ES2688548T3 - Compuestos aza bicíclicos como agonistas del receptor muscarínico M1 - Google Patents

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Julie Elaine Cansfield
Miles Stuart Congreve
Michael Alistair O'brien
Mark PICKWORTH
Mark David RACKHAM
Benjamin Gerald TEHAN
Barry John Teobald
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1b):**Fórmula** o una sal del mismo, en donde Q es un anillo heterocíclico de cinco o seis o siete miembros opcionalmente sustituido que contiene 1,2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S; en donde Q puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, que pueden seleccionarse de R1 y/o R2 en donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes o Q puede estar sustituido con (L)-R10, (L)-R11 y (L)-R12, en donde L es un enlace o un grupo CH2; R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15 y SO2R15; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0,1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan del grupo R8; R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan del grupo R8; R2 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6; o R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un anillo aromático condensado de 6 miembros; R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o un grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; Ra se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático; Rb es un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; amino; o un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R8 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; R15, R16 y R17 son iguales o diferentes, o pueden unirse entre sí para formar un anillo, y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado C1-6 no aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; o un grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; o un grupo de fórmula (L)-R18 en donde L es un enlace o un grupo CH2 y R18 es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan del grupo R8; R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; R4 es un hidrógeno o un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y la línea de puntos indica un segundo enlace carbono-carbono opcional, siempre que cuando un segundo enlace carbono-carbono está presente, entonces R3 está ausente.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos aza bicíclicos como agonistas del receptor muscarínico M1
La presente invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor muscarínico M1 y/o receptor M4 y que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor muscarínico M1/M4. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los usos terapéuticos de los compuestos.
Antecedentes de la invención
Los Muscarinic acetylcholine receptors (Receptores de acetilcolina muscarínicos - mAChR) son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G que median las acciones de la acetilcolina neurotransmisora tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se clonaron cinco subtipos de mAChr, M1 a M5. El mAChR M1 se expresa, predominantemente, de forma postsináptica en el córtex, hipocampo, cuerpo estriado y tálamo; Los mAChR M2 se ubican, predominantemente, en el tronco encefálico y tálamo, aunque también el córtex, hipocampo y cuerpo estriado en donde residen en terminales sinápticas colinérgicas (Langmead y col., 2008 Br J Pharmacol). Sin embargo, los mAChR M2 también se expresan de forma periférica en el tejido cardíaco (en donde median la inervación vagal del corazón) y en el músculo blando y glándulas exocrinas. Los mAChR M3 se expresan a un nivel relativamente bajo en el SNC, pero se expresan ampliamente en el músculo blando y tejidos glandulares, tal como glándulas sudoríparas y salivales (Langmead y col., 2008 Br J Pharmacol).
Los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central, especialmente el mAChR M1, desempeñan un papel crítico en la mediación del proceso cognitivo superior. Las enfermedades asociadas con el deterioro cognitivo, tal como la enfermedad de Alzheimer, están acompañadas por la pérdida de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal (Whitehouse y col., 1982 Science). En la esquizofrenia, que también tiene deterioro cognitivo como un componente importante de la evaluación clínica, la densidad de mAChR se ve reducida en la corteza prefrontal, hipocampo y el putamen caudado de los sujetos esquizofrénicos (Dean y col., 2002 Mol Psychiatry). Además, en modelos animales, el bloqueo o daño en las vías colinérgicas centrales tiene como resultado déficits cognitivos profundos y los antagonistas de mAChR no selectivos han mostrado inducir efectos psicotomiméticos en pacientes de psiquiatría. La terapia de sustitución colinérgica se ha basado ampliamente en el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa para prevenir la degradación de la acetilcolina endógena. Estos compuestos han mostrado eficacia frente al deterioro cognitivo sintomático en la clínica, pero dan lugar a acontecimientos adversos limitantes de la dosis que fueron el resultado de la estimulación de los mAChR M2 y M3 periféricos que incluyen motilidad gastrointestinal alterada, bradicardia, náuseas y vómitos (
http://www.drugs.com/pro/donepezil.htmi;
http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
Esfuerzos de descubrimiento adicionales se han dirigido a la identificación de agonistas del mAChR M1 directo con el objetivo de inducir mejoras selectivas en la función cognitiva con un perfil favorable de efectos adversos. Dichos esfuerzos dieron como resultado la identificación de una gama de agonistas, mostrados a modo de ejemplo mediante compuestos tales como xanomelina, AF267B, sabcomelina, milamelina y cevimelina. Muchos de estos compuestos han demostrado ser altamente eficaces en modelos preclínicos de funciones intelectuales en roedores y/o primates no humanos. La milamelina ha mostrado eficacia frente a los déficits inducidos por escopolamina en la memoria de trabajo y espacial en roedores; la sabcomelina mostró eficacia en una tarea de discriminación de objetos visuales en monos tití y la xanomelina revirtió los déficits inducidos por antagonistas de mAChR en el rendimiento cognitivo en un paradigma de evitación pasiva.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más común (26,6 millones de personas a nivel mundial en 2006) que afecta a ancianos, dando como resultado una pérdida de memoria profunda y disfunción cognitiva. La etiología de la enfermedad es compleja, pero se caracteriza por dos patologías cerebrales distintivas: agregados de placas amiloides compuestas principalmente por el péptido p-amiloide (Ap) y ovillos neurofibrilares, formados por proteínas tau hiperfosforiladas. Se cree que la acumulación de Ap es la característica principal en la progresión de la EA y, como tal, muchas terapias putativas para el tratamiento de la EA se dirigen actualmente a la inhibición de la producción de Ap. Ap se deriva de la escisión proteolítica de la myloid precursor protein (proteína precursora amiloide - APP) unida a la membrana. La APP se procesa mediante dos rutas, la nonamiloidogénica y la amiloidogénica. La escisión de APP mediante y-secretasa es común a ambas rutas, pero en la APP anterior se escinde mediante una a-secretasa para producir una APPa soluble. Sin embargo, en la ruta amiloidogénica, la APP se escinde mediante p-secretasa para proporcionar APPp solubles, así como también Ap. Estudios In vitro han mostrado que los agonistas de mAChR pueden promover el procesamiento de APP hacia la ruta no amiloidogénica soluble. Estudios in vivo mostraron que el agonista de mAChR, AF267B, alteraba la patología de tipo enfermedad en ratones transgénicos 3xTgAD, un modelo de los diferentes componentes de la enfermedad de Alzheimer (Caccamo y col., 2006 Neuron). El agonista de mAChR cevimelina ha mostrado proporcionar una reducción pequeña, pero significativa, en los niveles de Ap en el líquido cefalorraquídeo en los pacientes con Alzheimer, demostrando así, la potencial eficacia de modificación de la enfermedad (Nitsch y col., 2000 Neurol).
