ES2701090T3 - Dispositivo de reconstitución de infusión y método de reconstitución de medicamento - Google Patents

Abstract

Un método para reducir la formación de burbujas en la reconstitución de una formación en un dispositivo de infusión tipo parche, portátil e independiente (1000), en donde el método comprende: proporcionar una cantidad predeterminada de formulación de medicamento dentro de un recipiente del dispositivo a una presión menor que la atmosférica; insertar el recipiente (3000) en un alojamiento del dispositivo para establecer una vía de fluido para conectar el recipiente y un depósito (100) del dispositivo, en donde dicho depósito tiene una parte rígida (120) y una o más películas flexibles no distensibles (170), añadir un volumen predeterminado de diluyente líquido de dicho depósito (100) a dicho recipiente (3000) a través de dicha vía de fluido, en donde dicho volumen predeterminado de diluyente líquido se añade a dicho recipiente al tiempo que se mantiene dicho diluyente por debajo de la presión atmosférica; mezclar dicha formulación de medicamento y dicho diluyente líquido dentro de dicho recipiente (3000) en una atmósfera compuesta por un gas inerte para formar dicha formulación reconstituida; desplazar una pared desplazable (3160) de dicho recipiente (3000) para impulsar dicha formulación reconstituida dentro de dicho depósito (100) a través de dicha vía de fluido; y retrasar la presurización de dicho depósito (100) hasta que se haya impulsado sustancialmente la totalidad de dicha formulación reconstituida dentro de dicho depósito.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de reconstitución de infusión y método de reconstitución de medicamento

MÉTODO DE RECONSTITUCIÓN DE INFUSIÓN

Campo de la Invención

La presente invención hace referencia, en términos generales, a métodos médicos para la preparación y administración de compuestos terapéuticos o de otro tipo a un paciente y, más particularmente, a métodos de reconstitución y administración de fármacos que facilitan la reconstitución, mezcla y dilución óptima de un fármaco y/u otro compuesto con un diluyente líquido, y la posterior administración de la mezcla resultante desde un dispositivo de tipo infusión.

Antecedentes de la Invención

En el documento US5336180 se describe un aparato para uso en la infusión de fluidos a un paciente a una velocidad controlada, que comprende un recipiente, un dispositivo de infusión y una membrana deformable.

La terapia de infusión es una terapia ampliamente conocida para pacientes que requieren el suministro de medicamentos durante cierto período de tiempo. La terapia con bomba de infusión para diabéticos, que implica la adquisición de una bomba costosa que dura alrededor de tres años, tiene posiblemente la población más grande de pacientes ambulatorios para una terapia de fusión. El costo inicial de la bomba es un obstáculo grande para este tipo de terapia. Desde la perspectiva de un usuario, sin embargo, la inmensa mayoría de los pacientes que han usado bombas prefieren seguir con bombas durante el resto de sus vidas. Esto se debe a que las bombas de infusión, si bien son más complejas que las jeringas y las plumas, ofrecen las ventajas de una infusión continua de insulina, una dosificación con precisión y cronogramas de suministro programables. Esto produce un control más estricto de la glucosa y una mayor sensación de bienestar.

Dado que los pacientes que reciben agentes orales se pasan eventualmente a la insulina y aumenta su interés en una terapia intensiva, los usuarios buscan bombas de insulina. Sin embargo, además de su alto costo (aproximadamente de 8 a 10 veces el costo diario de una terapia con jeringas) y vida útil limitada, las bombas de insulina representan una tecnología relativamente vieja y su uso es engorroso. Asimismo, desde el punto de vista del estilo de vida, el tubo (conocido como «equipo de infusión») que une la bomba con el sitio de suministro en el abdomen del usuario es muy incómodo y las bombas son relativamente pesadas, lo cual dificulta transportar la bomba.

Por lo tanto, el interés en una terapia mejor es creciente, teniendo en cuenta el aumento observado en la terapia con bombas y el aumento de la cantidad de inyecciones diarias, en este y ejemplos de infusión similares, lo que se necesita para cumplir por completo con este interés creciente es una forma de suministro o infusión de insulina que combine las mejores características de la terapia de inyección diaria (el bajo costo y la facilidad de uso) con aquellas de la bomba de insulina (la infusión continua y la dosificación con precisión) y también evite las desventajas de cada una de estas.

Se han realizado varios intentos de proporcionar dispositivos de infusión de fármacos ambulatorios o «portátiles» de bajo costo y fáciles de usar. Para algunos de estos dispositivos se prevé un uso parcial o completamente desechable. En teoría, los dispositivos de este tipo pueden proporcionar muchas de las ventajas de una bomba de infusión sin el costo y la incomodidad consiguientes. Desafortunadamente, sin embargo, muchos de estos dispositivos sufren desventajas que incluyen la incomodidad del usuario (debido al calibre y/o la longitud de la aguja usada para la inyección), la compatibilidad e interacción entre la sustancia que se suministra y los materiales usados en la construcción de un dispositivo de infusión y un posible mal funcionamiento si no son activados de manera adecuada por el usuario (p. ej., inyecciones «húmedas» como resultado de la activación prematura del dispositivo). La estabilidad del fármaco a largo plazo también ha sido un problema para estos tipos de dispositivos y, por lo tanto, se debe refrigerar la mayoría de los fármacos cuando se encuentran en forma líquida.

Con el fin de combatir el problema de la estabilidad del fármaco, se puede proporcionar estabilidad de almacenamiento a los medicamentos al colocarlos en forma de polvo seco. Las técnicas para hacer esto incluyen la liofilización, la liofilización por pulverización y similares. Sin embargo, la reconstitución de esos medicamentos ha sido difícil e implica muchas etapas. Además, los líquidos reconstituidos normalmente no tienen las mismas propiedades que una formulación de fármaco líquida, al menos debido a que se pueden formar burbujas durante la reconstitución.

Anteriormente se han intentado varios métodos para quitar las burbujas en las formulaciones reconstituidas. Muchos de estos métodos usan la aplicación de energía ultrasónica. El efecto ultrasónico se basa en lo que se conoce como cavitación, es decir, cavidades que contienen gas formado por ondas de sonido. Estas cavidades se estrellan entre sí y forman cavidades más grandes que luego suben hasta la superficie y se disipan. Estos métodos requieren fuentes de energía y equipos especializados y voluminosos. Incluso otra desventaja de la cavitación es el arranque de calor momentáneo pero intenso que se genera cuando cada burbuja colapsa. Ciertamente, el calor generado puede destruir algunos componentes activos o fármacos inestables en el producto. Sería conveniente tener un método para eliminar las burbujas de una solución reconstituida, que no tenga problemas tales como la generación de calor y necesidad de mucha energía. Otros métodos para reducir la formación de burbujas que se han intentado incluyen la aplicación de una presión alta. Se especula que las presiones altas reducen la formación de burbujas dado que la velocidad de colapso de las burbujas es proporcional a G, el gradiente entre la tensión externa y la presión interna de las burbujas. La tensión externa más alta puede encoger las burbujas. Con una disminución del diámetro de las burbujas, el aumento de la presión de gas interna impulsa el gas dentro de la burbuja para disolverla, lo cual produce el colapso de la burbuja a medida que se impulsa el gas dentro de la solución. No obstante, esta estrategia también requiere medidas de seguridad adicionales para los equipos y no es viable para muchas aplicaciones debido a sus problemas de seguridad o de costos. Además, se volverán a formar burbujas una vez que se quite la presión alta, tal como cuando se extraiga el producto reconstituido de un vial presurizado.

Hasta la fecha, sin embargo, permanece la necesidad de un sistema para la administración de medicamentos en el que el medicamento se encuentre en forma seca estable, que pueda reconstituirse fácilmente y administrarse directamente a través de un dispositivo de tipo infusión. Además, el fármaco reconstituido debería tener propiedades que imiten las de la formulación líquida mezclada previamente. Por consiguiente, existe la necesidad de una alternativa para los dispositivos de infusión actuales, tales como bombas de infusión para insulina que proporcionen de manera adicional simplicidad en la fabricación y facilidad de uso para aplicaciones de insulina y de otro tipo. Compendio de la Invención

La presente invención proporciona un método para reducir la formación de burbujas de acuerdo con la reivindicación 1.

El sistema de reconstitución y administración de fármacos de la presente memoria es una disposición de múltiples componentes rodeada normalmente por un alojamiento que permite que se mezcle un fármaco concentrado u otra composición con un diluyente líquido de un montaje de cartucho llenado previamente, en donde el sistema permite además que el depósito infusor se llene con la mezcla resultante para la administración al paciente. El sistema permite que los fármacos se almacenen y manipulen de manera eficiente en forma concentrada y facilita de manera adicional la dilución o reconstitución de los fármacos hasta la concentración deseada justo antes de la administración a través del uso de los componentes integrados del sistema.

Además, se ha descubierto que los tratamientos de presión del medicamento dentro del cartucho tienen un beneficio inesperado para la calidad de la solución fármaco/diluyente reconstituida. Por ejemplo, las condiciones de baja presión en el depósito del fármaco no cumplen solamente con el fin de llenar el cartucho con el diluyente a partir de la conexión de fluidos con el depósito, la mezcla resultante tiene una menor cantidad de burbujas observable.

Además, en determinadas aplicaciones, puede ser conveniente remplazar los gases atmosféricos normalmente presentes con el fármaco en el cartucho por gases inertes, entre otros el argón y el helio para mejorar de manera adicional las características de reconstitución.

Estos y otros aspectos de la invención se logran sustancialmente al proporcionar métodos para un dispositivo de infusión de sustancias con reconstitución tipo parche, portátil e independiente que proporcione una o más agujas sustancialmente ocultas para el paciente que puedan remplazarse en comunicación de fluidos con un montaje de depósito de contenido que incluya una parte de vejiga rígida usada junto con una película de vejiga no distensible, tal como una película metalizada. Se proporciona una conexión para un fluido de reconstitución y/o un fármaco en polvo seco. Se proporciona un montaje de activación a presión que luego puede usarse para quitar un perno de retención y permitir que un montaje de resorte de disco aplique una presión esencialmente uniforme y constante al contenido de un montaje de depósito. El montaje de activación a presión luego libera e introduce una o más agujas con resorte para el paciente dentro de la piel del paciente y establece una vía de comunicación de fluidos entre las agujas para el paciente y el contenido de depósito presurizado, mediante lo cual se suministra una infusión de contenidos en la piel del usuario. Al completar y quitar el dispositivo de infusión, se pueden usar una cantidad de mecanismos de seguridad para cubrir las agujas para su desecho.

Breve descripción de los dibujos

Los diversos objetos, beneficios y elementos novedosos de las realizaciones preferidas de la presente invención se entenderán más fácilmente a partir de la descripción detallada que sigue, junto con los dibujos anexos, en los que:

La Figura 1A es una vista en perspectiva superior de un sistema infusor o inyector tipo parche que usa un sistema de mezcla de dos componentes antes de la activación.

La Figura 1B es una vista en perspectiva inferior del inyector tipo parche de la Figura 1A.

La Figura 2A es una primera vista despiezada del inyector tipo parche de la Figura 1A que muestra el montaje de depósito y el alojamiento superior.

La Figura 2B es una segunda vista despiezada del inyector tipo parche de la Figura 1A que muestra el montaje de botón, el colector de la aguja y el alojamiento inferior.

La Figura 2C es una tercera vista despiezada del inyector tipo parche de la Figura 1A que muestra el montaje de cartucho y la aguja de acceso.

La Figura 3 es una vista en planta del inyector tipo parche de la Figura 1A, que muestra los ejes A-A, C-C y B-B.

La Figura 3A es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje A-A del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra antes de la inserción del cartucho.

La Figura 3B es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra antes de la inserción del cartucho.

La Figura 3C es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje C-C del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra antes de la inserción del cartucho.

La Figura 3D es una vista en perspectiva superior de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra antes de la inserción del cartucho.

La Figura 4A es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje A-A del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la inserción del cartucho.

La Figura 4B es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la inserción del cartucho.

La Figura 4C es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje C-C del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la inserción del cartucho.

La Figura 4D es una vista en perspectiva superior de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la inserción del cartucho.

La Figura 5A es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje A-A del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después del acceso al depósito.

La Figura 5B es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después del acceso al depósito.

La Figura 5C es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje C-C del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después del acceso al depósito.

La Figura 5D es una vista en perspectiva superior de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después del acceso al depósito.

La Figura 6A es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje A-A del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la transferencia del fluido.

La Figura 6B es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la transferencia del fluido.

La Figura 6C es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje C-C del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la transferencia del fluido.

La Figura 6D es una vista en perspectiva superior de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la transferencia del fluido.

