ES2687418T3 - Derivado de indolona sustituido con pirrol, método para su preparación, composición que comprende el mismo y su uso - Google Patents

Derivado de indolona sustituido con pirrol, método para su preparación, composición que comprende el mismo y su uso Download PDF

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Abstract

Un derivado de indolona sustituido con pirrol con una estructura mostrada en la fórmula general (I) a continuación, compuesto 4, compuesto 6, compuesto 7, compuesto 8, compuesto 9 o compuesto 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** en donde m se selecciona de 0, 1 y 2; n se selecciona de 1, 2 y 3; y R se selecciona de hidrógeno, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un cicloalquilo C3-C7 , carbonilo sustituido con un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquil C3-C7 carbonilo, t-butoxicarbonilo, carbamoílo sustituido, o un carbamoílo cíclico de 5 a 7 eslabones;**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Derivado de indolona sustituido con pirrol, metodo para su preparacion, composicion que comprende el mismo y su uso
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un derivado de indolona sustituido con pirrol o a sus sales farmaceuticamente aceptables, a una composicion que comprende el mismo y a su uso. En particular, la presente invencion se refiere a un derivado de indolona sustituido por pirrol como un inhibidor de tirosina cinasa de objetivo multiple, a una composicion farmaceutica que comprende el derivado, y a su uso medico.
Tecnica anterior
El cancer se ha convertido en la enfermedad que representa la mayor amenaza para la salud de los seres humanos en la sociedad moderna. Hasta la fecha, muchos medicamentos contra el cancer disponibles en el mercado todavfa son farmacos citotoxicos descubiertos en el siglo pasado, que destruyen un gran numero de celulas normales durante el tratamiento tumoral, produciendo efectos secundarios intolerables para los pacientes, y surge otro problema diffcil de resistencia a los medicamentos ya que estos medicamentos se utilizan ampliamente.
La inhibicion del vaso tumoral representa un nuevo metodo desarrollado en la ultima etapa del siglo pasado para el tratamiento tumoral, y su investigacion se baso en la teona propuesta por Folkman de que la supervivencia, el crecimiento y la metastasis de los tumores dependen de una extensa red de neovasos (Folkman J. et al., N. Engl. J. Med., 1971, 285, 1182 -1186). Se ha encontrado en una gran cantidad de investigacion clinica que los tejidos tumorales contienen muchos neovasos, y el crecimiento y la metastasis de las celulas tumorales requieren una gran cantidad de vasos para suministrar suficiente oxfgeno y nutrientes. La inhibicion de la neoangiogenia en tumores puede "mantener en inanicion" celulas tumorales hasta la muerte, mientras que la inhibicion de neovasos tiene poco impacto en las celulas normales porque hay muy pocos neovasos alrededor de celulas normales lo que da como resultado farmacos antitumorales basados en la inhibicion de vasos que tienen caractensticas tales como alta eficiencia, seguridad y baja toxicidad.
La inhibicion del vaso se puede clasificar en inhibicion directa e inhibicion indirecta. La inhibicion directa es una accion sobre las celulas endoteliales vasculares para inhibir la angiogenia, la extension y el soporte nutricional a las celulas tumorales de los vasos. El metodo principal que se usa actualmente aqrn es la terapia metronomica con un farmaco citotoxico, que puede mitigar los efectos secundarios del farmaco citotoxico pero tiene dificultades para mejorar el dano causado por el farmaco en el cuerpo humano. La inhibicion indirecta suprime la neoangiogenia inhibiendo los factores angiogenos requeridos para la angiogenia (Cao, Y et al., Int. J. Biochem. Cell Biol., 2001, 33, 357-369). El proceso de angiogenia incluye la activacion de celulas endoteliales vasculares bajo la accion de un activador; la secrecion de proteasas de las celulas endoteliales para degradar la membrana basal; la migracion y proliferacion de las celulas endoteliales; la formacion de la luz de los neocapilares; y la captacion de pericitos para estabilizar la estructura periferica de los neocapilares. En condiciones fisiologicas, existen dos tipos de factores que actuan en la angiogenia, a saber, los inhibidores de la angiogenia y los factores proangiogenos. Los inhibidores de la angiogenia se pueden clasificar en dos tipos principales segun su especificidad funcional: un tipo son los inhibidores de la angiogenia que actuan espedficamente en las celulas endoteliales, incluidos angiostatina, endostatina y similares; y el otro tipo son inhibidores de angiogenia que actuan de forma no espedfica sobre celulas endoteliales, incluidos citocinas, inhibidores de metaloproteinasas husticas, inhibidores de serina proteasa, productos genicos supresores de tumores y similares. Los factores proangiogenos incluyen el factor de crecimiento epidermico (EGF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y similares (Hanks, S. K., et al., FASEB, 1995, 9, 576-696). Pueden verse expresiones de alto nivel de diversos factores proangiogenos en diferentes tipos de tumores, tal como una expresion de alto nivel de EGF normalmente observada en tumores de celulas epiteliales, y una expresion de alto nivel de PDGF normalmente vista en el glioma. Las estrategias actuales para desarrollar un farmaco anticancengeno contra la via de neoangiogenia tumoral se centran principalmente en el aumento de los inhibidores de la angiogenia y la disminucion de los factores proangiogenos, en donde inhibiendo las expresiones de alto nivel de los factores proangiogenos, especialmente al dirigirse a la via de senalizacion VEGF/VEGFR , se ha convertido en el objetivo principal de los estudios actuales.
