ES2691252T3 - Macrólidos de biarilo con puente en 6,11 - Google Patents

Macrólidos de biarilo con puente en 6,11 Download PDF

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Guoqiang Wang
Yao-Ling Qiu
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (X): o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ar1 se selecciona entre amino tiazol, amino pirazol, amino isoxazol, oxadiazol, amino oxadiazol, amino oxazol, 5- amino-1,2,4-tiadiazol, amino triazol o amino tetrazol sustituido o sin sustituir; y Ar2 se selecciona entre tiadiazol, oxadiazol, imidazol, tiazol, pirazol, oxazol, benceno, piridina, amino piridina, pirimidina o pirazina sustituida o sin sustituir; o Ar1 se selecciona entre amino piridina, amino pirimidina o amino pirazina sustituida o sin sustituir; y Ar2 se selecciona entre tiadiazol, oxadiazol, imidazol, tiazol, pirazol, oxazol, amino piridina, 2-piridina donde Ar1 está conectado en la posición 5, triazol, pirimidina o pirazina sustituida o sin sustituir; Cada uno de A y B se selecciona independientemente entre: (a) hidrógeno; (b) -R3 en donde R3 es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; (c) -OR4 en donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (iii) -R3; y (iv) -R5, en donde R5 es -cicloalquilo C3-C12 sustituido y sin sustituir conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; (d) -OC(O)R4; (e) -OC(O)NHR4; (f) -OC(O)OR4; (g) -NR8R9; en donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre R3; como alternativa, R8 y R9 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados, forman un anillo de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente una o más heterofunciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: -O-, -NH-, -N(R4)-, -S(O)n-, en donde n >= 0, 1 o 2; (h) -NHC(O)R4; (i) -NHSO2R4; (j) -NHC(O)OR4; y (k) -NHC(O)NHR4; Como alternativa, A y B tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos se seleccionan entre: (a) C>=O; (b) C>=N-J-R11, en donde J está ausente, O, C(O), SO2, NH, NHC(O), NHC(O)NH o NHSO2; y donde R11 se selecciona independientemente entre halógeno, NO2 y R4; (c) C>=CH-J-R11; (d) heterocíclico de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y saturado o insaturado; L se selecciona independientemente entre R3; W se selecciona entre: (a) hidrógeno; (b) -R3; (c) -C(O)R4; (d) -C(O)O-R4; y (e) -C(O)N(R8R9); Q es: (a) -R4; (b) -C(O)R4; (c) -C(O)NHR4; (d) -C(O)OR4; (e) -S(O)2R4; (f) monosacárido; (g) disacárido; o (h) trisacárido; Z es: (a) hidrógeno; (b) -N3; (c) -CN; (d) -NO2; (e) -C(O)NH2; (f) -C(O)OH; (g) -CHO; (h) -R3; (i) -C(O)OR3; (j) -C(O)R3; o (k) -C(O)NR8R9; U es hidrógeno, V se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno; (b) -OR4; (c) -OC(O)R4; (d) -OC(O)NHR4; (e) -OS(O)2R4; (f) -O-monosacárido; y (g) -O-disacárido; O como alternativa, U y V tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos es C>=O; cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre: (a) hidrógeno; (b) hidroxi; (c) NR8R9; (d) halógeno; y (e) -R3.

