ES2642151T3 - Portador de colágeno enrollado - Google Patents
Portador de colágeno enrollado Download PDFInfo
- Publication number
- ES2642151T3 ES2642151T3 ES12724564.5T ES12724564T ES2642151T3 ES 2642151 T3 ES2642151 T3 ES 2642151T3 ES 12724564 T ES12724564 T ES 12724564T ES 2642151 T3 ES2642151 T3 ES 2642151T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- collagen carrier
- collagen
- wound
- carrier
- winding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims description 1207
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims description 1207
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims description 1204
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 394
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 375
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 232
- 238000004804 winding Methods 0.000 claims description 184
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 169
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 89
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 73
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 72
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 72
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 72
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 72
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 71
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 70
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 57
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 55
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 claims description 52
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 47
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 46
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 27
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 21
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 20
- 238000002674 endoscopic surgery Methods 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 94
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 86
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 86
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 84
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 79
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 66
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 57
- 229940030990 tachosil Drugs 0.000 description 40
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 35
- 108010059814 TachoSil Proteins 0.000 description 34
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 31
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 31
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 description 29
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 21
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 21
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 19
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 18
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 18
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 16
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 16
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 16
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 16
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 15
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 15
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 14
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 12
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 9
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 8
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 7
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 7
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000012277 endoscopic treatment Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- 108010034963 tachocomb Proteins 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 4
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007459 endoscopic retrograde cholangiopancreatography Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000002432 robotic surgery Methods 0.000 description 3
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007718 adhesive strength test Methods 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002573 colposcopy Methods 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 2
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 2
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 2
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002181 esophagogastroduodenoscopy Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000002683 hand surgery Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002675 image-guided surgery Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002697 interventional radiology Methods 0.000 description 2
- 238000002576 laryngoscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 2
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 208000005646 Pneumoperitoneum Diseases 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005489 elastic deformation Effects 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012141 orotracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000002578 otoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005163 right hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000002672 stereotactic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
- A61F13/0276—Apparatus or processes for manufacturing adhesive dressings or bandages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/0057—Implements for plugging an opening in the wall of a hollow or tubular organ, e.g. for sealing a vessel puncture or closing a cardiac septal defect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Prostheses (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Portador de colageno enrollado Campo tecnico de la invencion
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para bobinar un portador de colageno. Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un portador de colageno bobinado de forma estable. La presente invencion se refiere ademas a un metodo para colocar el portador de colageno bobinado en una ubicacion diana. La presente invencion tambien se refiere a un portador de colageno bobinado para su uso en terapia y/o un metodo de cirugfa, tal como un metodo para realizar una cirugfa mmimamente invasiva. Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un aparato para proporcionar un portador de colageno bobinado.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de un portador de colageno enrollado, o un portador de colageno comprimido o un portador de colageno comprimido enrollado. Ademas, la presente invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado, pudiendo obtenerse dicho portador de colageno comprimido enrollado mediante dicho procedimiento.
Ademas, la presente invencion se refiere a un procedimiento de desenrollado de un portador de colageno enrollado, o un portador de colageno comprimido enrollado. Ademas, la presente invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado, pudiendo obtenerse dicho portador de colageno comprimido enrollado/desenrollado mediante dicho procedimiento.
En otra forma de realizacion la presente invencion se refiere a un portador de colageno enrollado o un portador de colageno comprimido o un portador de colageno comprimido enrollado. En aun otra forma de realizacion la presente invencion se refiere a un portador de colageno enrollado desenrollado o un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado. Ademas, la presente invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado, pudiendo obtenerse dicho portador de colageno comprimido enrollado desenrollado mediante dicho procedimiento.
En otra forma de realizacion la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado para su uso en cirugfa mmimamente invasiva.
En particular, la presente invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de lesiones en tejidos y organos durante la cirugfa abierta y especialmente la cirugfa mmimamente invasiva.
Antecedentes de la invencion
Durante la cirugfa abierta se usan esponjas medicamentosas para detener el sangrado local (hemostasia). Reaccionan al entrar en contacto con la sangre, otros fluidos corporales o solucion salina para formar un coagulo que adhiere la esponja a la superficie del tejido y se consigue la hemostasia en unos pocos minutos. Las esponjas medicamentosas son esponjas, tales como un portador de colageno como se definira mas abajo, tal como una esponja de celulosa como se da a conocer en el documento EP2052746.
El colageno se ha usado durante decadas como agente hemostatico. Bajo la marca de TachoSil® se ha desarrollado y fabricado un producto que combina las caractensticas hemostaticas del adhesivo de fibrina con la ventaja del colageno como portador. TachoSil® es un portador de colageno listo para usar con un recubrimiento de los componentes activos del adhesivo de fibrina: el fibrinogeno humano y la trombina humana. El producto se describe en los documentos WO 02/058 749, WO 02/070 594 y WO 02/058 750.
TachoSil® contiene fibrinogeno y trombina como recubrimiento seco sobre la superficie de una esponja de colageno. En contacto con los fluidos corporales, por ejemplo sangre, linfa o solucion salina fisiologica se disuelven los componentes del recubrimiento y en parte difunden al interior de la superficie de la herida. A esto le sigue la reaccion de fibrinogeno-trombina que inicia la ultima fase de la coagulacion fisiologica de la sangre. El fibrinogeno se convierte en monomeros de fibrina que polimerizan de manera espontanea para formar un coagulo de fibrina, que mantiene la esponja de colageno fuertemente contra la superficie de la herida.
TachoSil® se lleva vendiendo desde el ano 2004 por Nycomed y se usa en la cirugfa abierta para producir una hemostasia y un sellado. Habitualmente la cirugfa abierta tradicional requiere de una incision grande en la piel.
A diferencia de la cirugfa abierta, un procedimiento mmimamente invasivo es cualquier procedimiento (quirurgico u otro) que es menos invasivo que la cirugfa abierta usada para el mismo fin. Los procedimientos de cirugfa mmimamente invasiva (MIS) se realizan a traves de uno o varios orificios de acceso, por ejemplo, incisiones cortas ('laparoscopia') o a traves de aberturas naturales en el cuerpo. Por tanto, los procedimientos MIS requieren de instrumentos quirurgicos disenados especialmente que se colocan a traves de estos orificios de acceso. En la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cirugfa abdominal, el acceso de los instmmentos se realiza habitualmente a traves de denominados trocares, que generalmente son tubos ngidos con un diametro interno tipico de desde 5 hasta 12 mm. El pequeno tamano de los orificios de acceso usados en la MIS limita lo que puede insertarse en los orificios. Por tanto, todas las herramientas y materiales quirurgicos usados en los procedimientos MIS deben tener un tamano y una condicion que permitan su insercion a traves de los orificios de acceso y evidentemente, como todas las herramientas medicas, es necesario que sean esteriles. Por tanto, la mayor parte de las veces las herramientas y los materiales se disenan especialmente para su uso en MIS.
El documento WO 97/21383 (Nycomed Arzneimittel GmbH) da a conocer un instrumento quirurgico que comprende un elemento de aplicacion, en el que el elemento de aplicacion comprende una parte en forma de varilla para permitir enrollar una lamina de material quirurgico tal como, por ejemplo TachoComb® (esponja de colageno equino recubierta/Nycomed) para formar un rollo a modo de alfombra de material quirurgico sobre la parte en forma de varilla del elemento de aplicacion. Sin embargo, este instrumento manual para enrollar a mano materiales quirurgicos, tales como portadores de colageno, presenta varias desventajas como se describira mas abajo. El documento WO 02/058749 da a conocer la insercion no esteril de TachoComb® en un equipo endoscopico, en el que la muestra se aplana manualmente para poder envolverla manualmente alrededor de un “vastago” de grna. El documento WO 02/058749 ensena que el producto de colageno “debe permanecer suficientemente flexible en condiciones secas para doblarse y enrollarse” (pag. 29, lmeas 19-20). Por tanto, el documento WO 02/058749 solo se refiere a enrollar manualmente (es decir, con la mano) y de manera no esteril el TachoComb® y ademas ensena que el procedimiento de enrollado debe ser “en seco”. Surge un problema significativo con los procedimientos anteriores que usan un elemento de aplicacion o vastago de grna para bobinar a mano el portador de colageno cuando es necesario aplicar multiples portadores de colageno enrollados/bobinados en una sucesion rapida (por ejemplo o bien porque un portador de colageno es insuficiente para detener completamente el sangrado, o bien debido a un error en la aplicacion del/de los primer(os) portador(es) de colageno). En este caso no puede usarse el mismo elemento de aplicacion para aplicar el segundo portador de colageno: en su lugar, deben prepararse multiples elementos de aplicacion. Esto se debe a que para aplicar los productos a base de colageno, tales como el producto de TachoComb® correctamente, el elemento de aplicacion debe estar completamente seco para evitar la activacion de las propiedades adhesivas del portador de colageno. Si el portador de colageno se moja antes de tiempo al entrar en contacto con un elemento de aplicacion o vastago de grna mojado, el portador se pegara al elemento de aplicacion/vastago de grna y/o se convertira en una masa pegajosa de material inservible. Otra manera de enrollar laminas quirurgicas a base de colageno es que el cirujano use sus manos de la misma manera que para enrollar un cigarrillo, sin embargo para ello y para todos los casos en los que se realiza un enrollado manual anteriores, el producto quirurgico enrollado no tiene una forma estable y por tanto es mas diffcil de manipular de una manera controlada tras su insercion en el cuerpo: el producto que no tiene una forma estable puede “abrirse” de una manera descontrolada durante el procedimiento de desenrollado y adherirse incorrectamente. Esto supone un problema particular para la cirugfa MIS, en la que es mas difteil manipular el producto una vez que esta en el cuerpo puesto que solo se dispone de acceso indirecto a la lamina quirurgica a traves de instrumentos quirurgicos endoscopicos. Una manera de disminuir el efecto de que el producto quirurgico a base de colageno enrollado no tenga una forma estable es unir el producto enrollado con una sutura, sin embargo esta solucion solo es relevante cuando el portador bobinado no se desenrolla in vivo sino que en su lugar se mantiene en el paciente en un estado bobinado (por ejemplo en un procedimiento de nefrectoirna parcial).
Por tanto, para aplicaciones tales como MIS existe la necesidad de producir un producto quirurgico a base de colageno bobinado mejorado, que tenga unas dimensiones utiles para aplicaciones MIS y propiedades utiles para favorecer la coagulacion y el sellado de heridas, pero que permita una aplicacion sencilla de mas de un portador de colageno en una sucesion rapida y ademas de al cirujano un control mejorado del proceso complejo de mover el portador al sitio de tejido deseado y aplicarlo. Un problema adicional con todos los tipos anteriores de procedimientos de bobinado manual para portadores de colageno es que los resultados dependen evidentemente en gran medida de la experiencia del facultativo medico individual que lleva a cabo el procedimiento de bobinado, y por tanto de reproducibilidad muy variable, y puede dar lugar a un producto no esteril y a un bobinado/enrollado irregular y por tanto, no reproducible del portador de colageno, y a una perdida impredecible de recubrimiento.
Por tanto, existe la necesidad en la tecnica de un portador de colageno recubierto con fibrinogeno humano y trombina humana especialmente disenado para su uso en cirugfa mmimamente invasiva que este listo para usar, conserve la esterilidad y que tenga una eficacia de sellado de tejido y hemostasia aceptables y una fuerza adhesiva al tejido vivo, y que tambien permita una aplicacion sencilla de mas de un portador de colageno en una sucesion rapida para tecnicas MIS, y que tambien permita que el cirujano tenga mas control sobre la aplicacion en el tejido deseado durante un procedimiento MIS con el fin de evitar la adhesion del portador de colageno a un sitio incorrecto, lo que sena ventajoso.
Asf, sena ventajoso un portador de colageno listo para usar recubierto con fibrinogeno humano y trombina humana disenado particularmente para su uso en MIS, tal como disenado para entrar en un tubo y/u orificio de acceso en MIS, preferiblemente tal como para insertarse en dispositivos endoscopicos, y en particular sena ventajoso un portador de colageno listo para usar recubierto con fibrinogeno humano y trombina humana que tuviera una eficacia de hemostasia, fuerza adhesiva al tejido vivo y esterilidad aceptables que estuviera listo para usar en MIS, permitiera la aplicacion sencilla de mas de un portador de colageno en una sucesion rapida para tecnicas MIS, y tambien
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
permitiera que el cirujano tenga mas control sobre la aplicacion en el tejido deseado durante un procedimiento MIS con el fin de evitar la adhesion del portador de colageno al sitio incorrecto.
Sumario de la invencion
Es un objetivo de la presente invencion proporcionar un portador de colageno listo para usar recubierto con fibrinogeno humano y trombina humana disenado por ejemplo para su uso en cirugfa mmimamente invasiva, tal como disenado preferiblemente para insertarse en dispositivos endoscopicos, que solucione los problemas mencionados anteriormente.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para bobinar un portador de colageno, comprendiendo el portador de colageno (i) una capa de colageno y (ii) una capa de recubrimiento que comprende fibrinogeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
• humedecer al menos parte de dicho portador de colageno,
• bobinar dicho portador de colageno agarrando el portador de colageno entre un par de elementos alargados, y rotar el par de elementos alargados sobre un eje que es paralelo a una extension longitudinal de los elementos alargados para bobinar el portador de colageno sobre los elementos, mientras que el portador de colageno esta soportado por un dispositivo de soporte,
• secar el portador de colageno bobinado,
proporcionando asf un portador de colageno bobinado de forma estable.
Una forma de realizacion de la presente invencion se refiere a un procedimiento para bobinar un portador de colageno, comprendiendo el portador de colageno (i) una capa de colageno y (ii) una capa de recubrimiento que comprende fibrinogeno en su mayor parte solido y trombina en su mayor parte solida, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
• humedecer al menos parte de dicho portador de colageno,
• bobinar dicho portador de colageno agarrando el portador de colageno entre un par de elementos alargados, y rotar el par de elementos alargados sobre un eje que es paralelo a una extension longitudinal de los elementos alargados para bobinar el portador de colageno sobre los elementos, mientras que el portador de colageno esta soportado por un dispositivo de soporte,
• secar el portador de colageno bobinado, proporcionando asf un portador de colageno bobinado de forma estable.
La presente invencion se refiere ademas a un portador de colageno bobinado que puede obtenerse mediante, u obtenido alternativamente mediante, el procedimiento de la presente invencion.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un portador de colageno bobinado
- que comprende una capa de colageno y una capa de recubrimiento sobre la capa de colageno, comprendiendo la capa de recubrimiento trombina y fibrinogeno, y
- que tiene la forma de un elemento alargado con varias vueltas del portador de colageno alrededor del eje longitudinal del elemento alargado y estando orientada(s) al menos la(s) vuelta(s) externa(s) de modo que la capa de recubrimiento constituye la superficie externa de cada una de dichas vueltas externas,
en el que
- el portador de colageno bobinado es de forma estable y define un portador de colageno en una configuracion bobinada en la que dicha(s) vuelta(s) externa(s) discurren a lo largo de una espiral en una seccion transversal del portador de colageno.
La presente invencion se refiere ademas al uso del portador de colageno bobinado segun la presente invencion en terapia y/o un metodo de cirugfa.
Un aspecto adicional de la presente invencion es un aparato para proporcionar un portador de colageno bobinado, comprendiendo el aparato
- un dispositivo para aplicar humedad a un portador de colageno antes de bobinar el portador de colageno,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- un dispositivo de bobinado que comprende
- medios de agarre rotatorios para agarrar el portador de colageno a lo largo de un borde y bobinar el portador de colageno, y
- un dispositivo de soporte que soporta el portador de colageno mientras esta bobinandose.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un portador de colageno comprimido enrollado que comprende las etapas de
a) proporcionar un portador de colageno que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno
b) humedecer opcionalmente al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido opcionalmente,
c) comprimir dicho portador de colageno humedecido opcionalmente proporcionando un portador de colageno comprimido,
d) enrollar dicho portador de colageno comprimido,
e) obtener un portador de colageno comprimido enrollado,
f) secar opcionalmente el portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e),
g) esterilizar opcionalmente el portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e) o f),
h) envasar opcionalmente el portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e), f) o g) en un receptaculo adecuado,
y obtener asf un portador de colageno comprimido enrollado que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 30 mmHg, tal como al menos 35 mmHg, tal como preferiblemente 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno comprimido enrollado, y
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10'6
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un portador de colageno comprimido, que comprende las etapas de
a. proporcionar un portador de colageno que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno
b. humedecer opcionalmente al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido opcionalmente,
c. comprimir dicho portador de colageno humedecido opcionalmente proporcionando un portador de colageno comprimido
d. secar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido de la etapa c),
e. esterilizar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido de la etapa c) o d),
f. envasar dicho portador de colageno comprimido de la etapa c), d) o e) en un receptaculo adecuado,
y obtener asf un portador de colageno comprimido que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un grosor de como maximo 4 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos al menos 30 mmHg, tal como al menos 35 mmHg, tal como preferiblemente 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6.
Aun otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de un portador de colageno enrollado que comprende las etapas de
a. proporcionar un portador de colageno que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno
b. humedecer opcionalmente al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido opcionalmente,
c. enrollar dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno enrollado,
d. secar opcionalmente el portador de colageno enrollado de la etapa c),
e. esterilizar opcionalmente el portador de colageno enrollado de la etapa c) o d),
f. envasar opcionalmente el portador de colageno enrollado de la etapa c), d) o e) en un receptaculo adecuado,
y obtener asf un portador de colageno enrollado que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos al menos 30 mmHg, tal como al menos 35 mmHg, tal como preferiblemente 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno enrollado, y
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Todavfa otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento de desenrollado de un portador de colageno comprimido enrollado, que comprende las etapas de
a) proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado preparado segun la invencion,
b) sacar dicho portador de colageno comprimido enrollado de dicho receptaculo adecuado,
c) pasar dicho portador de colageno comprimido enrollado a traves de un orificio de acceso, tal como un trocar,
d) desenrollar dicho portador de colageno comprimido enrollado al salir de dicho orificio de acceso,
e) obtener un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado que tiene una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT), y un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento de desenrollado de un portador de colageno enrollado, que comprende las etapas de:
a) proporcionar un portador de colageno enrollado preparado segun la invencion,
b) sacar dicho portador de colageno enrollado de dicho receptaculo adecuado,
c) pasar dicho portador de colageno enrollado a traves de un orificio de acceso, tal como un trocar
d) desenrollar dicho portador de colageno enrollado al salir de dicho orificio de acceso,
e) obtener un portador de colageno enrollado desenrollado que tiene una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT), y un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Un aspecto adicional de la presente invencion es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado preparado segun el procedimiento de la invencion, teniendo dicho portador de colageno comprimido enrollado un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida tras el desenrollado mediante una prueba de presion (PCT)
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de
a. proporcionar un portador de colageno que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno,
b. humedecer opcionalmente al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido opcionalmente,
c. comprimir dicho portador de colageno humedecido opcionalmente proporcionando un portador de colageno comprimido,
d. enrollar dicho portador de colageno comprimido,
e. obtener un portador de colageno comprimido enrollado
f. secar opcionalmente el portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e),
g. esterilizar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e) o f),
h. envasar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e), f) o g) en un receptaculo adecuado
y obtener asf un colageno comprimido enrollado que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6.
Todavfa otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado segun la invencion que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un grosor de como maximo 4 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT)
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
IV. dicho portador de colageno comprimido enrollado puede adherirse al tejido mientras que esta
desenrollandose sin volver a bobinarse.
Aun otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado segun la invencion que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un grosor de como maximo 4 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una camara de PCT
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
IV. dicho portador de colageno comprimido enrollado puede adherirse al tejido mientras que esta
desenrollandose sin volver a bobinarse.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido segun la invencion que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un grosor de como maximo 4 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT)
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno enrollado segun la invencion que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Todavfa otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en el sellado de tejido, pegado de tejido y hemostasia.
Aun otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en cirugfa mmimamente invasiva.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en cirugfa endoscopica.
Otro aspecto adicional de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado segun la invencion para su uso en el sellado de tejido, pegado de tejido y hemostasia.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado invencion para su uso en cirugfa mmimamente invasiva.
Un aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado invencion para su uso en cirugfa endoscopica.
Todavfa otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, desenrollado segun la invencion para su uso en el sellado de tejido, pegado de tejido y hemostasia.
Aun otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, desenrollado segun la invencion para su uso en cirugfa mmimamente invasiva.
Un aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, desenrollado segun la invencion para su uso en cirugfa endoscopica.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento de tejido que requiere de un sellado y/o pegado.
Un aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento del sangrado en un tejido que requiere de una hemostasia.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de cirugfa mmimamente invasiva.
Todavfa otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de un tratamiento endoscopico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia.
Todavfa otros aspectos de la presente invencion se refieren a un procedimiento para bobinar un portador de colageno, comprendiendo el portador de colageno (i) una capa de colageno y (ii) una capa de recubrimiento que comprende preferiblemente fibrinogeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
segun la segun la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
• humedecer al menos parte de dicho portador de colageno,
• bobinar dicho portador de colageno
• secar el portador de colageno bobinado,
proporcionando asf un portador de colageno bobinado de forma estable.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra la adherencia de un portador de colageno (en estado no bobinado) de la presente invencion en un segmento de tejido hepatico (vease la descripcion en el ejemplo 2).