Estudios preclínicos han sugerido que los agonistas de mAChR muestran un perfil de tipo antipsicótico atípico en una gama de paradigmas preclínicos. El agonista de mAChR, xanomelina, invierte varios comportamientos mediados por dopamina, que incluyen el movimiento inducido por anfetamina en ratas, trepado inducido por apomorfina en ratones, rotación activada por el agonista de dopamina en ratas con lesiones con 6-OH-DA unilaterales e inquietud motora inducida
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por anfetamina en monos (sin propensión a EPS). También mostró inhibir la activación de células de dopamina A10, pero no A9, y la evitación condicionada, e induce la expresión de c-fos en la corteza prefrontal y núcleo accumbens, pero no en el cuerpo estriado en ratas. Todos estos datos sugieren un perfil de tipo antipsicótico atípico (Mirza y col., 1999 CNS Drug Rev). Los receptores muscarínicos también se han visto implicados en la neurobiología de la adicción. Los efectos de refuerzo de la cocaína y otras sustancias adictivas están mediados por el sistema de dopamina mesolímbica en donde estudios del comportamiento y neuroquímicos han mostrado que los subtipos de receptores muscarínicos colinérgicos desempeñan papeles importantes en la regulación de la neurotrasmisión dopaminérgica. Por ejemplo, los ratones M(4) (-/-) demostraron un comportamiento guiado por la recompensa significativamente mejorado como resultado de la exposición a la cocaína (Schmidt y col. Psychopharmacology (2011) agosto; 216(3):367-78). Se demostró además que la xanomelina bloquea los efectos de la cocaína en estos modelos.
Los receptores muscarínicos también se ven implicados en el control de movimiento y representan, potencialmente, tratamientos novedosos para trastornos de movimiento tales como la enfermedad de Parkinson, ADHd, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y otros síndromes asociados con la disfunción dopaminérgica como factor patogénico subyacente que activa la enfermedad.
Xanomelina, sabcomelina, milamelina y cevimelina han evolucionado en varias etapas de desarrollo clínico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o esquizofrenia. Estudios clínicos de fase II con xanomelina demostraron su eficacia frente a diversos dominios de síntomas cognitivos, que incluyen alteraciones en el comportamiento y alucinaciones asociadas con la enfermedad de Alzheimer (Bodick y col., 1997 Arch Neurol). Este compuesto también fue evaluado en un estudio de Fase II pequeño de pacientes con esquizofrenia y proporcionó una reducción significativa en los síntomas positivos y negativos en comparación con el control con placebo (Shekhar y col., 2008 Am J Psych). Sin embargo, en todos los estudios clínicos la xanomelina y otros agonistas de mAChR relacionados han mostrado un margen de seguridad inaceptable con respecto a los acontecimientos adversos colinérgicos que incluyen náuseas, dolor gastrointestinal, diarrea, diaforesis (sudor excesivo), hipersalivación (salivación excesiva), síncope y bradicardia.
Los receptores muscarínicos están implicados en el dolor central y periférico. El dolor puede dividirse en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. El dolor agudo cumple una función protectora importante para mantener el organismo seguro frente a estímulos que puedan producir daños en el tejido; sin embargo, se requiere un tratamiento del dolor a continuación de la cirugía. El dolor inflamatorio puede ocurrir debido a muchas razones que incluyen daño en el tejido, respuesta autoinmunitaria e invasión de patógenos y se activa mediante la acción de mediadores inflamatorios tales como neuropéptidos y prostaglandinas que dan como resultado inflamación neuronal y dolor. El dolor neuropático está asociado con sensaciones de dolor anómalas a estímulos no dolorosos. El dolor neuropático está asociado con varias enfermedades/traumas diferentes, tales como lesión en la médula espinal, esclerosis múltiple, diabetes (neuropatía diabética), infección viral (tal como VIH o herpes). También es común en el cáncer tanto como resultado de la enfermedad o como efecto secundario de la quimioterapia. La activación de los receptores muscarínicos ha mostrado ser analgésica a lo largo de varios estados de dolor a través de la activación de receptores en la médula espinal y centros de dolor superiores en el cerebro. El aumento de los niveles endógenos de acetilcolina a través de los inhibidores de acetilcolinesterasa, la activación directa de los receptores muscarínicos con agonistas o moduladores alostéricos ha demostrado tener actividad analgésica. Por el contrario, el bloqueo de los receptores muscarínicos con antagonistas o usando ratones con genes inactivados aumenta la sensibilidad al dolor. La evidencia del papel del receptor de M1 en el dolor se revisa por D. F. Fiorino y M. Garcia-Guzman, 2012.
