：37mg(理论值的60％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝448(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.65(s，1H)，10.20(s，1H)，8.05(d，1H)，7.96(d，1H)， 7.82(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.74(s，1H)，7.56(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.56(dd，1H)， 5.58(q，1H)，1.70(d.3H).
实施例18
N-(1H-苯并咪唑-6-基)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002782
根据通用方法1反应65mg(纯度83％，0.18mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例2.2B)和26mg(0.20mmol)的1H-苯并咪唑-6-胺。产率： 11mg(理论值的15％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝418(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.39(s，1H)，10.46(s，1H)，8.15(s，1H1)，8.08-7.95 (m，3H)，7.83(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.61-7.21(m，2H)，6.68(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.63(m，1H)， 1.69(d，3H).
实施例19
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002791
根据通用方法1反应212mg(纯度60％，0.4mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丁酸(外消旋体)(实施例3.1C)和31mg(0.19mmol)4-(1H-四唑-5-基)苯胺。产率： 143mg(理论值的77％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝460(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝16.77(br.s，1H)，10.87(s，1H)，8.05(d，1H)，8.01(d， 2H)，7.98(d，1H)，7.87-7.82(m，3H)，7.77(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.62(q，1H)，2.25- 2.15(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，0.92(t，3H).
实施例20
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丁酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720002792
将来自实施例19的140mg外消旋体进行对映异构体分离获得51mg的标题化合物实施例 20(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝4.7min；99％ee。
分离方法：柱：Daieel Chiralpak AZ-H 5μm 250x20mm；流动相A：异己烷，流动相B：乙醇+0.2％乙酸；梯度：0.0min 70％A→3min 70％A→20min 0％A→30min 0％A；炉温：45℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：90％异己烷，10％乙醇；炉温：30℃；流速：lml/min；UV检测：220nm。
实施例21
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丁酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720002801
将来自实施例19的140mg外消旋体进行对映异构体分离获得59mg标题化合物实施例21(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝10.7min；99％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x20mm；流动相A：异己烷，流动相B：乙醇+0.2％乙酸；梯度：0.0min 70％A→3min 70％A→20min 0％A→30min 0％A；炉温：45℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm；样品制备：140mg的外消旋体溶解在 0.5ml的三乙胺/5.5ml乙醇中。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：90％异己烷，10％乙醇；炉温：30℃；流速：lml/min；UV检测：220nm。
实施例22
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-l(2H)-基]-3-甲基-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002802
根据通用方法1反应79mg(纯度86％，0.2lmmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- l(2H)-基]-3-甲基丁酸(外消旋体)(实施例4.1C)和40mg(0.25mmol)的4-(1H-四唑-5-基)苯胺。产率：45mg(理论值的46％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.03(s，1H)，8.10(d，1H)，8.04(d，3H)，8.01(d，2H)， 7.87(d，2H)，7.84(d，1H)，7.76(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.52(d，1H)，1.10(d，3H)， 0.82(d，3H).
实施例23
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]己酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002811
根据通用方法1反应95mg(纯度78％，0.22mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]己酸(外消旋体)(实施例5.1C)和42mg(0.26mmol)的4-(1H-四唑-5-基)苯胺。产率： 32mg(理论值的30％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝488(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMS(O-d6)：δ[ppm]＝16.77(br.s，1H)，10.88(s，1H)，8.05(d，1H)，8.03-7.97 (m.2H)，7.87-7.82(m，3H)，7.77(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.71(dd，1H)，2.21-2.04 (m，2H)，1.41-1.31(m，2H)，1.29-1.20(m，2H)，0.88(t，3H).
实施例24
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酰基)-氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002812
根据通用方法3，用氢氧化锂水解200mg(纯度48％，0.19mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酰基)氨基]苯甲酸甲基酯(外消旋体)(实施例 6.1G)。产率：46mg(理论值的49％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝505(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(br.s，1H)，10.84(s，1H)，7.90(t，4H)，7.78-7.71 (m，3H)，7.64(d，1H)，6.39(d，1H)，6.33(dd，1H)，5.88-5.77(m，1H)，5.74-5.67(m，1H)，5.05-4.96 (m，2H)，2.27，2.15(m，2H)，2.11-1.93(m，2H).
实施例25
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酰基)-氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002821
根据通用方法2用TFA水解77mg(纯度92％，0.12mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例6.2C)。产率：41mg(理论值的64％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.60min；MS(ESIpos)：m/z＝521(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(br.s，1H)，10.84(s，1H)，7.94-7.88(m，3H)， 7.76-7.71(m，3H)，7.67(dd，1H)，6.58(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.45(dd，1H)，5.87-5.76(m，1H)， 5.72-5.65(m，1H)，5.03-4.95(m，2H)，2.27-2.17(m，2H)，2.09-1.92(m，2H).
实施例26
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-苯基-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]丙酰胺/二乙胺加合物(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002831
根据通用方法1反应77mg(纯度85％，0.17mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]-3-苯基丙酸(外消旋体)(实施例7.1C)和31mg(0.19mmol)的4-(1H-四唑-5-基)苯胺。
产率：17mg(纯度94％，理论值的16％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.66(s，1H)，8.16(d，1H)，8.01(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.77(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.65(d，2H)，7.33-7.24(m，4H)，7.21-7.16(m，1H)，6.56(d，1H)，6.50 (dd，1H)，6.10(dd，1H)，2.93(q，4H)，1.15(t，6H).
实施例27
4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-2-基)丙酰基]氨基}苯甲酸 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002832
根据通用方法2用TFA水解163mg(纯度93％，0.25mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-环丙基丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例8.1E)。
产率：98mg(理论值的71％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝542(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(br.s，1H)，10.92(s，1H)，8.48(d，1H)，7.95-7.89 (m，3H)，7.86(d，1H)，7.78-7.69(m，4H)，7.54(d，1H)，7.35(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.28(d，1H)， 6.23-6.16(m，2H)，3.71-3.56(m，2H).
实施例28
4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙酰基]氨基}苯甲酸 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002841
根据通用方法2用TFA水解33mg(纯度94％，0.05mmol)的4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-3-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例 9.1C)。产率：11mg(理论值的40％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝542(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.79(br.s，1H)，10.87(s，1H)，8.48(s，1H)，8.41(d， 1H)，8.05(d，1H)，7.93(d，2H)，7.86(d，1H)，7.76-7.71(m，3H)，7.61(d，1H)，7.54(s，1H)，7.28 (dd，1H)，6.30.6.26(m，2H)，6.05(dd，1H)，3.56-3.43(m，2H).
实施例29
4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002842
根据通用方法3，用氢氧化锂水解65mg(纯度85％，0.10mmol)的4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸甲基酯(外消旋体)(实施例9.2E)。产率：14mg(理论值的26％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝552(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.79(br.s，1H)，10.86(s，1H)，8.48(s，1H)，8.40(d， 1H)，8.06(d，1H)，7.93(d，2H)，7.78-7.70(m，3H)，7.65(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.31 (dd，1H)，6.35-6.31(m，2H)，6.05(dd，1H)，3.56-3.43(m，2H).
实施例30
4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酸 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002851
根据通用方法2用TFA水解383mg(0.62mmol)的4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例10.1C)。产率： 180mg(理论值的53％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝542(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.85(br.s，1H)，10.88(s，1H)，8.64(d，2H)，8.01(d， 1H)，7.94(d，2H)，7.87(d，1H)，7.77-7.70(m，3H)，7.58-7.52(m，3H)，6.31-6.26(m，2H)，6.13(dd， 1H)，3.72-3.59(m，2H).
实施例31
4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酸 (对映异构体1)
Figure BDA0001529694720002861
将来自实施例30的155mg外消旋体进行对映异构体分离获得56mg(纯度89％)的标题化合物实施例31(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝6.8min；100％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x20mm；流动相：50％异己烷，46％乙醇，在乙醇中的4％2％浓度的三氟乙酸；炉温：25℃；流速：20ml/min；UV检测： 230nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇 +在1％水中的0.2％TFA；炉温：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
实施例32
4-{[2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-(吡啶-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酸 (对映异构体2)
Figure BDA0001529694720002862
将来自实施例30的155mg外消旋体进行对映异构体分离获得21mg的标题化合物实施例 32(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝10.6min；95％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x20mm；流动相：50％异己烷，46％乙醇，在乙醇中的4％2％浓度的三氟乙酸；炉温：25℃；流速：20ml/min；UV检测：230nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇 +在1％水中的0.2％TFA；炉温：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
实施例33
4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002871
根据通用方法2用TFA水解734mg(纯度92％，1.11mmol)的4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(吡啶-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例10.2C)。产率：126mg(理论值的21％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝552(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.85(br.s，1H)，10.88(s，1H)，8.48(d，2H)，8.02(d， 1H)，7.93(d，2H)，7.78-7.71(m3H)，7.48(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.31(d，1H)，6.34(d，1H)，6.31 (dd，1H)，6.09(dd，1H)，3.57-3.49(m，2H).
实施例34
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002872
根据通用方法2用TFA水解53mg(0.11mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-氟-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例11.1E)。产率：36mg(理论值的 77％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝440(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(br.s，1H)，10.77(s，1H)，8.24(d，1H)，8.09(d， 1H)，7.91(d，2H)，7.88(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.72(d，2H)，6.67(d，1H)，5.55(q，1H)，1.72(d， 3H).
实施例35
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002881
根据通用方法2用TFA水解281mg(纯度58％，0.32mmol)的4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例12.1E)。产率： 97mg(理论值的67％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝456(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(s，1H)，10.77(s，1H)，8.19(s，1H)，8.08(d，1H)， 7.92(d，2H)，7.80(d，2H)，7.73(d，2H)，6.68(s，1H)，5.56(q，1H)，1.74(d，3H).
实施例36
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720002882
将来自实施例35的59mg外消旋体进行对映异构体分离获得24mg的标题化合物实施例 36(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝8.6min；100％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x30mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇；炉温：25℃；流速：40ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇 +在1％水中的0.2％TFA；炉温：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
实施例37
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720002891
将来自实施例35的59mg外消旋体进行对映异构体分离获得15mg的标题化合物实施例 37(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝15.5min；100％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x30mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇；炉温：25℃；流速：40ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇 +在1％水中的0.2％TFA；炉温：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
实施例38
4-[(2-{5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002892
根据通用方法2用TFA水解79mg(0.15mmol)的4-[(2-{5-氯-4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例14.1E)。产率：54mg(理论值的76％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝481(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.79(br.s，1H)，10.75/10.72(2s，1H)，8.14/8.12(2s， 1H)，7.92(d，2H)，7.80-7.70(m，，4H)，7.54(br.d，1H)，7.02-6.75(br.t，1H)，6.50/6.49(2s，1H)， 5.57(q，1H)，1.73/1.71(2d，3H).
实施例39
4-[(2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002901
根据通用方法2用TFA水解75mg(0.14mmol)的4-[(2-{5-氯-4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例15.1E)。产率：56mg(理论值的83％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝499(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.79(s，1H)，10.78/10.75(2s，1H)，8.12/8.11(2s，1H)， 7.95-7.89(m，3H)，7.80(s，1H)，7.72(d，2H)，7.69(br.t，1H)，6.52/6.50(2s，1H)，5.57(q，1H)， 1.73/1.71(2d，3H).
实施例40
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)-2-氟苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002902
在氩气下且在RT下，将37mg(0.30mmol，1.0eq.)的N，N′-二异丙基碳二亚胺加入到100mg(0.30mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例12.1D)在2ml的二氯乙烷中的溶液中，将混合物搅拌10min，添加46mg(0.30mmol)的4- 氨基-2-氟苯甲酸并将混合物在回流下搅拌过夜。接着，将反应混合物在减压下浓缩和通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/甲醇梯度)纯化粗产物。产率：41mg(理论值的29％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.04(br.s，1H)，10.93(s，1H)，8.19(s，1H)，8.07(d， 1H)，7.87(t，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.80(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.41(dd，1H)，6.69(s，1H)，5.32 (q，1H)，1.75(d，3H).
实施例41
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-{4-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-5-基]苯基}丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002911
根据通用方法1反应126mg(纯度66％，0.25mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶 -1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例12.1D)和64mg(0.27mmol)的4-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-*** -5-基]苯胺(实施例1.1C)。产率：76mg(理论值的57％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝547(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝15.20(s，1H)，10.77(s，1H)，8.20(s，1H)，8.08(d，1H)， 8.01(d，2H)，7.84-7.77(m，4H)，6.69(s，1H)，5.58(q，1H)，1.76(d，3H).
实施例42
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基] 丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002912
根据通用方法2使17.8mg(纯度78％，0.02mmol)的5-[4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例12.2A)与TFA反应。产率：6mg(理论值的55％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝494(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.96(br.s，1H)，10.54(s，1H)，9.56(br.s，1H)，8.18 (s，1H)，8.07(d，1H)，7.80(m，2H)，7.63(m，4H)，6.67(s，1H)，5.85(br.s，1H)，5.59(q，1H)，1.73 (d，3H).
实施例43
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002921
根据通用方法1反应102mg(纯度82％，0.25mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶 -1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例12.1D)和43mg(0.27mmol)的4-(1H-咪唑-4-基)苯胺。产率：5mg(纯度94％，理论值的4％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝478(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.22(br.s，1H)，10.46(s，1H)，8.20(s，1H)，8.08(d， 1H)，7.82(m，2H)，7.73(m，3H)，7.61(d，2H)，7.53(br.s，1H)，6.69(s，1H)，5.62(q，1H)，1.75(d， 3H).
实施例44
2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙酰胺 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720002922
根据通用方法1反应68mg(纯度94％，0.20mmol)的2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丙酸(外消旋体)(实施例12.1D)和44mg(0.22mmol)的2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-6- 胺。产率：63mg(理论值的60％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝520(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.85(s，1H)，10.64(s，1H)，8.22(s，1H)，8.18(s，1H)， 8.08(d，1H)，7.80(m，2H)，7.74(br.s，1H)，7.41(br.s，1H)，6.69(s，1H)，1.06(q，1H)，1.76(d， 3H).
实施例45
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002931
根据通用方法2用TFA水解192mg(0.34mmol)的4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶 -1(2H)-基]-3-环丙基丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例13.1D)。产率： 141mg(理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝496(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.80(s，1H)，10.83(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07(d，1H)， 7.92(d，2H)，7.84-7.78(m，2H)，7.73(d，2H)，6.69(s，1H)，5.76(m，1H)，2.25(m，1H)，1.91(m， 1H)，0.70-0.60(m，1H)，0.48-0.32(m，2H)，0.22-0.09(m，2H).
实施例46
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720002932
将来自实施例45的138mg外消旋体进行对映异构体分离获得42mg的标题化合物实施例46(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝5.7min；100％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x30mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇；炉温：20℃；流速：50ml/min；UV检测：270nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇+在1％水中的0.2％TFA；炉温：20℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
实施例47
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720002941
将来自实施例45的138mg外消旋体进行对映异构体分离获得41mg的标题化合物实施例 47(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝11.9min；97％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x30mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇；炉温：20℃；流速50ml/min；UV检测：270nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇+在1％水中的0.2％TFA；炉温：20℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
实施例48
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002942
根据通用方法2用TFA水解93mg(0.19mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例16.1E)。产率：91mg(定量)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.80(br.s，1H)，10.83(s，1H)，8.87(s，1H)，8.13(d， 1H)，7.95-7.89(m，3H)，7.86(dd，1H)，7.72(d，2H)，6.78(s，1H)，5.57(q，1H)，1.78(d，3H).