La figura 2 muestra el aspecto de portadores de colageno previamente enrollados (en estado no bobinado) aplicados in vivo en el tugado de un cerdo, 7 dfas tras la cirugfa (vease la descripcion en el ejemplo 7).
La figura 3 muestra portadores de colageno previamente enrollados segun la invencion en un trocar ademas de una cinta metrica (imagen superior). La imagen inferior muestra la longitud y anchura de los portadores de colageno previamente enrollados segun la invencion. Los vellones son de tamano medio (lotes 10419312 y 10431721).
La figura 4 muestra camaras de pruebas PCT y un tensiometro.
La figura 5 muestra un TachoSil® que se ha “abierto” desde la configuracion bobinada tras haberse enrollado utilizando un elemento de aplicacion (mostrado en el lado izquierdo de la figura) como se da a conocer en el documento WO 97/21383. El TachoSil® bobinado que se ha “abierto” desde la configuracion bobinada se muestra en el lado derecho de la figura. En la figura son visibles trozos del recubrimiento que se ha cafdo del TachoSil® bobinado.
La figura 6 muestra TachoSil® (portadores de colageno con un peso de aproximadamente 1000 mg) que se han bobinado directamente, es decir, sin haberse humedecido ni comprimido anteriormente. Observese la superficie agrietada del recubrimiento. Por el “peso” de los portadores de colageno se hace referencia al peso del portador de colageno excluyendo el peso de la capa de recubrimiento.
La figura 7 muestra un ejemplo de como se aplica un portador de colageno bobinado dentro de, por ejemplo, una cavidad u orificio en un organo o tejido, tal como en cirugfa pulmonar. En la parte superior derecha de la figura se muestra un elemento de aplicacion.
La figura 8 muestra un portador de colageno bobinado desenrollado sobre una ubicacion diana en un organo o tejido, tal como en cirugfa pulmonar. El portador de colageno desenrollado se apoya sobre y mantiene en la ubicacion diana utilizando forceps. A la izquierda en la imagen se muestra un elemento de aplicacion.
La figura 9 muestra el humedecimiento de un portador de colageno bobinado (en un estado no bobinado) aplicado dentro de, por ejemplo, una cavidad u orificio en un organo o tejido, tal como en cirugfa pulmonar. El humedecimiento se realiza utilizando por ejemplo, una solucion salina, y/o la aplicacion de presion en el portador de colageno utilizando gasas o toallitas humedecidas con solucion salina. La figura 9 muestra una toallita humedecida con solucion salina sujeta con forceps, utilizada para moldear el producto de TachoSil® sobre el sitio de aplicacion, y se utiliza una gasa humedecida con solucion salina en casos en los que una toallita es insuficiente y es necesario un humedecimiento y compresion adicionales.
La figura 10 muestra un portador de colageno bobinado (en un estado no bobinado) aplicado dentro de, por ejemplo, una cavidad u orificio en un organo o tejido, tal como en cirugfa pulmonar que se ha sacado de una bolsa de plastico esteril con una cantidad minima de aire en su interior utilizando dos forceps.
La figura 11 da a conocer esquematicamente una forma de realizacion preferida de un aparato para proporcionar un portador de colageno bobinado segun la presente invencion.
En las figuras, las mismas caractensticas estan indicadas con numeros de referencia identicos, hagase referencia por ejemplo a la descripcion detallada de la figura 11 para los numeros de referencia.
A continuacion se describira la presente invencion en mas detalle.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Antes de comentar la presente invencion en mas detalle, se definiran en primer lugar los siguientes terminos y convenciones:
El termino “portador de colageno” es en el presente contexto, cualquier portador adecuado que comprenda colageno que puede tener una capa de recubrimiento que comprende/consiste en una capa de colageno y/o una capa de recubrimiento. El portador de colageno, en una forma de realizacion, puede estar enrollado o bobinado (las palabras “enrollado” y “bobinado” se usan en el presente documento de manera intercambiable). El portador de colageno, en otra forma de realizacion, puede estar en un estado desenrollado o no bobinado tras bobinarse, es decir, un portador de colageno desenrollado o no bobinado (los terminos “desenrollado” o “no bobinado” se usan en el presente documento de manera intercambiable). El portador de colageno bobinado de la presente invencion, en una forma de realizacion, puede ser un portador de colageno bobinado, comprimido, o en otra forma de realizacion, una version desenrollada de un portador de colageno bobinado, comprimido. Preferiblemente, el portador de colageno es una esponja de colageno que comprende o consiste esencialmente en fibras de colageno de tipo I y un recubrimiento. Aunque el material de portador es preferiblemente una esponja de colageno que comprende material de colageno de tipo I de mairnferos, origen transgenico o recombinante, tambien puede comprender otro tipo de colageno, por ejemplo uno o varios de colageno tipo I, II, III, IV, VII y/o X. Preferiblemente el portador de colageno, tal como una esponja de colageno, se recubre con los factores de coagulacion humanos de fibrinogeno y trombina y opcionalmente tambien riboflavina (un agente colorante amarillo usado para ayudar en la identificacion del lado activo del portador de colageno). Por tanto, en una forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno es una esponja de colageno que consiste esencialmente en fibras de colageno de tipo I y un recubrimiento de fibrinogeno, trombina y riboflavina. El fibrinogeno y la trombina pueden ser, por ejemplo, fibrinogeno y trombina humanos, y pueden purificarse a partir de una fuente natural, o alternativamente pueden ser, por ejemplo, fibrinogeno y trombina humanos transgenicos o recombinantes, o pueden producirse mediante otros procedimientos tales como por ejemplo smtesis qmmica. El fibrinogeno y la trombina son preferiblemente solidos o generalmente solidos y en una forma de realizacion pueden ser de origen humano. En otra forma de realizacion, al menos uno y mas preferiblemente ambos componentes de fibrinogeno y trombina tienen la secuencia de aminoacidos del ser humano y pueden producirse mediante tecnologfa recombinante, cuerpos de inclusion o smtesis qmmica. La trombina y el fibrinogeno, en una forma de realizacion, estan secos, tal como conteniendo menos del 5% de agua, tal como menos del 4% de agua, tal como menos del 3% de agua, tal como menos del 2% de agua, tal como menos del 1% de agua, tal como menos del 0,8% de agua, tal como menos del 0,6% de agua, tal como menos del 0,4% de agua, tal como menos del 0,2% de agua, tal como menos del 0,1% de agua.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno comprende o consiste en (i) una capa de colageno y (ii) una capa de recubrimiento que comprende fibrinogeno y opcionalmente un agente colorante tal como, por ejemplo, riboflavina. El portador de colageno, en una forma de realizacion, puede comprender ademas otros peptidos, tales como otros peptidos que pueden provocar hemostasia. En una forma de realizacion de la presente invencion, las expresiones esponja de colageno, vellon con colageno, parche de colageno o simplemente vellon o parche son terminos que se usan como sinonimos para hacer referencia a un portador de colageno. Un portador, alternativamente al colageno, puede comprender un copolfmero biodegradable o un polfmero tal como un acido polihialuronico, acido polihidroxilado, por ejemplo acido lactico, acido glicolico, acido hidroxibutanoico, una celulosa o gelatina. Otro portador alternativo puede ser poliglactina 910, es decir un copolfmero sintetico adsorbible con un 90% de glicolido (C2H2O2) y 10% de lactida (C6H8O4); tal como, por ejemplo, con la formula molecular (C2H2O2)m y (C3H4O2V Otro portador alternativo puede ser el colageno equino, tal como, por ejemplo, colageno equino nativo extrafdo de nervios.
Por tanto, la parte de colageno del portador de colageno, en una forma de realizacion de la presente invencion, puede sustituirse por una matriz que no sea de colageno recubierta de la misma manera que para el portador de colageno como se ha descrito en el presente documento, es decir, en una forma de realizacion de la presente invencion se proporciona un portador que comprende o consiste en una matriz que no es de colageno recubierta con un recubrimiento que comprende o consiste en fibrinogeno y trombina. Un ejemplo de una matriz adecuada que no es de colageno es un tejido de celulosa. En una forma de realizacion de la presente invencion, la matriz que no es de colageno es una lamina de tejido de celulosa regenerada oxidada fijada a un fieltro de poliglactina 910 no tejido. Sin embargo, preferiblemente es un portador de colageno que preferiblemente tiene una forma adecuada para una esponja medicamentosa. En una forma de realizacion de la invencion, el portador de colageno que va a someterse al procedimiento de bobinado de la presente invencion es identico a Tachosil® o TachoComb® disponibles de Nycomed, tal como se describe en los documentos WO 02/058 749, WO 02/070 594 y WO 02/058 750.
Preferiblemente se usa una capa de colageno preferida para hacer referencia a una esponja de colageno producida mediante el procedimiento segun la invencion como se da a conocer en el documento WO 02/070594. La capa de colageno usada en la presente invencion cumple preferiblemente al menos uno, tal como al menos dos o al menos tres, de los siguientes criterios:
- valor de pH entre 5,0 y 6,0,
- contenido en acido lactico como maximo 5%,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- contenido en amonio como maximo 0,5%,
- contenido en protemas solubles, calculado como contenido en albumina, como maximo 0,5%,
- contenido en cenizas de sulfato como maximo 1,0%,
- contenido en metales pesados como maximo 20 ppm,
- pureza microbiologica como maximo, 103 UFC/g,
- contenido en colageno del 75% al 100%,
- densidad de 1-10 mg/cm3, tal como 2-7 mg/cm3,
- modulo de elasticidad de 5-100 N/cm2, tal como 10-50 N/cm2, y en la que cuando se afslan las partes de la esponja, la esponja tiene las siguientes propiedades:
- modulo de elasticidad en el intervalo de 5 a 100 N/cm2,
- densidad en el intervalo de 1 a 10 mg/cm3,
- diametro de camara de mas de 0,75 mm y menos de 4 mm, o un promedio de diametro de camara de como mucho 3 mm.
Observese que la densidad de un portador de colageno es la densidad del portador de colageno excluyendo la capa de recubrimiento.
Preferiblemente la capa de colageno cumple con al menos lo siguiente:
- valor de pH entre 5,0 y 6,0,
- contenido en acido lactico como maximo 5%,
- contenido en amonio como maximo 0,5%,
- contenido en protemas solubles, calculado como contenido en albumina, como maximo 0,5%,
- contenido en cenizas de sulfato como maximo 1,0%,
- contenido en metales pesados como maximo 20 ppm,
- pureza microbiologica como maximo, 103 UFC/g,
- contenido en colageno del 75% al 100%,
- densidad de 1-10 mg/cm3, tal como 2-7 mg/cm3.
Ademas, la capa de colageno es estanca al aire y a los lfquidos en el sentido de que, una vez que la esponja de colageno se aplica a una herida, no permitira que pase aire o lfquido a traves de la capa de colageno. Los lfquidos se absorben en la capa. Este efecto se consigue principalmente debido al hecho de que la capa de colageno tiene una estructura tridimensional con camaras apiladas separadas y sustancialmente encerradas en su totalidad por paredes de material de colageno, a diferencia de las esponjas de colageno conocidas que tienen una estructura de fibras.
En el presente contexto, el termino “diametro de camara” se entendera como la distancia maxima en lmea recta de una pared a otra en una camara, es decir como la distancia maxima en lmea recta y en diagonal de una camara. Las camaras pueden tener forma poligonal, tal como forma octogonal. Por tanto, cuando se corta el portador, las camaras se dividen y cortan en cavidades profundas.
Se ha encontrado que un diametro de camara de mas de 0,75 mm y menos de 4 mm, o un promedio de diametro de camara de como mucho 3 mm, hace que la esponja de colageno sea particularmente util para su recubrimiento con una preparacion de adhesivo de fibrina. Cuando se corta el portador, las camaras se dividen y cortan en cavidades profundas. El fibrinogeno preferiblemente solido y la trombina preferiblemente solida se fija a la capa de colageno y la mayor parte esta presente en las cavidades profundas, proporcionando asf una distribucion sustancialmente uniforme de la trombina preferiblemente solida y el fibrinogeno preferiblemente solido. Debido a esto y la fijacion, es posible introducir cantidades sustanciales de fibrinogeno y trombina en el portador a diferencia de la situacion en la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
que las composiciones ffquidas de trombina y fibrinogeno, por ejemplo, se aplican por goteo o se pulverizan sobre el material.
Cada portador de colageno recubierto as^ como la capa de colageno no recubierta se inspecciona visualmente para observar la “distribucion del tamano de poro”; no se permiten poros mas anchos que 4 mm y mas profundos que 2 mm. Estos tamanos se miden con una regla en caso necesario.
Por fijacion de la capa de recubrimiento a la capa de colageno se hace referencia preferiblemente a que la capa de recubrimiento se adhiere a traves de interacciones mecanicas, es decir, mediante inclusion sobre la superficie de poro de portador de colageno y dentro de la capa de recubrimiento.
En una forma de realizacion preferida de la presente invencion, la cantidad de fibrinogeno y trombina/cm2 en la capa de recubrimiento puede ser:
• trombina 1,3-2,7 UI/cm2y/o
• fibrinogeno 3,6-7,4 mg/ cm2
En una forma de realizacion, las cantidades mencionadas anteriormente de fibrinogeno y trombina/cm2 son identicas a las de Tachosil® o TachoComb® disponibles de Nycomed, tal como se describe en los documentos WO 02/058 749, WO 02/070 594 y WO 02/058 750.
Por distribucion sustancialmente uniforme de la trombina solida y el fibrinogeno solido se hace referencia a que la capa de recubrimiento se distribuye sustancialmente de manera uniforme por la capa de colageno, lo que significa que visualmente pueden observarse cambios locales en el grosor de la capa de recubrimiento mediante secciones transversales SEM, es decir, la capa de recubrimiento puede ubicarse sobre la superficie y a veces a un nivel inferior en una celula abierta. No debera haber ninguna grieta pasante (fisura) en la capa de recubrimiento.
En una forma de realizacion, un portador de colageno segun la presente invencion puede tener un tamano de 92-98 mm * 46-50 mm * 4-7 mm y este portador se denomina portador de colageno de tamano grande y tiene la forma de una caja de seccion transversal rectangular con todos los lados planos. Por tanto, el area de la seccion transversal rectangular mas grande es de aproximadamente 42,3 - 49,0 cm2. En otra forma de realizacion un portador de colageno de tamano medio segun la presente invencion es de 46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm, y tiene la forma de una caja cuadrada de seccion transversal en forma de cuadrante. Por tanto, el area de la seccion transversal en forma de cuadrante es de aproximadamente 21,2 - 24,5 cm2. Se prefiere un portador de colageno de tamano medio segun la invencion. En aun otra forma de realizacion un portador de colageno de tamano reducido segun la invencion es de 28-33 mm * 23-27 mm * 4-7 mm, y tiene la forma de una caja de seccion transversal rectangular con todos los lados planos. Por tanto, el area de la seccion transversal rectangular mas grande es de aproximadamente 6,4 -8,9 cm2.
En una forma de realizacion de la invencion, un portador de colageno tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas, tal como al menos dos de las siguientes propiedades ffsicas, tal como al menos tres de las siguientes propiedades ffsicas, tal como al menos cuatro de las siguientes propiedades ffsicas: modulo de elasticidad en el intervalo de 5-100 N/cm2, densidad de 1-10 mg/cm3, diametro de camara de mas de 0,75 mm y menos de 4 mm y/o tiene un promedio de diametro de camara por debajo de 3 mm y distribuidos de manera uniforme y fijados sobre dicho portador de colageno fibrinogeno solido y trombina solida. Observese que la densidad de un portador de colageno es la densidad del portador de colageno excluyendo la capa de recubrimiento.
Segun la invencion, un portador de colageno puede manipularse por ejemplo, tal como mediante manipulacion manual y/o mecanica (es decir, humedecimiento, compresion, enrollado, desenrollado y paso a traves de un orificio de acceso, tal como un trocar) dando como resultado diversos portadores de colageno manipulados diferentes tales como:
1. un portador de colageno humedecido
2. un portador de colageno comprimido, opcionalmente un portador de colageno comprimido humedecido
3. un portador de colageno enrollado, opcionalmente un portador de colageno enrollado humedecido
4. un portador de colageno comprimido enrollado, opcionalmente un portador de colageno comprimido enrollado humedecido
5. un portador de colageno humedecido mecanicamente al menos en parte
6. un portador de colageno comprimido mecanicamente al menos en parte, opcionalmente un portador de colageno comprimido humedecido mecanicamente al menos en parte
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7. un portador de colageno enrollado mecanicamente al menos en parte, opcionalmente un portador de colageno enrollado humedecido mecanicamente al menos en parte
8. un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, opcionalmente un portador de colageno comprimido enrollado humedecido mecanicamente al menos en parte
Cabe indicar que todos los aspectos relacionados con los portadores de colageno tal como se menciono anteriormente tambien se aplican a un portador de colageno preparado mecanicamente al menos en parte.
El termino “mecanicamente” pretende hacer referencia a cualquier manera no manual de producir, obtener o proporcionar una esponja medicamentosa, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido de la presente invencion mediante un proceso al menos semiautomatico, tal como un proceso completamente automatico.
“Mecanicamente estable” pretende hacer referencia a “de forma estable”.
De forma estable tal como se usa en el portador de colageno bobinado de forma estable se usa preferiblemente para hacer referencia a un portador de colageno bobinado que mantiene su forma geometrica sin estar fijado por elementos de limitacion o constriccion que no forman parte del portador de colageno. Por ejemplo, un portador de colageno bobinado de forma estable puede mantener su forma geometrica porque la capa de recubrimiento y/o la capa de colageno no tienen ninguna tension que actue para deformar, tal como para deshacer la bobina de, el portador de colageno bobinado. Una caractenstica adicional de la forma estable es que el portador de colageno bobinado puede deformarse de manera elastica y volver a la forma que tema antes de deformarse de manera elastica al liberar la tension proporcionada por la deformacion elastica. Una caractenstica adicional de un portador de colageno bobinado de forma estable es que preferiblemente se endurece en la forma bobinada.
Solido, tal como se usa por ejemplo en fibrinogeno solido y trombina solida se usa de la manera ordinaria para el experto para hacer referencia a un material en estado solido. En su mayor parte solido se usa preferiblemente en el sentido de que una fraccion menor del material en cuestion puede estar en un estado diferente del estado solido (tal como menos del 5%, tal como menos del 3%, preferiblemente menos del 1%, tal como menos del 0,5%). Alternativamente, en su mayor parte solido se usa preferiblemente para hacer referencia a que el material en cuestion puede contener lfquido, tal como menos del 5% de lfquido, o menos del 1% de lfquido.
El termino “manual” pretende hacer referencia a cualquier manera manual de producir, obtener o proporcionar un portador, tal como una esponja medicamentosa o tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido de la presente invencion. Por tanto, por “manual” se hace referencia a cualquier manera en la que al menos una etapa del procedimiento de produccion (por ejemplo, la etapa de enrollado y/o la etapa de compresion) se lleva a cabo usando al menos una mano humana, por ejemplo enrollando el vellon con colageno alrededor de un “vastago” a mano o comprimiendo el vellon con colageno usando la fuerza de la mano, por ejemplo comprimiendo el vellon directamente mediante la aplicacion de una o mas manos humanas. En una forma de realizacion preferida de la presente invencion, al menos la etapa de enrollado y/o la etapa de compresion no se llevan a cabo manualmente, es decir, no se llevan a cabo usando manos humanas. Por tanto, en una forma de realizacion preferida de la presente invencion, el vellon con colageno no se enrolla alrededor de un objeto (tal como un vastago) a mano y/o el vellon con colageno no se comprime mediante la aplicacion de al menos una mano humana. El termino “preparado/manipulado mecanicamente al menos en parte” pretende hacer referencia a un procedimiento en el que al menos una parte de una etapa de procedimiento se realiza mecanicamente por ejemplo cuando un portador de colageno se comprime mecanicamente pero el portador de colageno se coloca a mano en el dispositivo de compresion tal como a traves de un conjunto de rodillos para la compactacion con rodillos.
Por el termino “enrollar” se hace referencia a cualquier proceso bien conocido para enrollar un objeto, es decir, a mano, mecanicamente o mediante una combinacion de los mismos.
Bobinar tal como se usa por ejemplo en bobinar dicho portador de colageno, se usa preferiblemente para hacer referencia al proceso de dar vueltas al portador de colageno para formar un elemento que preferiblemente tiene secciones transversales en forma de espiral. El portador de colageno bobinado puede tener un nucleo en forma de
S.