La Figura 7A es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje A-A del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la presurización del depósito.

La Figura 7B es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la presurización del depósito.

La Figura 7C es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje C-C del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la presurización del depósito.

La Figura 7D es una vista en perspectiva superior de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después de la presurización del depósito.

La Figura 8A es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje A-A del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después del despliegue de la aguja.

La Figura 8B es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después del despliegue de la aguja.

La Figura 8C es una vista lateral de corte transversal a lo largo del eje C-C del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después del despliegue de la aguja.

La Figura 8D es una vista en perspectiva superior de corte transversal a lo largo del eje B-B del inyector tipo parche de la Figura 3, que se muestra después del despliegue de la aguja.

A través de los dibujos, se comprenderá que los números de referencia similares remiten a partes, componentes o estructuras similares.

Descripción detallada de los ejemplos de realizaciones

Los aspectos del dispositivo de la presente memoria que se describirán más adelante pueden usarse como un dispositivo tipo parche cómodo para suministrar una dosis medida previamente de una sustancia, tal como un fármaco o medicamento, que se haya separado en al menos dos componentes (normalmente un diluyente líquido y un polvo seco) para un usuario a través de un dispositivo de infusión unido por adhesivo.

El dispositivo es independiente y se une a la superficie de la piel del usuario mediante un adhesivo dispuesto en una superficie inferior. Normalmente, los dos componentes son mezclados por el dispositivo y luego se transfieren al depósito. Una vez que es posicionado y activado de manera adecuada por el usuario, se puede usar un sistema de presurización en una superficie del depósito dentro del dispositivo para vaciar el contenido del depósito parcialmente flexible a través de una o más agujas para el paciente a través de un colector de las agujas. Luego, la sustancia mezclada dentro del depósito se suministra a través de la piel del usuario mediante las agujas, que se introducen en la piel.

Se comprenderá que son posibles otras realizaciones en las que el sistema de presurización sea un resorte de disco, una variación de un resorte de disco o un tipo diferente de dispositivo de energía almacenada, que puede ser de naturaleza mecánica, eléctrica y/o química.

También se comprenderá que los términos «mezcla» y «reconstitución» se usan de manera intercambiable en la presente memoria cuando se hace referencia a la mezcla de componentes farmacológicos en el cartucho y el depósito. Los componentes del medicamento que se hayan de mezclar pueden ser gases, sólidos, líquidos, polvos secos, suspensiones, o una mezcla de cualquiera de estos. Si bien muchos de los ejemplos en la presente memoria son de sistemas binarios, p. ej., polvo seco y diluyente, se comprenderá que se pueden realizar múltiples operaciones de mezcla de forma tal que se puedan mezclar más de dos componentes en secuencia. Como se dará cuenta el experto en la técnica, existen numerosas maneras de llevar a cabo el sistema infusor o de inyección tipo parche que se describe en la presente memoria. Si bien se hará referencia a las realizaciones ilustradas en los dibujos y las descripciones que siguen, no se pretende que las realizaciones que se describen en la presente memoria sean taxativas de las diversas alternativas de diseños y realizaciones que abarca la invención descrita. En cada realización descrita, se hace referencia al dispositivo del método como un infusor; sin embargo, el dispositivo también puede inyectar sustancias a una velocidad de bolo mucho más rápida que la que se logra comúnmente con dispositivos infusores. Por ejemplo, el contenido puede suministrarse en un período de hasta un mínimo de varios segundos o un máximo de varios días. Como se muestra en las Figuras 1A a 8D, la realización de determinados aspectos de la presente invención puede construirse para proporcionar un dispositivo de infusión de sustancias tipo parche, portátil e independiente en uso con el método, que pueda usarse para suministrar una variedad de medicamentos de múltiples componentes a un paciente, p. ej., polvo seco y diluyente. El dispositivo también proporciona un recipiente separado para el fármaco denominado «cartucho», que se llena con al menos un componente del fármaco que se haya de suministrar al paciente. El dispositivo proporciona una o más agujas para el paciente ocultas antes del uso y durante este, y puede fijarse a un paciente a través de una superficie adhesiva. La presurización del contenido del depósito puede lograrse al quitar o desplazar el disco de retención de resorte, como se describirá en mayor detalle más adelante, para presurizar el contenido del depósito y luego el depósito puede activarse de manera adicional a través de una fuerza razonable aplicada a la superficie de presión superior para introducir las agujas para el paciente. De manera alternativa, el paciente puede presionar el costado del dispositivo para permitir que un mecanismo introduzca las agujas. Al hacer esto, el dispositivo facilita la autoinyección y reduce o elimina variaciones en las técnicas de inyección entre los usuarios.

En un ejemplo de realización de aspectos de la presente invención que se muestra en las Figuras 1A a 8D, un dispositivo de infusión 1000 del método incluye un submontaje de depósito 100, que incluye un alojamiento superior 110, una superficie de base del depósito 120, al menos un resorte de disco 130, un perno de retención 140, un tapón de llenado 150, un tabique 160 y una película de depósito 170. El dispositivo de infusión 1000 incluye además un submontaje de alojamiento 200, que incluye un alojamiento inferior 210 y un colector de la/s aguja/s para el paciente 220 con al menos una aguja para el paciente 222 y una película del colector 224. El submontaje de alojamiento 200 incluye además un protector de aguja 230, un resorte de accionamiento de protector de aguja 232 y una tapa de aguja ajustable 240. Se dispone una capa adhesiva 250 sobre la superficie inferior del alojamiento inferior 210 que puede ser cubierta por una película extraíble (que no se muestra) y una manija 260. Se puede usar un gancho, tal como un gancho «E», para fijar el perno de retención 140 en la manija 260.

De manera alternativa, el perno 140 puede formarse de manera integral dentro de la manija 260. El dispositivo de infusión 1000 incluye además un submontaje de botón pulsador 300, que incluye al menos un resorte de accionamiento del colector de la/s aguja/s para el paciente 310, un deslizador del botón pulsador 320, al menos una aguja de tabique 330 y un tubo con comunicación de fluidos 350. Se puede proporcionar una cara del botón 360 para completar el submontaje de botón pulsador 300. El dispositivo de infusión incluye además un montaje de cartucho 3000, que contiene una parte del medicamento que se ha de suministrar al paciente. El cartucho 3000 se inserta en el alojamiento 110. Posteriormente, a través de una serie de etapas, los componentes del medicamento en el depósito 100 se mezclan con componentes del medicamento en el cartucho 3000 y se depositan finalmente en el depósito 100 para la infusión en el paciente a través de microagujas 222. En la descripción que sigue más adelante, el término «depósito» se usa con frecuencia para describir la superficie de base del depósito separada 120, los tapones de llenado 150, 151, los tabiques 160, 161 y la película de depósito 170 del submontaje de depósito 100.

La Figura 1A es una vista en perspectiva superior del dispositivo de infusión 1000 de una primera realización del método. En la Figura 1A, se muestran los alojamientos superior e inferior 110 y 210, respectivamente, ensamblados, entre los cuales se encuentra contenido el submontaje de botón pulsador 300. La manija 260, que se describirá en mayor detalle más adelante, se muestra en una posición preenergizada y preactivada y funciona para fijar el perno de retención 140 dentro del dispositivo y proteger el botón pulsador 360 contra cualquier fuerza aplicada. Como se ilustra más claramente en la Figura 1B, que es una vista en perspectiva inferior de la primera realización, la manija 260 se engrana de manera adicional con la tapa de la aguja 240 y el perno de retención 140 a través del gancho 270. Asimismo, opcionalmente, la manija 260 se engrana de manera adicional con el deslizador del botón pulsador Como se muestra en las Figuras 2A a 2C, el dispositivo 1000 de la presente invención puede estar construido con estos submontajes para proporcionar un dispositivo de infusión de sustancias tipo parche, portátil e independiente que puede usarse para suministrar una variedad de medicamentos a un paciente. El dispositivo 1000, que se muestra en una posición previa a la reconstitución, preenergizada y preactivada en la Figura 1A, proporciona una o más agujas para el paciente ocultas antes del uso y durante este, y puede fijarse a un paciente a través de una superficie adhesiva. La reconstitución del fármaco terminado que se ha de suministrar puede lograrse mediante la inserción del cartucho 3000 en el alojamiento 110. La presurización del contenido del depósito puede lograrse al quitar la manija 260 para «energizar» el dispositivo y el contenido del dispositivo, y luego el dispositivo puede «activarse» a través de una fuerza razonable aplicada al botón pulsador 360 para introducir las agujas para el paciente y establecer una vía de flujo entre el depósito y las agujas. Al hacer esto, el dispositivo 1000 facilita la autoinyección y reduce o elimina variaciones en las técnicas de inyección entre los usuarios.

En la Figura 2A, se muestra el submontaje de depósito 100 del dispositivo de infusión 1000, que puede estar compuesto por una parte rígida 120 usada junto con una o más películas no distensibles pero flexibles 170, tales como películas metalizadas. El submontaje de depósito 100 puede contener cualquier cantidad de sustancias entre una primera y segunda película, en donde la primera o la segunda película también se posiciona contra la parte rígida, o entre una primera película y la parte rígida. El depósito se llena preferiblemente con un diluyente líquido. La parte rígida 120, o la base del depósito, puede estar compuesta por y funcionar como una parte dura del depósito contra la cual se pueda presionar la película flexible 170 como se describirá en mayor detalle más adelante. Como se indicó anteriormente, el depósito del dispositivo que se muestra en la Figura 2A puede construirse para que tenga preferiblemente una superficie interna o cubierta dura y al menos una película flexible unida alrededor del perímetro de la superficie interna o cubierta dura. La película flexible 170 puede sellarse mediante calor a la parte rígida 120 para crear una cámara, o vejiga, para el almacenamiento del contenido del dispositivo. Dado que al menos una pared de la cámara comprende una película flexible 170 y al menos una pared de la cámara comprende una superficie rígida, uno o más resortes de disco 130 pueden colocarse en una ubicación adyacente a la película flexible 170 y usarse para aplicar una presión sustancialmente constante a la película flexible 170 y presurizar la cámara y el contenido del depósito. Si bien se describe fundamentalmente un resorte de disco, se puede usar cualquier tipo de sistema de presurización con aspectos de la invención. El tabique 160 se inserta en la parte rígida 120 en el hueco 1600 para sellar la vía de acceso a las microagujas 222, y el tabique 161 se inserta en la parte rígida en el hueco 1610 para sellar la vía de acceso al cartucho 3000. Además, el tapón de llenado 150 se inserta en el hueco 1500 y el tapón de llenado 151 se inserta en el hueco 1510 para proporcionar el cierre de la cámara 127 en el depósito 100.

El depósito del submontaje de depósito 100 preferiblemente tiene la capacidad adicional de almacenarse durante la vida útil prescrita del contenido del depósito en entornos controlados aplicables sin efectos adversos para el contenido y es pasible de aplicaciones en una variedad de condiciones del entorno. Además, la barrera proporcionada por los componentes del depósito no permite el transporte de materiales gaseosos, líquidos y sólidos dentro o fuera del contenido a una velocidad mayor que la que se puede permitir para cumplir con la vida útil deseada. En la realización que se muestra en la Figura 2A, los materiales del submontaje de depósito tienen la capacidad de ser almacenados y usados en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a 120 grados F y pueden tener una vida útil de dos o más años. Se pueden seleccionar otras variaciones de materiales que permitan ciclos térmicos hasta la temperatura ambiente y nuevamente hasta el almacenamiento en frío, así como otros intervalos de temperatura, más allá de 0 a 120 grados F.

Se hará referencia ahora a la Figura 2C, que muestra el montaje de cartucho 3000. El montaje de cartucho proporciona un tambor del cartucho 3100, que es de naturaleza prismática con un corte transversal cilíndrico, si bien se puede usar cualquier forma. El tambor del cartucho 3100 tiene un extremo con un botón 3175 y un extremo de acceso 3125, así como una parte interna 3150. En el extremo de acceso 3125 de la estructura del cartucho 3100 se coloca una tapa deslizable y perforable 3160. La tapa 3160 se engrana de manera deslizable con el diámetro interno 3150 del tambor del cartucho 3100. La tapa 3160 puede deslizarse desde el extremo de acceso 3125 hasta el extremo del botón 3175. En el extremo del botón 3175 del tambor del cartucho 3100 se encuentra el tapón 3200, que sella el extremo del botón 3175 del tambor del cartucho 3100. El tambor del cartucho 3100 también tiene al menos una espiga 3300 y, como se muestra en los dibujos, dos espigas 3300A y 3300B. Las espigas 3300 se proporcionan para guiar el cartucho 3000 dentro del alojamiento 110 y, opcionalmente, para fijar el cartucho 3000 dentro del alojamiento 110 al final de la etapa de mezcla; en una realización alternativa, el tambor del cartucho 3100 es una estructura similar a un tubo de ensayo, con una sola abertura que forma el extremo de acceso, mediante lo cual se elimina la necesidad del tapón 3200. Opcionalmente, una cubierta del tapón 3150 cubre el tapón 3200 para una apariencia estética más agradable. En otra realización alternativa, el barril del cartucho 3100 es una estructura similar a un tubo de recolección de sangre evacuada, con una sola abertura que forma el extremo de acceso y propiedades de barrera que imitan las de los tubos de recolección de sangre evacuada, mediante lo cual se elimina la necesidad del tapón 3200. Cuando se ensamblan, los componentes del montaje de cartucho 3000 forman una cámara interna 3500 que contiene una parte del medicamento que se ha de mezclar y suministrar, tal como un polvo seco.

