ES2708961T3 - Composiciones farmacéuticas para inhalación - Google Patents

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John Nicholas Staniforth
Haggis Harris
David Alexander Vodden Morton
Robin Bannister
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Abstract

Micropartículas para el uso en una composición farmacéutica para la administración pulmonar, que comprenden partículas de una sustancia activa que tienen, sobre sus superficies, partículas de estearato magnésico presentes como un revestimiento discontinuo que cubre de promedio al menos 70% de las superficies de las partículas activas y en donde el revestimiento tiene un grosor promedio 5 menor de 1 μm.

Description

DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas para inhalacion
La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas para inhalacion como las definidas en las reivindicaciones adjuntas.
Se conoce la administracion pulmonar para el aporte de farmacos para el tratamiento de afecciones respiratorias tales como asma y esta recibiendo una atencion creciente como una ruta para el aporte de farmacos sistemicos tales como insulina. Dispositivos conocidos para la administracion de farmacos al sistema respiratorio incluyen inhaladores de dosis medidas (pMDI's) e inhaladores de polvo seco (DPI's).
En la administracion pulmonar, el tamano de las particulas activas es de gran importancia para determinar la zona de absorcion. A fin de que las particulas sean arrastradas profundamente en los pulmones, las particulas deben ser muy finas, teniendo por ejemplo un diametro aerodinamico mediano en masa de menos de 10 um. Es probable que las particulas que tienen diametros aerodinamicos mayores de 10 um impacten en las paredes de la garganta y generalmente no alcancen el pulmon. Las particulas que tienen diametros aerodinamicos en el intervalo de 5 um a 0,5 um generalmente se depositaran en los bronquiolos respiratorios mientras que es probable que las particulas menores que tienen diametros aerodinamicos en el intervalo de 2 a 0,05 um se depositen en los alveolos.
En un intento de mejorar el flujo del polvo, los polvos secos para el uso en inhaladores para polvos secos incluyen a menudo particulas de un material excipiente mezcladas con las particulas finas de material activo. Estas particulas de material excipiente pueden ser gruesas, teniendo por ejemplo un diametro aerodinamico mediano en masa mayor de 90 um, (estas particulas gruesas se denominan particulas portadoras) o pueden ser finas.
Las formulaciones a base de propelentes para el uso con inhaladores de dosis medidas presurizados tambien son conocidos y se usan ampliamente.
Se desea desde hace mucho tiempo desarrollar formulaciones farmaceuticas en las que la sustancia farmaceuticamente activa se libere a lo largo de un periodo comparativamente largo a fin de mantener la concentracion de la sustancia activa en la sangre a un nivel deseado durante un periodo comparativamente mas largo. Un beneficio asociado es un incremento en el cumplimiento terapeutico del paciente con el regimen de dosificacion provocado al reducir el numero de, y/o la frecuencia de, las administraciones necesarias para mantener la concentracion de la sustancia activa en la sangre al nivel deseado.
Se han desarrollado composiciones de liberacion retardada para el aporte de farmaco al tracto gastrointestinal y algunas de estas composiciones estan disponibles comercialmente. Tambien se han desarrollado sistemas para el aporte controlado de una sustancia activa a traves de la piel.
Las tecnicas conocidas para preparar formulaciones de liberacion controlada se pueden clasificar en uno de dos tipos. El primer tipo implica la aplicacion de una sustancia de barrera, en solucion, a la sustancia activa, por ejemplo, mediante secado por pulverizacion o precipitacion. El segundo tipo implica la condensacion de una sustancia de barrera, a partir de un vapor de la sustancia de barrera, sobre particulas de material activo.
Sin embargo, sigue habiendo una necesidad de desarrollar una composicion de liberacion retardada para administracion pulmonar que tenga propiedades satisfactorias.
El documento WO 97/003649 se ocupa de la prevencion de la formacion de agregados en composiciones en polvo que comprenden microparticulas de una sustancia activa y microparticulas de un material aditivo. El ultimo impide la formacion de aglomerados estables incrementando asi la dispersion de la composicion de polvo seco. El material aditivo incluye aminoacidos, peptidos y polipeptidos o derivados de los mismos y tambien puede comprender lecitina.
El documento WO 99/038493 trata de formulaciones en aerosol que contienen particulas estabilizadas de microparticulas de farmaco con un intervalo de tamano medio de 0,1 a 10 micras, revestidas con un lipido anfipatico formador de membrana y dispersadas en propelente de 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) de 1,I,I,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227).
El documento US 5.663.198 trata de formulaciones de farmaco que comprenden particulas micronizadas de farmacos poco hidrosolubles que estan revestidas con un tensioactivo anfolitico fisiologicamente aceptable natural soluble en agua para dar una solucion micelar/coloidal y se describe un procedimiento para la preparacion de estas formulaciones de farmaco. Cuando se ponen en un recipiente final apropiado y despues de la adicion de un gas propelente libre de cloro parcialmente fluorado licuable bajo presion. estas formulaciones son adecuadas para inhalacion.
El documento WO 00/061108 trata de formulaciones farmaceuticas en aerosol que comprenden: (A) xinafoato de salmeterol en la forma de partfculas revestidas mediante secado por pulverizacion con al menos un tensioactivo en ausencia de otro excipiente de revestimiento, en suspension en (B) un gas propelente licuado que es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o 1,1,1,2-tetrafluoroetano y mezclas de los mismos para la administracion particularmente mediante la vfa pulmonar y de un procedimiento para preparar estas formulaciones. Tambien se refiere a nuevas partfculas adecuadas para el uso en estas formulaciones.
El documento EP 0257915 trata de formulaciones farmaceuticas que comprenden (i) microcapsulas que consisten en un material de pared polimerico biocompatible que encapsula un farmaco, y (ii) un tensioactivo liposoluble que esta mezclado con las microcapsulas o se incorpora dentro de o reviste el material de pared de las microcapsulas. Estas formulaciones se pueden presentar como un aerosol o un polvo seco para inhalacion. Las microcapsulas con tensioactivo incorporado en el material de pared se pueden suspender en un aceite inmiscible con agua farmaceuticamente aceptable y la suspension resultante se puede emulsionar en un medio acuoso para obtener una formulacion para administracion oral.
El documento WO 96/019198 trata de formulaciones en aerosol adecuadas para el uso en inhaladores de dosis medidas presurizados comprenden un propelente de hidrofluoroalcano, un medicamento para inhalacion y un tensioactivo que es un acido graso CS-C16 o una sal del mismo, una sal biliar, un fosfolfpido o un alquilsacarido. El documento WO 00/028979 trata de mejorar la resistencia a la humedad de formulaciones en polvo seco para inhalacion que contienen un portador farmaceuticamente no eficaz de tamano de partfcula no inhalable y una sustancia farmaceutica finamente dividida de tamano de partfcula inhalable y tambien de mejorar la estabilidad al almacenamiento de dichas formulaciones. A este fin, se usa estearato magnesico en dichas formulaciones. Una de las caracterfsticas del polvo seco de la invencion es que tambien se puede mantener una alta dosificacion de partfculas finas o fraccion de partfculas finas bajo condiciones de temperatura y humedad relativamente extremas. El documento WO 00/053158 trata de partfculas portadoras para el uso en composiciones farmaceuticas para la administracion pulmonar de medicamentos por medio de inhaladores de polvo seco. En particular, la invencion se refiere a nuevos procedimientos tecnologicos para obtener un portador modificado a fin de mejorar la eficacia de redispersion de las partfculas activas y de ahf incrementar la fraccion respirable. Despues del tratamiento de la invencion, la superficie de dichas partfculas portadoras modificadas tambien se puede revestir con un aditivo adecuado a fin de mejorar adicionalmente la fraccion respirable.
El documento WO 87/005213 trata de un excipiente que se puede usar en la preparacion de composiciones farmaceuticas en la forma de polvos para inhalacion, constituido por microgranulos de un conglomerado de uno o mas diluyentes hidrosolubles solidos y un lubricante.