Description

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DESCRIPCION
Macrólidos de biarilo con puente en 6,11 Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos macrólidos semisintéticos que tienen actividad antibacteriana y son útiles en el tratamiento y la prevención de infecciones bacterianas. Más particularmente, la invención se refiere a derivados de macrólidos que contienen un resto biarilo en un sistema de macrólido con puente en 6,11, a composiciones que comprenden tales compuestos, a métodos para el uso de los mismos, y a procesos mediante los cuales preparar tales compuestos.
Antecedentes de la invención
El espectro de actividad de los macrólidos, que incluye la eritromicina, abarca la mayoría de las especies bacterianas responsables de las infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores. Los macrólidos de anillo de 14 miembros son bien conocidos por su eficacia global, por su seguridad y por su ausencia de efectos secundarios graves. La eritromicina, sin embargo, se degrada rápidamente en productos inactivos en el medio ácido del estómago, dando como resultado una baja biodisponibilidad y efectos secundarios gastrointestinales. La mejora de la farmacocinética de la eritromicina se ha logrado mediante la síntesis de derivados más estables en ácido, por ejemplo, roxitromicina, claritromicina y el macrólido de anillo de 15 miembros azitromicina. Sin embargo, todos estos fármacos, incluyendo los macrólidos de anillo de 16 miembros, presentan varias desventajas. Son inactivos frente a estreptococos resistentes a MLSb (MLSb= macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del tipo B) y con excepción de azitromicina, débilmente activos frente a Haemophilus influenzae. Además, la resistencia de Streptococcus pneumoniae a la eritromicina ha aumentado significativamente en los últimos años (del 5 % a más del 40 %). Hay un alto porcentaje de resistencia cruzada a la penicilina entre estos aislados, con una propagación epidémica mundial del 10-40 % en algunas zonas.
Hay, por lo tanto, una clara necesidad de nuevos macrólidos que superen el problema de la resistencia de los neumococos, que tengan buenas propiedades farmacocinéticas y estabilidad frente a ácidos mientras continúan siendo activos frente a H. influenzae.
Actualmente hay nuevas necesidades médicas debido a la creciente prevalencia de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirida en la comunidad (CA-MRSA, del inglés community acquired Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus) en infecciones cutáneas y de tejidos blandos, así como de MRSA adquirido nosocomialmente. El MRSA es un tipo particular de bacterias que ha desarrollado resistencia a muchos antibióticos, incluyendo la meticilina, lo que las hace difíciles de tratar. Previamente, la infección por MRSA era un problema principalmente para pacientes tratados en hospitales. En la actualidad, se está viendo MRSA en la comunidad general, lo que crea una tremenda necesidad por nuevos antibióticos con un perfil de seguridad mejorado y una administración más conveniente para su uso en hospitales, así como en entornos comunitarios. El creciente problema de la resistencia bacteriana a muchos medicamentos existentes también requiere el desarrollo de nuevos antibióticos para luchar en la batalla.
Los antibióticos macrólidos actuales, incluyendo la eritromicina A, claritromicina y azitromicina se han usado satisfactoriamente en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio, de la piel y de los tejidos blandos. Los macrólidos generalmente son seguros y se toleran bien. Sin embargo, el uso clínico prolongado de macrólidos ha dado como resultado la rápida aparición de estafilococos, estreptococos y enterococos resistentes a macrólidos. Los antibióticos macrólidos actuales no son activos frente a la mayoría de los aislados de MRSA.
El documento WO2005/061525 desvela derivados macrocíclicos para el tratamiento de infecciones bacterianas. La actividad de mejora de macrólidos frente a aislados de MRSA son el foco de la presente invención, además de mejorar las actividades de Haemophilus influenzae.
Estos nuevos macrólidos serán candidatos ideales para el desarrollo de fármacos para infecciones cutáneas y de tejidos blandos y para infecciones de las vías respiratorias superiores ("IVRS") e infecciones de las vías respiratorias inferiores ("IVRI").
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos macrólidos de anillo puenteado de 14 miembros o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen restos biarilo que muestran una CIM y/o propiedades farmacocinéticas mejoradas. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden los compuestos de la presente invención, para su administración a un sujeto que necesite tratamiento antibiótico. La invención también se refiere a medios para tratar una infección bacteriana en un sujeto mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención. La invención incluye además procesos mediante los que se preparan los compuestos de la presente
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invención.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (X), como se define en la reivindicación 1. (a)
En otra realización de la presente invención, se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra realización más de la invención son medios para el tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto que necesite tal tratamiento con dichas composiciones farmacéuticas. Se desvelan los vehículos y las formulaciones adecuadas de los compuestos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Una primera realización de la presente invención es un compuesto de fórmula (X), como se define en la reivindicación 1 o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo.
imagen1
en donde:
Ar1 se selecciona entre amino tiazol, amino pirazol, isoxazol, amino isoxazol, oxadiazol, amino oxadiazol, amino oxazol, 5-amino-1,2,4-tiadiazol, amino triazol o amino tetrazol sustituido o sin sustituir; y Ar2 se selecciona entre tiadiazol, oxadiazol, imidazol, tiazol, pirazol, oxazol, fenilo, piridina, amino piridina, pirimidina o pirazina sustituida o sin sustituir; o
Ar1 se selecciona entre amino piridina, amino pirimidina o amino pirazina sustituida o sin sustituir; y Ar2 se selecciona entre tiadiazol, oxadiazol, imidazol, tiazol, pirazol, oxazol, amino piridina, 2-piridina donde Ar1 está conectado en la posición 5, pirimidina o pirazina sustituida o sin sustituir.
Cada uno de A y B se selecciona independientemente entre:
(a) hidrógeno;
(b) -R3 donde R3 es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
(c) -OR4 donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(i) hidrógeno;
(ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;
(iii) -R3; y
(iv) -R5, donde R5 es -cicloalquilo C3-C12 sustituido y sin sustituir conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
(d) -OC(O)R4;
(e) -OC(O)NHR4;
(f) -OC(O)OR4;
(g) -NR8R9; donde cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre R3; como alternativa, R8 y R9 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados, forman un anillo de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente una o más heterofunciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: -O-, -NH-, -N(R4)-, -S(O)n-, en donde n = 0, 1 o 2;
(h) -NHC(O)R4;
(i) -NHSO2R4;
(j) -NHC(O)OR4; y
(k) -NHC(O)NHR4;
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Como alternativa, A y B tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos se seleccionan entre:
(a) C=O;
(b) C=N-J-Rii, donde J está ausente, O, C(O), SO2, NH, NH(CO), NHC(O)NH o NHSO2; y donde R11 se selecciona independientemente entre halógeno, NO2 y R4;
(c) C=CH-J-Rn;
(d) heterocíclico de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y saturado o insaturado;
L se selecciona independientemente entre R3;
W se selecciona entre:
(a) hidrógeno;
(c) -R3;
(d) -C(O)R4;
(e) -C(O)O-R4; y
(f) -C(O)N(R8Rg);
Q es:
(a) -R4;
(b) -C(O)R4;
(c) -C(O)NHR4;
(d) -C(O)OR4;
(e) -S(O)2R4;
(f) monosacárido;
(g) disacárido; o
(h) trisacárido;
Z es:
(a) hidrógeno;