En una forma de realizacion segun la invencion, cuando un portador de colageno se enrolla mecanicamente, el procedimiento para el enrollado comprende las etapas de agarrar al menos un borde externo de un portador de colageno usando al menos un dispositivo de agarre, tal como unas tenazas, tal como dedos mecanicos, y bobinar dicho al menos un dispositivo de agarre alrededor de su eje central y asf tambien bobinar dicho portador de colageno, y liberar dicho portador de colageno enrollado mecanicamente de dicho al menos un dispositivo de agarre. El procedimiento para el enrollado de un portador de colageno segun la invencion tambien comprende enrollar preferiblemente un portador de colageno comprimido, tal como un portador de colageno comprimido mecanicamente al menos en parte, tal como un portador de colageno humedecido, tal como un portador de colageno comprimido humedecido. Asf, el enrollado puede aplicarse a cualquier portador de colageno, tal como una esponja
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
medicamentosa, que se usa directamente sin exponerse previamente a una o varias manipulaciones ffsicas tal como por ejemplo, humedecimiento, compresion, humedad y temperatura ambiente elevada o radiacion gamma. Preferiblemente, el procedimiento de enrollado puede aplicarse a cualquier portador de colageno que se haya expuesto previamente a una o varias de dichas manipulaciones ffsicas. En el presente contexto las palabras enrollar, arrollar, rotar o girar se usan de manera intercambiable.
Por el termino “portador de colageno comprimido” se hace referencia preferiblemente a un portador de colageno comprimido, que se ha sometido a una presion distribuida uniformemente (es decir, compresion) para conseguir las siguientes propiedades ffsicas: un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas en el estado desenrollado:
I. un grosor de como maximo 4 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida tras el desenrollado mediante una prueba de presion
(PCT)
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
En una forma de realizacion de la presente invencion, dicho portador de colageno comprimido se ha humedecido opcionalmente o bien antes u opcionalmente despues de la etapa de compresion en al menos un lado de dicho portador de colageno. Dicho portador de colageno comprimido se ha procesado opcionalmente mecanicamente al menos en parte.
Por el termino “comprimir” se hace referencia al procedimiento para comprimir un objeto tal como un portador de colageno y se refiere en el presente contexto al procedimiento en el que el portador de colageno, cuando se comprime, se somete a una presion distribuida uniformemente. Las palabras compresion o compactacion se usan de manera intercambiable. Del mismo modo, las expresiones que explican que un objeto puede comprimirse, prensarse o compactarse se usan de manera intercambiable en el presente documento. El portador de colageno puede comprimirse por ejemplo cuando pasa a traves de un conjunto de rodillos usando un determinado tamano de intersticio. El portador de colageno que se prensa es preferiblemente un portador de colageno humedecido o un portador de colageno no humedecido. Se prefiere el uso de un compactador de rodillos (compresion mecanica). Asf, puede realizarse una compresion mediante cualquier manera manual o mecanica convencional de comprimir un objeto sometiendolo a una presion distribuida uniformemente, es decir, preferiblemente haciendolo pasar a traves de un conjunto de rodillos mediante compactacion con rodillos, colocando el portador entre dos conjuntos de placas uniformes/planas, siendo la placa superior un embolo, o enrollando un objeto cilmdrico sobre dicho portador que se coloca sobre una placa inferior plana, uniforme.
La expresion “tamano de intersticio” se refiere en el presente contexto a la distancia mas corta medida en mm entre los rodillos en un compactador de rodillos. Preferiblemente, la compresion se realiza mediante compactacion con rodillos usando un tamano de intersticio entre los rodillos de no mas de 0,30 mm, tal como no mas de 0,35 mm, tal como no mas de 0,40 mm, tal como no mas de 0,45 mm, tal como no mas de 0,50 mm, tal como no mas de 0,55, tal
como no mas de 0,60 mm, tal como no mas de 0,65 mm, tal como no mas de 0,70 mm, tal como preferiblemente no
mas de 0,75 mm, tal como no mas de 0,80 mm, tal como no mas de 0,85 mm, tal como no mas de 0,90 mm, tal como no mas de 0,95 mm y tal como no mas de 1,00 mm. Se prefiere usar un tamano de intersticio entre los rodillos de aproximadamente 0,45-0,75 mm, tal como aproximadamente 0,45-0,70 mm, tal como aproximadamente 0,450,65 mm, tal como aproximadamente 0,45-0,60 mm, tal como aproximadamente 0,45-0,55 mm, tal como aproximadamente 0,45-0,50 mm, tal como aproximadamente 0,50-0,75 mm, tal como aproximadamente 0,550,75 mm, tal como aproximadamente 0,60-0,75 mm, tal como aproximadamente 0,65-0,75 mm, tal como
aproximadamente 0,70-0,75 mm, tal como aproximadamente 0,50-0,70 mm, tal como aproximadamente 0,500,65 mm, tal como aproximadamente 0,50-0,60 mm, tal como aproximadamente 0,60-0,70 mm, tal como
aproximadamente 0,60-0,65 mm. Un tamano de intersticio de aproximadamente 0,40 mm da como resultado una compresion dura/fuerte, mientras que un tamano de intersticio de aproximadamente 0,75 mm da como resultado una compresion moderada. Preferiblemente, los rodillos que realizan dicha compactacion con rodillos tienen un diametro de aproximadamente 100 mm, tal como aproximadamente 80 mm, tal como aproximadamente 70 mm, tal como aproximadamente 38-62 mm, tal como aproximadamente 43-57 mm, tal como preferiblemente aproximadamente 4852 mm. Dichos rodillos estan hechos preferiblemente de un material inflexible e inerte que no transfiere material de rodillo a dichos portadores de colageno comprimidos tras la compactacion, es decir, la superficie de los rodillos es importante. En una forma de realizacion, los rodillos estan pulidos.
En una forma de realizacion, el termino “portador de colageno enrollado” preferiblemente es un portador de colageno enrollado caracterizado por las siguientes propiedades ffsicas: un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida tras el desenrollado mediante una prueba de presion (PCT)
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Por ejemplo, el portador de colageno enrollado puede tener un diametro de como maximo 12 mm, tal como como maximo 11 mm, tal como como maximo 10 mm, por ejemplo como maximo 8 mm, tal como como maximo 6 mm, por ejemplo como maximo 4 mm, junto con una fuerza adhesiva de al menos 30 mmHg, tal como al menos 35 mmHg, tal como preferiblemente 40 mmHg medida tras el desenrollado mediante una prueba de presion (PCT), y opcionalmente un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Cabe indicar que el portador de colageno enrollado puede haberse humedecido opcionalmente antes de enrollarse en al menos un lado de dicho portador de colageno (es decir, el portador se ha enrollado despues de humedecerse en al menos un lado), preferiblemente en el lado anterior que comprende dicho recubrimiento dando como resultado un portador de colageno enrollado que tiene el recubrimiento orientado externamente. Dicho portador de colageno enrollado se ha procesado opcionalmente mecanicamente al menos en parte, opcionalmente tambien se ha humedecido mecanicamente al menos en parte.
Por el termino “portador de colageno comprimido enrollado” se hace referencia a un portador de colageno comprimido enrollado caracterizado por las siguientes propiedades ffsicas: un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida tras el desenrollado mediante una prueba de presion (PCT)
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Cabe indicar que dicho portador de colageno comprimido enrollado puede haberse humedecido opcionalmente antes de comprimirse y/u opcionalmente enrollado mecanicamente al menos en parte.
Por tanto, una ventaja de la invencion es que dicho portador de colageno comprimido enrollado esta listo para usar en cirugfa mmimamente invasiva, tal como listo para insertarse en dispositivos endoscopicos.
Por el termino “portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente” se hace referencia a un portador de colageno que se ha comprimido mecanicamente y a continuacion se ha enrollado mecanicamente y que esta caracterizado por las siguientes propiedades ffsicas: un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida tras el desenrollado mediante una prueba de presion (PCT)
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Opcionalmente, dicho portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente se ha humedecido mecanicamente durante el procesamiento.
Por el termino “humedecer o humedecimiento” se hace referencia al proceso de humedecer/humectar al menos parte de un portador de colageno con al menos un disolvente ffquido en preferiblemente al menos un lado de dicho portador que tiene al menos un lado recubierto con un recubrimiento que comprende sustancias biologicamente activas. Si mas de un lado del portador se recubre con un recubrimiento que comprende sustancias biologicamente activas, entonces el termino puede comprender humedecer tal como al menos dos lados, tal como al menos tres lados, tal como al menos cuatro lados, tal como al menos cinco lados, tal como todos los lados de dicho portador de colageno. El lado humedecido es preferiblemente el lado que comprende un recubrimiento, aunque tambien puede ser un lado que no comprenda un recubrimiento.
Humedecer tal como se usa por ejemplo en humedecer al menos una parte de dicho portador de colageno preferiblemente tambien se usa para hacer referencia a la etapa de aplicar una sustancia ffquida a un portador de colageno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Por tanto, el termino “portador de colageno humedecido” pretende hacer referencia a un portador de colageno que se ha expuesto a al menos un disolvente Kquido en preferiblemente al menos un lado de dicho portador, tal como al menos dos lados, tal como al menos tres lados, tal como al menos cuatro lados, tal como al menos cinco lados, tal como todos los lados, para conseguir un portador de colageno humedecido.
En una forma de realizacion de la presente invencion el portador de colageno se humedece preferiblemente en al menos un lado de dicho portador (es decir, el lado anterior) que tiene al menos un lado recubierto con un recubrimiento que comprende sustancias biologicamente activas antes de comprimirse y/o antes de enrollarse. Las palabras humedecer y humectar se usan de manera intercambiable. En otra forma de realizacion se prefiere humedecer tanto el lado anterior como el posterior de un portador de colageno de la presente invencion, comprendiendo el lado anterior dicho recubrimiento. Dicho portador de colageno humedecido se ha procesado opcionalmente mecanicamente al menos en parte.
En una forma de realizacion de la presente invencion dicho portador de colageno humedecido tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida tras el desenrollado mediante una prueba de presion
(PCT)
III. un nivel de garantfa de esterilidad (SAL) de 10-6
Por el termino “disolvente” se hace referencia a cualquier disolvente adecuado tal como solucion salina fisiologica, agua purificada, vapor acuoso o cualquier disolvente organico adecuado tal como etanol, etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1%, isopropanol o metanol. Un alcohol se selecciona del grupo que consiste en etanol, etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1%, 1-propanol, 2-propanol, 2-metil-2-propanol, etilenglicol, 1-butanol, 2-butanol o cualquier combinacion de los mismos. En una forma de realizacion un disolvente se selecciona de etanol, etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1%, isopropanol, 1-propanol, 2-metil-2-propanol, agua o cualquier combinacion de los mismos. En una forma de realizacion adicional, un disolvente se selecciona de etanol, etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1%, isopropanol, agua o combinaciones de los mismos. En una forma de realizacion el etanol es etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1%. En una forma de realizacion del disolvente aplicado, la cantidad de disolvente aplicado es de aproximadamente 0,8-10,75 mg/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 1,210,75 mg/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 0,8-10,4 mg/cm2 de portador de colageno tal como aproximadamente 0,8-6,1 mg/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 1,2-4,7 mg/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 2,85-4,24 mg/cm2. Un alcohol, preferiblemente etanol, es un disolvente preferido. En una forma de realizacion, el disolvente consiste esencialmente en una mezcla de etanol o etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1% y agua o isopropanol y agua, donde la cantidad de agua es de hasta el 20%, tal como hasta el 18%, tal como hasta el 16%, tal como hasta el 14%, tal como hasta el 12%, tal como hasta el 10%, tal como hasta el 8%, tal como hasta el 6%, tal como hasta el 5%, tal como hasta el 4%, tal como hasta el 3%, tal como del 2,4%, tal como hasta el 2%, tal como hasta el 1,5%, tal como hasta el 1%, tal como hasta el 0,5%. El disolvente tambien puede contener fibrinogeno y/o trombina y/o albumina y/o alguna sal. En una forma de realizacion adicional, etanol o etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1% es el disolvente preferido y se usa en una cantidad de aproximadamente 9 mg de etanol/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 8 mg de etanol/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 7 mg de etanol/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 6 mg de etanol/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 5 mg de etanol/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 4 mg de etanol/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 3 mg de etanol/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 2 mg de etanol/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 1,2 mg de etanol/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 1 mg de etanol/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 0,5 mg de etanol/cm2 de portador de colageno.
Sin estar limitado por la teona, se supone que el uso de mas de aproximadamente 10,75 mg de etanol o etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1%/cm2 de portador de colageno, tal como aproximadamente 10,4 mg de etanol/cm2 de portador de colageno podna hacer que dichos portadores de colageno se volvieran pegajosos cuando se comprimen. Asf, se prefiere el uso de un nivel de etanol de no mas de 10,75 mg de etanol/cm2 de vellon con colageno.
Por el termino “humedad relativa (HR)” se hace referencia a la cantidad de vapor de agua en una mezcla de aire y vapor de agua. En una forma de realizacion, el procedimiento segun la presente invencion se realiza al 10-75% de hR, tal como al 30-50% de HR, tal como al 30-60%, tal como al 30-64% de HR, tal como al 30-65% de HR, tal como al 30-70% de HR, tal como al 40-60% de HR, tal como al 40-64% de HR, tal como al 40-70% de HR y opcionalmente a una temperatura de 5-30°C, tal como 18-22°C, tal como 18-25°C. En una forma de realizacion preferida, la HR es del 30-50% y la temperatura es de 18-22°C que es el intervalo de humedad relativa y el intervalo de temperatura
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
preferido de la sala (por ejemplo, la instalacion de fabricacion) en la que se procesan los portadores de colageno enrollados y/o comprimidos. Vease mas abajo cuando se defina el termino “secar”. En otra forma de realizacion el intervalo de humedad relativa y la temperatura de la sala (por ejemplo, la instalacion de fabricacion) en la que se procesan los portadores de colageno enrollados y/o comprimidos es de aproximadamente 25°C y el 64-70% de HR.
Por el termino “modulo de elasticidad” se hace referencia a la tendencia de un objeto a deformarse elasticamente, es decir, de manera no permanente cuando se aplica una fuerza al mismo. En el presente contexto, se usa el modulo de elasticidad para describir la elasticidad de un portador de colageno de la presente invencion. El modulo de elasticidad se mide, en la presente invencion, en N/cm2 El modulo de elasticidad es preferiblemente de 5-100 N/cm2, tal como 15-90 N/cm2, tal como 25-80 N/cm2, tal como 35-70 N/cm2, tal como 45-60 N/cm2, tal como 50-55 N/cm2. El modulo de elasticidad es un parametro muy conocido en la tecnica de medir la elasticidad, como se da a conocer por ejemplo en el libro de J.E. Gordon, The New Science of Strong Materials or Why You Don't Fall Through the Floor, paginas 38-43 y el documento EP 1 053 757 B1. Por tanto, el modulo de elasticidad representa la flexibilidad elastica de un material, la flexibilidad de cualquier objeto dado.
Por “modulo de elasticidad” se hace referencia al modulo de Young, E, la constante ffsica, que se caracteriza por la rigidez de un material elastico. E es fuerza (N) dividida entre area (mm2), escrito como N/mm2 o MPa.
Por el termino “densidad” o la densidad de masa de un material se hace referencia a la masa por unidad de volumen del material. El sfmbolo usado mas a menudo para densidad es p aunque en el presente contexto, la densidad se define como peso por unidad de volumen mg/cm3, que tambien se denomina peso espedfico. El procedimiento y el equipo usados para determinar la densidad se dan a conocer en mas detalle en la seccion de ejemplos mas abajo. La densidad de un portador de colageno segun la presente invencion es la densidad del portador de colageno excluyendo la capa de recubrimiento. En una forma de realizacion de la presente invencion, la densidad del portador de colageno antes del humedecimiento y/o enrollado y/o compresion, tal como para el portador de colageno proporcionado en la etapa (a) de la presente invencion, esta en el intervalo de 1-10 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-3 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-2 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-5 mg/cm3, preferiblemente tal como en el intervalo de 3,0-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,3 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,2 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,1 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,0 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de
3.0- 3,4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,3 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,2 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,1 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,1-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,2-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,3-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,4-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,5-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,6-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,7-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,8-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,9-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de
4.0- 4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,1-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,2-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,3-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,4-4,5 mg/cm3,
La densidad de un portador de colageno humedecido y/o comprimido y/o enrollado de la presente invencion esta preferiblemente en el intervalo de 1-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 5-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 6-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 7-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 8-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 9-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 10-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 11-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 12-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 13-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 14-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-14 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-12 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-10 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,3 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,2 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,1 mg/cm3, tal como en el intervalo de
3.0- 4,0 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,3 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,2 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,1 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,1-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,2-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,3-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,4-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,5-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,6-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,7-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,8-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,9-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,0-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,1-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,2-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,3-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,4-4,5 mg/cm3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La densidad de un portador de colageno humedecido y/o comprimido y enrollado de la presente invencion se mide tras desenrollar dicho portador de colageno enrollado de la presente invencion. Observese que la densidad de un portador de colageno de la presente invencion es la densidad del portador de colageno excluyendo la capa de recubrimiento.
Actualmente se prefiere determinar la densidad pesando un portador de colageno de volumen conocido, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido de un determinado tamano (vease la seccion de ejemplos), tal como un portador de colageno de tamano grande (tambien denominado tira o vellon). La densidad se calcula dividiendo la masa del portador de colageno entre el volumen del portador de colageno. El procedimiento y el equipo usados para determinar la densidad se dan a conocer en mas detalle en la seccion de ejemplos mas abajo.
Por el termino “recubrimiento” se hace referencia preferiblemente a un recubrimiento que o bien comprende o bien consiste esencialmente en las sustancias biologicamente activas de fibrinogeno y trombina que se distribuyen uniformemente y se fijan sobre al menos un lado de un portador de colageno de la presente invencion, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido desenrollado. El recubrimiento tambien puede incluir por ejemplo riboflavina (color amarillo como marcador de area recubierta). En una forma de realizacion de la presente invencion, las sustancias activas son fibrinogeno humano preferiblemente solido, trombina humana solida y opcionalmente riboflavina solida. Por tanto, en una forma de realizacion de la invencion, el recubrimiento consiste esencialmente en fibrinogeno humano solido, trombina humana solida y riboflavina solida. El recubrimiento esta presente en al menos un lado del portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido desenrollado. Por tanto, en una forma de realizacion el portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido desenrollado comprende uno o varios lados activos en los que esta presente fibrinogeno en una cantidad de 1,3-10 mg/cm2, tal como 2-10 mg/cm2, tal como 4,3-6,7 mg/cm2, preferiblemente aproximadamente 3,6-7,4 mg/cm2, tal como aproximadamente 5,5 mg/cm2, y esta presente trombina en una cantidad de 0,9 - 20 UI/cm2, tal como 0,9 - 15 UI/cm2, tal como 0,9 - 10 UI/cm2, tal como 1,0-5,5 UI/cm2, preferiblemente tal como aproximadamente 1,3-2,7 UI/cm2, tal como aproximadamente 2,0 UI/cm2. Dicho recubrimiento se aplica preferiblemente a al menos un lado de dicho portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido desenrollado.
Cuando el portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido desenrollado, tiene un recubrimiento en un lado de dicho portador y cuando se enrolla el lado recubierto con las sustancias biologicamente activas puede orientarse externamente sobre dicho portador de colageno enrollado, o el lado recubierto con las sustancias biologicamente activas puede orientarse internamente sobre el portador de colageno enrollado. Actualmente, se prefiere la primera alternativa para un portador de colageno comprimido enrollado de la presente invencion, es decir, la orientacion externa de dicho recubrimiento.
Por el termino “diametro” de, por ejemplo, el portador de colageno enrollado se hace referencia al diametro de la seccion transversal de cualquier tipo de portador de colageno que se ha enrollado o bobinado segun la presente invencion. Por tanto, el diametro del portador de colageno enrollado resultante medido en la seccion transversal (por ejemplo el lado mas corto) es de aproximadamente 5-12 mm, tal como aproximadamente 6-11, tal como aproximadamente 7-10 mm, tal como aproximadamente 8-9 mm, tal como como maximo 11 mm, preferiblemente tal como como maximo 10 mm, preferiblemente tal como como maximo 9 mm, tal como como maximo 8 mm, tal como como maximo 7 mm, tal como como maximo 6 mm, tal como como maximo 5 mm, tal como como maximo 4,5 mm, tal como como maximo 4 mm, tal como como maximo 3,5 mm, tal como como maximo 3 mm, tal como como maximo 2,5 mm, tal como como maximo 2,0 mm, tal como como maximo 1,5 mm, tal como como maximo 1,0 mm. El diametro preferido es de menos de 10 mm para vellones de tamano medio, es decir vellones de tamano medio que tienen las dimensiones 46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm. En la figura 3 se muestra la longitud y anchura de un portador de colageno previamente enrollado segun la invencion.
