ES2644309T3 - Compuestos y métodos para inhibir el anticuerpo mediado por NHE en el tratamiento de trastornos asociados a la retención de líquidos o a la sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal - Google Patents

Compuestos y métodos para inhibir el anticuerpo mediado por NHE en el tratamiento de trastornos asociados a la retención de líquidos o a la sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal Download PDF

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Tao Chen
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Jeffrey Jacobs
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Description

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inhiben NHE, el compuesto de inhibición de NHE (es decir, un compuesto de Fórmula (I)) que posee propiedades fisicoquímicas generales que lo hacen sustancialmente impermeable o sustancialmente no biodisponible de manera sistémica. El resto Núcleo puede estar unido a esencialmente cualquier posición sobre, o dentro del resto de molécula pequeña inhibidor de NHE, siempre que la instalación del mismo no afecte significativamente de manera adversa a la actividad inhibidora de NHE.
En otra realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
(a) NHE es un resto de molécula pequeña que inhibe NHE que tiene la estructura de Fórmula (A):
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15
en la que:
cada R1, R2, R3, R5 y R9 se seleccionan independientemente de H, halógeno,-NR7(CO)R8, -(CO)NR7R8, -SO2
20 NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7R8, -OR7, -SR7,-O(CO)NR7R8, -NR7(CO)OR8, y -NR7SO2NR8, donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-6, -alquil C1-6-OH o un enlace que une la molécula pequeña que inhibe NHE a L, con la condición de que al menos uno sea un enlace que une la molécula pequeña que inhibe NHE a L; R4 se selecciona entre H, alquilo C1-C7, o un enlace que une la molécula pequeña que inhibe NHE a L;
25 R6 está ausente o se selecciona de entre H y alquilo C1-C7; y Ar1 y Ar2 representan independientemente un anillo aromático o un anillo heteroaromático;
(b) Núcleo es un resto Núcleo que tiene la siguiente estructura de Fórmula (C):
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30
en la que:
W se selecciona entre alquileno, polialquilenglicol, -C(=O)-NH-(alquileno)-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH35 (polialquilenglicol)-NH-C(=O)-,-C(=O)-(alquileno)-C(=O)-, -C(=O)-(polialquilenglicol)-C(=O)-y cicloalquilo,
X es N;
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compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso, el solvato puede ser un hidrato. Como alternativa, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. El
5 compuesto de la invención puede ser un solvato verdadero, aunque en otros casos, el compuesto de la invención puede meramente retener agua adventicia o ser una mezcla de agua más un poco de disolvente adventicio.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Tal medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes de este farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que
15 pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)o(S) o, como (D) o (L) para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos estos isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Pueden prepararse isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)y(S), o (D) y (L) usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos E y Z. Del mismo modo, también pretenden estar incluidas todas las formas tautoméricas.
25 Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de un protón desde un átomo de una molécula hasta otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
De acuerdo con la presente descripción, los compuestos descritos en el presente documento están diseñados para
35 ser sustancialmente activos o localizarse en lumen gastrointestinal de un ser humano o sujeto animal. La expresión "lumen gastrointestinal" se usa de forma intercambiable en el presente documento con el término "lumen", para referirse al espacio o cavidad dentro de un tracto gastrointestinal (tracto Gl, que también puede denominarse el intestino), delimitado por la membrana apical de células epiteliales del Gl del sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos no se absorben a través de la capa de células epiteliales del tracto Gl (también conocido como el epitelio del Gl). "Mucosa gastrointestinal" se refiere a la capa o capas de células que separan el lumen gastrointestinal del resto del cuerpo e incluye mucosa gástrica e intestinal, tal como la mucosa del intestino delgado. Una "célula epitelial gastrointestinal" o una "célula epitelial del intestino" como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier célula epitelial en la superficie de la mucosa gastrointestinal que está de cara al lumen del tracto gastrointestinal, incluyendo, por ejemplo, una célula epitelial del estómago, una célula epitelial intestinal, una célula
45 epitelial colónica, y similares.