Los materiales del submontaje de depósito 3000 preferiblemente tienen la capacidad adicional de almacenarse durante la vida útil prescrita del contenido del cartucho en entornos controlados aplicables sin efectos adversos para el contenido. Además, la barrera proporcionada por los componentes del depósito no permite el transporte de materiales gaseosos, líquidos y sólidos dentro o fuera del contenido a una velocidad mayor que la que se puede permitir para cumplir con la vida útil deseada. En el dispositivo que se muestra en la Figura 2C, los materiales del submontaje de cartucho tienen la capacidad de ser almacenados y usados en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a 120 grados F y pueden tener una vida útil de dos o más años. Preferiblemente, el submontaje de cartucho se encuentra adaptado para contener vacío durante la totalidad de la vida útil del sistema. Se pueden seleccionar otras variaciones de materiales que permitan ciclos térmicos hasta la temperatura ambiente y nuevamente hasta el almacenamiento en frío, así como otros intervalos de temperatura, más allá de 0 a 120 grados F.

La Figura 2C también muestra una vista despiezada del montaje de aguja de acceso 2000 que es un núcleo con un montaje de aguja de doble punta. En este dispositivo, el montaje de aguja de doble punta tiene una aguja de tapón separada 2400 y una aguja de tabique 2330 fijada al núcleo 2500. En un dispositivo alternativo, se forma una aguja de acceso 2000 a partir de una sola aguja con doble punta con un extremo de tapa 2450 y un extremo de tabique 2350. La aguja de acceso 2000 se encuentra contenida dentro del alojamiento 110 acoplada de manera deslizable a él. El extremo de tapa 2450 se encuentra adaptado para penetrar la tapa 3160 y el extremo de tabique 2350 se encuentra adaptado para penetrar el tabique 161. La aguja de acceso 2000 proporciona un conducto de fluido seleccionable desde la cámara 127 del depósito 1000 hasta la cámara 3500 del cartucho 3000.

El depósito del submontaje de depósito 100 se evacúa preferiblemente antes del llenado, como se describirá en mayor detalle más adelante; además, la forma del depósito puede configurarse para adaptarse al tipo de mecanismo de activación usado, p. ej., un resorte de disco o Belleville 130 con cualquier dimensión de diámetro y altura.

Además, el uso de un depósito flexible evacuado durante el llenado minimiza el aire o las burbujas dentro del depósito llenado. El uso de un depósito flexible también es muy beneficioso cuando el dispositivo se somete a variaciones de presión o temperatura externas, que pueden llevar a un aumento de las presiones internas en el depósito. En ese caso, el depósito flexible se expande y contrae con el contenido, lo cual impide posibles filtraciones debido a las fuerzas de expansión y contracción ejercidas sobre los tapones de llenado 150, 151 y el tabique 160, 161. Esto ayuda a eliminar la variación de la dosis ocasionada por fluctuaciones de temperatura y presión en el entorno. Además, un depósito flexible garantiza la capacidad de que un vacío en el cartucho permita que se llene temporalmente el cartucho 3000 para la reconstitución y que posteriormente se rellene el depósito 100.

Incluso otro elemento del submontaje de depósito 100 incluye la capacidad de permitir la inspección de particulas automatizada al momento del llenado, o por parte del usuario al momento del uso. Se pueden moldear una o más barreras del depósito, tales como la parte rígida 120 a partir de un material plástico transparente, que permite la inspección de la sustancia contenida dentro del depósito. El material plástico transparente es preferiblemente un copolímero de olefina cíclica caracterizado por una transparencia y claridad altas, una cantidad baja de extraíbles y biocompatibilidad con la sustancia contenida en el depósito.

La parte rígida 120 del submontaje de depósito 100 de la Figura 2A comprende además al menos una vía de fluido 128 como se muestra en la Figura 2A, que accede a la cámara principal 127 del depósito. En el dispositivo que se muestra en la Figura 2A, la vía de fluido 128 sale de la cámara principal 127 del depósito, pasa por debajo o a través del área de sellado mediante calor que se proporciona alrededor del perímetro de la parte rígida 120 para fijar la película flexible 170 y en una cámara 129 entre una tapa de cabeza de llenado 150 y un tabique 160, lo cual permite que el fluido del depósito se desplace desde el depósito hasta el tabique 160. En el dispositivo que se muestra en la ^{Figura 2A, la vía de fluido} 128 ^{se construye preferiblemente para reducir el volumen muerto e incorpora una} geometría de recepción de la cabeza de llenado.

El tabique 160 de la Figura 2A se posiciona entre la primera vía de fluido 128 y una segunda vía de fluido compuesta por la aguja de tabique 330, el colector de la aguja de tabique 322 y el tubo 350 y puede ser un tapón elastomérico que, al ser penetrado por un pico de tabique o aguja de tabique 330, cree una vía de flujo estéril entre el depósito y las agujas para el paciente 222. La aguja de tabique 330, que se usa para penetrar el tabique 160 y crear una vía de flujo entre la primera y segunda vía de fluido, puede incluir una funda de la aguja de tabique que mantenga la esterilidad de la aguja de tabique antes y después de que colapse la funda y se cree la vía de fluido.

Como se describirá en mayor detalle más adelante, la aguja de tabique 330 puede ser significativamente más grande que las agujas para el paciente 222, tal como calibre 25-29, para permitir una manipulación más fácil e impedir la restricción de flujo. Como se muestra más claramente en la Figura 8D, la aguja de tabique tiene un tamaño adecuado para acoplarse al tabique 160 y permanecer enterrada en el tabique 160. Este acoplamiento entre el tabique 160 y la aguja de tabique 330 crea un entorno estéril a través del cual se desplaza la aguja de tabique 330 cuando se perfora el tabique 160, de forma tal que en ningún momento quede expuesta la aguja de tabique a un entorno no estéril.

Volviendo a la Figura 2B, se proporciona un alojamiento inferior 210 que puede acoplarse con el alojamiento superior 110 y el submontaje de depósito 100 que se describió anteriormente. El alojamiento inferior 210 puede usarse para capturar y contener todos los componentes restantes y puede proporcionar elementos de presión para recibir y sujetar componentes y alojar miembros. El alojamiento inferior 2 l0 también puede incluir uno o más elementos de guía para fijar, liberar y dirigir el deslizador del botón 320 y el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 como se describirá en mayor detalle más adelante.

Una línea de ruptura entre unidades, tal como entre las unidades de alojamiento superior e inferior, puede posicionarse hacia el centro vertical del dispositivo, lo cual crea un montaje más estable dado que el submontaje de botón pulsador que se describirá más adelante puede cargarse desde arriba hacia abajo en un alojamiento sustancial en lugar de sobre una placa. Luego, los alojamientos superior e inferior 110 y 210, respectivamente, pueden ajustarse a presión o unirse por ultrasonido entre sí. El dispositivo descrito también contiene al menos una aguja para el paciente 222, o microaguja, pero puede contener varias, tal como las tres microagujas que se muestran en el submontaje de botón pulsador 300 de la Figura 2B. Cada microaguja 222 tiene preferiblemente al menos un calibre 31 o más pequeño, tal como un calibre 34, y se ancla dentro de un colector de la/s aguja/s para el paciente 220 que puede colocarse en comunicación de fluidos con el depósito. Cada microaguja se fija para impedir que se desmonte del colector 220 con cualquier fuerza de menos de 1 libra. Las microagujas 222, cuando se incluye más de una en el dispositivo, también pueden tener diferentes alturas, o calibres, o una combinación de diferentes longitudes y calibres, y pueden contener uno o más puertos a lo largo de una longitud de la estructura, preferiblemente ubicados cerca de la punta de la aguja o cerca del bisel de la punta si la aguja tiene uno.

En los dispositivos del método que se describió anteriormente, el uso de múltiples agujas calibre 34 para suministrar el contenido del depósito es práctico dado que la infusión se produce durante un período más largo que aquel asociado normalmente a una inyección con jeringa inmediata que requiere una cánula, o aguja, mucho más grande. En las realizaciones descritas, se puede usar cualquier aguja que se dirija preferiblemente al espacio intradérmico o subcutáneo; sin embargo, el dispositivo que se muestra en la Figura 2B incluye microagujas de entre 1 y 4 mm de longitud expuesta (es decir, 2 mm) y la disposición de estas agujas para el paciente puede ser lineal o no lineal y puede incluir cualquier cantidad de agujas que sea requerida por la aplicación específica. Se pueden usar otros intervalos de longitudes de agujas tales como de 0,5 a 1 mm. Además, las inyecciones realizadas mediante el dispositivo pueden ser en cualquier espacio de tejido, dado que no se requiere que la inyección se limite a los espacios de tejidos descritos en el contexto de la memoria descriptiva. Los aspectos de mezcla y reconstitución de la invención pueden ser útiles en la administración parenteral en general (p. ej., el suministro subcutáneo, intravenoso, intramuscular e intradérmico) o la administración directa de medicamentos a orificios en el cuerpo (p. ej., administración intranasal). Por lo tanto, si bien las realizaciones específicas que se describen en la presente memoria hacen referencia a un método de infusión intradérmica, cabe destacar que la invención no ha de limitarse solamente a un método de infusión intradérmica, dado que los dispositivos con aspectos de la invención pueden ser útiles en dispositivos que realicen una administración parenteral en general.

En la Figura 2B, se muestra un submontaje de botón pulsador 300 que integra una aguja de tabique 330, un colector de la aguja de tabique 322 y un deslizador de botón pulsador 320 en una pieza; sin embargo, la fabricación del submontaje de botón pulsador 300 puede simplificarse en cierta medida al proporcionar una placa frontal del botón pulsador a presión 360 para permitir dos o más partes de botón moldeadas de manera más simple. El deslizador del botón pulsador 320 también proporciona un mecanismo para fijar el colector de la/s aguja/s para el paciente en una posición retraída y liberar el colector cuando se activa adecuadamente el dispositivo. El tubo 350 que se usa para establecer una vía de fluido como se describirá en mayor detalle más adelante sale del colector de la aguja de tabique 322 del mismo lado que una entrada de tubo al colector de la/s aguja/s para el paciente 220, lo cual permite un montaje más fácil y crear una vía de fluido flexible entre el colector de la aguja de tabique y el colector de la/s aguja/s para el paciente. El colector de la/s aguja/s para el paciente 220 que contiene las agujas para el paciente 222 se ensambla en pistas 324 proporcionadas por el deslizador del botón 320 y crea un mecanismo de fijación y liberación estable, como se describirá en mayor detalle más adelante. Por lo tanto, la aguja de tabique 330, el colector de la aguja de tabique 332, el tubo 350, el colector de la aguja 220 y la aguja 222 proporcionan un conducto de fluido selectivo entre la cámara 127 del depósito 100 y el paciente.

Una vista superior del dispositivo de la primera realización que se muestra en la Figura 3 que ilustra la alineación y el desplazamiento entre el deslizador del botón pulsador 320 y el dispositivo, que se requiere para la activación. La Figura 3A es una vista en elevación lateral de la primera realización e ilustra el perfil bajo del dispositivo y el posicionamiento centrado de la abertura de la aguja para el paciente, que se ilustra más claramente en la vista inferior del dispositivo de la primera realización que se muestra en la Figura 1B. Las Figuras 3A a 8D ilustran una cantidad de vistas de corte transversal (A-A, B-B y C-C en la Figura 3) del dispositivo de la presente realización e ilustran la construcción, el posicionamiento y el funcionamiento de cada submontaje en las etapas del método en una posición premezclada (Figuras 3A-3D), de mezcla (Figuras 4A-4D), de mezcla (Figuras 5A-5D), llenada (Figuras 6A-6D), energizada (Figuras 7A-7D) y postactivada (Figuras 8A-8D), cada una descrita en mayor detalle en secciones separadas más adelante.