Por el termino “grosor” se hace referencia a la distancia medible mas corta por cualquier portador de colageno de la invencion que esta desenrollado o no esta enrollado, lo que significa que el grosor depende de si el portador de colageno se ha enrollado o no previamente y/o si se ha comprimido, humedecido o no previamente. Cuando se usa el termino grosor para describir cualquier tipo de portador de colageno desenrollado o no enrollado segun la presente invencion, el grosor pretende hacer referencia al grosor que es de aproximadamente 1-10 mm, tal como aproximadamente 2-8, tal como aproximadamente 4-6, tal como como maximo 10 mm, tal como como maximo 9 mm, tal como como maximo 8 mm, tal como como maximo 7 mm, tal como como maximo 6 mm, tal como como maximo 5 mm, tal como como maximo 4 mm, tal como como maximo 3 mm, tal como como maximo 2 mm, tal como como maximo 1 mm. En una forma de realizacion el grosor preferido de un portador de colageno es de 4-7 mm. En otra forma de realizacion, el grosor preferido de un portador de colageno desenrollado es como maximo de 4 mm.
Por el termino “fuerza adhesiva” se hace referencia a la capacidad de un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido, para adherirse al tejido vivo y por tanto, la fuerza adhesiva refleja la actividad farmaceutica de un portador de colageno segun la invencion, es decir, la capacidad de un portador de colageno, tal
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
como un portador de colageno enrollado y/o comprimido para proporcionar un sellado de tejido, pegado de tejido y hemostasia. La fuerza adhesiva puede medirse mediante una medicion in vitro tal como la prueba PCT, y tiene la unidad de mmHg. La prueba PCT se describe en el ejemplo 4. La fuerza adhesiva de un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido puede medirse usando diversos metodos de prueba de presion que investigan en general cuanta presion puede aguantar una muestra/dispositivo medico antes de una rotura/desgarro. Por tanto, estos metodos se usan para determinar la fuerza adhesiva/sellado de un parche, tal como una esponja medicamentosa, preferiblemente tal como un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido segun la presente invencion. Asf, estos metodos simulan la fuerza adhesiva/capacidad de sellado de una esponja medicamentosa en un organismo vivo tal como un mairnfero, por ejemplo, una rata, un perro o un ser humano sometido a cirugfa tal como cirugfa mmimamente invasiva. Estos metodos comprenden metodos conocidos para un experto en la tecnica, tal como por ejemplo, la prueba hidraulica de rotura y fuga (HBLT) (Crescent Design), tal como el dispositivo de prueba de rotura por presion de ATC (ATC Inc.), tal como el dispositivo de prueba de rotura hidraulico de evolucion (AE Solutions, Inc.). En el presente contexto, se usa una prueba de presion denominada “PCT” para simular la fuerza adhesiva in vitro de un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido de la presente invencion con una muestra de tejido o una muestra de tejido simulada. Asf, se prefiere la PCT en la presente invencion.
Por “PCT” se hace referencia a una prueba de presion que se usa para medir la fuerza adhesiva/sellado de un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido con una membrana sintetica que imita la adhesion a tejido de marnffero. La prueba se realiza por ejemplo, con una muestra de portador de colageno enrollado que tras desenrollarse se corta en un cuadrado de 3 x 3 cm. El lado activo de las muestras cortadas se moja con solucion salina y se coloca sobre la membrana sintetica que se ha dotado de un orificio en el centro (0 1 cm). La membrana con la muestra adherida de portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido se coloca y fija sobre una camara hermetica en la que se bombea aire. La presion requerida para interrumpir/producir un desgarro en el sellado formado por el portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido se mide en mmHg y se denomina “fuerza adhesiva” como se definio anteriormente. La prueba se describe en mas detalle en el ejemplo 4.
Una forma de realizacion de la presente invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que cada portador de colageno individual, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido de una muestra de 10 portadores de colageno tiene una fuerza adhesiva de mas de aproximadamente 40 mmHg y en el que el promedio de 10 portadores de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido en dicha muestra tiene una fuerza adhesiva de mas de aproximadamente 50 mmHg medida mediante la prueba de presion (PCT).
Por el termino “adherencia” se hace referencia a la capacidad in vitro de un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido para adherirse al tejido vivo segun la presente invencion. La adherencia se investiga cualitativamente mediante inspeccion visual de la adherencia de un portador de colageno a un tejido y por tanto, la adherencia se aproxima a una parte de la actividad farmaceutica de un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido segun la invencion, es decir, la capacidad de un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido para adherirse a un organo aislado o un trozo de tejido. En el ejemplo 2 se muestra un ejemplo de una prueba de adherencia y la figura 1 ilustra la adherencia.
Por el termino “perdida de recubrimiento” se hace referencia a la fuerza de adhesion/fijacion de la capa de recubrimiento a la capa de colageno, tal como de la capa de recubrimiento a un portador de colageno bobinado/enrollado y/o comprimido. En el ejemplo 1 se describe en mas detalle la perdida de recubrimiento. Este termino no debera confundirse con “adherencia” como se comento anteriormente.
La perdida de la capa de recubrimiento se mide indirectamente pesando por ejemplo, un portador de colageno enrollado de un tamano predeterminado antes de desenrollarlo y pesandolo inmediatamente de nuevo despues de haberse desenrollado, con lo que una cantidad de recubrimiento que puede haberse perdido se expresa en mg/cm2 o en porcentaje, vease mas abajo.
Una manipulacion poco cuidadosa de un portador de colageno de la invencion tal como mediante manipulacion mecanica (es decir, humedecimiento, compresion, enrollado, desenrollado y paso a traves de un orificio de acceso, tal como un trocar) puede llevar a que el recubrimiento se desprenda del portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido. Tal manipulacion poco cuidadosa se muestra en la figura 5. Un metodo que puede usarse para determinar la perdida de recubrimiento se da a conocer en el ejemplo 1. El portador de colageno comprimido enrollado sustancialmente no ha variado tras salir de dicho trocar o simplemente tras el desenrollado sin pasar a traves de un trocar y ha perdido menos material de recubrimiento que el 20%, tal como menos del 18%, tal como menos del 16%, tal como menos del 14%, tal como menos del 12%, tal como menos del 10%, tal como menos del 8%, tal como menos del 6%, tal como menos del 4%, tal como menos del 2%, tal como menos del 1,5%, tal como menos del 1%, tal como menos del 0,5%, tal como menos del 0,2%, tal como el 0% como indicacion de la flexibilidad del portador de colageno y el recubrimiento. En una forma de realizacion de la presente invencion los porcentajes se calculan de la siguiente manera: un portador de colageno enrollado de la invencion se pesa antes de que pase a traves de un trocar. Tras salir de dicho trocar se desenrolla dicho portador de colageno enrollado y se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
pesa de nuevo inmediatamente despues, con lo que una cantidad de recubrimiento que puede haberse perdido se expresa en porcentaje. Cabe indicar que un portador de colageno desenrollado de la presente invencion tiene un valor PCT aceptable aunque pierda menos del 20% de material de recubrimiento. La perdida de recubrimiento es preferiblemente menor de 1,0 mg/cm2, tal como menor de 0,9 mg/cm2, tal como menor de 0,8 mg/cm2, tal como menor de 0,7 mg/cm2, preferiblemente tal como menor de 0,6 mg/cm2, tal como menor de 0,5 mg/cm2, tal como menor de 0,4 mg/cm2, tal como menor de 0,3 mg/cm2, tal como menor de 0,2 mg/cm2, tal como menor de 0,1 mg/cm2, tal como de 0,01 mg/cm2.
Obviamente, no es posible medir la perdida de recubrimiento in vivo tras la salida de un portador de colageno enrollado o comprimido enrollado de la invencion de un orificio de acceso, tal como un trocar dentro de un organismo vivo.
Por el termino “nivel de garantfa de esterilidad (SAL)” se hace referencia a un termino usado en microbiologfa para describir la probabilidad de que una unica unidad no sea esteril tras haberse sometido a un proceso de esterilizacion. Por ejemplo, los fabricantes de dispositivos medicos disenan sus procesos de esterilizacion para un SAL extremadamente bajo que lleva a una probabilidad de supervivencia microbiana de 10-6, es decir una garantfa de menos de o igual a 1 posibilidad entre 1 millon de que esten presentes microorganismos viables en el dispositivo esterilizado, tal como se define en USP 34 <1211> (Farmacopea de los Estados Unidos version 32, capttulo 1211. SAL tambien se usa para describir la eficacia de eliminacion de un proceso de esterilizacion, teniendo un proceso de esterilizacion muy eficaz un SAL muy bajo. La esterilizacion puede producirse antes y/o despues de cualquier etapa de embalaje. Puede usarse radiacion gamma como procedimiento de esterilizacion para eliminar los organismos vivos en un proceso denominado irradiacion. Las aplicaciones de la irradiacion incluyen esterilizar el equipo medico como alternativa a los autoclaves o medios qmmicos. En una forma de realizacion de la presente invencion, un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido, se somete a radiacion gamma. La radiacion gamma puede reducir el valor PCT obtenido del portador de colageno, tal como no mas del 0,5%, tal como no mas del 1%, tal como no mas del 2%, tal como no mas del 3%, tal como no mas del 4%, tal como no mas del 5%, tal como no mas del 6%, tal como no mas del 7%, tal como no mas del 8%, tal como no mas del 9%, tal como preferiblemente no mas del 10%, tal como no mas del 11%, tal como no mas del 12%, tal como no mas del 13%, tal como no mas del 14%, tal como no mas del 15%, tal como no mas del 16%, tal como no mas del 17%, tal como no mas del 18%, tal como no mas del 19%, tal como no mas del 20%, tal como no mas del 25%. Esto se evaluo in vitro mediante inspeccion visual de adherencia de un portador de colageno enrollado segun la invencion en tejido hepatico. El fibrinogeno esta presente preferiblemente en una cantidad de 2-10 mg/cm2 y la trombina esta presente preferiblemente en una cantidad de 1,0-5,5 UI/cm2 tras el proceso de irradiacion y se prefiere que los niveles puedan superar sus respectivos niveles tal como no mas del 0,5%, tal como no mas del 1%, tal como no mas del 2%, tal como no mas del 3%, tal como no mas del 4%, tal como no mas del 5%, tal como no mas del 6%, tal como no mas del 7%, tal como no mas del 8%, tal como no mas del 9%, tal como preferiblemente no mas del 10%, tal como no mas del 11%, tal como no mas del 12%, tal como no mas del 13%, tal como no mas del 14%, tal como no mas del 15%, tal como no mas del 16%, tal como no mas del 17%, tal como no mas del 18%, tal como no mas del 19%, tal como no mas del 20%, tal como no mas del 25%. Cabe indicar que “superar sus respectivos niveles” significa que los valores pueden o bien aumentar o bien disminuir.
Se prefiere que el portador de colageno enrollado y/o comprimido pueda almacenarse por una duracion de tiempo aceptable manteniendo al mismo tiempo sus propiedades biologicas y fisicoqmmicas, es decir preferiblemente, el almacenamiento ni afecta a las propiedades ffsicas y qmmicas de dicho portador de colageno enrollado y/o comprimido ni a la adherencia in vitro (al tejido hepatico) y la fuerza adhesiva (valor PCT) de los portadores de colageno enrollados y/o comprimidos. Una vida util de almacenamiento aceptable es preferiblemente hasta 60 meses, tal como hasta 54 meses, tal como hasta 48 meses, tal como hasta 42 meses, tal como hasta 36 meses, tal como hasta 30 meses, tal como hasta 24 meses, tal como hasta 18 meses, tal como hasta 12 meses, tal como hasta 6 meses, tal como hasta 5 meses, tal como hasta 4 meses, tal como hasta 3 meses, tal como hasta 2 meses, tal como hasta 1 mes. Por tanto, se prefiere que los portadores de colageno enrollados y/o comprimidos de la presente invencion sean estables.
Por la palabra “estable” se hace referencia a que dichos portadores de colageno enrollados y/o comprimidos son estables desde el punto de vista fisicoqmmico y biologico, lo que significa que conservan las mismas propiedades que teman cuando se prepararon. Por tanto, dichos portadores de colageno enrollados y/o comprimidos conservan su estabilidad durante el transporte, deposito (almacenamiento), logfstica, venta y hasta e incluyendo el uso final de dichos portadores de colageno enrollados y/o comprimidos, es decir, los portadores de colageno cumplen con las normas y todos los requisitos de uso final.
Por el termino “secar” se hace referencia a cualquier metodo bien conocido para secar un objeto tal como mediante evaporacion pasiva, desecacion, soplar aire con una humedad inferior al objeto que es necesario secar sobre dicho objeto, aplicar calor, etc. En una forma de realizacion, el secado se realiza en un tunel de secado, es decir, el tunel comprende una cinta transportadora que transporta las bandejas que contienen los portadores de colageno enrollados a traves del tunel con un flujo de aire que asegura el secado. En una forma de realizacion el paso a traves del tunel, es decir, el tiempo del secado dura aproximadamente 30 min. En otra forma de realizacion el tunel de secado seca el disolvente por ejemplo seca el etanol, por ejemplo, seca el isopropanol, por ejemplo, seca el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
isopropanol y el etanol. El agua se elimina mediante secado usando un desecante, tal como por ejemplo, gel de s^lice. La eliminacion mediante secado del agua puede durar hasta aproximadamente 48 horas, tal como hasta aproximadamente 36 horas, tal como hasta aproximadamente 24 horas, tal como hasta aproximadamente 18 horas, tal como hasta aproximadamente 12 horas, tal como hasta aproximadamente 6 horas, tal como hasta aproximadamente 2 horas. La eliminacion mediante secado del agua dura preferiblemente hasta aproximadamente 24 horas.
Preferiblemente se usa gel de sflice para hacer referencia a una forma granulada, vftrea y porosa de dioxido de silicio que se obtiene de manera sintetica a partir de silicato de sodio. El gel de sflice es un desecante usado comunmente como perlas envasadas en una bolsa permeable.
Instrumento endoscopico: por “instrumento endoscopico” se hace referencia en el presente documento a cualquier instrumento endoscopico conocido por un experto en la tecnica, por ejemplo tenazas de agarre endoscopicas, pinzas endoscopicas, disector endoscopico, forceps endoscopicos, dispositivo de sujecion de Johanson u otro dispositivo de sujecion endoscopico, tijeras endoscopicas, un dispositivo de agarre endoscopico, dos o mas dispositivos de agarre, aplicadores laparoscopicos (preferiblemente fijados a pasadores largos o fijados a dispositivos de agarre) u otro instrumento endoscopico adecuado.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el secado de un portador de colageno enrollado y/o comprimido opcionalmente humedecido segun la invencion no afecta a las propiedades ffsicas y qrnmicas de dicho portador de colageno ni a la adherencia in vitro (al tejido hepatico) y la fuerza adhesiva (valor PCT) de dicho portador de colageno. En una forma de realizacion de la presente invencion, un portador de colageno enrollado y/o comprimido opcionalmente humedecido se seca mediante evaporacion pasiva de un disolvente, preferiblemente etanol, controlando la temperatura de la sala y la humedad de la sala encontrandose dentro de los intervalos de estas 3-35°C, 5-80% de HR, tal como 13-35°C, 36-65% de HR, tal como 23-35°C, 36-65% de HR, tal como 33-35°C, 36-65% de HR, tal como 3-25°C, 36-65% de HR, tal como 3-15°C, 36-65% de HR, tal como 3-5°C, 36-65% de HR, preferiblemente 18-22°C, 40-60% de HR, tal como 18-22°C, 36-65% de HR, tal como a 20-25°C, 40-60% de HR, tal como a 22-25°C, 40-60% de HR, tal como a 24-25°C, 40-60% de HR, tal como a 18-23°C, 40-60% de HR, tal como a 18-21°C, 40-60% de HR, tal como a 18-19°C, 40-60% de HR, tal como a 18-25°C, 35-60% de HR, tal como a 18- 25°C, 30-60% de HR, tal como a 18-25°C, 40-65% de HR, tal como a 18-25°C, 40-70% de HR, tal como a 18-25°C, 40-75% de HR, tal como a 18-25°C, 40-80% de HR, tal como a 18-25°C, 45-80% de HR, tal como a 18-25°C, 5080% de HR, tal como a 18-25°C, 55-80% de HR, tal como a 18-25°C, 60-80% de HR, tal como a 18-25°C, 65-80% de HR, tal como a 18-25°C, 70-80% de HR, tal como a 18-25°C, 75-80% de HR. Dicho portador de colageno enrollado y/o comprimido opcionalmente humedecido se seca preferiblemente 30 minutos soplando aire con una humedad menor que dicho portador de colageno (tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido que es necesario secar) sobre dicho portador de colageno seguido de evaporacion pasiva del disolvente colocando dicho portador de colageno en un desecador.
Se prefiere un tiempo de evaporacion y/o secado de hasta 24 horas, tal como hasta 20 horas, tal como hasta 15 horas, tal como hasta 10 horas, tal como hasta 5 horas, tal como hasta 1 hora, tal como hasta 50 minutos, tal como hasta 40 minutos, preferiblemente tal como hasta 30 minutos, tal como hasta 20 minutos, tal como hasta 10 minutos, tal como hasta 5 minutos, tal como hasta 1 minuto, tal como hasta 50 segundos, tal como hasta 40 segundos, tal como hasta 30 segundos, tal como hasta 20 segundos, tal como hasta 10 segundos, tal como hasta 5 segundos.
Es aceptable una cantidad residual del al menos un disolvente lfquido aplicado al portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido tal como no mas del 0,1% en peso, o tal como no mas del 0,2% en peso, o tal como no mas del 0,5% en peso, o tal como no mas del 0,8% en peso o tal como no mas del 1,0% en peso, o tal como no mas del 1,2% en peso, o tal como no mas del 1,4% en peso, o preferiblemente tal como no mas del 1,6% en peso, o tal como no mas del 1,8% en peso, o tal como no mas del 2,0% en peso, o tal como no mas del 2,5% en peso, o tal como no mas del 3,0% en peso, o tal como no mas del 3,5% en peso, o tal como no mas del 4,0% en peso, o tal como no mas del 5,0% en peso, o tal como no mas del 8,0% en peso, o tal como no mas del 10,0% en peso, o tal como no mas del 12,5% en peso, o tal como no mas del 15,0% en peso, o tal como no mas del 17,5% en peso, o tal como no mas del 20,0% en peso, o tal como no mas del 22,5% en peso, o tal como no mas del 25,0% en peso, o tal como no mas del 27,5% en peso, o tal como no mas del 30,0% en peso, o tal como no mas del 32,5% en peso, o tal como no mas del 35,0% en peso. Cuando el disolvente lfquido aplicado es etanol, se prefiere no mas del 1,6% en peso de etanol residual y/o cuando el disolvente lfquido aplicado es agua se prefiere no mas del 8,0% en peso de agua residual, preferiblemente tal como no mas del 5,0% en peso. Es aceptable una cantidad residual del al menos un disolvente lfquido aplicado, tal como al menos dos disolventes lfquidos, tal como al menos tres disolventes lfquidos al portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido.
Puede ocurrir que uno o varios disolventes o la humedad procedente de la sala (vapor acuoso) se absorba pasivamente por un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido durante el de procesamiento. En una forma realizacion, si ha tenido lugar tal absorcion pasiva de humedad, tal como agua, es aceptable una cantidad residual de dicha humedad tal como no mas del 0,1% en peso, tal como no mas del 0,2% en peso, tal como no mas del 0,5% en peso, tal como no mas del 0,8% en peso tal como no mas del 1,0% en peso, tal como no mas del 1,2% en peso, tal como no mas del 1,4% en peso, tal como no mas del 1,6% en peso, tal como no
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mas del 1,8% en peso, tal como no mas del 2,0% en peso, tal como no mas del 2,5% en peso, tal como no mas del 3,0% en peso, tal como no mas del 3,5% en peso, tal como no mas del 4,0% en peso, preferiblemente tal como no mas del 5,0% en peso, tal como no mas del 8,0% en peso, tal como no mas del 10,0% en peso, tal como no mas del 12,5% en peso, tal como no mas del 15,0% en peso, tal como no mas del 17,5% en peso, tal como no mas del
20,0% en peso, tal como no mas del 22,5% en peso, tal como no mas del 25,0% en peso, tal como no mas del
27,5% en peso, tal como no mas del 30,0% en peso, tal como no mas del 32,5% en peso, tal como no mas del
35,0% en peso. Cuando el disolvente absorbido pasivamente es agua se prefiere no mas del 8,0% en peso de agua
residual, preferiblemente tal como no mas del 5,0% en peso. El disolvente residual se mide mediante procedimientos convencionales conocidos por el experto en la tecnica, tal como usando cromatograffa de gases (CG). La CG es un tipo comun de cromatograffa usada en qmmica analftica para separar y analizar compuestos que pueden vaporizarse sin descomposicion. En la presente invencion, se usa CG para determinar uno o varios disolventes o humedad de la sala (vapor acuoso) en el portador de colageno. En el ejemplo 9 se describe en mas detalle el disolvente residual y su absorcion pasiva por un portador de colageno.
Por el termino “esterilizar” se hace referencia a cualquier procedimiento bien conocido para esterilizar un objeto, tal como en la presente invencion, un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido. Cualquier procedimiento de esterilizacion apropiado de este tipo dana como resultado la probabilidad requerida de que una unica unidad no sea esteril tras haberse sometido al proceso de esterilizacion. Por tanto, preferiblemente no mas de un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido entre un millon debena ser no esteril despues del proceso de esterilizacion. Un ejemplo de un proceso de esterilizacion es la radiacion gamma. La esterilizacion tambien puede conseguirse aplicando las combinaciones apropiadas de calor, agentes qmmicos, irradiacion y alta presion, aunque estos son procedimientos menos preferidos. En una forma de realizacion preferida la esterilizacion se realiza usando irradiacion gamma.