El documento US 5.972.388 trata de un polvo de partfculas ultrafinas para inhalacion que se va a aportar principalmente a una vfa respiratoria inferior, que contiene esteres alquflicos inferiores de celulosa especfficos y un medicamento, teniendo al menos 80% del polvo un tamano de partfcula en el intervalo de 0,5 a 10 pm.
Schroeckenstein y cols., 1988 divulga una sola dosis de aerosol del compuesto anticolinergico glicopirrolato que alcanza una broncodilatacion de doce horas en pacientes con asma.
La presente invencion proporciona micropartfculas para el uso en una composicion farmaceutica para administracion pulmonar, que comprende partfculas de una sustancia activa que tienen, sobre sus superficies, partfculas de estearato magnesico presentes como un revestimiento discontinuo que cubre de promedio al menos 70% de las superficies de las partfculas activas y en donde el revestimiento tiene un grosor promedio menor de 1 pm.
El termino "micropartfculas", segun se usa en la presente, se refiere a partfculas de un tamano adecuado para la administracion pulmonar o menor, por ejemplo, que tienen un MMAD de 10 pm o menos.
Las micropartfculas de la invencion son capaces de liberar la sustancia activa a lo largo de un perfodo mas largo que partfculas de tamano similar de la sustancia activa solas y por lo tanto es posible una frecuencia de administracion reducida, preferiblemente solo una vez al dfa o menos. Por otra parte, esa liberacion retardada de la sustancia activa proporciona un pico inicial inferior de concentracion de la sustancia activa que puede dar como resultado efectos secundarios reducidos asociados con la sustancia activa.
El estearato magnesico es adecuado para retardar la disolucion de la sustancia activa en un medio acuoso. Se da posteriormente un metodo de prueba para determinar si una sustancia hidrofoba particular es adecuada para retardar esa disolucion. La prueba tambien se puede usar para determinar la extension de la reduccion en la velocidad de disolucion y se debe entender que las referencias en la presente a una reduccion en esa velocidad se refieren a la prueba dada posteriormente. Una medida alternativa de la hidrofobia es el angulo de contacto. El angulo de contacto de un material es el angulo entre una gotfcula de lfquido y la superficie del material sobre el que se extiende. Preferiblemente, el estearato magnesico tiene un angulo de contacto de mas de 90°, mas preferiblemente mas de 95° y lo mas preferiblemente mas de 100°. El experto en la tecnica estara al tanto de metodos adecuados para medir el angulo de contacto para una sustancia particular.
El estearato magnesico es adecuado para promover la dispersion de las particulas activas al accionar un inhalador. El material hidrofobo es estearato magnesico.
La cantidad optima de estearato magnesico dependera, entre otras cosas, de la composicion quimica y otras propiedades del estearato magnesico y de la naturaleza y el tamano de particula del material activo. En general, la cantidad de estearato magnesico en las particulas compuestas no sera mayor de 90% en peso, basandose en el peso total de las microparticulas.
Ventajosamente, las microparticulas comprenden no mas de 80%, mas preferiblemente no mas de 60%, mas preferiblemente no mas de 40% en peso del estearato magnesico, basandose en el peso total de las microparticulas. Las microparticulas comprenderan habitualmente al menos 0,01% en peso del estearato magnesico y preferiblemente comprenderan al menos 1%, mas preferiblemente al menos 5% y opcionalmente al menos 15% en peso del estearato magnesico, basandose en el peso total de las microparticulas.
Las microparticulas comprenden ventajosamente al menos 0,1% en peso, preferiblemente al menos 1%, mas preferiblemente al menos 10%, mas ventajosamente al menos 50% y en especial ventajosamente al menos 90% en peso de la sustancia activa, basandose en el peso total de las microparticulas. En general, las microparticulas no comprenderan mas de 99,9% en peso de la sustancia activa, basandose en el peso total de las microparticulas. El diametro aerodinamico mediano en masa de las microparticulas es preferiblemente no mayor de 10 ium, y ventajosamente no mayor de 5 ium, mas preferiblemente no mayor de 3 ium y puede ser menor de 1 ium. Segun esto, ventajosamente al menos 90% en peso de las microparticulas tienen un diametro no mayor de 10 ium, ventajosamente no mayor de 5 ium, preferiblemente no mayor de 3 ium y opcionalmente no mayor de 1 ium. Ventajosamente, las microparticulas tendran un tamano adecuado para la inhalacion a la parte deseada del pulmon, teniendo, por ejemplo, un MMAD en el intervalo de 3 a 0,1 ium para la absorcion en el pulmon profundo, de 5 a 0,5 ium para la absorcion en los bronquiolos respiratorios, de 10 a 2 ium para el aporte al sistema respiratorio superior y de 2 a 0,05 ium para el aporte a los alveolos. Segun esto, ventajosamente al menos 90% en peso de las microparticulas tienen un diametro aerodinamico en el intervalo de 3 a 0,1 ium, preferiblemente de 5 a 0,5 ium, ventajosamente de 10 a 2 ium, y en especial ventajosamente de 2 a 0,05 ium. El MMAD de las microparticulas normalmente no sera inferior a 0,1 ium.
Alternativamente, las microparticulas pueden tener diametros inferiores al intervalo preferido, pero pueden estar presentes en la forma de microparticulas aglomeradas, teniendo esas microparticulas aglomeradas diametros aerodinamicos medianos en masa en uno de los intervalos descritos anteriormente. El termino "microparticulas aglomeradas" se refiere a particulas que consisten en mas de una microparticula, estando esas microparticulas adheridas entre si. Por ejemplo, una microparticula aglomerada de diametro 5 ium puede consistir en un numero grande de microparticulas que tiene cada una un diametro de 1 ium o menos, adheridas entre si. Las microparticulas aglomeradas normalmente seran suficientemente estables para que no se rompan durante la administracion al paciente. Las microparticulas tambien pueden tener sobre sus superficies un material peliculigeno que puede ayudarlas a mantenerse unidas en un aglomerado.
Preferiblemente, las microparticulas son tales que, cuando se inhalan, la sustancia activa ejerza su efecto farmacologico a lo largo de un periodo significativamente mayor (por ejemplo, mayor en al menos 20%, mas preferiblemente al menos 50%) que el periodo a lo largo del cual la sustancia activa ejerce su efecto farmacologico cuando se inhala sola (esto es, cuando se inhala una cantidad equivalente de la sustancia activa en forma de particulas inhalables que consisten en la sustancia activa).
La invencion sera particularmente valiosa cuando la sustancia activa sea una que ejerza su efecto farmacologico a lo largo de un periodo limitado y cuando, por razones terapeuticas, se desee prolongar ese periodo. Preferiblemente, las microparticulas comprenden una sustancia activa que, cuando se inhala, ejerce su efecto farmacologico a lo largo de un periodo de menos de 12 horas, siendo tales las microparticulas que la sustancia activa ejerce su efecto farmacologico a lo largo de un periodo mayor de 12 horas. La duracion del efecto farmacologico para cualquier sustancia activa particular se puede medir mediante metodos conocidos por los expertos y se basara en la administracion de la dosis de esa sustancia que se sabe que es optimo para esa sustancia activa en esas circunstancias. Por ejemplo, cuando la sustancia activa es sulfato de salbutamol, la duracion del efecto farmacologico se medira al medir el efecto de administrar una dosis de la cantidad medicamente recomendada de salbutamol sobre el volumen respiratorio de los pacientes. Los medios para medir la duracion del periodo a lo largo del cual una sustancia activa particular ejerce su efecto farmacologico dependeran de la naturaleza de la sustancia activa y pueden incluir, por ejemplo, la comprobacion de variables que se refieren a la inhalacion tales como en nivel de FEV1, donde la sustancia activa es una que ejerce un efecto farmacologico sobre el sistema pulmonar, por ejemplo, salbutamol. Ejemplos adicionales incluyen la comprobacion de los niveles de azucar en sangre, donde la sustancia activa es insulina, o la comprobacion subjetiva del alivio del dolor por el paciente, donde la sustancia activa es un analgesico. Cuando no sea posible comprobar inequivocamente la duracion del efecto farmacologico de la sustancia activa, por ejemplo, debido a que la duracion depende de caso a caso de factores externos mas alla del control experimental, se puede suponer que la duracion del efecto farmacologico es la misma que la duracion a lo largo de la cual la sustancia activa tiene la concentracion deseada en un fluido corporal pertinente. Metodos para medir estas concentraciones son conocidos por los expertos. Ventajosamente, las microparticulas son tales que la sustancia activa ejerza su efecto farmacologico a lo largo de un periodo de al menos 15 horas, preferiblemente al menos 24 horas.