实施例49
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002951
根据通用方法2用TFA水解48mg(0.09mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲基)苯基]-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例17.1D)。产率：30mg(理论值的70％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝472(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.80(s，1H)，10.80(s，1H)，8.79(s，1H)，7.92(d，2H)， 7.84-7.58(m，5H)，7.12-6.85(br.t，1H)，6.54(s，1H)，5.58(q，1H)，1.75(d，3H).
实施例50
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002952
根据通用方法2用TFA水解124mg(0.22mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-氰基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例18.1E)。产率：85mg(理论值的79％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝490(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.79(s，1H)，10.82(d，1H)，8.79(s，1H)，7.96(dd， 1H)，7.92(d，2H)，7.87-7.69(m，4H)，6.85(s，1H)，5.57(q，1H)，1.76(d，3H).
实施例51
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002961
根据通用方法2用TFA水解107mg(纯度94％，0.18mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基) 苯基]-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例18.2A)。产率：59mg(理论值的65％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝506(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.79(s，1H)，10.80(s，1H)，8.79(s，1H)，7.92(d，2H)， 7.78-7.61(m，5H)，6.65(s，1H)，5.55(q，1H)，1.76(d，3H).
实施例52
4-({2-[4-(5-氯-2-环丙基苯基)-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002962
根据通用方法2用TFA水解66mg(0.13mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-环丙基苯基)-5-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例18.3A)。产率：39mg(理论值的68％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝462(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.79(s，1H)，10.79(s，1H)，8.76(s，1H)，7.92(d，2H)， 7.71(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.06(d，1H)，6.54(s，1H)，5.57(q，1H)，1.76(d，3H)，1.70 (m，1H)，0.93(d，2H)，0.74(d，2H).
实施例53
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002971
根据通用方法2用TFA水解64mg(0.12mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例19.1F)。产率：46mg(理论值的80％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝472(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.79(s，1H)，10.83(s，1H)，8.30(s，1H)，8.02(d，1H)， 7.91(d，2H)，7.79-7.69(m，4H)，6.85(br.t，1H)，6.57(s，1H)，5.58(q，1H)，1.74(d，3H).
实施例54
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002972
根据通用方法2用TFA水解251mg(纯度79％，0.36mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例20.1E)。产率：35mg(理论值的20％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝490(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.80(s，1H)，10.80(d，1H)，8.33(d，1H)，8.06(dd， 1H)，7.92(d，2H)，7.85-7.68(m，4H)，6.68(d，1H)，5.63(q，1H)，1.79(t，3H).
实施例55
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002981
根据通用方法2用TFA水解42mg(0.08mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例21.1E)。产率：24mg(理论值的64％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝452(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(s，1H)，10.71(s，1H)，8.01(d，1H)，7.91(d，2H)， 7.77-7.71(m，4H)，7.47(s，1H)，6.53(s，1H)，5.60(q，1H)，3.70(s，3H)，1.74(d，3H).
实施例56
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体 1)
Figure BDA0001529694720002982
将来自实施例55的430mg外消旋体进行对映异构体分离获得214mg的标题化合物实施例 56(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝4.3min；99％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak OZ 5μm 250x20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇；炉温：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak OZ 5μm 250x4.6mm；流动相：30％异己烷，70％乙醇+在1％水中的0.2％TFA；炉温：45℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
实施例57
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体 2)
Figure BDA0001529694720002991
将来自实施例55的430mg外消旋体进行对映异构体分离获得223mg的标题化合物实施例 57(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝5.9min；99％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak OZ 5μm 250x20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇；炉温：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak OZ 5μm 250x4.6mm；流动相：30％异己烷，70％乙醇+在1％水中的0.2％TFA；炉温：45℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
实施例58
4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720002992
根据通用方法2用TFA水解32mg(0.06mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例21.2D)。产率：10mg(理论值的36％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝472(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(br.s，1H)，10.69(s，1H)，8.14(d，1H)，7.91(d， 2H)，7.80(dd，1H)，7.77-7.70(m，3H)，7.34(s，1H)，6.59(s，1H)，5.59(q，1H)，3.55(s，3H)，1.71 (d，3H).
实施例59
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003001
根据通用方法2用TFA水解161mg(0.29mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例22.1D)。
随后将88mg的外消旋体进行对映异构体分离获得56mg的标题化合物实施例59(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝4.1min；99％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x20mm；流动相：25％异己烷，75％乙醇；炉温：45℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x4.6mm；流动相：25％异己烷，75％乙醇+在 1％水中的0.2％TFA；炉温：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝492(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(br.s，1H)，10.79(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d， 2H)，7.78-7.71(m，4H)，7.54(s，1H)，6.53(s，1H)，5.80(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.28-2.18(m，1H)， 1.96-1.87(m，1H)，0.71-(0.61(m，1H)，0.47-0.33(m，2H)，0.23-0.10(m，2H).
实施例60
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003011
根据通用方法2用TFA水解150mg(0.27mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丙基丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(实施例22.1D)。
随后将81mg的外消旋体产进行对映异构体分离获得52mg的标题化合物实施例60(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝5.4min；98％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x20mm；流动相：25％异己烷，75％乙醇；炉温：45℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x4.6mm；流动相：25％异己烷，75％乙醇+在 1％水中的0.2％TFA；炉温：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝492(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(br.s，1H)，10.79(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d， 2H)，7.78-7.71(m，4H)，7.54(s，1H)，6.53(s，1H)，5.80(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.28-2.18(m，1H)， 1.96-1.87(m，1H)，0.71-0.61(m，1H)，0.47-0.33(m，2H)，0.23-0.10(m，2H).
实施例61
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003012
根据通用方法2用TFA水解91mg(0.17mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]戊-4-炔酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例23.1C)。产率：55mg(理论值的67％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝476(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(s，1H)，10.78(s，1H)，8.01(d，1H)，7.92(d.2H)， 7.78-7.71(m，4H)，7.60(s，1H)，6.55(s，1H)，5.78(dd，1H)，3.69(s，3H)，3.30-3.22(m，1H)，3.18- 3.10(m，1H)，3.01-2.97(m，1H).
实施例62
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(丙-2-基氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003021
根据通用方法2用TFA水解31mg(0.06mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(丙-2-基氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例24.1I)。产率：5mg (理论值的18％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝480(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(s，1H)，10.73(s，1H)，8.01(d，1H)，7.92(d，2H)，7.77-7.70(m，4H)，7.55(s，1H)，6.53(s，1H)，5.65(q，1H)，4.10-4.02(m，1H)，1.71(d，3H)，1.07 (dd，6H).
实施例63
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003022
根据通用方法2用TFA水解127mg(0.23mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例25.1C)。产率： 79mg(理论值的71％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝494(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(s，1H)，10.85(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.79-7.71(m，4H)，7.50(s，1H)，6.54(s，1H)，5.86(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.27-2.17(br.m，1H)， 1.93-1.84(br.m，1H)，1.49-1.39(br.m，1H)，0.95(t，6H).
实施例64
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003031
将73mg来自实施例63的外消旋体进行对映异构体分离获得37mg的标题化合物实施例 64(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝4.6min；99％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇；炉温：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇 +在1％水中的0.2％TFA；炉温：40℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
实施例65
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003041
将来自实施例63的73mg外消旋体进行对映异构体分离获得33mg的标题化合物实施例 65(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝7.0min；99％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇；炉温：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇 +在1％水中的0.2％TFA；炉温：40℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
实施例66
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003042
根据通用方法2用TFA水解68mg(0.13mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)(实施例26.1B)。产率：51mg(理论值的84％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.94min；MS(ESIpds)：m/z＝466(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(s，1H)，10.81(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.79-7.71(m，4H)，7.50(s，1H)，6.54(s，1H)，5.64(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.25-2.11(m，2H)，0.91 (t，3H).
替代合成方法
在RT下，将0.2ml的水和97mg(1.22mmol，3.0eq.)的氢氧化钠加入到200mg(0.41mmol)的4- ({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯甲酸酯(外消旋体) 在2.0ml乙醇中的悬浮液中。将反应混合物在RT下搅拌1h和在60℃的油浴温度下搅拌 6h，使在RT下静置过夜，然后加入到盐酸水溶液(1N)中。用水稀释之后沉淀物形成，将沉淀物滤出，用水洗涤两次并在减压下干燥。通过快速色谱法(25g硅胶，流动相：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇50∶1)纯化沉淀物。产率：144mg(基于0.82mmol的理论值的38％，因为一起纯化所述规模的两个粗产物批次)
LC/MS[方法1]：Rt＝0.92min；MS(ESIneg)：m/z＝464(M-H)-，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.74(s，1H)，10.80(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.79-7.70(m，4H)，7.50(s，1H)，6.54(s，1H)，5.65(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.26-2.11(m，2H)，0.91 (t，3H).
实施例67
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体 1)
Figure BDA0001529694720003051
将来自实施例66的433mg外消旋体进行对映异构体分离获得196mg的标题化合物实施例 67(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝5.22min；99％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％乙酸；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA+1％水；温度：40℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(s，1H)，10.81(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)， 7.79-7.71(m，4H)，7.50(s，1H)，6.54(s，1H)，5.64(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.26-2.11(m，2H)，0.91 (t，3H).
实施例68
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体 2)
Figure BDA0001529694720003061
将来自实施例66的433mg外消旋体进行对映异构体分离获得201mg的标题化合物实施例 68(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝8.19min；99％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％乙酸；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA+1％水；温度：40℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(s，1H)，10.81(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)， 7.79-7.71(m，4H)，7.50(s，1H)，6.54(s，1H)，5.64(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.26-2.11(m，2H)，0.91 (t，3H).
实施例69
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基) 苯基]丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003062
根据通用方法2用TFA水解17mg(纯度70％，0.02mmol)的5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯 (外消旋体)。产率：8mg(理论值的78％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝504(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.96(br.s，1H)，10.57(s，1H)，9.54(br.s，1H)，8.00 (d，1H)，7.74(s，1H)，7.73(d，1H)，7.66(d，2H)，7.61(d，2H)，7.51(s，1H)，6.54(s，1H)，5.84(br.s， 1H)，5.64(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.24-2.10(m，2H)，0.91(t，3H).
实施例70
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-6- 基)丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003071
根据通用方法2用TFA水解112mg(0.19mmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(外消旋体)。产率：34mg(理论值的35％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝492(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.73(s，1H)，10.21(s，1H)，8.00(d，1H)，7.81-7.71 (m，3H)，7.57(d，1H)，7.51(s，1H)，7.16(dd，1H)，6.55(s，1H)，5.65(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.27- 2.10(m，2H)，0.91(t，3H).
实施例71
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基) 丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003072
根据通用方法1反应71mg(0.20mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和33mg(0.22mmol，1.1eq.)的5-氨基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。产率： 74mg(理论值的76％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝478(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.58(s，1H)，10.53(s，1H)，10.37(s，1H)，8.00(d， 1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.53(s，1H)，7.45(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.53(s，1H)，5.63 (dd，1H)，3.69(s，3H)，2.22-2.03(m，2H)，0.90(t，3H).
实施例72
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-噁唑-5-基) 苯基]丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003081
根据通用方法1反应87mg(0.25mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和60mg(0.30mmol，1.2eq.)的5-(4-氨基苯基)-1，3-噁唑-2(3H)-酮。产率： 23mg(纯度93％，理论值的17％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.16min；MS(ESIneg)：m/z＝503(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.77(s，1H)，10.60(s，1H)，8.00(d，1H)，7.76-7.70 (m，2H)，7.67(d，2H)，7.50(s，1H)，7.46(d，2H)，7.39(d，1)，6.53(s，1H)，5.63(dd，1H)，3.69(s， 3H)，2.25-2.09(m，2H)，0.90(t，3H).
实施例73
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720003082
根据通用方法3，用氢氧化锂水解86mg(0.16mmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙基酯(外消旋体)。产率：67mg(理论值的82％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝506(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.68(s，1H)，8.17(s，1H)，8.01(d，1H)，7.78-7.71(m， 2H)，7.64(d，1H)，7.54(s，1H)，7.46(dd，1H)，6.55(s，1H)，5.66(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.28-2.10 (m，2H)，0.91(t，3H).
实施例74
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003091
根据通用方法3，用氢氧化锂水解75mg(0.14mmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(外消旋体)。产率：38mg(理论值的 48％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.18min；MS(ESIneg)：m/z＝503(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.84(br.s，1H)，11.70(s，1H)，10.55(s，1H)，8.06- 7.98(m，2H)，7.79-7.70(m，2H)，7.57(d，1H)，7.54(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.03(s，1H)，6.54(s， 1H)，5.68(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.27-2.08(m，2H)，0.92(t，3H).
实施例75
5-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003101
根据通用方法3，用氢氧化锂水解94mg(0.18mmol)的5-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(外消旋体)。产率：39mg(理论值的 43％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.15min；MS(ESIneg)：m/z＝503(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.77(s，1H)，10.26(s，1H)，8.00(d，1H)，7.82(s，H)，7.75(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.22(d，1H)，7.15(d，1H)，6.54(s，1H)，6.43(s，1H)，5.68 (dd，1H)，3.70(s，3H)，2.25-2.02(m，2H)，0.90(t，3H).
实施例76
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003102
根据通用方法4使在45ml的甲醇/水(4/1)中的1.80g(3.40mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)苯甲酸乙基酯(外消旋体)与 2.24g(6.87mmol)的碳酸铯反应，得到标题化合物。产率：1.66g(理论值的88％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89min；MS(ESIneg)：m/z＝494(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)， 7.77(d，2H)，7.75(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.51(s，1H)，6.53(s，1H)，5.76(t，1H)，3.69(s，3H)，3.43- 3.25(m，2H)，3.20(s，3H)，2.44-2.39(m，2H).
实施例77
(+)-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)苯甲酸 (对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003111
将来自实施例76的1.66g外消旋体进行对映异构体分离获得707mg的标题化合物实施例 77(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝4.59min；99％ee。
旋光度：[α]589 20.1＝+95.82°(c 0.255g/100ml，甲醇)。
分离方法(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
实施例78
(-)-4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)苯甲酸 (对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003112
将来自实施例76的1.66g外消旋体进行对映异构体分离获得631mg的标题化合物实施例 78(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝8.11min；98％ee。
旋光度：[α]589 19.9＝-95.05°(c 0.33g/100ml，甲醇)。
分离方法(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250x20mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250x4.6mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
实施例79
4-({(4S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊酰基}氨基)苯甲酸 (光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720003121
根据通用方法2用TFA水解387mg(0.66mmol)的4-({(4S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。产率：245mg(理论值的70％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝510(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(br.s，1H)，10.80/10.75(2x s，1H)，8.00(d，1H)， 7.94-7.87(m，2H)，7.81-7.71(m，4H)，7.57/7.51(2x s，1H)，6.53(2x s，1H)，5.89-5.80(m，1H)， 3.69(s，3H)，3.25-3.19/3.17-3.09(2x m，1H)，3.19/3.12(2x s，3H)，2.43-2.28(m，1H)，2.28-2.17 (m，1H)，1.16/1.14(2x d，3H).
实施例80
4-({(4S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊酰基}氨基)苯甲酸 (光学纯非对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003131
将来自实施例79的240mg混合物进行非对映异构体分离获得57mg的标题化合物实施例80(光学纯非对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝8.1min；非对映异构体纯度：＞99％。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA+1％水；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA+1％水；温度：40℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，10.75(s，1H)，8.00(d，1H)，7.90(d， 2H)，7.81-7.70(m，4H)，7.51(s，1H)，6.53(s，1H)，5.84(dd，1H)，3.69(s，3H)，3.17-3.08(m，1H)， 3.12(s，3H)，2.44-2.34(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，1.14(d，3H).