Más recientemente, se identificó un pequeño número de compuestos que muestran selectividad mejorada para el subtipo de mAChR M1 con respecto a los subtipos de mAChR que se expresan de forma periférica (Bridges y col., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson y col., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik y col., 2010 ACS Med Chem Lett). A pesar del aumento de los niveles de selectividad frente al subtipo de mACh M3, algunos de estos compuestos retienen una actividad agonista significativa tanto en este subtipo como en el subtipo de mAChR M2. En la presente memoria se describen una serie de compuestos que muestran, de forma inesperada, niveles altos de selectividad para los mAChR M1 y/o M4 con respecto a los subtipos de receptor M2 y M3.
Los documentos WO2013/072705 y WO2014/045031, solicitudes de los mismos solicitantes, divulgan las estructuras químicas de agonistas muscarínicos alternativos.
Descripción de las Figuras
La descripción de las figuras puede encontrarse en las secciones experimentales B y C.
La Figura 1 muestra el hallazgo de que el Isómero 2 del Ejemplo 1-33 revierte la amnesia inducida por escopolamina en una forma dependiente de la dosis, con una DE50 aproximada de aproximadamente 10 mg/kg (po). El efecto de 30 mg/kg fue similar al producido por el inhibidor de colinesterasa donepezilo (0,1 mg/kg, ip) que sirvió como control positivo.
La Figura 2 muestra el efecto de compuestos de prueba novedosos en la hiperactividad inducida por d-anfetamina en ratas. El comportamiento de tipo antipsicótico se evaluó en ratas mediante la inhibición de la hiperactividad (o hiperlocomoción) provocada por la d-anfetamina. Se muestran datos para los Ejemplos 1-21 Isómero 2, 1-32 Isómero 2, 1-33 Isómero 2, 2-7 Isómero 2 y 2-17 Isómero 2.
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La invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen actividad como agonistas del receptor muscarínico M1 y/o M4. Más particularmente, la invención proporciona compuestos que exhiben selectividad para el receptor M1 y/o el receptor M4 con respecto a los subtipos de receptor M2 y M3.
Por consiguiente, en una realización (Realización 1.1), la descripción proporciona un compuesto de fórmula (1):
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o una sal del mismo, en donde
Q es un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S;
R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R2 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COoR5; oCoNR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6; o R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un anillo aromático condensado de 6 miembros; R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R4 es un hidrógeno o un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o un grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb;
Ra se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbonado CM no aromático;
Rb es un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; amino; o un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
y la línea de puntos indica un segundo enlace carbono-carbono opcional, siempre que cuando un segundo enlace carbono- carbono está presente, entonces R3 está ausente.
Por consiguiente, en una realización (Realización 1.1a), la descripción proporciona un compuesto de fórmula (1a):
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o una sal del mismo, en donde
Q es un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis o siete miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S;
R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R2 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COoR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6; o R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un anillo aromático condensado de 6 miembros; R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R4 es un hidrógeno o un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o un grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb;
Ra se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbonado CM no aromático;
Rb es un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; amino; o un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
y la línea de puntos indica un segundo enlace carbono-carbono opcional, siempre que cuando un segundo enlace carbono- carbono está presente, entonces R3 está ausente.
Por consiguiente, en una realización (Realización 1.1b), la descripción proporciona un compuesto de fórmula (1b):
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o una sal del mismo, en donde
Q es un anillo heterocíclico de cinco o seis o siete miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S;
R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de
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carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R4 es un hidrógeno o un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
y la línea de puntos indica un segundo enlace carbono-carbono opcional, siempre que cuando un segundo enlace carbono- carbono está presente, entonces R3 está ausente.
Compuestos particulares de fórmula (1), (1 a) o (1 b) son tal como se define en las Realizaciones 1.2 a 1.180 que se exponen a continuación.
1.2 Un compuesto según la Realización 1.1 en donde Q es un anillo heterocíclico aromático o insaturado.
1.3 Un compuesto según la Realización 1.2 en donde Q es un anillo heterocíclico aromático.
1.4 Un compuesto según la Realización 1.3 en donde Q es un anillo heterocíclico aromático que contiene un miembro de anillo de nitrógeno y opcionalmente uno o dos miembros de anillo adicionales seleccionados de O, N y S.
1.5 Un compuesto según la Realización 1.4 en donde Q es un anillo heterocíclico aromático que contiene un miembro de anillo de nitrógeno y opcionalmente un miembro de anillo adicional seleccionado de O, N y S.
1.6 Un compuesto según la Realización 1.5 en donde Q es un anillo heterocíclico aromático que contiene uno o dos miembros de anillo de nitrógeno.
1.7 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.6 en donde Q es un anillo heterocíclico de
cinco miembros unido al anillo de seis miembros adyacente por un átomo de carbono del dicho anillo heterocíclico de
cinco miembros.
1.8 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.6 en donde Q es un anillo heterocíclico de cinco miembros unido al anillo de seis miembros adyacente por un átomo de nitrógeno del dicho anillo heterocíclico de cinco miembros.
1.9 Un compuesto según la Realización 1.1 en donde Q se selecciona de 1 -pirrolilo, 2-imidazolilo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, y formas tautoméricas de los mismos.
1.10 Un compuesto según la Realización 1.6 en donde Q es un anillo de pirrol.
1.11 Un compuesto según la Realización 1.6 en donde Q es un anillo de imidazol
1.12 Un compuesto según la Realización 1.6 en donde Q es un anillo de pirazol.
1.13 Un compuesto según la Realización 1.6 en donde Q se selecciona de 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 5-pirazolilo
y formas tautoméricas de los mismos.