Preferiblemente, las microparticulas son tales que la velocidad de disolucion de la sustancia activa (cuando se prueba segun el procedimiento dado posteriormente) no sea mayor de 80%, mas preferiblemente no mayor de 70%, ventajosamente no mayor de 50% y lo mas preferiblemente no mayor de 30%, de la velocidad de disolucion de las particulas de la sustancia activa.
Opcionalmente, las microparticulas no comprenden una cantidad eficaz de una sustancia antimuscarinica. Opcionalmente, las microparticulas no comprenden una cantidad eficaz de glicopirrolato. Opcionalmente, las microparticulas no consisten en una mezcla de glicopirrolato y estearato magnesico micronizados en la relacion de 75:25 en masa. Sustancias activas adecuadas incluyen materiales para uso terapeutico y/o profilactico. Sustancias activas que se pueden incluir en la formulacion incluyen los productos que habitualmente se administran oralmente mediante inhalacion para el tratamiento de una enfermedad tal como una enfermedad respiratoria, por ejemplo, agonistas fi.
La sustancia activa puede ser un agonista fe, por ejemplo, un compuesto seleccionado de terbutalina, salbutamol, salmeterol y formetorol. Si se desea, las microparticulas pueden comprender mas de una de esas sustancias activas, con la condicion de que sean compatibles entre si bajo las condiciones de almacenamiento y uso. Preferiblemente, la sustancia activa puede ser sulfato de salbutamol. Se ha de entender que las referencias en la presente a cualquier agente activo incluyen cualquier derivado fisiologicamente aceptable. En el caso de los agonistas mencionados anteriormente, derivados fisiologicamente aceptables incluyen especialmente sales, incluyendo sulfatos.
La sustancia activa puede ser un esteroide, que puede ser dipropionato de beclometasona o puede ser fluticasona. La sustancia activa puede ser una cromona que puede ser cromoglicato sodico o nedocromilo. La sustancia activa puede ser un antagonista de receptores de leucotrieno.
La sustancia activa puede ser un carbohidrato, por ejemplo heparina.
La sustancia activa puede comprender ventajosamente una sustancia farmacologicamente activa para uso sistemico y ventajosamente es capaz de ser absorbida en el sistema circulatorio a traves de los pulmones. Por ejemplo, la sustancia activa puede ser un peptido o un polipeptido tal como ADNasa, leucotrienos o insulina. Preferiblemente, la sustancia activa es una macromolecula biologica, por ejemplo, un polipeptido, una proteina o un fragmento de ADN. La sustancia activa se puede seleccionar del grupo que consiste en insulina, hormona del crecimiento humana, citocinas, ciclosporina, interferon, agonistas y antagonistas de gonadotrofinas, eritropoyetina, leptina, anticuerpos, vacunas, oligonucleotidos antisentido, calcitonina, somatostatina, hormona paratiroidea, alfa-1-antitripsina, Factor 7, Factor 8, Factor 9 y estradiol. Ventajosamente, la sustancia activa se selecciona del grupo que consiste en insulina, hormona del crecimiento humana, citocinas, ciclosporina, interferon, agonistas y antagonistas de gonadotrofinas, eritropoyetina, leptina, anticuerpos, vacunas y oligonucleotidos antisentido. Las microparticulas de la invencion pueden tener aplicacion en particular en la administracion de insulina a pacientes diabeticos, preferiblemente evitando las tecnicas de administracion normalmente invasivas usadas para ese agente. Las microparticulas tambien se podrian usar para la administracion pulmonar de otros agentes, por ejemplo, para el alivio del dolor (p. ej. analgesicos tales como fentanilo o dihidroergotamina que se usa para el tratamiento de la migrana), actividad anticancerosa, antivirales, antibioticos o el aporte local de vacunas al tracto respiratorio.
La sustancia activa esta presente en la forma de particulas y al menos algo del estearato magnesico esta presente sobre las superficies de esas particulas de sustancia activa. Estas microparticulas se pueden formar al mezclar en seco conjuntamente particulas de sustancia activa y particulas de estearato magnesico o al combinar particulas del estearato magnesico con particulas de sustancia activa para formar, en un liquido, una suspension, seguido por la evaporacion del disolvente para dejar las particulas de estearato magnesico sobre la superficie de las particulas de sustancia activa.
Los terminos "particulas activas" y "particulas de sustancia activa" se usan intercambiablemente en la presente. Las particulas activas mencionadas a lo largo de la memoria descriptiva comprenderan una o mas sustancia farmacologicamente activas. Las particulas activas consistiran esencialmente, ventajosamente, en una o mas sustancias farmacologicamente activas.
El estearato magnesico esta en la forma de un revestimiento sobre las superficies de las particulas activas. El revestimiento es un revestimiento discontinuo. El estearato magnesico esta en la forma de particulas que se adhieren a las superficies de las particulas del material activo. Por otra parte, segun se explica anteriormente, al menos algunas de las microparticulas pueden estar en forma de aglomerados.
La invencion proporciona ademas una composicion para inhalacion que comprende microparticulas como las descritas anteriormente. Preferiblemente, la composicion es un polvo seco y es adecuada para el uso en un inhalador de polvo seco. Estas composiciones pueden comprender esencialmente solamente las microparticulas o pueden comprender ingredientes adicionales tales como particulas portadoras y agentes saborizantes. Las particulas portadoras pueden ser de cualquier material excipiente aceptable o combinacion de materiales. Por ejemplo, las particulas portadoras pueden consistir sustancialmente en uno o mas materiales seleccionados de alcoholes sacaricos, polioles y azucares cristalinos. Otros portadores adecuados incluyen sales inorganicas tales como cloruro sodico y carbonato calcico, sales organicas tales como lactato sodico y otros compuestos organicos tales como polisacaridos y oligosacaridos. Ventajosamente, las particulas portadoras son de un poliol. En particular, las particulas portadoras pueden consistir esencialmente en un azucar cristalino, por ejemplo manitol, dextrosa o lactosa. Preferiblemente, las particulas portadoras son de lactosa.
Ventajosamente, sustancialmente todas (en peso) las particulas portadoras tienen un diametro que se encuentra entre 20 ium y 1000 ium, mas preferiblemente 50 ium y 1000 ium. Preferiblemente, el diametro de sustancialmente todas (en peso) las particulas portadoras es menor de 355 ium y se encuentra entre 20 ium y 250 ium. Preferiblemente, al menos 90% en peso de las particulas portadoras tienen un diametro entre 60 ium y 180 ium. El diametro relativamente grande de las particulas portadoras mejora la posibilidad de que otras particulas mas pequenas se liguen a las superficies de las particulas portadoras y proporcionen buenas caracteristicas de flujo y arrastre y una liberacion mejorada de las particulas activas en las vias respiratorias para incrementar la deposicion de las particulas activas en el pulmon inferior.
Por supuesto, la relacion en la que se mezclan las particulas portadoras (si estan presentes) y las microparticulas dependera del tipo de inhalador usado, la sustancia activa usada y la dosis requerida. Las particulas portadoras estan presentes preferiblemente en una cantidad de al menos 50%, mas preferiblemente 70%, ventajosamente 90% y lo mas preferiblemente 95% basandose en el peso combinado de las microparticulas y las particulas portadoras.
Cuando se incluyen particulas portadoras en la composicion farmaceutica, esa composicion tambien incluye preferiblemente particulas de excipiente pequenas que tienen, por ejemplo, un tamano de particula entre 5 y 20 ium. Preferiblemente, las particulas de excipiente pequenas estan presentes en una cantidad de 1% a 40%, mas preferiblemente de 5% a 20% basandose en el peso de las particulas portadoras.
