ES2700152T3 - Inhibidores de neprilisina - Google Patents

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Melissa Fleury
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Theravance Biopharma R&D IP LLC
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Abstract

Éster etílico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico que tiene la estructura: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de neprilisina
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente solicitud se divide del documento EP 2864292 que se refiere a novedosos compuestos que se metabolizan in vivo a compuestos que tienen actividad como inhibidores de la neprilisina. La presente invención se refiere a un intermedio para preparar algunos de estos compuestos.
Estado de la técnica
El documento US 2010/305145 divulga inhibidores de neprilisina.
La publicación de patente de los Estados Unidos No. 2012/0157383 asignada de manera común, presentada el 14 de diciembre de 2011, a Gendron et al. al., describe novedosos compuestos que tienen actividad como inhibidores de neprilisina, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia. En particular, se describen los compuestos del género:
Figure imgf000002_0001
Dependiendo de las variables, los compuestos dentro de este género pueden denominarse como activos o como un profármaco, que se metaboliza in vivo para generar la forma activa del compuesto.
A pesar de estos compuestos, sin embargo, sigue existiendo la necesidad de compuestos y profármacos dentro de este género que tienen diferentes propiedades metabólicas y de escisión. Por ejemplo, sigue existiendo la necesidad de compuestos activos y/o compuestos profármacos que tienen una absorción oral mejorada y por compuestos profármacos que experimentan una rápida escisión para formar el compuesto activo. El documento EP 2864292 se dirige a esa necesidad, y divulga un compuesto de fórmula XII.
Figure imgf000002_0002
donde:
(i) Ra es H; Rb es Cl; X es
Figure imgf000002_0003
y
R2 es H, R4 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CFa, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CHa)(CFa)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
Figure imgf000003_0001
o R2 es H, R4 se selecciona de -O-bencilo, -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y -OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 se selecciona de H y -CH2OC(O)CH3; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es -OH, y R7 es H; o
(ii) Ra es H; Rb es Cl; X es
Figure imgf000003_0002
y
R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
Figure imgf000003_0003
o R3 se selecciona de -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH2CH(CH3)2, -OC(O)-fenilo, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y -OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R3 es -OH, y R7 es H; o
(iii) Ra es H; Rb es Cl; X es
Figure imgf000003_0004
y
R2 es H, R3 es -OH y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
Figure imgf000003_0005
o R2 es H, R3 se selecciona de -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH2CH(CH3)2, -OC(O)-fenilo, -OCH2OC(O)CHRd-NH2, y -OCH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R3 es -OH, y R7 es H; o
(iv) Ra es F; Rb es Cl; X es
Figure imgf000004_0001
y
R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
Figure imgf000004_0002
o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
(v) Ra es H; Rb es Cl; X es
Figure imgf000004_0003
y
R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
Figure imgf000004_0004
o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
(vi) Ra es H; Rb es Cl; X es
Figure imgf000004_0005
y
R2 es H y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es
H; o
(vii) Ra es H; Rb es Cl; X es
Figure imgf000005_0001
R es H o -CH3; y
R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
Figure imgf000005_0002
o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es
H; o
(viii) Ra es F; Rb es Cl; X es
Figure imgf000005_0003
y
R2 es H, R4 es -OH, y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
Figure imgf000005_0004
o R2 es H, R4 se selecciona de -O-bencilo, -OCHRcOC(O)-alquilo C1-4, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y
Figure imgf000005_0005
y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es -OH, y R7 es H; o
(ix) Ra es H; Rb es Cl; X es
Figure imgf000005_0006
y
R2 es H y R7 se selecciona de -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-alquilo C1-4, -CHRcOC(O)O-alquilo C2-4, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -alquileno C2-4-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, bencilo, y
Figure imgf000006_0001
o R2 se selecciona de -C(O) -alquilo C1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquilo C1-6, y -P(O)(ORe)2, y R7 es H; o
(x) Ra es H; Rb es H; X es
Figure imgf000006_0002
y
R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O) -alquiloC1-4, -CHRcOC(O)O-alquiloC2-4, -CHRcOC(O)O-cilcohexilo, -C2-4alquilen-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-alquiloC1-6, y bencilo; o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-alquiloC1-6, y -P(O)(ORe)2, R4 es H, y R7 es H; o R2is H, R4 es -CH2OP(O)(ORe)2 o -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3; o R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3; o
(xi) Ra es H; Rb es Cl; X es
Figure imgf000006_0003
y
R2 y R4 son H, y R7 se selecciona de H, -CH2CH3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -C(CH3)(CF3)2, -CH(CH2CH3)CF3, -CH(CH3)CF2CF3, -(CH2)2-3OH, -CH2CH(NH2)COOCH3, -(CH2)2OCH3, -CHRcOC(O)-C1-4alquilo, -CHRcOC(O)O-C2-4alquilo, -CHRcOC(O)O-ciclohexilo, -C2-4alquilen-N(CH3)2, -CH2OC(O)CHRd-NH2, -CH2OC(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6alquilo, y bencilo; o R2 es H, R4 se selecciona de -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3 y -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es H; o R2 se selecciona de -C(O)-C1-6alquilo, -C(O)CHRd-NH2, -C(O)CHRd-NHC(O)O-C1-6alquilo, y -P(O)(ORe)2, R4 es H, y R7 es H; o R2 es H, R4 es -CH2OP(O)(ORe)2 o -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2, y R7 es -CH2CH3; o R2 es -C(O)CH[CH(CH3)2]NH2, R4 es H, y R7 es -CH2CH3;
donde cada Rc es independientemente H o -alquilo C1-3; cada Rd es independientemente H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo, o bencilo; y cada Re es independientemente H, -alquilo C1-6, o fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención proporciona el compuesto éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2 -hidroxipentanoico que tiene la estructura:
Figure imgf000007_0001
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la invención de la EP 2864292 se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos generales, los procedimientos establecidos en los Ejemplos, o mediante el uso otros métodos, reactivos y materiales de partida que son conocidos por los expertos en la técnica. Aunque los siguientes procedimientos pueden ilustrar una realización particular de la invención, se entiende que otras realizaciones de la invención pueden prepararse de manera similar usando los mismos métodos o similares o mediante el uso de otros métodos, reactivos y materiales de partida conocidos por los expertos en la técnica. También se apreciará que cuando se dan condiciones típicas o preferidas del procedimiento (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de los reactivos, disolventes, presiones, etc.), se pueden usar también otras condiciones de proceso a menos que se establezca otra cosa. En algunos casos, las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente y no se midió la temperatura real. Se entiende que la temperatura ambiente puede considerarse como una temperatura dentro del intervalo comúnmente asociado con la temperatura ambiente en un entorno de laboratorio, y estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 18°C a aproximadamente 30°C. En otros casos, las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente y se midió y registró la temperatura real. Aunque las condiciones óptimas de reacción variarán típicamente dependiendo de varios parámetros de reacción tales como los reactivos particulares, los disolventes y las cantidades utilizadas, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente una reacción adecuada utilizando procedimientos de optimización de rutina.
Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales o deseados para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como condiciones y reactivos adecuados para la protección y desprotección de tales grupos funcionales son bien conocidos en la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores diferentes de los ilustrados en los procedimientos descritos en la presente memoria, si se desea. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, son descritos en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, Wiley, New York, 2006, y las referencias citadas allí.
Los grupos protectores de carboxilo son adecuados para prevenir reacciones no deseadas en un grupo carboxilo, y los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, t-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM). Los grupos protectores de amino son adecuados para prevenir reacciones no deseadas en un grupo amino, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, t-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS) y t-butildimetilsililo (TBDmS).
Se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándar para eliminar los grupos protectores y pueden variar dependiendo del grupo que se utilice. Por ejemplo, el hidróxido de sodio o de litio se usa comúnmente cuando el grupo protector de carboxilo es metilo, un ácido tal como TFA o HCl (por ejemplo, HCl 4,0 M en 1,4-dioxano) cuando el carboxilo es etilo o t-butilo, y se puede usar H2/Pd/C cuando el grupo protector de carboxi es bencilo. Un grupo BOC protector de amino puede eliminarse usando un reactivo ácido tal como TFA en DCM o HCl en 1,4-dioxano, mientras que un grupo Cbz protector de amino puede eliminarse empleando condiciones de hidrogenación catalítica tales como H2 (1 atm) y Pd al 10%/C en un disolvente alcohólico ("H2/Pd/C").
Grupos salientes son grupos funcionales o átomos que pueden ser desplazados por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleofílica. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos cloro, bromo y yodo; grupos éster sulfónicos, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi y trifluoroacetoxi.
Las bases adecuadas para uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, trietilamina (Et3N), piridina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N, N-diisopropiletilamina (DIPEA), 4-metilmorfolina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, t-butóxido de potasio e hidruros metálicos.
Los diluyentes o disolventes inertes adecuados para uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (MeCN), N,N-dimetilformamida (d Mf ), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetil sulfoxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), cloroformo (CHCb), tetracloruro de carbono (CCb), 1,4-dioxano, metanol, etanol, agua, éter dietílico y acetona.
Los reactivos de acoplamiento adecuados ácido carboxílico/amina incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de N,N,N', N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en un disolvente inerte en presencia de una base tal como DIPEA, y se realizan bajo condiciones convencionales de formación de enlaces amida.
Todas las reacciones se llevan a cabo típicamente a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente -78°C a 100°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. Las reacciones se pueden controlar mediante el uso de cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de alto rendimiento cromatografía (HPLC), y/o LCMS hasta su terminación. Las reacciones pueden completarse en minutos, o pueden tomar horas, típicamente de 1-2 horas y hasta 48 horas. Una vez terminadas, la mezcla o producto de reacción resultante puede ser adicionalmente tratada para obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla resultante o producto de reacción puede ser sometido a uno o más de los procedimientos siguientes: concentración o partición (por ejemplo, entre EtoAc y agua o entre THF al 5% en EtOAc y ácido fosfórico 1 M); extracción (por ejemplo, con EtOAc, CHCb, DCM, cloroformo); lavado (por ejemplo, con solución acuosa saturada de NaCl, NaHCO3 acuoso saturado, Na2CO3 (5%), CHCb o NaOH 1M); secado (por ejemplo, sobre MgSO4, sobre Na2SO4, o al vacío); filtración; cristalización (por ejemplo, a partir de EtOAc y hexanos); siendo concentrados (por ejemplo, al vacío); y/o purificación (por ejemplo, cromatografía en gel de sílice, cromatografía ultrarrápida, HPLC preparativa, HPLC de fase inversa o cristalización).
A modo de ilustración, los compuestos de la invención de la EP 2864292, así como sus sales, se pueden preparar como se muestra en los Esquemas I-IV.
Figure imgf000008_0001
El Esquema I es una reacción de transesterificación. Generalmente, esta reacción implica hacer reaccionar el éster con calor, el alcohol deseado (HO-R7) y un catalizador ácido adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico. Los alcoholes HO-R7 están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos conocidas en la técnica o como se describen en la presente memoria. Los ejemplos de compuestos HO-R7 incluyen HO-CH2CF3, HO-(CH2)2CF3, HO-CH2CF2CH3, HO-CH2CF2CF3, HO-C(CH3)(CF3)2, HO-CH(CH2CH3)CF3,HOCH(CH3)CF2CF3, alcohol bencílico, y
Figure imgf000008_0002
El Esquema II es una reacción de sustitución nucleofílica, en la que L es un grupo saliente adecuado. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina en un diluyente o disolvente inerte adecuado tal como acetona. Los compuestos L-R7 están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos que se conocen en la técnica o se describen en la presente memoria. Ejemplos de compuestos L-R7 incluyen Br-(CH2)2OH, Br-(CH2)3OH, Br-(CH2)2OCH3, Br-CH2OC(O)CH3, Cl-CH2OC(O)(CH2)2CH3, Cl-CH2OC(O)OCH2CHa, Cl-CH2OC(O)OCH(CHa)2, Cl-CH2OC(O)O-ciclohexilo, cloro metil éster del ácido (S)-2-bencilooxicarbonilamino-3-metil-butírico, y cloro metil éster del ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico. Alternativamente, en el Esquema II, se debe utilizar un alcohol en lugar del L-R7, por ejemplo, de HO- alquileno C2-4-N(CH3)2 en una reacción de acoplamiento usando HOBt y EDC.
Figure imgf000009_0001
El Esquema III es una reacción de sustitución nucleofílica, en la que L es un grupo saliente adecuado. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina en un diluyente o disolvente inerte adecuado tal como diclorometano. El compuesto L-R2 está disponible comercialmente o puede prepararse mediante procedimientos que se conocen en la técnica o como los descritos en la presente memoria. Ejemplos de compuestos L-R2 incluyen Cl-C(O)-CH3, Cl-C(O)-CH(CH3)2, y Cl-C(O)-CH2CH(CH3)2.
Figure imgf000009_0002
El Esquema IV es una reacción de acoplamiento, en la que P es H o un grupo protector adecuado de amino. Cuando P es grupo protector de amino, el procedimiento comprende además desproteger el compuesto antes o in situ con la etapa de acoplamiento. Ejemplos de reactivos de acoplamiento incluyen HATU y HOBt con EDC. Generalmente, estas reacciones se llevan a cabo en presencia de una base tal como DIPEA o 4-metilmorfolina, y un diluyente o disolventes inertes tales como DMF o DMA. Los materiales de partida con el ácido carboxílico están generalmente disponibles comercialmente o se pueden preparar usando procedimientos que son conocidos en la técnica.
Otros detalles relativos a condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la invención de la EP 2864292 o sus intermedios se describen en los Ejemplos expuestos más adelante.
EJEMPLOS
Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones específicas de la invención de la EP 2864292. El nuevo compuesto de la presente invención es el sujeto de la Preparación 12.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados siguientes a menos que se indique lo contrario y cualquier otra abreviatura utilizada en la presente memoria y no definida tiene su significado estándar, generalmente aceptado:
AcOH ácido acético
BOC t -butoxicarbonilo (-C(O)OC(CH3)3 )
(BOC)2O dicarbonato de di-t-butilo
DCC diciclohexilcarbodiimida
DCM diclorometano o cloruro de metileno
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMA W,W-dimetilacetamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF W,W-dimetilformamida
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Et3N trietilamina
Et2O éter dietílico
EtsSiH trietilsilano
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HATU hexafluorofosfato de W,W,W',W'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio
HCTU hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1H-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanesulfónico
HOBt 1 -hidroxibenzotriazol
MeCN Acetonitrilo
MeOH metanol
NaHMDS hexametildisilazida de sodio
Pd(dppf)2Cl2 cloruro de 1 ,1 -bis(difenilfosfina) ferroceno paladio
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
PE éter de petróleo
PMB p-metoxibencilo
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(pirrolidin)fosfonio
SilicaCat® DPP-Pd catalizador difenilfosfina paladio (II) a base de sílice
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMSCI cloro trimetilsililo
Tr tritilo
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales, tales como reactivos, materiales de partida y disolventes, se adquirieron de proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen, y similares) y se usaron sin purificación adicional.