实施例81
4-({(4S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊酰基}氨基)苯甲酸 (光学纯非对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003132
将来自实施例79的240mg混合物进行非对映异构体分离获得10mg的标题化合物实施例81(光学纯非对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝10.9min；非对映异构体纯度：98％。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA+1％水；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA+1％水；温度：40℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.75(br.s，1H)，10.77(s，1H)，7.99(d，1H)，7.91(d， 2H)，7.81-7.70(m，4H)，7.57(s，1H)，6.53(s，1H)，5.85(dd，1H)，3.69(s，3H)，3.26-3.20(m，1H)， 3.19(s，3H)，2.36-2.27(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.16(d，3H).
实施例82
4-({(4R)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊酰基}氨基)苯甲酸 (光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720003141
根据通用方法2用TFA水解51mg(0.09mmol)的4-({(4R)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。产率：27mg(理论值的58％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.20min；MS(ESIneg)：m/z＝508(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(br.s，1H)，10.80/10.74(2x s，1H)，8.00(d，1H)， 7.94-7.86(m，2H)，7.81-7.70(m，4H)，7.57/7.51(2x s，1H)，6.53(2x s，1H)，5.89-5.79(m，1H)，3.69(s，3H)，3.25-3.19/3.17-3.09(2x m，1H)，3.19/3.12(2x s，3H)，2.43-2.28(m，1H)，2.28-2.17 (m，1H)，1.16/1.14(2x d，3H).
实施例83
4-({(4R)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊酰基}氨基)苯甲酸 (光学纯非对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003151
根据通用方法2用TFA水解26mg(0.05mmol)的4-({(4R)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(光学纯非对映异构体1)。产率： 11mg(理论值的45％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.20min；MS(ESIneg)：m/z＝508(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(br.s，1H)，10.74(s，1H)，8.00(d，1H)，7.94-7.86 (m，2H)，7.81-7.70(m，4H)，7.51(s，1H)，6.53(s，1H)，5.84(dd，1H)，3.69(s，3H)，3.25-3.09(m， 1H)，3.12(s，3H)，2.43-2.28(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.14(d，3H).
实施例84
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720003152
根据通用方法2用TFA水解327mg(0.57mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(光学纯非对映异构体 1和2的混合物)。产率：227mg(纯度94％，理论值的72％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+.
实施例85
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(光学纯非对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003161
将来自实施例84的227mg混合物进行非对映异构体分离获得61mg的标题化合物实施例 85(光学纯非对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝4.04min；非对映异构体纯度：＞99％。
分离方法(SFC)：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：60％二氧化碳，40％乙醇；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.80(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)，7.81-7.70(m， 4H)，7.55(s，1H)，6.52(s，1H)，5.83(t，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.68(s，3H)，3.59(q，1H)，2.39- 2.24(m，2H)，2.01-1.72(3x m，3H)，1.69-1.57(m，1H).
实施例86
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(光学纯非对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003162
将来自实施例84的227mg混合物进行非对映异构体分离获得70mg的标题化合物实施例 86(光学纯非对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝6.62min；非对映异构体纯度：95％。
分离方法(SFC)：柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：60％二氧化碳，40％乙醇；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.79(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)，7.81-7.70(m， 4H)，7.51(s，1H)，6.52(s，1H)，5.81(dd，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.73-3.65(m，1H)，3.69(s，3H)， 3.63-3.54(q，1H)，2.50-2.41(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.01-1.72(3xm，3H)，1.55-1.42(m，1H).
实施例87
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720003171
根据通用方法2用TFA水解1612mg(2.78mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(光学纯非对映异构体 1和2的混合物)。产率：1270mg(纯度90％，理论值的79％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+.
实施例88
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(光学纯非对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003172
将来自实施例87的1270mg混合物进行非对映异构体分离获得350mg的标题化合物实施例 88(光学纯非对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝4.31min；非对映异构体纯度：＞99％。
分离方法(SFC)：柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流动相：25％二氧化碳，75％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：Daicel IC 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；流速：3ml/min；UV检测：210nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.75(br.s，1H)，10.77(s，1H)，7.99(d，1H)，7.91(d， 2H)，7.77(d，2H)，7.75-7.70(m，2H)，7.55(s，1H)，6.52(s，1H)，5.83(t，1H)，3.80-3.70(m，2H)， 3.68(s，3H)，3.59(q，1H)，2.36-2.24(m，2H)，2.01-1.72(3x m，3H)，1.69-1.57(m，1H).
实施例89
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(光学纯非对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003181
将来自实施例87的1270mg混合物进行非对映异构体分离获得452mg的标题化合物实施例 89(光学纯非对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝6.69min；非对映异构体纯度：＞99％。
分离方法(SFC)：柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250mm x 20mm；流动相：25％二氧化碳，75％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：Daicel IC 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；流速：3ml/min；UV检测：210nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.74(s，1H)，10.77(s，1H)，7.99(d，1H)，7.90(d，2H)， 7.80-7.70(m，4H)，7.51(s，1H)，6.52(s，1H)，5.81(dd，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.73-3.65(m，1H)， 3.69(s，3H)，3.59(q，1H)，2.50-2.41(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.01-1.72(3x m，3H)，1.54-1.43 (m，1H).
实施例90
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720003191
根据通用方法2用TFA水解795mg(1.3mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋非对映异构体的混合物)。产率：405mg(理论值的59％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+
1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(s，1H)，10.86/10.85(2x s，1H)，8.00(d，1H)， 7.92(d，2H)，7.80-7.70(m，4H)，7.56/7.53(2x s，1H)，6.55(s，1H)，5.81/5.76(2xdd，1H)，3.82- 3.68(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60(q，1H)，3.44/3.26(2x dd，1H)，2.39-2.26(m，1H)，2.23-2.10(m， 1H)，2.05-1.88(m，2H)，1.74-1.62/1.58-1.45(2x m，1H).
实施例91
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(第二非对映异构体的对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003192
将来自实施例90的400mg混合物进行非对映异构体和对映异构体分离获得8mg的标题化合物实施例91(第二非对映异构体的对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝5.73min；＞99％ee。
分离方法(SFC)：柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％乙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.74(s，1H)，10.84(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.82-7.68(m，4H)，7.53(s，1H)，6.55(s，1H)，5.81(br.s，1H)，3.82-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)， 3.65-3.53(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)，2.23-2.10(m，1H)，2.07-1.88(m，2H)， 1.74-1.62(m，1H).
实施例92
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(第二非对映异构体的对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003201
将来自实施例90的400mg混合物进行非对映异构体和对映异构体分离获得32mg的标题化合物实施例92(第二非对映异构体的对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝8.96min；＞99％ee。
分离方法(SFC)：柱：Daicel Chiralpak OJ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：75％二氧化碳，25％乙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.74(s，1H)，10.83(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.79-7.70(m，4H)，7.53(s，1H)，6.55(s，1H)，5.81(dd，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60 (q，1H)，3.28(dd，1H)，2.38-2.28(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，2.06-1.89(m，2H)，1.73-1.63(m， 1H).
实施例93
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢呋喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003211
将来自实施例90的400mg混合物进行非对映异构体和对映异构体分离获得43mg的标题化合物实施例93(第一非对映异构体的对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝10.27min；＞99％ee。
分离方法(SFC)：柱：Daicel Chiralpak OJ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：75％二氧化碳，25％乙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(s，1H)，10.85(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.80-7.70(m，4H)，7.56(s，1H)，6.55(s，1H)，5.77(dd，1H)，3.79-3.67(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60 (q，1H)，3.44(dd，1H)，2.37-2.27(m，1H)，2.23-2.13(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.58-1.45(m， 1H).
实施例94
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003212
根据通用方法4使在24ml的甲醇/水(4/1)中的1.07g(1.89mmol)({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸乙基酯(外消旋体)与 1.24g(3.79mmol)的碳酸铯反应。产率：1.24g(纯度73％，理论值的88％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.92min；MS(ESIneg)：m/z＝534(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.78-7.72(m，4H)，7.52(s，1H)，6.54(s，1H)，5.92-5.85(m，1H)，3.86-3.76(m，2H)，3.69(s，3H)， 3.24-3.12(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.65-1.56(m，2H)，1.42-1.18(m，3H).
实施例95
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003221
将来自实施例94的1.24g(纯度73％)外消旋体进行对映异构体分离获得57.6mg的标题化合物实施例95(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝3.77min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％2- 丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AD-35μm 250mm x 4.6mm；流动相：95-50％二氧化碳，5-50％2- 丙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：210nm。
实施例96
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003222
将来自实施例94的1.24g(纯度73％)外消旋体进行对映异构体分离获得132mg的标题化合物
实施例96(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝4.17min；98％ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％2- 丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AD-35μm 250mm x 4.6mm；流动相：95-50％二氧化碳，5-50％2- 丙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：210nm。
实施例97
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720003231
根据通用方法2用TFA水解712mg(纯度85％，1.02mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋非对映异构体的混合物)。产率：209mg(理论值的38％)。
LC/MS[方法2]：Rt＝2.81min；MS(ESIpos)：m/z＝536(M+H)+；Rt＝2.88min；MS(ESIpos)：m/z＝536(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.86/10.83(2x s，1H)，8.(00(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.81-7.70(m，4H)，7.53/7.50(2x s，1H)，6.56/6.55(2x s，1H)，5.86/5.82(2xdd，1H)，3.87-3.74(m， 1H)，3.75-3.66(m，1H)，3.70(s，3H)，3.17-3.02(m，1H)，2.23-2.08(m，1H)，2.02-1.77(m，2H)， 1.64-1.49(m，1H)，1.48-1.30(m，2H)，1.30-1.13(m，1H).
实施例98
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003241
将来自实施例97的205mg混合物进行非对映异构体和对映异构体分离获得27mg的标题化合物实施例98(第一非对映异构体的对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝9.48min；＞99％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA+1％水；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(4(00MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(br.s，1H)，10.83(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.81-7.70(m，4H)，7.53(s，1H)，6.56(s，1H)，5.82(dd，1H)，3.87-3.78((m，1H)，3.76-3.66 (m，1H)，3.70(s，3H)，3.30-3.21(m，1H)，3.12(dd，1H)，2.18-2.07(m，1H)，2.02-1.91(m，1H)， 1.86-1.75(m，1H)，1.59-1.49(m，1H)，1.49-1.30(m，2H)，1.29-1.13(m，1H).
实施例99
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(第二非对映异构体的对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003242
将来自实施例97的205mg混合物进行非对映异构体和对映异构体分离获得27mg(纯度88％) 的标题化合物实施例99(第二非对映异构体的对映异构体1)：手性HPLC： Rt＝10.86min；＞99％ee。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA+1％水；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-dd)：δ[ppm]＝12.78(br.s，1H)，10.86(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.81-7.70(m，4H)，7.50(s，1H)，6.55(s，1H)，5.86(dd，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.74-3.65(m， 1H)，3.70(s，3H)，3.33-3.22(m，1H)，3.07(dd，1H)，2.23-2.11(m，1H)，1.94-1.78(m，2H)，1.64- 1.54(m，1H)，1.44-1.20(m，3H).
实施例100
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体2和第二非对映异构体的对映异构体2的混合物)
Figure BDA0001529694720003251
将来自实施例97的205mg混合物进行非对映异构体和对映异构体分离获得74mg(纯度95％) 的标题化合物实施例100(第一非对映异构体的对映异构体2和第二非对映异构体的对映异构体2的混合物)：手性HPLC：Rt＝14.38min。
分离方法：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA+1％水；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(br.s，1H)，10.86/10.83(2x s，1H)，8.00(d，1H)， 7.92(d，2H)，7.81-7.70(m，4H)，7.53/7.50(2x s，1H)，6.56/6.55(2x s，1H)，5.86/5.82(2x dd，1H)， 3.87-3.74(m，1H)，3.74-3.65(m.1H)，3.70(s，3H)，3.34-3.22(m，1H)，3.17-3.02(m，1H)，2.23- 2.08(m，1H)，2.02-1.77(m，2H)，1.64-1.49(m，1H)，1.48-1.30(m，2H)，1.30-1.13(m，1H).
实施例101
({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基) 苯甲酸(外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720003261
根据通用方法4使在30ml的甲醇/水(4/1)中的1.24g(2.25mmol)的({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸甲基酯(外消旋非对映异构体的混合物)与1.47g(4.51mmol)的碳酸铯反应。产率：1.17g(理论值的85％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIneg)：m/z＝534(M-H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8/10.7(2x s，1H)，8.02-7.98(m，1H)， 7.93-7.87(m，2H)，7.80-7.71(m，4H)，7.53/7.49(2x s，1H)，6.52/6.51(2x s，1H)，5.85-5.71(m， 1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.69-3.68(2x s，3H)，3.29-3.15(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.42-2.11(m， 2H)，1.78-1.70)(m，1H)，1.67-1.56(m，1H)，1.47-1.35(m，3H)，1.30-1.19(m，1H).
实施例102
({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基) 苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003262
将来自实施例101的1.17g混合物进行非对映异构体和对映异构体分离，获得231mg的标题化合物实施例102(第一非对映异构体的对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝9.96min； 87％ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％2- 丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇 +0.2％TFA+1％水；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：210nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.7(s，1H)，10.7(s，1H)，8.00(d，1H)，7.90(d，2H)， 7.77-7.72(m，4H)，7.49(s，1H)，6.51(s，1H)，5.78-5.71(m，1H)，3.84-3.79(m，1H)，3.69(s，3H)， 3.23-3.15(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)， 1.62-1.56(m，1H)，1.46-1.37(m，3H)，1.30-1.20(m，1H).
实施例103
({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基) 苯甲酸(第二非对映异构体的对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003271
将来自实施例101的1.17g混合物进行非对映异构体和对映异构体分离，获得54mg的标题化合物实施例103(第二非对映异构体的对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝15.34min；99％ ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％ 2-丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇 +0.2％TFA+1％水；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：210nm。
1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.7(s，1H)，7.99(d，1H)，7.90(d，2H)， 7.77(d，2H)，7.74-7.71(m，2H)，7.52(s，1H)，6.52(s，1H)，5.82(t，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.68(s， 3H)，3.28-3.22(m，2H)，2.34-2.27(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.67-1.60(m， 1H)，1.47-1.36(m，3H)，1.33-1.23(m，1H).
实施例104
({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基) 苯甲酸(第二非对映异构体的对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003281
将来自实施例101的1.17g混合物进行非对映异构体和对映异构体分离，获得91mg的标题化合物实施例104(第二非对映异构体的对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝20.83min；99％ ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％ 2-丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇 +0.2％TFA+1％水；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：210nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.7(s，1H)，7.99(d，1H)，7.90(d，2H)， 7.77(d，2H)，7.74-7.71(m，2H)，7.52(s，1H)，6.52(s，1H)，5.82(t，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.68(s， 3H)，3.28-3.22(m，2H)，2.34-2.27(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.67-1.60(m， 1H)，1.47-1.36(m，3H)，1.33-1.23(m，1H).
实施例105
({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基) 苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003282
将来自实施例101的1.17g混合物进行非对映异构体和对映异构体分离，获得183mg的标题化合物实施例105(第一非对映异构体的对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝27.14min；99％ ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％2- 丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇 +0.2％TFA+1％水；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：210nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.7(s，1H)，10.7(s，1H)，8.00(d，1H)，7.90(d，2H)， 7.77-7.72(m，4H)，7.49(s，1H)，6.51(s，1H)，5.78-5.71(m，1H)，3.84-3.79(m，1H)，3.69(s，3H)， 3.23-3.15(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)， 1.62-1.56(m，1H)，1.46-1.37(m，3H)，1.30-1.20(m，1H).