La composicion farmaceutica puede comprender un propelente y ser adecuada para el uso en un inhalador de dosis medidas presurizado. Las microparticulas estaran presentes como una suspension en el propelente y la composicion puede incluir uno o mas tensioactivos conocidos en la tecnica para estabilizar estas suspensiones.
La invencion proporciona ademas un metodo para preparar microparticulas que comprende la etapa de combinar particulas de la sustancia activa con particulas de estearato magnesico en una etapa de molienda, preferiblemente en donde la etapa de molienda implica molienda con bolas, uso de un homogeneizador de alta presion, hacer pasar una mezcla de las particulas de sustancia activa y estearato magnesico, en un liquido, a traves de una constriccion bajo presion, molienda con chorro, o comprimir una mezcla de particulas activas y estearato magnesico en un hueco de anchura predeterminada, en donde la etapa de molienda comprende lo mas preferiblemente Cyclomix o Mechano-Fusion.
Las particulas que comprenden la sustancia activa se combinan con particulas del estearato magnesico. La sustancia activa se muele en presencia del estearato magnesico.
La palabra "molienda", segun se usa en la presente, se refiere a cualquier procedimiento mecanico que aplique suficiente fuerza a las particulas de material activo que sea capaz de romper particulas gruesas (por ejemplo, particulas de diametro aerodinamico medio en masa de mas de 100 ium) hasta particulas finas de diametro aerodinamico mediano en masa no mayor de 50 ium o que aplique una fuerza compresiva relativamente controlada segun se describe posteriormente con relacion a los metodos Mechano-Fusion y Cyclomix. Se ha encontrado que procedimientos tales como la combinacion que no aplican un alto grado de fuerza no son eficaces en el metodo de la invencion. Se cree que es debido a que se requiere un alto grado de fuerza para separar las particulas de material activo individuales y romper aglomerados estrechamente unidos de las particulas activas de modo que se alcance una mezcladura eficaz y una aplicacion eficaz del estearato magnesico a las superficies de esas particulas. Se cree que un aspecto especialmente deseable del procedimiento de molienda es que el estearato magnesico se puede deformar en la molienda y se puede extender sobre o fusionar a las superficies de las particulas activas. Sin embargo, se debe entender que, en el caso en el que las particulas de material activo sean ya finas, teniendo, por ejemplo, un diametro aerodinamico mediano en masa por debajo de 20 ium antes de la etapa de molienda, el tamano de esas particulas no se puede reducir significativamente. Lo importante es que el procedimiento de molienda aplica un grado suficientemente alto de fuerza o energia a las particulas.
El metodo de la invencion implica generalmente poner las particulas de estearato magnesico en contacto estrecho con las superficies de las particulas activas. A fin de conseguir particulas revestidas, se requiere una mezcladura intensiva para asegurar una ruptura suficiente de aglomerados de ambos constituyentes, una dispersion y una distribucion uniforme del estearato magnesico sobre las particulas activas hospedadoras.
Cuando las particulas de estearato magnesico son muy pequenas (tipicamente < 1 micra), generalmente se requiere menos trabajo, en primer lugar, ya que no se requiere romper o deformar sino solo desaglomerar, distribuir y embeber las particulas de estearato magnesico sobre la particula activa y, en segundo lugar, debido a las energias superficiales naturalmente altas de estas particulas pequenas de estearato magnesico. Se sabe que cuando se mezclan dos componentes en polvo y los dos componentes difieren en tamano, hay una tendencia a que las particulas pequenas se adhieran a las particulas grandes (para formar las llamadas 'mezclas ordenadas'). Las interacciones de Van der Waals de corto alcance para estos componentes muy finos pueden ser suficientes para asegurar la adhesion. Sin embargo, cuando tanto las particulas de estearato magnesico como las particulas activas sean muy finas (por ejemplo menos de 5 micras) se requerira un grado sustancial de mezcladura para asegurar una ruptura suficiente de aglomerados de ambos constituyentes, dispersion y distribucion uniforme de particulas de estearato magnesico sobre las particulas activas segun se apunta anteriormente. En algunos casos, un simple adhesion por contacto puede ser insuficiente y se requiere una imbibicion o fusion mas fuerte de las particulas de material hidrofobo sobre las particulas activas para prevenir la segregacion, o para mejorar la estructura y la funcionalidad del revestimiento.
Cuando las particulas de estearato magnesico no son tan pequenas para que se adhieran suficientemente mediante fuerzas de Van der Waals solas, o cuando haya ventajas en la distorsion y/o la imbibicion de las particulas de estearato magnesico sustancialmente sobre la particula activa hospedadora, se requiere un grado mayor de energia procedente de la molienda. En este caso, las particulas de estearato magnesico deben experimentar una fuerza suficiente para ablandarlas y/o romperlas, para distorsionarlas y para aplanarlas. Estos procedimientos se mejoran mediante la presencia de las particulas activas relativamente mas duras que actuan como un medio de molienda asi como un medio desaglomerante para estos procedimientos. Como una consecuencia de este procedimiento, las particulas de estearato magnesico envuelven la particula activa central para formar un revestimiento. Estos procedimientos tambien se mejoran mediante la aplicacion de una fuerza de compresion segun se describe anteriormente.
Como consecuencia de la etapa de molienda, se forman revestimientos discontinuos. Los revestimientos se originan a partir de una combinacion de particulas activas y particulas de estearato magnesico. No son revestimientos tales como los formados mediante procedimientos en humedo que requieren la disolucion de uno o ambos componentes. En general, es probable que estos procedimientos de revestimiento en humedo sean mas costosos y lleven mas tiempo que el procedimiento de molienda y tambien tienen la desventaja de que es menos facil controlar la localizacion y la estructura del revestimiento.
Una amplia gama de dispositivos y condiciones de molienda es adecuada para el uso en el metodo de la invencion. Las condiciones de molienda, por ejemplo, intensidad y duracion de la molienda, se deben seleccionar para proporcionar el grado de fuerza requerido. La molienda con bolas es un metodo preferido. La molienda con bolas centrifuga y planetaria son metodos especialmente preferidos. Alternativamente, se puede usar un homogeneizador de alta presion en el que un fluido que contiene las particulas se fuerza a traves de una valvula en condiciones de alta cizalladura y turbulencia que producen alta presion. Las fuerzas de cizalladura sobre las particulas, los impactos entre las particulas y las superficies de la maquina u otras particulas y la cavitacion debida a la aceleracion del fluido pueden contribuir todos a la fractura de las particulas y tambien pueden proporcionar una fuerza compresiva. Estos homogeneizadores pueden ser mas adecuados que los molinos de bolas para el uso en preparaciones a gran escala de las particulas activas compuestas. Homogeneizadores adecuados incluyen homogeneizadores de alta presion EmulsiFlex que son capaces de una presion de hasta 4000 Bar, homogeneizadores de alta presion Niro Soavi (capaces de presiones de hasta 2000 Bar) y Microfluidics Microfluidisers (presion maxima 2750 Bar). Alternativamente, la etapa de molienda puede implicar un molino de medios de alta energia o un molino de cuentas agitador, por ejemplo, el molino de medios de alta energia Netzch o el molino DYNO-mill (Willy A. Bachofen AG, Suiza). Alternativamente, la molienda puede ser un procedimiento de alta energia de revestimiento en seco tal como un sistema Mechano-Fusion (Hosokawa Micron Ltd) o un Hybridizer (Nara). Otros posibles dispositivos de molienda incluyen molinos de inyeccion de aire, molinos de puas, molinos de martillos, molinos de cuchillas, molinos ultracentrifugos y molinos de mortero.
Metodos especialmente preferidos son los que implican los instrumentos Mechano-Fusion, Hybridiser y Cyclomix.
Preferiblemente, la etapa de molienda implica la compresion de la mezcla de particulas activas y particulas de estearato magnesico en un hueco (o estrechamiento) de anchura fija predeterminada (por ejemplo, como en los metodos Mechano-Fusion y Cyclomix descritos posteriormente).