Las reacciones se realizaron bajo atmósfera de nitrógeno, a menos que se indique lo contrario. El progreso de las reacciones se controló por cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida analítica de alto rendimiento (HPLC analítica) y espectrometría de masas, cuyos detalles se dan en ejemplos específicos. Los disolventes utilizados en la HPLC analítica fueron los siguientes: el disolvente A era 98% de H2O / 2% de MeCN / 1,0 mL/L de TFA; el disolvente B era 90% de MeCN /10% de H2O/1,0 mL/L de TFA.
Las reacciones se elaboraron como se describe específicamente en cada preparación, por ejemplo; comúnmente las mezclas de reacción se purificaron por extracción y otros métodos de purificación tales como cristalización dependiente de la temperatura y del disolvente, y precipitación. Además, las mezclas de reacción se purificaron rutinariamente por HPLC preparativa, usualmente usando empaques de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS y eluyentes convencionales. El progreso de las reacciones se midió típicamente por cromatografía líquida con espectrometría de masas (LCMS). La caracterización de los isómeros se realizó por espectroscopia de efecto nuclear de Overhauser (NOE). La caracterización de los productos de reacción se llevó a cabo rutinariamente por espectrometría de masas y 1H-RMN. Para la medición de RMN, las muestras se disolvieron en disolvente deuterado (CD3OD, CDCl3, o DMSO-d6) y se adquirieron los espectros de 1H-RMN con un instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) bajo condiciones de observación estándar. La identificación por espectrometría de masas de los compuestos se llevó a cabo típicamente usando un método de ionización de electroaspersión (ESMS) con un instrumento modelo API 150 EX de Applied Biosystems (Foster City, CA) o un instrumento modelo 1200 LC/MSD de Agilent (Palo Alto, CA).
Preparación 1: Éster t-butílico del ácido (S)-2-(4-Bromobenc¡l)-5-oxop¡rrolid¡n-1-carboxíl¡co
Figure imgf000010_0001
A una solución de ácido (R)-2-amino-3-(4-bromofenil)propiónico (50 g, 0,2 moles) en MeCN (700 mL) se le añadió una solución de NaOH (16,4 g, 0,4 mol) en agua (700 mL) a -5°C. Después de agitar durante 10 minutos, se le añadió una solución de (BOC)2O (44,7 g, 0,2 mol) en MeCN (100 mL). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de la evaporación del MeCN, se diluyó el residuo con DCM (800 mL) y se acidificó con HCl 1 M a pH 2 a -5°C. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (500 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el Compuesto 1 (66,5 g) en forma de un sólido blanco. LC-MS: 366 [M Na], 709 [2M Na].
A una solución del Compuesto 1 (66,5 g, 193 pmol), se le añadió ácido de Meldrum (33,4 g, 232 mmol) y DMAP (37,7 g, 309 mmol) en DCM anhidro (600 mL), se le añadió gota a gota una solución de DCC (47,9 g, 232 mmol) en DCM anhidro (200 mL) durante 1 hora a -5°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a -5°C durante 8 horas, después se refrigeró durante la noche. Se observaron cristales de diciclohexilurea. La mezcla se filtró, se lavó con KHSO4 al 5% (5 x 200 mL) y solución acuosa saturada de NaCI (200 mL), después se secó sobre MgSO4 anhidro bajo refrigeración durante la noche. La solución se evaporó entonces hasta obtener el Compuesto 2 crudo (91 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. LC-MS: 492 [M Na], 961 [2M Na].
Figure imgf000011_0001
A una solución del Compuesto 2 crudo (91 g, 193 mmol) en DCM anhidro (1 L) se le anadió AcOH (127,5 g, 2,1 mol) a -5°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a -5°C durante 30 minutos, después se le anadió NaBH4 (18,3 g, 483 mmol) en porciones pequeñas durante 1 hora. Después de agitar durante 1 hora más a -5°C, se anadió solución acuosa saturada de NaCl (500 mL). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 300 mL) y agua (2 x 300 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir el producto crudo, que se purificó adicionalmente mediante lavado con Et2O para proporcionar el Compuesto 3 (68 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. LC-MS: 478 [M Na], 933 [2M Na].
Se sometió a reflujo una solución del Compuesto 3 (68 g, 149 mmol) en tolueno anhidro (500 mL) bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (hexanos:EtOAc = 10:1) para producir el compuesto del título (38 g) en forma de un aceite amarillo claro. LC-MS: 376 [M Na], 729 [2M Na].
Preparación 2: (3R.5R)-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡lmet¡l)-1-(2.2-d¡met¡lprop¡on¡l)-3-hidrox¡p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000011_0002
A una solución de éster t-butílico del ácido (S)-2-(4-bromobencil)-5-oxopirrolidin-1-carboxílico (15 g, 43 mmol) en 1,4-dioxano (600 mL) se le añadió ácido 3-clorofenilborónico (8 g, 51 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (3,1 g, 4,2 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una solución adicional de K2CO3 (11,7 g, 85 mmol) en agua (60 mL). La mezcla se calentó a 60°C y se agitó durante la noche. Después de la evaporación del disolvente, se añadió agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (400 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el producto crudo que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (hexanos: EtOAc = 6:1) para producir el Compuesto 1 (15 g) como un sólido amarillo claro. LC-MS: 408 [M Na].
A una solución del Compuesto 1 (15 g, 0,039 mol) en DCM anhidro (250 mL) se le añadió TFA (20 mL, 270 mmol) a -5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de evaporación, se diluyó el residuo con EtOAc (300 mL), después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 200 mL), agua (200 mL), solución acuosa saturada de NaCl (250 mL), luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el Compuesto 2 crudo (11 g) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS: 286 [M H].
Figure imgf000011_0003
A una solución de NaH (2,3 g, 98 mmol) en THF anhidro (200 mL) se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 2 (11 g, 39 mmol) en THF anhidro (100 mL) durante 30 minutos a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de enfriar a 0°C, se le añadió cloruro de pivaloilo (6 g, 51 mmol) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (300 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir el producto crudo que se purificó adicionalmente por cromatografía (hexanos: EtOAc = 25:1) para producir el Compuesto 3 (10,5 g) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS: 391 [M Na].
A una solución del Compuesto 3 (10,5 g, 29 mmol) en THF anhidro (120 mL) se le añadió gota a gota NaHMDS (29 mL, 58 mmol) durante 30 minutos a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -78°C durante 90 minutos, se le añadió una solución de (+)-(8,8-diclorocorfisulfonil)oxaziridina (15,6 g, 52 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Después de agitar a -78°C durante 2 horas, se inactivó la reacción con NH4Cl saturado (400 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (300 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir el producto crudo que se purificó adicionalmente por cromatografía (hexanos: EtOAc = 15:1) para producir el compuesto del título (9,6 g) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS: 408 [M Na].
Preparación 3: Éster etílico del ácido (2R.4R)-4-am¡no-5-(3'-clorobifen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co
Figure imgf000012_0001
Una solución de (3R,5R)-5-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-1-(2,2-dimetilpropionil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (9,6 g, 25 mmol) en HCl concentrado (81 mL, 81 mmol) se calentó a 100°C durante 16 horas. Se concentró luego la mezcla para producir el producto crudo que se purificó adicionalmente mediante lavado con Et2O para proporcionar el Compuesto 1 (5,7 g) como una sal HCl sólida de color amarillo claro. LC-MS: 320 [M H].
A una solución del Compuesto 1 (5,7 g, 18 mmol) en EtOH (10 mL) se le añadió HCl 8 M en EtOH (120 mL, 960 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50°C durante 16 horas. Después de la concentración, el producto crudo se purificó adicionalmente mediante lavado con Et2O para producir el compuesto del título (2,1 g) en forma de una sal HCl sólida amarilla clara. LC-MS: 348 [M H].
Preparación 4: Éster etílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000012_0002
Se añadió HATU (328 mg, 862 mmol) a una solución del ácido 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxílico (154 mg, 862 pmol) en DMF (1,5 mL, 19,5 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió DIPEA (0,3 mL, 1,7 mmol) a la mezcla, seguido de éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (200 mg, 575 pmol) y Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa (MeCN al 35-80% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título (197 mg) en forma de un sólido blanco.
Preparación 5: Ácido (2R.4R)-4-t-butox¡carbon¡lam¡no-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co
Una solución de (3R,5R)-5-(3'-clorobifenil-4-ilmetil)-1-(2,2-dimetilpropionM)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (4,5 g, 11,7 mmol) en HCl concentrado (30 mL) se agitó a 100°C durante 16 horas. Se concentró la mezcla al vacío para producir el Compuesto 1 (4 g) en forma de una sal HCl sólida blanca. LC-MS: 321 [M H]+.
A una solución de NaOH (1,8 g, 45,2 mmol) en agua (100 mL), se le añadió el Compuesto 1 (4 g, 11,3 mmol) en MeCN (100 mL) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0°C. Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (7,17 g, 33,8 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar el MeCN, después se diluyó con DCM (300 mL) y se ajustó el pH a pH = 5-6 con HCl acuoso 1 N. A continuación, se recogió la capa orgánica y se extrajo el residuo con DCM (3 x 300 mL). Se concentraron las capas orgánicas combinadas y se lavó con hexanos (150 mL) para producir el compuesto del título (4 g) como un sólido blanco. LC-MS: 442 [M Na]+.
Preparación 6: Éster 2.2.3.3.3-pentafluoropropílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000013_0001
A una solución del ácido (2R,4R)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (0,9 g, 6 mmol) y 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (450 mg, 3 mmol) en DCM (30 mL) se le añadió DCC (880 mg, 4,3 mmol) y DmAP (260 mg, 2,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, después se concentró en vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (30 mL) y solución acuosa saturada de NaCl (30 mL). Se recogió la capa orgánica y se concentró y purificó por cromatografía en columna (hexanos / EtOAc = 5:1) para producir el Compuesto 1 (0,4 g) como un sólido blanco. LC-MS: 574 [M Na]+.
Se agitó durante la noche una solución del Compuesto 1 (0,4 g, 690 pmol) en HCl 1,4 M en una solución de 1,4-dioxano (15 mL) y luego se concentró al vacío. Se dispersó el residuo en EtOAc (10 mL), y se recogió el precipitado por filtración para producir el compuesto del título en forma de una sal HCl sólida blanquecina (165 mg). LC-MS: 452
[M H]+. 1H RMN: (DMSO-d6) 1,95 - 1,82 (m, 2H), 2,99 - 2,98 (m, 2H), 3,56 (br, 1H), 4,41 - 4,38 (m, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,71 - 7,38 (m, 8H), 8,09 (s, 3H).
Preparación 7: Éster 5-met¡l-2-oxo[1,31d¡oxol-4-¡lmetíl¡co del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000013_0002
Una suspensión de ácido (2R,4R)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (740 mg, 1,8 mmol), 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (340 mg, 1,8 mmol), yoduro de potasio (58 mg, 350 pmol), y K2CO3 (486 mg, 3,5 mmol) en DMF (20 mL) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con EtOAc (150 mL) y se lavó con agua (30 mL). Se recogió la capa orgánica y se concentró y se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 1:1) para producir un sólido blanco (490 mg). LC-MS: 554 [M 23]+.
Una solución de este sólido (476 mg, 890 pmol) en HCl 3 N en 1,4-dioxano (20 mL) se agitó durante la noche, y después se concentró al vacío. Se dispersó el residuo en EtOAc (10 mL) y se recogió el precipitado por filtración para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (290 mg). LC-MS: 432 [M H]+, 1H r Mn : (DMSO-d6) 1,92 - 1,82 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,99 (br, 2H), 3,56 (br, 1H), 4,35 - 4,32 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,39­ 7,36 (m, 4H), 7,71 - 7,68 (m, 4H), 8,05 (m, S, 3H).
Preparación 8: Éster butiriloximetílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000014_0001
Una solución del ácido (2R,4R)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (900 mg, 2,1 mmol), butirato de clorometilo (350 mg, 2,6 mmol), yoduro de sodio (481 mg, 3,21 mmol) y DIPEA (828 mg, 6,42 mmol) en DMF (20 mL) se agitó durante 16 horas a 30°C. Se diluyó la mezcla con EtOAc (150 mL) y se lavó con agua (50 mL) y solución acuosa saturada de NaCl (50 mL). Se recogió la capa orgánica y se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos / EtOAc = 5:1) para producir un sólido blanco (240 mg). LC-MS: 542 [M Na]+. Una solución de este sólido (240 mg, 460 pmol) en HCl 1,4 M en 1,4-dioxano (15 mL) se agitó durante la noche, y después se concentró al vacío. Se dispersó el residuo en EtOAc (10 mL) y se recogió el precipitado por filtración para producir el compuesto del título en forma de una sal HCl sólida blanquecina (140 mg). LC-MS: 420 [M H]+. 1H RMN: (DMSO) 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,89 - 1,86 (m, 2H), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,98 (br, 2H), 3,56 (br, 1H), 4,33 - 4,30(m, 1H), 5,74 - 5,68 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 4H), 7,70 - 7,767 (m, 4H), 8,01 (brs, 3H).
Preparación 9: Éster etílico del ácido (2R.4R)-4-am¡no-5-(4-bromofenil)-2-h¡drox¡pentano¡co
Figure imgf000014_0002
A una solución del éster t-butílico del ácido (S)-2-(4-bromobencil)-5-oxopirrolidin-1-carboxílico (38 g, 107 mmol) en DCM anhidro (250 mL) se le añadió TFA (20 mL, 0,27 mol) a -5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de la evaporación del disolvente, se diluyó el residuo con EtOAc (300 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 200 mL), agua (200 mL), solución acuosa saturada de NaCl (250 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el Compuesto 1 crudo (24 g) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS: 254 [M H].
A una solución de NaH (8,6 g, 250 mmol) en THF anhidro (200 mL) se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 1 (24 g, 94 mmol) en THF anhidro (200 mL) durante 30 minutos a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de enfriar a 0°C, se le añadió cloruro de pivaloilo (18 g, 150 mmol) gota a gota sobre 30 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (300 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (300 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir el producto crudo, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía (hexanos: EtOAc = 25:1) para proporcionar el Compuesto 2 (18 g) como un sólido amarillo claro. LCMS: 360 [M Na].
Figure imgf000014_0003
A una solución del Compuesto 2 (18 g, 53 mmol) en THF anhidro (250 mL) se le añadió gota a gota NaHMDS (47,7 mL, 96 mmol) durante 30 minutos a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -78°C durante 90 minutos, se le añadió una solución de (+)-(8,8-diclorocorfisulfonil)-oxaziridina (31,6 g, 106 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Después de agitar a -78°C durante 2 horas, se inactivó la reacción con NH4Cl acuoso saturado (400 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (300 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentró para producir el producto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía (hexanos: EtOAc = 15:1) para producir el Compuesto 3 (8,9 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. LC-MS: 376 [M Na].
Se calentó una disolución del Compuesto 3 (8,9 g, 25 mmol) en HCl concentrado (81 mL, 81 mmol) a 100°C durante 16 horas. Se concentró la mezcla a continuación para producir el producto crudo que se purificó adicionalmente mediante lavado con Et2O para producir el Compuesto 4 (7 g) en forma de una sa1HCl sólida amarilla clara. LC-MS: 323 [M H].