(b) -N3;

(c) -CN;

(d) -NO2;
(e) -C(O)NH2;
(f) -C(O)OH;

(g) -CHO;

(h) -R3;
(i) -C(O)OR3;
(j) -C(O)R3; o
(k) -C(O)NR8Rg;
U es hidrógeno, V se selecciona entre el grupo que consiste en:
(a) hidrógeno;
(b) -R4;
(c) -OC(O)R4;
(d) -OC(O)NHR4;
(e) -OS(O)2R4;
(f) -O-monosacárido; y
(g) -O-disacárido;
O como alternativa, U y V tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos es C=O; cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c) NR8R9;
(d) halógeno; o
(e) -R3; a condición de que el compuesto no sea
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imagen2
Un subconjunto preferido de compuestos de fórmula X está representado por la fórmula (XI):
imagen3
así como las sales, ésteres, amidas, fosfonamidas o sulfonamidas farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Rp es hidrógeno,
Q' es:
(a) hidrógeno;
(b) ORp; o
(c) -OR5, donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(i) -R3; y
(ii) -cicloalquilo C3-Ci2 sustituido y sin sustituir que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R30 y R40 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, un grupo alifático sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o sin sustituir, un grupo heteroaromático sustituido o sin sustituir, un grupo heterocíclico saturado o insaturado; o pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroaromático sustituido o sin sustituir; y Ari, Ar2, W, X, Y, A y B son como se han definido anteriormente para la fórmula X. En una realización de los compuestos de fórmula XI, Ari es aminopirazol.
En una realización, los compuestos de la invención están representados por la fórmula XII:
imagen4
así como las sales, ésteres, amidas, fosfonamidas o sulfonamidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Rp, R30, R40, W, X e Y son como se han definido anteriormente para las fórmulas X y XI; A', junto con el átomo de carbono al que está unido, se selecciona entre:
5 (a) C=O;
(b) C=N-J-Rn, donde J está ausente, O, C(O), SO2, NH, NH(CO), NH(CO)NH o NHSO2; y en donde R11 se selecciona independientemente entre halógeno y R4;
(c) C=CH-J-Rn;
(d) heterocíclico de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y saturado o insaturado;
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En un conjunto de compuestos de fórmula XII, Ar6 se selecciona entre los grupos expuestos a continuación y puede estar sustituido adicionalmente.