实施例106
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，4-二噁烷-2-基)丙酰基}氨基) 苯甲酸(外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720003291
根据通用方法2用TFA水解103mg(0.17mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，4-二噁烷-2-基)丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋非对映异构体的混合物)。产率：60mg(理论值的64％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.12min；MS(ESIneg)：m/z＝536(M-H)-；Rt＝1.13min；MS(ESIneg)： m/z＝536(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(br.s，1H)，10.75/10.73(2x s，1H)，8.03-7.97(m， 1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.80-7.70(m，4H)，7.53/7.48(2x s，1H)，6.54/6.53(2x s，1H)，5.83-5.73 (m，1H)，3.79-3.65(m，2H)，3.70/3.68(2x s，3H)，3.65-3.56(m，1H)，3.55-3.39(m，2H)，3.30-3.20 (m，2H)，2.41-2.09(m，2H).
实施例107
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟丁酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003301
根据通用方法2反应114mg(211μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]-4-氟丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋体)和325μl(4.22mmol)的TFA。通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/水梯度(0 至3min 15％乙腈，至35min 90％乙腈和另外3min 90％乙腈)]纯化粗产物。产率：45mg(理论值的44％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.91min；MS(ESIneg)：m/z＝482(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，10.8(s，1H)，8.00)(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.79-7.72(m，4H)，7.52(s，1H)，6.55(s，1H)，5.85(t，1H)，4.67-4.49(m，1H)，4.48-4.29(m， 1H)，3.69(s，3H)，2.69-2.55(m，2H).
实施例108
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4-二氟丁酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003302
根据通用方法4使在2ml甲醇/水(4/1)中的80mg(151μmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4-二氟丁酰基}氨基)苯甲酸乙基酯(外消旋体)与326mg(302 μmol)的碳酸铯反应。通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30 mm，流动相：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈和另外3min 90％乙腈)]纯化粗产物。产率：18mg(理论值的23％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.92min；MS(ESIneg)：m/z＝500(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，10.7(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d， 2H)，7.76-7.70(m，4H)，7.56(s，1H)，6.55(s，1H)，6.15(tt，1H)，5.91(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.99- 2.75(m，2H).
实施例109
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4，4-三氟丁酰基}氨基)苯甲酸 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720003311
根据通用方法4使在0.75ml甲醇/水(4/1)中的21mg(38μmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4，4-三氟丁酰基}氨)苯甲酸乙酯(外消旋体)与25mg(77μmol) 的碳酸铯反应。通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mmx 30mm，流动相：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈及另外3min90％乙腈)]纯化粗产物。产率：9mg(理论值的46％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.98min；MS(ESIneg)：m/z＝518(M-H)-
1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.75-7.72(m，4H)，7.63(s，1H)，6.56(s，1H)，6.11-6.05(m，1H)，3.69(s，3H)，3.56-3.25(m，2H).
实施例110
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酰基}氨基)苯甲酸(外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720003321
根据通用方法3，用氢氧化锂水解170mg(纯度91％，0.29mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-氟戊酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋非对映异构体的混合物)。产率：67mg(理论值的45％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝498(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.83(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.81- 7.70(m 4H)，7.55/7.51(2x s，1H)，6.54(s，1H)，5.94-5.83(m，1H)，4.84-4.45(2xdm，2H)，3.69(s， 3H)，2.46-2.41(m，1H)，1.39/1.33(2x t，3H).
实施例111
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸(外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720003322
根据通用方法2用TFA水解48mg(0.08mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁基酯(外消旋非对映异构体的混合物)。产率：24mg(理论值的56％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝548(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.89/10.78(2x s，1H)，8.00(d，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.81-7.70(m，4H)，7.53(s，1H)，6.59/6.58(2x s，1H)，5.91/5.78(2x dd，H)，3.69/3.67(2x s， 3H)，2.72-2.62(m，1H)，2.44-2.31(m，1H)，2.22-1.98(m，1H)，1.19/1.14(2x d，3H).
实施例112
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4，4-二甲基戊酰基}氨基)苯甲酸 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720003331
根据通用方法2反应99mg(176μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]-4，4-二甲基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)和270μl(3.51μmol)的TFA。通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/水梯度(0至3min 15％乙腈，至35min 90％乙腈及另外3min 90％乙腈)]纯化粗产物。产率：57 mg(理论值的64％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIneg)：m/z＝506(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.9(s，1H)，7.99(d，1H)，7.91(d，2H)， 7.77(d，2H)，7.74-7.71(m，2H)，7.60(s，1H)，6.54(s，1H)，5.99(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.12(dd， 1H)，2.03(dd，1H)，0.92(s，9H).
实施例113
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[2，2-二氟环丙基]丙酰基}氨基) 苯甲酸(外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720003341
根据通用方法2反应74.0mg(127μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]-3-[2，2-二氟环丙基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋非对映异构体的混合物)和 195μl(2.53mmol)的TFA。通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/水梯度(0至3min 15％乙腈，至35min 90％乙腈及另外3min 90％乙腈)]纯化粗产物。产率：45mg(理论值的52％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.99min；MS(ESIneg)：m/z＝526(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8/10.7(2x s，1H)，8.00(d，1H)，7.93- 7.90(m，2H)，7.77-7.71(m，4H)，7.53(s，1H)，6.56(s，1H)，5.80-5.70(m，1H)，3.70/3.69(2x s， 3H)，2.60-2.37(m，1H)，2.30-2.09(2xm，1H)，1.70-1.49(m，2H)，1.32-1.05(2xm，1H).
实施例114
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[2，2-二氟环丙基]丙酰基}氨基) 苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体1和第二非对映异构体的对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003342
将来自实施例113的44mg外消旋非对映异构体的混合物进行对映异构体分离，获得15mg 的标题化合物实施例114：手性HPLC：Rt＝5.42/5.81min；99％ee，非对映异构体比1∶1。
分离方法：柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇 +0.2％TFA+1％水；温度：30℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇 +0.2％TFA+1％水；温度：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8/10.7(2x s，1H)，8.00(d，1H)，7.93- 7.90(m，2H)，7.77-7.71(m，4H)，7.53(s，1H)，6.56(s，1H)，5.80-5.70(m，1H)，3.70/3.69(2x s， 3H)，2.60-2.37(m，1H)，2.30-2.09(2x m，1H)，1.70-1.49(m，2H)，1.32-1.05(2x m，1H).
实施例115
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[2，2-二氟环丙基]丙酰基}氨基) 苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体2和第二非对映异构体的对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003351
将来自实施例113的44mg外消旋非对映异构体的混合物进行对映异构体分离，获得15mg 的标题化合物实施例115：手性HPLC：Rt＝8.75/9.79min；99％ee，非对映异构体比1∶1。
分离方法：柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇 +0.2％TFA+1％水；温度：30℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％2-丙醇 +0.2％TFA+1％水；温度：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8/10.7(2x s，1H)，8.00(d，1H)，7.93- 7.90(m，2H)，7.77-7.71(m，4H)，7.53(s，1H)，6.56(s，1H)，5.80-5.70(m，1H)，3.70/3.69(2x s， 3H)，2.60-2.37(m，1H)，2.30-2.09(2x m，1H)，1.70-1.49(m，2H)，1.32-1.05(2x m，1H).
实施例116
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1-甲基环丙基)丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003361
根据通用方法2反应100mg(178μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]-3-(1-甲基环丙基)丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)和274μl(3.56mmol)的 TFA。通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/ 水梯度(0至3min 15％乙腈，至35min 90％乙腈及另外3min 90％乙腈)纯化反应混合物。产率：107mg(理论值的27％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.05min；MS(ESIneg)：m/z＝504(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)，7.79-7.72(m，4H)，7.55(s，1H)，6.53(s，1H)，5.97(dd，1H)，3.68(s，3H)，2.20(dd，1H)，2.04(dd， 1H)，1.08(s，3H)，0.35-0.25(m，2H)，021-0.12(m，2H).
实施例117
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003362
根据通用方法2用TFA水解64mg(纯度86％，0.10mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：33mg(理论值的67％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝506(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(s，1H)，10.80(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，2H)， 7.80-7.70(m，4H)，7.51(s，1H)，6.51(s，1H)，5.75-5.65(m，1H)，3.69(s，3H)，2.35-2.16(m，3H)， 2.01-1.88(m，2H)，1.85-1.60(m，4H).
实施例118
4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003371
根据通用方法2，用TFA水解260mg(0.48mmol)的4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](乙氧基)乙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：184mg(理论值的 79％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝482(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.81(br.s，1H)，10.72(s，1H)，8.01(d，1H)，7.94(d， 2H)，7.84-7.71(m，4H)，7.35(s，1H)，6.57(s，1H)，6.41(s，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.73-3.62(m， 1H)，3.67(s，3H)，1.27(t，3H).
实施例119
4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙酰基}氨基)苯甲酸
Figure BDA0001529694720003372
根据通用方法2反应49.0mg(99.0μmol)的4-({[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]乙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯和153μl(1.98mmol)的TFA。产率：20mg(理论值的 44％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.81min；MS(ESIneg)：m/z＝436(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.7(s，1H)，10.7(s，1H)，8.01(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.75-7.71(n，4H)，7.60(s，1H)，6.52(s，1H)，4.82(s，2H)，3.64(s，3H).
实施例120
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003381
根据通用方法2用TFA水解155mg(0.23mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯。产率：67mg(纯度94％，理论值的 54％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝511(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(br.s，1H)，10.68(s，1H)，7.91(d，2H)，7.73(d， 2H)，7.65(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.40(s，1H)，6.41(s，1H)，5.59(q，1H)，3.65(s， 3H)，1.72(d，3H).
实施例121
4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003382
根据通用方法2用TFA水解72mg(纯度73％，0.09mmol)的4-({2-[4-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：20mg(理论值的 42％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝505(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(s，1H)，10.70(s，1H)，7.91(d，2H)，7.78-7.69 (m，3H)，7.51-7.41(m，2H)，7.40(s，1H)，6.32(s，1H)，5.61(q，1H)，3.66(s，3H)，1.72(d，3H).
实施例122
4-({2-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003391
根据通用方法2用TFA水解105mg(纯度91％，0.19mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-甲基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：47mg(理论值的60％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝441(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(s，1H)，10.67(s，1H)，7.91(d，2H)，7.74(d，2H)， 7.42-7.34(m，2H)，7.31(d，1H)，7.22(d，1H)，6.26(s，1H)，5.60(q，1H)，3.63(s，3H)，2.11(s，3H)， 1.72(d，3H).
实施例123
4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003392
根据通用方法2用TFA水解145mg(纯度84％，0.22mmol)的4-[(2-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：41mg(理论值的37％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝495(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(s，1H)，10.70/10.68(2x s，1H)，7.91(d，2H)， 7.87(d，1H)，7.79-7.69(m，3H)，7.58/7.54(2x s，1H)，7.37(s，1H)，6.36/6.34(2xs，1H)，5.61(q， 1H)，3.63(s，3H)，1.72(2x d，3H).
实施例124
4-({2-[4-(5-氯-2-环丙基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003401
根据通用方法2用TFA水解114mg(0.22mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-环丙基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：73mg(理论值的78％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝467(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(s，1H)，10.68(s，1H)，7.91(d，2H)，7.74(d，2H)， 7.38(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.19(d，1H)，6.95(d，1H)，6.31(s，1H)，5.61(q，1H)，3.65(s，3H)，1.72 (d，3H)，1.70-1.59(m，1H)，0.85(d，2H)，0.65(br.s，2H).
实施例125
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酰基}氨基)苯甲酸(外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720003402
根据通用方法4，使在22.5ml的甲醇/水(4/1)中的631mg(1.14mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋非对映异构体的混合物)与745mg(2.29mmol)的碳酸铯反应。产率：580mg(纯度87％，理论值的84％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝524(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.7(br.s，1H)，10.8(2x s，1H)，8.01-7.89(m，1H)， 7.93-7.88(m，2H)，7.80-7.72(m，4H)，7.59/7.52(2x s，1H)，6.54(s，1H)，5.88-5.81(m，1H)，3.69 (s，3H)，3.19/3.13(2x s，3H)，3.08-3.02/2.95-2.89(2x m，1H)，2.44-2.31(m，1H)，2.27-2.16(m， 1H)，1.62-1.45(m，2H)，0.86/0.85(2x t，3H).
实施例126
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-羟基丁酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003411
根据通用方法4，使在7ml的甲醇/水(4/1)中的266mg(355μmol)4-[(4-{[叔丁基(二苯基) 甲硅烷基]氧基}-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基)氨基]苯甲酸乙酯(外消旋体)与232mg(711μmol)的碳酸铯反应。通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至 35min 90％乙腈和另外3min 90％乙腈)]纯化粗产物。产率：16.5mg(理论值的9％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝482(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，10.7(s，1H)，8.00(d，1H)，7.90(d， 2H)，7.78-7.71(m，4H)，7.49(s，1H)，6.53(s，1H)，5.76(dd，1H)，4.76(t，1H)，3.69(s，3H)，3.51- 3.38(m，2H)，2.38-2.26(m，2H).
实施例127
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003421
根据通用方法2，用TFA水解47mg(0.09mmol)4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：33mg(理论值的 78％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝493(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(br.s，1H)，10.68(s，1H)，7.91(d，2H)，7.73(d， 2H)，7.58(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H），7.16(t，1H)，6.38(s，1H)，5.59(q，1H)， 3.65(s，3H)，1.72(d，3H).
实施例128
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003422
根据通用方法2，用TFA水解127mg(0.23mmol)4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：72mg(理论值的 63％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝507(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.75(br.s，1H)，10.78(s，1H)，7.91(d，2H)，7.75(d， 2H)，7.58(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.30(d，1H)，7.13(t，1H)，6.40(s，1H)，5.63(dd， 1H)，3.64(s，3H)，2.24-2.06(m，2H)，0.90(t，3H).
实施例129
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-乙氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003431
根据通用方法2，用TFA水解32mg(纯度89％，0.06mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-乙氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：11mg(理论值的 44％)。
LC/MS[方法3]：Rt＝2.25min；MS(ESIpos)：m/z＝466(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(s，1H)，10.70(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.91(d，2H)， 7.78-7.68(m，4H)，7.49(s，1H)，6.53(s，1H)，5.60(q，1H)，3.92(q，2H)，1.72(d，3H)，1.18(t，3H).
实施例130
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003432
根据通用方法2，用TFA水解99mg(0.18mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-(二氟甲氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：75mg(理论值的 84％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝488(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(s，1H)，10.78(s，1H)，8.05(d，1H)，7.99(s，1H)， 7.91(d，2H)，7.82-7.68(m，4H)，6.89(t，1H)，6.65(s，1H)，5.57(q，1H)，1.72(d，3H).
实施例131
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720003441
根据通用方法2，用TFA水解113mg(0.14mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代-5-(2，2，2- 三氟乙氧基)吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：39mg(纯度 90％，理论值的49％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝520(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(br.s，1H)，10.73(s，1H)，8.03(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.92-7.70(m，5H)，6.59(s，1H)，5.58(q，1H)，4.66(dq，2H)，1.74(d，3H).