Se combinó una solución del Compuesto 4 (7 g, 22 mmol) en EtOH (10 mL) con HCl 8 M en EtOH (120 mL, 960 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50°C durante 16 horas, después se concentró. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante lavado con Et2O para producir el compuesto del título (6 g) en forma de una sal HCl sólida amarilla clara. LC-MS: 352 [M H].
Preparación 10: Ácido 5-h¡drox¡-1-p¡rid¡n-2-¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co
Figure imgf000015_0001
A una suspensión del éster etílico del ácido 5-hidroxi-1-piridin-2-il-1 H-pirazol-3-carboxílico (351,6 mg, 1,5 mmol) en MeOH (5,0 mL, 120 mmol) a temperatura ambiente se le añadió monohidrato de LiOH (126,5 mg, 3,0 mmol), formando una clara solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, se concentró la solución. Al residuo resultante se le añadió HCl acuoso 1 N para alcanzar un pH ~ 2, formando un precipitado. Se añadió agua (4,0 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtró. Los sólidos se enjuagaron con agua y se secaron al vacío para producir los compuestos del título en forma de un sólido blanco (128 mg).
Preparación 11: Ácido (2R.4R)-4-am¡no-5-(5'-cloro-2'-fluoro-bifen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co
Figure imgf000015_0002
A una solución del éster t-butílico del ácido (S)-2-(4-bromobencil)-5-oxopirrolidin-1-carboxílico (25 g, 70,6 mmol) en 1,4-dioxano (500 mL) se le añadió ácido 5-cloro-2-fluorofenilborónico (24,6 g, 141 mmol), Pd(PPh3)4 (4,1 g, 3,5 mmol) y una solución de K2CO3 (17,8 g, 141 mmol) en agua (90 mL), a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 60°C y se agitó durante la noche. Se añadió agua (500 mL) y el disolvente se evaporó. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 200 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (300 mL) y se filtraron. El filtrado se concentró para producir el producto crudo que se purificó por cromatografía para proporcionar el Compuesto 1 (22,7 g) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS: 829,2 [2M Na+].
A una solución del Compuesto 1 (4,9 g, 12,1 moles) en DCM (100 mL) se le añadió TFA (4,5 mL, 60,7 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de la evaporación del disolvente, se diluyó el residuo con EtOAc (100 mL), después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 100 mL), agua (2 x 100 mL), solución acuosa saturada de NaCl (100 mL) y luego se secó sobre Na2SO4. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para producir el Compuesto 2 crudo (combinado con un lote separado para un total de 16,9 g). LC-MS: 304 [M H].
A una solución de NaH (2,4 g, 695 mmol) en THF (200 mL) se le añadió gota a gota una solución del Compuesto 2 (8,5 g, 278 mmol) en THF (50 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de enfriar a 0°C, se le añadió cloruro de pivaloilo (5 g, 41,7 mmol) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 9,5 horas. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (250 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta rendir el producto crudo que se purificó por cromatografía para producir el Compuesto 3 (18 g) como un sólido amarillo. LC-MS: 388 [M H+].
A una solución del Compuesto 3 (9 g, 23,2 mmol) en THF (200 mL) se le añadió gota a gota NaHMDS (20,9 mL, 41,8 mmol) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora a -78°C, se le añadió una solución de (+)-(8,8-diclorocorfisulfonil)oxaziridina (10,4 g, 34,8 mmol) en THF (50 mL). Después de agitar a -78°C durante 1 hora, se inactivó la reacción con solución acuosa saturada de NH4Cl (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con HCl 1 M (400 mL), NaHCO3 acuoso saturado (400 mL) y solución acuosa saturada de NaCl (400 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el producto crudo que se purificó por cromatografía para producir el Compuesto 4 (8,8 g) como un producto blanco semisólido. LC-MS: 426,1 [M Na+].
Figure imgf000016_0001
Se añadió una solución del Compuesto 4 (8,8 g, 21,8 mmol) en EtOH (12 mL) a HCl concentrado (200 mL) y se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla luego para producir el producto crudo que se purificó mediante lavado con Et2O (100 mL) para producir el compuesto del título en forma de una sa1HCl sólida (7,5 g). LC-MS: 338 [M H+].
Preparación 12: Éster etílico del ácido (2R.4R)-4-am¡no-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fenil-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co
Figure imgf000016_0002
Se calentó una solución del Compuesto 5 (7,5 g, 20,1 mmol) en EtOH/HCl (100 mL) a 50°C durante la noche. Se concentró la mezcla y el producto crudo se purificó lavando con Et2O (200 mL) para producir el compuesto del título (6,5 g) en forma de una sal HCl sólida blanca. LC-MS: 366,1 [M H+].
Preparación 13: Éster etílico del ácido (2R,4R)-5-(4-bromofenil)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000016_0003
Se preparó ácido 1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico combinando éster etílico del ácido 1-hidroxi-1H-[1,2,3] triazol-4-carboxílico (2,0 g, 13 mmol), EtOH (25 mL, 430 mmol) y una disolución previamente disuelta de monohidrato de LiOH (1,6 g, 38,2 mmol) y agua (10 mL, 600 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se concentró parcialmente y se acidificó con HCl para provocar la precipitación. El sólido se filtró y se secó al vacío para producir 1,3 g del ácido deseado.
Se combinó el ácido 1-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (163 mg, 1,3 mmol) con HCTU (523 mg, 1,3 mmol) y DMF, y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron DIPEA (661 pL, 3,8 mmol) y éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(4-bromofenil)-2-hidroxipentanoico (0,400 g, 1,26 mmol), y se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos. La mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó (columna C18; MeCN al 20-70% en agua con TFA al 5%) para producir el compuesto del título (330 mg).
Preparación 14: Ácido 5-(4-metox¡bencilox¡)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co
Figure imgf000017_0001
A una solución agitada de ester metílico del ácido 5-h¡drox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxil¡co (200 mg, 1 mmol) en DMF (992 |jL, 12,8 mmol) a 0°C se le añadió K2CO3 (195 mg, 1,4 mmol). Después de 10 minutos a 0°C, se le añadió cloruro de p-metoxibencilo (208 j L, 1,5 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 60°C durante 1 hora, antes de permitir que se enfriara a temperatura ambiente. Se añadió MeOH (2,6 mL, 63,2 mmol), seguido de LiOH (61,4 mg, 2,6 mmol) en agua (2,6 mL, 142 mmol), y se controló la reacción hasta completarse. Se eliminó el disolvente al vacío. Se agregó agua al vial y el producto crudo se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 N. Los sólidos se filtraron para producir el compuesto del título como un sólido blanco (350 mg).
Preparación 15: Ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[5-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil1amino}pentanoico
Figure imgf000017_0002
Se combinó el ácido 5-(4-metoxi-benciloxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (118,8 mg, 453 jmol) con HCTU (187,3 mg, 453 jmol) y DMF (2,0 mL, 25,9 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron DIPEA (225 j L, 1,3 mmol) y éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (150 mL, 25,9 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se eliminó el disolvente al vacío. Se añadió EtOH (1,5 mL, 25,9 mmol), seguido de una solución de LiOH 1 M en agua (4,3 mL, 4,3 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente al vacío y el producto se purificó por cromatografía de fase inversa para producir el compuesto del título (171 mg).
Preparación 16: Cloruro de 3-(2-fluorofenil)-¡soxazol-5-carbon¡lo
Figure imgf000017_0003
Se añadió cloruro de oxalilo (0,07 mL, 0,74 mmol) gota a gota a una solución agitada de ácido 3-(2-fluorofenil) isoxazol-5-carboxílico (77 mg, 370 jmol) en THF (10 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró para producir el compuesto del título (79 mg), que se usó sin purificación adicional.
Preparación 17: Cloruro de 3-metoxi¡soxazol-5-carbon¡lo
Figure imgf000017_0004
A una solución del ácido 3-metox¡¡soxazol-5-carboxíl¡co (420 mg, 3 mmol) en THF (15 mL) y DMF (1 gota) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (650 j L, 7 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (430 mg).
Preparación 18: Éster clorometílico del ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutírico
Figure imgf000018_0001
A una mezcla de ácido (S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (28,6 g, 130 mmol) y NaHCO3 (44 g, 520 mmol) y Bu4NHSO4 (4,4 g, 13 mmol) en DCM (200 mL) y agua (200 mL) se le añadió sulfoclorhidrato de clorometilo (26 g, 158 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se extrajo con DCM (3 x 150 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (2 x 300 mL), y la capa de DCM se purificó mediante columna ultrarrápida (éter de petróleo:EA = 15:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (35 g). LC-MS: 266 [M H]+.
Preparación 19: Éster clorometílico del ácido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico
Figure imgf000018_0002
A una solución de éster clorometílico del ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutírico (35 g, 132 mmol) en DCM (200 mL) se le añadió gota a gota una solución de TFA (50 mL) en DCM (100 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró al vacío para producir el Compuesto 1 crudo en forma de un aceite amarillo (21,8 g). LCMS: 166 [M H]+.
Figure imgf000018_0003
A una mezcla del Compuesto 1 (21,8 g, 139 mmol) y cloroformiato de metilo (12 mL, 157 mmol) en THF (1 L) se le añadió TEA (38 mL, 278 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna ultrarrápida (éter de petróleo:EtOAc = 6:1) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (20,3 g). LC-MS: 224 [M H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 80,97 - 1,02 (m, 6H), 2,16 - 2,21 (m, 1H) 3,68 (s, 1H), 4,14 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,76 - 5,91 (m, 2H).
Preparación 20: Éster etílico del ácido (2R.4R)-4-am¡no-5-b¡fen¡l-4-¡l-2-h¡drox¡pentano¡co
Figure imgf000018_0004
A una solución agitada de éster t-butílico del ácido (S)-2-bifenil-4-ilmetil-5-oxopirrolidin-1-carboxílico (4,4 g, 12,4 mmol) en THF anhidro (70 mL) se le añadió una solución de LiHMDS 1 M en THF (28 mL) durante 15 minutos a -65°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 3 horas a -65°C, se le añadió oxodiperoximolibdeno (piridina) (triamida hexametilfosfórica) (9 g, 18,6 mmol). La mezcla se agitó durante otras 2 horas a -35°C, después se le añadió Na2S2O3 acuoso saturado (60 mL). Se recogió la capa orgánica y se lavó con NH4Cl acuoso saturado (60 mL x 3) y NaCl acuoso saturado (60 mL x 2), luego se secó sobre Na2SO4, y Se eliminó el disolvente a presión reducida para producir el producto crudo que se purificó adicionalmente por cromatografía (hexanos:EtOAc = 5:1) para producir el Compuesto 1 como un producto blanco sólido (1,8 g). LC-MS: 757 [2M Na].
Figure imgf000019_0001
A una solución del Compuesto 1 (1,8 g, 5,0 mmol) en DCM anhidro (50 mL) se le añadió DMAP (122 mg, 1 mmol) y Et3N (1,5 g, 14,9 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 0,5 horas a 0°C, se añadió cloruro de bencilo (1,0 g, 7,4 mmol) durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 2 horas adicionales a 0°C, después se le añadió NaHCO3 acuoso saturado (50 mL). Se recogió la capa orgánica y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (50 mL x 2) y solución acuosa saturada de NaCl (50 mL x 1), luego se secó sobre Na2SO4. Los sólidos se separaron por filtración y se concentró el filtrado para producir el producto crudo que se purificó adicionalmente por cromatografía (hexanos:EtOAc = 4:1) para producir el Compuesto 2A (471 mg) y el Compuesto 2B (883 mg) en forma de sólidos blancos. LC-MS: 494 [M Na]; 965 [2M Na].
Compuesto 2A: 1H RMN (300 MHz, CDCb): 8 (ppm) = 8,02 (m, 2H), 7,57 - 7,25 (m, 12H), 5,42 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,62 (m, 9H).
Compuesto 2B: 1H RMN (300 MHz, CDCb): 8 (ppm) = 8,06 (m, 2H), 7,58 - 7,18 (m, 12H), 5,53 - 5,41 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,57 - 3,54 (m, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,48 - 2,44 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,63 (m, 9H).
Figure imgf000019_0002
A una solución agitada del Compuesto 2A (471 mg, 1 mmol) en EtOH anhidro (10 mL) se le añadió K2CO3 anhidro (691 mg, 5 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos. Al filtrado se le añadió agua (30 mL), DCM (30 mL) y solución acuosa saturada de NaCl (5 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo con DCM (30 mL x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (50 mL), se secó sobre Na2SO4, y se concentró para producir el producto crudo que se purificó adicionalmente por cromatografía (hexanos:EtOAc = 6:1) para producir el Compuesto 3 en forma de un sólido blanco (275 mg). LC-MS: 436 [M Na], 849 [2M Na].
Figure imgf000019_0003
Al EtOH (5 mL) se le añadió cloruro de acetilo (685 mg) a -30°C. Después de agitar durante 1 hora a -30°C, se le añadió una solución del compuesto 3 (275 mg, 665 mmol) en EtOH anhidro (5 mL). La mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 3 horas a 25°C. Después de la evaporación del disolvente, se lavó el residuo con Et2O anhidro frío (10 mL) para producir el compuesto del título en forma de una sal HCl sólida blanca (207 mg). LC-MS: 314 [M H], 649 [2M Na].
1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 (ppm) = 7,99 (m, 3H), 7,66 - 7,64 (m, 4H), 7,48 - 7,35 (m, 5H), 6,08 (m, 1H), 4,21 (m,1H), 4,09 - 4,05 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,97 - 2,95 (m, 2H), 1,89 - 1,87 (m, 2H), 1,19 - 1,14 (m,3H).
Preparación 21: Éster 5-met¡l-2-oxo[1,31d¡oxol-4-¡lmetíl¡co del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000020_0001
A una suspensión del acido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (sa1HCl; 10,3 g, 27,6 mmol) en THF (45 mL) se le añadió NaOH acuoso (3,3 g, 82,8 mmol). Se añadió una solución de (BOC)2O (9,6 g, 44,2 mmol) en THF (25 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el THF y se disolvió el residuo en agua (50 mL). La solución se acidificó a pH = 3 con solución acuosa HCl (2 N). El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó la torta con agua (20 mL) y se purificó mediante cromatografía (DCM:MeOH = 20:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un sólido blanco (9,0 g). LC-MS: 438 [M H]+.
Figure imgf000020_0002
A una solución del Compuesto 1 (2 g, 4,6 mmol) y 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (880 mg, 4,6 mmol) en DMF (20 mL) se le añadió K2CO3 (947 mg, 6,8 mmol) y KI (152 mg, 0,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó la mezcla con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (DCM:EtOAc = 10:1) para producir el Compuesto 2 como una espuma amarilla (2,3 g). Lc Ms :572 [M Na]+.