Algunos metodos de molienda preferidos se describiran ahora con mas detalle.
Mechano-Fusion:
Como el nombre sugiere, este procedimiento de revestimiento en seco esta disenado para fusionar mecanicamente un primer material sobre un segundo. El primer material es generalmente menor y/o mas blando que el segundo. Los principios de trabajo de Mechano-Fusion y Cyclomix son distintos de tecnicas de molienda alternativas ya que tienen una interaccion particular entre el elemento interno y la pared del recipiente, y se basan en proporcionar energia mediante una fuerza compresiva controlada y sustancial.
Las particulas activas finas y las particulas de estearato magnesico se alimentan al recipiente accionado de Mechano-Fusion, donde se someten a una fuerza centrifuga y se presionan contra la pared interna del recipiente. El polvo se comprime entre el espacio de la pared del tambor y un elemento interno curvado con velocidad relativa alta entre el tambor y el elemento. La pared interna y el elemento curvado forman conjuntamente un hueco o estrechamiento en el que las particulas se presionan entre si. Como resultado, las particulas experimentan fuerzas de cizalladura muy altas y tensiones compresivas muy intensas cuando son atrapadas entre la pared interna del tambor y el elemento interno (que tiene una curvatura mayor que la pared interna del tambor). Las particulas colisionan violentamente entre si con suficiente energia para calentarse y reblandecerse localmente, romperse, distorsionarse, aplanarse y envolver las particulas de estearato magnesico alrededor de la particula central para formar un revestimiento. La energia es generalmente suficiente para romper aglomerados y se puede producir algun grado de reduccion de tamano de ambos componentes. Se pueden producir la imbibicion y la fusion de particulas de estearato magnesico sobre las particulas activas, facilitadas por las diferencias relativas en la dureza (y opcionalmente el tamano) de los dos componentes. Bien el recipiente externo o bien el elemento interno pueden girar para proporcionar el movimiento relativo. El hueco entre estas superficies es relativamente pequeno, y es tipicamente menor de 10 mm y es preferiblemente menor de 5 mm, mas preferiblemente menor de 3 mm. Este hueco es fijo, y por consiguiente conduce a un mejor control de la energia compresiva que el proporcionado en algunas otras formas de molino tales como molinos de bolas y medios. Ademas, preferiblemente, no hay impacto presente de las superficies del medio de molienda de modo que se minimizan el desgaste y por consiguiente la contaminacion. La velocidad de giro puede estar en el intervalo de 200 a 10.000 rpm. Tambien puede estar presente un rascador para romper cualquier acumulacion de material apelmazado sobre la superficie del recipiente. Esto es particularmente ventajoso cuando se usan materias primas cohesivas finas. La temperatura local se puede controlar mediante el uso de una camisa de calentamiento/enfriamiento construida en las paredes del recipiente del tambor. El polvo se puede recircular a traves del recipiente.
Metodo Cyclomix (Hosokawa Micron):
El Cyclomix comprende un recipiente conico estacionario con un eje giratorio rapido con alabes que se mueven cerca de la pared. Debido a la alta velocidad de giro de los alabes, el polvo es propulsado hacia la pared y, como resultado, la mezcla experimenta fuerzas de cizalladura muy altas y tensiones compresivas entre la pared y el alabe. Estos efectos son similares a la Mechano-Fusion que se describe anteriormente y pueden ser suficientes para calentar y reblandecer localmente, para romper, distorsionar, aplanar y envolver las particulas de estearato magnesico alrededor de las particulas activas para formar un revestimiento. La energia es suficiente para romper aglomerados y tambien se puede producir algun frado de reduccion de tamano de ambos componentes dependiendo de las condiciones y del tamano y la naturaleza de las particulas.
Metodo Hybridiser:
Este es un procedimiento en seco que se puede describir como una imbibicion o peliculacion de productos de un polvo sobre otro. Las particulas activas finas y las particulas finas o ultrafinas de estearato magnesico se alimentan a un sistema de premezcla de mezclador de alta cizalladura convencional para formar una mezcla ordenada. Este polvo se alimenta a continuacion al Hybridiser. El polvo se somete a impacto de velocidad ultraalta, compresion y cizalladura y es impactado por paletas de un rotor de alta velocidad dentro de un recipiente estatorico, y se recircula dentro del recipiente. Las particulas activas y las particulas de estearato magnesico colisionan entre si. Las velocidades tipicas de giro estan en el intervalo de 5.000 a 20.000 rpm. Las particulas aditivas finas relativamente blandas experimentan una fuerza de suficiente impacto para ablandar, romper, distorsionar, aplanar y envolver la particula activa para formar un revestimiento. Tambien puede haber algun grado de imbibicion en la superficie de las particulas activas.
Otros metodos preferidos incluyen molinos de bolas y de medios de alta energia que tambien son capaces de proporcionar la fuerza de cizalladura y los esfuerzos compresivos altos deseados entre superficies, aunque, como el hueco de holgura no se controla, el procedimiento de revestimiento puede estar menos controlado que para la molienda Mechano-Fusion y se pueden producir algunos problemas tales como un grado de reaglomeracion no deseado. Estos molinos de medios pueden ser de naturaleza giratoria, vibratoria, agitatoria, centrifuga o planetaria.
Se ha observado en algunos casos que cuando se muelen con bolas particulas activas con material hidrofobo, no se produce un polvo fino. En cambio, el polvo se compactaba sobre las paredes del molino mediante la accion del molino. Que ha inhibido la accion de molienda y prevenido la preparacion de las microparticulas. Ese problema se producia particularmente cuando se usaban ciertos materiales, en casos en los que el material hidrofobo estaba presente en pequenas proporciones (tipicamente <2%), en casos en los que las bolas de molienda eran relativamente pequenas (tipicamente <3mm), en casos en los que la velocidad de molienda era demasiado baja y cuando las particulas de partida eran demasiado finas. Para evitar que esto se produzca, es ventajoso moler con bolas en un medio liquido. El medio liquido reduce la tendencia a la compactacion, ayuda a la dispersion del material hidrofobo y mejora cualquier accion de molienda.
Se ha encontrado que es preferible usar un gran numero de bolas de molienda finas, en lugar de menos bolas pesadas. Las bolas mas finas realizan una accion de comolienda mas eficaz. Preferiblemente, las bolas tienen un diametro de menos de 5 mm, ventajosamente menos de 2 mm. Se prefieren medios liquidos que no disuelvan el material activo y que se evaporen rapidamente y completamente, por ejemplo liquidos no acuosos tales como eter dietilico, acetona, ciclohexano, etanol, isopropanol o diclorometano. Se prefieren medios liquidos que no sean inflamables, por ejemplo diclorometano e hidrocarburos fluorados, especialmente hidrocarburos fluorados que son adecuados para el uso como propelentes en inhaladores.
Los molinos de mortero son otros molinos que tambien proporcionan una fuerza de cizalladura y tensiones compresivas muy altas entre superficies.
Tambien se pueden usar los molinos Mechano-Micros y Micros elaborados por Nara (donde las particulas se comprimen mediante anillos de trituracion giratorios). Tambien se pueden usar los molinos denominados mezcladores de impacto, molinos de desgaste, molinos de puas y molinos de discos.
El diametro aerodinamico mediano en masa de las particulas de material activo se puede reducir sustancialmente durante la etapa de molienda, especialmente cuando el material activo esta en la forma de particulas gruesas antes de la etapa de molienda. El diametro aerodinamico mediano en masa (MMAD) de las particulas de material activo se puede reducir en al menos 10%, en al menos 50% o en al menos 70% durante la etapa de molienda dependiendo de las condiciones de molienda y el MMAD de las particulas activas antes de la etapa de molienda.
Ventajosamente, despues de la etapa de molienda, el MMAD de las particulas activas es menor de 9 ium, preferiblemente menor de 4 ium y mas preferiblemente menor de 2 ium.