实施例132
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-羟基环己基)丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001529694720003442
根据通用方法2，使341mg(473μmol)4-({3-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)- 2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋非对映异构体的混合物)与912μl(11.8mmol)的TFA反应。通过制备型HPLC[柱： Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/水梯度(0至3min 15％乙腈，至35min 90％乙腈和另外3min 90％乙腈)]纯化粗产物。产率：107mg(理论值的27％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.87-0.89min；MS(ESIneg)：m/z＝548(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8(2x s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.79-7.71(m，4H)，7.50/7.49(2x s，1H)，6.54/6.53(2x s，1H)，5.88-5.81(m，1H)，4.45/4.28 (2x d，1H)，3.69(s，3H)，2.23-2.13(m，1H)，2.04-1.84(m，1H)，1.82-1.69(m，2H)，1.63-1.28(m， 4H)，1.24-1.13(m，1H)，1.10-0.95(m，2H).
实施例133
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-羟基环己基)丙酰基}氨基)苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体1和第二非对映异构体的对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003451
将来自实施例132的107mg外消旋非对映异构体的混合物进行对映异构体分离，获得23 mg的标题化合物实施例133：手性HPLC：Rt＝5.77/5.84min；99％ee，非对映异构体比：1∶1。
分离方法：柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇 +0.2％乙酸；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：230nm。
分析：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇 +0.2％TFA+1％水；温度：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8(2x s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.79-7.71(m，4H)，7.50/7.49(2x s，1H)，6.54/6.53(2x s，1H)，5.88-5.81(m，1H)，4.45/4.28 (2x d，1H)，3.69(s，3H)，2.23-2.13(m，1H)，2.04-1.84(m，1H)，1.82-1.69(m，2H)，1.63-1.28(m， 4H)，1.24-1.13(m，1H)，1.10-0.95(m，2H).
实施例134
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-羟基环己基)丙酰基}氨基)苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003461
将来自实施例132的107mg外消旋非对映异构体的混合物进行对映异构体分离，获得11 mg的标题化合物实施例134：手性HPLC：Rt＝9.44min；99％ee。
分离方法：柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％乙酸；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：230nm。
分析：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇 +0.2％TFA+1％水；温度：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)， 7.78-7.71(m，4H)，7.49(s，1H)，6.54(s，1H)，5.87-5.80(m，1H)，4.45(d，1H)，3.69(s，3H)，2.23- 2.13(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.84-1.69(m，4H)，1.10-0.93(m，5H).
实施例135
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-羟基环己基)丙酰基}氨基)苯甲酸(第二非对映异构体的对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003462
将来自实施例132的107mg外消旋非对映异构体的混合物进行对映异构体分离，获得14 mg的标题化合物实施例135：手性HPLC：Rt＝11.77min；89％ee。
分离方法：柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇 +0.2％乙酸；温度：30℃；流速：15ml/min；UV检测：230nm。
分析：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％异己烷，50％乙醇+0.2％TFA+1％水；温度：30℃；流速：1ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)， 7.79-7.71(m，4H)，7.50(s，1H)，6.53(s，1H)，5.89-5.81(m，1H)，4.29(d，1H)，3.69(s，3H)，2.22- 2.12(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.64-1.14(m，9H).
实施例136
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003471
根据通用方法2，将151mg(248μmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)和574μl(7.45mmol)的 TFA反应。通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/水梯度(0至3min 15％乙腈，至35min 90％乙腈和另外3min 90％乙腈)]纯化粗产物。产率：65mg(理论值的47％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.02min；MS(ESIneg)：m/z＝548(M-H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，2H)， 7.76-7.70(m，4H)，7.51(s，1H)，6.56(s，1H)，5.81(t，1H)，4.20-4.15(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)， 3.69(s，3H)，2.66-2.60(m，2H).
实施例137
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003481
将来自实施例136的165mg外消旋非对映异构体的混合物进行对映异构体分离，获得65 mg的标题化合物实施例137：手性HPLC：Rt＝1.00min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 30mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AZ-35μm 250mm x 4.6mm；流动相：85％二氧化碳，15％乙醇；温度：30℃；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
实施例138
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003482
将来自实施例136的165mg外消旋非对映异构体的混合物进行对映异构体分离，获得69 mg的标题化合物实施例138：手性HPLC：Rt＝2.01min；94％ee。
分离方法(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 30mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AZ-35μm 250mm x 4.6mm；流动相：85％二氧化碳，15％乙醇；温度：30℃；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
实施例139
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)-N-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003491
根据通用方法5，反应在950μl二甲基甲酰胺中的37.4mg(89.6μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)丙酸(外消旋体)、15.9 mg(89.6μmol)3-(4-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮，12.7mg(89.6μmol)Oxima和14.0 μl(89.6μmol)DIC。通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈和另外3min90％乙腈)]以及最后使用方法10纯化粗产物。产率：2mg(理论值的4％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝576(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.9(br.s，1H)，10.9(s，1H)，7.99(d，1H)，7.83(d， 2H)，7.79(m，2H)，7.74-7.70(m，3H)，6.54(s，1H)，5.82-5.76(m，1H)，4.40(d，1H)，4.26(d，1H)， 4.15(d，1H)，4.05(d，1H)，3.72(s，3H)，2.56-2.44(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，0.90(t，3H).
实施例140
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](3，3，4，4，4-五氘)丁酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003492
根据通用方法2，用TFA水解79mg(纯度91％，0.14mmol)的4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基](3，3，4，4，4-五氘)丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：30mg(理论值的46％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝471(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.74(br.s，1H)，10.78(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d， 2H)，7.79-7.70(m，4H)，7.49(s，1H)，6.54(s，1H)，5.63(s，1H)，3.69(s，3H).
实施例141
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酰基}氨基)苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003501
将来自实施例125的528mg混合物进行非对映异构体和对映异构体分离，之后进一步用制备型HPLC分离，获得32.5mg的标题化合物实施例141(第一非对映异构体的对映异构体 1)：手性HPLC：Rt＝3.44min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：85％二氧化碳，15％ 2-丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析：柱：AD-35μm 250mm x 4.6mm；流动相：95-50％二氧化碳，5-50％2-丙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.7(br.s，1H)，10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.90(d， 2H)，7.79-7.71(m，4H)，7.52(s，1H)，6.54(s，1H)，5.87-5.81(m，1H)，3.68(s，3H)，3.13(s，3H)， 2.96-2.89(m，1H)，2.43-2.31(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，1.58-1.46(m，2H)，0.85(t，3H).
实施例142
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酰基}氨基)苯甲酸(第一非对映异构体的对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003511
将自实施例125的528mg混合物进行非对映异构体和对映异构体分离，之后进一步用制备型HPLC分离，获得32.4mg的标题化合物实施例142(第一非对映异构体的对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝3.53min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：85％二氧化碳，15％ 2-丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析：柱：AD-35μm 250mm x 4.6mm；流动相：95-50％二氧化碳，5-50％2-丙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.7(br.s，1H)，10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.90(d， 2H)，7.79-7.71(m，4H)，7.52(s，1H)，6.54(s，1H)，5.87-5.81(m，1H)，3.68(s，3H)，3.13(s，3H)， 2.96-2.89(m，1H)，2.43-2.31(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，1.58-1.46(m，2H)，0.85(t，3H).
实施例143
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酰基}氨基)苯甲酸(第二非对映异构体的对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003512
将来自实施例125的528mg混合物进行非对映异构体和对映异构体分离，之后进一歩用制备型HPLC分离，获得25.9mg的标题化合物实施例143(第二非对映异构体的对映异构体 1)：手性HPLC：Rt＝3.71min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：85％二氧化碳，15％ 2-丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析：柱：AD-35μm 250mm x 4.6mm；流动相：95-50％二氧化碳，5-50％2-丙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.91(d，2H)，7.77(d，2H)，7.75-7.71(m，2H)，7.59(s，1H)，6.54(s，1H)，5.86-5.81(m，1H)，3.68(s，3H)， 3.19(s，3H)，3.09-3.02(m，1H)，2.28-2.21(m，2H)，1.63-1.45(m，2H)，0.86(t，3H).
实施例144
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基己酰基}氨基)苯甲酸(第二非对映异构体的对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003521
将来自实施例125的528mg混合物进行非对映异构体和对映异构体分离，之后进一歩用制备型HPLC分离，获得21.9mg的标题化合物实施例144(第二非对映异构体的对映异构体 2)：手性HPLC：Rt＝4.27min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：85％二氧化碳，15％ 2-丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析：柱：AD-35μm 250mm x 4.6mm；流动相：95-50％二氧化碳，5-50％2-丙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.91(d， 2H)，7.77(d，2H)，7.75-7.71(m，2H)，7.59(s，1H)，6.54(s，1H)，5.86-5.81(m，1H)，3.68(s，3H)， 3.19(s，3H)，3.09-3.02(m，1H)，2.28-2.21(m，2H)，1.63-1.45(m，2H)，0.86(t，3H).
实施例145
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003531
根据通用方法2，用393μl(5.10mmol)的三氟乙酸水解157mg(255μmol)4-({2-[4-(5-氯- 2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)，在制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x30mm，流动相：乙腈/0.1％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈和另外3min90％乙腈)]之后，获得标题化合物。产率：94mg(理论值的65％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIneg)：m/z＝558(M-H)-，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.78-7.71(m，4H)，7.52(s，1H)，6.55(s，1H)，5.86-5.79(m，1H)，3.67(s，3H)，2.60-2.44(m， 2H)，0.97-0.79(m，4H).
实施例146
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003532
将来自实施例145的94mg外消旋体进行对映异构体分离，获得29.9mg的标题化合物实施例146(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝3.71min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 30mm；流动相：75％二氧化碳，25％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：80％二氧化碳，20％乙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：210nm。
实施例147
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丙基]丙酰基}氨基)苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003541
将来自实施例145的94mg外消旋体进行对映异构体分离，获得27.8mg的标题化合物实施例147(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝5.32min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 30mm；流动相：75％二氧化碳，25％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：80％二氧化碳，20％乙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：210nm。
实施例148
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丁基]丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003542
根据通用方法2，用TFA水解58mg(0.09mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[1-(三氟甲基)环丁基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型 HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：35mg(理论值的65％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝574(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.88(s，1H)，7.99(d，1H)，7.92(d，2H)，7.81-7.70(m，4H)，7.58(s，1H)，6.58(s，1H)，5.95(t，1H)，3.68(s，3H)，2.61(dd，1H)，2.48(dd，1H)，2.21(t，2H)， 2.18-2.12(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.99-1.83(m，2H).
实施例149
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3，3-二氟环丁基)丙酰基}氨基) 苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003551
根据通用方法2，用TFA水解175mg(0.29mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3，3-二氟环丁基)丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型 HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：122mg(理论值的77％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝542(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(s，1H)，10.79(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.79-7.69(m，4H)，7.53(s，1H)，6.54(s，1H)，5.73(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.68-2.50(m，2H)，2.50- 2.2.39(m，2H)，2.39-2.21(m，2H)，2.08-1.95(m，1H).
实施例150
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酰基} 氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003561
首先将25mg(44μmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)丙酰基}氨基)苯甲酸烯丙基酯(外消旋体)和48.2μl(445μmol)的N-甲基苯胺装入1ml的四氢呋喃中，并将所得溶液脱气。然后添加5mg(4μmol)的四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物在室温下搅拌另外30min。将反应溶液通过制备型HPLC(中性)直接纯化，在最后的制备型薄层色谱法之后(乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)获得标题化合物。产率：10.1 mg(纯度92％，理论值的42％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.77-7.71(m，4H)，7.66(s，1H)，6.52(x，1H)，5.87(dd，1H)，4.46(d，1H)，4.29(d.1H)，4.11 (d，1H)，3.95(d，1H)，3.72(s，3H)，2.68(dd，1H)，2.37(dd，1H)，1.38(s，3H).
实施例151
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003562
根据通用方法4，使在4.3ml的乙醇/水(3/1)中的69.0mg(119μmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋体)与198mg(609μmol)的碳酸铯反应，制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μ m，125mm x 30mm，流动相：乙腈/0.1％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈和另外3min 90％乙腈)]之后获得标题化合物。产率：38mg(理论值的57％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝550(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，10.9(s，1H)，7.98(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.77(d，2H)，7.74-7.71(m，2H)，7.66(s，1H)，6.52(s，1H)，6.05(dd，1H)，3.71(s，3H)，3.65- 3.40(m，4H)，2.29(dd，1H)，2.04(dd，1H)，1.57-1.49(m，1H)，1.41-1.25(m，2H)，1.16-1.09(m， 1H)，1.03(s，3H).
实施例152
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(顺式-4-甲氧基环己基)丙酰基} 氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003571
根据通用方法4，使在129ml乙醇/水(2.6/1)中的2.10g(3.55mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(顺式-4-甲氧基环己基)丙酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋体)与5.89g(18.1mmol)的碳酸铯反应。完全转化之后，用盐酸(1N)将pH调整至5-6并将混合物搅拌另外30min。用抽吸过滤出沉淀物，用少量水洗涤并在高真空下干燥，获得相应标题化合物。产率：1.24g(理论值的60％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝564(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(s，1H)，10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.79-7.71(m，4H)，7.50(s，1H)，6.53(s，1H)，5.88-5.82(m，1H)，3.69(s，3H)，3.19(s，3H)，2.23- 2.13(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)，1.40-1.16(m，5H).
实施例153
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(顺式-4-甲氧基环己基)丙酰基} 氨基)苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003581
将来自实施例152的1.24g外消旋体进行对映异构体分离，得562mg的标题化合物实施例 153(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝3.18min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％ 2-丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AD-35μm 250mm x 4.6mm；流动相：95-50％二氧化碳，5-50％ 2-丙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
实施例154
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(顺式-4-甲氧基环己基)丙酰基} 氨基)苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003582
将来自实施例152的1.24g外消旋体进行对映异构体分离，获得566mg的标题化合物实施例154(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝3.82min；98％ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：80％二氧化碳，20％ 2-丙醇；温度：40℃；流速：80ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AD-35μm 250mm x 4.6mm；流动相：95-50％二氧化碳，5-50％ 2-丙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
实施例155
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(反式-4-甲氧基环己基)丙酰基} 氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003591
根据通用方法4，使在67ml乙醇/水(2.6/1)中的1.10g(1.86mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(反式-4-甲氧基环己基)丙酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋体)与3.09g(9.48mmol)的碳酸铯反应。完全转化之后，用盐酸(1N)将pH调整至5-6并将混合物搅拌另外30min。用抽吸过滤出沉淀物，用少量水洗涤并在高真空下干燥。产率： 690mg(纯度89％，理论值的59％)。
通过制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈 /0.1％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈，至35min 90％乙腈和另外3min 90％乙腈)]纯化100mg的粗产物，产生标题化合物。产率：30mg(理论值的3％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝564(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppn]＝12.8(s，1H)，10.8(s，1H)，7.99(d，1H)，7.91(d，2H)， 7.77-7.71(m，4H)，7.49(s，1H)，6.54(s，1H)，5.87-5.81(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20(s，3H)，3.07- 2.99(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.00-1.88(m，3H)，1.85-1.73(m，2H)，1.15-0.88(m，5H).