Figure imgf000020_0003
Se agitó una solución del Compuesto 2 (2,3 g, 4,2 mmol) en HCl/dioxano (50 mL, 3,3 M) a temperatura ambiente por 2 horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se lavó con EtOAc (10 mL) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1,8 g). LC-MS: 450,0 [M H]. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 81,85 - 1,92 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,99 (br, 2H), 3,57 (br, 1H), 4,26 - 4,42 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 3H), 7,49 -7,51 (m, 1H), 7,53 - 7,68 (m, 3H), 7,99 (s, 3H).
Preparación 22: Éster 2.2.3.3,3-pentafluoropropílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000020_0004
Usando los procedimientos descritos aquí, también se puede preparar el compuesto del título.
Preparación 23: Éster butiriloximetílico del ácido (2R.4R)-4-am¡no-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co
Figure imgf000021_0001
Usando los procedimientos descritos aquí, también se puede preparar el compuesto del título.
EJEMPLO 1A: Acido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino1 pentanoico
Figure imgf000021_0002
Se combinaron ácido 1-hidroxi-1H-1.2.3-benzotriazol-6-carboxílico (56.6 mg, 316 jmol) y HCTU (131 mg, 316 jmol) en DMF. y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron DIPEa (83 jL. 474 jmol) y éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(4-bromofenil)-2-hidroxipentanoico (50 mg. 0.2 mmol), y se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos. La mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó (columna C18. MeCN al 20-70% en agua con TFA al 5%). Las fracciones limpias se liofilizaron (40 mg). Estos sólidos se combinaron entonces con ácido 3-clorofenilborónico (44,5 mg. 285 jmol), K2CO3 (66 mg. 474 jmol), EtOH (0.8 mL, 10 mmol) y agua (0.2 mL, 10 mmol). Se añadió SilicaCat® DPP-Pd (cargando 0.28 mmol/g, 57 mg. 16 jmol) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 10 minutos en microondas. La mezcla se filtró y se le añadió L¡o H 1 M en agua (1.3 mL. 1.3 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos. se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (20,2 mg. pureza del 95%). MS m/z [M H]+ calculado para C24H21ClN4O5, 481,12; encontrado 481,2.
EJEMPLO 1B: Éster 3.3.3-trifluoropropílico del ácido (2R.4R)-5-(3'-clorobifen.4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000021_0003
Se añadió HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (196 jL. 786 jmol) a una solución de éster etílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (50,0 mg. 98.2 jmol) en 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (336 mg. 3.0 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 70°C durante 3 horas. Se concentró la mezcla al vacío para producir un sólido blanco. que se purificó por HPLC preparativa (cromatografía en columna C18 utilizando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (18 mg. pureza del 100%). MS m/z [M H]+ calculado para C22H24CF3N4O5.577,14; encontrado 577,1. EJEMPLO 1C: Éster 2,2.2-trifluoroetílico del ácido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000022_0001
Se añadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (196 jL, 786 |jmol) a una solución de éster etílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-dorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (50,0 mg, 98,2 jmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (215 jL, 3,0 mmol), y se agitó la mezcla resultante a 100°C durante 3 horas. Se concentró la mezcla al vacío para producir un liquido incoloro claro, que se purificó por HPLC preparativa (cromatografía en columna C18 usando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15,2 mg, pureza del 99%). MS m/z [M H]+ calculado para C26H22CF3N4O5, 563,12; encontrado 563,2. EJEMPLO 1D: Éster 2.2.3.3,3-pentafluoropropílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000022_0002
Se añadió HATU (37,9 mg, 99,6 mmol) a una solución de ácido 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxílico (14,9 mg, 83 jmol) en DMF (0,5 mL, 6,4 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió éster 2,2,3,3,3-pentafluoropropílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30,0 mg, 66,4 mmol) a la mezcla, seguido de DIPEA (35 jL, 0,2 mmol) gota a gota durante 5 minutos, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla al vacío para producir un líquido amarillo, que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,9 mg, pureza del 100%). MS m/z [M H]+ calculado para C27H22Cl5N4O5, 613,12; encontrado 613,0.
EJEMPLO 1E: Éster 5-met¡l-2-oxo-[1,31d¡oxol-4-¡lmetíl¡co del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-h¡drox¡-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000022_0003
Se añadió HATU (37,9 mg, 99,6 jmol) a una solución de ácido 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxílico (14,9 mg, 83 jmol) en DMF (0,5 mL, 6,4 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió éster 5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (28,7 mg, 66,4 jmol) a la mezcla, seguido de DIPEA (35 jL, 0,2 mmol) gota a gota durante 5 minutos, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla al vacío para producir un líquido amarillo, que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (37,8 mg, pureza del 98,5%). MS m/z [M H]+ calculado para C29H25ClN4Os, 593,14; encontrado 593,0.
EJEMPLO 1F: Éster butiriloximetílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000023_0001
Se anadio HATU (37,9 mg, 99,6 |jmol) a una solución de acido 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotr¡azol-6-carboxílico (14,9 mg, 83 jmol) en DMF (0,5 mL, 6,4 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadió éster butiriloximetílico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (27,9 mg, 66,4 jmol) a la mezcla, seguido de DIPEA (35 jL, 0,2 mmol) gota a gota durante 5 minutos y Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla al vacío para producir un líquido amarillo, que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,2 mg, pureza del 98,2%). MS m/z [M H]+ calculado para C29H29ClN4O7, 581,17; encontrado 581,2.
EJEMPLO 1G: Ácido (2R,4R)-4-[(3-acetoximetoxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino1-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000023_0002
Se anadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (270 mL, 1,1 mmol) a una solución de acido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il) hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino1pentanoico (130 mg, 270 jmol) en alcohol bencílico (559 jL, 5,4 mmol), y se agitó a 60°C durante 1,5 horas. La mezcla se purificó después (cromatografía en columna C18, de 55 g utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir un sólido blanquecino. Se anadió acetato de bromometilo (45,5 mg, 297 jmol) a una solución de este sólido blanquecino y K2CO3 (82,2 mg, 595 jmol) en DMF (3,1 mL, 40,0 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se purificó después (cromatografía en columna, usando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir un líquido viscoso incoloro transparente. Pd al 10%/C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 30,0 mg, 13,5 jmol) a una solución de este líquido viscoso incoloro transparente en MeOH (4,1 mL, 102 mmol) y se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir un líquido incoloro transparente. El líquido crudo se purificó (cromatografía en columna C18, de 55 g, usando MeCN al 30-85% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título (14,0 mg) como un sólido blanco. MS m/z [M H]+ calculado para C27H25ClN4O7, 553,14; encontrado 553,1.
EJEMPLO 1H: Éster acetoximetílico del ácido (2R,4R)-4-[(3-acetoximetoxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino1-5-(3'-clorobifen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co
Figure imgf000023_0003
Se anadió Et3N (7,0 mL, 50 jmol) a una solución de ácido [(2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (20,0 mg, 42 jmol) y acetato de bromometilo (6,52 jL, 67 jmol) en acetona (1,3 mL, 17,2 mmol), y se agitó la mezcla resultante en un vial sellado a 65°C durante 5 horas. Se anadió TFA/DCM 1:1 (0,50 mL, 3,1 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró hasta producir un líquido amarillo claro. El líquido crudo se purificó por HPLC preparativa (cromatografía en columna C18, columna pequeña, utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título (5,2 mg, pureza del 100%). MS m/z [M H]+ calculado para C30H29ClN4Og, 625,16; encontrado 625,1.
EJEMPLO 1I: Acido (2R,4R)-4-[(3-benciloxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000024_0001
Se añadió HATU (246 mg, 647 jmol) a una solución de acido 1-h¡drox¡-1H-1,2,3-benzotr¡azol-6-carboxil¡co (116 mg, 647 |jmol) en DMF (2,0 mL, 25,8 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió DIPEA (225 jL, 1,3 mmol) a la mezcla, seguido de éster etílico del acido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (150 mg, 431 jmol) y Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió LiOH 3,0 M en agua (1,7 mL, 5,2 mmol) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se purificó después la mezcla (cromatografía en columna C18, columna de 55 g, usando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir un sólido blanco. Se añadió bromuro de bencilo (41 jL, 345 jmol) a una solución de este sólido en acetona (3,0 mL, 40,8 mmol). Et3N (54 jL, 388 jmol) y se agitó la mezcla resultante a 50°C durante 2 horas. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó el líquido amarillo claro crudo resultante (cromatografía en columna C18, columna de 55 g, usando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título (201 mg, pureza del 100%) en forma de un sólido blanco. MS m/z [M H]+ calculado para C31H27ClN4O5, 571,17; encontrado 571.
EJEMPLO 1J: Éster bencílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000024_0002
Se añadió HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (270 jL, 1,0 mmol) a una solución de ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (130 mg, 270 jmol) en alcohol bencílico 559 jL, 5,4 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 60°C durante 15 minutos. La mezcla se purificó por medio de HPLC preparativa (cromatografía en columna C18 utilizando MeCN al 30-90% en agua con t Fa al 0,05%) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (16,0 mg, pureza del 99,2%). MS m/z [M H]+ calculado para C31H27ClN4O5, 571,17; encontrado 571,1.
EJEMPLO 1K: Éster acetoximetílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000024_0003
Se añadieron acetato de bromometilo (6,7 jL, 68,3 jmol) y Et2O (11,7 jL, 84 jmol) a una solución de ácido (2R,4R)-4-[(3-benciloxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30,0 mg, 52,5 jmol) en acetona (1,0 mL, 13,6 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 45°C durante 1 hora. Se añadió una gota de AcOH para neutralizar la reacción y se concentró la mezcla para producir un líquido amarillo claro. Se purificó el líquido crudo (cromatografía en columna C18, columna de 55 g, usando MeCN al 40-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir un sólido blanco. El sólido se disolvió en THF (1,0 mL, 12,3 mmol) y se añadió a la solución Pd al 10% / C, humedad del 50% (cargando 0,45 mmol/g, 5,8 mg, 2,6 pmol), que se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró el filtrado para producir un líquido incoloro transparente. El líquido crudo se purificó (cromatografía preparativa en columna C18, columna pequeña, utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,0 mg, pureza del 99%). MS m/z [M H]+ calculado para C27H25ClN4O7, 553,14; encontrado 553,1.
Ejemplo 1L: Ácido (2R,4R)-4-([3-((R)-2-amino-3-metilbutiriloxi-metoxi)-3H-benzotriazol-5-carbonil]amino}-5-(3'-clorobifen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-pentano¡co
Figure imgf000025_0001
Se añadió Et3N (7,0 pL, 50 pmol) a una solución de ácido [(2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbon¡l)am¡no]pentano¡co (20,0 mg, 42 pmol) y éster clorometílico del ácido (S)-2-tbutoxicarbonilamino-3-metilbutírico (17,7 mg, 67 pmol) en acetona (1,3 mL, 17,2 mmol), y se agitó la mezcla resultante en un vial sellado a 65°C durante 5 horas. Se añadió TFA/DCM 1:1 (0,50 mL, 3,1 mmol), y Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró para producir un líquido amarillo claro. El líquido crudo se purificó mediante HPLC preparativa (cromatografía en columna C18, columna pequeña, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título en forma de una sa1HCl como un sólido blanco (6,2 mg, pureza del 96%). m S m/z [M H]+ calculado para C30H32ClN5O7, 610,20; encontrado 610,1.
EJEMPLO 1M: Ácido (2R.4R)-4-[(3-but¡t¡lox¡met¡l-3H-benzotr¡azol-5-carbon¡l)am¡no1-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000025_0002
Se añadió Et3N (7,0 pL, 50 mmol) a una solución de ácido [(2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (20,0 mg, 42 pmol y butirato de clorometilo (8,3 pL, 67 pmol) en acetona (1,3 mL, 17,2 mmol), y se agitó la mezcla resultante en un vial sellado a 65°C durante 5 horas. Se concentró la mezcla luego para producir un líquido amarillo. El líquido crudo se purificó por HPLC preparativa (cromatografía en columna C18, columna pequeña, utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,3 mg, pureza del 94%). MS m/z [M H]+ calculado para C29H29ClN4O7, 581,17; encontrado 581,1.
EJEMPLO 1N: Éster (R)-2-metox¡carbon¡lam¡no-3-metilbut¡r¡lox¡metíl¡co del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-h¡drox¡-4-[(3-h¡drox¡-3H-benzotr¡azol-5-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Se añadieron éster clorometílico del ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico (18,1 mg, 68,3 |jmol) y Et3N (11,7 jL, 84 jmol) a una solución de ácido (2R,4R)-4-[(3-benciloxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30,0 mg, 52,5 jmol) en acetona (1,00 mL, 13,6 mmol) y se agitó a 60°C durante 3 horas. Se concentró la mezcla para producir un líquido amarillo, que se combinó con TFA/DCM 1:1 (1,0 mL, 6,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó el líquido crudo resultante (cromatografía en columna C18, columna de 55 g, usando MeCN al 30-90% en agua con t Fa al 0,05%) para producir un sólido blanco. El sólido se disolvió en DCM (0,5 mL, 7,8 mmol) a 0°C. Se añadió cloroformiato de metilo (6,1 jL, 78,8 jmol) seguido de Et3N (18,3 jL, 131 jmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una gota de AcOH para neutralizar la reacción y se concentró la mezcla para producir un líquido amarillo claro. El líquido crudo se combinó con Pd al 10% / C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 5,8 mg, 2,6 jmol) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para producir un líquido amarillo claro. El líquido crudo se purificó (cromatografía preparativa en columna C18, columna pequeña, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título en forma de una sal TFA sólida blanca (7,5 mg, pureza del 99%). MS m/z [M H]+ calculado para C32H34ClN5Og, 668,20; encontrado 668,1.
EJEMPLO 1O: Ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[3-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiriloximetoxi)-3H-benzotriazol-5-carbonil]amino}pentanoico
Figure imgf000026_0001
Se añadió Et3N (7,0 jL, 50 jmol) a una solución de ácido [(2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]pentanoico (20,0 mg, 42 jmol) y éster clorometílico del ácido (S)-2-tbutoxicarbonilamino-3-metilbutírico (17,7 mg, 67 jmol) en acetona (1,3 mL, 17,2 mmol), y se agitó la mezcla resultante en un vial sellado a 65°C durante 5 horas. Se concentró la mezcla luego para producir un líquido amarillo. Se añadió cloroformiato de metilo (4,8 mL, 62 jmol) a una solución del líquido amarillo y Et3N (11,6 jL, 83 jmol) en DCM (0,5 mL, 7,8 mmol) a 0°C y Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se concentró la mezcla al vacío y el líquido incoloro transparente resultante se purificó por HPLC a escala preparativa (cromatografía en columna C18, columna pequeña, utilizando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título en forma de una sal TFA sólida blanca (5,1 mg, pureza del 99%). MS m/z [M H]+ calculado para C32H34ClN5Og, 668,20; encontrado 668.