VEGF es una glicoprotema en el cuerpo humano y desempena una funcion importante en la angiogenia. La familia VEGF humana incluye VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E y PLGF.VEGF puede actuar selectivamente sobre VEGFR (receptor de VEGF) que es una clase de protemas transmembrana de tirosina cinasa. La union de VEGF a VEGFR cambia la configuracion de VEGFR, y da como resultado la dimerizacion del receptor y tambien la fosforilacion de sitios de tirosina intracelular, activando de este modo las vfas de transduccion corriente abajo (Joukov, V., et al., EMBO J., 1996, 15, 290- 298). Estudios exhaustivos demuestran que la via de transduccion de senalizacion VEGF VEGFR es la via de migracion y proangiogena mas importante en las celulas. Mediante la inhibicion de esta via, se puede inhibir el crecimiento y la migracion de celulas endoteliales, y a su vez se puede inhibir el crecimiento de tumores. Actualmente, se han aprobado varios de estos medicamentos y mas de 30 medicamentos estan en ensayos clmicos. Un farmaco importante es un anticuerpo monoclonal VEGF biotecnologico
humanizado denominado bevacizumab (nombre comercial Avastin), que es el primer farmaco aprobado contra la angiogenia en tumores y es capaz de unirse espedficamente a VEGF-A para bloquear la via VEGF/VEGFR. Este farmaco alcanzo gran exito inicialmente despues de su aprobacion, pero el problema de la resistencia al farmaco surgio gradualmente en su uso a largo plazo. Otros estudios ponen de manifiesto que la inhibicion espedfica de 5 VEGF-A hace que las celulas liberen una gran cantidad de otros factores proangiogenos, como PLGF y FGF, y dicho fenomeno se denomina reaccion de rescate de angiogenia. Para resolver el problema de resistencia a los medicamentos, una estrategia posible es desarrollar inhibidores de multiples objetivos.
Sunitinib es solo un farmaco anticancengeno de multiples objetivos desarrollado por Pfizer, que es un inhibidor que actua sobre las tirosina cinasas de multiples objetivos y puede inhibir eficazmente las tirosina cinasas receptoras tales como VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PdGfR-P y c-Kit, FLT-3. Al inhibir estas protemas, sunitinib bloquea la expresion de diversos factores proangiogenos en celulas cancerosas, de modo que se puede realizar un objetivo para suprimir la neoangiogenia y matar por inanicion las celulas cancerosas (Abrams, T. J. et al., Mol. Cancer Ther., 2003, 2, 1011-1021). Ademas, sunitinib tambien presenta inhibicion espedfica directa contra celulas cancerosas que tienen mutaciones en c-Kit y FLT-3. Sunitinib fue aprobado por la FDA en 2006, principalmente para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal y carcinoma de celulas renales, como el primer medicamento contra el cancer aprobado para dos tipos de indicaciones al mismo tiempo. Aunque sunitinib presenta una notable eficacia antitumoral, los efectos secundarios como falta de energfa, depresion de la medula osea y fiebre aun se encuentran en pacientes a quienes se administra clmicamente sunitinib. Sunitinib presenta una fuerte acumulacion en los tejidos y no se puede tomar de forma continua, y en escenarios clmicos su administracion se realiza de forma sucesiva durante cuatro semanas y luego se interrumpe durante dos semanas. Sin embargo, se demuestra en la investigacion que la neoangiogenia en los tumores se recupera durante la retirada del farmaco. Por lo tanto, es necesario modificar la estructura qmmica para reducir los efectos secundarios toxicos, optimizar las posibilidades farmaceuticas y encontrar medicamentos mas seguros y mas eficaces. Sunitinib presenta una fuerte acumulacion en los tejidos y no se puede tomar de forma continua, y en escenarios clmicos su administracion se realiza de forma sucesiva durante cuatro semanas y luego se detiene durante dos semanas. Sin embargo, se muestra en la investigacion que la neoangiogenia en los tumores se recupera durante la retirada del farmaco. Por lo tanto, es necesario modificar la estructura qmmica para reducir los efectos secundarios toxicos, optimizar la farmacologfa y encontrar medicamentos mas seguros y mas eficaces.