实施例156
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(反式-4-甲氧基环己基)丙酰基} 氨基)苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003601
将来自实施例155的586mg外消旋体进行对映异构体分离，之后进一歩用制备型HPLC分离，获得145mg的标题化合物实施例156(对映异构体1)：手性HPLC：Rt＝5.62min；99％ ee。
分离方法(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：75％二氧化碳，25％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
实施例157
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(反式-4-甲氧基环己基)丙酰基} 氨基)苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003602
将来自实施例155的586mg外消旋体进行对映异构体分离，之后进一歩用制备型HPLC分离，获得110mg标题化合物实施例157(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝8.17min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：75％二氧化碳，25％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析(SFC)：柱：AZ-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；温度：40℃；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
实施例158
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基-N-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-噁唑-5-基)苯基]丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003611
根据通用方法1，反应103mg(纯度94％，0.25mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基丙酸(外消旋体)和55mg(0.28mmol，1.1eq.)的5-(4-氨基苯基)- 1，3-噁唑-2(3H)-酮。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：36 mg(理论值的27％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.30min；MS(ESIneg)：m/z＝543(M-H)-，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.78(s，1H)，10.59(s，1H)，8.00(d，1H)，7.76-7.70 (m，2H)，7.68(d，2H)，7.52(s，1H)，7.46(d，2H)，7.40(s，1H)，6.51(s，1H)，5.68(t，1H)，3.69(s， 3H)，2.30-2.17(m，3H)，2.01-1.88(m，2H)，1.84-1.61(m，4H).
实施例159
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基-N-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢- 1H-吲唑-6-基)丙酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003612
根据通用方法2，用TFA水解101mg(0.16mmol)6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-环丁基丙酰基}氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：52mg(理论值的 62％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝532(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.73(s，1H)，10.21(s，1H)，8.00(d，1H)，7.80-7.70 (m，3H)，7.57(d，1H)，7.53(s，1H)，7.18(dd，1H)，6.52(s，1H)，5.70(t，1H)，3.70(s，3H)，2.30-2.17 (m，3H)，2.01-1.88(m，2H)，1.84-1.61(m，4H).
实施例160
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003621
根据通用方法2，用TFA水解95mg(177μmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(柱： Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，流动相：0.1％甲酸铵水溶液和乙腈，梯度30％乙腈至70％乙腈)纯化粗产物。产率：28mg(理论值的33％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝480(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.0(s，1H)，8.00(d，1H)，7.89(d，2H)，7.78-7.71(m， 4H)，7.65(s，1H)，6.56(s，1H)，5.52(d，1H)，3.69(s，3H)，1.08(d，3H)，0.82(d，3H).
实施例161
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酰基}氨基)-2-甲基苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003631
将105mg(207μmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酰基}氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(外消旋体)溶解在4.0ml甲醇中。添加0.83ml的1N氢氧化钠溶液并将混合加热至回流1h。然后将反应混合物在减压下浓缩并将残余物溶解在水中并用1N盐酸水溶液酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下移除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物(柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，流动相：0.1％甲酸铵水溶液和乙腈，梯度30％乙腈至70％乙腈)。分离的产物最后与水一起搅拌并用抽吸过滤。产率：15mg(理论值的15％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝494(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.6(br.s，1H)，10.9(s，1H)，8.00(d，1H)，7.84(d， 1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.64-7.60(m，2H)，7.57(dd，1H)，6.55(s，1H)，5.51(d，1H)，3.69(s，3H)， 2.51(s，3H)，1.08(d，3H)，0.82(d，3H).
实施例162
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酰基}氨基)-1H-苯并咪唑 -2-甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003632
根据通用方法3，用氢氧化锂水解130mg(237μmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基 -2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基丁酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(外消旋体)。产率：56 mg(理论值的44％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝520(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.9(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，8.00(d，1H)， 7.76(d，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.68(s，1H)，7.63(d，1H)，7.49(dd，1H)，5.53(d，1H)，3.70(s， 3H)，2.61-2.55(m，1H)，1.10(d，3H)，0.83(d，3H).
实施例163
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003641
根据通用方法5，反应在3.9ml二甲基甲酰胺中的70mg(186μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)、27.7mg(186μmol，1.0eq.)5- 氨基苯并咪唑酮、26.4mg(186μmol)Oxima和28.9μl(186μmol)DIC。通过制备型HPLC(柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，流动相：水/0.1％甲酸和乙腈/0.1％甲酸，梯度10％乙腈至90％乙腈)，然后进行碱性萃取(氢氧化钠水溶液/乙酸乙酯)纯化粗产物。产率：44mg(理论值的47％)。
LC/MS[方法2]：Rt＝2.22min；MS(ESIpos)：m/z＝508(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.6(s，1H)，10.5(s，1H)，10.4(s，1H)，8.02-7.98(m， 1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.54(s，1H)，7.45(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.84(d，1H)，6.52(s，1H)，5.75 (dd，1H)，3.68(s，3H)，3.43-3.23(m，2H)，3.21(s，3H)，2.44-2.29(m，2H).
实施例164
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑 -6-基)丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003651
根据通用方法1，反应150mg(377μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)和65mg(438μmol，1.1eq.)的6-氨基-1H-吲唑-3(2H)- 酮。通过快速色谱法(硅胶50，二氯甲烷/甲醇混合物)纯化粗产物。产率：105mg(理论值的 52％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝508(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.1(br.s，1H)，10.6-10.6(m，2H)，8.01-7.98(m，1H)， 7.86(d，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.55-7.51(m，2H)，7.08(dd，1H)，6.53(s，1H)，5.79(dd，1H)，3.69 (s，3H)，3.43-3.36(m，1H)，3.31-3.26(m，1H)，3.21(s，3H)，2.46-2.34(m，2H).
实施例165
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢- 1H-吲唑-6-基)丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003652
根据通用方法2，用TFA水解225mg(362μmol)6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)。产率：205mg(纯度92％，理论值的100％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝522(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.7(s，1H)，10.2(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.77(d， 1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.56(d，1H)，7.52(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.53(s，1H)，5.77(dd，1H)，3.69 (s，3H)，3.44-3.37(m，1H)，3.32(s，3H)，3.31-3.26(m，1H)，3.21(s，3H)，2.47-2.36(m，2H).
实施例166
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003661
根据通用方法1反应150mg(398μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)和58.3mg(438μmol，1.1eq.)的5-氨基吲唑。通过制备型 HPLC(柱：Chromatorex 125mm x 30mm，10μm，流动相：水和乙腈，梯度10％乙腈至90％乙腈)纯化粗产物。产率：88mg(理论值的42％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝492(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.0(s，1H)，10.5(s，1H)，8.14(s，1H)，8.02(s，1H)， 8.01-7.98(m，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.56(s，1H)，7.49(s，2H)，6.53(s，1H)，5.80(dd，1H)，3.69 (s，3H)，3.44-3.37(m，1H)，3.34-3.26(m，1H)，3.22(s，3H)，2.48-2.31(m，2H).
实施例167
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003671
根据通用方法1反应170mg(451μmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]-4-甲氧基丁酸(外消旋体)和92.4mg(纯度90％，496μmol，1.1eq.)的5-氨基-3-氯-1H-吲唑。通过快速色谱法(硅胶50，环己烷/乙酸乙酯混合物)纯化粗产物。产率：113mg(理论值的48％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝526(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.3(s，1H)，10.6(s，1H)，8.16(s，1H)，8.02-7.98(m， 1H)，7.76-7.70(m，2.H)，7.55(s，3H)，6.53(s，1H)，5.79(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.45-3.37(m，1H)， 3.31-3.26(m，1H)，3.22(s，3H)，2.48-2.31(m，2H).
实施例168
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-1H-吲哚-2- 甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003672
根据通用方法3，在RT下用氢氧化锂水解80mg(142μmol)6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(外消旋体)。产率：50mg(理论值的66％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝535(M+H)+，
1H-NMR(400)MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，11.7-11.6(m，1H)，10.5(s，1H)，8.03- 7.98(m，2H)，7.75-7.71(m，2H)，7.58-7.54(m，2H)，7.21(dd，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.52(s，1H)， 5.80(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.43-3.35(m，1H)，(1H unter H2O-Signal)，3.22(s，3H)，2.46-2.36(m， 2H).
实施例169
6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-5-甲氧基- 1H-吲哚-2-甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003681
根据通用方法3，在RT下用氢氧化锂水解80mg(135μmol)的6-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(外消旋体)。产率：63mg(纯度90％，理论值的74％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝565(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.7(br.s，1H)，11.6(s，1H)，9.41(s，1H)，8.23(s， 1H)，8.00(d，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.51(s，1H)，7.19(s，1H)，6.99-6.97(m，1H)，6.57(s，1H)， 5.79(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.69(s，3H)，3.45-3.35(m，2H)，3.24(s，3H)，2.44-2.31(m，2H).
实施例170
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003691
根据通用方法2，用TFA水解45mg(0.08mmol)的4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲基戊酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：28mg(纯度90％，理论值的62％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝498(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.79(s，1H)，10.89(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07(d，1H)， 7.92(d，21)，7.84(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.74(d，2H)，6.70(s，1H)，5.84(dd，1H)，2.32-2.22(m， 1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.48-1.35(m，1H)，0.94(dd，6H).
实施例171
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酰基}氨基)苯甲酸 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720003692
根据通用方法2，用TFA水解142mg(纯度81％，0.19mmol)的4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：54mg(理论值的52％)。
LC/MS[方法2]：Rt＝3.32min；MS(ESIpos)：m/z＝554(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.79(s，1H)，10.87(s，1H)，8.26(s，1H)，8.07(d，1H)， 7.92(d，2H)，7.80(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.74(d，2H)，6.71(s，1H)，5.81(dd，1H)，4.24-4.15(m， 1H)，4.03-3.84(m，1H)，2.71-2.59(m，2H).
实施例172
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003701
根据通用方法2，用TFA水解263mg(纯度88％，0.39mmol)4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基) 苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲基戊酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：140mg(理论值的67％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝535(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.78(s，1H)，10.84(s，1H)，7.91(d，2H)，7.76(d，2H)， 7.58(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.40(s，1H)，7.29(d，1H)，7.13(t，1H)，6.40(s，1H)，5.84(dd，1H)， 3.63(s，3H)，2.22-2.12(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.49-1.36(m，1H)，0.94(t，6H)，
实施例173
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酰基)氨基]苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003711
根据通用方法2，用TFA水解66mg(0.11mmol)4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}4-甲氧基丁酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型 HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：31mg(理论值的52％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝537(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.73(s，1H)，10.73(s，1H)，7.90(d，2H)，7.76(d，2H)， 7.57(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.40(s，1H)，7.30(d，1H)，7.13(t，1H)，6.39(s，1H)，5.74(dd，1H)，3.63(s，3H)，3.42-3.34(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，3.20(s，3H)，2.45-2.34(m，2H).
实施例174
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-氧代- 2，3-二氢-1H-吲唑-6-基)丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003712
根据通用方法2，用TFA水解132mg(0.19mmol)6-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酰基)氨基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：48mg(理论值的45％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝563(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.65(s，1H)，10.19(s，1H)，7.77(d，1H)，7.61-7.51 (m，2H)，7.49(d，1H)，7.42(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.13(t，1H)，6.39(s，1H)， 5.75(dd，1H)，3.63(s，3H)，3.32(s，3H)，3.20(s，3H)，2.43-2.30(m，2H).
实施例175
2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基-N-(2-氧代-2，3-二氢 -1H-苯并咪唑-5-基)丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003721
根据通用方法1反应76mg(纯度82％，0.15mmol)2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基- 2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酸(外消旋体)和25mg(0.17μmol，1.1eq.)的5-氨基苯并咪唑酮。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：37mg(理论值的 45％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝549(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.56(s，1H)，10.50(s，1H)，10.30(s，1H)，7.57(dd， 1H)，7.48(d，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.30(d.1H)，7.12(t，1H)，7.09(dd，1H)，6.84(d，1H)，6.37 (s，1H)，5.73(dd，1H)，3.62(s，3H)，3.34-3.23(m，2H)，3.20(s，3H)，2.40-2.25(m，2H).
实施例176
4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酰基] 氨基}苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003731
根据通用方法2，用TFA水解195mg(0.29mmol)4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酰基]氨基}苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型 HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：84mg(理论值的50％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝591(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(s，1H)，10.75(s，1H)，7.91(d，2H)，7.75(d，2H)， 7.58(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.40(s，1H)，7.30)(d，1H)，7.11(t，1H)，6.41(s，1H)，5.79(t，1H)，4.19- 4.11(m，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.63(s，3H)，2.65-2.57(m，2H).
实施例177
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2- 基]丙酰基)氨基]苯甲酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720003732
根据通用方法2，用TFA水解67mg(0.11mmol)4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：25mg(理论值的41％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝577(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.75(s，1H)，10.74/10.65(2x s，1H)，7.94-7.86(m， 2H)，7.81-7.72(m，2H)，7.59/7.56(2x t，1H)，7.50/7.48(2x d，1H)，7.42/7.38(2x s，1H)，7.33-7.27 (m，1H)，7.13/7.12(2x t，1H)，6.38/6.37(2x s，1H)，5.80/5.72(t/dd.1H)，3.90-3.78(m，1H)， 3.63/3.62(2x s，3H)，3.29-3.03(m，2H)，2.39-2.09(m，2H)，1.79-1.70(m，1H).1.67-1.54(m，1H)， 1.48-1.18(m，4H).
实施例178
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003741
根据通用方法2，反应249mg(0.43mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸梯度)纯化粗产物。产率：145mg(理论值的65％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝484(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.99(br.s，1H).10.94(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)， 7.86(t，1H)，7.77-7.67(m，3H)，6.54(s，1H)，5.60(dd，1H)，3.69(s，3H)，3.26-2.11(m，211)，0.91 (t，3H)，
19F-NMR(376.54MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝-107.7，
实施例179
4-({(2S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003751
将来自实施例178的135mg外消旋体进行对映异构体分离，获得36mg的标题化合物实施例179(对映异构体2)：手性SFC：Rt＝2.67min；99％ee。
分离方法(SFC)：柱：Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 30mm；流动相：60％二氧化碳，40％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；压力：80巴；UV检测：220nm。
分析：柱：Chiralpak AZ-H 5μ250mm x 4.6mm；流动相：60％二氧化碳，40％乙醇；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
实施例180
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-3-氟苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003752
根据通用方法2，反应125mg(0.23mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丁酰基}氨基)-3-氟苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸梯度)纯化粗产物。产率：57mg(理论值的51％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝484(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.13(br.s，1H)，10.55(s，1H)，8.11(t，1H)，8.02-7.97 (m，1H)，7.79-7.70(m，4H)，7.46(s，1H)，6.55(s，1H)，5.80(dd，1H)，3.68(s，3H)，2.27-2.10(m，2H)，0.91(t，3H)，
19F-NMR(376.54MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝-123.9.
实施例181
4-({(2S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-3-氟苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003761
将来自实施例180的55mg外消旋体进行对映异构体分离，获得27mg的标题化合物实施例 181(对映异构体2)：手性SFC：Rt＝7.07min；＞99％ee。
分离方法(SFC)：柱：AD-H 5μm 250mm x 20mm；流动相：85％二氧化碳，15％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析：柱：AD-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：80％二氧化碳，20％乙醇；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
实施例182
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003762
根据通用方法6A，反应179mg(0.32mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸梯度)纯化粗产物。产率：105mg(理论值的65％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.21nin；MS(ESIpos)：m/z＝502(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.36(br.s，1H)，10.74(s，1H)，8.08-7.97(m，2H)， 7.77-7.68(m，3H)，7.45(s，1H)，6.55(s，1H)，5.85-5.78(m，1H)，3.69(s，3H)，2.25-2.14(m，2H)， 0.90(t，3H)，
19F-NMR(376.54MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝-112.6，-129.8.