EJEMPLO 1P: Éster (R)-2-am¡no-3-metilbut¡r¡lox¡metíl¡co del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-h¡drox¡-3H-benzotr¡azol-5-carbon¡l)am¡no]pentano¡co
Figure imgf000026_0002
Se añadieron éster clorometílico del ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico (18,1 mg, 68,3 jmol) y Et3N (11,7 jL, 84 jmol) a una solución de ácido (2R,4R)-4-[(3-benciloxi-3H-benzotriazol-5-carbonil)amino]-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30,0 mg, 52,5 jmol) en acetona (1,00 mL, 13,6 mmol) y se agitó a 60°C durante 3 horas. Se concentró la mezcla para producir un líquido amarillo, que se combinó con t Fa /DCM 1:1 (1,0 mL, 6,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó el líquido crudo resultante (cromatografía en columna C18, columna de 55 g, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir un sólido blanco. El sólido se disolvió en THF (1,0 mL) y se le añadió Pd al 10% / C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 5,8 mg, 2,6 jmol) a la solución, que se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para producir un líquido amarillo claro. El líquido crudo se purificó (cromatografía en columna C18 a escala preparativa, columna pequeña, usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título en forma de una sal TFA sólida blanca (6,5 mg, pureza del 98%). MS m/z [M H]+ calculado para C30H32ClN5O7, 610,20; encontrado 610,1.
EJEMPLO 2A: Acido (2R.4R)-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(5-h¡drox¡-1-metil-1H-p¡razol-3-carbon¡l)am¡no1 pentanoico
Figure imgf000027_0001
Se combinó ácido 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (19,6 mg, 138 pmol) con HCTU (56,9 mg, 138 pmol) en DMF. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de añadir DIPEA (72 pL, 413 pmol) y éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (50 mg, 0,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron EtOH (402 pL, 6,9 mmol) y LiOH 1 M en agua (1,1 mL, 1,1 mmol) y Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (6,4 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C22H22C1N3O5, 444,12; encontrado 444,4.
EJEMPLO 2B: Éster 5-met¡l-2-oxo[1,31d¡oxol-4-¡lmetíl¡co del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-h¡drox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000027_0002
Se combinaron ácido 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (5,6 mg, 39 pmol) y HCTU (16,2 mg, 39 pmol) en DMF (166 pL, 2,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron DIPEA (19 pL, 0,1 mmol) y éster 5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (15,4 mg, 36 mmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente fue eliminado al vacío y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (7 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C27H26ClN3Os, 556,14; encontrado 556,1.
EJEMPLO 2C: Éster etílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000027_0003
Se combinaron ácido 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (122 mg, 862 pmol) y HATU (361 mg, 949 pmol) en DMF (1,0 mL, 13 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (30,0 mg, 86 pmol) y DIPEA (165 pL, 949 pmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla a presión reducida y se disolvió el residuo en AcOH al 50% en agua (1,5 mL), se filtró, se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa y se liofilizó para producir el compuesto del título (11,1 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C24H26ClN3O5, 472,16; encontrado 472,2.
EJEMPLO 2D: Éster 2.2.3.3.3-pentafluoropropílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000028_0001
Se combinó el ácido (2R,4R)-5-(3-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[5-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil1 amino}pentanoico (28,0 mg, 49,6 jmol) con HOBt (4o,2 mg, 298 jmol) y EDC (53 j L, 0,3 mmol) en DCM (0,4 mL, 6 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 minutos antes de la adición de 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-propanol (39,6 j L, 397 jmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente y se controló la reacción hasta completarse. Después de 4 horas, se concentró la mezcla por evaporación rotatoria y se purificó el residuo (columna de fase inversa).
El residuo se disolvió en EtOAc (842 j L, 8,6 mmol) y Pd al 10% / C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 31,9 mg, 14 jmol). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el disolvente al vacío y se purificó el residuo por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (4,9 mg, pureza del 100%). MS m/z [M H]+ calculado para C25H23CF5N3O5, 576,12; encontrado 576,1.
EJEMPLO 2E: Éster 1-trifluorometilpropílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000028_0002
Se combinó el ácido (2R,4R)-5-(3-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[5-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil]amino}pentanoico (28,0 mg, 49,6 jmol) con HOBt (40,2 mg, 298 jmol) y EDC (53 j L, 0,3 mmol) en DCM (0,4 mL, 6 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 minutos antes de la adición de 1,1,1-trifluoro-2-butanol (50,9 mg, 397 jmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente y se controló la reacción hasta completarse. Después de 4 horas, se concentró la mezcla por evaporación rotatoria y se purificó el residuo (columna de fase inversa).
El residuo se disolvió en EtOAc (842 j L, 8,6 mmol) y Pd al 10% / C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 31,9 mg, 14 jmol). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el disolvente al vacío y se purificó el residuo por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (1,3 mg, pureza del 99%). MS m/z [M H]+ calculado para C26H27CF3N3O5, 554,16; encontrado 554,1.
EJEMPLO 2F: Éster 2.2,3.3.3-pentafluoro-1-met¡lpropíl¡co del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-h¡drox¡-1-met¡l-1H-pirazol-3-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000029_0001
Se combinó el ácido (2R,4R)-5-(3-dorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-{[5-(4-metoxibenciloxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil] amino}pentanoico (28,0 mg, 49,6 |jmol) con HOBt (40,2 mg, 298 |jmol) y EDC (53 jL, 0,3 mmol) en DCM (0,4 mL, 6 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 minutos antes de la adición de 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanol (65,2 mg, 397 jimol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente y se controló la reacción hasta completarse. Después de 4 horas, se concentró la mezcla por evaporación rotatoria y se purificó el residuo (columna de fase inversa).
El residuo se disolvió en EtOAc (842 jiL, 8,6 mmol), y Pd al 10% / C, 50% de humedad (cargando 0,45 mmol/g, 31,9 mg, 14 jimol). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el disolvente al vacío y se purificó el residuo por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (1,8 mg, pureza del 98%). MS m/z [M H]+ calculado para C26H25CF5N3O5590,14; encontrado 590,1.
EJEMPLO 2G: Éster bencílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000029_0002
Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (150,0 mg, 431 jmol), alcohol bencílico (446,2 jL, 4,3 mmol) y HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (431 jL, 1,7 mmol) a temperatura ambiente durante la noche, luego a 50°C durante 1 hora. Se concentró la mezcla a presión reducida. Se agitaron 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (30,6 mg, 216 jmol) y HATU (98,4 mg, 259 jmol) en DMF (0,5 mL, 5 mmol) durante 10 minutos, y luego se añadió a la mezcla concentrada, junto con DIPEA (113 jL, 647 jmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en AcOH al 50% en agua (5 mL), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto del título (81,4 mg).
EJEMPLO 2H: Éster butiriloximetílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbon¡l)pentanoico
Figure imgf000029_0003
A una solución de éster metílico del ácido 5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (3 g, 19,2 mmol) en DMF (15 mL) se le añadió K2CO3 (2,7 g, 19,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 min, se le añadió bromuro de alilo (2,3 g, 19,2 mmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (150 mL), se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 50 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (50 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se evaporó a continuación y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice: malla 200-300, eluida con PE:EtOAc = 10:1 a 5:1 a 1:1) para producir el Compuesto 1 como un blanco sólido (3 g). LC-MS: 197 [M H]+.
A una solución del Compuesto 1 (3 g, 15 mmol) en THF (30 mL) se le añadió una solución de LiOH (550 mg, 23 mmol) en agua (15 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró al vacío. Se añadió agua (20 mL) al residuo y la mezcla se lavó con EtOAc (20 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso 1 N a pH = 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaCl acuoso (30 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se evaporó a continuación para producir el Compuesto 2 como un sólido blanco (2,3 g). LC-MS: 183 [M H]+.
Figure imgf000030_0001
A una solución de éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-2-hidroxi-5-(3'-metilbifenil-4-il)pentanoico (13 g, 7,1 mmol) y el Compuesto 2 (2,7 g, 7,1 mmol) en DMF (30 mL) se le añadieron PyBOP (3,7 g, 7,1 mmol) y DIPEA (1,8 g, 14,2 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (200 mL), se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (100 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice: malla 200-300, eluida con PE EtOAc = 10:1 a 5:1 a 1:1) para producir el Compuesto 3 como un sólido de color amarillo claro (2,4 g). LC-MS: 512 [M H]+.
Figure imgf000030_0002
A una solución del Compuesto 3 (2,4 g, 4,7 mmol) en THF (20 mL) y agua (10 mL) se le añadió LiOH (169 mg, 7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró, se le añadió agua (50 mL) y se lavó la mezcla con EtOAc (2 x 20 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso 1 N a pH = 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (50 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se evaporó a continuación para producir el Compuesto 4 como un sólido amarillo (2 g). LC-MS: 484 [M H]+.
Una suspensión del Compuesto 4 (400 mg, 830 pmol), Nal (248 mg, 1,7 mmol) y lutidina (173 mg, 1,7 mmol) en butirato de clorometilo (2 mL) se agitó a 50°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (40 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice: malla 200-300; eluido con PE:EtOAc de 5:1 a 2:1) para producir el Compuesto 5 como un sólido amarillo claro (200 mg). LC-MS:584 [M H]+.
Figure imgf000030_0003
A una solución del Compuesto 5 (140 mg, 240 pmol) en DCM (5 mL) se le añadió Pd(PPh3)4 (83 mg, 70 pmol) Et3SiH (83 mg, 720 pmol) y AcOH (43 mg, 720 pmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa [Daisogel-C18, 150 x 21,2 mm, 5 p; MeCN-H2O (TFA al 0,1%) de 60% a 80%] para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (20 mg). LC-MS: 544 [M H]+.
1H RMN (CD3OD, 400 Hz): 80,93 (t, 3H), 1,62 (q, 2H), 2,06 - 2,13 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,97 - 2,99 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,75 (dd, 2H), 7,35 - 7,41 (m, 4H), 7,53 - 7,60 (m, 4H).
EJEMPLO 2I: Éster (S)-2-amino-3-met¡lbut¡r¡lox¡metíl¡co del ácido (2R.4R)-5-(3'-clorobifen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(5-h¡drox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000031_0001
Una suspensión del ácido (2R,4R)-4-[(5-al¡lox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡l)am¡no]-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-il)-2-h¡drox¡-pentanoico (400 mg, 830 pmol), Nal (248 mg, 1,7 mmol) y lutidina (173 mg, 1,7 mmol) en éster clorometílico del ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-metilbutírico (2 mL) se agitó a 50°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (40 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice: malla 200-300, eluido con PE: EtOAc de 5:1 a 2:1) para producir el Compuesto 1 como un sólido de color amarillo claro (290 mg). LC-MS: 713 [M H]+.
Figure imgf000031_0002
A una solución del Compuesto 1 (290 mg, 0,4 mmol) en THF (5 mL) se le añadió Pd(PPh3)4 (70 mg, 60 pmol) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (312 mg, 2 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (30 mL), se lavó con NaHCO3 al 5% (2 x 15 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir el Compuesto 2 crudo en forma de un sólido marrón (220 mg). LC-MS: 673 [M H]+.
Figure imgf000031_0003
A una solución 1 M de HCl (g) en dioxano (5 mL) se le añadió el Compuesto 2 (220 mg, 330 pmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa [Daisogel-C18, 150 x 21,2 mm, 5 p; MeCN-H2O (TFA al 0,1%) del 35% al 45%] para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (100 mg). LC-MS: 573 [M H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 Hz): 80,97 (d, 6H), 1,82 -1,85 (m, 1H), 1,98 - 2,01 (m, 1H), 2,16 - 2,19 (m, 1H), 2,85 - 2,88 (m, 2 H), 3,58 (s, 3H), 3,99 - 4,01 (m, 1H), 4,18 -4,20 (m, 1H), 4,23 - 4,25 (m, 1H) (dd, 2H), 7,28 - 7,47 (m, 4H), 7,60 - 7,69 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 8,55 (br, 2H).
EJEMPLO 3A: Ácido (2R.4R)-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(5-h¡drox¡-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡l)am¡no1 pentanoico
Figure imgf000032_0001
Se comb¡naron ác¡do 5-h¡drox¡-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (59.0 mg, 287 jmol) y HCTU (131 mg, 316 jmol) en DMF (1.3 mL, 17.2 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. Se añad¡eron éster 5-met¡l-2-oxo[1,31d¡oxol-4-¡lmetíl¡co del ác¡do (2R,4R)-4-am¡no-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co (100 mg. 0.3 mmol) y DIPEA (150 j L. 862 jmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. La reacc¡ón se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOH y se le añad¡ó una soluc¡ón de L¡OH 1 M en agua (1.4 mL. 1.4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. luego se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para produc¡r el compuesto del título (85 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C26H23ClN4O5, 507,14; encontrado 507,1.
EJEMPLO 3B: Éster 5-met¡l-2-oxo[1.31d¡oxol-4-¡lmetíl¡co del ác¡do (2R.4R)-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(5-h¡drox¡-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000032_0002
Se comb¡naron ác¡do 5-h¡drox¡-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (8.1 mg. 39 jmol) y HCTU (16.2 mg. 39 jmol) en DMF (166 j L, 2.1 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. Se añad¡eron DIPEA (19 j L, 0.1 mmol) y éster 5-met¡l-2-oxo[1,3]d¡oxol-4-¡lmetíl¡co del ác¡do (2R,4R)-4-am¡no-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co (15,4 mg. 36 jmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se el¡m¡nó el d¡solvente al vacío y el producto crudo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para produc¡r el compuesto del título (18 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C31H27ClN4Os. 619,15; encontrado 619,1.
EJEMPLO 3C: Éster etíl¡co del ác¡do (2R.4R)-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(5-h¡drox¡-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000032_0003
Se ag¡taron ác¡do 5-h¡drox¡-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (23,6 mg. 115 jmol) y HATU (52,5 mg. 138 jmol) en N,N-d¡met¡lacetam¡da (1.0 mL. 11 mmol) durante 10 m¡nutos. Se añad¡eron éster etílico del ác¡do (2R,4R)-4-am¡no-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co (40,0 mg. 115 jmol) y DIPEA (60,1 j L, 345 jmol), y se ag¡tó la mezcla resultante a temperatura amb¡ente durante 2 horas. A cont¡nuac¡ón, se concentró la mezcla a pres¡ón reduc¡da. se d¡solv¡ó el res¡duo en EtOAc (20 mL) y se lavó la capa orgán¡ca con agua (2 x 5 mL). se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se disolvió la mitad del residuo en AcOH al 50% en agua (1,5 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del título en forma de una sal de TFA (6,1 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C28H27ClN4O5, 535,17; encontrado 535,4.
EJEMPLO 3D: Éster isobutílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000033_0001
Se agitaron ácido 5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico (23,6 mg, 115 pmol) y HATU (52,5 mg, 138 pmol) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL, 11 mmol) durante 10 minutos. Se añadieron éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (40,0 mg, 115 pmol) y DIPEA (60,1 pL, 345 pmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se concentró la mezcla a presión reducida, se disolvió el residuo en EtOAc (20 mL) y se lavó la capa orgánica con agua (2 x 5 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se combinó una mitad del residuo con alcohol isobutílico (0,5 mL, 5 mmol) y HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (115 pL, 460 pmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se concentró a presión reducida, se disolvió el residuo en AcOH al 50% en agua (1,5 mL), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del título en forma de una sal de TFA (9,1 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C30H31ClN4O5, 563,20; encontrado 563,4.