1.14 Un compuesto según la Realización 1.1 en donde Q es un anillo de 6 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno.
1.15 Un compuesto según la Realización 1.14 en donde Q es piridilo, pirazilo o un anillo de 2-oxo-3N (3-piperidin- 2-ona) que contiene 0-2 enlaces insaturados C-C.
1.16 Un compuesto según la Realización 1.1 en donde Q es un anillo heterocíclico insaturado de 5, 6 o 7 miembros.
1.17 Un compuesto según la Realización 1.16 en donde Q es 5-pirollidinilo.
1.18 Un compuesto según la Realización 1.1 en donde Q es bicíclico; que tiene un anillo adicional unido a Q.
1.19 Un compuesto según la Realización 1.1b en donde Q tiene uno o más sustituyentes, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes, que pueden seleccionarse de un R1 y/o R2 en donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes adicionales para Q pueden incluir (L)-R10, (L)-R11 y (L)-R12, en donde L es un enlace o un grupo CH2; R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15 y SO2R15; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de
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carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan de un grupo R8que consiste en hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
en donde R15, R16 y R17 son iguales o diferentes, o pueden unirse entre sí para formar un anillo, y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado C1-6 no aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; o un grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; o un grupo de fórmula (L)-R18 en donde L es un enlace o un grupo CH2 y R18 es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan de un grupo R8
1.20 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.19 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5, COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan de un grupo R8que consiste en hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.21 Un compuesto según la Realización 1.20 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-5 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan de un grupo R8que consiste en flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; Nr5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.22 Un compuesto según la Realización 1.21 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan de un grupo R8que consiste en flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; Nr5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
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1.23 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.19 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SO2R5; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan de un grupo R8 que consiste en flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.24 Un compuesto según la Realización 1.23 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; ciano;
hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6;
SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.25 Un compuesto según la Realización 1.24 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; ciano; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor.
1.26 Un compuesto según la Realización 1.25 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; ciano; NR5R6; COR5; COOR5 y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor.
1.27 Un compuesto según la Realización 1.26 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; ciano; NH2, COR5; COOR5 y un grupo hidrocarbonado no aromático saturado C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor.
1.28 Un compuesto según la Realización 1.27 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; COR5; COOR5; CONR5R6 y un grupo alquilo C1-4.
1.29 Un compuesto según la Realización 1.28 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; COR5; COOR5 y un grupo alquilo C1-3.
1.30 Un compuesto según la Realización 1.29 en donde R1 se selecciona de hidrógeno; metilo; etilo y COOR5.
1.31 Un compuesto según la Realización 1.30 en donde R1 es hidrógeno.
1.32 Un compuesto según la Realización 1.30 en donde R1 es metilo o etilo.
1.33 Un compuesto según la Realización 1.20 a 1.30 en donde R1 es COOMe; COOEt; COMe; COEt; CONH2;
CF3; CONHMe; CON(Me)2; COCF3; CO-ciclopropilo; CO-ciclobutilo; CONHEt; COH; NH2; OMe;
1.34 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.33 en donde R2 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6; o se une junto con R1 para formar un anillo aromático condensado de 6 miembros.
1.35 Un compuesto según la Realización 1.34 en donde R2 se selecciona de hidrógeno; flúor; hidroxi; metoxi; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6.
1.36 Un compuesto según la Realización 1.35 en donde R2se selecciona de hidrógeno; flúor; metoxi; y un grupo hidrocarbonado saturado C1-4.
1.37 Un compuesto según la Realización 1.36 en donde R2 se selecciona de hidrógeno; flúor; metoxi; y un grupo alquilo C1-4.
1.38 Un compuesto según la Realización 1.37 en donde R2 se selecciona de hidrógeno y un grupo alquilo C1-3.
1.39 Un compuesto según la Realización 1.38 en donde R2 se selecciona de hidrógeno y metilo.
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1.40 Un compuesto según la Realización 1.34 en donde R2 se une junto con R1 para formar un anillo aromático condensado de 6 miembros que puede ser arilo o heteroarilo.
1.41 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.40 en donde la línea de puntos representa un segundo enlace carbono-carbono y R3 está ausente.
1.42 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.40 en donde R3 está presente y el segundo enlace carbono-carbono opcional está ausente.
1.43 Un compuesto según la Realización 1.42 en donde R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.44 Un compuesto según la Realización 1.43 en donde R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.45 Un compuesto según la Realización 1.44 en donde R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor.
1.46 Un compuesto según la Realización 1.45 en donde R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; hidroxi y metoxi.
1.47 Un compuesto según la Realización 1.46 en donde R3 es hidrógeno.
1.48 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.47 en donde R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbonado C1-6 acíclico.
1.49 Un compuesto según la Realización 1.48 en donde R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarbonado C1-3 acíclico.
1.50 Un compuesto según la Realización 1.49 en donde R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 o un grupo alquinilo C2-3.
1.51 Un compuesto según la Realización 1.50 en donde R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, etinilo y 1- propinilo.
1.52 Un compuesto según la Realización 1.51 en donde R4 se selecciona de hidrógeno y metilo.
1.53 Un compuesto según la Realización 1.52 en donde R4 es metilo.
1.54 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones anteriores en donde R5, cuando está presente, es un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o un grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb.
1.55 Un compuesto según la Realización 1.54 en donde el grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático es un grupo hidrocarbonado C1-4 saturado.
1.56 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.53 en donde R5, cuando está presente, es hidrógeno.
1.57 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.53 en donde R5, cuando está presente, se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbonado C1-4 saturado.
