CN104592163B - 一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法 - Google Patents
一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种手性2‑苯基吡咯烷的合成方法，包括以下步骤：(1)叔丁氧羰基保护反应:将手性2‑氨基‑2‑苯基乙酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到手性2‑（叔丁氧羰基氨基）‑2‑苯基乙酸；(2)缩合、还原反应：将手性2‑（叔丁氧羰基氨基）‑2‑苯基乙酸与丙二酸环亚异丙酯缩合，再用硼氢化钠还原得到手性2‑(2,2‑二甲基‑4,6‑二羰基‑1,3‑二氧六环‑5‑基)‑1‑苯基乙基氨基甲酸叔丁酯；(3)脱保护、加热关环反应：将手性2‑(2,2‑二甲基‑4,6‑二羰基‑1,3‑二氧六环‑5‑基)‑1‑苯基乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护、加热关环反应得到手性5‑苯基吡咯烷‑2‑酮；(4)还原反应：将手性5‑苯基吡咯烷‑2‑酮用氢化铝锂还原得到手性2‑苯基吡咯烷。本发明提供的合成方法操作简单，收率较高，原料便宜易得，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种手性吡咯烷的合成方法，具体涉及一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法。
背景技术
四氢吡咯衍生物是许多药物的成分或化工中间体，在食品、医药、农药、涂料、印染、造纸、纺织、感光材料、日用化学品、高分子材料等领域也有着广泛的用途。单从制药行业来讲，含有四氢吡咯片段的化合物有很多已被发现具有抗真菌、抗肿瘤、抗精神病、镇痛、抗麻风病、治疗心脑血管等疾病的活性。因此，这类化合物的合成及其生物活性的研究越来越受到人们的重视。
目前对于手性吡咯烷的合成的报道已经非常多，并且很多方法都成功的应用在化学制药领域。但是对于2位是苯基取代的吡咯烷，即手性2-苯基吡咯烷的合成方法还很有限。
Matteson Donald S等人用含有叠氮的手性硼化合物经格氏试剂取代，氟硼化和关环得到手性的2-苯基-吡咯烷，该方法虽然收率较高，但是所用的手性叠氮硼化合物很难制备，而且叠氮基团不稳定，不利于大量合成。(Organic Letters 2002,4,2153)
Reddy Leleti Rajender等人采用手性叔丁基亚磺酰胺诱导的硼氢化钠对亚胺的不对称还原方法可以得到手性2-苯基吡咯烷。但是该方法需要用试剂量的手性叔丁基亚磺酰胺，无法回收重复利用，成本较高，而且不对称还原一步选择性不高，收率只有53％。(Chemical Communications 2010,46,222)
Dong Changqing等人报道了重氮乙酰乙酸烯丙酯对手性对甲苯亚磺酰亚胺的不对称加成反应，收率和DR值较高。之后再经过换保护基，关环，脱羧等步骤可以得到一系列2-芳基吡咯烷衍生物。该方法需要用到非常危险的重氮试剂，还有脱羧一步要用昂贵的金属催化剂，使得该方法只适合在实验室中小量合成。(Journal of Organic Chemistry2008,73,1971)
Chen Fei等人发表了公开了一种用手性钌催化的5-取代-3,4-二氢吡咯的氢化反应，收率和ee都在90％以上。虽然结果很好，但是该文献所用的催化剂比较昂贵，配体合成较难，成本较高，不适合工业化生产。(Organic Letters 2011,13,4348)
总体来说，目前合成手性2-苯基吡咯烷的方法所用的试剂或催化剂都比较昂贵，不易得，成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法，该合成方法所用试剂价格低廉、易得，合成成本较低，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法，包括以下步骤：
(1)叔丁氧羰基保护反应:将手性2-氨基-2-苯基乙酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到手性2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸；
(2)缩合、还原反应：将手性2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸与丙二酸环亚异丙酯缩合，再用硼氢化钠还原得到手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯；
(3)脱保护、加热关环反应：将手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护、加热关环反应得到手性5-苯基吡咯烷-2-酮；
(4)还原反应：将手性5-苯基吡咯烷-2-酮用氢化铝锂还原得到手性2-苯基吡咯烷；