EJEMPLO 3E: Éster bencílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000033_0002
Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (150,0 mg, 431 pmol), alcohol bencílico (446,2 pL, 4,3 mmol) y HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (431 pL, 1,7 mmol) a temperatura ambiente durante la noche, luego a 50°C durante 1 hora. Se concentró la mezcla a presión reducida. Se agitaron el ácido 5-hidroxi-1-piridin-2-il-1 H-pirazol-3-carboxílico (44,2 mg, 216 pmol) y HATU (98,4 mg, 259 pmol) en DMF (0,5 mL, 5 mmol) durante 10 minutos, y después se añadieron a la mezcla concentrada, junto con DIPEA (113 pL, 647 pmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en AcOH al 50% en agua (5 mL), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para producir el compuesto del título (19,5 mg).
EJEMPLO 3F: Ácido (2R.4R)-2-((S)-2-am¡no-3-met¡lbut¡r¡lox¡)-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-4-[(5-h¡drox¡-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-1H-pirazol-3-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000034_0001
Usando los procedimientos descritos en a presente memoria, también se puede preparar el compuesto del título. EJEMPLO 3G: Ácido (2R.4R)-4-{(5-((S)-2-amino-3-metilbutiriloxi-metoxi)-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carbonillamino}-5-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000034_0002
Usando los procedimientos descritos en la presente memoria. también se puede preparar el compuesto del título. EJEMPLO 3H: Éster (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiriloximetílico del ácido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-h¡drox¡-4-[(5-h¡drox¡-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-1H-p¡razol-3-am¡nolpentanoico
Figure imgf000034_0003
A una solución del ácido (2R.4R)-4-[(5-aliloxi-1-piridin-2-il-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-5-(3'-clorobifenil-N)-2-hidroxipentanoico (220 mg. 0.4 mmol) y éster clorometílico del ácido ((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (180 mg. 0.8 mmol) en DMF (2 mL) se le añadió 2.6-lutidina (130 mg. 1.2 mmol) y Nal (60 mg. 0.4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. se diluyó la mezcla con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 70 mL). se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtró. se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (PE:EtOAc = 1:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un sólido amarillo (160 mg). LC-MS: 734 [M h ]+.
Figure imgf000034_0004
Una mezcla del compuesto 1 (140 mg, 190 mmol), Et3SiH (88 mg, 760 |jmol), Pd(PPh3)4 (22 mg, 20 |jmol) y AcOH (22 mg, 0,38 mmol) en DCM (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo por HPLC preparativa (Gemini-C18 150 x 21,2 mm, 5 j, MeCN-H2O (TFA al 0,1%), desde 50% hasta 70%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg). LC-MS: 694 [M H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 19,3, 11,4 Hz, 4H), 7,37 (dt, J = 28,2, 6,2 Hz, 5H), 5,85 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (dd, J = 12,5, 7,1 Hz, 1H), 2,08 (m, 2H), 0,90 (dd, J = 10,8, 6,9 Hz, 6H).
EJEMPLO 4A: Éster etílico del ácido (2R,4R)-4-[(5-acetil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000035_0001
A una solución agitada del ácido 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxílico (50,9 mg, 330 jmol), HATU (125 mg, 330 jmol), y DIPEA (104 jL, 0,6 mmol) en DMF (0,6 mL, 7,7 mmol), se le añadió éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (110 mg, 300 jmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Se diluyó la mezcla con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre Na2SO4, y se eliminó el disolvente. La mitad del material se purificó entonces mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (22 mg) como una sal de TFA. MS m/z [M H]+ calculado para C25H25CFN3O5, 502,15; encontrado 502,1.
EJEMPLO 4B: Ácido (2R,4R)-4-[(5-acetil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000035_0002
Se agitó éster etílico del ácido (2R,4R)-4-[(5-acet¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡l)am¡no]-5-(5 -cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-hidroxipentanoico (75 mg, 150 jmol) a temperatura ambiente con LiOH (10,8 mg, 450 jmol) en agua (450 jL, 25 mmol) y EtOH (450 jL, 7,7 mmol), durante la noche. Se eliminó el disolvente y se purificó el material restante por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (11,6 mg) como una sal de TFA.
EJEMPLO 5A: Éster etílico del ácido (2R,4R)-4-[(5-acetil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000036_0001
A una solución agitada del ácido 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxílico (50,9 mg, 330 |jmol), HATU (125 mg, 330 |jmol), y DIPEA (104 jL, 0,6 mmol) en DMF (0,6 mL, 7,7 mmol), se le añadió éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (104 mg, 300 jmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Se diluyó la mezcla con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre Na2SO4, y se eliminó el disolvente. La mitad del material se purificó entonces por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (20 mg) en forma de una sal de TFA. MS m/z [M H]+ calculado para C25H26ClN3O5, 484,16; encontrado 484,1.
EJEMPLO 5B: Ácido (2R.4R)-4-[(5-acet¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡l)am¡no1-5-(3'-clorobifen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co
Figure imgf000036_0002
Se agitó el éster etílico del ácido (2R,4R)-4-[(5-acet¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡l)amino]-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-pentanoico (72 mg, 150 jmol) a temperatura ambiente con LiOH (10,8 mg, 450 jmol) en agua (450 jL, 25 mmol) y EtOH (450 jL, 7,7 mmol), durante la noche. Se eliminó el disolvente y se purificó el material restante por medio de HPLC preparativa para producir el compuesto del título (11,5 mg) como una sal de TFA.
EJEMPLO 6A: Ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-([3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil1amino}-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000036_0003
A una mezcla del ácido 3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carboxílico (14,3 mg, 69 jmol) y HATU (26,2 mg, 69 jmol) en DMF (0,5 mL, 6 mmol) a temperatura ambiente, se le añadió éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (20,0 mg, 58 jmol) y DIPEA (20,0 jL, 115 jmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron MeOH (2,0 mL, 49 mmol), agua (1,0 mL, 56 mmol) y monohidrato de LiOH (9,7 mg, 230 jmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos resultantes se filtraron y se enjuagaron con MeCN y agua para producir el compuesto del título (17,1 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C17H22CFN2O5, 509,12; encontrado 509.
EJEMPLO 6B: Éster etoxicarboniloximetílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-{[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil1amino}-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000037_0001
Se agitó una solución de éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (sa1HCl, 1,5 g, 4 mmol), ácido 3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carboxílico (814 mg, 4 mmol), HOBt (1,1 g, 8 mmol), EDC (1,5 g, 8 mmol), y DIPEA (1,6 g, 12 mmol) en DMF (50 mL) durante 15 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 60 mL), y se recogieron las capas orgánicas y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo / EtOAc = 5:1) para producir el Compuesto 1 (1,1 g). LC-MS: 537 [M H]+.
Figure imgf000037_0002
Una suspensión del Compuesto 1 (200 mg, 0,37 mmol) y monohidrato de LiOH (78 mg, 1,9 mmol) en THF / MeOH / H2O (2:2:1 20 mL) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla para eliminar los disolventes orgánicos, y el residuo se ajustó a pH 6 con HCl acuoso (1 M). La mezcla se filtró para producir el Compuesto 2 como un sólido blanco (120 mg). LC-MS: 509 [M H]+.
Figure imgf000037_0003
Se agitó una suspensión del Compuesto 2 (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de clorometil etilo (84 mg, 0,6 mmol), Nal (15 mg, 0,6 mmol) y piridina (96 mg, 1,2 mmol) en DMF (20 mL) durante 15 horas a 30°C. La reacción se inactivó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Se concentraron las capas orgánicas combinadas al vacío y se purificaron por cromatografía en columna (éter de petróleo / EtOAc = 3:1) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (10 mg). LC-MS: 611 [M H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 81,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,03 - 2,08 (m, 1H), 2,30 - 2,34 (m, 1H), 3,05 (d, J = 6,4 Hz 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,48 (br, 1H), 4,75 (br, 1H), 5,68 - 5,70 (m, 1H), 5,81 - 5,83 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 7H), 7,42 - 7,53 (m, 4H), 7,96 - 7,99 (t, J = 6,8Hz, 1H).
EJEMPLO 6C: Éster ¡sopropoxicarboniloximetílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-{[3-(2-fluorofenil)isoxazol -5-carbonil1amino}-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000038_0001
A una solución agitada de ácido (2R,4R)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (2,4 g, 5,7 mmol) en DMF (50 mL) se le añadió carbonato de clorometil isopropilo (1,3 g, 8,6 mmol). A esta mezcla, se le añadieron NaI (1,71 g, 11,4 mmol) y DIPEA (2,2 g, 17,1 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (100 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 80 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 100 mL) y agua (2 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo / EtOAc, 15:1 ~ 6:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un sólido blanco (574 mg). LC-MS: 558 [M Na]+.
Figure imgf000038_0002
Se disolvió el Compuesto 1 (574 mg, 1,1 mmol) en una solución de HCl-dioxano (1,4 M, 50 mL) a 0°C, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de la eliminación del disolvente, se dispersó el residuo en EtOAc (10 mL). Se recogió el precipitado por filtración para producir el Compuesto 2 en forma de una sal HCl sólida blanca (300 mg). LC-MS: 436 [M H]+.
Figure imgf000038_0003
A una solución del Compuesto 2 (150 mg, 340 pmol) en DMF (10 mL) se le añadió cloruro de 3-(2-fluorofenil)-isoxazol-5-carbonilo (79 mg, 380 pmol) y DIPEA (120 pL, 680 pmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) y después se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 30 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó luego por HPLC preparativa (CAN-H20 (TFA al 0,1%), 75-80) para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (60 mg). LC-Ms : 625 [M H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 81,22 - 1,23 (m, 6H), 2,01 - 2,07 (m, 2H), 2,89 - 2,96 (m, 2H), 4,37 - 4,38 (m, 2H), 4,80 (br, 1H), 5,67 - 5,69 (m, 2H), 5,71 - 5,78 (m,1H), 7,31 - 7,33 (m, 7H), 7,42 - 7,43 (m, 5H), 7,61 - 7,63 (m, 1H), 8,95 (d, J = 6,8Hz, 1H).
EJEMPLO 6D: Éster acetoximetílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-([3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil1 amino}-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000039_0001
A una solución agitada de acetato de bromometilo (977 mg, 6,4 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió gota a gota una solución de ácido (2R,4R)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3'-dorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (1,8 g, 4,3 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente. Después se añadió gota a gota piridina (1,5 g, 19,2 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (150 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 100 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 100 mL) y agua (3 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo / EtOAc = 6:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un sólido blanco (570 mg). LC-MS: 436 [M-tBu H]+.
Figure imgf000039_0002
Se disolvió el Compuesto 1 (570 mg, 1,2 mmol) en una solución de HCl-dioxano (1,4 mol/L, 50 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, después se concentró al vacío. Se dispersó el residuo en EtOAc (10 mL). Se recogió el precipitado por filtración para producir el Compuesto 2 en forma de una sa1HCl sólida blanca (200 mg). LC-MS: 392 [M H]+.
Figure imgf000039_0003
A una solución del Compuesto 2 (150 mg, 380 pmol) en THF (10 mL) se le añadió cloruro de 3-(2-fluorofenil)-isoxazol-5-carbonilo (79 mg, 380 pmol) y DIPEA (120 pL, 680 pmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) y después se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 30 mL) y agua (2 x 30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a continuación por HPLC preparativa (CAN-H2O (TFA al 0,1%), 75-80) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (13 mg). LC-MS: 581 [M H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 81,90 - 1,99 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,89 - 2,96 (m, 2H), 4,27 - 4,38 (m, 2H), 5,67 - 5,69 (m, 2H), 5,78 (br, 1H), 7,31 - 7,33 (m, 7H), 7,42 - 7,43 (m, 5H), 7,61 - 7,63 (m, 1H), 8,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 6E: Éster (S)-2-metox¡carbon¡lam¡no-3-metilbut¡r¡lox¡metíl¡co del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-([3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil1amino}-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000040_0001
Se añadió 2,6-lutidina (96 mg, 0,9 mmol) a una solución del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-4-{[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-carbonil]amino}-2-hidroxipentanoico (150 mg, 0,3 mmol), éster clorometílico del ácido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (134 mg, 0,6 mmol) y NaI (135 mg, 0,9 mmol) en DMF (10 mL). Se agitó la mezcla a 50°C durante la noche. Se añadió agua (20 mL) y se extrajo la mezcla con éter etílico (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo / EtOAc = 4/1 ~ 1/2) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (8 mg). LCMS: 695,9 [M H]+. 1H RMN (CDsOD-d4, 400 MHz) 80,92 - 0,95 (m, 6H), 2,03 - 2,08 (m, 3H), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 4,09 (br, 1H), 4,27 - 4,28 (m, 1H), 4,87 (br, 1H), 5,75 - 5,85 (m, 2H), 7,26 - 7,37 (m, 6H), 7,51 -7,53 (m, 6H), 7,93 - 7,95 (m, 1H).
EJEMPLO 7A: Acido (2R,4R)-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(3-metox¡¡soxazol-5-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000040_0002
Se combinaron ácido 3-metoxiisoxazol-5-carboxilico (39,4 mg, 275 gmol) y HCTU (128 mg, 310 gmol) en DMF, y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron DIPEA (72 gL, 413 gmol) y éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (50 mg, 0,1 mmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se combinó con EtOH (402 gL, 6,9 mmol) y LiOH 1 M en agua (1,1 mL, 1,1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título. MS m/z [M H]+ calculado para C22H21ClN2Oe, 445,11; encontrado 445,2.
EJEMPLO 7B: Éster 2-metox¡carbon¡lamino-3-met¡lbut¡r¡lox¡metíl¡co del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-metox¡¡soxazol-5-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000040_0003
A una solución de éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3’-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (sa1HCl, 1 g, 2,6 mmol) en THF (30 mL) se le añadió una solución de cloruro de 3-metoxiisoxazol-5-carbonilo (430 mg, 3 mmol) en THF (10 mL) y Et3N (790 mg, 7,8 mmol) a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, después se concentró al vacío para producir un sólido amarillo que se purificó por cromatografía (PE:EtOAc = 8:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un sólido blanco (0,9 g). LC-MS: 473 [M H]+.
Figure imgf000041_0001
A una solución del Compuesto 1 (0,5 g, 1 mmol) en MeOH/THF/H2O (15 mL/15 mL/3 mL) se le añadió LiOH (120 mg, 5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después se concentró. El pH de la mezcla se ajustó a pH 5 con HCl (1 N, 20 mL). Los sólidos se filtraron para producir el Compuesto 2 como un sólido blanco (0,4 g). LCMS:445 [M H]+,
Figure imgf000041_0002
Se añadió DIPEA (250 mg, 2 mmol) a una solución del Compuesto 2 (220 mg, 0,5 mmol), éster clorometílico del ácido (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutítico (220 mg, 1 mmol) y NaI (300 mg, 2 mmol) en DMF (5 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación, se vertió la mezcla en agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL), se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. Se purificó luego el residuo por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc = 6:1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg). LC-MS: 632 [M H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 80,86 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,97 - 2,02 (m, 3H), 2,92 - 2,94 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,36 - 4,21 (m, 2H), 5,70 - 5,79 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,61 (m, 2H), 7,60 - 7,69 (m, 4H), 8,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 7C: Éster ¡sopropoxicarboniloximetílico del ácido (2R.4R)-5-(3'-clorobifen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(3-
Figure imgf000041_0003
Se agitó una mezcla de ácido (2R,4R)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (600 mg, 1,4 mmol), carbonato de clorometil isopropilo (426 mg, 2,8 mmol), Nal (420 mg, 2,8 mmol) y DIPEA (546 mg, 4,2 mmol) en DMF (30,0 mL) a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (60 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc = 2:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un líquido incoloro (240 mg).