Claims (27)

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    1. Un compuesto representado por la fórmula (X):
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    o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    Ar1 se selecciona entre amino tiazol, amino pirazol, amino isoxazol, oxadiazol, amino oxadiazol, amino oxazol, 5- amino-1,2,4-tiadiazol, amino triazol o amino tetrazol sustituido o sin sustituir; y Ar2 se selecciona entre tiadiazol, oxadiazol, imidazol, tiazol, pirazol, oxazol, benceno, piridina, amino piridina, pirimidina o pirazina sustituida o sin sustituir; o
    Ar1 se selecciona entre amino piridina, amino pirimidina o amino pirazina sustituida o sin sustituir; y Ar2 se selecciona entre tiadiazol, oxadiazol, imidazol, tiazol, pirazol, oxazol, amino piridina, 2-piridina donde An está conectado en la posición 5, triazol, pirimidina o pirazina sustituida o sin sustituir;
    Cada uno de A y B se selecciona independientemente entre:
    (a) hidrógeno;
    (b) -R3 en donde R3 es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
    (c) -OR4 en donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (i) hidrógeno;
    (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;
    (iii) -R3; y
    (iv) -R5, en donde R5 es -cicloalquilo C3-C12 sustituido y sin sustituir conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
    (d) -OC(O)R4;
    (e) -OC(O)NHR4;
    (f) -OC(O)OR4;
    (g) -NR8Rg; en donde cada uno de R8 y Rg se selecciona independientemente entre R3; como alternativa, R8 y Rg tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados, forman un anillo de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente una o más heterofunciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: -O-, -NH-, -N(R4)-, -S(O)n-, en donde n = 0, 1 o 2;
    (h) -NHC(O)R4;
    (i) -NHSO2R4;
    (j) -NHC(O)OR4; y
    (k) -NHC(O)NHR4;
    Como alternativa, A y B tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos se seleccionan entre:
    (a) C=O;
    (b) C=N-J-Rn, en donde J está ausente, O, C(O), SO2, NH, NHC(O), NHC(O)NH o NHSO2; y donde R11 se selecciona independientemente entre halógeno, NO2 y R4;
    (c) C=CH-J-Rn;
    (d) heterocíclico de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y saturado o insaturado;
    L se selecciona independientemente entre R3;
    W se selecciona entre:
    (a) hidrógeno;
    (b) -R3;
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    (c) -C(O)R4;
    (d) -C(O)O-R4; y
    (e) -C(O)N(R8Rg);
    Q es:
    (a) -R4;
    (b) -C(O)R4;
    (c) -C(O)NHR4;
    (d) -C(O)OR4;
    (e) -S(O)2R4;
    (f) monosacárido;
    (g) disacárido; o
    (h) trisacárido;
    Z es:
    (a) hidrógeno;

    (b) -N3;

    (c) -CN;

    (d) -NO2;
    (e) -C(O)NH2;
    (f) -C(O)OH;

    (g) -CHO;