De un modo similar, cuando el estearato magnesico este en forma de particulas gruesas antes de la etapa de molienda, su MMAD se reducira sustancialmente durante la etapa de molienda. El MMAD de las particulas de estearato magnesico se puede reducir en al menos 10%, al menos 50% o al menos 70% durante la etapa de molienda, dependiendo de las condiciones de molienda y del MMAD de las particulas de estearato magnesico antes de la etapa de molienda.
El tamano de las particulas de estearato magnesico despues de la etapa de molienda es preferiblemente significativamente menor que el tamano de las particulas activas, para permitir que el estearato magnesico revista mas eficazmente las superficies de las particulas activas. En la practica, esa diferencia de tamano entre las particulas activas y las particulas de estearato magnesico se alcanzara como una consecuencia de la molienda debido a que el estearato magnesico habitualmente se fracturara o deformara mas facilmente que el material activo y asi se rompera en particulas menores que el material activo. Segun se apunta anteriormente, las particulas de estearato magnesico preferiblemente se extienden sobre o se fusionan a las superficies de las particulas de material activo, formando de ese modo un revestimiento que es discontinuo. El revestimiento es discontinuo, cubre de promedio al menos 70% (esto es, se cubrira al menos 70% de la superficie especifica total de las particulas activas), y lo mas preferiblemente al menos 90% de las superficies de las particulas activas. Preferiblemente, el revestimiento tiene un grosor promedio menor de 1 ium, mas preferiblemente menor de 0,5 ium y lo mas preferiblemente menor de 200 nm.
La etapa de molienda se puede llevar a cabo en un recipiente cerrado, por ejemplo en un molino de bolas o un dispositivo Mechano-Fusion. El uso de un recipiente cerrado evita la perdida de particulas ultrafinas del estearato magnesico que se ha encontrado que se producen en la molienda por inyeccion u otros procedimientos en abierto. Preferiblemente, la molienda no es molienda por inyeccion (micronizacion).
La molienda puede ser molienda en humedo, esto es, la etapa de molienda se puede llevar a cabo en presencia de un liquido. Ese medio liquido puede ser de alta o baja volatilidad y de cualquier contenido de solidos con la condicion de que no disuelva las particulas activas en ningun grado significativo y su viscosidad no sea tan alta que impida la molienda eficaz. Preferiblemente, el medio liquido no es acuoso. El liquido es preferiblemente uno en el que el estearato magnesico sea sustancialmente insoluble pero puede ser aceptable algun grado de solubilidad con la condicion de que haya suficiente estearato magnesico presente para que queden particulas no disueltas de estearato magnesico. La presencia de un medio liquido ayuda a prevenir la compactacion de las particulas de material activo sobre las paredes del recipiente y tambien puede permitir la extension mas uniforme del estearato magnesico sobre la superficie de las particulas de material activo en comparacion con la molienda en seco.
Se ha encontrado que las tecnicas Mechano-Fusion y Cyclomix mencionadas anteriormente proporcionan a menudo las micropartfculas como micropartfculas individuales, esto es, no aglomeradas. Esto esta en contraste con metodos menos controlados tales como molienda con bolas, que se ha encontrado que producen a menudo las micropartfculas en la forma de micropartfculas aglomeradas.
Alternativamente, partfculas que comprenden la sustancia activa se combinan con las partfculas de estearato magnesico en una etapa de secado por pulverizacion, esto es, al secar por pulverizacion una suspension que comprende las partfculas de sustancia activa y partfculas de estearato magnesico. El material peliculfgeno, si esta presente, se disolvera en la suspension. El experto sera capaz de seleccionar condiciones de secado por pulverizacion apropiadas. Se puede usar un numero de maquinas de secado por pulverizacion disponibles comercialmente para preparar las micropartfculas de la invencion, por ejemplo, maquinas adecuadas son fabricadas por Buchi y Niro. En una maquina de secado por pulverizacion tfpica, la suspension que se va a secar se bombea desde un deposito agitado hasta una camara de atomizacion en la que se pulveriza desde un tobera como gotfculas finas (preferiblemente, las gotfculas estan en el intervalo de 1 a 20 um de diametro) a una corriente de aire calentado, por ejemplo, temperaturas de entrada en el intervalo de 50 a 150°C (se puede usar nitrogeno en lugar de aire si hay un riesgo de oxidacion no deseable de la sustancia activa). La temperatura del aire calentado debe ser suficiente para evaporar el lfquido y secar las micropartfculas hasta un polvo que fluye libremente, peso no debe ser tan alta que degrade la sustancia activa. Las micropartfculas se pueden recoger en un ciclon o un filtro o una combinacion de ciclones y filtros.
La invencion tambien proporciona un metodo de administracion pulmonar de una sustancia activa que comprende la etapa de administrar micropartfculas como las descritas anteriormente a una persona que lo necesite.
La invencion tambien proporciona el uso de estearato magnesico en una composicion farmaceutica que comprende una sustancia activa para administracion pulmonar, para retardar la disolucion de la sustancia activa en el pulmon. Preferiblemente, el uso de estearato magnesico reduce la velocidad de disolucion de la sustancia activa en al menos 20%, preferiblemente al menos 30% y mas preferiblemente en al menos 50%.
Segun un aspecto adicional de la invencion, una composicion farmaceutica para el aporte pulmonar comprende una sustancia activa que ejerce un efecto farmacologico a lo largo de un perfodo menor de 12 horas, en una formulacion de liberacion retardada, en donde, durante la administracion, la formulacion permite que la sustancia activa ejerza su efecto farmacologico a lo largo de un perfodo mayor de 12 horas.
La formulacion de liberacion retardada comprendera o consistira preferiblemente en micropartfculas como las descritas anteriormente.
Se describiran ahora realizaciones de la invencion solamente con propositos de ilustracion con referencia a las Figuras en las que:
La Figura 1 muestra un aparato usado en la prueba de disolucion;
la Figura 2 muestra los resultados de la prueba de disolucion sobre las formulaciones del Ejemplo 3;
la Figura 3 muestra las curvas de disolucion para sulfato de salbutamol y combinaciones de sulfato de salbutamol/estearato magnesico;
la Figura 4 muestra las curvas de disolucion para combinaciones tamizadas y no tamizadas de sulfato de salbutamol y estearato magnesico;
la Figura 5 es un dibujo esquematico de parte de una maquina Mechano-Fusion; y
las Figuras 6 y 7 son micrograffas electronicas de partfculas activas compuestas segun la invencion que comprenden sulfato de salbutamol y estearato magnesico en una relacion de 19:1.
Ejemplo la
Se anadieron 5 g de sulfato de salbutamol micronizado (distribucion de tamanos de partfcula: 1 a 5 um) y 0,5 g de estearato magnesico a un recipiente de molienda de acero inoxidable de 50 cm3 junto con 20 cm3 de diclorometano y 124 g de bolas de acero inoxidable de 3 mm. La mezcla se molio a 550 rpm en un molino centrffugo Retsch S100 durante 5 horas. El polvo se recupero al secar y tamizar para retirar las bolas del molino. Los polvos se examinaron usando un microscopio electronico de barrido y se encontro que tenfan partfculas en el intervalo de tamano de 0,1 a 0,5 um.
Ejemplo 1b
Se combinaron sulfato de salbutamol y estearato magnesico micronizados como particulas en una suspension en la relacion 10:1 en propanol. Esta suspension se proceso en un homogeneizador de alta presion Emulsiflex C50 mediante 5 pases secuenciales a traves del sistema a 17,2 MPa (25.000 psi). A continuacion, este material seco se recupero al evaporar el propanol.
Ejemplo 1c
Se encontro que, durante el secado, el polvo preparado en el Ejemplo 1a que incluia estearato magnesico como material aditivo formaba ensamblajes de particulas primarias que eran dificiles de desaglomerar. Una muestra de este polvo se redisperso mediante molienda con bolas durante 90 minutos a 550 rpm en una mezcla de etanol, polivinilpirrolidona (PVPK30) y propelente liquido HFA227 para dar la siguiente composicion:
0,6% p/p Microparticulas de sulfato de salbutamol/estearato magnesico
0,2% p/p PVPK30
5,0% p/p Etanol
94,2% p/p HFA 227
(La PVP se incluyo para estabilizar la suspension de las microparticulas en el etanol/HFA227).