Por el termino “envasar” se hace referencia a cualquier metodo bien conocido para embalar un objeto tal como en la presente invencion un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido. Embalar y envasar son palabras que se usan de manera intercambiable dentro de este contexto. Embalar pretende hacer referencia a un sistema coordinado para preparar productos para su transporte, deposito, logfstica, venta y uso final. Embalar puede ser por ejemplo contener, proteger, conservar, transportar, informar y vender un objeto, preferiblemente tal como un objeto como el portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido de la presente invencion. Se usa un receptaculo adecuado para envasar el portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido de la presente invencion.
Por el termino “receptaculo adecuado” se hace referencia en una forma de realizacion a cualquier receptaculo que es adecuado para el transporte, deposito (almacenamiento), logfstica, venta y para el uso final de un portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido de la presente invencion. Asf, dicho receptaculo adecuado encierra y/o protege dicho portador de colageno. Por tanto, preferiblemente dicho portador de colageno, tal como un portador de colageno enrollado y/o comprimido conserva sus propiedades sustancialmente tal como eran en el momento del embalaje. Un ejemplo de un receptaculo adecuado es una bandeja fabricada de PET (poli(tereftalato de etileno)) o poliestireno conformada para adaptarse al portador de colageno enrollado de la presente invencion. Un receptaculo adecuado segun la presente invencion se sella adicionalmente con una tapa, tal como por ejemplo, una tapa de tipo Tyvec. En una forma de realizacion de la invencion, la bandeja cerrada con una tapa se coloca ademas dentro de una hoja de aluminio doble, preferiblemente con un desecante. En una forma de realizacion aun adicional de la invencion, la hoja de aluminio doble esta marcada para indicar que el contenido se ha esterilizado (vease mas abajo). En la tecnica se conocen bien otros receptaculos adecuados.
En una forma de realizacion el envase se somete a prueba y se documenta para garantizar que los envases cumplen con las normas y todos los requisitos de uso final. Se controlan y validan los procesos de produccion para garantizar un rendimiento constante.
Preferiblemente, se esteriliza un receptaculo adecuado de la presente invencion en el envase. El envasado de dispositivos medicos esta estrictamente regulado y la esterilidad debe conservarse durante toda la distribucion para permitir su uso inmediato por los medicos. En la tecnica se conocen una serie de ensayos para envasado especiales y se usan para medir la capacidad del envase para conservar la esterilidad. Las normas pertinentes incluyen: la norma ASTM D1585 - Gma para someter a prueba la integridad de los envases medicos porosos, norma ASTM F2097 - Gma estandar para el diseno y la evaluacion de envases flexibles primarios para productos medicos, norma EN 868 Materiales y sistemas de envasado para dispositivos medicos que deben esterilizarse. Requisitos y procedimientos de ensayo generales, norma ISO 11607 Envasado para dispositivos medicos esterilizados terminalmente, y otros.
En una forma de realizacion el receptaculo es un material de envasado en hoja tal como una hoja de aluminio unica o doble o un material de envasado de plastico, tal como un poliestireno o PET (poli(tereftalato de etileno)) o una combinacion de una hoja y un material de envasado de plastico, tal como una hoja de aluminio unica o doble y un poliestireno o PET (poli(tereftalato de etileno)).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La cirugfa mmimamente invasiva (MIS) es un tipo de procedimiento quirurgico relativamente nuevo que produce menos traumatismo en el cuerpo, dando como resultado habitualmente por tanto una recuperacion mas rapida del paciente y menos dolor para el paciente. Los procedimientos MIS, habitualmente, son mas exigentes desde el punto de vista tecnico que la cirugfa abierta, y puede ser necesario que el cirujano recurra a la cirugfa abierta si se producen complicaciones.
Los procedimientos MIS requieren instrumentos quirurgicos disenados especialmente tales como dispositivos laparoscopicos y la manipulacion con control remoto de instrumentos con observacion indirecta del campo quirurgico a traves de un endoscopio o dispositivo similar. Estos instrumentos se colocan a traves de pequenas incisiones u orificios naturales (aberturas). Por ejemplo en la cirugfa abdominal el acceso de los instrumentos se realiza habitualmente a traves de los denominados trocares, que son un tipo de tubo de acceso. Los trocares son tubos, tales como tubos ngidos, y preferiblemente tienen un diametro interno tfpico de 5 a 12 mm, tal como 5-10 mm.
En la presente invencion, los trocares tienen preferiblemente un diametro de no mas de 12 mm, tal como preferiblemente no mas de 10 mm, tal como no mas de 8 mm, tal como no mas de 6 mm, tal como no mas de 4 mm, tal como no mas de 2 mm. En el presente contexto un trocar tambien puede ser un tubo flexible. El trocar permite la insercion de instrumentos y material al tiempo que se crea espacio para una visualizacion (usando endoscopios con video) y manipulacion quirurgica. Los procedimientos MIS tambien incluyen cirugfa robotica. El pequeno tamano de los orificios usados en la MIS limita lo que puede insertarse en los orificios. Todas las herramientas y materiales quirurgicos usados durante los procedimientos MIS deben tener un tamano y una condicion que permitan su insercion a traves de los orificios de acceso. La mayor parte de las veces las herramientas y los materiales se disenan especialmente para su uso en cirugfa mmimamente invasiva.
Asf, por el termino “cirugfa mmimamente invasiva o minima (MIS)” se hace referencia a cualquier procedimiento (quirurgico u otro) que sea menos invasivo que la cirugfa abierta usada para el mismo fin. Muchos procedimientos medicos se denominan mmimamente invasivos, tales como la inyeccion hipodermica, inyeccion con presion de aire, implantes subdermicos, endoscopia, cirugfa percutanea, cirugfa laparoscopica, cirugfa toracoscopica, cirugfa artroscopica, criocirugfa, microcirugfa, laparoscopia, cirugfa endovascular (tal como angioplastia), cateterizacion coronaria, electrodos medulares y cerebrales permanentes, cirugfa estereotaxica, el procedimiento de Nuss, metodos de obtencion de imagenes medicas basados en radioactividad, tales como la camara gamma, tomograffa por emision de positrones y SPECT (tomograffa por emision de foton unico). Procedimientos relacionados son cirugfa guiada por imagenes, cirugfa robotica y radiolog^a intervencionista.
Los procedimientos mmimamente invasivos se realizan a traves de una o varias incisiones cortas ('laparoscopia') o a traves de aberturas naturales en el cuerpo. La terminologfa vana dependiendo de la via de acceso quirurgico, el tipo de cirugfa, y las herramientas usadas, por ejemplo, endoscopia, laparoscopia o toracoscopia.
Endoscopia significa mirar dentro y normalmente se refiere a mirar dentro del cuerpo por razones medicas usando un endoscopio, un instrumento usado para examinar el interior de un organo hueco o cavidad del cuerpo. Asf, las palabras “cirugfa endoscopica” pretenden hacer referencia a cualquier cirugfa realizada usando endoscopia tal como una endoscopia que implica el tracto gastrointestinal (tracto GI): esofago, estomago y duodeno (esofagogastroduodenoscopia), intestino delgado (enteroscopia), intestino grueso/colon (colonoscopia, sigmoidoscopia), colangiopancreatograffa retrograda endoscopica (ERCP) del conducto biliar con endoscopia de magnificacion, colangiopancreatoscopia asistida por duodenoscopia, colangioscopia intraoperatoria, un anoscopio, un proctoscopio y un rectoscopio con longitudes aproximadas, recto (rectoscopia) y ano (anoscopia), ambas denominadas tambien (proctoscopia). Ademas incluye las vfas respiratorias: la nariz (rinoscopia), las vfas respiratorias inferiores (broncoscopia), el ofdo (otoscopio), el tracto urinario (cistoscopia), el sistema reproductor femenino (ginoscopia), el cuello del utero (colposcopia), el utero (histeroscopia) y las trompas de Falopio (faloposcopia). Las cavidades corporales normalmente cerradas pueden visualizarse a traves de una incision pequena: la cavidad abdominal o pelvica (laparoscopia), el interior de una articulacion (artroscopia), organos de la caja toracica (toracoscopia y mediastinoscopia), durante el embarazo: el saco amniotico (amnioscopia), el feto (fetoscopia). Ademas incluye la panendoscopia de cirugfa plastica (o triple endoscopia) que combina laringoscopia, esofagoscopia y broncoscopia. Ademas, la cirugfa ortopedica y de la mano, tal como liberacion endoscopica del tunel carpiano y espacio epidural (epiduroscopia) tambien es una forma de endoscopia. La cirugfa laparoscopica incluye operaciones dentro de las cavidades abdominal o pelvica, mientras que la laparoscopia realizada en la cavidad toracica o del pecho se denomina cirugfa toracoscopica. Tanto la cirugfa laparoscopica como la toracoscopica pertenecen al campo mas amplio de la endoscopia.
Por un “orificio de acceso” u “orificio” se hace referencia al punto de entrada a traves del que se hace pasar el portador de colageno bobinado de la invencion antes de alcanzar la ubicacion diana. Para formas de realizacion de la presente invencion relativas a procedimientos MIS, el termino “orificio” u “orificio de acceso” significa el punto en la entrada de las herramientas y los materiales quirurgicos usados durante los procedimientos MIS. Asf, tales herramientas y materiales quirurgicos deben tener un tamano y una condicion que permitan su insercion a traves de los orificios de acceso. El orificio de acceso puede ser, por ejemplo, un orificio natural en el cuerpo o puede ser, por ejemplo, un trocar. Sin embargo, el orificio de acceso u orificio no es necesariamente un punto de entrada estrecho,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tambien puede ser un area amplia, tal como un orificio de acceso creado durante una cirugfa abierta, tal como una cio^a abdominal abierta o el orificio de acceso/orificio creado durante una cirugfa a corazon abierto.
Por la palabra “hemostasia” se hace referencia por ejemplo a un proceso complejo que hace que pare un proceso de sangrado. Se refiere al proceso de mantener la sangre dentro de un vaso sangumeo danado (lo contrario de hemostasia es hemorragia). La mayor parte de las veces esto incluye el cambio de la sangre de un estado fluido a uno solido (coagulacion) o por ejemplo sellando ffsicamente los vasos abiertos.
Por la expresion “lesion” se hace referencia a un dano en un organismo biologico, tal como una lesion asociada a la realizacion de MIS. Una lesion del tejido puede incluir estados en los que esta presente una salida de, por ejemplo, sangre, linfa, bilis, lfquido cefalorraqmdeo o aire/gas, siendo necesario por tanto un tratamiento local para controlar el sangrado (hemostasia) o detener el exudado (sellado del tejido).
Por los terminos “organo” o “tejido” se hace referencia a cualquier organo o tejido en el cuerpo de un ser humano o animal, o bien aislado del cuerpo de un ser humano o animal o alternativamente in vivo, por ejemplo un organo o tejido que esta operandose durante un procedimiento quirurgico. Por ejemplo, el termino “organo” tal como se usa en el presente documento puede hacer referencia a, por ejemplo, cualquiera de los organos en la siguiente lista no limitativa:- corazon, vasos sangumeos, glandulas salivales, esofago, estomago, tngado, vesfcula biliar, pancreas, intestinos, colon, recto, ano, hipotalamo, hipofisis, glandula pituitaria, cuerpo pineal, glandula pineal, tiroides, paratiroides, glandulas suprarrenales, rinon, ureter, vejiga, uretra, ganglio linfatico, vaso linfatico, airngdalas, adenoides, timo, bazo, piel, pelo, unas, musculos, cerebro, medula espinal, nervios, ovarios, trompas de Falopio, utero, vagina, glandulas mamarias, testfculos, conducto deferente, vesfcula seminal, prostata, pene, bazo, faringe, laringe, traquea, bronquios, pulmones, diafragma, huesos, cartflago, ligamentos y tendones. El termino “tejido” tal como se usa en el presente documento puede hacer referencia a, por ejemplo, cualquiera de los tipos de tejido en la siguiente lista no limitativa:-tejido epitelial, tejido conjuntivo, tejido muscular y/o tejido nervioso.
Por el termino “por ciento en peso” o “% en peso” se hace referencia a gramos de sustancia por gramos de otra sustancia en porcentaje (por 100 gramos). Por tanto, si por ejemplo esta presente agua residual en una cantidad de 2% en peso en un portador de colageno, se pretende que indique que estan presentes 2 gramos de agua con 98 gramos de portador de colageno. El peso total sera de 100 gramos del portador de colageno incluyendo el agua residual aunque el volumen de los 100 gramos de residuo puede ser diferente de 100 ml.
Observese que por “peso” de los portadores de colageno se hace referencia al peso del portador de colageno excluyendo el peso de la capa de recubrimiento.
Cabe indicar que las formas de realizacion y caractensticas descritas en el contexto de uno de los aspectos de la presente invencion tambien se aplican a los demas aspectos de la invencion, es decir, todos los aspectos relativos a un portador de colageno comprimido enrollado tambien se aplican a un portador de colageno comprimido o un portador de colageno enrollado o un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado o un portador de colageno bobinado (porque los terminos “bobinado” y “enrollado” se usan en el presente documento de manera intercambiable), y de manera similar para los aspectos del proceso.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para bobinar un portador de colageno, comprendiendo el portador de colageno (i) una capa de colageno y (ii) una capa de recubrimiento que comprende fibrinogeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
• humedecer al menos parte de dicho portador de colageno,
• bobinar dicho portador de colageno agarrando el portador de colageno entre un par de elementos alargados, y rotar el par de elementos alargados sobre un eje que es paralelo a una extension longitudinal de los elementos alargados para bobinar el portador de colageno sobre los elementos, mientras que el portador de colageno esta soportado por un dispositivo de soporte,
• secar el portador de colageno bobinado, proporcionando asf un portador de colageno bobinado de forma estable.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para bobinar un portador de colageno, comprendiendo el portador de colageno (i) una capa de colageno y (ii) una capa de recubrimiento que comprende preferiblemente fibrinogeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
• humedecer al menos parte de dicho portador de colageno,
• bobinar dicho portador de colageno
• secar el portador de colageno bobinado,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
proporcionando asf un portador de colageno bobinado de forma estable.
Puede usarse cualquier tipo de fibrinogeno y/o trombina en la capa de recubrimiento, preferiblemente el fibrinogeno y/o la trombina usados en la capa de recubrimiento son en su mayor parte solidos y/o solidos. Se prefiere que el fibrinogeno y/o la trombina esten secos. Preferiblemente, dichas etapas secuenciales son etapas consecutivas. En una forma de realizacion de la presente invencion, el procedimiento consiste en las etapas de procedimiento mencionadas anteriormente. En otra forma de realizacion, el procedimiento comprende o consiste en las etapas de procedimiento mencionadas anteriormente y una etapa de envasado adicional en la que el producto bobinado se sella en un receptaculo, y se esteriliza. En una forma de realizacion de la presente invencion, el bobinado se realiza agarrando el portador de colageno usando al menos un dispositivo de agarre. En una forma de realizacion de la presente invencion, el bobinado se realiza agarrando el portador de colageno usando al menos un par de tenazas o pinzas. El secado del portador de colageno bobinado puede realizarse usando cualquier proceso de secado adecuado, tal como por ejemplo, soplando aire con una humedad menor que el portador de colageno bobinado y opcionalmente aplicando calor al aire. Preferiblemente, dicho secado dura al menos 5 minutos, tal como entre 5 minutos y 1 hora, dura tal como entre 20 minutos y 40 minutos, dura tal como entre 25 y 35 minutos. Puede usarse un tunel de ventilacion por ejemplo para la etapa de secado.
Puede humedecerse cualquier superficie del portador de colageno. Preferiblemente, se humedece al menos la capa de recubrimiento de dicho portador de colageno. En una forma de realizacion de la presente invencion se humedece solo la capa de recubrimiento, en otra forma de realizacion de la invencion se humedecen tanto el lado superior como el inferior del portador de colageno. En otra forma de realizacion de la presente invencion, la superficie humedecida es la capa de colageno. Preferiblemente, el portador de colageno se humedece mediante un disolvente. Puede usarse cualquier disolvente adecuado, tal como un disolvente organico o agua. En una forma de realizacion de la presente invencion, el disolvente comprende o consiste en etanol, tal como etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1%. En otra forma de realizacion, el disolvente comprende o consiste en etanol, tal como etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1%, y agua. El disolvente tambien puede comprender o consistir en isopropanol. El disolvente puede ser alternativamente una mezcla de al menos el 70% de etanol tal como etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1% y otro disolvente (tal como agua), tal como al menos el 80% de etanol, tal como al menos el 90% de etanol, tal como al menos el 95% de etanol. El disolvente puede ser, en otra forma de realizacion, una mezcla de al menos el 80% de isopropanol y otro disolvente (tal como agua), tal como al menos el 90% o el 95% de isopropanol. El disolvente tambien puede comprender fibrinogeno y/o trombina y/u otros factores. En una forma de realizacion preferida el etanol puede ser etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1%.
En una forma de realizacion de la presente invencion, la etapa de enrollado/bobinado se realiza despues de que la capa de recubrimiento se haya ablandado.
Preferiblemente, la capa de recubrimiento del portador de colageno se humedece usando un disolvente. En una forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno se humedece sobre la capa de recubrimiento mediante un disolvente en una cantidad entre 0,1 y 25 cm2 de superficie de la capa de recubrimiento, tal como por ejemplo, 1,2-10,75 mg/cm2 de superficie de la capa de recubrimiento. Para versiones enrolladas de los tamanos de TachoSil® estandar disponibles en el mercado (tal como por ejemplo, vellones de tamano medio), se prefieren las siguientes cantidades de disolvente sobre la capa de recubrimiento: 30 - 160 mg de disolvente (tal como etanol) por portador de colageno, tal como 30 - 100 mg de disolvente (tal como etanol) por portador de colageno, tal como preferiblemente 90 - 100 mg de disolvente (tal como etanol) por portador de colageno, tal como para un portador de colageno con una superficie de recubrimiento de 25 cm2 tal como para el portador de colageno Tachosil® de tamano pequeno o medio. En una forma de realizacion de la presente invencion, el disolvente comprende o consiste en etanol o etanol deshidratado con un contenido maximo en agua del 0,1%.
En una forma de realizacion del procedimiento para bobinar un portador de colageno, el procedimiento comprende ademas la etapa de comprimir el portador de colageno para reducir el grosor del portador de colageno. Por ejemplo, el portador de colageno puede comprimirse con una relacion de compresion entre 2 y 18, tal como por ejemplo, 414, tal como preferiblemente entre 6-12. La etapa de compresion puede realizarse en una forma de realizacion haciendo pasar el portador de colageno humedecido a traves de un conjunto de rodillos que tienen un tamano de intersticio que es menor que el grosor del portador de colageno antes de pasar a traves del conjunto de rodillos. Un tamano de intersticio de ejemplo esta entre 0,2 mm y 2 mm, tal como por ejemplo, 0,4-1,6 mm, tal como entre 0,51,0 mm, o no mas de 0,75 mm, tal como por ejemplo, 0,5-0,75. Un tamano de intersticio preferido es 0,6 mm. La compresion se realiza preferiblemente antes del bobinado del portador de colageno.
Durante la etapa de secado del procedimiento de bobinado, el portador de colageno bobinado puede soportarse mediante un dispositivo de soporte, por ejemplo, entrando en contacto con el dispositivo de soporte. Por ejemplo, al menos un borde del portador de colageno bobinado se fija mediante el dispositivo de soporte en relacion con el portador de colageno bobinado durante el secado, es decir, el borde del portador de colageno bobinado se empuja contra el dispositivo de soporte. El dispositivo de soporte puede ser de cualquier forma adecuada, tal como por ejemplo, una forma en “U”, una forma redondeada, una forma tubular o cualquier otra forma que pueda soportar y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mantener la forma bobinada del portador de colageno mientras se seca, antes de que el producto adquiera una forma estable en el estado seco. En una forma de realizacion preferida, el dispositivo de soporte es una cavidad conformada como un segmento de un cilindro que tiene al menos un extremo abierto, y extendiendose la parte curvada del segmento de cilindro al menos 180° (vease por ejemplo la figura 11). En una forma de realizacion de la presente invencion, el borde del portador de colageno bobinado esta dispuesto dentro del segmento del cilindro y el borde se apoya en la superficie interna del cilindro.
Preferiblemente, el procedimiento de la presente invencion comprende ademas la etapa de extraer los elementos alargados del portador de colageno bobinado. Por ejemplo, la extraccion de los elementos alargados se realiza antes de secar el portador de colageno bobinado. Los elementos alargados pueden ser un par de tenazas, asf por ejemplo la extraccion del al menos un par de tenazas puede realizarse antes de secar el portador de colageno bobinado. Preferiblemente los elementos alargados forman un dispositivo de agarre.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el procedimiento comprende ademas la etapa de disponer el portador de colageno bobinado de forma estable en un receptaculo y posteriormente sellar el receptaculo. Por ejemplo, el portador bobinado puede disponerse en un receptaculo interno y el receptaculo interno puede disponerse en un receptaculo externo, comprendiendo ademas opcionalmente la etapa de disponer un desecador dentro del receptaculo externo antes de sellar el receptaculo.