LC-MS: 480 [M-tBu H]+.
Se disolvió el Compuesto 1 (240 mg, 0,45 mol) en una solución de HCl-dioxano (10,0 mL, 3,0 M) a 0°C, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente al vacío. Se dispersó el residuo en EtOAc (10 mL). Se recogió el precipitado por filtración para producir el Compuesto 2 en forma de una sa1HCl sólida blanca (80 mg). LC-MS: 436 [M H]+,
Figure imgf000042_0001
Se agitó una mezcla de Compuesto 2 (70 mg, 0,15 mmol), ácido 3-metoxiisoxazol-5-carboxílico (43 mg, 0,3 mmol), HOBT (40 mg, 0,3 mmol), e Dc I (57 mg, 0,3 mmol) y DIPEA (78 mg, 0,6 mmol) en DMF (10,0 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Se separó la capa orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 30 mL) y agua (2 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc = 2:1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg). LC-MS: 561 [M H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 81,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,04 - 2,05 (m, 1H), 2,25 - 2,29 (m, 1H), 2,99 - 3,01 (m, 2H), 3,48 (br, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,46 - 4,48 (m, 1H), 4,50 (br, 1H), 4,92 - 4,93 (m, 1H), 5,69 - 5,79 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 1H), 7,28 - 7,57 (m, 8H).
EJEMPLO 7D: Éster acetoximetílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-hidroxi-4-[(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)am¡no1pentano¡co
Se añadió
Figure imgf000042_0002
butoxicarbonilamino)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (1,8 g, 4,3 mmol) en DMF (20 mL) a temperatura ambiente. Se añadió piridina (1,7 g, 21,5 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 50 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 60 mL) y agua (2 x 60 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 15:1 ~ 6:1) para producir el Compuesto 1 como un sólido blanco (570 mg). LC-MS: 436 [M-tBu H]+.
Figure imgf000042_0003
Se añadió el Compuesto 1 (570 mg, 1,2 mmol) a una solución de HCl-dioxano (1,4 mol/L, 50 mL) a 0°C, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró al vacío. Se dispersó el residuo en EtOAc (10 mL). Se recogió el precipitado por filtración para producir el Compuesto 2 en forma de una sa1HCl sólida blanca (200 mg). LC-MS: 392 [M H]+.
Figure imgf000043_0001
A una solución del Compuesto 2 (100 mg, 255 |jmol) en DMF (10 mL) se le añadió ácido 3-metoxiisoxazol-5-carboxílico (79 mg, 383 jmol), HOBt (69 mg, 510 jmol), EDCI (98 mg, 510 jmol) y DIPEA (0,2 mL, 1,0 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (30 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 30 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 30 mL) y agua (2 x 30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (CAN-H2O (TFA al 0,1%), 60-65) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg). LC-MS: 517 [M H]+. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz): 81,84 - 1,99 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,89 - 2,96 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,21 - 4,32 (m, 2H), 5,66 - 5,69 (m, 2H), 5,74 (br, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 - 7,30 (m, 2H), 7,60 -7,62 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 7E: Éster etoxicarboniloximetílico del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)-am¡no1pentano¡co
Figure imgf000043_0002
A una solución agitada de carbonato de clorometil etilo (0,2 mL, 1,1 mmol) en DMF (1 mL) se le añadió gota a gota una disolución de ácido (2R,4R)-4-(t-butoxicarbonilamino)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (400 mg, 960 jmol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente. Se añadieron Nal (432 mg, 2,88 mmol) y DIPEA (0,5 mL, 2,88 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 30 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 15:1 ~ 6:1) para producir el Compuesto 1 en forma de un sólido blanco (190 mg). LC-MS: 544 [M Na]+.
Figure imgf000043_0003
Se añadió el Compuesto 1 (190 mg, 360 jmol) a una solución de HCl-dioxano (1,4 mol/L, 50 mL) a 0°C y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró al vacío. Se dispersó el residuo en EtOAc (10 mL). Se recogió el precipitado por filtración para producir el Compuesto 2 en forma de una sa1HCl de un sólido blanco (150 mg). LC-MS: 422 [M H]+.
Figure imgf000044_0001
A una solución agitada del Compuesto 2 (150 mg, 360 |jmol) en THF (20 mL) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-metoxiisoxazol-5-carbonilo (73 mg, 530 jmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente. Se añadió DIPEA (0,2 mL) gota a gota y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con Et2O (3 x 40 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (CAN-H2O (TFA al 0,1%), 60-70) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25 mg). LC-MS: 546,9 [M H]+. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 81,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,87 - 1,96 (m, 2H), 2,83 - 2,89 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,18 - 4,20 (m, 2H), 5,68 - 4,78 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 - 7,48 (m, 2H), 7,60 - 7,62 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 8,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 8A: Ácido (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(1-h¡drox¡-1H-[1,2.31tr¡azol-4-carbon¡l)am¡no1 pentanoico
Figure imgf000044_0002
Se combinó ester etílico del ácido (2R,4R)-5-(4-bromofen¡l)-2-h¡drox¡-4-[(1-h¡drox¡-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carbon¡l) amino]pentanoico (30 mg, 70 jmol) con ácido 5-cloro-2-fluorofenilborónico (22 mg, 126 jmol), K2CO3 (29,1 mg, 211 jmol), EtOH (0,8 mL, 10 mmol), y agua (0,2 mL, 10 mmol). Se añadió en último lugar SilicaCat DPP-Pd (cargando 0,28 mmol/g, 25,1 mg, 7,0 jmol). La mezcla resultante se calentó a 100°C en microondas durante 10 minutos. 1Se añadió LiOH 1 M en agua (281 mL, 281 jmol), y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (17 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C20H18CFN4O5, 449,10; encontrado 449,2.
EJEMPLO 8B: Éster 2.2.3.3.3-pentafluoropropíl¡co del ácido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1 H-H^^ltriazol^-carboniPaminolpentanoico
Figure imgf000044_0003
Se agitaron ester 2,2,3,3,3-pentafluoropropílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (32,1 mg, 68,3 jmol), ácido 1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (10,6 mg, 82 jmol) y HATU (39,0 mg, 102 jmol) en DMF (1,0 mL, 12,9 mmol) durante 10 minutos. Se añadió DIPeA (35,7 jL, 205 jmol) gota a gota y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla para producir un líquido amarillo claro, que se purificó usando cromatografía en columna C18 a escala preparativa (columna pequeña; MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0,05%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,9 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C23H19CF6N4O5, 581,09; encontrado 581.
EJEMPLO 8C: Éster 5-met¡l-2-oxo[1.31d¡oxol-4-¡lmetíl¡co del ácido (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifen¡l-4-¡l) -2-hidrox¡-4-[(1-hidroxi-1H-[1.2.31 triazol- 4-carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000045_0001
Se agitaron éster 5-metil-2-oxo[1,3]dioxol-4-¡liTietíl¡co del ácido (2R.4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-hidroxipentanoico (30.7 mg. 68.3 pmol). ácido 1-h¡drox¡-1H-[1.2.3]tr¡azol-4-carboxíl¡co (10.6 mg. 82 pmol) y HATU (39.0 mg. 102 pmol) en DMF (1.0 mL. 12.9 mmol) durante 10 minutos. Se añadió DIPeA (35.7 pL. 205 pmol) gota a gota y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla para producir un líquido amarillo transparente. que se purificó usando cromatografía en columna C18 a escala preparativa (columna pequeña; MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (27.1 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C25H22ClFN4O8. 561.11; encontrado 561.1.
EJEMPLO 8D: Ácido (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-([1-(5-met¡l-2-oxo-[1.31dioxol-4-¡lmetox¡)-1 H-[1.2.31triazol-4-carbon¡l1 amino}pentano¡co
Figure imgf000045_0002
Se añadió 4-cloromet¡l-5-met¡l-1.3-d¡oxol-2-ona (11.0 pL. 100 pmol) a una solución del ácido (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(1-hidrox¡-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carbon¡l)am¡no1pentano¡co (30.0 mg. 66.8 pmol) en acetona (0.5 mL. 6.8 mmol). Se añadió Et3N (18.6 pL. 134 pmol) y se agitó la mezcla resultante a 65°C durante 2 horas. Se concentró la mezcla al vacío para producir un sólido amarillo. El sólido crudo se purificó mediante HPLC a escala preparativa (cromatografía en columna C18. columna pequeña. usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (6.5 mg). MS m/z [M H1+ calculado para C25H22ClFN4Os. 561.11; encontrado 561.1.
EJEMPLO 8E: Ácido (2R.4R)-4-[(1-but¡r¡lox¡metox¡-1H-[1.2.31tr¡azol-4-carbon¡l)am¡no1-5-(5'-cloro-2'-fluorobifen¡l-4-¡l)-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000045_0003
Se añadió butirato de clorometilo (13.7 mg. 100 pmol) a una solución de ácido (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(1-hidrox¡-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carbon¡l)am¡no1pentano¡co (30.0 mg. 66.8 pmol) en acetona (0.5 mL. 6.8 mmol). Se añadió Et3N (18.6 pL. 134 pmol) y se agitó la mezcla resultante a 65°C durante 2 horas. Se concentró entonces la mezcla al vacío para produc¡r un líqu¡do amar¡llo. El líqu¡do crudo se pur¡f¡có (cromatografía en columna C18 a escala preparativa. columna pequeña. usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (6.0 mg). MS m/z [M H1+ calculado para C25H26ClFN4O7. 549.15; encontrado 549.1.
EJEMPLO 8F: Ácido (2R.4R)-4-{[1-((S)-2-am¡no-3-met¡lbut¡r¡lox¡-metox¡)-1H-[1.2.3ltr¡azol-4-carbon¡ll-am¡no}-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co
Figure imgf000046_0001
Se añad¡ó éster clorometíl¡co del ác¡do (S)-2-t-butox¡carbon¡lam¡no-3-met¡lbutír¡co (44.4 mg. 167 mmol) a una soluc¡ón del ác¡do (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(1-h¡drox¡-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carbon¡l)am¡nol pentano¡co (30.0 mg. 66.8 pmol) en acetona (0.5 mL. 6.8 mmol). Se añad¡ó Et3N (18.6 pL. 134 pmol) y se ag¡tó la mezcla resultante a 65°C durante 2 horas. Se añad¡ó TFA/DCM 1:1 (1.0 mL. 6.2 mmol) y se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. y después se concentró al vacío para produc¡r un líquido amar¡llo. El líquido crudo se pur¡f¡có (cromatografía en columna de C18 a escala preparat¡va. columna pequeña. usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%) para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (10 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C26H29CFN5O7.578.17; encontrado 578.1.
EJEMPLO 8G: Ác¡do (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-{[1-((S)-2-metox¡carbon¡lam¡no-3-met¡lbut¡r¡lox¡metox¡)-1H-[1.2.3ltr¡azol-4-carbon¡llam¡no}pentano¡co
Figure imgf000046_0002
Se añad¡ó éster clorometihco del ác¡do (S)-2-metox¡carbon¡lam¡no-3-met¡lbutir¡co (37.4 mg. 167 pmol) a una soluc¡ón del ác¡do (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(1-h¡drox¡-1H-1.2.3-tr¡azol-carbon¡l)am¡nolpentano¡co (30.0 mg. 66.8 pmol) en acetona (0.5 mL. 6.8 mmol). Se añad¡ó Et3N (18.6 pL. 134 pmol) y se ag¡tó la mezcla resultante a 65°C durante 2 horas. Se concentró luego la mezcla al vacío para produc¡r un líqu¡do amar¡llo. El líqu¡do crudo se pur¡f¡có (cromatografía en columna C18 a escala preparat¡va. columna pequeña. usando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%) para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (8.2 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C28H31CIFN5O9.636.18; encontrado 636.1.
EJEMPLO 8H: Éster but¡r¡lox¡metíl¡co del ác¡do (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(1-h¡drox¡-1H-[1.2.3ltr¡azol-4-carbon¡l)am¡nolpentano¡co
Figure imgf000046_0003
Se añad¡ó DIPEA (35.8 pL. 206 pmol) a una soluc¡ón de éster but¡r¡lox¡metíl¡co del ác¡do (2R.4R)-4-am¡no-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡pentano¡co (30.0 mg. 68.5 pmol). ác¡do 1-h¡drox¡-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carboxíl¡co (13.3 mg.
103 pmol) y HATU (39.1 mg. 103 pmol) en DMF (500 pL. 6.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. luego se concentró al vacío para produc¡r un líqu¡do amar¡llo claro. El líqu¡do crudo se pur¡f¡có por HPLC en columna preparat¡va (cromatografía en columna C18. columna pequeña. ut¡l¡zando MeCN al 30-90% en agua con TFA al 0.05%). para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (9.0 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C25H26ClFN4O7. 549.15; encontrado 549.1.
EJEMPLO 8I: Éster etoxicarboniloximetílico del ácido (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-H.2.3ltr¡azol-4-carbon¡l)am¡nolpentano¡co
Figure imgf000047_0001
A una solución de éster etílico del ácido 1-al¡lox¡-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-carboxíMco (1.7 g. 8.6 mmol) en MeOH (20 mL) se le añadió una solución de LiOH (1.1 g. 45.3 mmol) en agua (4 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (1 hora). Se concentró la mezcla. se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa acuosa se acidificó mediante HCl 1 N a pH = 3. se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (30 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La solución se evaporó para producir el Compuesto 1 (1.3 g) en forma de un sólido blanco. LC-MS: 170 [M H]+.
A una solución de éster etílico del ácido (2R.4R)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (sa1HCl) (800 mg. 2.0 mmol) y el Compuesto 1 (337 mg. 2.0 mmol) en DMF (15 mL) se le añadieron PyBOp (1.0 g. 2.0 mmol) y DIPEA (987 pL. 6.0 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 mL). y las capas orgánicas combinadas se lavaron con de solución acuosa saturada de NaCl y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró para producir un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice: malla 200-300. eluida con PE:EtOAc = 10:1 a 5:1 a 1:1) para producir el Compuesto 2 (700 mg) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS: 517 [M H]+.
Figure imgf000047_0002
A una solución del Compuesto 2 (700 mg. 1.4 mmol) en MeOH (15 mL) y agua (3 mL) se le añadió LiOH (171 mg.