La composicion se pulverizo a partir de un bote presurizado a traves de un orificio de ~0,4 mm de diametro para producir microparticulas secadas de sulfato de salbutamol y estearato magnesico con PVP. Esas particulas se recogieron y se examinaron y se encontro que estaban en el intervalo de tamano aerodinamico de 0,1 a 4 ium.
Ejemplo 2 (No segun la invencion)
Se repitio el procedimiento del Ejemplo 1c, excepto que la composicion era como sigue:
3% p/p Microparticulas de sulfato de salbutamol/estearato magnesico
1% p/p PVPK30
3% p/p Etanol
93% p/p HFA 227
De forma similar, una muestra se redisperso en diclorometano y se seco por pulverizacion.
Ejemplo 3
Una mezcla de glicopirrolato y estearato magnesico micronizados en la relacion 75:25 en masa (masa total de aproximadamente 1 g) se puso en un molino de bolas encima de 100 g de bolas de acero inoxidable de 2 mm. El volumen del molino era aproximadamente 58,8 cm3. Se anadieron 5 cm3 de ciclohexano para humedecer la mezcla. El molino se cerro hermeticamente y se aseguro en una centrifuga Retsch S100. A continuacion, se llevo a cabo centrifugacion a 500 rpm durante 240 minutos en total. A continuacion, se retiraron del molino muestras pequenas (aproximadamente 5-10 mg) de polvo humedo cada 60 minutos. Las muestras se secaron en un horno a 37°C bajo vacio, antes de usar las muestras en la prueba de disolucion.
Las muestras se analizaron en un espectrometro ultravioleta Cecil Aquarius CE7200 a una longitud de onda de 200 nm. La concentracion de las muestras se calculo con una grafica de calibracion previamente preparada y se represento la concentracion frente al tiempo. Para establecer las caracteristicas de difusion de referencia del sistema, 1 cm3 de solucion acuosa que contenia 1 mg de glicopirrolato se anadio al sistema y las muestras se tomaron como anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 2.
La Figura 2 presenta que la muestra que contiene solamente glicopirrolato exhibia una liberacion rapida del glicopirrolato al deposito, mostrando el primer punto temporal a los 5 minutos una concentracion de mas de 10 mg/l. En contraste, la composicion de glicopirrolato/estearato magnesico mostraba las propiedades de liberacion retardada, con una concentracion a los 5 minutos de aproximadamente 3,7 mg/l. La concentracion maxima se alcanza despues de 40 minutos en contraste con la de glicopirrolato solamente, que alcanza la concentracion maxima en solo 10 minutos.
Ejemplo 4 Combinaciones de sulfato de salbutamol/estearato maanesico
a) Estearato magnesico homogeneizado
Se suspendieron 240 g de estearato magnesico (Riedel de Haen, tamano de particula mediante difraccion laser de Malvern: d50 = 9,7 um) en 2150 g de dicloroetano. A continuacion, esa suspension se mezclo durante 5 minutos en un mezclador de alta cizalladura Silverson. A continuacion, la suspension se proceso en un homogeneizador de alta presion Emulsiflex C50 equipado con un intercambiador de calor a 68,9 MPa (10000 psi) durante 20 minutos en modo de circulacion (300 cm3/min) durante 20 minutos. A continuacion, la suspension se hizo circular a presion atmosferica durante 20 minutos para permitir que se enfriara. Al dia siguiente, la suspension se proceso en modo de circulacion (260 cm3/min) a 137,9 MPa (20000 psi) durante 30 minutos. El dicloroetano se retiro mediante evaporacion giratoria seguida por secado en un horno de vacio a 37°C durante la noche. La torta de material resultante se rompio mediante molienda con bolas durante 1 minuto. El estearato magnesico homogeneizado tenia un tamano de particula de menos de 2 um.
b) Una combinacion 9:1 en peso de sulfato de salbutamol y estearato magnesico homogeneizado que tenia un tamano de particula de menos de 2 um se preparo al combinar los dos materiales con una espatula. Una micrografia electronica del material combinado mostraba que la combinacion estaba principalmente en la forma de particulas aglomeradas, teniendo los aglomerados diametros de 50 um y mas. A continuacion, la combinacion se proceso en un molino Mechano-Fusion (Hosokawa) como sigue:
Datos de la maquina: Mechano-Fusion de Hosokawa: AMS-Mini
Motor: 2,2 kW
Carcasa: acero inoxidable Rotor: acero inoxidable Rascador: Ninguno Enfriamiento: Agua
Purga de gas: Ninguna
El dispositivo Mechano-Fusion (vease la Figura 5) comprende un tambor 1 cilindrico que tiene un pared 2 interna. Durante el uso, el tambor gira a alta velocidad. El polvo 3 de las particulas activas y aditivas es lanzado por la fuerza centrifuga contra la pared 2 interna del tambor 1. Un brazo 4 fijo protege desde el interior del tambor en una direccion radial. En el extremo del brazo mas cercano a la pared 2, el brazo esta provisto de un miembro 5 que presenta una superficie 6 arqueada, de un radio de curvatura menor que el de la pared 2 interna, hacia esa pared interna. A media que el tambor 1 gira, lleva polvo 3 al hueco entre la superficie 6 arqueada y la pared 2 interna, comprimiendo de ese modo el polvo. El hueco es de una anchura A predeterminada fija. Se puede proporcionar un rascador (no mostrado en la Figura 5) para rascar el polvo comprimido de la pared del tambor.
Todas las muestras se premezclaron durante 5 minutos al poner en marcha la maquina a 1000 rpm. A continuacion, la velocidad de la maquina se incremento hasta 5050 rpm durante 30 minutos. El procedimiento se repitio para sulfato de salbutamol/estearato magnesico en las siguientes relaciones en peso: 19:1,3:1, 1:1.
Se muestran micrografias electronicas del material procesado 19:1 en las Figuras 6 y 7 e indican que el material estaba principalmente en la forma de particulas pequenas simples de diametro menor a 5 um o en aglomerados muy sueltos de estas particulas, siendo visible solo un aglomerado del tipo original.
A continuacion, las combinaciones 3:1 y 19:1 se cargaron cada una en una capsula de 20 mg y se dispararon desde un impactador de doble etapa. Una muestra de sulfato de salbutamol no procesado tambien se disparo desde el TSI para proporcionar una comparacion.
A continuacion, se calcularon las fracciones de particulas finas y se dan en la tabla 1.
Tabla 1: Resultados de fracciones de particulas finas para combinaciones de sulfato de salbutamol.
Composicion Fraccion de particulas finas % sulfato de salbutamol 28
sulfato de salbutamol/estearato magnesico 19:1 66
sulfato de salbutamol/estearato magnesico 3:1 66
Una muestra de 1 g de la combinacion 3:1 se suspendio mediante molienda con bolas en 10 cm3 de diclorometano durante 5 minutos. A continuacion, la suspension se seco por pulverizacion en una secadora de pulverizacion Buchi B191 usando las siguientes condiciones T de entrada =50°C, aspirador 100%, flujo de liquido 10 cm3/min flujo de aire de la tobera 800 cm3/h. A continuacion, la combinacion 3:1, la combinacion 3:1 secada por pulverizacion y una muestra de sulfato de salbutamol se probaron cada una con respecto a la velocidad de disolucion usando el procedimiento esbozado anteriormente. Los resultados se muestran en la Fig 3. Esta claro a partir de la Fig 3 que la combinacion 3:1 de sulfato de salbutamol:estearato magnesico se disuelve a una velocidad inferior que el sulfato de salbutamol sin estearato magnesico. Ese efecto de disolucion retardada es mostrado por la muestra secada por pulverizacion de la combinacion 3:1. Eso contrasta con los resultados de experimentos similares llevados a cabo usando combinaciones de farmaco y estearato magnesico en las que el estearato magnesico no se ha homogeneizado (y no tiene un tamano de particula por debajo de 2 um) en las que el secado por pulverizacion de la combinacion ha producido una disminucion significativa en el grado del efecto de disolucion retardada.