    (h) -R3;
    (i) -C(O)OR3;
    (j) -C(O)R3; o
    (k) -C(O)NR8Rg;
    U es hidrógeno, V se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (a) hidrógeno;
    (b) -OR4;
    (c) -OC(O)R4;
    (d) -OC(O)NHR4;
    (e) -OS(O)2R4;
    (f) -O-monosacárido; y
    (g) -O-disacárido;
    O como alternativa, U y V tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos es C=O; cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre:
    (a) hidrógeno;
    (b) hidroxi;
    (c) NR8R9;
    (d) halógeno; y
    (e) -R3.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula (XII)
    imagen2
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    o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R30 y R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, acilo, un grupo alifático sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o sin sustituir, un grupo heteroaromático sustituido o sin sustituir, un grupo heterocíclico saturado o insaturado; o pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroaromático sustituido o sin sustituir; Rp es hidrógeno;
    A' y el átomo de carbono al que está unido forma un grupo seleccionado entre:
    (a) C=O;
    (b) C=N-J-R11, en donde J está ausente, O, C(O), SO2, NH, NHC(O), NHC(O)NH o NHSO2; y en donde R11 se selecciona independientemente entre halógeno y R4;
    (c) C=CH-J-R11;
    (d) heterocíclico de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y saturado o insaturado;
    W, X e Y se definen como en la reivindicación 1; y
    Ar6 se selecciona entre los grupos expuestos a continuación y Ar6 puede estar sustituido adicionalmente.
    imagen3
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  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula (XIII)
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    o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A' es O o NC(O)Rn; Rp es hidrógeno; y T es NR-|R2, donde cada uno de Ri y R2 se selecciona independientemente entre:
    (a) hidrógeno;
    (b) -R3, donde R3 es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
    (c) -C(O)R4; donde R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (i) hidrógeno;
    (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;
    (iii) -R3; y
    (iv) -R5, donde R5 es -cicloalquilo C3-C-|2 sustituido y sin sustituir conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
    (d) -C(O)NHR4;
    (e) -C(O)OR4;
    (f) (R3O)(R4O)P(O)-; y
    (g) -S(O)2R4;
    como alternativa, R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico condensado o no condensado, sustituido o sin sustituir;
    cada uno de W-i, W2 y W3 se selecciona independientemente entre S, N, O o CR10 en donde R10 se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquilamino sustituido
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    o sin sustituir, dialquilamino sustituido o sin sustituir, CF3, CN, NO2, N3, sulfonilo, acilo, alifático y alifático sustituido, W4 es N o C;
    a condición de que W1, W2, W3 y W4 se seleccionen de tal forma que el anillo de cinco miembros al que pertenecen sea tiazol, pirazol, oxadiazol, oxazol, 1,2,4-tiadiazol, triazol o tetrazol; y Ar2, R11 e Y son como se definen en la reivindicación 1.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, representado por la fórmula (XIV)
    imagen6
    o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A' es O o NC(O)R11; Rp es hidrógeno; y T, W1- W4, R11 e Y son como se definen en la reivindicación 3.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, representado por la fórmula (XV)
    imagen7
    o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A' es O o NC(O)R11; Rp es hidrógeno; y T, W1- W4, R11 e Y son como se han definido anteriormente en la reivindicación 3.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula (XVI)
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    en donde
    A' es oxo o NC(O)R2;
    Ri es hidrógeno, (R3aO)(R4aO)P(O)- o un resto de aminoácido de la fórmula
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    en donde
    q es un número entero de 1 a 5;
    cada uno de Xi y X2 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido; o