1.58 Un compuesto según la Realización 1.55 o la Realización 1.56 en donde el grupo hidrocarbonado C1-4 saturado es un grupo alquilo C1-4.
1.59 Un compuesto según la Realización 1.58 en donde el grupo hidrocarbonado C1-4 saturado es un grupo alquilo
C1-3.
1.60 Un compuesto según la Realización 1.59 en donde el grupo alquilo C1-3 se selecciona de metilo, etilo e isopropilo.
1.61 Un compuesto según la Realización 1.60 en donde el grupo alquilo C1-3 es etilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1.62 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones anteriores en donde R6, cuando está presente, es un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático.
1.63 Un compuesto según la Realización 1.62 en donde el grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático es un grupo hidrocarbonado C1-4 saturado.
1.64 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.61 en donde R6, cuando está presente, es hidrógeno.
1.65 Un compuesto según la Realización 1.63 en donde el grupo hidrocarbonado C1-4 saturado es un grupo alquilo
C1-3.
1.66 Un compuesto según la Realización 1.65 en donde el grupo alquilo C1-3 se selecciona de metilo, etilo e isopropilo.
1.67 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones anteriores en donde R7, cuando está presente, es un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático.
1.68 Un compuesto según la Realización 1.67 en donde el grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático es un grupo hidrocarbonado C1-4 saturado.
1.69 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.66 en donde R7, cuando está presente, es hidrógeno.
1.70 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.66 en donde R7, cuando está presente, se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbonado C1-4 saturado.
1.71 Un compuesto según la Realización 1.68 o la Realización 1.70 en donde el grupo hidrocarbonado C1-4 saturado es un grupo alquilo C1-4.
1.72 Un compuesto según la Realización 1.71 en donde el grupo hidrocarbonado C1-4 saturado es un grupo alquilo
C1-3.
1.73 Un compuesto según la Realización 1.72 en donde el grupo alquilo C1-3 se selecciona de metilo, etilo e isopropilo.
1.74 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones anteriores en donde, cuando R1 es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, este se selecciona de anillos aromáticos que contienen 0, 1 o 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.75 Un compuesto según la Realización 1.74 en donde el anillo aromático es carbocíclico.
1.76 Un compuesto según la Realización 1.74 en donde el anillo aromático es heterocíclico.
1.77 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.73 en donde, cuando R1 es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, este se selecciona de anillos no aromáticos que contienen 0, 1 o 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.78 Un compuesto según la Realización 1.77 en donde el anillo no aromático es carbocíclico.
1.79 Un compuesto según la Realización 1.77 en donde el anillo no aromático es heterocíclico.
1.80 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.74 a 1.79 en donde el anillo es un anillo de 5 miembros.
1.81 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.74 a 1.79 en donde el anillo es un anillo de 6 miembros.
1.82 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones anteriores en donde, cuando R1 es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, este está sustituido con 0, 1,2 o 3 sustituyentes R8.
1.83 Un compuesto según la Realización 1.82 en donde hay 0, 1 o 2 sustituyentes R8 presentes.
1.84 Un compuesto según la Realización 1.83 en donde hay 0 sustituyentes R8 presentes.
1.85 Un compuesto según la Realización 1.82 en donde hay 1 sustituyente R8 presente.
1.86 Un compuesto según la Realización 1.82 en donde hay 2 sustituyentes R8 presentes.
5
10
15
20
25
1.87 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.81,1.82,1.83,1.85 y 1.86 en donde R8 cuando está presente se selecciona de flúor; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.88 Un compuesto según la Realización 1.87 en donde R8 se selecciona de flúor; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.89 Un compuesto según la Realización 1.88 en donde R8 se selecciona de flúor; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor.
1.90 Un compuesto según la Realización 1.89 en donde R8 se selecciona de ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; y alquilo C1-4.
1.91 Un compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.40 y 1.42 a 1.53 en donde el resto:
imagen4
se selecciona de los grupos AAA a ACB a continuación:
imagen5

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    Un compuesto de fórmula (1b):
    imagen1
    (1b)
    o una sal del mismo, en donde
    Q es un anillo heterocíclico de cinco o seis o siete miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S; en donde Q puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, que pueden seleccionarse de R1 y/o R2 en donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes o Q puede estar sustituido con (L)-R10, (L)-R11 y (L)-R12, en donde L es un enlace o un grupo CH2; R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15 y SO2R15; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan del grupo R8;
    R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; un grupo
    hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan del grupo R8;
    R2 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6; o R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un anillo aromático condensado de 6 miembros;
    R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o un grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb;
    Ra se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático;
    Rb es un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; amino; o un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;
    R8 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
    r15, r16 y r17 son iguales o diferentes, o pueden unirse entre sí para formar un anillo, y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado C1-6 no aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; o un grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; o un grupo de fórmula (L)-R18 en donde L es un enlace o un grupo CH2 y R18 es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos, en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan del grupo R8;
    10
  2. 2.
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45 3.
  3. 4. 50
  4. 5.
    R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
    R4 es un hidrógeno o un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y la línea de puntos indica un segundo enlace carbono-carbono opcional, siempre que cuando un segundo enlace carbono-carbono está presente, entonces R3 está ausente.
    Un compuesto según la reivindicación 1 representado mediante la fórmula 1
    (1)
    imagen2
    o una sal del mismo, en donde
    Q es un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que contiene 1,2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S;
    R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
    R2 se selecciona de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6; o R1 y R2 pueden unirse entre sí para formar un anillo aromático condensado de 6 miembros; R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
    R4 es un hidrógeno o un grupo hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
    R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o un grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb;
    Ra se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático;
    Rb es un grupo hidrocarbonado C1-4 no aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de flúor; cloro; bromo; ciano; hidroxi; metoxi; amino; o un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y la línea de puntos indica un segundo enlace carbono-carbono opcional, siempre que cuando un segundo enlace carbono-carbono está presente, entonces R3 está ausente.
    Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 en donde Q es un anillo heterocíclico aromático que contiene uno o dos átomos de nitrógeno.
    Un compuesto según la reivindicación 3 en donde Q es (i) un anillo de imidazol o (ii) un anillo de pirazol o en donde Q es (i) un anillo de piperidin-2-ona o (ii) un anillo de pirrolidina.
    El compuesto según la reivindicación 1 en donde Q es un anillo heterocíclico insaturado de 5, 6 o 7 miembros.
  5. 6. El compuesto según la reivindicación 1 en donde el resto:
    imagen3
    se selecciona de los grupos AAA a ACB, BAA a BCZ, CAA a CBZ, DAA a DBG o EAA a EAB:
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen10
    Un compuesto según la reivindicación 1 en donde Q es bicíclico o está sustituido con uno o más grupos seleccionados de (L)-R10, (L)-R11 y (L)-R12, en donde L es un enlace o un grupo CH2; R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR15; NR15R16; COR15; CSR15; COOR15; COSR15; OCOR15; NR17COR15; CONR15R16; CSNR15R16; NR17CONR15R16; R17COOR15; OCONR15R16; SR15; SOR15; SO2R15; un grupo hidrocarbonado no aromático C1.6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
    en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan de un grupo R8 que consiste en hidrógeno; flúor; cloro; bromo; ciano; oxo; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; OCONR5R6; SR5; SOR5 y SO2R5; y un grupo
    hidrocarbonado no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
    en donde R15, R16 y R17 son iguales o diferentes, o pueden unirse entre sí para formar un anillo, y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado C1-6 no aromático opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarbonado pueden sustituirse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; o un grupo de fórmula CH2N(Ra)COORb; o un grupo de fórmula (L)-R18 en donde L es un enlace o un grupo CH2 y R18 es un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
    en donde los sustituyentes opcionales para el anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido se seleccionan de un grupo R8
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 en donde en donde R1 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; OR5; NR5R6; COR5; COOR5; OCOR5; NR7COR5; CONR5R6; NR7CONR5R6; NR7COOR5; SO2R5; y un grupo hidrocarbonado no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 en donde R2 es hidrógeno.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde R3 está presente y el segundo enlace carbono-carbono opcional está ausente, y en donde R3 se selecciona de hidrógeno; flúor; hidroxilo, metoxi y ciano.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde R4 se selecciona de hidrógeno y metilo.
    Un compuesto según la reivindicación 1 que es
    2-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4-cloro-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4-ciano-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaesp¡roÍ3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[1-(etoxicarbonil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4,5-dicloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(4,5-dicloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(3-amino-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1,3-oxazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1,3-tiazol-2-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1,3-tiazol-2-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4H-1,2,4-triazol-3-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(5-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1,2,4-tiadiazol-5-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1H-pirrol-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1H-pirazol-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-hidroxi-4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxipiperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-hidroxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-metoxi-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1,2-oxazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1,3-tiazol-4-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[1-(cianometil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo ácido (2-{1-[6-(etoxicarbonil)-6-azaespiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-1H-imidazol-1-il)acético 2-(4-{1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-iI)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
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    60
    65
    2-[4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4-et¡M-met¡MH-p¡razol-5-¡I)p¡per¡din-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[4-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡I)p¡per¡d¡n-1-il]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de et¡lo 2-[4-(1H-tetrazol-1-¡I)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[4-(5-met¡MH-tetrazoM-¡I)p¡per¡din-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[4-(1-metil-1H-tetrazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1-et¡MH-tetrazol-5-¡I)p¡per¡d¡n-1-il]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[4-(2-et¡l-2H-tetrazol-5-¡l)p¡per¡d¡n-1-il]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[4-(1-cidoprop¡l-1H-tetrazol-5-¡I)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[4-(lH-p¡razoM-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carbox¡lato de (1,1-2H2)etilo 2-[4-(1H-p¡razoM-¡I)p¡per¡d¡n-1-il]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de (2,2,2-2Ha)etilo 2-[4-(1H-p¡razoM-¡I)p¡per¡d¡n-1-il]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de (2Hs)etilo 2-[4-(l-met¡MH-p¡razol-5-¡I)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carbox¡lato de (1,1-2H2)etilo 2-[4-(l-met¡MH-p¡razol-5-¡I)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carbox¡lato de (2,2,2-2Ha)etilo 2-[4-(1-met¡MH-p¡razol-5-¡I)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carbox¡lato de (2Hs)etilo 2-[4-(p¡rrolid¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[4-(1-form¡lp¡rrolid¡n-2-¡I)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[4-(1-acet¡lp¡rrolid¡n-2-¡I)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[1-(tr¡fIuoroacet¡I)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[4-(1-propano¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡l)p¡per¡din-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de metilo 2-[4-(1-propano¡lp¡rrolid¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-propano¡lp¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(ddoprop¡lcarboml)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-il}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(c¡dobut¡lcarbon¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[l-(metox¡carbon¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de metilo 2-{4-[l-(metox¡carbon¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(metox¡carbon¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2R)-1-(metox¡carbon¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[l-(etox¡carbon¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(met¡lcarbamo¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de metilo 