"Sustancialmente no disponible de manera sistémica" y/o "sustancialmente impermeable" como se usan en el presente documento (así como variantes de los mismos) se refiere generalmente a situaciones en las que una cantidad estadísticamente significativa, y en algunas realizaciones esencialmente todo el compuesto de la presente descripción (que incluye el inhibidor de NHE de molécula pequeña), permanece en el lumen gastrointestinal. Por ejemplo, de acuerdo con una o más realizaciones de la presente descripción, preferiblemente al menos aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 98 %, aproximadamente el 99 %, o incluso aproximadamente el 99,5 %, del compuesto permanece en el lumen gastrointestinal. En tales casos, la localización en el lumen gastrointestinal se refiere a
55 reducir el movimiento neto a través de la capa gastrointestinal de células epiteliales, por ejemplo, mediante transporte tanto transcelular como paracelular, así como mediante transporte activo y/o pasivo. El compuesto en tales realizaciones se ve impedido para la permeación neta de una capa de células epiteliales gastrointestinales en el transporte transcelular, por ejemplo, a través de una membrana apical de una célula epitelial del intestino delgado. El compuesto en estas realizaciones también se ve impedido para la permeación neta a través de las "uniones estrechas" en el transporte paracelular entre las células epiteliales gastrointestinales que revisten el lumen.
A este respecto cabe destacar que, en una realización particular, el compuesto esencialmente no se absorbe en absoluto por el tracto Gl o el lumen gastrointestinal. Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "sustancialmente impermeable" o "sustancialmente no biodisponible de manera sistémica" se refiere a realizaciones
65 en las que no se detecta una cantidad detectable de absorción o permeación o exposición sistémica del compuesto, usando medios conocidos generalmente en la técnica.
22
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Los siguientes ejemplos
se sintetizaron usando métodos similares al ejemplo anterior dado en la Tabla 2 a
continuación:
5
Tabla 2
Ejemplo n.º
R Método Masa exacta Masa observada
22
Ejemplo 14 1864,6 1865,3 [M+H]+
23
Ejemplo 19 1914,6 1915,2 [M+H]+
24
imagen65 Ejemplo 19 1896,5 1897,0 [M+H]+
25
Ejemplo 11 1767,5 1768,2 [M+H]+
26
Ejemplo 11 1753,5 1754,1 [M+H]+
27
Ejemplo 6 1825,5 1826,1 [M+H]+
28
Ejemplo 6 1850,5 1851,5 [M+H]+
64 65
29
Ejemplo 11 1917,5 1918,2 [M+H]+
30
Ejemplo 14 1804,5 1805,4 [M+H]+
31
Ejemplo 11 1840,5 1841,0 [M+H]+
32
imagen66 Ejemplo 11 1833,4 1834,0 [M+H]+
33
Ejemplo 11 1896,6 1897,2 [M+H]+
34
Ejemplo 11 1813,5 1814,2 [M+H]+
35
imagen67 Ejemplo 14 1910,5 1911,0 [M+H]+
36
Ejemplo 6 1810,5 1811,2 [M+H]+
37
Ejemplo 11 1903,5 1903,9 [M+H]+
38
Ejemplo 14 1806,5 1807,0 [M+H]+
39
Ejemplo 11 1827,5 914,9 [M+2H]2+
40
Ejemplo 6 1796,5 1797,1 [M+H]+
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38
C
39
C
40
C
41
C
42
C
43
C
44
A
45
B
46
C
47
C
48
C
49
B
50
B
51
C
52
C
53
B
54
C
55
C
56
C
57
C
58
C
59
C
60
C
61
C
62
C
63
C
64
C
65
C
66
C
67
C
68
C
69
C
70
C
71
C
72
B
73
C
Ejemplo 75
Inhibición de la absorción intestinal de sodio
5 La concentración de sodio urinario y la forma fecal se midieron para evaluar la capacidad de los compuestos de ejemplo seleccionados para inhibir la absorción de sodio del lumen intestinal. Se compraron ratas Sprague-Dawley de ocho semanas a través de Charles River Laboratories (Hollister, CA), se alojaron 2 por jaula, y se aclimataron durante al menos 3 días antes del inicio del estudio. Se alimentó a los animales con comida para roedores Harlan