实施例183
4-({(2S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酸 (对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003771
将来自实施例182的100mg外消旋体进行对映异构体分离，获得33mg的标题化合物实施例183(对映异构体2)：手性SFC：Rt＝3.05min；＞99％ee。
分离方法(SFC)：柱：Chiralpak AZ-H 5μm 250mm x 30mm；流动相：75％二氧化碳，25％乙醇；温度：40℃；流速：100ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm。
分析：柱：Chiralpak AZ-H 5μ250mm x 4.6mm；流动相：70％二氧化碳，30％乙醇；流速：3ml/min；UV检测：220nm。
实施例184
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2，3-二氟苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003772
根据通用方法6B，反应80mg(0.15mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2，3-二氟苯甲酸甲酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸梯度)纯化粗产物。产率：58mg(理论值的74％)。
LC/MS[1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝502(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.40(br.s，1H)，10.73(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)， 7.90-7.84(m，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.71-7.64(m，1H)，7.45(s，1H)，6.55(s，1H)，5.78(dd，1H)， 3.68(s，311)，2.27-2.13(m，211)，0.91(t，3H)，
19F-NMR(376.54MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝-135.72，-147.97.
实施例185
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003781
将67mg(0.20mmol，2eq.)的碳酸铯加入到53mg(0.10mmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5- 甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲酸甲酯(外消旋体)在1.25ml甲醇/水 (4/1)混合物中的溶液中，并将所得悬浮液在60℃下搅拌1h。在减压下于30℃除去甲醇。将反应混合物冷却至RT并使用盐酸水溶液(1N)调整至pH 3。用乙酸乙酯萃取含水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸梯度)纯化粗产物。产率：11mg(理论值的21％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝502(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.63(br.s，1H)，10.88(br.s，1H)).8.00(d，1H)，7.76- 7.71(m，2H)，7.47(s，1H)，7.40-7.28(m，2H)，6.54(s，1H)，5.56(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.24-2.11 (m，2H)，0.89(t，3H).
实施例186
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3- 基)苯基]丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003791
根据通用方法7反应65mg(0.19mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和54mg(0.28mmol，1.5eq.)3-(4-氨基苯基)-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮。通过制备型HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸梯度)纯化粗产物。产率：45mg(理论值的46％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝521(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ[ppm]＝13.31(br.s，1H)，10.78(s，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.80-7.71(m，4H)，7.50(s，1H)，6.54(s，1H)，5.64(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.26- 2.10(m，2H)，0.91(t.3H).
实施例187
(2S)-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)苯基]丁酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003792
将来自实施例186的40mg外消旋体进行对映异构体分离，获得10mg的标题化合物实施例187(对映异构体2)：手性HPLC：Rt＝6.83min；＞99％ee。
分离方法(HPLC)：柱：Chiralpak IB 5μm 250mm x 20mm；流动相：50％己烷， 50％2-丙醇；温度：35℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm。
分析：柱：Chiralcel OD-H 5μm 250mm x 4.6mm；流动相：50％己烷，50％2-丙醇；流速：1ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm。
实施例188
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3- 基)苯基]丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003801
根据通用方法7反应36mg(0.10mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和30mg(0.16mmol，1.5eq.)3-(4-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑e-5(4H)-硫酮。通过制备型HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸梯度)纯化粗产物。产率：21mg(理论值的38％)。
LC/MS[方法8]：Rt＝1.26min；MS(ESIneg)：m/z＝520(M-H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.85(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.89-7.80(m，4H)， 7.76-7.71(m，2H)，7.50(s，1H)，6.54(s，1H)，5.64(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.26-2.11(m，2H)，0.91 (t，3H).
实施例189
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003802
根据通用方法7反应100mg(0.29mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和73mg(0.43mmol，1.5eq.)4-(1，3-噁唑-2-基)苯胺。通过正相色谱法(流动相：二氯甲烷/甲醇1-10％混合物)纯化粗产物。产率：89mg(理论值的63％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝489(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.76(s，1H)，8.18(d，1H)，8.00(d，1H)，7.98-7.93(m， 2H)，7.83-7.78(m，2H)，7.76-7.71(m，2H)，7.51(s，1H)，7.35(d，1H)，6.54(s，1H)，5.65(dd，1H)， 3.69(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，0.91(t，3H).
实施例190
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]丁酰胺 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720003811
根据通用方法7反应100mg(0.29mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和73mg(0.43mmol，1.5eq.)4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺。通过正相色谱法 (流动相：二氯甲烷/甲醇2-5％混合物)并接着通过制备型HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸梯度)纯化粗产物。产率：81mg(理论值的55％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝490(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.85(s，1H)，9.30(s，1H)，8.03-7.97(m，3H)，7.89- 7.84(m，2H)，7.76-7.71(m，2H)，7.51(s，1H)，6.55(s，1H)，5.65(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.27-2.12 (m，2H)，0.92(t，3H).
实施例191
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基] 丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003812
根据通用方法7反应100mg(0.29mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和76mg(0.43mmol，1.5eq.)4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺。通过正相色谱法(流动相：二氯甲烷/甲醇110％混合物)纯化粗产物。产率：144mg(理论值的99％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝504(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.83(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.97-7.91(m，2H)， 7.88-7.82(m，2H)，7.76-7.71(m，2H)，7.50(s，1H)，6.54(s，1H)，5.65(dd，1H)，3.69(s，3H)，2.56 (s，3H)，2.27-2.11(m，2H)，0.92(t，3H).
实施例192
3-{5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯基]-4H-1，2，4- ***-3-基}-2，2，3，3-四氟丙酸甲酯(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003821
根据通用方法1反应87mg(0.25mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和88mg(0.28mmol，1.1eq.)3-[5-(4-氨基苯基)-4H-1，2，4-***-3-基]- 2，2，3，3-四氟丙酸甲酯。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：96 mg(纯度94％，理论值的56％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝647(M+H)+.
实施例193
3-{5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯基]-4H-1，2，4- ***-3-基}-2，2，3，3-四氟丙酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003822
根据通用方法3，用氢氧化锂水解96mg(纯度94％，0.14mmol)3-{5-[4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)苯基]-4H-1，2，4-***-3-基}-2，2，3，3-四氟丙酸甲酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：28 mg(理论值的32％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝633(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝15.01(br.s，1H)，10.77(s，1H)，8.03-7.94(m，3H)， 7.82(d，2H)，7.77-7.71(m，2H)，7.51(s，1H)，6.55(s，1H)，5.65(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.31-2.10 (m，2H)，0.92(t，3H).
实施例194
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(4-氟-3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-6-基) 丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003831
根据通用方法6反应100mg(0.28mmol)2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)- 基]丁酸(外消旋体)和51mg(0.31mmol，1.1eq.)6-氨基-4-氟-1，2-二氢-3H-吲唑-3-酮。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：6mg(理论值的4％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝496(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝11.63(br.s，1H)，10.77(br.s，1H)，10.66(s，1H)，8.00 (d，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.60(s，1H)，7.51(s，1H)，6.87(d，1H)，6.56(s，1H)，5.62(dd，1H)， 3.70(s，3H)，2.25-2.08(m，2H)，0.91(t，3H).
实施例195
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基]丁酰胺 (外消旋体)
Figure BDA0001529694720003841
根据通用方法6反应82mg(0.23mmol)的2-[4-(5-2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)和51mg(0.25mmol，1.1eq.)3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-胺。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：30mg(理论值的25％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝530(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.83(s，1H)，10.81(s，1H)，8.28(s，1H)，8.00(d.1H)， 7.79-7.71(m，3H)，7.53(s，1H)，7.39(dd，1H)，6.56(s，1H)，5.67(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.27-2.11 (m，2H)，0.92(t，3H).
实施例196
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(3-氯-1H-吲唑-5-基)丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003842
分两批，根据通用方法1反应总计242mg(0.68mmol)的2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(外消旋体)和404mg(纯度31％，0.75mmol，1.1eq.)的3-氯-1H-吲唑 -5-胺。通过重复制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化合并的粗产物。产率：18mg (纯度94％，理论值的13％)的标题化合物实施例196和65mg(理论值的55％)的标题化合物实施例197，其被分离为副产物，因为所使用的起始材料3-氯-1H-吲唑-5-胺被1H-吲唑-5-胺污染。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝496(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.25(s，1H)，10.64(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00(d，1H)， 7.77-7.70(m，2H)，7.59-7.49(m，3H)，6.55(s，1H)，5.66(dd，1H)，3.70(s，3H)，2.28-2.09(m，2H)， 0.92(t，3H).
实施例197
2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-(1H-吲唑-5-基)丁酰胺(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003851
在标题化合物实施例196的制备中，将标题化合物实施例197分离为副产物。产率：65mg (理论值的55％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝462(M+H)+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.00(s，1H)，10.50(s，1H)，8.15(s，1H)，8.05-7.96 (m，2H)，7.77-7.70(m，2H)，7.55(s，1H)，7.73-7.45(m，2H)，6.54(s，1H)，5.68(dd，1H)，3.69(s， 3H)，2.26-2.08(m，2H)，0.92(t，3H).
实施例198
4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基) 丙酰基}氨基)苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003852
根据通用方法6C反应在19.4ml乙醇/水(2.6/1)中的329mg(537μmol)4-({2-[4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)丙酰基}氨基)苯甲酸乙酯(外消旋体)与893mg(2.74mmol)的碳酸铯，制备型HPLC[柱：Chromatorex C18，10 μm，125mm x 30mm，流动相：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3min 10％乙腈至35min 90％乙腈和另外3min 90％乙腈)]之后获得标题化合物。产率：136mg(理论值的43％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝584(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.8(br.s，1H)，10.8(s，1H)，8.01(d，1H)，7.92(d， 2H)，7.77-7.71(m，4H)，7.51(s，1H)，6.56(s，1H)，5.85(dd，1H)，3.71(s，3H)，3.14-2.96(m，4H)， 2.37-2.27(m，1H)，2.15-2.03(m，3H)，1.81-1.65(m，2H)，1.55-1.43(m，1H).
实施例199
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2- 基]丙酰基)氨基]苯甲酸(光学纯非对映异构体l和2的混合物)
Figure BDA0001529694720003861
根据通用方法4，用322mg(0.99mmol，2.0eq.)的碳酸铯水解在6.5ml乙醇/水(4/1)中的315 mg(0.49mmol)4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基)氨基]苯甲酸乙酯(光学纯非对映异构体1和2的混合物)。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：111mg(理论值的39％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝577(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.76(s，1H)，10.74/10.65(2x s，1H)，7.94-7.86(m， 2H)，7.81-7.72(m，2H)，7.59/7.57(2x t，1H)，7.50/7.48(2x d，1H)，7.42/7.38(2x s，1H)，7.33-7.27 (m，1H)，7.13/7.12(2x t，1H)，6.38/6.37(2x s，1H)，5.80/5.72(t/dd，1H)，3.90-3.78(m，1H)， 3.63/3.62(2x s，3H)，3.29-3.03(m，2H)，2.39-2.09(m，2H)，1.79-1.70(m，1H)，1.67-1.54(m，1H)， 1.48-1.18(m，4H).
实施例200
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2- 基]丙酰基)氨基]苯甲酸(光学纯非对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003871
为了获得标题化合物，来自实施例199的化合物的非对映异构体分离可通过SFC在手性相 (例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，DaicelChiralpak IF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例201
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2- 基]丙酰基)氨基]苯甲酸(光学纯非对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003872
为了获得标题化合物，来自实施例199的化合物的非对映异构体分离可通过SFC在手性相 (例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，DaicelChiralpak IF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例202
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(光学纯非对映异构体1和2的混合物)
Figure BDA0001529694720003881
根据通用方法2，用TFA水解364mg(0.61mmol)4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(光学纯非对映异构体1 和2的混合物)。通过制备型快速色谱法(硅胶50，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇梯度)纯化粗产物。产率：264mg(理论值的76％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝540(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.75(s，1H)，10.78(s，1H)，8.20(d.1H)，8.06(dd， 1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.84-7.71(m，4H)，6.65(s，1H)，5.81(br.s，1H)，3.89-3.77(m，1H)，3.26- 3.01(m，2H)，2.47-2.15(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.65-1.55(m，1H)，1.47-1.21(m，4H).
实施例203
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(光学纯非对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003882
为了获得标题化合物，来自实施例202的化合物的非对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，DaicelChiralpak IF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例204
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-[(2S)-四氢-2H-吡喃-2-基]丙酰基}氨基)苯甲酸(光学纯非对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003891
为了获得标题化合物，来自实施例202的化合物的非对映异构体分离可通过SFC在手性相 (例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，DaicelChiralpak IF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例205
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-苯甲酸(外消旋体)
Figure BDA0001529694720003892
根据通用方法2，用TFA水解438mg(0.76mmol)4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)苯甲酸叔丁酯(外消旋体)。通过制备型HPLC(Reprosil C18，水/乙腈梯度)纯化粗产物。产率：123mg(理论值的32％)。
LC/MS[方法1]：Rt＝0.96min；MS(FSIpos)：m/z＝500(M+H)+，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝12.77(br.s，1H)，10.82(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07(d， 1H)，7.91(d，2H)，7.84-7.77(m，2H)，7.75(d.2H)，6.67(s，1H)，5.77(br.s，1H)，3.45-3.38(m， 1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.19(s，3H)，2.46-2.39(m，2H).