所述步骤(1)中原料手性2-氨基-2-苯基乙酸的结构式为：
所述步骤(4)中得到的手性2-苯基吡咯烷的结构式为：
本发明合成方法的反应路线如下：
步骤(1)中将手性2-氨基-2-苯基乙酸溶于醇和水的混合溶剂中，用碱调pH为碱性，然后滴加二碳酸二叔丁酯，反应完毕后调pH为酸性，萃取，浓缩得到手性2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸。
步骤(2)中将手性2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸溶于有机溶剂中，然后加入4-二甲氨基吡啶，在低温条件下滴入N,N-二环己基碳二亚胺。上述反应完毕后过滤，萃取，干燥，然后加入乙酸，再在低温条件下加入硼氢化钠，反应完毕后淬灭，萃取，浓缩得到手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤(3)中将手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯溶于有机溶剂中，滴加氯化氢，过滤，将得到的固体溶于有机溶剂中，再在对甲苯磺酸条件下加热回流，萃取，浓缩得到手性5-苯基吡咯烷-2-酮。
步骤(4)中将手性5-苯基吡咯烷-2-酮溶于有机溶剂中，分批加入氢化铝锂，反应完毕后淬灭，过滤，浓缩得到手性2-苯基吡咯烷。
其中，步骤(1)中的起始原料手性2-氨基-2-苯基乙酸可以由外消旋-乙酰氨基-2-苯基乙酸经酶拆分得到。
其中，步骤(1)中所述的醇选自甲醇或乙醇，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
其中，步骤(2)中所述的有机溶剂是二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
其中，步骤(2)中所述滴加N,N-二环己基碳二亚胺时的低温条件是要保持温度在10℃以下，加硼氢化钠时低温条件同样要保持温度在10℃以下。
其中，步骤(3)中所述脱保护反应使用的有机溶剂选自***、二氧六环、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚或乙醇中的一种，所述加热关环反应中使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇或甲苯中的一种。
其中，步骤(4)中所述手性5-苯基吡咯烷-2-酮与氢化铝锂的摩尔比为1:2-1:4。
其中，步骤(4)中所述的有机溶剂为四氢呋喃。
本发明的有益效果：
本发明以成本低廉、易得的手性2-氨基-2-苯基乙酸为起始原料，通过叔丁氧羰基保护、缩合、还原、脱保护、关环及还原等反应制得手性2-苯基吡咯烷。本发明提供的制备方法操作简单，收率较高，原料便宜易得，适合工业化生产。
具体实施例
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。
实施例1：(S)-2-苯基吡咯烷的合成：
(1)将(R)-2-氨基-2-苯基乙酸(200g，1.32mol)，碳酸钾(218g,1.58mol)溶于水(2.0L)和甲醇(0.5L)中，降温至T<10℃，滴加二碳酸二叔丁酯(288g，1.32mol)，滴毕室温反应过夜，用1N HCl调pH4-5，用乙酸乙酯(1.0L*3)萃取，饱和食盐水(1.0L*1)洗涤，浓缩得到白色固体315g，收率95％。
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):12.74(s,1H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.38-7.3(m,5H),5.10(d,J＝8Hz,1H),1.39(s,9H).
(2)将(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸(300g，1.19mol)，4-二甲氨基吡啶(260g,2.12mol)，丙二酸环亚异丙酯(205g,1.43mol)溶于二氯甲烷(3.0L)中，将N,N-二环己基碳二亚胺(370g,1.79mol)溶于二氯甲烷(0.5L)中，保持温度在0-10℃滴入反应体系。滴毕室温搅拌过夜，过滤，滤液用1N HCl(1.0L*3)洗涤，水(1.0L*1)洗涤，饱和食盐水(1.0L*1)洗涤，直接用于下一步反应。有机相降温至0-10℃，加入乙酸(428g,7.13mol)，分批加入硼氢化钠(135g,3.57mol)，保持温度0-10℃，加毕，室温搅拌过夜。用饱和食盐水(1.0L)淬灭，保持温度0-10℃，过滤，滤液用1N HCl(1.0L*3)洗涤，水(1.0L*1)洗涤，饱和食盐水(1.0L*1)洗涤，浓缩得到黄色固体332g，收率77％。
H1NMR(400MHz,CDCl3):7.35-7.27(m,5H),5.10-5.04(m,1H),3.96-3.90(m,1H),2.58-2.50(m,2H),1.79(s,3H),1.77(s,3H),1.41(s,9H).