10 Teklad Global 2018 (Indianápolis, IN) y agua ad libitum a lo largo del estudio y se mantuvieron en un ciclo de luz oscuridad estándar de 6 AM a 6 PM. El día del estudio, entre 4 PM y 5 PM, se dosificó a un grupo de ratas (n = 6) mediante alimentación oral forzada con un compuesto de ensayo a la dosis indicada o vehículo (agua) a un volumen de 10 ml/kg. Después de la administración de la dosis se puso a los animales en jaulas metabólicas individuales donde se les alimentó con el mismo pienso en forma de comida y con agua a voluntad. A las 16 h después de la
15 dosis, se recogieron las muestras de orina y se determinó la forma fecal mediante dos observaciones
82
independientes. Las formas fecales se puntuaron de acuerdo con una escala común asociada al aumento de agua fecal a la observación más húmeda en el embudo de recolección de la jaula (1, deposición normal; 2, deposición que se adhiere a los lados del embudo de recolección debido a la hidratación; 3, pérdida de la forma normal de la deposición; 4, pérdida completa de la forma con un patrón de coagulación; 5, evidentes flujos de fecales). Se 5 determinó una puntuación de forma fecal de rata (FFS) promediando ambas puntuaciones observacionales para todas las ratas dentro de un grupo (n = 6). En cada estudio, el promedio del grupo de vehículo fue 1. Estos promedios se comunican en la Tabla 5. Para las muestras de orina, se determinaron los volúmenes gravimétricamente y se centrifugaron a 3.600 x g. Los sobrenadantes se diluyeron 100 veces en agua MilliQ desionizada, después se filtraron a través de una placa de filtro GHP Pall AcroPrep de 0,2 µm (Pall Life Sciences, 10 Ann Arbor, MI) antes del análisis por cromatografía iónica. Se inyectaron diez microlitos de cada extracto filtrado en un sistema de cromatografía iónica Dionex ICS-3000 (Dionex, Sunnyvale, CA). Los cationes se separaron mediante un método isocrático usando ácido metanosulfónico 25 mM como eluyente en una columna lonPac CS12A 2 mm d.i. x 250 mm, tamaño de partícula 8 µm, de intercambio catiónico (Dionex). El sodio se cuantificó usando patrones preparados a partir de una mezcla patrón de cationes que contenía Li+, Na+, NH4+, K+, Mg2+, y Ca2+ (Dionex). La 15 masa media de sodio orinado para cada grupo en el periodo de 16 h se determinó con el grupo de vehículo orinando normalmente aproximadamente 21 mg de sodio. El Na en orina (uNa) para las ratas en los grupos de ensayo se expresaron como un porcentaje de la media de vehículo y se compararon las medias a aquellas del grupo de vehículo usando un análisis de una sola vía de la varianza acoplado con una prueba post hoc de Dunnet. Se indicaron las medias que fueron significativamente menores que el grupo de vehículo según se determinó mediante 20 análisis estadístico: *, P < 0,05; **, P < 0,01; ***, P < 0,001.
Tabla 5
Sodio urinario de rata y forma fecal 16 horas después de la dosificación del compuesto de ensayo a 3 mg/kg
Ejemplo n.º
uNa (% de vehículo) FFS
2
A*** 3
3
A***
3
4
A*** 2
5
B*** 2
6
A*** 3
7
A*** 3
8
A*** 2
9
A** 1
10
B 2
11
B 2
12
B* 3
14
A*** 2
17
A*** 2
21
B 1
25
A*** 2
26
A*** 2
27
B** 2
28
B 2
29
B 2
30
C 1
31
A 2
32
B 2
33
A** 2
34
A*** 3
36
A*** 3
37
A*** 3
38
A** 3
39
A** 2
40
A*** 3
41
A** 3
43
B*** 2
47
B* 1
53
B* 2
54
C 2
55
B** 2
56
B 2
57
B 1
58
B 2
62
B*** 2
63
B 2
83
imagen84
37
1 48 90,5
40
1 48 99,1
43
1 48 53,8
46
1 48 75,8
55
1 48 64,6
62
1 48 81,5
65
1 48 112,2
Ejemplo 78
Ensayo basado en células de actividad de NHE-3 (Inhibición persistente)
5 Se midió la capacidad de los compuestos para inhibir el antipuerto de H+ dependiente de Na+ mediado por NHE-3 después de la aplicación y lavado usando una modificación del método de tinción sensible a pH descrito anteriormente en el Ejemplo 74. Se obtuvieron células renales de zarigüeya (KO) a partir de la ATCC y se propagaron siguiendo sus instrucciones. El gen de NHE-3 de rata se introdujo en células OK mediante