Para probar el efecto de cualquier aglomeracion en la combinacion sobre la velocidad de disolucion del sulfato de salbutamol en las combinaciones, una muestra de la combinacion 3:1 de sulfato de salbutamol:estearato magnesico se cepillo a traves de un tamiz de 45 um. La Figura 4 muestra las curvas de disolucion para las combinaciones tamizadas y no tamizadas y para el sulfato de salbutamol. Se puede observar que las combinaciones 3:1 tamizadas y no tamizadas tenian la misma velocidad de disolucion.
1) Prueba de disolucion estandar
Esta prueba se usa como una prueba modelica para el espacio de tiempo empleado por una formulacion particular para disolverse sobre la membrana pulmonar.
El aparato usado se muestra en la Fig 1 y comprende un deposito (1) de 195 cm3 cargado con agua desionizada (2) y que tiene un orificio (3) de entrada y un orificio (4) de salida. Un disco (5) de vidrio sinterizado de aproximadamente 50 mm de diametro y 3 mm de profundidad ocupa una abertura en la parte superior del deposito (1) y se asienta horizontalmente en contacto con el agua (2). El agua del deposito se agita mediante un agitador (6) magnetico.
Una masa conocida de aproximadamente 1 mg de la formulacion (7) que se va a probar se pone sobre el sinterizado y se pone en marcha un cronometro. En diversos momentos, muestras de 1 cm3 del agua se retiran del deposito y se reemplazan inmediatamente por 1 cm3 de agua desionizada para mantener el volumen en el deposito. La concentracion de la sustancia activa en las muestras de 1 cm3 se determina mediante un metodo adecuado. Por supuesto, el metodo particular dependera de la naturaleza de la sustancia activa pero estos metodos seran conocidos por los expertos.
A continuacion, se traza una grafica de la concentracion de la sustancia activa en el deposito de agua frente al tiempo.
2) Prueba de formulacion estandar
A fin de determinar si un material hidrofobo particular es adecuado o no para retardar la disolucion de la sustancia activa, se lleva a cabo la siguiente prueba.
Se prepara una formulacion de prueba estandar del siguiente modo:
Una mezcla de sulfato de salbutamol y el material que se va a probar en la relacion de 75:25 en masa (masa total de aproximadamente 1 g) se pone en una camara de un molino de bolas sobre 100 g de bolas de acero inoxidable de 2 mm de diametro. El volumen de la camara del molino es aproximadamente 58,8 cm3. Se anaden 5 cm3 de un no disolvente inerte para humedecer la mezcla. El molino se cierra hermeticamente y se asegura en una centrifuga Retsch S100. A continuacion, la centrifugacion se lleva a cabo a 500 rpm durante 240 minutos en total. Una pequena muestra (aproximadamente 5-10 mg) de polvo humedo se retira del molino despues de 60 minutos. A continuacion, la muestra se seca en un horno a 37°C bajo vacio durante 2 horas o tanto como sea necesario para retirar el no disolvente inerte.
Cuando el material hidrofobo es tal que no se pueda encontrar no disolvente adecuado, la mezcla de sulfato de salbutamol y el material hidrofobo se combina en un aparato Mechano-Fusion segun se describe anteriormente en el ejemplo 4b).
A continuacion, el polvo seco se prueba usando la prueba de disolucion estandar dada anteriormente.
El procedimiento se repite usando la sustancia activa en ausencia del material hidrofobo a fin de proporcionar una base de comparacion. A continuacion, la sustancia activa secada resultante se prueba usando la prueba de disolucion estandar.
Si la grafica de concentracion frente al tiempo para la sustancia activa combinada con el material hidrofobo muestra que la sustancia activa en esa combinacion se ha disuelto mas lentamente que la sustancia activa sola, se considera que el material hidrofobo es adecuado para retardar la disolucion de la sustancia activa.
El grado hasta el que el material hidrofobo retarda la disolucion de la sustancia activa es una medida de la eficacia del material hidrofobo. En particular, cuando se desee medir el comportamiento de liberacion retardada de una formulacion particular, eso se puede hacer al llevar a cabo la prueba de disolucion estandar dada anteriormente sobre una muestra de las microparticulas que se van a probar y sobre una muestra (de control) de la sustancia activa. Para una comparacion real, la distribucion del tamano de particula de las particulas de la sustancia activa debe ser igual o similar en la muestra de la formulacion que se va a probar que en la muestra (de control) de sustancia activa. La velocidad de disolucion de la sustancia activa en las microparticulas que se van a probar como un porcentaje de la velocidad de disolucion de la sustancia activa sola se puede calcular a continuacion mediante la siguiente formula:
% de veloc TA idad de disolucion = — TF x 100
Donde TA = tiempo empleado para que la concentracion de la sustancia activa alcance un maximo para la muestra de sustancia activa sola.
Donde TF = tiempo empleado para que la concentracion de la sustancia activa alcance un maximo para la muestra de la formulacion que se va a probar.
Asi, por ejemplo, si la concentracion de la sustancia activa en la prueba de disolucion sobre la formulacion alcanzaba un maximo a los 40 minutos y la concentracion de la sustancia activa sola alcanzaba un maximo a los 10 minutos, el % de velocidad de disolucion para la formulacion seria 10/40 x 100 = 25%, correspondiente a una disminucion en la velocidad de disolucion de 75%.
Un metodo alternativo es medir el angulo de contacto. Materiales aditivos que tienen angulos de contacto mayores de 90° tambien se consideran materiales aditivos hidrofobos.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Microparticulas para el uso en una composicion farmaceutica para la administracion pulmonar, que comprenden particulas de una sustancia activa que tienen, sobre sus superficies, particulas de estearato magnesico presentes como un revestimiento discontinuo que cubre de promedio al menos 70% de las superficies de las particulas activas y en donde el revestimiento tiene un grosor promedio menor de 1 pm.
2. Microparticulas segun la reivindicacion 1, que tienen un diametro aerodinamico mediano en masa de no mas de 10 pm.
3. Microparticulas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que estan en la forma de microparticulas aglomeradas.
4. Microparticulas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprenden una sustancia activa que se disuelve rapidamente bajo las condiciones presentes en el pulmon.
5. Microparticulas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tienen una velocidad de disolucion no mayor de 80% de la velocidad de disolucion de las particulas de la sustancia activa.
6. Microparticulas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que la sustancia activa es una o mas de: un agonista p, un agente antimuscarinico, un esteroide, una cromona, un agonista de receptores de leucotrienos, un carbohidrato, un peptido o un polipeptido, o un analgesico.
7. Una composicion para inhalacion, que comprende microparticulas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, preferiblemente en donde la composicion bien es adecuada para el uso en un inhalador de polvo seco o bien es adecuada para el uso en un inhalador de dosis medidas presurizado.
8. Una composicion segun la reivindicacion 7, en donde cuando la composicion es un polvo seco, comprende ademas particulas portadoras.
9. Una composicion segun la reivindicacion 8, en donde la composicion tambien incluye particulas de excipiente pequenas, preferiblemente en donde las particulas de excipiente pequenas tienen un tamano de particula entre 5 y 20 pm.
10. Una composicion segun la reivindicacion 8 o la reivindicacion 9, en la que las particulas de excipiente pequenas estan presentes en una cantidad de 1% a 40%, preferiblemente de 5% a 20% basandose en el peso de las particulas portadoras.
11. Un metodo para preparar microparticulas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa de combinar particulas de la sustancia activa con particulas de estearato magnesico en una etapa de molienda, preferiblemente en donde la etapa de molienda implica molienda con bolas, uso de un homogeneizador de alta presion, hacer pasar una mezcla de las particulas de sustancia activa y estearato magnesico, en un liquido, a traves de una constriccion bajo presion, molienda con chorro, o comprimir una mezcla de particulas activas y estearato magnesico en un hueco de anchura predeterminada, en donde la etapa de molienda comprende lo mas preferiblemente Cyclomix o Mechano-Fusion.
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