(3)将(S)-2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(300g,0.83mol)溶于乙酸乙酯(1.5L)中，降温至10℃，滴加饱和氯化氢/乙酸乙酯溶液(1.0L)，保持内温<10℃。滴毕室温反应过夜，过滤，得白色固体200g。将白色固体溶于甲苯(1.5L)，加对甲苯磺酸(9.5g,0.05mol)，加热回流4小时。降温，加乙酸乙酯(1.0L)，用饱和碳酸氢钠(1.0L*3)洗涤，食盐水(1.0L*1)洗涤，浓缩得白色固体95g，收率71％。
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):8.08(s,1H),7.38-7.25(m,5H),4.66(t,1H,J＝6.8Hz),2.50-2.43(m,1H),2.25-2.21(m,2H),1.78-1.69(m,1H).
(4)将(S)-5-苯基吡咯烷-2-酮(40g,0.25mol)溶于四氢呋喃(800mL)，降温至-5-5℃，分批加入氢化铝锂(23.6g,0.62mol)保持内温小于10℃，加毕，室温搅拌2h。用水(23.6g)淬灭，保持温度在-5-5℃之内，之后室温搅拌1h。过滤，浓缩得到无色油状物32g，收率87％。
H1NMR(400MHz,CDCl3):7.36-7.20(m,5H),4.10(t,1H,J＝7.6Hz),3.22-3.17(m,1H),3.03-2.97(m,1H),2.22-2.14(m,1H),1.93-1.81(m,2H),1.71-1.62(m,1H).MS([M+H]+):148。
实施例2：(R)-2-苯基吡咯烷的合成：
(1)将(S)-2-氨基-2-苯基乙酸(100g，0.66mol)，碳酸钾(109g,0.79mol)溶于水(1.0L)和甲醇(0.25L)中，降温至T<10℃，滴加二碳酸二叔丁酯(144g，0.66mol)，滴毕室温反应过夜，用1N HCl调pH4-5，用乙酸乙酯(0.5L*3)萃取，饱和食盐水(0.5L*1)洗涤，浓缩得到白色固体150g，收率90％。
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):12.72(s,1H),7.53(d,J＝8Hz,1H),7.38-7.3(m,5H),5.09(d,J＝8Hz,1H),1.38(s,9H).
(2)将(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸(150g，0.59mol)，4-二甲氨基吡啶(130g,1.06mol)，丙二酸环亚异丙酯(102g,0.71mol)溶于二氯甲烷(1.5L)中，将N,N-二环己基碳二亚胺(185g,0.89mol)溶于二氯甲烷(0.25L)中，保持温度在0-10℃滴入反应体系。滴毕室温搅拌过夜，过滤，滤液用1N HCl(0.5L*3)洗涤，水(0.5L*1)洗涤，饱和食盐水(0.5L*1)洗涤，直接用于下一步反应。有机相降温至0-10℃，加入乙酸(214g,3.56mol)，分批加入硼氢化钠(67g,1.78mol)，保持温度0-10℃，加毕，室温搅拌过夜。用饱和食盐水(0.5L)淬灭，保持温度0-10℃，过滤，滤液用1N HCl(0.5L*3)洗涤，水(0.5L*1)洗涤，饱和食盐水(0.5L*1)洗涤，浓缩得到黄色固体172g，收率79％。
H1NMR(400MHz,CDCl3):7.35-7.28(m,5H),5.10-5.05(m,1H),3.96-3.91(m,1H),2.59-2.50(m,2H),1.79(s,3H),1.77(s,3H),1.41(s,9H).