实施例206
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003901
为了获得标题化合物，来自实施例205的化合物的对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel ChiralpakIF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例207
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-甲氧基丁酰基}氨基)-苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003902
为了获得标题化合物，来自实施例205的化合物的对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel ChiralpakIF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例208
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酰基}氨基)苯甲酸 (对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003911
为了获得标题化合物，来自实施例171的化合物的对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel ChiralpakIF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例209
4-({2-[5-氯-4-(5-氯-2-氰基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲氧基)丁酰基}氨基)苯甲酸 (对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003912
为了获得标题化合物，来自实施例171的化合物的对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel ChiralpakIF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例210
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酰基)氨基]苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003921
为了获得标题化合物，来自实施例173的化合物的对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel ChiralpakIF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例211
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-甲氧基丁酰基)氨基]苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003922
为了获得标题化合物，来自实施例173的化合物的对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel ChiralpakIF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例212
4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酰基] 氨基}苯甲酸(对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003931
为了获得标题化合物，来自实施例176的化合物的对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel ChiralpakIF 5μm，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例213
4-{[2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-4-(三氟甲氧基)丁酰基] 氨基}苯甲酸(对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003932
为了获得标题化合物，来自实施例176的化合物的对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel ChiralpakIF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例214
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2- 基]丙酰基)氨基]苯甲酸(光学纯非对映异构体1)
Figure BDA0001529694720003941
为了获得标题化合物，来自实施例177的化合物的对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel ChiralpakIF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
实施例215
4-[(2-{4-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-3-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2- 基]丙酰基)氨基]苯甲酸(光学纯非对映异构体2)
Figure BDA0001529694720003942
为了获得标题化合物，来自实施例177的化合物的对映异构体分离可通过SFC在手性相(例如Daicel Chiralpak AD-H 5μm，Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，Daicel ChiralpakIF 5μ m，Daicel Chiralpak IC 5μm或Daicel Chiralpak OJ-H 5μm)上用二氧化碳/乙醇或二氧化碳/2-丙醇混合物作为洗脱剂来实施。
B)生理效力评估
根据本发明的化合物用于治疗血栓栓塞性疾病的适用性可以下列分析***证明：
a)测试描述(体外)
a.1)FXIa抑制的测定
为了测定根据本发明物质的因子XIa抑制，使用一种利用肽因子XIa底物的反应测定人因子 XIa酶活性的生化试验***。此处，因子XIa从肽因子XIa底物裂解C-端氨基甲基香豆素 (AMC)，测定其荧光。在微量滴定板上进行测定。
将试验物质溶解于二甲亚砜中，并系列稀释于二甲亚砜中(3000μM至0.0078μM；产生试验中的最终浓度：50μM至0.00013μM)。在每种情况下将1μl稀释物质溶液放置到来自Greiner的白色微量滴定板(384孔)的孔中。然后依次添加20μl的分析缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.4；100mM氯化钠溶液；5mM氯化钙溶液；0.1％的牛血清白蛋白)和20μl来自Kordia的因子XIa(在分析缓冲液中0.45nM)。温育15min后，通过添加20μl溶解在来自Bachem的分析缓冲液中的因子XIa底物Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(在分析缓冲液中 10μM)开始酶反应，将混合物在室温(22℃)下温育30min和然后测量荧光(激发：360nm，发射：460nm)。将具有试验物质的试验批次的测得发射与没有试验物质的对照批次(仅用二甲亚砜替代在二甲亚砜中的试验物质)进行比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。得自此测试的活性数据列于下表A中：
表A
Figure BDA0001529694720003951
Figure BDA0001529694720003961
Figure BDA0001529694720003971
Figure BDA0001529694720003981
Figure BDA0001529694720003991
a.2)选择性的测定
为了证明物质就FXIa抑制而言的选择性，检查试验物质的对其它人丝氨酸蛋白酶(诸如Xa 因子、胰蛋白酶和纤维蛋白溶酶)的抑制。为了测定因子Xa(来自Kordia的1.3nmol/L)、胰蛋白酶(来自Sigma的83mU/ml)和纤维蛋白溶酶(来自Kordia的0.1μg/ml)的酶活性，将这些酶溶解(50mmol/l Tris缓冲液[C，C，C-三(羟甲基)氨基甲烷]、100mmol/l氯化钠、 0.1％BSA[牛血清白蛋白]、5mmol/l氯化钙，pH 7.4)中，并与在二甲亚砜中的各种浓度的试验物质以及与没有试验物质的二甲亚砜温育15min。然后以添加适当底物(5μMol/l的来自 Bachem的Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC用于Xa因子和胰蛋白酶，5 50μMol/l的来自Bachem 的MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC用于纤维蛋白溶酶)开始酶反应。在22℃下30分钟的温育时间后，测量荧光(激发：360nm，发射：460nm)。将具有试验物质的试验批次的测得发射与没有试验物质的对照批次(仅用二甲亚砜替代在二甲亚砜中的试验物质)进行比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。
a.3)凝血酶产生分析(凝血酶产生曲线)
在体外人血浆(来自Octapharma的
Figure BDA0001529694720004001
)中测定试验物质对凝血酶产生曲线(根据 Hemker的凝血酶产生分析)的效果。
在根据Hemker的凝血酶产生分析中，凝血酶在凝结血浆中的活性是通过测量底物I- 1140(Z-Gly-Gly-Arg-AMC，Bachem)的荧光裂解产物来测定的。该反应在不同浓度的试验物质或对应溶剂的存在下进行。为了开始该反应，使用来自Thrombinoscope的试剂(30pM或 0.1pM重组组织因子，在HEPES中的24μM磷脂质)。此外，使用来自Thrombinoscope的凝血酶校正剂，其酰胺水解活性是计算含有未知量的凝血酶的样品中的凝血酶活性所需的。根据制造商(Thrombinoscope BV)的说明进行该试验：在37℃下温育4μl试验物质或溶剂、76μl 血浆和20μl PPP试剂或凝血酶校正剂5分钟。添加20μl在20mM HEPES、60mg/ml BSA、102mM氯化钙中的2.5mM凝血酶底物后，在120分钟时间内每20秒测量凝血酶的产生。使用来自Thermo Electron的配有390/460nM滤镜对及分配器的荧光计(Fluoroskan Ascent)进行测量。
使用Thrombinoscope软件，计算凝血酶产生曲线且以图形呈现。计算下列参数：延迟时间、达到峰值的时间、峰值、ETP(内源凝血酶潜力)及起始尾部(start tail)。
a.4)抗凝血活性的测定
在体外于人血浆及大鼠血浆中测定试验物质的抗凝血活性。为此目的，使用0.11molar柠檬酸钠溶液作为接受器，以柠檬酸钠/血液1/9的混合比例抽出血液。抽出血液后，立即将其彻底混合并以约4000g离心15分钟，用吸量管将上清液取出。
凝血酶原(prothrombin)时间(PT，同义字：凝血活酶(thromboplastin)时间，快速试验) 是在不同浓度的试验物质或对应溶剂的存在下使用商业试验试剂盒(来自Boehringer Mannheim的
Figure BDA0001529694720004002
或来自Instrumentation Laboratory的
Figure BDA0001529694720004003
RecombiPlastin) 测定。将试验化合物与血浆在37℃下温育3分钟，然后通过添加凝血活酶开始凝血作用，且测定发生凝血时的时间。测定试验物质造成双倍凝血酶原时间的浓度。
活化部分凝血活酶时间(APTT)是在不同浓度的试验物质或对应溶剂的存在下使用商业试验试剂盒(来自Roche的PTT试剂)来测定的。将试验化合物与血浆及PTT试剂(脑磷脂 (cephalin)，高岭土)在37℃下温育3分钟，然后通过添加25mM氯化钙开始凝血作用，且测定发生凝血的时间。测定试验物质产生50％延长或APTT双倍的浓度。
a.5)血浆激肽释放酶活性的测定
为了测定根据本发明物质的血浆激肽释放酶抑制，使用一种利用肽血浆激肽释放酶底物的反应测定人血浆激肽释放酶的酶活性的生化试验***。此处，血浆激肽释放酶从肽血浆激肽释放酶底物裂解C-端氨基甲基香豆素(AMC)，测定其荧光。在微量滴定板上进行测定。
将试验物质溶解于二甲亚砜中，并系列稀释于二甲亚砜中(3000μM至0.0078μM；产生试验中的最终浓度：50μM至0.00013μM)。在每种情况下将1μl稀释物质溶液放置到来自Greiner的白色微量滴定板(384孔)的孔中。然后依次添加20μl分析缓冲液(50mM Tris/HClpH 7.4；100mM氯化钠溶液；5mM氯化钙溶液；0.1％牛血清白蛋白)和来自Kordia的20μl 的血浆激肽释放酶(在分析缓冲液中0.6nM)。温育15min后，通过添加20μl的溶解在来自Bachem的分析缓冲液中的底物H-Pro-Phe-Arg-AMC(在分析缓冲液中10μM)开始酶反应，将混合物在室温(22℃)下温育30min，然后测量荧光(激发：360nm，发射：460nm)。将具有试验物质的试验批次的测得发射与没有试验物质的对照批次(仅用二甲亚砜替代在二甲亚砜中的试验物质)比较，并从浓度/活性关系计算IC50值。
表B
Figure BDA0001529694720004021
Figure BDA0001529694720004031
Figure BDA0001529694720004041
a.6)内皮细胞完整性的测定
利用在“人脐静脉细胞”(HUVEC)上的体外渗透性对根据本发明化合物的活性进行分析定性。使用EOS装置(EC IS：Electric Cell-substrate Impedance Sensing；AppliedBiophysics Inc； Troy，NY)，能够连续测量跨铺在金电极上的内皮细胞单层的跨内皮电阻(TEER)的变化。将 HUVEC接种在96孔传感器电极平板(96W1E，Ibidi GmbH，Martinsried)上。所形成的汇合细胞单层的高渗透性以激肽原、激肽释放酶原和因子XII(各100nM)刺激所诱发。在添加如上所示的物质之前，添加根据本发明的化合物。化合物的常规浓度为1x10-10至1x 10-6M。
a.7)内皮细胞体外渗透性测定
在另一高渗透性模型中，测定对巨分子渗透性的调节的物质活性。将HUVEC接种在涂覆纤维连接蛋白的Transwell过滤膜(24-孔板，6.5mm嵌件含0.4μM聚碳酸酯膜；Costar#3413) 上。该过滤膜分离上与下的细胞培养室，且内皮细胞层在上细胞培养室的底部上汇合。将 250g/ml的40kDa FITC dextan(Invitrogen，D1844)加至上室的介质中。所形成的细胞单层的高渗透性以激肽原、激肽释放酶原和因子XII(各100nM)刺激所诱发。每隔30分钟从下室移除介质样品，并使用荧光计测量相对荧光，作为以时间函数的巨分子渗透性改变的参数。在添加如上所示物质之前，添加根据本发明的化合物。化合物的惯用浓度为1x 10-10至1x 10-6M。
b)抗血栓活性的测定(体内)
b.1)兔子中与耳朵出血时间结合的动脉血栓形成模型(氯化铁(II)诱导的血栓形 成)
以动脉血栓形成模型测试FXIa抑制剂的抗血栓活性。在此通过在兔颈动脉区域造成化学性损伤诱发血栓形成。同时，测定耳出血时间。
将接受正常饮食和具有2.2-2.5kg体重的雄兔(Crl：KBL(NZW)BR，Charles River)以甲苯噻嗪(xylazine)和***(ketamine)(Rompun，Bayer，5mg/kg和KetavetPharmacia&Upjohn GmbH，40mg/kg体重)的肌肉内给药麻醉。此外经由右耳廓静脉以相同制剂(推注：连续输注)静脉内给药维持麻醉。
露出右总颈动脉，然后用一片在
Figure BDA0001529694720004051
条(25mm x 12mm)上的滤纸(10mm x10mm) 缠绕颈动脉引起组织损伤，而不会干扰血液流动。滤纸含有100μl的氯化铁(II)(Sigma公司) 在水中的13％浓度溶液。5分钟后，将滤纸移除并将血管以0.9％浓度氯化钠水溶液冲洗二次。损伤30min后，手术取出颈动脉的损伤部位，移除任何血栓物质并称重。
在各情况下分别在受伤前5分钟和2小时经由股静脉静脉内将试验物质施与麻醉动物或经由胃管灌食口服清醒的动物。
颈动脉受伤后2分钟，测定耳朵出血时间。为此目的，将左耳的毛刮除并使界定的3毫米长的切口(刀片货号10-150-10，Martin，Tuttlingen，德国)平行于耳的纵轴。在此提供照顾，不要损坏任何可见的血管。每15秒的间隔使用精确称重的滤纸片取得任何渗出的血液，不直接接触伤口。出血时间计算为从制造切口至在滤纸上检测不到更多的血液时的时间。称重滤纸后计算渗出血液的体积。
c)对眼中外渗/水肿形成和/或新血管形成效果的测定(体内)
c.1)物质在激光诱导的脉络膜新血管形成模型中的效果测试
本研究用以在激光诱导的脉络膜新血管形成的大鼠模型中研究试验物质对降低外渗/水肿形成和/或脉络膜新血管形成的功效。
为此目的，选择未显示任何眼疾征兆的棕色挪威品系有色大鼠，并随机分成治疗组。在第0天，将动物以腹膜内注射(15mg/kg甲苯噻嗪和80mg/kg***)麻醉。滴入一滴0.5％托品卡胺(tropicamide)溶液扩大瞳孔后，在六个视神经周围的界定位置上使用532nm氩激光凝固器术(直径50-75μm，强度150mW，持续时间100ms)诱发脉络膜新血管形成。将试验物质和适当载体(例如PBS，等渗盐水)以口服或腹膜内途径全身给药，或以眼药水或玻璃体内注射局部重复局部给药至眼球。在研究开始前和然后研究期间每天测定所有动物的体重。
在第21天，使用荧光眼底照相机(例如Kowe，HRA)进行血管造影。在麻醉下及另一扩大瞳孔后，皮下注射(s.c.)10％浓度荧光素钠染料。2-10min后，拍摄眼睛背景照片。由二至三位不知情的观察者评估以荧光素渗漏为代表的外渗/水肿等级，并分类成0(无渗漏)至3(超过实际病变的强烈着色)的严重程度。
在第23天将动物处死，然后移除眼睛并于室温下用4％浓度多聚甲醛溶液固定1小时。清洗后，小心地剥离视网膜并使用FITC-异凝集素B4抗体将巩膜-脉络膜复合体染色，并然后平铺于显微镜载玻片。使用荧光显微镜(Apotom，Zeiss)以488nm激发波长评估以此方式获得的制备物。使用Axiovision 4.6软件的形态分析评估脉络膜新血管形成的面积或体积(分别以μm2和μm3计)。
c.2)物质在氧-诱导的视网膜病模型中的功效测试
已经显示氧诱导的视网膜病变是一种研究病理视网膜新血管形成的有用动物模型。此模型基于这样的观察，即早期产后发育期间视网膜高氧会引起正常视网膜血管生长的停滞或延迟。 7天高氧阶段后，当将动物返回到含氧量正常的室内空气中时，这等于相对缺氧，因为视网膜缺少确保在含氧量正常的条件下充足供应神经组织所需的正常血管。以此方式所造成的缺血情况导致不正常新血管形成，这与眼疾诸如湿AMD中病理新血管形成有些类似。此外，所引起的新血管形成为用于检查各种形式的视网膜疾病的疾病机制和可能治疗的高度可重复性、可量化性和重要的参数。
本研究的目的是检查在氧诱导的视网膜病变模型中试验化合物每日全身给药剂量对视网膜血管的生长的效力。在出生后第7天(PD7)将C57B1/6小鼠新生儿及其母亲暴露于高氧(70％氧)中5天。从PD12开始，将小鼠保持在含氧量正常的条件(室内空气，21％氧)下，直到PD17。从第12天至第17天，用试验物质或对应的载体每日治疗小鼠。第17天，用异氟醚麻醉所有小鼠，然后以颈椎骨折处死。移除眼睛，以4％***固定。在用磷酸盐缓冲的盐水中洗涤后，切除视网膜，产生平的制备物，用异凝集素B4抗体染色。使用Zeiss ApoTome进行新血管形成的定量。
C)药物组合物的工作实施例
根据本发明的物质可如下转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100mg实施例1的化合物、50mg乳糖(单水合物)、50mg玉米淀粉、10mg聚乙烯吡咯啶酮 (PVP 25)(来自BASF，德国)与2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，弯曲半径12mm。
制备：
用PVP在水中的5％浓度溶液(m/m)将实施例1的化合物、乳糖与淀粉的混合物制粒。干燥后，使颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用传统压片机(片剂大小见上)压缩该混合物。
口服悬浮液：
组成：
1000mg实施例1的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg Rhodigel(黄原胶)(来自FMC，USA) 和99g水。
100mg的根据本发明的化合物的单剂量对应于10ml的口服悬浮液。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将实施例1的化合物加至悬浮液中。加水同时搅拌。搅拌混合物约6h，直到Rhodigel完全膨胀为止。
用于局部施与至眼中的溶液或悬浮液(眼药水)
用于局部施与至眼睛的无菌医药制剂可通过将根据本发明化合物的冻干物重组于无菌盐水中制备。该类溶液或悬浮液的适当防腐剂例如为浓度范围从0.001至1重量百分比的杀藻胺、硫柳汞或硝酸苯汞。

Claims (2)

1.外消旋非对映异构体的混合物形式的下式的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.第二非对映异构体的对映异构体1形式的下式的化合物：
Figure 264279DEST_PATH_IMAGE002
其通过SFC分离方法使外消旋非对映异构体混合物经非对映异构体和对映异构体分离，所述SFC分离方法为：柱：AD-H 5 μm 250 mm x 20 mm；流动相：80%二氧化碳，20% 2-丙醇；温度：40℃；流速：80 ml/min；压力：100巴；UV检测：210 nm，以15.34min的保留时间洗出。
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