2-{4-[l-(met¡lcarbamo¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(met¡lcarbamo¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2R)-1-(met¡lcarbamo¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[l-(et¡lcarbamo¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[l-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[4-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-¡I)p¡per¡d¡n-1-il]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[l-(W-met¡lgl¡dI)p¡rrol¡d¡n-2-¡I]p¡per¡din-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[l-(metox¡carbamo¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(propan-2-¡lcarbamo¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)carbamo¡l]p¡rrol¡d¡n-2-¡l}piper¡d¡n-1-¡l)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(azet¡d¡n-1-¡Icarbon¡I)p¡rrolid¡n-2-¡I]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(morfol¡n-4-¡lcarboml)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(ddoprop¡lcarbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4~]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(ddobut¡lcarbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(2-metox¡et¡l)carbamo¡l]p¡rrolid¡n-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡I)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(p¡rrol¡d¡n-1-¡IcarbomI)p¡rrol¡d¡n-2-¡I]p¡per¡d¡n-1-il}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(metox¡carbamo¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[metox¡(met¡l)carbamo¡l]p¡rrolid¡n-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡I)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(l-met¡lddobut¡l)carbamo¡l]p¡rrol¡d¡n-2-il}p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(3-met¡loxetan-3-¡l)carbamo¡l]p¡rrol¡din-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡I)carbon¡l]pirrol¡d¡n-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6- carboxilato de etilo
    2-(4-{(2S)-1-[(3,3-d¡fluoroddobut¡l)carbamo¡l]p¡rrol¡d¡n-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6- carboxilato de etilo
    2-(4-{(2S)-1-[(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡I)carbon¡l]pirrol¡d¡n-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6- carboxilato de etilo
    2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)carbamo¡l]p¡rrol¡din-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de metilo 2-(4-{(2S)-1-[(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡I)carbon¡l]pirrol¡d¡n-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6- carboxilato de metilo
    2-(4-{(2S)-1-[et¡l(propan-2-¡l)carbamo¡l]p¡rrol¡din-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡I)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(ddobut¡lox¡)carboml]p¡rrol¡d¡n-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡I)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(2-fluoroet¡l)carbamo¡l]p¡rrolid¡n-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡I)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(2,2-d¡fluoroet¡l)carbamo¡l]p¡rrol¡din-2-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡I)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(metox¡acetil)p¡rrol¡d¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-(4-{(2S)-1-[(2-fluoroetoxi)carboml]pin'olidin-2-il}pipendin-1-N)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-trifluoroetoxi)carbonil]pin'olidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(metilsulfanil)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-iI)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(2-metoxietoxi)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-iI)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-{[2-(dimetilamino)etoxi]carbonil}pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6- carboxilato de etilo
    2-{4-[(2S)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(3,3,3-trifIuoropropanoiI)pirrolidin-2-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[(piridin-2-ilmetil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[metil(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6- carboxilato de etilo
    2-{4-[(2S)-1-(oxetan-3-ilcarbamoil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[metil(oxetan-3-il)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-propanotioilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S,4S)-4-fluoro-1-propanoilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-4,4-difluoro-1-propanoilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[3-(piridin-2-iI)propanoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-iI)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[metil(piridin-2-ilmetil)carbamoil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6- carboxilato de etilo
    2-(4-{(2S)-1-[(piridin-2-ilmetoxi)carbonil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-{W-[(benciloxi)carboml]-p-alaml}pirrolidm-2-il]piperidm-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6- carboxilato de etilo
    2-{4-[(2S)-1-(p-alaml)pirrolidin-2-N]pipendin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-{[2-(metilamino)etoxi]carbonil}pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(2-fIuoroetil)pirrolidin-2-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(2,2,2-trifIuoroetil)pirrolidin-2-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(3,3,3-trifIuoropropiI)pirrolidin-2-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4-{(2S)-1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-bencilpirrolidin-2-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(metilcarbamotioil)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[2-(metilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-fenilpirrolidin-2-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(piridin-2-iI)pirrolidin-2-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-{4-[(2S)-1-(piridin-2-iI)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(piridin-4-iI)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(pirimidin-2-iI)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(l,3-tiazol-2-iI)pirrolidin-2-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(l,3,4-tiadiazol-2-iI)pirrolidin-2-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-(metoxicarboml)pirrolidin-1-il]pipendin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
    1- {1-[6-(etoxicarbonil)-6-azaespiro[3.4]oct-2-il]piperidin-4-il}-4,4-difluoro-D-prolina
    2- {4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-iI}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-iI}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-(dimetilcarbamoil)-4,4-difluoropirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-carbamoil-4,4-difluoropirrolidin-1-N]pipendin-1-il}-6-azaespiro[3.4"]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metoxicarbamoil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4-{(2R)-4,4-difluoro-2-[metoxi(metil)carbamoil]pirrolidin-1-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6- carboxilato de etilo