Como se muestra en las Figuras 3A-3D, el dispositivo infusor se encuentra en un estado premezclado. El cartucho se encuentra fuera del alojamiento y las cámaras del depósito y los cartuchos se encuentran selladas. El cartucho 3000 se alinea para la inserción en el alojamiento 110 para comenzar la mezcla de los constituyentes del medicamento.

Como se muestra en las Figuras 4A a 4D, que es la primera parte de la etapa de mezcla.

El cartucho 3000 se inserta al menos parcialmente en el alojamiento 110 de forma tal que el núcleo 2500 de la aguja de acceso 2000 colinde con la tapa 3160 y el extremo de tapa 2450 de la aguja de acceso ha ingresado en la cámara 3500 del cartucho 3000 de forma tal que se permita la comunicación entre la cámara 3500 y el interior de la aguja de acceso 2000. Dado que el núcleo 2500 colinda con la tapa 3160, cualquier inserción adicional del cartucho 3000 en el alojamiento 110 provocará que el extremo del tabique 2350 de la aguja de acceso 2000 penetre en el tabique 151, dado que la aguja de acceso 2000 se acopla de manera deslizable al alojamiento 110.

Como se muestra en las Figuras 5A a 5D, que es la segunda parte de la etapa de mezcla que muestra el cartucho 3000 en una inserción ligeramente mayor en el alojamiento 110 que en las Figuras 4A-4D. En consecuencia, el núcleo 2500 ha sido empujado por la tapa 3160 de forma tal que el extremo de tabique 2350 de la aguja de acceso 2000 tenga un tabique atravesado 151. Se establece una vía de fluido entre la cámara 3500, la aguja de acceso 2000 y la cámara 127 del depósito 100, mediante lo cual se permite ahora la comunicación de fluidos entre la cámara 3500 y la cámara 127 del depósito 100, lo cual permite la mezcla de constituyentes del medicamento.

Preferiblemente, para extraer los constituyentes del medicamento de la cámara 127 hacia la cámara 3500, esta cámara 3500 tiene una presión más baja preseleccionada con respecto a la de la cámara 127. De manera alternativa, las presiones en la cámara 127 y la cámara 3500 pueden ser sustancialmente iguales y se establece un flujo de fluidos mediante la manipulación del cartucho 3000 para extraer constituyentes hacia la cámara 3500. De manera alternativa, las presiones en la cámara 127 y la cámara 3500 pueden ser sustancialmente iguales y sustancialmente no se produce ningún flujo de fluido y se produce una mezcla sustancialmente como se muestra en la Figura 6A-6D.

Como se muestra en las Figuras 6A a 6D, el contenido de la cámara 3500 se ha inyectado sustancialmente en la cámara 127 del depósito 100 mediante la inserción adicional del cartucho 3000 en el alojamiento 110. La inserción adicional del cartucho 3000 en el alojamiento 110 ha provocado la traslación de la tapa 3160 dentro del cartucho 3000 para reducir el volumen de la cámara 3500. A medida que la tapa se traslada dentro del cartucho 3000, el volumen de la cámara 3500 se reduce hasta que llega a un volumen muerto predeterminado. Preferiblemente, se minimiza el volumen muerto de la cámara 3500. Como se muestra, la mezcla del medicamento se encuentra contenida sustancialmente dentro de la cámara 127 del depósito 100. En este punto, la mezcla del medicamento puede ser observada por el paciente a través de las partes transparentes del depósito para determinar características de mezcla adecuadas. Aspectos adicionales de la invención que se describen en la presente memoria proporcionan la optimización de estas características.

Como se muestra en las Figuras 7A-7C, que muestran el estado presurizado, en el que se incluye un ejemplo de sistema de presurización en forma de un resorte de disco 130 en el dispositivo 1000 para aplicar una fuerza esencialmente uniforme y constante al depósito para impulsar el contenido desde el depósito, y en adelante se hará referencia a él como un «resorte de fuerza constante». El resorte de fuerza constante 130 se usa para almacenar energía que, al ser liberada por la activación del dispositivo, presuriza el depósito en el momento de uso. El resorte 130 es mantenido en un estado flexionado por un perno 140 posicionado en el centro de múltiples dedos de resortes. Al hacer esto, se impide que el resorte ejerza tensión sobre la película 170 del submontaje de depósito 100 o cualquier componente restante del dispositivo durante el almacenamiento y la reconstitución.

El perno 140, o perno de retención, puede ser cualquier perno, tubo o anillo adecuado, que sea lo suficientemente rígido como para resistir la tensión y deformación del resorte y fijar el perno a un mecanismo de extracción, tal como una manija 260 que se describirá en mayor detalle más adelante. El perno 140 no debería ceder ante una carga de tensión normal o, si es parte de un montaje, no debería desmontarse a fuerzas que puedan ser inducidas por el traslado y la manipulación, y provocar una activación involuntaria. Se proporciona la manija 260 para colaborar con la extracción del perno de retención 140 que se describió anteriormente. La manija 260 se ubica en una posición adyacente a la superficie inferior del dispositivo e incluye uno o más miembros, que se extienden a un lado del dispositivo, lo cual crea una ventaja mecánica para la extracción del perno de retención 140. En el dispositivo que se muestra, la manija 260 incluye un miembro 262 que se extiende y protege la cabeza del botón 360 del submontaje de botón pulsador 300. Al hacer esto, la manija 260 impide la aplicación de una fuerza al botón pulsador 360 hasta que se extraiga la manija. Esto impide la activación accidental del dispositivo a través del botón pulsador antes de la colocación adecuada. Opcionalmente, la manija 260 incluye un miembro, que impide la aplicación de una fuerza al botón pulsador. En otras versiones de este dispositivo, la manija puede incluir un miembro que se extienda entre el botón pulsador y el alojamiento del dispositivo para impedir el movimiento del botón pulsador cuando se aplica una fuerza al botón pulsador.

Cuando el perno de retención 140 se libera del resorte de disco 130, los dedos del resorte se liberan para que se desvíen hacia la película y, al hacer eso, ejerzan una fuerza sobre la cubierta de película 170 del submontaje de depósito 100. El borde del resorte 130 queda capturado entre el depósito y el alojamiento superior, y puede configurarse para crear preferiblemente una presión dentro del depósito de alrededor de 1 a 50 psi y, más preferiblemente, de alrededor de 2 a alrededor de 25 psi e, incluso más preferiblemente, de alrededor de 15 a alrededor de 20 psi para el suministro intradérmico del contenido del depósito. Para la infusión o inyección subcutánea, puede ser suficiente un intervalo de alrededor de 2 a 5 psi. El resorte de disco puede tener un tamaño de entre alrededor de 1,15 a 1,50 pulgadas de diámetro, preferiblemente 1,26 pulgadas, para permitir el suministro de 750 microlitros de aluminio. Una arandela Belleville, o un resorte de disco, presenta una característica de carga, que se muestra como un porcentaje de deformación de carga de posición plana, a medida que el resorte se desplaza de un estado plano o flexionado a un estado relajado. El experto en la técnica puede seleccionar un tamaño de resorte y una velocidad para suministrar un intervalo de volúmenes.

Como se muestra en las Figuras 7A a 7D, se proporciona un resorte de disco 130 para aplicar una presión sustancialmente uniforme y constante a la película flexible 170 del submontaje de depósito 100, y comprimir el contenido del depósito entre la película flexible 170 y la parte rígida 120 e impulsar el contenido desde el depósito a través de una o más vías de flujo como se muestra en mayor detalle en la Figura 8D, que ilustra una vista de corte transversal parcial de la vía de fluido y el depósito. Como se indicó anteriormente, el depósito de la Figura 1A también puede estar conformado por dos o más películas flexibles no distensibles, en donde el contenido puede encontrarse entre las películas donde al menos una película se une a la parte rígida 120 para proporcionar una base rígida para comprimir y presurizar el contenido del depósito. En incluso otra configuración del submontaje de depósito 100, la velocidad de flujo se ajusta automáticamente desde una velocidad alta inicial hasta una o más velocidades de flujo menores reducidas. Los detalles adicionales del ajuste de la velocidad de flujo se describen de manera adicional en la solicitud de patente estadounidense con el n.° de serie 10/396,719, titulada «Multi- Stage Fluid Delivery Device and Method» [«Método y dispositivo de suministro de fluido en múltiples etapas»], presentada el 26 de marzo de 2003. Como se muestra en la Figura 8A-8D, se proporciona una posición activada, o posición en uso.

Dado que el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 permanece estático con respecto al movimiento deslizable del deslizador del botón 320, se proporciona la posición activada a medida que el deslizador del botón se acopla de manera deslizable y se bloquea en esta posición, en la posición activada, se penetra el tabique 160 y el colector se libera e impulsa hacia abajo hacia la superficie de la piel del usuario, impulsado por el resorte 310. En el dispositivo que se muestra, la fuerza requerida para penetrar el tabique 160 y mover la aguja dentro del tabique y liberar el colector de la/s aguja/s para el paciente 220, en el movimiento hasta esta posición activada, es normalmente de entre 2 y 4 libras.

Los montajes de colector de la/s aguja/s para el paciente y aguja de tabique 220 y 322, respectivamente, permiten el acceso y la descarga de fluido contenido dentro del depósito y el suministro del fluido a las agujas para el paciente 222. Cada alojamiento de colector contiene, por lo tanto, una cantidad de vías de flujo de fluido para dirigir el contenido del depósito recibido desde la aguja de tabique 330. u otra protuberancia, y cualquier tubo o conducto asociado 350, y suministrar el contenido a las agujas para el paciente 222 dentro de la piel del usuario. El colector de la/s aguja/s para el paciente 220 en el que se anclan las agujas para el paciente 222 se encuentra en comunicación de fluidos con el colector de la aguja de tabique 322, en el que se ancla la aguja de tabique 330, por medio de un tubo flexible 350. De manera alternativa, el tubo 350 podría ser un conducto formado por el montaje hermético de dos o más componentes.

El colector de la/s aguja/s para el paciente 220 se mantiene en un estado previo a la liberación o «en alto», bajo carga, proporcionada por uno o más resortes 310, por el submontaje de botón pulsador 300 y el alojamiento inferior 210. En la primera versión de la fijación del colector de la/s aguja/s para el paciente 220 en un estado en alto que se describió anteriormente, el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 se engrana de manera deslizable con un conjunto de pistas 324 dispuestas en el deslizador del botón 320. A medida que el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 permanece estático dentro de un canal 212 proporcionado por el alojamiento inferior 210, el deslizador del botón 320 se desplaza de manera deslizable hasta que una abertura de pista 325 se alinea con el colector de la/s aguja/s para el paciente 220, mediante lo cual se libera el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 de las pistas 324 dentro del canal.

En cada versión que se describió anteriormente, uno o más resortes de accionamiento 310 ejercen una fuerza sobre la parte superior del colector de la/s aguja/s para el paciente 220 para accionar el colector cuando se activa, o liberarlo del estado en alto, lo cual permite que la aguja para el paciente 222 se introduzca cuando se libera el colector y se cree una vía de fluido entre la aguja de tabique, el colector de la aguja de tabique, el tubo flexible, el colector de la/s aguja/s para el paciente y el conjunto de agujas para el paciente. Los resortes de accionamiento 310 sirven para «colocar» las agujas en la piel a través del colector de la/s aguja/s para el paciente activado por resorte 220 con capacidad de desplazamiento a una velocidad en el intervalo de entre 15 y 26 millas por hora (entre 6 y 12 metros por segundo).

El movimiento deslizable del deslizador del botón 320 también impulsa la aguja del tabique 330 a través del tabique 160, mediante lo cual se crea una vía de flujo entre el depósito y la aguja del tabique. Un colector que contiene la aguja del tabique 322 puede formarse o construirse como un componente del deslizador del botón 320 y se desplaza con el deslizador del botón durante las etapas de activación hasta que la aguja del tabique 330 penetre la funda del tabique 340 y, posteriormente, el tabique 160. En virtud de la secuencia deseada, antes, al mismo tiempo o ligeramente después de que la aguja del tabique 330 penetra el tabique 160, el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 se libera y llega al fondo contra la superficie de la piel, introduciendo las agujas para el paciente 222 e iniciando de ese modo el flujo de fluido energizado desde el depósito, a través de la aguja del tabique y el colector de la aguja del tabique, a través del tubo flexible unido al colector de la aguja del tabique y a las agujas para el paciente del colector de la/s aguja/s para el paciente.