4.1 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla. se le añadió agua (20 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 10 mL). La capa acuosa se acidificó mediante HCl 1 N a pH = 3. se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (30 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La solución se evaporó para producir el Compuesto 3 (650 mg) como un sólido amarillo. LC-MS: 489 [M H]+.
A una mezcla del Compuesto 3 (80 mg. 160 pmol) y carbonato de clorometil etilo (1.0 mL) se le añadieron Nal (48 mg. 0.32 mmol) y lutidina (52 mg. 480 pmol). Se agitó la mezcla a 50°C durante 6 horas. Se enfrió luego la mezcla a temperatura ambiente. se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCl (20 mL). se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice: malla 200-300. eluido con PE:EtOAc de 4:1 a 1:1) para producir el Compuesto 4 (60 mg) en forma de un sólido amarillo claro. LC-MS: 591 [M H]+.
A una solución del Compuesto 4 (40 mg. 68 pmol) en MeCN (10 mL) se le añadió Nal (10 mg. 68 pmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspensión agitada. se le añadió TMSCl (11 mg. 102 pmol) y se agitó durante otros 10 minutos. La reacción se inactivó mediante tiosulfato sódico y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 10 mL). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de NaCI (20 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El residuo se purificó por pre-HPLC [Daisogel-C18, 250 x 50 mm, 10 |jm; CAN-H2O (TFA al 0,1%) de 60% a 90%] para producir el compuesto del título (8 mg) como un sólido blanco. lC-MS: 551 [M H]+. 1H-RMN (CDCb, 400 Hz): 81,27 (t, 3H), 2,06 - 2,11 (m, 1H), 2,14 - 2,24 (m, 1H), 2,96 - 3,01 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,57 - 5,65 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,22 - 7,24 (m, 2H), 7,35 - 7,40 (m, 4H), 8,04 (s, 1H).
EJEMPLO 8J: Éster isopropoxicarboniloximetílico del ácido (2R.4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifen¡l-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-[(1-hidroxi-1 H-[1,2,31tr¡azol-4- carbonil)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000048_0001
Se preparó el compuesto del título (110 mg) usando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 8K: Éster 1-ciclohexiloxicarboniloxietílico del ácido (2R.4R)-5-(5'-cIoro-2'-fIuorobifeniI-4-iI)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1 H-H^^ltriazol^-carboniloteminolpentanoico
Figure imgf000048_0002
Se preparó el compuesto del título (16,6 mg) usando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 8L: Éster (S)-2-metox¡carbon¡lamino-3-met¡l-but¡r¡lox¡metíl¡co del ácido (2R,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-¡I)-2-h¡drox¡-4-[(1-h¡drox¡-1H-[1.2.31tr¡azoI-4-carbon¡I)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000048_0003
Se preparó el compuesto del título (117 mg) usando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 8M: Éster acetoximetílico del ácido (2R.4R)-5-(5'-cIoro-2'-fIuorobifeniI-4-iI)-2-hidroxi-4-[(1-hidroxi-1H-[1.2.31tr¡azoI-4-carbon¡I)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000048_0004
El compuesto del título también puede ser preparado; utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 9A: Ácido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-oxo-1-fenil-4.5-dihidro-1H-[1.2.4]triazol-3-carbonil) aminolpentanoico
Figure imgf000049_0001
Se combinaron el ácido 5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico (42.3 mg, 206 jmol) y HCTU (128 mg, 310 |jmol) en DMF. y se agitaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron DIPEA (72 jL. 413 |jmol) y éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxipentanoico (50 mg. 0.1 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se combinó con EtOH (402 jL, 6.9 mmol) y LiOH 1 M en agua (1.1 mL, 1.1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (1.8 mg) como una sal de TFA. MS m/z [M H]+ calculado para C26H23ClN4O5, 507,14; encontrado 507,2.
EJEMPLO 9B: Éster etoxicarboniloximetílico del ácido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-oxo-1-fenil-4,5-d¡h¡dro-1H-[1.2.41tr¡azol-3-carbon¡l)am¡no]pentano¡co
Figure imgf000049_0002
Se agitó una solución de ácido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-oxo-1-fenil-4.5-dihidro-1H-[1,2.4]triazol-3 -carbonil)amino]pentanoico (253 mg. 0.5 mmol). carbonato de clorometil etilo (69 mg. 0.5 mmol). 2,6-lutidina (165 mg. 1.5 mmol) y Nal (150 mg. 1 mmol) en DMF (20 mL) durante 15 horas a 50°C. La mezcla se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Se recogieron las capas orgánicas combinadas y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg). LC-MS: 608.8 [M H]+. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 81.27 (t. J = 8.0 Hz.
3H). 2,03 - 2,33 (m. 2H). 3,02 - 3,05 (m. 2H). 4,18 (q. J = 8.0 Hz. 2H). 4,49 (br. 1H). 4,85 (br. 1H). 5,57 - 5,76 (m.
2H). 7,03 (d. J = 12 Hz. 1H). 7,25 - 7,40 (m. 4H). 7,42 - 7,51 (m. 3H). 7,53 - 7,61 (m. 3H). 7,93 (d. J = 8.0 Hz. 2H).
EJEMPLO 9C: Éster (S)-2-metox¡carbon¡lam¡no-3-metilbut¡r¡lox¡metíl¡co del ácido (2R,4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-h¡drox¡-4-[(5-oxo-1-fen¡l-4.5-d¡h¡dro-1H-[1.2.41tr¡azol-3-carbon¡l)am¡no1pentano¡co
Figure imgf000049_0003
El compuesto del título también puede ser preparado. utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 10A: Éster etílico del ácido (2R.4R)-4-[(5-acetil-2-fosfonooximetil-2H-pirazol-3-carbonil)amino]-5-bifenil-4-il-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000050_0001
Se combinaron éster etílico del ácido (2R,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroxipentanoico (sa1HCl, 500 mg, 1 mmol, 1,0 eq.), ácido acetil-2H-pirazol-3-carboxílico (330,4 mg, 2,1 mmol, 1,5 eq.) y HATU (820 mg, 2,1 mmol, 1,5 eq.) en DMF (5 mL), y se agitó la mezcla resultante durante 2 minutos. Se añadió DIPEA (750 j L) y se agitó la mezcla durante 1 hora. La mezcla se secó al vacío, y el producto se purificó usando cromatografía en fase inversa (MeCN al 10-70%/H2O, TFA al 0,05% durante 70 minutos) para producir el Compuesto 1 en forma de una sal de TFA (300 mg, pureza del 98%). MS m/z [M H]+ calculado para C25H27N3O5, 450,20; encontrado 450,2.
Figure imgf000050_0002
A una solución del Compuesto 1 (15,0 mg, 33,4 jmol) en DMF (103 j L, 1,3 mmol) se le añadió K2CO3 (5,1 mg, 36,7 jmol) y éster clorometílico del éster di-t-butílico del ácido fosfórico (9,50 mg, 36,7 jmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó en EtOAc y se añadió una solución de HCl 1 M para llevar el pH a 4-5. Se extrajo la capa orgánica dos veces con EtOAc, se lavó con agua seguido de una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30-90% en hexanos). Se añadió DCM (64,2 j L, 1,0 mmol), seguido de TFA (40 j L, 0,6 mmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se evaporó y se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de una sal de TFA (4 mg). MS m/z [M H]+ calculado para C26H30N3O9P, 560,17; encontrado 560,1.
EJEMPLO 10B: Éster etílico del ácido (2R,4R)-4-[(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)amino1-2-((S)-2-amino-3-met¡lbut¡r¡loxi)-5-b¡fen¡l-4-¡l-pentano¡co
Figure imgf000050_0003
El compuesto del titulo también puede ser preparado, utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 10C: Éster etílico del ácido (2R,4R)-4-{[5-acetil-2-((S)-2-amino-3-metilbutiriloximetil)-2H-pirazol-3-carbonil1 amino}4-il-2-hidroxipentanoico
Figure imgf000051_0001
El compuesto del título también puede ser preparado, utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 11A: Éster etoxicarboniloximetílico del ácido (2R.4R)-5-(3'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-r(1H-tetrazol-5-carbonil)amino1pentanoico
Figure imgf000051_0002
Usando los procedimientos descritos aquí. también se puede preparar el compuesto del título.
ENSAYO
Ensayos in vitro para la cuantificación de las potencias inhibidoras (ICsn) en NEP humana y de rata. y ACE humana Las actividades inhibidoras de compuestos en neprilisina humana y de rata (EC 3.4.24.11; NEP) y angiotensina humana (ACE) se determinaron usando ensayos in vitro como se describe a continuación.
Extracción de la actividad de NEP de los riñones de rata
Se preparó NEP de rata a partir de los riñones de ratas Sprague Dawley adultas. Los riñones enteros fueron lavados en solución salina fría regulada con fosfato (PBS) y se llevaron a regulador de lisis enfriado con hielo (Triton X-114 al 1%. NaCl 150 mM, tris(hidroximetil)aminometano (Tris) pH 7.5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256: 1604-1607) en una relación de 5 mL de regulador por cada gramo de riñón. Las muestras se homogeneizaron en hielo usando un triturador de tejidos manual Polytron. Los homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g en un rotor de cubo oscilante durante 5 minutos a 3°C. El sedimento se resuspendió en 20 mL de regulador de lisis enfriado sobre hielo y se incubó sobre hielo durante 30 minutos. Las muestras (15-20 mL) se colocaron después en capas sobre 25 mL de regulador amortiguador enfriado con hielo (sacarosa al 6% p/v. Tris 50 mM pH 7.5. NaCl 150 mM. Triton X-114 al 0.06%). se calentó a 37°C durante 3-5 minutos y se centrifugó a 1.000 x g en un rotor de cubo oscilante a temperatura ambiente durante 3 minutos. Las dos capas superiores fueron aspiradas. dejando un precipitado aceitoso viscoso que contenía la fracción de membrana enriquecida. Se añadió glicerol a una concentración del 50% y se almacenaron las muestras a -20°C. Las concentraciones de proteína se cuantificaron usando un sistema de detección de BCA con albúmina de suero bovino (BSA) como estándar.
Ensayos de inhibición de enzimas
Se obtuvieron comercialmente NEP humana recombinante y ACE humana recombinante (R & D Systems. Minneapolis. MN. números de catálogo 1182-ZN y 929-ZN. respectivamente). Se usaron el sustrato de péptido fluorogénico Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros et al.. 1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30: 1157-62; Anaspec. San Jose. CA) y Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo et al. (2000) Biochemistry 39: 8519-8525. Bachem. Torrance. CA) en los ensayos de NEP y ACE. respectivamente.
Los ensayos se realizaron en placas opacas blancas de 384 pozos a 37°C utilizando los sustratos de péptidos fluorogénicos a una concentración de 10 pM en regulador de ensayo (NEP: HEPES 50 mM. pH 7.5. NaCl 100 mM. polietilenglicol al 0.01% monolaurato de sorbitán (Tween-20). ZnSO410 pM; ACE: HEPES 50 mM. pH 7.5. NaCl 100 mM, Tween-20 al 0,01%, ZnSO41 pM). Las enzimas respectivas se usaron en concentraciones que dieron como resultado una proteólisis cuantitativa de 1 pM de sustrato después de 20 minutos a 37°C.
Los compuestos de prueba se ensayaron en el intervalo de concentraciones de 10 pM a 20 pM. Los compuestos de prueba se añadieron a las enzimas y se incubaron durante 30 minutos a 37°C antes de iniciar la reacción mediante la adición de sustrato. Las reacciones se terminaron después de 20 minutos de incubación a 37°C mediante la adición de ácido acético glacial a una concentración final de 3,6% (v/v).
Las placas se leyeron en un fluorómetro con longitudes de onda de excitación y emisión fijadas a 320 nm y 405 nm, respectivamente. Las constantes de inhibición se obtuvieron mediante regresión no lineal de los datos utilizando la ecuación (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
Figure imgf000052_0001
donde v es la velocidad de reacción, vo es la velocidad de reacción desinhibida, I es la concentración del inhibidor y K' es la constante de inhibición aparente.
El compuesto de fórmula I' (Ejemplo 1A) se analizó en este ensayo y se encontró que tenía un valor de pK¡ en NEP humana de > 9,0, y también se descubrió que los siguientes profármacos tienen actividad:
Figure imgf000052_0003
Los compuestos profármaco de los Ejemplos 1B-F, 1H, 1J-K y 1N-P no se ensayaron puesto que no se esperaría actividad en este ensayo in vitro; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profármacos tengan actividad de NEP in vivo.
El compuesto de fórmula II' (Ejemplo 2A) se analizó en este ensayo y se encontró que tenía un valor de pK¡ en NEP humana de > 9,0. Los compuestos profármaco de los Ejemplos 2B-I o bien no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no fueron probados ya que no se esperaría actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profármacos tengan actividad de NEP in vivo.
El compuesto de fórmula III' (Ejemplo 3A) se analizó en este ensayo y se encontró que tenía un valor de pKi en NEP humana > 9,0. Los compuestos profármaco de los Ejemplos 3B-E o bien no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o bien no fueron probados ya que no se esperaría actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profármacos tengan actividad de NEP in vivo.
Los siguientes compuestos de la invención se analizaron en este ensayo y se encontró que tenían valores de pKi en NEP humana como sigue. En general, ninguno de los compuestos profármaco inhibió la enzima en este ensayo in vitro, o no se probaron los profármacos (n.d.) ya que no se esperaba actividad.
Figure imgf000052_0002
El compuesto de fórmula VII' (Ejemplo 7A) se analizó en este ensayo y se encontró que tenía un valor de pKi en NEP humana > 9,0. Los compuestos profármaco de los Ejemplos 7B-E tampoco inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no fueron ensayados ya que no se esperaría actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profármacos tengan actividad de NEP in vivo.
El compuesto de fórmula VIII' (Ejemplo 8A) se analizó en este ensayo y se encontró que tenía un valor de pKi en NEP humana > 9,0. Los compuestos profármaco de los Ejemplos 8B-L tampoco inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no fueron ensayados ya que no se esperaría actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profármacos tengan actividad de NEP in vivo. Se espera que los compuestos profármacos del Ejemplo 8I tengan actividad de NEP in vivo.
El compuesto de fórmula IX' (Ejemplo 9A) se analizó en este ensayo y se encontró que tenía un valor de pKi en NEP humana > 9,0. Los compuestos profármaco de los Ejemplos 9B-C no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o no fueron probados ya que no se esperaría actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que los profármacos tengan actividad de NEP in vivo.
El compuesto de fórmula X' se analizó en este ensayo y se encontró que tenía un valor de pKi en NEP humana > 9,0. El compuesto profármaco del Ejemplo 10A o bien no inhibió la enzima en este ensayo in vitro, o no se probó ya que no se esperaría actividad en este ensayo; sin embargo, con base en la actividad de la forma activa, se espera que este profármaco tenga actividad de NEP in vivo.
El compuesto profármaco del Ejemplo 11A no inhibió la enzima en este ensayo in vitro o no se probó ya que no se esperaría actividad en este ensayo; sin embargo, se espera que este profármaco tenga actividad de NEP in vivo.

Claims (1)

REIVINDICACIONES
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