    2-{4-[(2S)-4,4-difluoro-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-iI}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-2-(dimetilcarbamoil)-4,4-difluoropirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-(metoxicarbonil)-2-metilpirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(6-oxo-7-oxa-1-azaespiro[4.4]non-1-N)pipendin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(4S)-4-(metoxicarbonil)-1,3-tiazolidin-3-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(3R)-3-fIuoropirrolidin-1-N]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-N)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-(difluorometil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-(trifIuorometil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(3-azabiddo[3.1.0]hex-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-4,4-difluoro-2-metilpirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(metoximetil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(1-hidroxietil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(1-hidroxietil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-4,4-difluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6- carboxilato de etilo
    2-[4-(2-oxopirrolidin-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2,5-dioxopirrolidin-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-etil-5-oxopirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-2-etil-5-oxopirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2,2-dimetil-5-oxopirrolidin-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(4R)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(4R)-4-etil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(4R)-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,3-oxazolidin-3-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(4S)-4-metil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(4S)-4-etil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(4S)-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,3-oxazolidin-3-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2-oxoimidazolidin-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[2-(1H-pirazol-5-il)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[2-(1,2-oxazol-3-il)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[2-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[2-(1-metiMH-tetrazol-5-iI)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-(tiofen-2-iI)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R)-2-(l,3-tiazol-2-iI)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilcarboml)pirrolidin-2-il]piperidin-1-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
    2-{4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-iI}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-iI}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R,4R)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-iI]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-{4-[(2S)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-iI)pirrolidin-2-iI]piperidin-1-iI}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de 2-fluoroetilo 2-[4-(3-hidroxipiridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de 2-fluoroetilo 2-[4-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4-aminopirimidin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-ciano-4-(piridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(6-metoxipiridin-2-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de metilo 2-(4-metil-2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(5-metil-2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(1-etil-2-oxo-3,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[2-oxo-1-(propan-2-iI)-3,4'-bipiperidin-1'-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2-oxo-1,3-oxazinan-3-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(5,5-dimetil-2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-iI)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(l,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[4-(tiomorfolin-4-il)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(3,3-difluoro-1,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-(4,4-difluoro-1,4'-bipiperidin-1'-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (2R)-1'-[6-(etoxicarbonil)-6-azaespiro[3.4]oct-2-il]-1,4'-bipiperidin-2-carboxilato de metilo
    10
    15
    2-[(2R)-2-(met¡lcarbamo¡l)-1,4'-bipiperidin-1'-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo 2-[(2R)-2-(d¡met¡lcarbamo¡l)-1,4'-b¡p¡per¡d¡n-1'-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de etilo 2-[(2S)-2-(metilcarbamoil)-1,4'-b¡p¡per¡d¡n-1'-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de et¡lo 2-(l-propano¡l-2,4'-b¡p¡per¡d¡n-1'-¡l)-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de et¡lo 2-[1-(met¡lcarbamo¡l)-2,4'- b¡p¡per¡d¡n-1'-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de et¡lo 2-[4-(2-oxoazepan-1-¡I)p¡per¡d¡n-1-¡l]-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de et¡lo 2-{4-[2-(metox¡carbon¡l)azepan-1-N]p¡per¡d¡n-1-¡l}-6-azaesp¡ro[3.4]octano-6-carbox¡lato de et¡lo o una sal del m¡smo.
  6. 13. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto tal como se def¡ne en una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12 y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
  7. 14. Un compuesto según las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12 para usar en el tratam¡ento de un trastorno cogn¡t¡vo o trastorno ps¡cót¡co o para el tratam¡ento o d¡sm¡nuc¡ón de la gravedad de dolor agudo, crón¡co, neuropát¡co, o ¡nflamator¡o o para el tratam¡ento de ad¡cc¡ón, o para el tratam¡ento de trastornos de mov¡m¡ento.
  8. 15. Un compuesto según la re¡v¡nd¡cac¡ón 14 para usar en el tratam¡ento de la enfermedad de Alzhe¡mer, demenc¡a con cuerpos de Lewy o esqu¡zofren¡a.
    Recuento de actividad locomotora (0-90 min)
    Q\
    Ejemplo 1-33 Isómero 2
    imagen11
    I I Vehículo
    VA Escopolamina (1 mg/kg IP) OID + 3 mg/kg (PO)
    K3 + 10 mg/kg (PO)
    H + 30 mg/kg (PO)
    OS! + donepezilo (0,1 mg/kg IP)
    Ejemplo 1-32 Isómero 2
    imagen12
    frente a d-anfetamina
    Vehículo/vehículo Vehículo/anfetamina + 30 mg/kg po Xanomelina 3 mg/kg se
    CT3
    O
    -I—»
    O
    E
    o
    o
    _o
    "O
    ■o
    o
    03
    CD
    T3
    O
    O
    O
    O
    cu
    Ejemplo 1-33 Isómero 2
    2000 n
    ^1500-
    o1000-
    CD
    ° 500- 0-
    imagen13
    imagen14
    ***
    imagen15
    ***
    imagen16
    imagen17
    □ Vehículo/vehículo E3 Vehículo/anfetamina Om + 3 mg/kg po ^ + 10 mg/kg po H + 30 mg/kg po S3 Xanomelina 3 mg/kg se
    * p < 0,05 diferencia significativa frente a d-anfetamina *** p < 0,01 diferencia significativa frente a d-anfetamina
    Fig. 2
    Recuento de actividad locomotora (0-90 min)
    Ejemplo 1-21 Isómero 2
    a\
    K>
    imagen18
    p < 0,05 diferencia significativa frente a d-anfetamina ' p < 0,001 diferencia significativa co frente a d-anfetamina o
    □ Vehículo/vehículo VA Vehículo/anfetamina ITTI + 1 mg/kg po E3 + 3 mg/kg po [=l + 10 mg/kg po E3 Xanomelina 3 mg/kg se
    ro
    o
    o
    E
    o
    o
    o
    3000-
    | | 2000- ■-S O
    O 05
    ” Ó 1000-
    "O
    05
    O
    05
    en
    Ejemplo 2-27 Isómero 2
    imagen19
    frente a d-anfetamina p < 0,001 diferencia significativa frente a d-anfetamina
    Ejemplo 2-7 Isómero 2
    imagen20
    I I Vehículo/vehículo VZk Vehículo/anfetamina DU + 30 mg/kg po E§] Xanomelina 3 mg/kg
    imagen21
    p < 0,001 diferencia significativa frente a d-anfetamina
    I I Vehículo/vehículo YZÁ Vehículo/anfetamina DU + 3 mg/kg po E2 + 10 mg/kg po H + 30 mg/kg po E3 Xanomelina 3 mg/kg se
    Fig.2
    (continuación)
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