Se pueden proporcionar una o más agujas de tabique 330. separadas de las microagujas para el paciente 222, lo cual permite un mayor flujo dentro de la vía de fluido completa entre el depósito y las agujas para el paciente. En el dispositivo que se describió anteriormente, la vía de fluido completa incluye en parte dos o más agujas, específicamente, al menos una aguja del tabique 330 y al menos una microaguja del paciente 222. Esto permite que el dispositivo incorpore agujas de construcciones diferentes en virtud de las características deseadas de la vía de fluido. Por ejemplo, las microagujas para el paciente 222 pueden incluir una o más agujas calibre 34, en donde la aguja del tabique 330 puede incluir una o más agujas iguales o más grandes según se requiera. Además, la separación de las agujas para el paciente y del tabique permite una libertad de movimiento adicional de las agujas para el paciente durante el funcionamiento del dispositivo. Además, se pueden emplear uno o más depósitos en el dispositivo, lo cual permite un aumento o una alteración de las características de flujo dentro de la vía de fluido completa entre el depósito y las agujas para el paciente.

Un tubo flexible 350 puede usarse para conectar la aguja del tabique 330 y/o el colector para la aguja del tabique 322 al colector de la/s aguja/s para el paciente 220. La naturaleza flexible del acoplamiento de tubos permite que el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 se mueva con mayor independencia con respecto al resto de los componentes del dispositivo, lo cual permite una introducción más eficaz de la aguja. De esa manera, el término «tubo» 350 abarca cualquier conducto que pueda formarse mediante el montaje hermético de dos o más componentes y permita el flujo entre los colectores deseados. Una vez que se introduce de manera adecuada, el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 completa la vía de fluido entre el tubo flexible 350 y el conjunto de microagujas para el paciente 222, y la piel del usuario. Como se indicó anteriormente, el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 se guía hasta su posición mediante elementos en el alojamiento inferior 210 y los resortes de accionamiento 310 descritos anteriormente ejercen una fuerza sobre la parte superior del colector de la/s aguja/s para el paciente 220 que permite la introducción de la aguja cuando se libera el colector. Existe una variedad de opciones de resortes de accionamiento, que incluyen el uso de un mínimo de uno o un máximo de cuatro resortes helicoidales, o una o más ballestas.

Las configuraciones de submontajes que se presentaron anteriormente no son restrictivas y pueden reconfigurarse según se requiera en una aplicación determinada del método. Los aspectos descritos anteriormente están relacionados con un diseño de botón pulsador en donde el dispositivo en primer lugar se energiza, luego se posiciona y se fija a una superficie de la piel y se activa mediante la presión suave de un botón deslizable como se muestra en las Figuras 7A a 8D. Específicamente, el usuario en primer lugar extrae el dispositivo de un envase estéril y activa el sistema antes de adherir el dispositivo a la piel mediante la extracción de la manija 260 de la superficie inferior del dispositivo como se muestra en la Figura 7A-&C, en un movimiento similar a como se abre una lata de soda o a como se pela una naranja. La manija 260 se posiciona y extiende de un lado del dispositivo, mediante lo cual se crea una ventaja mecánica para la extracción de la manija y el perno de retención 140 unido, que puede extraerse con no más de una cantidad razonable de fuerza que puede ser ejercida por una amplia variedad de usuarios (es decir, normalmente menos de 3 libras). Como se muestra en la Figura 7A, la extracción de la manija 260 extrae el perno de retención 140 y también puede extraer simultáneamente una cubierta adhesiva (que no se muestra) y/o una tapa de la aguja 240, como se describirá en mayor detalle más adelante. En incluso otra versión de esta configuración, la manija 260 puede incorporarse en el envase del producto, de forma tal que, cuando el envase se abra y se extraiga el dispositivo, también se extraiga el perno de retención 140, la cubierta adhesiva y/o la tapa de la aguja 240.

Al extraer el dispositivo del envase, y antes del uso, los elementos que se describieron anteriormente permiten que el usuario inspeccione luego el dispositivo y el contenido, lo cual incluye la inspección en busca de componentes faltantes o dañados, la fecha de vencimiento, fármacos de color borroso o alterado, etc. Después del uso, el usuario puede nuevamente inspeccionar el dispositivo para garantizar que se haya suministrado la dosis en su totalidad. En este sentido, el dispositivo puede incluir un indicador de la dosis administrada, por ejemplo, un área de calibre legible que sea al menos el 20 % del área de superficie del alojamiento del dispositivo y con una precisión de /-10 % de la dosis etiquetada. El cartucho 3000 y el depósito 100 pueden inspeccionarse de esta manera.

Después de la inspección, el cartucho 3000 se inserta en el alojamiento 110, lo cual permite que la presión baja de la cámara 3500 en el cartucho 3000 extraiga el medicamento desde la cámara 127 del depósito 100 hacia el cartucho 3000. Tras la mezcla de los constituyentes del medicamento en el cartucho 3000 con constituyentes del medicamento formalmente en el depósito 100, el cartucho 3000 se inserta de manera adicional en el alojamiento 110, que desplaza la tapa 3160 dentro del cartucho 3000 y expulsa la mezcla del cartucho 3000 nuevamente hacia el depósito 100. Cuando la mezcla se encuentra lista para la inyección, puede inspeccionarse de manera adicional a través de la observación a través de partes transparentes del depósito 100. Una vez que se completa la inspección, el usuario puede tirar del perno de retención 140, mediante lo cual se presuriza el depósito 100. Una vez que se ha tirado del perno 140 una distancia suficiente con respecto al dispositivo para desacoplarlo del resorte, los dedos del resorte de disco 130 se liberan y pueden caer libremente sobre la película del depósito 170 dentro del dispositivo. El botón de activación 360 y el deslizador del botón 320 del submontaje de botón 300 pueden engranarse con y/o ser protegidos por la manija 260, de forma tal que el botón de activación 360 no pueda presionarse hasta que se extraiga la manija 260, lo cual impide la activación involuntaria o el orden incorrecto de las operaciones por parte del usuario. Una vez que se logra extraer la manija 260, el perno de retención 140, la cubierta adhesiva y la tapa de la aguja 240 como se muestra en la Figura 7A, el dispositivo se energiza y queda listo para su posicionamiento y activación. Esta etapa de energización libera el resorte de disco 130, lo cual permite que este ejerza presión sobre la película flexible 170 del submontaje de depósito 100, mediante lo cual se presuriza el depósito y la vía de comunicación de la sustancia hasta el tabique 160, y prepara el dispositivo para la activación.

Después de la presurización, el dispositivo se posiciona y aplica a la superficie de la piel del usuario. Como un parche, el usuario presiona firmemente el dispositivo sobre la piel y el alojamiento inferior 210 incluye una superficie inferior que permite que la capa adhesiva 250 fije el dispositivo a la piel del usuario. Esta superficie inferior del alojamiento inferior 210 puede ser plana, o tener cualquier forma o contorno adecuados, e incluye una capa adhesiva 250 sobre ella, que muy probablememente se colocaría antes de su envío. Antes del uso, el usuario quita la cubierta del adhesivo, tal como la película que cubre el adhesivo, mediante lo cual se expone el adhesivo para su colocación contra la piel. El adhesivo debería adherirse preferiblemente a la superficie inferior del dispositivo con una fuerza de desprendimiento de no menos de 2 libras e incluir una cubierta que debería liberarse preferiblemente del adhesivo con una fuerza de desprendimiento de menos de 1/2 libra. Una vez que se extrae, el usuario luego puede colocar el dispositivo contra la piel y presionar para garantizar una adhesión adecuada (es decir, la aplicación de una carga vertical de 3 libras). En versiones de la realización en las que se proporciona una cubierta de la aguja 240, la cubierta de la aguja debería extraerse del dispositivo preferiblemente con una fuerza que no supere las 2 libras. Una vez que se posiciona de manera adecuada, el dispositivo se activa mediante el deslizamiento del botón 360 y el deslizador del botón 320 unido del submontaje de botón pulsador 300 hacia el centro del dispositivo como se muestra en la Figura 8A. Con no más de una cantidad razonable de fuerza aplicada por el usuario (es decir, entre 2 y 4 libras), el botón de activación puede presionarse completamente para permitir la activación. El botón y el deslizador del botón se extienden dentro del dispositivo e incluyen al menos una ranura que, en una posición de no liberación, contiene el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 contra la fuerza de compresión de uno o más resortes de accionamiento 310.

En la medida en que el usuario presiona el botón, lo primero que ocurre es que el botón impulsa la aguja del tabique 330 a través del tabique 160, mediante lo cual se crea una vía de flujo entre el depósito y las agujas para el paciente. Como se indicó anteriormente, la posición de «envío» ya tiene en contacto la aguja del tabique y el tabique. El movimiento adicional del botón luego libera el colector de la/s aguja/s para el paciente 220 como se describió anteriormente, lo cual permite que las agujas para el paciente 222 se introduzcan en la piel del paciente impulsadas por la fuerza de uno o más resortes de accionamiento 310. En este punto, el botón 360 y el deslizador del botón 320 se traban en su posición, lo cual proporciona una respuesta auditiva y táctil positiva al usuario que indica que ha comenzado la infusión.

La secuencia de funcionamiento del submontaje de botón 300 que se describió anteriormente puede variar en otras realizaciones del mismo dispositivo u otro similar. En una realización de ese tipo, por ejemplo, en la medida en que el botón es presionado por el usuario, lo primero que ocurre es la liberación del colector de la/s aguja/s para el paciente 220, lo cual permite que las agujas para el paciente 222 se introduzcan en la piel del paciente impulsadas por la fuerza de los resortes de accionamiento 310. El movimiento adicional del botón luego impulsa la aguja del tabique 330 a través de la funda de la aguja del tabique 340 y el tabique 160 para crear una vía de fluido. Se puede implementar cualquiera de los métodos, pero los modos de falla de cada uno de ellos pueden ser diferentes. Por ejemplo, en una secuencia de funcionamiento en la que se inicia el flujo antes de que se libere el colector de la/s aguja/s para el paciente, si las agujas para el paciente no se introducen de manera adecuada, normalmente se producirá una inyección húmeda.

El tubo flexible 350 en cada realización conecta la aguja del tabique 330 o el colector de la aguja del tabique 322, ahora en comunicación de fluidos con el depósito, al colector de aguja para el paciente 220, ahora en comunicación de fluidos con el usuario, y es lo suficientemente flexible como para permitir que el colector de la/s aguja/s para el paciente se mueva con independencia de cualquier otro componente del dispositivo. Además, al igual que lo que ocurre con la vía tortuosa establecida por los canales del colector que se describieron anteriormente, el tubo 350 también puede funcionar como forma de restricción de flujo cuando se requiere.

Una vez que se activa, el usuario normalmente deja el dispositivo en posición o «lleva puesto» el dispositivo durante cierto período de tiempo, tal como de cinco minutos a setenta y dos horas para el suministro completo del contenido del dispositivo y luego extrae y descarta el dispositivo sin daño al tejido subyacente. Sin embargo, al producirse una extracción intencional o accidental, se pueden desplegar uno o más elementos de seguridad como se describirá en mayor detalle más adelante para proteger las agujas expuestas como resultado de la activación. Sin embargo, los elementos de seguridad pueden configurarse para que no se desplieguen si no se ha presionado el botón y el deslizador del botón y no se han extendido las agujas para el paciente.

Además de las ventajas de rendimiento que se describieron anteriormente, otra ventaja del dispositivo de la Figura 1 que se describió anteriormente es la capacidad de conformar dos o más submontajes distintos e independientes que permitan la flexibilidad de montaje. Cada submontaje es independiente y estable y proporciona la capacidad de separar el montaje del depósito del resto de los componentes, lo cual permite el llenado y la inspección por separado del depósito e impide al mismo tiempo una manipulación innecesaria del resto de los componentes. Además, en caso de descarte de cualquiera de los componentes adicionales, el contenido costoso del depósito puede mantenerse en uso en otro montaje. Asimismo, el depósito no contiene ninguna parte innecesaria y, en consecuencia, aporta una carga de partículas baja a las operaciones de llenado. Asimismo, todos los componentes de energía almacenados se encuentran en el submontaje de la estructura por lo que no pueden desplegarse de manera involuntaria mientras se llena el depósito. Específicamente, no se incluyen resortes en el depósito, lo cual impide la posibilidad de una liberación no deseada de un resorte durante el llenado. Como se indicó, los componentes ajenos mínimos en el depósito reducen la carga de partículas y solamente abarcan componentes necesarios, tales como el depósito, la cubierta, el tabique y la tapa. No hay presentes productos que cuelguen y las partes restantes para el resto de los submontajes solamente requieren normalmente etapas de montaje de inserción.