Compendio de la invencion
30 Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un inhibidor de receptor de tirosina cinasa de multiobjetivos con gran eficacia y baja toxicidad.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un grupo de derivados de indolona sustituidos con pirrol que inhiben el crecimiento tumoral.
Otro objetivo mas de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprende los 35 derivados de indolona sustituidos con pirrol.
Otro objetivo mas de la presente invencion es proporcionar el uso de los derivados de indolona sustituidos con pirrol y una composicion farmaceutica que comprende los derivados de indolona sustituidos con pirrol.
La presente invencion proporciona un derivado de indolona sustituido con pirrol con una estructura mostrada en la formula general (I) a continuacion, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
40
en donde
m se selecciona de 0, 1 y 2; n se selecciona de 1, 2 y 3; y R se selecciona de hidrogeno, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un cicloalquilo C3-C7, carbonilo sustituido con un
imagen1
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alquilo Ci-C 6 lineal o ramificado, cicloalquil C3-C7 carbonilo, t-butoxicarbonilo, carbamoHo sustituido o un carbamoHo dclico de 5 a 7 eslabones.
En el derivado de indolona sustituido con pirrol anterior, R se selecciona preferiblemente de hidrogeno, un alquilo Ci- C3 lineal o ramificado, un cicloalquilo C4-C6, carbonilo sustituido con un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquil 5 C3 -C6 carbonilo, t-butoxicarbonilo, N,N-dimetilcarbamoHo, N,N-dietilcarbamoHo, N,N-dipropilcarbamoHo, pirrolidin-1- ilcarbonil, o piperidin-1-ilcarbonilo
En el derivado de indolona sustituido con pirrol anterior, R se selecciona mas preferiblemente de hidrogeno, metilo, t-butoxicarbonilo, N,N-dimetilcarbamoflo o pirrolidin-1-ilcarbonilo.
Segun la presente invencion, el derivado de indolona sustituido con pirrol se selecciona preferiblemente de los 10 compuestos 1 a 15 a continuacion:
Compuesto n°
Estructura del compuesto
1
NBoc h H ^ H
2
h ^ H
3
0 /"n> \ H ^ H

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de indolona sustituido con pirrol con una estructura mostrada en la formula general (I) a continuacion, compuesto 4, compuesto 6, compuesto 7, compuesto 8, compuesto 9 o compuesto 15, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
    5
    imagen1
    en donde m se selecciona de 0, 1 y 2;
    n se selecciona de 1, 2 y 3; y
    R se selecciona de hidrogeno, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un cicloalquilo C3-C7, carbonilo sustituido con un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquil C3-C7 carbonilo, t-butoxicarbonilo, carbamoflo sustituido, o un carbamoflo 10 ciclico de 5 a 7 eslabones;
    imagen2
    imagen3
  2. 2. El derivado de indolona sustituido con pirrol segun la reivindicacion 1, en donde R se selecciona de hidrogeno, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, un cicloalquilo C4-C6, carbonilo sustituido con un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquil C3-C6 carbonilo, t- butoxicarbonilo, N,N-dimetil carbamoflo, N,N-dietilcarbamono, N,N-dipropilcarbamoflo,
    5 pirrolidin-1-il carbonilo o piperidin-1-ilcarbonilo.
  3. 3. El derivado de indolona sustituido con pirrol segun la reivindicacion 1, en donde R se selecciona de hidrogeno, metilo, t-butoxicarbonilo, N,N-dimetil carbamoilo o pirrolidin-1-ilformilo.
  4. 4. El derivado de indolona sustituido con pirrol segun la reivindicacion 1, en donde el derivado de indolona sustituido con pirrol con una estructura mostrada en la formula general (I) se selecciona de los compuestos 1 a 3, 5 y 10 a 14 a
    10 continuacion:
    imagen4
    imagen5
    imagen6
  5. 5. El derivado de indolona sustituido con pirrol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 4, en donde las sales son hidrocloruros.
  6. 6. Una composicion farmaceutica, que comprende:
    5 una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas derivados de indolona sustituidos con pirrol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, y
    opcionalmente productos auxiliares.
  7. 7. Los derivados de indolona sustituidos con pirrol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6 para su uso en el
    10 tratamiento del cancer.
  8. 8. Los derivados de indolona sustituidos con pirrol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6 para su uso segun la reivindicacion 7, en donde la enfermedad es en un mairnfero y esta relacionada con el receptor de tirosina cinasa.
  9. 9. Los derivados de indolona sustituidos con pirrol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun una 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6 para su uso en el
    tratamiento y/o prevencion (i) de tumores en los que interviene el receptor de tirosina cinasa o (ii) la proliferacion de celulas tumorales y la migracion dirigida por el receptor de tirosina cinasas, en un mamnfero.
  10. 10. Los derivados de indolona sustituidos con pirrol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables o la composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion segun la reivindicacion 8 o 9, en donde el mairnfero es un ser humano.
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