El procedimiento de la presente invencion comprende preferiblemente la etapa de esterilizar el portador de colageno bobinado. Esto puede realizarse por ejemplo usando radiacion gamma. Una forma de realizacion de la presente invencion comprende la etapa de esterilizar el portador de colageno bobinado hasta un nivel de garantfa de esterilidad (SAL) de 10"6 usando radiacion gamma.
El procedimiento de la presente invencion puede comprender una etapa en la que se coloca una etiqueta con informacion relativa al producto de la presente invencion, tal como por ejemplo, relativa al nivel de esterilizacion, en el exterior del receptaculo externo.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el procedimiento para bobinar un portador de colageno tiene la caractenstica de que la atmosfera que rodea el portador de colageno y el dispositivo de humedecimiento mientras se humedece, comprime y bobina, se mantiene a una temperatura y/o humedad establecida. La temperatura y/o humedad puede estar por ejemplo en el intervalo de 10-40°C y 10-70% de HR. Preferiblemente, la temperatura es de 18-22°C y la humedad relativa es del 30-50%. En una forma de realizacion la temperatura es de 5-30°C, tal como de 10-25°C, tal como de 10-30°C, tal como de 15-30°C. En otra forma de realizacion la humedad relativa es del 260% de HR, tal como del 10-55% de HR, tal como del 20-55% de HR, tal como del 30-55% de HR, tal como del 4055% de HR. Preferiblemente la humedad relativa es del 30-50% de HR.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un portador de colageno bobinado que puede obtenerse mediante cualquiera de los procedimientos de bobinado o enrollado descritos en el presente documento (los terminos “bobinado” y “enrollado” se usan de manera intercambiable en el presente documento). Por ejemplo, la presente invencion se refiere en una forma de realizacion a un portador de colageno bobinado obtenido mediante el procedimiento de la presente invencion.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un portador de colageno bobinado
- que comprende una capa de colageno y una capa de recubrimiento sobre la capa de colageno, comprendiendo la capa de recubrimiento trombina (preferiblemente en su mayor parte solida) y fibrinogeno (preferiblemente en su mayor parte solido), y
- que tiene la forma de un elemento alargado con varias vueltas del portador de colageno alrededor del eje longitudinal del elemento alargado y estando orientada(s) al menos la(s) vuelta(s) externa(s) de modo que la capa de recubrimiento constituye la superficie externa de cada una de dichas vueltas externas,
en el que
- el portador de colageno bobinado es de forma estable y define un portador de colageno en una configuracion bobinada en la que dicha(s) vuelta(s) externa(s) discurren a lo largo de una espiral en una seccion transversal del portador de colageno.
Las vueltas a las que se hace referencia como vueltas externas son preferiblemente cada vuelta del portador de colageno bobinado menos la vuelta mas interna que normalmente esta bobinada para definir una “S” cuando se observa en una vista en seccion transversal. En algunas formas de realizacion el portador de colageno bobinado puede comprender solo una vuelta externa y en estos casos la vuelta a las que se hace referencia como vueltas externas es preferiblemente esta vuelta externa unica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El portador de colageno bobinado comprende una capa de colageno. La capa de colageno puede estar hecha de cualquier colageno adecuado, tal como, por ejemplo, una espuma o esponja de colageno, tal como, por ejemplo, el producto “TachoTop” de Nycomed comercialmente disponible. Un tipo de colageno preferido es el colageno humano, tal como una espuma de colageno humano solidificado. El portador de colageno bobinado tambien comprende una capa de recubrimiento sobre la capa de colageno, que comprende trombina y fibrinogeno. La trombina es preferiblemente en su mayor parte solida o solida. El fibrinogeno es preferiblemente en su mayor parte solido o solido. Preferiblemente tanto la trombina como el fibrinogeno son solidos. Preferiblemente el recubrimiento tambien comprende riboflavina, que proporciona un color amarillo y permite que el facultativo medico determine que lado del portador de colageno es el lado activo.
En formas de realizacion preferidas de la presente invencion, al menos las vueltas externas o cada vuelta del portador de colageno bobinado esta orientada de modo que la capa de recubrimiento constituye la superficie interna de cada vuelta. En otras formas de realizacion de la presente invencion, cada vuelta o al menos las vueltas externas del portador de colageno bobinado esta/n orientada/s de modo que la capa de recubrimiento constituye la superficie externa de cada una de dichas vueltas.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno es preferiblemente una construccion por capas, que consiste por ejemplo en una capa de colageno y una capa de recubrimiento sobre la capa de colageno.
El portador de colageno bobinado de la presente invencion es de forma estable. Esto puede significar por ejemplo que el portador de colageno bobinado es de forma estable en el sentido de que no se deshace el bobinado “cuando esta en reposo”. En una forma de realizacion de la presente invencion, la estabilidad de forma del portador de colageno bobinado disminuye cuando se aplica humedad al mismo, lo que quiere decir que el producto se vuelve mas flexible (es decir, tiene menos estabilidad de forma). En una forma de realizacion preferida de la presente invencion, la estabilidad de forma del portador de colageno bobinado se proporciona sustancialmente solo mediante el recubrimiento. Al menos algo de la estabilidad de forma del portador de colageno bobinado, en una forma de realizacion, puede proporcionarse por la vuelta mas externa del portador. En una forma de realizacion de la presente invencion, la estabilidad de forma del portador de colageno bobinado se proporciona por una region en el borde del portador de colageno bobinado que se adhiere a la vuelta subyacente. En otra forma de realizacion, la estabilidad de forma del portador de colageno bobinado se proporciona por una adherencia entre las vueltas. En una forma de realizacion de la presente invencion, la estabilidad de forma del portador de colageno bobinado se proporciona porque el portador de colageno bobinado carece de tension mecanica. En una forma de realizacion de la presente invencion, la estabilidad de forma del portador de colageno bobinado se proporciona compensando la tension mecanica que actua para deshacer el bobinado del portador de colageno bobinado mediante una adherencia entre las vueltas. En una forma de realizacion de la presente invencion, la estabilidad de forma del portador de colageno bobinado se proporciona porque la bobina tiene un modulo de elasticidad de 5-100 N/cm2.
En una forma de realizacion de la presente invencion, la estabilidad de forma se proporciona porque el portador de colageno bobinado forma una bobina fragil que, cuando se somete a tension, se rompe sin una deformacion significativa.
En una forma de realizacion preferida de la presente invencion, el portador de colageno bobinado en una configuracion desenrollada es una lamina (preferiblemente rectangular o de forma cuadrada), que preferiblemente tiene una anchura, una longitud y un grosor. Preferiblemente, dicho portador de colageno desenrollado es una lamina rectangular o cuadrada. Preferiblemente la lamina tiene un grosor de entre 0,5 mm y 10 mm, tal como, por ejemplo, 0,5-8 mm, por ejemplo 0,5-6 mm. En una forma de realizacion preferida de la presente invencion, dicho grosor es preferiblemente de 1-4 mm, tal como preferiblemente 1-3 mm. El grosor, en una forma de realizacion, puede ser de como maximo 4 mm, o como maximo 5 mm, o como maximo 6 mm, o como maximo 7 mm. El portador de colageno desenrollado preferiblemente tiene un area de superficie en su superficie superior (que preferiblemente esta recubierta con la capa recubierta) de 4-100 cm2, mas preferiblemente 5-75 cm2, tal como 10-50 cm2, tal como, por ejemplo, 20-30 cm2, por ejemplo 25 cm2 que, por ejemplo, puede darse por una superficie superior de una lamina de colageno cuadrada de 5 cm x 5 cm.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno bobinado comprende o consiste en tres, cuatro o cinco vueltas.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno bobinado tiene una forma cilmdrica con un diametro externo de menos de 12 mm, tal como menos de 11 mm, tal como menos de 10 mm, tal como menos de 9 mm, tal como menos de 8 mm, tal como menos de 7 mm, tal como menos de 6 mm, tal como menos de 5 mm, tal como menos de 4 mm, tal como menos de 3 mm. Por ejemplo, el portador de colageno bobinado tiene un diametro externo de 1-12 mm, tal como, por ejemplo, 3-11 mm, tal como, por ejemplo, 5-10 mm, tal como preferiblemente 5-9 mm, tal como, por ejemplo, 6-8 mm.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno bobinado tiene una vuelta mas interna en forma de s alrededor del eje longitudinal del portador de colageno bobinado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se prefiere que el recubrimiento de la capa de recubrimiento del portador de colageno bobinado no tenga ninguna grieta pasante, tal como una grieta pasante visible a simple vista.
La presente invencion se refiere ademas a un portador de colageno bobinado envasado, que comprende el portador de colageno bobinado segun la presente invencion dispuesto en un receptaculo. El receptaculo, por ejemplo, puede estar sellado para evitar la contaminacion y/o degradacion y/o para conservar la estabilidad de forma del portador de colageno bobinado. Preferiblemente el receptaculo esta sellado para evitar la contaminacion y/o absorcion de disolventes lfquidos tales como por ejemplo agua. El receptaculo, en una forma de realizacion, puede comprender ademas un desecante, tal como gel de sflice, dispuesto en el receptaculo. El receptaculo, en una forma de realizacion, puede comprender un receptaculo interno y un receptaculo externo. Preferiblemente, el receptaculo interno comprende una cavidad conformada como segmento de un cilindro, y extendiendose la parte curvada del segmento de cilindro al menos 180°, estando sellada la cavidad por una hoja rasgable o rompible. Se prefiere que el receptaculo externo comprenda una bolsita sellada dentro de la cual se dispone el receptaculo interno sellado junto con un desecante. El portador de colageno bobinado envasado segun la invencion tambien puede comprender ademas una etiqueta dispuesta para su inspeccion visual sin abrir el envase e indicar si el envase con portador de colageno bobinado se ha expuesto a esterilizacion por radiacion, tal como a rayos X, tal como a rayos X de alta energfa, o tal como a radiacion gamma, o tal como a haces de electrones, o tal como a luz ultravioleta. La etiqueta puede disponerse, por ejemplo, en la parte externa del receptaculo externo.
El portador de colageno bobinado envasado segun la invencion tambien puede comprender una bolsa de plastico esteril con una cantidad minima de aire en su interior, preferiblemente sin aire en la bolsa, siendo la bolsa especialmente adecuada para proteger el portador de colageno bobinado para que no se active con los fluidos corporales cuando se use por ejemplo en cirugfa. Esto se ilustra en la figura 10. Esta bolsa de plastico delgada puede usarse opcionalmente despues de haber sacado el portador de colageno bobinado envasado segun la invencion.
Un aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un portador de colageno comprimido enrollado que comprende las etapas de
a) proporcionar un portador de colageno que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno
b) humedecer opcionalmente al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido opcionalmente,
c) comprimir dicho portador de colageno humedecido opcionalmente proporcionando un portador de colageno comprimido,
d) enrollar dicho portador de colageno comprimido,
e) obtener un portador de colageno comprimido enrollado,
f) secar opcionalmente el portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e),
g) esterilizar opcionalmente el portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e) o f),
h) envasar opcionalmente el portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e), f) o g) en un receptaculo adecuado,
y obtener asf un portador de colageno comprimido enrollado que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno comprimido enrollado, y
III. un nivel de garantfa de esterilidad (SAL) de 10-6.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que las etapas de preparar dicho portador de colageno comprimido enrollado comprenden las etapas de
a) humedecer al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
b) comprimir dicho portador de colageno humedecido proporcionando un portador de colageno comprimido,
c) enrollar dicho portador de colageno comprimido proporcionando un portador de colageno comprimido enrollado,
d) secar dicho portador de colageno comprimido enrollado,
e) esterilizar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido enrollado de la etapa c) o d),
f) envasar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido enrollado de la etapa c), d) o e) en un receptaculo adecuado.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que las etapas de preparar dicho portador de colageno comprimido enrollado comprenden las etapas de
a) humedecer al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido,
b) comprimir dicho portador de colageno humedecido proporcionando un portador de colageno comprimido,
c) enrollar dicho portador de colageno comprimido proporcionando un portador de colageno comprimido enrollado,
d) secar dicho portador de colageno comprimido enrollado,
e) esterilizar dicho portador de colageno comprimido enrollado de la etapa c) o d),
f) envasar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido enrollado de la etapa receptaculo adecuado.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el preparar dicho portador de colageno comprimido enrollado comprenden las etapas de
a) humedecer al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido,
b) comprimir dicho portador de colageno humedecido proporcionando un portador de colageno comprimido,
c) enrollar dicho portador de colageno comprimido proporcionando un portador de colageno comprimido enrollado,
d) secar dicho portador de colageno comprimido enrollado,
e) esterilizar dicho portador de colageno comprimido enrollado,
f) envasar dicho portador de colageno comprimido enrollado en un receptaculo adecuado.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido enrollado tiene una fuerza adhesiva de al menos 50 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno comprimido enrollado.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido enrollado tiene una fuerza adhesiva de al menos 60 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno comprimido enrollado.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que se usa etanol para humedecer al menos parte de dicho portador de colageno.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho etanol se aplica en una cantidad de aproximadamente 0,8-10,4 mg/cm2 de portador de colageno.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho etanol se aplica en una cantidad de aproximadamente 0,8-6,1 mg/cm2 de dicho portador de colageno.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho etanol se aplica en una cantidad de aproximadamente 1,2-4,7 mg/cm2 de dicho portador de colageno.
d), d) o e) en un que las etapas de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho etanol se aplica en al menos un lado de dicho portador de colageno que comprende dicho recubrimiento, por ejemplo dicho etanol se aplica en al menos un lado de dicho portador de colageno, comprendiendo dicho al menos un lado un recubrimiento.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho etanol se aplica en al menos un lado de dicho portador de colageno que no comprende dicho recubrimiento.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho etanol se aplica en al menos dos lados opuestos de dicho portador de colageno, comprendiendo al menos uno de dichos lados dicho recubrimiento.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho recubrimiento esta orientado externamente sobre dicho portador de colageno comprimido enrollado.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho recubrimiento esta orientado internamente sobre dicho portador de colageno comprimido enrollado.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicha compresion se realiza utilizando compactacion con rodillos con un tamano de intersticio entre los rodillos de no mas de 0,75 mm y en el que el diametro de los rodillos es de aproximadamente 10-100 mm.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicha esterilizacion se realiza utilizando radiacion gamma.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dichos portadores de colageno se procesan a 3-35°C y el 5-80% de HR (humedad relativa).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dichos portadores de colageno se procesan a 18-22°C y el 36-65% de HR (humedad relativa).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho secado da como resultado que dicho portador de colageno comprimido enrollado comprenda no mas del 2,0% en peso de etanol (residual).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho secado da como resultado que dicho portador de colageno comprimido enrollado tenga no mas del 1,6% en peso de etanol (residual).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho secado da como resultado que dicho portador de colageno comprimido enrollado comprenda no mas del 10,0% en peso de agua (residual).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho secado da como resultado que dicho portador de colageno comprimido enrollado comprenda no mas del 8,0% en peso de agua (residual).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho recubrimiento comprende fibrinogeno solido humano en una cantidad de aproximadamente 5,5 mg/cm2 y trombina solida humana en una cantidad de aproximadamente 2,0 UI/cm2.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido enrollado tiene una perdida de recubrimiento inmediatamente tras el desenrollado de menos de 0,6 mg/cm2 medida mediante pesaje.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido enrollado se procesa mecanicamente al menos en parte, proporcionando asf un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, tal como un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno tiene una densidad en el intervalo de 3,0-4,5 mg/cm3. La densidad de un portador de colageno de la presente invencion es la densidad del portador de colageno excluyendo la capa de recubrimiento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Un aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un portador de colageno comprimido, que comprende las etapas de
a. proporcionar un portador de colageno que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno
b. humedecer opcionalmente al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido opcionalmente,
c. comprimir dicho portador de colageno humedecido opcionalmente proporcionando un portador de colageno comprimido
d. secar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido de la etapa c),
e. esterilizar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido de la etapa c) o d),
f. envasar dicho portador de colageno comprimido de la etapa c), d) o e) en un receptaculo adecuado,
y obtener asf un portador de colageno comprimido que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un grosor de como maximo 4 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT)
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido tiene una fuerza adhesiva de al menos 50 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido tiene una fuerza adhesiva de al menos 60 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno tiene una densidad en el intervalo de 3,0-4,5 mg/cm3 Observese que la densidad de un portador de colageno de la presente invencion es la densidad del portador de colageno excluyendo la capa de recubrimiento.
Un aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un portador de colageno enrollado que comprende las etapas de
a. proporcionar un portador de colageno que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno
b. humedecer opcionalmente al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido opcionalmente,
c. enrollar dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno enrollado,
d. secar opcionalmente el portador de colageno enrollado de la etapa c),
e. esterilizar opcionalmente el portador de colageno enrollado de la etapa c) o d),
f. envasar opcionalmente el portador de colageno enrollado de la etapa c), d) o e) en un receptaculo adecuado,
y obtener asf un portador de colageno enrollado que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno enrollado, y
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno enrollado tiene una fuerza adhesiva de al menos 50 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno enrollado tiene una fuerza adhesiva de al menos 60 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno enrollado tiene una perdida de recubrimiento inmediatamente tras el desenrollado de menos de 0,6 mg/cm2 medida mediante pesaje.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que el portador de colageno tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
modulo de elasticidad en el intervalo de 5-100 N/cm2,
densidad de 1-10 mg/cm3,
diametro de camara de mas de 0,75 mm y menos de 4 mm y/o con un promedio de diametro de camara por debajo de 3 mm y distribuidos de manera uniforme y fijados sobre dicho portador de colageno
a) fibrinogeno solido
b) trombina solida.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno tiene una densidad en el intervalo de 3,0-4,5 mg/cm3.
Observese que la densidad de un portador de colageno de la presente invencion es la densidad del portador de colageno excluyendo la capa de recubrimiento.
Un aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento de desenrollado de un portador de colageno comprimido enrollado, que comprende las etapas de
a) proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado preparado segun el procedimiento de la invencion,
b) sacar dicho portador de colageno comprimido enrollado de dicho receptaculo adecuado,
c) pasar dicho portador de colageno comprimido enrollado a traves de un orificio de acceso, tal como un trocar
d) desenrollar dicho portador de colageno comprimido enrollado al salir de dicho orificio de acceso,
e) obtener un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado que tiene una fuerza adhesiva de al
menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT), y un nivel de garantfa de esterilidad (SAL) de 10'6
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido enrollado tiene una perdida de recubrimiento inmediatamente tras el desenrollado de menos de 0,6 mg/cm2 medida mediante pesaje.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que el portador de colageno comprimido enrollado tiene una fuerza adhesiva de al menos 50 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras el desenrollado.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que el portador de colageno comprimido enrollado tiene una fuerza adhesiva de al menos 60 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras el desenrollado.
Un aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento de desenrollado de un portador de colageno enrollado, que comprende las etapas de:
a) proporcionar un portador de colageno enrollado preparado segun el procedimiento de la invencion,
b) sacar dicho portador de colageno enrollado de dicho receptaculo adecuado,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
c) pasar dicho portador de colageno enrollado a traves de un orificio de acceso, tal como un trocar
d) desenrollar dicho portador de colageno enrollado al salir de dicho orificio de acceso,
e) obtener un portador de colageno enrollado desenrollado que tiene una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT), y un nivel de garantfa de esterilidad (SAL) de 10-6
Un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno enrollado tiene una perdida de recubrimiento inmediatamente tras el desenrollado de menos de 0,6 mg/cm2 medida mediante pesaje.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno enrollado tiene una fuerza adhesiva de al menos 50 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras el desenrollado.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno enrollado tiene una fuerza adhesiva de al menos 60 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras el desenrollado.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado preparado segun el procedimiento de la invencion, teniendo dicho portador de colageno comprimido enrollado un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida tras el desenrollado mediante una prueba de presion (PCT)
III. un nivel de garantfa de esterilidad (SAL) de 10-6
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion, en el que dicho recubrimiento comprende fibrinogeno solido humano en una cantidad de aproximadamente 5,5 mg/cm2 y trombina solida humana en una cantidad de aproximadamente 2,0 UI/cm2.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion, en el que dicho portador de colageno tiene un diametro de como maximo 8 mm.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion, en el que dicho recubrimiento esta orientado externamente.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion, en el que dicho recubrimiento esta orientado internamente.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion, en el que dicho secado da como resultado que dicho portador de colageno comprenda no mas del 2,0% en peso de etanol (residual).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion que comprende no mas del 1,6% en peso de etanol (residual).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion que comprende no mas del 8,0% en peso de agua (residual). Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion que comprende no mas del 5,0% en peso de agua (residual).