    X2 es hidrógeno, q es 1 y X1 y Ra juntos forman un grupo alquileno C2-C5- o un grupo alquenileno C2-C5-; y Cada uno de Ra y Rb es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo, , heterocicloalquilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, arilalquilo, aril-alquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;
    cada uno de R2, R3a y R4a se selecciona independientemente entre el alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o sin sustituir o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir,
    Y es H o F; y Rp es H.
  7. 7. Un compuesto representado por la fórmula (XII)
    imagen11
    o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R30 y R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, acilo, un grupo alifático sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o sin sustituir, un grupo heteroaromático sustituido o sin sustituir, un grupo heterocíclico saturado o insaturado; o pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroaromático sustituido o sin sustituir; Rp es hidrógeno;
    W se selecciona entre:
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    (a) hidrógeno;
    (b) -R3;
    (c) -C(O)R,;
    (d) -C(O)O-R4; y
    (e) -C(O)N(R8Rg);
    cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre:
    (a) hidrógeno;
    (b) hidroxi;
    (c) NR8R9;
    (d) halógeno; y
    (e) -R3;
    A' y el átomo de carbono al que está unido forma un grupo seleccionado entre:
    (e) C=O;
    (f) C=N-J-Rn, en donde J está ausente, O, C(O), SO2, NH, NHC(O), NHC(O)NH o NHSO2; y en donde Rn se selecciona independientemente entre halógeno y R4;
    (g) C=CH-J-Rn;
    (h) heterocíclico de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y saturado o insaturado;
    R3 es -alquilo Ci-C6, -alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir conteniendo cada uno 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (i) hidrógeno;
    (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido;
    (iii) -R3; y
    (iv) -R5, en donde R5 es -cicloalquilo C3-Ci2 sustituido y sin sustituir conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
    cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre R3; como alternativa, R8 y R9 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados, forman un anillo de 3 a 10 miembros que puede contener opcionalmente una o más heterofunciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: -O-, -NH-, -N(R4)-, - S(O)n-, en donde n = 0, 1 o 2; y
    Ar6 se selecciona entre los grupos expuestos a continuación y Ar6 puede estar sustituido adicionalmente.
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  8. 8. El compuesto de la reivindicación 7 representado por la fórmula (XVI)
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    en donde
    A' es oxo o NC(O)R2;
    R1 es hidrógeno, (R3aO)(R4aO)P(O)- o un resto de aminoácido de la fórmula
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    en donde
    q es un número entero de 1 a 5;
    cada uno de X1 y X2 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido; o
    X2 es hidrógeno, q es 1 y X1 y Ra juntos forman un grupo alquileno C2-C5- o un grupo alquenileno C2-C5-; Cada uno de Ra y Rb es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo, , heterocicloalquilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, arilalquilo, aril-alquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;
    cada uno de R2, R3a y R4a se selecciona independientemente entre el alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o sin sustituir o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir,
    Y es H o F; y Rp es H.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 6 u 8 en donde q es 1 y X2 es hidrógeno.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 6 u 8 en donde R1 es un resto de glicina, D- o L-alanina, D- o L-fenilalanina, Do L-tirosina, D- o L-leucina, D- o L-isoleucina, D- o L-valina, D- o L-cisteína, D- o L-treonina, D- o L-serina, D- o L- arginina, ácido D- o L-aspártico, ácido D- o L-glutámico, D- o L-lisina, D- o L-histidina, D- o L-asparagina, D- o L- prolina, D- o L-triptófano, D- o L-glutamina, D- o L-metionina, D- o L-homoprolina, D- o L-p-alanina, D- o L-norvalina, D- o L-norleucina, D- o L-ciclohexilalanina o D- o L-í-butilglicina; D- o L-4-hidroxiprolina, D- o L-hidroxilisina, D- o L- demosina, D- o L-isodemosina, D- o L-3-metilhistidina, ácido Y-aminobutírico, D- o L-citrulina, D- o L-homocisteína, D- o L-homoserina, D- o L-ornitina o D- o L-metionina sulfona.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde A' es oxo o NC(O)R2, en donde R2 es alquilo C-i-C6.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 6 en donde Ar es