Una ventaja adicional de la realización de la Figura 1 que se describió anteriormente incluye la ubicación de agujas para el paciente cerca del centro de impacto del dispositivo. Esa ubicación reduce los efectos del desplazamiento de las agujas debido a un movimiento del dispositivo, tal como una «oscilación». El colector de la/s aguja/s para el paciente se construye con una masa baja, debido en parte a que se proporciona un colector separado para el tabique, mediante lo cual se proporciona una velocidad más alta del colector de la/s aguja/s para el paciente durante la activación. El colector de la/s aguja/s para el paciente se proporciona con un accionamiento directo independiente de las agujas para el paciente, dado que los resortes de accionamiento se ubican directamente sobre el colector para el paciente y funcionan para impulsar exclusivamente el colector de la/s aguja/s para el paciente. La fuerza de penetración del tabique y la fuerza de colapso de la funda no influyen en el movimiento del colector de la/s aguja/s para el paciente. Además, hay espacio para incluir una separación más grande entre las agujas y una menor fuerza de activación es suficiente, sin embargo, se impide la activación involuntaria debido a esas fuerzas menores mediante numerosos bloqueos de activación. También hay espacio suficiente para un tabique tradicional, así como espacio suficiente para permitir el uso de un tubo flexible, o cualquier cantidad de restrictores de flujo, tales como tubos capilares, para la restricción de flujo. Esto puede proporcionarse y al mismo tiempo seguir manteniendo un tamaño más pequeño del dispositivo. Además, el depósito puede ubicarse encima del dispositivo, lo cual puede permitir una observación completa y sin dificultades del depósito del fármaco a través de un componente transparente, lo cual permite que el usuario o fabricante observe el contenido del depósito.

En cada realización que se describió anteriormente, el submontaje del depósito del dispositivo de infusión puede estar compuesto por una parte rígida usada junto con una o más películas no distensibles pero flexibles, tales como películas metalizadas, y puede contener cualquier cantidad de sustancias entre una primera y segunda película, en donde la primera o segunda película también se posicionan contra la parte rígida, o entre una primera película y la parte rígida. La parte rígida, o la base del depósito, puede estar compuesta por y funcionar como una parte dura del depósito contra la cual se puede presionar la película flexible como se describirá en mayor detalle más adelante. La parte rígida puede contener una sección central repartida y una brida, que se proporcione alrededor del perímetro de la parte rígida para permitir el sellado por calor de la película flexible, o la cubierta de la película, a la parte rígida y la formación de un depósito de contenido, o una cámara, entre ellas. Dado que al menos una pared de la cámara comprende una película flexible y al menos una pared de la cámara comprende una superficie rígida, uno o más sistemas de presurización pueden colocarse en una ubicación adyacente a la película flexible y usarse para aplicar una presión sustancialmente constante a la película flexible y presurizar la cámara y el contenido del depósito. Como se indicó anteriormente, el depósito también puede estar conformado por dos o más películas flexibles y no distensibles, en donde el contenido puede encontrarse entre las películas y al menos una película se une a la parte rígida para proporcionar una base rígida para comprimir y presurizar el contenido del deposito; en incluso otra realización del submontaje de depósito, la velocidad de flujo se ajusta automáticamente desde una velocidad inicial alta hasta una o más velocidades de flujo menores. En una solicitud de patente de EE. UU. de Jim Fentress et ál., con el n.° de serie 10/396,719, presentada el 26 de marzo de 2003, titulada «MultiStage Fluid Delivery Device And Method» [«Dispositivo y método de suministro de fluidos en múltiples etapas»], se describen de manera adicional otros detalles de ajuste de la velocidad de flujo. La película flexible del submontaje del depósito puede estar conformada por materiales o láminas no distensibles, tales como películas con recubrimiento metálico u otras sustancias similares. Por ejemplo, una película laminada flexible que es posible usar en el submontaje del depósito de la primera realización puede estar compuesta por una primera capa de polietileno, una segunda capa química como las que conocen los expertos en la técnica para proporcionar un mecanismo de unión para una tercera capa metálica seleccionada en función de sus características de barrera y seguida por una cuarta capa compuesta por poliéster o nailon. Al utilizar una película con recubrimiento metálico o metalizada junto con una parte rígida, las propiedades de barrera del depósito se ven mejoradas, lo cual aumenta o mejora la vida útil del contenido que rodea. Por ejemplo, cuando el contenido del depósito incluye insulina, los materiales de contacto primarios en el submontaje del depósito de la realización que se describió anteriormente incluyen polietileno de baja densidad lineal (LLDPE), polietileno de baja densidad (LDPE), copolímero de olefina cíclica (COC) y teflón. Como se describirá en mayor detalle más adelante, los materiales de contacto primarios en la vía de flujo restante del contenido del depósito incluyen polietileno (PE), acrílico de grado médico y acero inoxidable. Esos materiales que se encuentran en contacto extendido con el contenido del submontaje del depósito preferiblemente cumplen con la norma ISO 10­ 993 y otras evaluaciones de biocompatibilidad aplicables.

El depósito del submontaje de depósito preferiblemente tiene la capacidad adicional de almacenarse durante la vida útil prescrita del contenido del depósito en entornos controlados aplicables sin efectos adversos para el contenido y es pasible de aplicaciones en una variedad de condiciones del entorno. Además, la barrera proporcionada por los componentes del depósito no permite el transporte de materiales gaseosos, líquidos y sólidos dentro o fuera del contenido a una velocidad mayor que la que se puede permitir para cumplir con la vida útil deseada. En las realizaciones que se mostraron anteriormente, los materiales del submontaje de depósito tienen la capacidad de ser almacenados y usados en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a 120 grados F y pueden tener una vida útil de dos o más años.

Se pueden seleccionar otras variaciones de materiales que permitan ciclos térmicos hasta la temperatura ambiente y nuevamente hasta el almacenamiento en frío, así como otros intervalos de temperatura, más allá de 0 a 120 grados F.

Además de cumplir con los requisitos de estabilidad, el depósito puede garantizar el funcionamiento de manera adicional al pasar con éxito cualquier cantidad de pruebas de filtración, tal como guardar en él una muestra de 30 psi durante 20 minutos sin filtración. Los beneficios adicionales para el llenado, almacenamiento y suministro como resultado de la configuración del submontaje del depósito incluyen la minimización de los espacios vacíos y la adaptabilidad como se describirá en mayor detalle más adelante. El depósito del submontaje del depósito se evacúa preferiblemente antes del llenado, como se describirá en mayor detalle más adelante. Al evacuar el depósito antes del llenado, y teniendo solamente una ligera depresión en el piso rígido de la parte rígida, se pueden minimizar los espacios vacíos y el exceso de desechos dentro del depósito; además, la forma del depósito puede configurarse para que se adapte al tipo de mecanismo de energización usado, p. ej., un disco o resorte de disco con cualquier dimensión de diámetro y altura. Además, el uso de un depósito flexible evacuado durante el llenado minimiza el aire o las burbujas dentro del depósito llenado. El uso de un depósito flexible también es muy beneficioso cuando el dispositivo se somete a variaciones de presión o temperatura externas, que pueden llevar a un aumento de las presiones internas en el depósito. En ese caso, el depósito flexible se expande y contrae con el contenido, lo cual impide posibles filtraciones debido a las fuerzas de expansión y contracción. También se pueden emplear métodos de llenado alternativos, como los que se describen en la solicitud de patente de EE. UU. con el n.° de serie 10/679,271, presentada el 7 de octubre de 2003. Incluso otro elemento del submontaje de depósito incluye la capacidad de permitir la inspección de particulas automatizada al momento del llenado, o por parte del usuario al momento del uso. Se pueden moldear una o más barreras del depósito, tales como la parte rígida a partir de un material plástico transparente, que permite la inspección de la sustancia contenida dentro del depósito. El material plástico transparente es preferiblemente un copolímero de olefina cíclica caracterizado por una transparente y claridad altas, una cantidad baja de extraíbles y biocompatibilidad con la sustancia contenida en el depósito. En esas aplicaciones, el depósito incluye elementos mínimos, que podrían obstruir la inspección (es decir, se permite la rotación durante la inspección).

Se construye una vía de fluido entre el depósito y las microagujas para el paciente en los dispositivos que se describieron anteriormente con materiales similares o idénticos a los que se describieron anteriormente para el submontaje del depósito, y que cumplen con numerosas pruebas de biocompatibilidad y almacenamiento. Por ejemplo, como se mostrará en la Tabla 1 más adelante, cuando el contenido de un dispositivo incluye insulina, los materiales primarios de contacto en el submontaje del depósito de los dispositivos incluyen polietileno de baja densidad lineal, copolímeros de olefina cíclica y teflón, y también pueden incluir un plástico transparente. Los materiales primarios de contacto en la vía de flujo restante entre el submontaje del depósito y las microagujas del colector de aguja para el paciente incluyen polietileno, acrílico de grado médico y/o acero inoxidable.

Tabla 1

Específicamente, las agujas para el paciente pueden construirse con acero inoxidable y el colector de la/s aguja/s para el paciente puede construirse con polietileno y/o acrílico de grado médico. Esos materiales, cuando se encuentran en contacto extendido con el contenido del submontaje del depósito, preferiblemente cumplen con la evaluación de biocompatibilidad ISO 10-993.

Como mostró en cada dispositivo anterior, se incluye un disco o resorte de disco en el dispositivo para aplicar una fuerza esencialmente uniforme y constante al depósito para impulsar el contenido desde el depósito, y en adelante se hará referencia a él como un «resorte de fuerza constante». El resorte de fuerza constante se usa para almacenar energía que, al ser liberada por la energización del dispositivo, presuriza el depósito en el momento de uso. El resorte es mantenido en un estado flexionado por un disco de retención, o una manija, que se posiciona en el centro de múltiples dedos de resortes. Al hacer esto, se impide que el resorte ejerza tensión sobre la película del submontaje de depósito o cualquier componente restante del dispositivo durante el almacenamiento. El disco de retención es lo suficientemente rígido como para resistir la tensión del resorte y la deformación, y no debería ceder a una carga de tensión normal.

Cada dispositivo descrito anteriormente también contiene al menos una aguja, o microaguja, para el paciente, pero puede contener varias, tal como tres microagujas. Cada microaguja tiene preferiblemente al menos un calibre 31 o más pequeño, tal como un calibre 34, y se ancla dentro de un colector de la/s aguja/s para el paciente que puede colocarse en comunicación de fluidos con el depósito. Las microagujas, cuando se incluye más de una en el dispositivo, también pueden tener diferentes alturas, o calibres, o una combinación de diferentes longitudes y calibres, y pueden contener uno o más puertos a lo largo de una longitud de la estructura, preferiblemente ubicados cerca de la punta de la aguja o cerca del bisel de la punta si la aguja tiene uno.

En los dispositivos que se describieron anteriormente, el uso de múltiples agujas calibre 34 para suministrar el contenido del depósito es práctico dado que la infusión se produce durante un período más largo que aquel asociado normalmente a una inyección con jeringa inmediata que requiere una cánula, o aguja, mucho más grande. En las realizaciones descritas, se puede usar cualquier microaguja que se dirija a un espacio intradérmico o subcutáneo, sin embargo, los dispositivos que se mostraron anteriormente incluyen microagujas de entre 0,5 y 4 mm de longitud (es decir, 2 mm) y la disposición de estas agujas para el paciente puede ser lineal o no lineal y puede incluir cualquier cantidad de agujas según lo requiera la aplicación específica. De manera alternativa, se pueden usar otros calibres y longitudes para el suministro parenteral a otros espacios de tejidos.

Las agujas para el paciente se posicionan en un colector de la/s aguja/s para el paciente. En el colector de la/s aguja/s para el paciente de cada realización que se describió anteriormente, se proporciona al menos una vía de comunicación de fluidos, o un canal de suministro, a cada aguja para el paciente. El colector puede tener simplemente una sola vía para una o más agujas para el paciente, o puede proporcionar múltiples vías de fluido o canales que dirijan el contenido a cada aguja por separado. Estas vías o canales pueden comprender además una vía tortuosa de desplazamiento para el contenido, que afecte las presiones de los fluidos y las velocidades de suministro y funcione como un restrictor de flujo. Los canales o las vías con el colector de la/s aguja/s para el paciente pueden variar en cuanto a su ancho, profundidad y configuración en virtud de la aplicación, en donde los anchos de los canales son normalmente de entre alrededor de 0,015 y 0,04 pulgadas, preferiblemente 0,02 pulgas y se construyen para minimizar el espacio vacío dentro del colector.