10 electroporación, y las células se sembraron en placas de 96 pocillos y se cultivaron durante una noche. El medio se aspiró de los pocillos, las células se lavaron dos veces con tampón NaCl-HEPES (NaCl 100 mM, HEPES 50 mM, glucosa 10 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4), después se recubrieron con tampón NaCI-HEPES que contenía 0-30 µM de compuesto de ensayo. Después de una incubación de 60 min, el tampón que contenía fármaco de ensayo se aspiró de las células, las células se lavaron dos veces con tampón de NaCI-HEPES sin
15 fármaco, después se incubó durante 30 min a temperatura ambiente con tampón NH4Cl-HEPES (NH4Cl 20 mM, NaCl 80 mM, HEPES 50 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4) que contenía BCECF-AM 5 µM. Las células se lavaron dos veces con HEPES sin amonio, sin Na+ (colina 100 mM, HEPES 50 mM, glucosa 10 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4) y se incubó en el mismo tampón durante 10 minutos a temperatura ambiente a pH intracelular inferior. La recuperación del pH neutro intracelular mediada por NHE-3 se inició (40 minutos
20 después de la eliminación del compuesto) mediante la adición de tampón Na-HEPES que contenía etil isopropil amilorida 0,4 µM (EIPA, un antagonista selectivo de la actividad de NHE-1 que no inhibe a NHE-3), y se controlaron los cambios sensibles a pH en fluorescencia BCECF (λex 505 nm, λem, 538 nm) normalizados a la fluorescencia BCECF insensible a pH (λex 439 nm, λem 538 nm). Las velocidades iniciales se representaron como el promedio de 2
o más replicados, y se estimaron los valores de pCI50 usando GraphPad Prism.
25 Tabla 8
Datos para los ejemplos en los ensayos de inhibición rápida y persistente de NHE-3 de rata
A
NHE3 pCI50 < 5
B
NHE3 pCI50 5-7
C
NHE3 pCI50 > 7
Ejemplo n.º
NHE3 pCI50 de rata (rápida) NHE3 pCI50 de rata (persistente)
1
B C
2
C C
3
C C
4
C C
5
B C
6
C C
7
C C
8
B C
9
C C
10
C C
11
A C
12
C C
13
B C
14
C C
15
A B
16
B B
17
C C
18
B A
19
A C
20
B C
21
B C
22
A B
23
B B
24
A B
25
B C
26
B C
85
27
C C
28
B C
29
C C
30
B C
31
C C
32
C C
33
C C
34
C C
36
C C
37
C C
38
B C
39
C C
40
C C
41
B C
42
C C
43
B C
44
A B
45
B A
46
C C
47
B C
48
B C
49
B B
51
C C
52
B C
53
B C
54
B C
55
B C
56
C C
57
B C
58
C C
59
B C
61
B B
62
B C
63
C C
64
C C
65
B C
66
C C
67
C C
68
C C
69
C C
70
C C
72
B C
73
C C
Ejemplo 79
Evaluación farmacocinética en la bilis
5 Se dosificó a ratas Sprague-Dawley canuladas en el conducto biliar (BDC) con compuestos de ensayo mediante alimentación oral forzada y se recogió una única alícuota de bilis a través de la cánula en las 24 horas posteriores a la dosificación. Las muestras de bilis se trataron con acetonitrilo y las proteínas precipitadas se retiraron mediante centrifugación. Algunos compuestos necesitaron extracción líquido-líquido usando MTBE. Tras la centrifugación, se
10 diluyeron las muestras según fue necesario en fase móvil y se analizaron mediante LC-MS/MS. Las concentraciones de los compuestos en la bilis se determinaron mediante interpolación a partir de una curva patrón de calibración preparada en bilis de rata de ratas BDC no tratadas. La recuperación precisa de muestras de control de calidad se confirmó para aceptar cada ciclo analítico. La Tabla 9 ilustra los datos de la exposición biliar de compuestos de ejemplo seleccionados. La concentración en bilis se comunica en nM y representa el resultado medio de n = 3 ratas.
15 Tabla 9
Concentración en bilis para compuestos a modo de ejemplo
Ejemplo
Dosis nominal (mg/kg) Concentración en bilis (nM)
2
30 4
3
30 10
86
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Claims (1)

  1. imagen1
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