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion, en el que dicho portador de colageno se ha irradiado mediante radiacion gamma.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion, en el que dicho portador de colageno tiene una fuerza adhesiva de al menos 50 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion, en el que dicho portador de colageno tiene una fuerza adhesiva de al menos 60 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar dicho portador de colageno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un producto segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido enrollado se procesa mecanicamente al menos en parte, proporcionando as^ un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, tal como un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente.
Un aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de
a. proporcionar un portador de colageno que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno,
b. humedecer opcionalmente al menos parte de dicho portador de colageno proporcionando un portador de colageno humedecido opcionalmente,
c. comprimir dicho portador de colageno humedecido opcionalmente proporcionando un portador de colageno
comprimido,
d. enrollar dicho portador de colageno comprimido,
e. obtener un portador de colageno comprimido enrollado
f. secar opcionalmente el portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e),
g. esterilizar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e) o f),
h. envasar opcionalmente dicho portador de colageno comprimido enrollado de la etapa e), f) o g) en un receptaculo adecuado
y obtener asf un colageno comprimido enrollado que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar
dicho portador de colageno
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado que puede obtenerse mediante un procedimiento segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido enrollado se procesa mecanicamente al menos en parte, proporcionando asf un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, tal como un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente.
Un aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado segun la invencion que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un grosor de como maximo 4 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT)
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
IV. dicho portador de colageno comprimido enrollado puede adherirse al tejido mientras que esta desenrollandose sin volver a bobinarse.
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido enrollado desenrollado se procesa mecanicamente al menos en parte, proporcionando asf un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, desenrollado, tal como un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente desenrollado.
Un aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado segun la invencion que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
I. un grosor de como maximo 4 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una camara de PCT
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
IV. dicho portador de colageno comprimido enrollado puede adherirse al tejido mientras que esta desenrollandose sin volver a bobinarse
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido enrollado desenrollado esta o se ha procesado mecanicamente al menos en parte, proporcionando asf un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, desenrollado, tal como un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente desenrollado.
Un aspecto de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido segun la invencion que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un grosor de como maximo 4 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT)
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno comprimido segun la invencion, en el que dicho portador de colageno comprimido se procesa mecanicamente al menos en parte, proporcionando asf un portador de colageno comprimido mecanicamente al menos en parte, tal como un portador de colageno comprimido mecanicamente.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un portador de colageno enrollado segun la invencion que tiene un recubrimiento que comprende fibrinogeno solido y trombina solida que se distribuye uniformemente y se fija sobre dicho portador de colageno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades ffsicas:
I. un diametro de como maximo 10 mm
II. una fuerza adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presion (PCT) tras desenrollar
dicho portador de colageno
III. un nivel de garanffa de esterilidad (SAL) de 10-6
Una forma de realizacion de la invencion se refiere a un portador de colageno enrollado segun la invencion, en el que dicho portador de colageno enrollado se procesa mecanicamente al menos en parte, proporcionando asf un portador de colageno enrollado mecanicamente al menos en parte, tal como un portador de colageno enrollado mecanicamente.
Colocacion del portador de colageno enrollado/bobinado segun la presente invencion en la ubicacion diana
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo para colocar el portador de colageno bobinado segun la presente invencion en una ubicacion diana. Dicho metodo comprende la etapa de pasar dicho portador de colageno bobinado a traves de un orificio o tubo de acceso a la ubicacion diana. Puede usarse cualquier instrumento o dispositivo adecuado, o incluso la mano del facultativo medico, para pasar el portador de colageno bobinado a traves del orificio o tubo de acceso. Instrumentos adecuados pueden ser, por ejemplo, uno o varios de: tijeras quirurgicas, dispositivos de agarre, forceps, disectores o retractores.
En una forma de realizacion de la presente invencion, se usa un tubo de acceso, y preferiblemente esta seco (es decir, no contiene humedad). Dicho tubo de acceso es preferiblemente un trocar quirurgico, tal como un trocar desechable. Por “ubicacion diana” se hace referencia preferiblemente a cualquier ubicacion con la que se desea poner en contacto el portador de colageno bobinado de la presente invencion y/o en la que se desea adherirlo. En una forma de realizacion la ubicacion diana es un modelo quirurgico sintetico con fines demostrativos/de formacion. La ubicacion diana, en otra forma de realizacion, puede ser un organo o tejido. En una forma de realizacion de la presente invencion la ubicacion diana es un organo o tejido que se ha aislado de un ser humano o animal, tal como un cerdo. En otra forma de realizacion de la presente invencion dicha ubicacion diana esta in vivo en un ser humano o animal, tal como por ejemplo, un organo (por ejemplo seleccionado del grupo que consiste en: pulmon, rinon,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
hugado, vaso sangumeo) o por ejemplo, cualquiera de, pero sin limitarse a, los organos enumerados anteriormente en el presente documento en la seccion de definiciones.
Tras la colocacion en la ubicacion diana el portador de colageno bobinado puede mantenerse en el estado bobinado y no desenrollado. Esto puede resultar ventajoso por ejemplo en el caso de aplicar el portador de colageno bobinado dentro de, por ejemplo, una cavidad u orificio en un organo o tejido, tal como en cirugfa pulmonar como se ilustra, por ejemplo, en la figura 7. En otra forma de realizacion de la presente invencion, el metodo para colocar el portador de colageno bobinado comprende ademas la etapa de desenrollar el portador de colageno bobinado antes o durante su aplicacion sobre la ubicacion diana. Esta etapa de desenrollado puede llevarse a cabo, por ejemplo, apoyando y manteniendo el borde del portador de colageno bobinado en la ubicacion diana como se ilustra, por ejemplo, en la figura 8. En otra forma de realizacion de la presente invencion, se deshace la bobina del portador de colageno bobinado antes de entrar en contacto con la ubicacion diana como se ilustra, por ejemplo, en la figura 10. En otra forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno bobinado se envasa en una bolsa de plastico esteril con una cantidad minima de aire en su interior especialmente adecuada para proteger el portador de colageno bobinado para que no se active con los fluidos corporales cuando se use por ejemplo en cirugfa. Esto se ilustra tambien en la figura 10 aunque el tipo de bolsa de plastico mostrado es uno grande en comparacion con los usados preferiblemente. La bolsa de plastico esteril usada preferida con una cantidad minima de aire en su interior puede usarse opcionalmente tras haber sacado de su envase el portador de colageno bobinado envasado segun la invencion aunque antes de pasar el portador de colageno bobinado a traves del orificio o tubo de acceso.
Pueden usarse uno o varios dispositivos de guiado adecuados para guiar la accion de deshacer la bobina del portador de colageno bobinado para guiar el procedimiento de deshacer la bobina, tal como cualquier instrumento quirurgico estandar adecuado, tal como cualquier instrumento endoscopico adecuado. En otra forma de realizacion, puede usarse un dispositivo espedfico para deshacer la bobina, adecuado para, por ejemplo, agarrar el portador de colageno bobinado por un extremo y desenrollarlo por el otro extremo. En una forma de realizacion preferida, el portador de colageno bobinado se agarra por un extremo con un dispositivo de guiado (tal como un par de tenazas de agarre o dispositivos de agarre o forceps), y se usa otro dispositivo de guiado (tal como un par de dispositivos de agarre) para desenrollar con cuidado el portador de colageno sobre la ubicacion diana.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno se coloca en el sitio diana usando al menos un dispositivo de agarre. Opcionalmente, se usa un dispositivo de guiado adicional para guiar el procedimiento de desenrollado, tal como usando un segundo instrumento tal como dispositivos de agarre.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno bobinado se usa en cirugfa abierta. Para aplicaciones de cirugfa abierta, puede deshacerse la bobina del portador bobinado, por ejemplo, usando por ejemplo las manos del facultativo medico o cualquier instrumento quirurgico estandar, tal como uno o varios de: tijeras quirurgicas, dispositivos de agarre, forceps, disectores o retractores.
Durante el procedimiento de desenrollado/para deshacer la bobina para un portador de colageno recubierto, el dispositivo de guiado, instrumento quirurgico o la(s) mano(s) del facultativo medico preferiblemente solo debenan entrar en contacto con el lado no recubierto del portador de colageno para evitar un dano en el lado de recubrimiento. Durante y despues del procedimiento de desenrollado en la ubicacion diana, el cirujano puede elegir humedecer adicionalmente el portador de colageno usando por ejemplo una solucion salina, y/o aplicar presion sobre el portador de colageno, por ejemplo usando la mano del facultativo medico o una gasa o toallita, tal como una gasa o toallita humedecida, aplicada opcionalmente usando, por ejemplo, un dispositivo de agarre. Tambien puede aplicarse un humedecimiento opcional del portador de colageno usando un sistema de enjuague/absorcion/pulverizacion. En una forma de realizacion, se aplican multiples gasas o toallitas humedas (por ejemplo, aplicadas usando multiples dispositivos de agarre), tal como usando dos gasas o toallitas humedas aplicadas usando dos conjuntos de dispositivos de agarre como se ilustra, por ejemplo, en la figura 9. Si se aplica presion al portador de colageno tras su aplicacion en la ubicacion diana, puede ser por ejemplo durante entre 30 segundos y 6 minutos, tal como por ejemplo, durante 1-5 minutos, tal como por ejemplo durante 3-5 minutos o durante 2-3 minutos o durante 2 minutos o durante 3 minutos. Pueden aplicarse multiples ciclos de humedecimiento y compresion al portador de colageno. En caso de que no se detenga completamente el sangrado por la aplicacion de un portador de colageno, pueden aplicarse portadores de colageno adicionales, por ejemplo 1 o 2 portadores de colageno adicionales.
Preferiblemente, si se usa un portador de colageno recubierto (tal como TachoSil®) en el procedimiento de desenrollado, el portador de colageno se desenrolla con el lado recubierto del portador de colageno dirigido hacia la ubicacion diana.
Tras su colocacion en el sitio diana el portador de colageno se adherira preferiblemente al sitio diana y hara que se produzca la hemostasia en y alrededor del sitio diana. Preferiblemente se retira con cuidado cualquier gasa o toallita usada, opcionalmente mientras se mantiene el portador de colageno en su sitio usando un instrumento quirurgico adecuado, tal como unas pinzas o dispositivos de agarre.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una forma de realizacion preferida del metodo de desenrollado, todos los objetos que entran en contacto con el portador de colageno bobinado antes de que el portador de colageno entre en contacto con la ubicacion diana (por ejemplo: guantes quirurgicos, instrumentos quirurgicos y el orificio o tubo de acceso) estan secos y no contienen humedad ni fluidos. Tambien se prefiere que el portador de colageno permanezca seco hasta su aplicacion en el area diana. Esto puede conseguirse por ejemplo o bien mediante una manipulacion muy precisa y cuidadosa del portador de colageno o manteniendo el portador de colageno dentro de una bolsa de plastico hasta su colocacion en la ubicacion diana. Por tanto, en una forma de realizacion de la presente invencion el portador de colageno bobinado se coloca en la ubicacion diana en una bolsa de plastico esteril con una cantidad minima de aire en su interior. El portador de colageno bobinado puede haberse envasado previamente en una bolsa de plastico esteril con una cantidad minima de aire en su interior en el embalaje del producto, o alternativamente el portador de colageno puede insertarse en la bolsa esteril tras su retirada del embalaje del producto. La bolsa de plastico puede retirarse despues de que el portador de colageno alcance la ubicacion diana.
Puede usarse una bolsa de plastico esteril con una cantidad minima de aire en su interior para aplicar presion al portador de colageno tras su aplicacion en el sitio diana. Esta bolsa de plastico puede formar parte opcionalmente del embalaje del producto original, es decir, en una forma de realizacion de la presente invencion, el portador de colageno bobinado se envasa previamente en una bolsa de plastico esteril con una cantidad minima de aire en su interior.
En una forma de realizacion del metodo de desenrollado/colocacion descrito en el presente documento, el rollo del portador de colageno tiene un diametro externo de no mas de 12 mm y teniendo el orificio o tubo de acceso (tal como un trocar) un diametro de no mas de 12 mm. El metodo de desenrollado/colocacion puede comprender ademas la etapa de sacar el portador de colageno bobinado del receptaculo. Esto puede realizarse por ejemplo usando un dispositivo para sacarlo del envase y/o manos con guantes.
En particular, el portador de colageno enrollado/bobinado de la presente invencion es para su uso en terapia y/o un metodo de cirugfa, tal como por ejemplo, realizado en el cuerpo de un ser humano o animal. Los terminos “cirugfa” y “metodo de cirugfa” se usan de manera intercambiable en el presente documento. Por tanto, una forma de realizacion de la presente invencion se refiere al portador de colageno bobinado segun la presente invencion para su uso en terapia. Otra forma de realizacion de la presente invencion se refiere al portador de colageno bobinado segun la presente invencion para su uso en cirugfa.
Para esta terapia y/o metodo de cirugfa se prefiere usar al menos algunas (o todas) las caractensticas de uno o varios de los metodos para colocar el portador de colageno bobinado en una ubicacion diana tal como se describe en el presente documento. Un ejemplo de uso del portador de colageno bobinado de la presente invencion para su uso en terapia y/o un metodo de cirugfa es un metodo para detener una hemorragia asociada a la realizacion de una cirugfa mmimamente invasiva usando el portador de colageno bobinado segun la presente invencion. Otro ejemplo es un metodo para tratar una lesion asociada a la realizacion de una cirugfa mmimamente invasiva usando el portador de colageno bobinado segun la presente invencion. Otro ejemplo es un metodo para tratar una lesion asociada a la realizacion de un tratamiento endoscopico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia usando el portador de colageno bobinado segun la presente invencion. Otro ejemplo es un metodo para tratar y/o prevenir una lesion asociada a la realizacion de una cirugfa endoscopica usando el portador de colageno bobinado segun la presente invencion. Otro ejemplo es un metodo para tratar o prevenir una hemorragia en tejido humano o animal o una muestra de tejido que requiere de una hemostasia usando el portador de colageno bobinado segun la presente invencion. Otro ejemplo es un metodo para tratar tejido humano o animal o una muestra de tejido que requiere de un sellado y/o pegado usando el portador de colageno bobinado segun la presente invencion. Otro ejemplo es el uso del portador de colageno bobinado segun la presente invencion en laparoscopia. Otro ejemplo es el uso del portador de colageno bobinado segun la presente invencion en cirugfa abierta, en la que el portador de colageno bobinado puede administrarse y dejarse sin bobinar in vivo, o en la que se deshace la bobina del portador de colageno (por ejemplo usando por ejemplo dos o mas conjuntos de dispositivos de agarre quirurgicos convencionales). Un ejemplo adicional es un metodo para tratar tejido humano o animal o una muestra de tejido que requiere de un recubrimiento para evitar el desarrollo de adherencias de tejido postquirurgicas. Otro ejemplo es el uso del portador de colageno bobinado segun la presente invencion en endoscopia, laparoscopia o toracoscopia.
Los ejemplos de procedimientos quirurgicos adecuados incluyen, pero no se limitan a: reseccion del colon, crioterapia del rinon, nefrectoirna parcial, cirugfa pulmonar, cirugfa toracoscopica asistida por video, cirugfa de reseccion del hugado, inyeccion hipodermica, inyeccion con presion de aire, implantes subdermicos, endoscopia, cirugfa percutanea, cirugfa laparoscopica, cirugfa toracoscopica, cirugfa artroscopica, criocirugfa, microcirugfa, laparoscopia, cirugfa endovascular (tal como angioplastia), cateterizacion coronaria, electrodos medulares y cerebrales permanentes, cirugfa estereotaxica, el procedimiento de Nuss, metodos de obtencion de imagenes medicas basados en radioactividad, tales como una camara gamma, tomograffa por emision de positrones y SPECT (tomograffa por emision de foton unico), cirugfa guiada por imagenes, cirugfa robotica, radiologfa intervencionista, esofagogastroduodenoscopia, enteroscopia, colonoscopia, sigmoidoscopia, colangiopancreatograffa retrograda endoscopica (ERCP) del conducto biliar con endoscopia de magnificacion, colangiopancreatoscopia asistida por duodenoscopia, colangioscopia intraoperatoria, rectoscopia, proctoscopia, rinoscopia, broncoscopia, otoscopia, cistoscopia, ginoscopia, colposcopia, histeroscopia, faloposcopia, laparoscopia, artroscopia, toracoscopia,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mediastinoscopia, amnioscopia, fetoscopia, panendoscopia de cirug^a plastica, laringoscopia, esofagoscopia, broncoscopia, cirugfa ortopedica, cirug^a de la mano (tal como liberacion endoscopica del tunel carpiano y espacio epidural (epiduroscopia)).
Preferiblemente, el portador de colageno enrollado/bobinado de la presente invencion es para su uso como terapia de soporte en procedimientos quirurgicos o como terapia complementaria profilactica en procedimientos quirurgicos. El portador de colageno enrollado/bobinado de la presente invencion tambien puede usarse como elemento complementario a la hemostasia para su uso en cirugfa (tal como por ejemplo, cirugfa cardiovascular), tal como cuando el control del sangrado con las tecnicas quirurgicas convencionales (tales como sutura, ligadura o cauterizacion) resultan ineficaces o poco practicas. Por ejemplo, puede usarse el portador de colageno bobinado para la mejora de la hemostasia y/o favorecer el sellado del tejido y/o como apoyo para una sutura (tal como en cirugfa vascular).
Un ejemplo adicional se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en el sellado de tejido, pegado de tejido y hemostasia.
Un ejemplo se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en cirugfa mmimamente invasiva.
Un ejemplo se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en cirugfa endoscopica.
Un ejemplo es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte segun la invencion para su uso en el sellado de tejido, pegado de tejido y hemostasia.
Un ejemplo es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte segun la invencion para su uso en cirugfa mmimamente invasiva.
Un ejemplo es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte segun la invencion para su uso en cirugfa endoscopica.
Un ejemplo es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado segun la invencion para su uso en el sellado de tejido, pegado de tejido y hemostasia.
Un ejemplo es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado segun la invencion para su uso en cirugfa mmimamente invasiva.
Un ejemplo es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado segun la invencion para su uso en cirugfa endoscopica.
Un ejemplo es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, desenrollado segun la invencion para su uso en el sellado de tejido, pegado de tejido y hemostasia.
Un ejemplo es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, desenrollado segun la invencion para su uso en cirugfa mmimamente invasiva.
Un ejemplo es proporcionar un portador de colageno comprimido enrollado mecanicamente al menos en parte, desenrollado segun la invencion para su uso en cirugfa endoscopica.
Un ejemplo se refiere a un metodo para la prevencion o el tratamiento de tejido que requiere de un sellado y/o pegado, comprendiendo el metodo aplicar un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion a dicho tejido que lo requiere.
Un ejemplo se refiere a un metodo para la prevencion o el tratamiento del sangrado en un tejido que requiere de una hemostasia, comprendiendo el metodo aplicar un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion a dicho tejido que lo requiere.
Un ejemplo se refiere a un metodo para la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de cirugfa mmimamente invasiva, comprendiendo el metodo aplicar un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion a dicha lesion que lo requiere.
Un ejemplo se refiere a un metodo para la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de un tratamiento endoscopico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia, comprendiendo el metodo aplicar un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion a dicha lesion que lo requiere.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Un ejemplo se refiere al uso de un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de tejido que requiere de un sellado y/o pegado.
Un ejemplo se refiere al uso de un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento del sangrado en un tejido que requiere de una hemostasia.
Un ejemplo se refiere al uso de un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de cirugfa mmimamente invasiva.
Un ejemplo se refiere al uso de un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de un tratamiento endoscopico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia.
Otro ejemplo se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento de tejido que requiere de un sellado y/o pegado.
Un ejemplo se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento del sangrado en un tejido que requiere de una hemostasia.
Un ejemplo adicional se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de cirugfa mmimamente invasiva.
Aun otro ejemplo se refiere a un portador de colageno comprimido enrollado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de un tratamiento endoscopico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia.
Un ejemplo adicional se refiere a un portador de colageno bobinado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento of hemorragia en tejido humano o animal o una muestra de tejido que requiere de una hemostasia.
Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a un portador de colageno bobinado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de cirugfa mmimamente invasiva.
Un ejemplo adicional se refiere a un portador de colageno bobinado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de un tratamiento endoscopico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia.
Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a un portador de colageno bobinado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de cirugfa endoscopica.
Un ejemplo adicional se refiere a un portador de colageno bobinado segun la invencion para su uso en la prevencion
o el tratamiento de adherencias de tejido postquirurgicas.
Un ejemplo adicional se refiere a un portador de colageno bobinado segun la invencion para su uso en la prevencion
o el tratamiento de adherencias de tejido postquirurgicas en tejido humano o animal o una muestra de tejido que
requiere de un recubrimiento.
Una forma de realizacion adicional de la invencion se refiere a un portador de colageno bobinado segun la invencion para su uso en la prevencion o el tratamiento de tejido o una muestra de tejido que requiere de un sellado/pegado.
Cabe indicar que las formas de realizacion y caractensticas descritas en el contexto de uno de los aspectos de la presente invencion tambien se aplican a los demas aspectos de la invencion, es decir, todos los aspectos relativos a un portador de colageno comprimido enrollado tambien se aplican a un portador de colageno comprimido, o un portador de colageno enrollado, o un portador de colageno comprimido enrollado desenrollado.