Los métodos que se describen en la presente memoria son adecuados para el uso en la administración de diversas sustancias, lo cual incluye medicamentos y agentes farmacéuticos, a un paciente y particularmente a un paciente humano. Como se emplea en la presente memoria, un agente farmacéutico incluye una sustancia con actividad biológica que puede suministrarse a través de las membranas y superficies del cuerpo y particularmente la piel. Los ejemplos, que se enumerarán en mayor detalle más adelante, incluyen antibióticos, agentes antivirales, analgésicos, anestésicos, anoréxicos, antiartríticos, antidepresivos, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, agentes antineoplásicos, vacunas, lo cual incluye vacunas de ADN, y similares. Otras sustancias que pueden suministrarse por vía intradérmica o subcutánea a un paciente incluyen la hormona del crecimiento humano, la insulina, proteínas, péptidos y fragmentos de estos. Las proteínas y los péptidos pueden ser de origen natural, sintetizarse o producirse de manera recombinante. Además, el dispositivo puede usarse en una terapia celular, tal como durante la infusión intradérmica de células dendríticas. Incluso otras sustancias que pueden suministrarse de acuerdo con el método de la presente invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en fármacos, vacunas y similares que se usan en la prevención, el diagnóstico, el alivio, el tratamiento o la cura de enfermedades, en donde los fármacos incluyen antitripsina alfa-1, agentes antiangiogénicos, antisentido, butorfanol, calcitonina y análogos, ceredasa, inhibidores de COX-II, agentes dermatológicos, dihidroergotamina, agonistas y antagonistas de la dopamina, encefalinas y otros péptidos opioides, factores de crecimiento epidérmico, eritropoyetina y análogos, hormona de estimulación folicular, G-CSF, glucagón, GM-CSF, granisetrón, hormona del crecimiento y análogos (lo cual incluye la hormona de liberación de hormonas del crecimiento), antagonistas de las hormonas del crecimiento, hirudina y análogos de hirudina tales como hirulog, supresores de la IgE, insulina, insulinotropina y análogos, factores de crecimiento tipo insulina, interferones, interleucinas, hormona luteinizante, hormona de liberación de la hormona luteinizante y análogos, heparina de peso molecular bajo, M-CSF, metoclopramida, midazolam, anticuerpos monoclonales, analgésicos narcóticos, nicotina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, oligosacáridos, ondansetrón, hormona paratiroidea y análogos, antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de las prostaglandinas, prostaglandinas, receptores solubles recombinantes, escopolamina, agonistas y antagonistas de la serotonina, sildenafilo, terbutalina, trombolíticos, activadores de los plasminógenos de los tejidos, TNF y antagonista del TNF, las vacunas, con o sin portadores/adyuvantes, lo cual incluye profilácticos y antígenos terapéuticos (lo cual incluye, pero no se limita a, péptidos, polisacáridos y proteínas de subunidades, conjugados de polisacáridos, toxoides, vacunas de base genética, células completas inactivadas y atenuadas vivas, vectores virales y bacterianos) en conexión con adicciones, artritis, cólera, adicción a la cocaína, difteria, tétanos, HIB, enfermedad de Lyme, meningococo, sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, virus sincitial respiratorio, encefalitis japonesa transmitida por garrapatas, neumococo, estreptococo, fiebre tifoidea, influenza, hepatitis, que incluye hepatitis A, B, C y E, otitis media, rabia, polio, VIH, parainfluenza, rotavirus, Epstein Ban." Vims, CMV, clamidia, haemophilus no clasificable, moraxella catarrhalis, virus del papiloma humano, tuberculosis que incluye BCG, gonorrea, asma, aterosclerosis, malaria, E-coli, Alzheimer, H. Pylori, salmonella, diabetes, cáncer, herpes simple, papiloma humano y otras sustancias similares que incluyen cualquiera de los productos terapéuticos principales tales como agentes para la gripe común, antiadicciones, antialérgicas, antieméticos, antiobesidad, antiosteoporótico, antiinfectivos, analgésicos, anestésicos, anoréxicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, preparaciones antimigraña, preparaciones para la cinetosis, antináuseas, antineoplásicos, fármacos contra el Parkinson, antipruriginosos, antipsicóticos, antipiréticos, anticolinérgicos, antagonistas de benzodiazepina, vasodilatadores, lo cual incluye generales, coronarios, periféricos y cerebrales, agentes estimuladores óseos, estimuladores del sistema nervioso central, hormonas, hipnóticos, inmunosupresores, relajantes musculares, parasimpaticolíticos, parasimpaticomiméticos, prostaglandinas, proteínas, péptidos, polipéptidos y otras macromoléculas, psicoestimuladores, sedantes, hipofunción sexual y tranquilizantes y diagnosticadores principales tales como tuberculina y otros agentes de hipersensibilidad como los que se describen en la patente de EE. UU. n.° 6,569,143, titulada «Method of Intradermally Injecting Substances» [«Método de inyección intradérmica de sustancias»]. Las formulaciones de vacunas que pueden suministrarse de acuerdo con los métodos de aspectos de la presente invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en un antígeno o una composición antigénica con capacidad de producir una respuesta inmunitaria contra un patógeno humano, en donde el antígeno o la composición antigénica deriva de VIH-I (tal como tat, nef, gpl20 o gpl60), virus del herpes humano (HSV), tal como gD o derivados suyos o proteína temprana inmediata tal como ICP27 de HSVⁱ o HSV2, citomegalovirus (CMV) (esp. humana) (tal como gB o derivados suyos), Rotavirus (que incluye virus atenuados vivos), virus de Epstein Barr (tal como gp350 o derivados suyos), virus de varicela Zoster (VZV, tal como gpl, II e IE63) o de un virus de hepatitis tal como el virus de la hepatitis B (por ejemplo, antígeno de la superficie de Hepatitis B o un derivado de este), virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis C y virus de la hepatitis E, o de otros patógenos virales, tales como paramixovirus: virus sincitial respiratorio (RSV, tal como proteínas F y G o derivados de estas), virus de la parainfluenza, virus del sarampión, virus de las paperas, virus del papiloma humano (VPH, por ejemplo, VPH6, 11, 16, 18), f[iota]avivirus (p. ej., virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, virus de la encefalitis transmitido por garrapatas, virus de la encefalitis japonesa) o virus de la influenza (virus inactivado o vivo completo, virus de la influenza fraccionado, que se desarrolla en huevos o células MDCK, o virosomas de gripe completos o proteínas purificadas o recombinantes de estos, tales como proteínas HA, NP, NA o M, o combinaciones de estas), o derivados de patógenos bacterianos tales como Neisseria spp, lo cual incluye N. gonorrhea y N. meningitidis (por ejemplo, polisacáridos capsulares y conjugados de estos, proteínas de unión a transferrina, proteínas de unión a lactoferrina, PiIC, adhesinas) ; S. pyogenes (por ejemplo, proteínas M o fragmentos de estas, C5A proteasa, ácidos lipoteicoicos), S. agalactiae, S. mutans; H. ducreyi; Moraxella spp, que incluye M catarrhalis, que también se conoce como Branhamella catarrhalis (por ejemplo, invasinas y adhesinas de peso molecular alto y bajo); Bordetella spp, que incluye B. pertussis (por ejemplo, pertactina, toxina pertussis o derivados de estas, hemaglutinina filamentosa, ciclasa de adenilato, fimbrias), B. parapertussis y B. bronchiseptica; Mycobacterium spp., que incluye M. tuberculosis (por ejemplo, ESAT6, Antígeno 85A, B o C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis M. smegmatis; Legionella spp, que incluye L. pneumophila; Escherichia spp, que incluye E. coli enterotóxica (por ejemplo, factores de colonización, toxina termolábil o derivados de esta, toxina termoestable o derivados de esta), E. coli enterohemorrágica, E. coli enteropatogénica (por ejemplo, toxina tipo toxina Shiga o derivados de esta) ; Vibrio spp, que incluye V. cholera (por ejemplo, toxina del cólera o derivados de esta); Shigella spp, que incluye S. sonnei, S. dysenteriae, S. flexnerii; Yersinia spp, que incluye Y. enterocolitica (por ejemplo, una proteína Yop), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; Campylobacter spp, que incluye C. jejuni (por ejemplo, toxinas, adhesinas e invasinas) y C. coli; Salmonella spp, que incluye S. typhi, S. paratyphi, S. choleraesuis, S. enteritidis; Listeria spp., que incluye L. monocytogenes; Helicobacter spp, que incluye H. pylori (por ejemplo, ureasa, catalasa, toxina vacuolizante); Pseudomonas spp, que incluye P. aeruginosa; Staphylococcus spp., que incluye S. aureus, S. Epidermidis; Enterococcus spp., que incluye E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp., que incluye C. tetani (por ejemplo, toxina del tétanos y derivado de esta), C. botulinum (por ejemplo, toxina botulínica y derivado de esta), C. difficile (por ejemplo, toxinas de Clostridium A o B y derivados de estas); Bacillus spp., que incluye B. anthracis (por ejemplo, toxina botulínica y derivados de esta); Corynebacterium spp., que incluye C. diphtheriae (por ejemplo, toxina diftérica y derivados de esta); Borrelia spp., que incluye B. Burgdorferi (por ejemplo, OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (por ejemplo, OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (por ejemplo, OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. andersonii (por ejemplo, OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. Hermsii; Ehrlichia spp., que incluye E. equi y el agente de la erliquiosis granulocitica humana; Rickettsia spp, que incluye R. rickettsii; Chlamydia spp., que incluye C. Trachomatis (por ejemplo, MOMP, proteínas de unión a heparina), C. pneumoniae (por ejemplo, MOMP, proteínas de unión a heparina), C. psittaci; Leptospira spp., que incluye L. interrogans; Treponema spp., que incluye T. pallidum (por ejemplo, las proteínas de la membrana exterior poco frecuentes), T. denticola, T. hyodysenteriae; o derivados de parásitos tales como Plasmodium spp., que incluye P. Falciparum; Toxoplasma spp., que incluye T. gondii (por ejemplo, SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp., que incluye E. histolytica; Babesia spp., que incluye B. microti; Trypanosoma spp., que incluye T. cruzi; Giardia spp., que incluye G. lamblia; Leshmania spp., que incluye L. major; Pneumocystis spp., que incluye P. Carinii ; Trichomonas spp., que incluye T. vaginalis; Schisostoma spp., que incluye S. mansoni, o derivados de levadura tales como Candida spp., que incluye C. albicans; Cryptococcus spp., que incluye C. neoformans, como se describe en la publicación de patente PCT n.° WO 02/083214, titulada "Vaccine Delivery System" [«Sistema de suministro de vacunas»]. Estos también incluyen otros antígenos específicos preferidos para M. tuberculosis, por ejemplo, Tb Ral2, Tb H9, Tb Ra35, Tb38-1, Erd 14, DPV, MTI, MSL, mTTC2 y hTCCI. Las proteínas para M. tuberculosis también incluyen proteínas de fusión y variantes de estas, en donde al menos dos, preferiblemente tres polipéptidos de M. tuberculosis se fusionan y forman una proteína más grande. Las fusiones preferidas incluyen Ral2-TbH9-Ra35, Erd 14-DP V-MTI, DPV- MTI-MSL, Erdl4-DPV-MTI-MSL- mTCC2, Erdl4-DP V-MTI-MSL, DP V-MTI-MSL-mTCC2, TbH9-DPV-MTI. Los antígenos más preferidos para la clamidia incluyen, por ejemplo, la proteína de peso molecular alto (HWMP), ORF3 y las proteínas de membrana putativas (Pmp). Las vacunas bacterianas preferidas comprenden antígenos derivados de Streptococcus spp, que incluye S. pneumoniae (por ejemplo, polisacáridos capsulares y conjugados de estos, PsaA, PspA, estreptolisina, proteínas de unión a colina) y el antígeno de proteína neumolisina (Biochem Biophys Acta, 1989,67,1007; Rubins et ál., Microbial Pathogenesis, 25,337-342), y derivados desintoxicados mutantes de estos. Otras vacunas bacterianas preferidas comprenden antígenos derivados de Haemophilus spp., que incluyen H. influenzae tipo B («Hib», por ejemplo, PRP y conjugados suyos), H. influenzae no clasificable, por ejemplo, OMP26, adhesinas de peso molecular alto, P5, P6, proteína D y lipoproteína D, y f[iota]mbrina y péptidos derivados de f[iota]mbrina o variantes de múltiples copias o proteínas de fusión suyas. En la técnica se conocen muy bien los derivados del antígeno de la superficie de la hepatitis B, que incluyen, entre otros, antígenos S de PreSI, PreS2. En un aspecto preferido, la formulación de vacuna de la invención comprende el antígeno HIV-I, g[rho]l20, especialmente cuando se expresa en células CHO. En una realización adicional, la formulación de vacuna de la invención comprende gD2t como se definió anteriormente en la presente memoria.