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    en donde
    Ri es hidrogeno o un resto de aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en restos de glicina, D- y L- alanina, D- y L-fenilalanina, D- y L-tirosina, D- y L-leucina, D- y L-isoleucina, D- y L-valina, D- y L-cisteína, D- y L- treonina, D- y L-serina, D- y L-arginina, ácido D- y L-aspártico, ácido D- y L-glutámico, D- y L-lisina, D- y L- histidina, D- y L-asparagina, D- y L-prolina, D- y L-triptófano, D- y L-glutamina, D- y L-metionina, D- y L- homoprolina, D- y -L-p-alanina, D- y L-norvalina, D- y L-norleucina, D- y L-ciclohexilalanina, D- y L-t-butilglicina, D- y L-4-hidroxiprolina, D- y L-hidroxilisina, D- y L-desmosina, D- y L-isodesmosina, D- y L-3-metilhistidina, ácido Y-aminobutírico, D- y L-citrullina, D- y L-homocisteína, D- y L-homoserina, D- y L-ornitina y D- y L-metionina; y A' es O o NC(O)R2, donde R2 es metilo, etilo, propilo o isopropilo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R1 es un resto de glicina, L-alanina, L-fenilalanina, L-tirosina, L- leucina, L-isoleucina, L-valina, L-cisteína, L-treonina, L-serina, L-arginina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L- lisina, L-histidina, L-asparagina, L-prolina, L-triptófano, L-glutamina, L-metionina, L-homoprolina, L-p-alanina, L- norvalina, L-norleucina, L-ciclohexilalanina, L-f-butilglicina, L-4-hidroxiprolina, L-hidroxilisina, L-demosina, L- isodemosina, L-3-metilhistidina, ácido Y-aminobutírico, L-citrulina, L-homocisteína, L-homoserina, L-ornitina o L- metionina sulfona.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 12 en donde R1 es un resto de L-alanina, L-leucina o L-citrulina.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula (XVI)
    imagen17
    o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rp es H y Ar, Y y A' para cada compuesto se exponen en la tabla a continuación:
    Ar Y A' Ar Y A'
    (a)
    h2n ÍH F NC(O)Me (z) N-n H2N~^ H O
    (b)
    Q-CL h2n f H NC(O)Me (aa) N-n H2N~^ F O
    (c)
    N—. /~~'N ^1} H2N N-Ay H O (bb) N'-n H2N—^ ■xx H O
    (d)
    H,N—4. I. __ m" H O (cc) H NC(O)Me
    Ar Y A' Ar Y A'
    (e)
    h2n H NC(O)Me (dd) N*m N. 1 VVl H¡N Kí?y H O
    (f)
    h2n H O (ee) NH2 W>V H NC(O)Me
    (g)
    £K»v H2N F O (ff) ^?-o, H NC(O)Me
    (h)
    H NC(O)Me (gg) H2N—^ II __ N iX N j? H O
    (i)
    H O (hh) H>N'VN'^] N^X.( F O
    (j)
    N"n H2N—& I F O (ii) H2N^N^]í^ljl H O
    (k)
    fMX, h2n H O (jj) N~° H O
    (l)
    H2N F NH (kk) jfXv, H2N N N"0 F O
    (m)
    h2n-^ 1, _ Vi F F O (ll) jfL,.. H2N N V(| N-0/ H O
    (n)
    nh2 N A F NC(O)Me (mm) O-—. h2n-^ 11 H O
    Ar Y A' Ar Y A'
    (o)
    H2N---\li K| * 'Xl, F O (nn) N~s F O
    (p)
    HjN F O (oo) H2N^XN^N'^\ "1 F NC(O)Et
    (q)
    /=SN Vy> HíN F NC(O)Me (pp) h2n^n^n^ N% H O
    (r)
    h2n )=N F NC(O)Me (qq) o—, H2N-^ IL ___. N 11^1 Nv^^V H O
    (s)
    h2n F NC(O)Me (rr) P-N h2n-% 11 N'' || H O
    (t)
    h2n H2n¿HX F NC(O)Me (ss) h2n H O
    (u)
    H O (tt) °i H NC(O)Me
    (v)
    h!n'^„^_C}~Í F O (uu) °i F NC(O)Et
    (w)
    h2n n—' H O (vv) H’N^Ort °i H O
    (x)
    ^ 'N H O (ww) P^N H2N~^ ÍL ^ IM-' ^T| F NC(O)Et
    Ar Y A' Ar Y A'
    (y)
    H2N '—N H O (xx) /»"N H2N~4 ¡i II ^JL , N JF H O
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 7 representado por la fórmula (XVI)
    imagen18
    5
    o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rp es H y Ar, Y y A' para cada compuesto se exponen en la tabla a continuación:
    Ar Y A' Ar Y A'
    (a)
    P- N H O (d) N^_ H2N—& 1 ••"o, H O
    (b)
    H NC(O)Me (e) /N^S N^ll 1 F O
    (c)
    H O
    10
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (XVI)
    imagen19