(3)将(R)-2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(150g,0.42mol)溶于乙酸乙酯(0.7L)中，降温至10℃，滴加饱和氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.7L)，保持内温<10℃。滴毕室温反应过夜，过滤，得白色固体105g。将白色固体溶于甲苯(0.7L)，加对甲苯磺酸(4.7g,0.025mol)，加热回流4小时。降温，加乙酸乙酯(0.5L)，用饱和碳酸氢钠(0.5L*3)洗涤，食盐水(0.5L*1)洗涤，浓缩得白色固体49g，收率73％。
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):8.08(s,1H),7.39-7.25(m,5H),4.67(t,1H,J＝6.8Hz),2.51-2.43(m,1H),2.26-2.21(m,2H),1.79-1.69(m,1H).
(4)将(R)-5-苯基吡咯烷-2-酮(40g,0.25mol)溶于四氢呋喃(800mL)，降温至-5-5℃，分批加入氢化铝锂(23.6g,0.62mol)保持内温小于10℃，加毕，室温搅拌2h。用水(23.6g)淬灭，保持温度在-5-5℃之内，之后室温搅拌1h。过滤，浓缩得到无色油状物30g，收率81％。
H1NMR(400MHz,CDCl3):7.37-7.20(m,5H),4.11(t,1H,J＝7.6Hz),3.23-3.17(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.72-1.62(m,1H).MS([M+H]+):148。
Claims (9)
1.一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法，包括以下步骤：
(1)叔丁氧羰基保护反应:将手性2-氨基-2-苯基乙酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到手性2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸；
(2)缩合、还原反应：将手性2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸与丙二酸环亚异丙酯缩合，再用硼氢化钠还原得到手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯；
(3)脱保护、加热关环反应：将手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护、加热关环反应得到手性5-苯基吡咯烷-2-酮；
(4)还原反应：将手性5-苯基吡咯烷-2-酮用氢化铝锂还原得到手性2-苯基吡咯烷；
所述步骤(1)中原料手性2-氨基-2-苯基乙酸的结构式为：
所述步骤(4)中得到的手性2-苯基吡咯烷的结构式为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤(1)中将手性2-氨基-2-苯基乙酸溶于醇和水的混合溶剂中，用碱调pH为碱性，然后滴加二碳酸二叔丁酯，反应完毕后调pH为酸性，萃取，浓缩得到手性2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸；
所述步骤(2)中将手性2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酸、丙二酸环亚异丙酯溶于有机溶剂中，加入4-二甲氨基吡啶，低温下滴入N,N-二环己基碳二亚胺；反应完毕后过滤，萃取，干燥，加入乙酸，低温下加入硼氢化钠，反应完毕后淬灭，萃取，浓缩得到手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯；
所述步骤(3)中将手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯溶于有机溶剂中，滴加氯化氢，过滤，将得到的固体溶于有机溶剂中，再在对甲苯磺酸条件下加热回流，萃取，浓缩得到手性5-苯基吡咯烷-2-酮；
所述步骤(4)中将手性5-苯基吡咯烷-2-酮溶于有机溶剂中，分批加入氢化铝锂，反应完毕后淬灭，过滤，浓缩得到手性2-苯基吡咯烷。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中原料手性2-氨基-2-苯基乙酸由外消旋-乙酰氨基-2-苯基乙酸经酶拆分得到。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中醇选自甲醇或乙醇，碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中所用的有机溶剂是二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中滴加N,N-二环己基碳二亚胺时要保持温度在10℃以下，加硼氢化钠时要保持温度在10℃以下。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中脱保护反应使用的有机溶剂选自***、二氧六环、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚或乙醇中的一种，所述加热关环反应中使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇或甲苯中的一种。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中手性5-苯基吡咯烷-2-酮与氢化铝锂的摩尔比为1:2-1:4。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中所述的有机溶剂为四氢呋喃。
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