El dispositivo de las realizaciones de la presente invención que se describe en la presente incluye un diseño de superficie de pulsación (es decir, un botón pulsador), en donde el dispositivo puede posicionarse y fijarse a una superficie de piel, y energizarse y/o activarse mediante la presión suave de un botón pulsador o una superficie de pulsación. Específicamente, el usuario en primer lugar extrae el dispositivo de un envase estéril y también puede extraer una cubierta adhesiva (que no se muestra) y/o una tapa de aguja. Al extraer el dispositivo del envase, y antes del uso, los elementos que se describieron anteriormente permiten que el usuario inspeccione el dispositivo y el contenido, lo cual incluye la inspección en busca de componentes faltantes o dañados, la fecha de vencimiento, fármacos de color borroso o alterado, etc. Después del uso, el usuario puede nuevamente inspeccionar el dispositivo para garantizar que se haya suministrado la dosis en su totalidad. En este sentido, el dispositivo puede incluir un indicador de la dosis administrada, por ejemplo, un área de calibre legible que sea al menos el 20 % del área de superficie del alojamiento del dispositivo y con una precisión de /- 10 % de la dosis etiquetada. La siguiente etapa es la etapa de reconstitución. El dispositivo puede incluir un puerto receptor para recibir un recipiente de fármaco, que interactúa con el contenido del depósito dentro del alojamiento para formar una solución de medicamento reconstituida.

La siguiente etapa es el posicionamiento y la aplicación del dispositivo a la superficie de la piel del usuario. Como un parche, el usuario presiona firmemente el dispositivo sobre la piel. El dispositivo incluye una superficie inferior con una capa adhesiva para fijar el dispositivo a la piel del usuario. Esta superficie inferior puede ser plana, o tener cualquier forma o contorno adecuados, e incluye una capa adhesiva sobre ella, que muy probablememente se colocaría antes de su envío. Antes del uso, el usuario quita la cubierta del adhesivo, tal como una película que cubre el adhesivo, mediante lo cual se expone el adhesivo para su colocación contra la piel, si ya no se ha extraído junto con la desprotección de los dispositivos o su extracción del envase estéril.

Una vez que se extrae, el usuario luego puede colocar el dispositivo contra la piel y presionar para garantizar una adhesión adecuada. Como se indicó anteriormente, una vez posicionado adecuadamente, el dispositivo puede accionarse mediante el deslizamiento del botón o la presión de una superficie de pulsación. Esta etapa de activación libera el resorte de disco, lo cual permite que este presione la película flexible del submontaje del depósito, lo cual presuriza el depósito. Esta etapa de activación también puede funcionar para liberar el colector de la/s aguja/s para el paciente e introducir las agujas para el paciente. Finalmente, la etapa de activación también puede funcionar para abrir uno o más de los montajes de válvula que se describieron anteriormente, y establecer una vía de comunicación de fluidos entre el depósito y las agujas para el paciente. Un beneficio significativo para cada configuración que se describió anteriormente incluye la capacidad de lograr cada etapa en una sola acción del botón pulsador. Además, otro beneficio significativo incluye el uso de una vía de comunicación de fluidos continua compuesta por el submontaje del depósito.

Una vez que se activa, el usuario normalmente deja el dispositivo en posición o lleva puesto el dispositivo durante cierto período de tiempo, tal como de diez minutos a setenta y dos horas para el suministro completo del contenido del dispositivo y luego extrae y descarta el dispositivo sin daño al tejido subyacente. Sin embargo, al producirse una extracción intencional o accidental, se pueden desplegar uno o más elementos de seguridad como se describe en mayor detalle en la solicitud de patente de EE. UU. de Cindrich etál., n.° de serie 10/916,649 y 10/916,648, presentada el 12 de agosto de 2004.

Además de las ventajas de rendimiento que se describieron anteriormente, otra ventaja de las configuraciones que se describieron anteriormente es la capacidad de conformar dos submontajes distintos e independientes que permitan la flexibilidad del montaje. Cada submontaje es independiente y estable y proporciona la capacidad de separar el montaje del depósito o el montaje del cartucho del resto de los componentes, lo cual permite el llenado y la inspección por separado del montaje del cartucho y/o del depósito e impide al mismo tiempo una manipulación innecesaria del resto de los componentes. Además, en caso de descarte de cualquiera de los componentes adicionales, el contenido costoso del depósito puede guardarse y usarse en otro montaje. Asimismo, el depósito no contiene ninguna parte innecesaria y, en consecuencia, aporta una carga de partículas baja a las operaciones de llenado. Asimismo, todos los componentes de energía almacenados se encuentran en el submontaje de la estructura por lo que pueden desplegarse de manera involuntaria mientras se llena el depósito. Específicamente, no se incluyen resortes en el depósito, lo cual impide la posibilidad de una liberación no deseada de un resorte durante el llenado.

Otro aspecto de la invención proporciona métodos para reducir la formación de burbujas a partir de la reconstitución del producto mediante el uso de al menos un vacío parcial mientras el producto se envasa en forma seca. Se teoriza que los productos secos que contienen algunos componentes de formación de burbujas, p. ej., tensioactivos, generarán burbujas a partir de la reconstitución del producto, especialmente cuando se necesita agitación para la reconstitución. Para la mayoría de las aplicaciones, las soluciones parenterales deben estar libres de todo material particulado visible. Se pueden detectar partículas que midan 50 micrómetros o más mediante inspección visual. Se necesitan equipos especializados para detectar partículas con un tamaño de menos de 50 micrómetros. La sección USP 27/NF 22 <788> fija límites para la cantidad y el tamaño de partículas que se pueden permitir en formulaciones parenterales. Para parenterales de volumen pequeño, el límite es de 3000 partículas/recipiente de 10 micrómetros o más, y no más de 300/recipiente de 25 micrómetros o más. Por lo tanto, el profesional de atención sanitaria o el paciente tiene que asegurarse de que el soluto esté completamente disuelto y que la solución tenga una apariencia transparente antes de la administración. La presencia de burbujas en la solución reconstituida puede enturbecer la solución, lo cual a su vez interfiere con la observación y determinación de la disolución completa del producto. La turbidez de la solución dificulta la determinación de la presencia de burbujas o partículas insolubles. Como se mencionó anteriormente, esto último no sería conveniente en un producto inyectado.

Además, la inyección de burbujas también puede provocar problemas graves.

Por lo tanto, el profesional de atención sanitaria y el paciente tienen que esperar hasta que se disipen las burbujas y la solución tenga una apariencia transparente. Las burbujas pueden tardar bastante tiempo en disiparse, especialmente en una solución viscosa. Los aspectos de métodos de la presente invención determinan si el producto seco se envasa y sella al vacío o con vacío parcial, y si el vacío no se libera completamente tras la reconstitución (p. ej., mediante el uso de una jeringa para introducir diluyente que perfore la tapa de un vial sellado), el vacío ayuda a mejorar la disipación de burbujas. Se pueden encontrar detalles en el ejemplo que sigue.

EJEMPLO I

En este ejemplo, se usó una formulación liofilizada que contenía 216 mg de un péptido anti-VIH, 200 mg de PEGI 500 y una cantidad mínima de hidróxido de sodio y ácido acético en cada vial para un pH deseado. El PEG 1500 ayuda a mejorar la solubilidad del péptido anti-VIH. A partir de la reconstitución de esta formulación, la torta liofilizada se humedeció instantáneamente y se disolvió rápidamente. No obstante, la disolución de PEG 1500 generó grandes cantidades de burbujas y estas burbujas demoraron aproximadamente 20 min en disiparse. Para preparar muestras para el experimento, la formulación se reconstituyó y volvió a procesar mediante liofilización y liofilización por pulverización mediante el uso de viales de lio de 3mL o 5 mL. Los viales se sellaron a 200OmT (vacío parcial) o presión atmosférica. Luego, se realizó una prueba de disolución y se pueden encontrar los resultados en la Tabla 2. Se observó que la permanencia de un mayor vacío parcial en el vial después de la reconstitución reduce la formación de burbujas. Por ejemplo, la disolución del producto y la disipación de las burbujas con las muestras en el vial de 5 mL fueron más rápidas que las del vial de 3 mL y sellado a 200OmT, pese a que la cantidad de la muestra en ambos viales era comparable. El efecto del volumen de los viales en la disipación de las burbujas fue inesperado, y se teoriza que el vial más grande proporciona más capacidad de mantener un mayor vacío parcial que los viales más pequeños después de la adición del diluyente. Con el mismo tamaño de vial de 3 mL, los viales que se sellan a 200OmT tienen una menor formación de burbujas que los que se sellan a 1 ATM. Se teoriza que el vacío ayuda a las burbujas a escapar de la solución y, por lo tanto, la solución se vuelve transparente con mayor rapidez.

A diferencia de los métodos de la técnica previa, el método de reducción de burbujas según aspectos de la presente invención puede aplicarse de manera conveniente durante la fabricación y el envasado del producto a gran y pequeña escala. El vacío puede aplicarse durante el sellado inicial de la botella/del vial, tal como en la fabricación del cartucho o recipiente del fármaco. En otra realización, el vacío también puede inducirse mediante un dispositivo especial a partir de la reconstitución.

EJEMPLO II

Puede ser conveniente mantener la presión en el recipiente del fármaco por debajo de la presión atmosférica a través del proceso de reconstitución del medicamento. Con este fin, la evacuación inicial del recipiente hasta una presion de menos de alrededor de 50 Ton se espera que se adecuada dado que la presión de vapor introducida por el diluyente es mínima. La presión de vapor del agua a 22 C es de 20 Torr. Una vez que se mezcla, la presión de vapor del medicamento acuoso reconstituido por lo general será menor.

Por ejemplo, en un depósito de fármaco de 1 mL de volumen y una presión inicial de 2 Torr, la ley de los gases ideales permite un estimado de la presión final esperada:

PiVi = P;V?

^{Al llenar el recipiente con 0.99 mL de diluyente, la presión final debido al gas inicial en el depósito (P}2^{) es:}

La presión total puede estimarse como la suma de las presiones parciales del gas inicial en el depósito y el diluyente.

En un segundo ejemplo, con una presión inicial de 50 Torr y con la adición de 0.9 mL de diluyente:

En ambos ejemplos, la presión final permanece por debajo de la atmosférica.

Si bien solamente se han descrito unos pocos ejemplos de realizaciones de la presente invención en detalle anteriormente, los expertos en la técnica se darán cuenta fácilmente que muchas modificaciones son posibles en los ejemplos de realizaciones sin apartarse materialmente de las indicaciones y ventajas novedosas de la presente invención, que es definida por las reivindicaciones anexas.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un método para reducir la formación de burbujas en la reconstitución de una formación en un dispositivo de infusión tipo parche, portátil e independiente (1000), en donde el método comprende:

proporcionar una cantidad predeterminada de formulación de medicamento dentro de un recipiente del dispositivo a una presión menor que la atmosférica;

insertar el recipiente (3000) en un alojamiento del dispositivo para establecer una vía de fluido para conectar el recipiente y un depósito (100) del dispositivo, en donde dicho depósito tiene una parte rígida (120) y una o más películas flexibles no distensibles (170),

añadir un volumen predeterminado de diluyente líquido de dicho depósito (100) a dicho recipiente (3000) a través de dicha vía de fluido, en donde dicho volumen predeterminado de diluyente líquido se añade a dicho recipiente al tiempo que se mantiene dicho diluyente por debajo de la presión atmosférica;

mezclar dicha formulación de medicamento y dicho diluyente líquido dentro de dicho recipiente (3000) en una atmósfera compuesta por un gas inerte para formar dicha formulación reconstituida;

desplazar una pared desplazable (3160) de dicho recipiente (3000) para impulsar dicha formulación reconstituida dentro de dicho depósito (100) a través de dicha vía de fluido; y

retrasar la presurización de dicho depósito (100) hasta que se haya impulsado sustancialmente la totalidad de dicha formulación reconstituida dentro de dicho depósito.

2. Un método según la reivindicación 1, en donde dicha formulación de medicamento se mezcla en una atmósfera sustancialmente compuesta por un gas inerte.

3. Un método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha presión menor que la atmosférica de dicho recipiente es de más de 2000 mT de vacío.

4. Un método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho medicamento es un polvo liofilizado.

5. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho medicamento es un polvo liofilizado por pulverización.

6. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho medicamento es un liposoma.

7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho medicamento es un polvo sustancialmente seco.