    15 o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo en donde Rp es H y Ar, Y y A' para cada compuesto se exponen en la tabla a continuación:
    Ar Y A’ Ar Y A'
    (a)
    N F NC(0)Et (bb) F NC(0)Me
    (b)
    H’N'V'Y5>1 Ns^Ly F NC(0)Me (ce) F NC(0)Me
    (c)
    íK»v H2N F NC(0)-isoprop¡lo (dd) N F NC(0)Me
    (d)
    F NC(0)Me (ee) "•"-V'O-f H NC(0)Me
    (e)
    h/sn\^] F NC(0)Et (ff) ' N ' F NC(0)-isopropilo
    (f)
    H2N'^N'X^>Tj^:,1 F NC(0)-prop¡lo (gg) £>-*V H2N ' N F NC(0)Et
    (g)
    H2N F NC(0)-ciclopropilo (hh) £>-*v h2n ^n F NC(0)-isopropilo
    Ar Y A’ Ar Y A'
    <h)
    "^"-A Ns^y F NC(0)Et (¡i) F NC(0)-c¡clopropilo
    (¡)
    F NC(0)-isopropilo (Ü) F NC(0}Et
    (i)
    F NC(0)Me (kk) F NC(0}-isopropilo
    (k)
    F NC(0)Me (II) H2N N \y> F NC(OJEt
    (i)
    H NC(0)Et (mm) h2n n \-¿y f Cl F NC(0)Et
    (m)
    F H NC(0)Me (nn) J&Q * Cl F NC(0)-isopropilo
    Ar Y A’ Ar Y A1
    (n)
    h2n—^ L ■"Vi F F NC(0)Me (00) h2n n—^ F NC(0)Et
    (o)
    H’M''0'Y5í| Ns^y F NC(0)-isopropilo (PP) h2n F NC(0)-isopropilo
    (P)
    'Vql, F NC(0)-isopropilo (qq) H NC(0)Et
    (q)
    Cl H NC(0)Me (rr) H2M^^0-7' F NC(0)Et
    (r)
    HjN-4 i, 'Vi Cl F NC(0)Me (ss) H NC(0)Et
    (s)
    'Vc^ H NC(0)-¡soprop¡lo («) F NC(0)Et
    Ar Y A' Ar Y A'
    <t)
    F NC(0)-¡soprop¡lo (uu) h2n n F NC(0)0me
    (U)
    F NC(0)Et (w) H2N—<N II “ iX F NC(0)Et
    (V)
    F NC(0)-c¡clopropilo (ww) F NC(0)Me
    (w)
    '"aQy F NC(0)-c¡cloprop¡lo (XX) X Ife )rv V '"U F NC(0)Et
    <x)
    ■^Oy F NC(0)Me (yy) íKly h2n F NC(0)Me
    (y)
    h2n n '“'N F NC(0)Me (ZZ) F IMC(0)Et
    <Z)
    fHi, H¡¡N / F NC(0)Me (aaa) o-N //~í N F NC(0)-¡soprop¡lo
    Ar Y A' Ar Y A'
    (aa)
    F H NC(0)-¡sopropilo (bbb) F IMC(0)Et
    (bb)
    /**! / H*N VN''0£° F NC(0)Me (ccc) F NC(0)Et
    (ce)
    h2n’^n''jÍ'^'¡' F NC(0)-¡soprop¡lo (ddd) "^tX F NC(0)Et
    (dd)
    F NC(0)Me (eee) h2n F IMC(0)Et
    (ee)
    F NC(0)Me (ffl) £K*y h2n F NC(0)Et
    (ff)
    F NC(0)Me (999) .wí-XJ-Qh F NC(0)Et-d$
    (99)
    H2N-CX___ N"^ll JL F NC(0)Me (hhh) H2N N F NC(0)Et
    imagen20
    5 o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rp es H y Ar, Y y A' para cada compuesto se exponen en la tabla a continuación:
    Ar Y A' Ar Y A'
    A
    h2n—\» i * n" H O E H O
    B
    J'O HsN F O F N-° H O
    C
    h2n^5ín^~"^^~-íS H O G o—, h2n-4, ]L N líl H O
    D
    H O H ^ 'N F NC(O)Et
  18. 19. El compuesto de la reivindicación 6 que tiene la estructura
    10
    imagen21
    o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 20. El compuesto de la reivindicación 19, que es una amida del mismo, en donde la amida se forma uniendo un
    aminoácido mediante un enlace de amina al grupo amino libre.
    5
    imagen22
    o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 22. El compuesto de la reivindicación 7 que tiene la estructura
    imagen23
    o una sal, éster, amida, fosfonamida o sulfonamida farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 23. El compuesto de la reivindicación 6 seleccionado entre los compuestos a continuación:
    A
    imagen24
    imagen25
    imagen26
    imagen27
    O
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen28
    o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 24. Un compuesto que tiene la estructura
    imagen29
    o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 25. Un compuesto que tiene la estructura
    imagen30
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una sal o ester farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  24. 27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto que necesite tal tratamiento.
  25. 28. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26 para su uso en el tratamiento de:
    (a) fibrosis quística; o
    (b) un trastorno inflamatorio;
    5
    en un sujeto que lo necesite.
  26. 29. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección
    10 bacteriana en un sujeto que necesite tal tratamiento.
  27. 30. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 26 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de:
    15 a) fibrosis quística; o
    b) un trastorno inflamatorio,
    en un sujeto que lo necesite.
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