A continuacion se describira la invencion en mas detalle en los siguientes ejemplos no limitativos.
Aparato
Se hace referencia a la figura 11, que muestra esquematicamente una forma de realizacion preferida de un aparato 10 para proporcionar un portador de colageno bobinado. El aparato comprende varios elementos como se muestra en la figura y comprende en particular un dispositivo para aplicar humedad 2 a un portador de colageno 3 antes de bobinar un portador de colageno como se da a conocer en el presente documento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El dispositivo para aplicar humedad 2 comprende una boquilla de pulverizacion 4 dirigida hacia la superficie de la capa de recubrimiento del portador de colageno, la boquilla de pulverizacion 4 proporciona gotas como una niebla o una pulverizacion de disolvente. Por tanto, el portador de colageno se orienta con su superficie de recubrimiento dirigida hacia arriba hacia la boquilla de pulverizacion 4. El disolvente penetra en el portador de colageno 3 y ablanda el portador de colageno 3. Se ha encontrado que puede ser suficiente humedecer solo la capa de recubrimiento o una parte superior de la misma del portador de colageno, aunque tambien se prefiere empapar todo el portador de colageno 3, es decir, empapar tanto la capa de recubrimiento como la capa de colageno.
El aparato 10 comprende ademas un dispositivo de bobinado 5, que esta adaptado para agarrar el portador de colageno humectado 3 a lo largo de un borde y bobinarlo para formar un portador de colageno bobinado 1. El dispositivo de bobinado 5 comprende medios de agarre rotatorios 6 para agarrar el portador de colageno a lo largo de un borde 7 del portador de colageno 3 y bobinar el portador de colageno 3 mediante la rotacion de los medios de agarre 6 alrededor de un eje paralelo a la extension longitudinal de los medios de agarre 6.
Puede ser que el agarre a lo largo del borde 7 y la rotacion de los medios de agarre 6 no proporcione un bobinado o un portador de colageno bobinado 1 que tenga una forma deseada si el portador de colageno no esta soportado durante el bobinado. Para garantizar el bobinado y ayudar a definir la forma del portador de colageno bobinado 1, el dispositivo de bobinado 5 comprende ademas un dispositivo de soporte 8 que soporta el portador de colageno mientras esta bobinandose. El dispositivo de soporte 8 es normalmente una cavidad dispuesta en relacion con los medios de agarre 6 de modo que la superficie del dispositivo de soporte 8 actua como medio de contrapresion porque al menos una parte del portador de colageno 3 se apoya contra al menos una parte de la superficie interna de la cavidad durante el bobinado. Como se ha mencionado, la forma de la superficie del dispositivo de soporte al menos ayuda a definir la forma del portador de colageno bobinado 1.
El dispositivo de agarre 6 comprende un par de elementos alargados 9, tal como un par de tenazas o pinzas. Los elementos alargados 9 tienen una extension longitudinal que coincide con la anchura del portador de colageno 1 - se considera que la anchura del portador de colageno es la dimension paralela a la extension de los elementos alargados 9 - con lo que el portador de colageno se agarra por el borde a lo largo de toda la anchura mediante los elementos alargados 9.
El agarre del portador de colageno 3 se consigue disminuyendo la distancia entre los dos elementos alargados 9 una vez que el portador de colageno 3 se encuentra entre los elementos alargados 9 en una medida que proporciona un agarre suficiente para proporcionar un bobinado una vez que los elementos alargados 9 rotan.
Como se muestra en la figura 11, el dispositivo de soporte 8 es una cavidad que comprende una parte de fondo conformada como segmento de un cilindro que tiene al menos un extremo abierto a traves del que se extienden los elementos alargados, y extendiendose la parte curvada del segmento de cilindro al menos 180°. La parte superior de la cavidad esta constituida por dos segmentos de pared rectos paralelos 8a de modo que la cavidad tiene la forma de un canal abierto.
Los elementos alargados 9 del dispositivo de agarre 6 se extienden al interior de la cavidad del dispositivo de soporte 8 a traves del extremo abierto. Los elementos alargados 9 son ademas extrafbles de modo que una vez que se ha bobinado el portador de colageno 3 y se encuentra en la cavidad del dispositivo de soporte 8, los elementos alargados 9 se extraen del portador de colageno bobinado 1. Los elementos alargados 9 se extraen en una direccion paralela a la extension longitudinal de los elementos. Cuando debe bobinarse otro portador de colageno 3, los elementos alargados 9 se introducen de nuevo en la cavidad del dispositivo de soporte 8 moviendo los elementos alargados 9 en el sentido opuesto a durante la extraccion.
Como se indica en la figura 11, el resultado del bobinado es un portador de colageno bobinado en forma de elemento alargado con un nucleo en forma de S. Las dos curvas de la “S” se definen por los elementos alargados 9. Ademas, la rotacion del dispositivo de agarre 6 se adapta para disponer el borde 14 de modo que se apoye en la pared de la cavidad que fija el borde 14 en relacion con el resto del portador de colageno bobinado 1.
El aparato 10 comprende ademas un dispositivo de compresion 11. El dispositivo de compresion 11 esta dispuesto para comprimir el portador de colageno humectado 3 antes de bobinar el portador de colageno humectado, tal como se indica en la figura 11, estando dispuesto el dispositivo de compresion despues del dispositivo para aplicar humedad 2 y antes del dispositivo de bobinado 5.
El dispositivo de compresion comprende un par de rodillos 12 dispuestos para comprimir el portador de colageno humectado 3 antes de bobinar el portador de colageno humectado. La compresion se proporciona porque el intersticio entre los rodillos es menor que el grosor del portador de colageno humectado. Como se indica en la figura 11, los rodillos 12 rotan en sentidos opuestos para transportar el portador de colageno a traves del par de rodillos 12 hacia el dispositivo de bobinado 5.
Despues de que el portador de colageno 3 se haya bobinado para formar un portador de colageno bobinado, todavfa esta humedo (contiene disolvente) y todavfa esta blando. Para proporcionar un portador de colageno bobinado 1 de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
forma estable, se elimina la humedad del portador de colageno lo que se realiza secando el portador de colageno bobinado 1. Por consiguiente, el aparato comprende ademas al menos unos medios de secado (no mostrados en la figura) para secar uno o varios portadores de colageno bobinados tras el bobinado.
Los medios de secado pueden implementarse normalmente como un tunel de secado a traves del cual pasa el portador de colageno bobinado 1 y tunel de secado en el cual la temperatura es elevada en relacion con la temperatura del portador de colageno bobinado 1 y el contenido de disolvente relativo en el aire se mantiene reducido. Estas dos medidas (temperatura elevada y contenido de disolvente relativo bajo) favorecen el transporte de disolvente desde el portador de colageno bobinado 1 hacia el aire dentro del tunel de secado. Ventajosamente puede aplicarse una circulacion forzada del aire para mejorar la retirada de disolvente del portador de colageno bobinado 1.
El aparato se implementa ventajosamente para proporcionar una produccion automatizada de portadores de colageno bobinados 1. Como se indica en la figura 11, el aparato se implementa como una lmea de ensamblaje que transporta los portadores de colageno 3 a traves de las diversas etapas de produccion.
Por tanto, el aparato 10 comprende un primer dispositivo transportador 13 que transporta los portadores de colageno 3 antes del bobinado mas alla del dispositivo humectante 2 y al dispositivo de bobinado 5. En su recorrido desde el dispositivo humectante 2 y al dispositivo de bobinado 5, los portadores de colageno humectados 3 pasan a traves del par de rodillos 12 dispuestos para comprimir el portador de colageno humectado antes de bobinar el portador de colageno humectado, y el primer dispositivo transportador 13 transporta los portadores de colageno humectados 3 al par de rodillos 12. Cabe indicar que el transporte del portador de colageno humectado 3 desde el extremo del primer dispositivo transportador 13 y al intersticio entre el par de rodillos 12 puede verse ayudado por grnas (no mostradas) que grnan los portadores de colageno humectados 3 al par de rodillos 12. Como se realiza una compresion por el par de rodillos 12, la rotacion de los rodillos 12 transporta el portador de colageno humectado 3 a traves del dispositivo de compresion 11 y al dispositivo de bobinado 5. De nuevo, pueden aplicarse medios de guiado adecuados (no mostrados) para guiar los portadores de colageno 3 a la posicion en la cavidad del dispositivo de bobinado 5 en la que los medios de agarre 6 pueden agarrar el portador de colageno a lo largo de un borde y bobinar el portador de colageno 3. Las grnas y los medios de guiado estan hechos de un material inerte que no contamina los portadores de colageno por, por ejemplo, un desprendimiento del material.
Ademas, para ayudar en la produccion automatizada de portadores de colageno bobinados 1, la cavidad del dispositivo de bobinado 5 se forma en un segundo dispositivo transportador. Mientras que el primer dispositivo transportador 13 transporta el portador de colageno 3 a una velocidad constante, el segundo dispositivo transportador transporta normalmente los portadores de colageno bobinados 1 paso a paso; es decir, mientras tiene lugar el bobinado, el segundo dispositivo transportador esta en reposo y una vez terminado el bobinado (el borde 14 se dispone de modo que se apoya en la superficie de la cavidad y los elementos alargados 9 se extraen) se mueve el segundo dispositivo transportador para disponer una cavidad vacfa por debajo del par de rodillos y delante de los elementos alargados extrafdos 9.
La velocidad de transporte del primer dispositivo transportador se establece segun la cantidad de disolvente que se aplica desde las boquillas 14 para obtener una cantidad predefinida de disolvente aplicado por area de superficie del portador de colageno 3.
Las orientaciones y disposiciones mutuas de las diversas partes presentadas en la figura 11 se implementan en el aparato tal como se implementan en la figura. Es decir, el primer dispositivo transportador 13 esta dispuesto por encima del dispositivo de bobinado 5 con el par de rodillos 12 dispuesto entremedias.
La contaminacion de los portadores de colageno es a menudo un aspecto con el que debe tenerse cuidado durante el humedecimiento, la compresion, el bobinado y el secado. Para evitar la contaminacion, las diversas partes usadas para producir el portador de colageno bobinado se protegen del entorno mediante un bastidor. Por tanto, el aparato puede comprender normalmente un bastidor que sella el dispositivo humectante 2 y/o el par de rodillos 12 y/o el dispositivo de bobinado 5 y/o el dispositivo de soporte 8 y/o el primer dispositivo transportador 13 y/o el segundo dispositivo transportador.
Procedimientos
Los aparatos dados a conocer en el presente documento estan adaptados para realizar un procedimiento para bobinar un portador de colageno que comprende una capa de colageno y una capa de recubrimiento que comprende fibrinogeno en su mayor parte solido y trombina en su mayor parte solida. A continuacion se daran a conocer formas de realizacion preferidas de procedimientos segun la presente invencion. Se hace referencia a la figura 11 y los elementos y partes presentados en la misma se designan mediante numeros de referencia; esto no pretende limitar los procedimientos al aparato dado a conocer en la figura 11.
Los procedimientos segun la invencion comprenden normalmente las etapas secuenciales de humedecer al menos parte de un portador de colageno 3 y bobinar el portador de colageno 3 agarrando el portador de colageno 3 entre
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
un par de elementos alargados 9 y rotar el par de elementos alargados 9 sobre un eje que es paralelo a una extension longitudinal de los elementos alargados 9 para bobinar el portador de colageno 3 sobre los elementos, mientras que el portador de colageno 3 esta soportado por un dispositivo de soporte 8.
Las etapas de humedecimiento y bobinado se ejecutan preferiblemente como dos etapas separadas como se dio a conocer anteriormente en relacion con la forma de realizacion del aparato 10, etapas que se ejecutan consecutivamente entre sf El tiempo entre el humedecimiento y el bobinado se selecciona de modo que el efecto de ablandamiento obtenido por el humedecimiento en el portador de colageno 3 esta presente mientras se bobina el portador de colageno 3.
Despues de que se haya bobinado el portador de colageno 3, el procedimiento implica una etapa de secar el portador de colageno bobinado 1. La etapa de secado retira el disolvente del portador de colageno bobinado y la etapa de secado se realiza normal y preferiblemente mientras que el portador de colageno bobinado esta soportado para mantener su forma bobinada durante el secado. El resultado del procedimiento es un portador de colageno bobinado 1 de forma estable.
El bobinado se realiza agarrando el portador de colageno usando al menos un dispositivo de agarre y el portador de colageno se agarra a lo largo de un borde del portador de colageno 3. El bobinado se realiza agarrando el portador de colageno usando al menos un par de tenazas o pinzas 9.
El secado del portador de colageno bobinado 1 se realiza normalmente soplando aire con una humedad menor que el portador de colageno bobinado y opcionalmente aplicando calor al aire para mejorar, por ejemplo, la evaporacion del lfquido usado para humedecer el portador de colageno 3. Cabe indicar que el termino humedad debera entenderse en terminos amplios y no limitado solo a agua. Por ejemplo, tambien se usa humedad para abarcar la concentracion en el aire del disolvente usado para humedecer el portador de colageno 3.
Como se indico anteriormente, el procedimiento implica humedecer al menos una parte del portador de colageno y en algunas formas de realizacion de la invencion la parte que se humedece es la capa de recubrimiento. Normalmente, la etapa de humedecimiento se realiza pulverizando gotas de lfquido sobre la superficie de la capa de recubrimiento, y el humedecimiento se obtiene al penetrar el lfquido en la capa de recubrimiento del portador de colageno 3, por ejemplo, mediante una accion capilar. Por tanto, la cantidad de lfquido presente en, por ejemplo, la capa de recubrimiento puede variar con la profundidad; sin embargo, como un objetivo del humedecimiento es ablandar el portador de colageno 3, tales variaciones en las cantidades de lfquido son aceptables. En muchas formas de realizacion preferidas, la capa de recubrimiento se ha humedecido usando un disolvente aplicado sobre la superficie de la capa de recubrimiento en una cantidad de 1,2-10,75 mg/cm2 de superficie del portador de colageno 3. El disolvente usado comprende o consiste normalmente en etanol.
Un procedimiento segun la presente invencion puede comprender ademas una etapa de comprimir el portador de colageno 3, compresion que reduce el grosor del portador de colageno. Aunque pueden variar las diferentes relaciones de compresion, es decir, la relacion entre el grosor del portador de colageno 3 antes y despues de la compresion, el portador de colageno se comprime preferiblemente con una relacion de compresion entre 6 y 12. La compresion se realiza tras la etapa de humedecimiento y antes de la etapa de bobinado, es decir, la compresion se realiza antes de bobinar el portador de colageno.
Se ha comprobado que se realiza una compresion eficaz haciendo pasar el portador de colageno humedecido a traves de un conjunto de rodillos 12 que tienen un tamano de intersticio que es menor que el grosor del portador de colageno 3 antes de pasar a traves del conjunto de rodillos 12. El tamano de intersticio se selecciona para proporcionar la relacion de compresion deseada. Numeros tfpicos y preferidos para el tamano de intersticio son no mas de 0,5, preferiblemente no mas de 0,6 o entre 0,5-1,0 mm, o no mas de 0,75 mm. Sin embargo, el tamano de intersticio debera seleccionarse segun el grosor del portador de colageno 3 para obtener la relacion de compresion deseada.
Despues de que el portador de colageno 3 se haya humedecido, opcionalmente comprimido y bobinado, el portador de colageno bobinado 1 todavfa esta blando y puede tener tendencia a perder el bobinado durante el secado, por ejemplo, debido a los efectos de la gravedad y/o cierta tension mecanica en el portador de colageno bobinado 1. Para garantizar que el portador de colageno bobinado 1 se endurece en la forma bobinada, el borde (vease el numero de referencia 14 en la figura 11) del portador de colageno bobinado 1 dispuesto en el exterior de la bobina tras el bobinado se apoya en la superficie de la cavidad y asf se fija mediante el dispositivo de soporte 8 en relacion con el portador de colageno bobinado 1 durante el secado.
Una vez que el portador de colageno bobinado 1 se ha secado, las partes blandas del portador de colageno se endurecen y el portador de colageno bobinado 1 tiene una forma estable.
El dispositivo de soporte 8 es, como se dio a conocer anteriormente con referencia a la figura 11, una cavidad que tiene una parte de fondo conformada como un segmento de un cilindro que tiene al menos un extremo abierto a traves del que los elementos alargados se extienden al interior de la cavidad, y extendiendose la parte curvada del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
segmento de cilindro al menos 180°. Durante el procedimiento de bobinado, el borde externo 14 del portador de colageno esta dispuesto dentro de la parte de la cavidad formada como un segmento de cilindro y el borde 14 se apoya en la superficie interna de la cavidad. Una vez que el borde 14 se apoya en la superficie interna, termina el procedimiento de bobinado y los medios de agarre en forma de un par de elementos alargados 9 se extraen del portador de colageno bobinado a traves del extremo abierto de la cavidad.
La extraccion de los elementos alargados 9 del portador de colageno bobinado 1 puede implicar sujetar el portador de colageno bobinado 1 dentro de la cavidad si los elementos alargados 9 no salen facilmente del portador de colageno bobinado 1. Tal sujecion puede proporcionarse presionando mecanicamente el portador de colageno bobinado hacia el fondo de la cavidad al tiempo que se extraen los elementos alargados, o puede disponerse una estructura reticular para evitar que el elemento de colageno bobinado se salga de la cavidad a traves del extremo abierto de la cavidad al tiempo que permite la extraccion de los elementos alargados; asf, puede compensarse la accion de arrastre de los elementos alargados sobre el portador de colageno bobinado 1 mediante la estructura reticular, o la accion de presion.
Una vez que se han extrafdo los elementos alargados 9, puede retirarse cualquier sujecion. La extraccion de los elementos alargados 9 se realiza normalmente antes de secar el portador de colageno bobinado. El par de elementos alargados puede estar constituido por un par de tenazas y el procedimiento dado a conocer anteriormente es el mismo.
La atmosfera que rodea el portador de colageno 3 y el dispositivo de humedecimiento 2 mientras que el portador de colageno 3 se humedece, comprime y bobina se mantiene normalmente a una temperatura de 18-22°C y una humedad relativa del 30-50%.
Despues de que el portador de colageno bobinado 1 se haya secado para formar un portador de colageno de forma estable, el procedimiento puede incluir la etapa de disponer el portador de colageno bobinado 1 de forma estable en un receptaculo y posteriormente sellar el receptaculo. La etapa de disponer el portador de colageno bobinado en un receptaculo sellado evita que el portador de colageno bobinado 1 se humedezca y/o contamine. Ademas, la etapa de disponer el portador de colageno bobinado 1 en un receptaculo sellado tambien puede comprender las etapas de disponer el portador de colageno bobinado 1 en un receptaculo interno y disponer el receptaculo interno en un receptaculo externo. Ademas, puede disponerse un desecador dentro del receptaculo externo antes de sellar el receptaculo.
Aunque el objetivo del procedimiento es proporcionar un portador de colageno bobinado esteril envasado en uno o mas receptaculos, el procedimiento tambien puede incluir una etapa de esterilizacion durante la cual el/los receptaculo(s) con el portador de colageno bobinado se expone(n) a un procedimiento de esterilizacion. La esterilizacion puede ser normalmente esterilizacion por radiacion. Para poder detectar facilmente si se ha esterilizado un portador de colageno bobinado 1 dado, puede disponerse una etiqueta que indique si se ha llevado a cabo o no la esterilizacion, en el exterior del receptaculo externo o en el receptaculo en general.
Una etapa de esterilizacion a menudo preferida comprende esterilizar el portador de colageno bobinado 1 usando radiacion gamma. La esterilizacion del portador de colageno bobinado 1 se realiza a menudo hasta un nivel de garantfa de esterilidad (SAL) de 10"6 usando radiacion gamma.
Portador de colageno bobinado
Como se indico anteriormente, los procedimientos y aparatos se usan para producir un portador de colageno bobinado 1 de forma estable. Los procedimientos y aparatos dados a conocer anteriormente han demostrado ser eficaces para producir el portador de colageno bobinado 1; sin embargo, los portadores de colageno bobinados 1 como tales se consideran dentro del alcance de la presente invencion.
Por tanto, la presente invencion comprende un portador de colageno bobinado 1 que tiene una capa de colageno y una capa de recubrimiento sobre la capa de colageno. La capa de recubrimiento comprende trombina en su mayor parte solida y fibrinogeno en su mayor parte solido aunque toda la trombina y/o todo el fibrinogeno pueden ser solidos.
El portador de colageno bobinado tiene normalmente la forma de un elemento alargado con varias vueltas del portador de colageno 3 alrededor del eje longitudinal del elemento alargado y estando orientadas al menos las vueltas externas y preferiblemente cada vuelta de modo que la capa de recubrimiento constituye la superficie externa de cada una de las vueltas. Una caractenstica adicional del portador de colageno bobinado 1 es que es de forma estable y define un portador de colageno en una configuracion bobinada en la que al menos las vueltas externas discurren a lo largo de una espiral en una seccion transversal del portador de colageno.
La estabilidad de forma se proporciona a menudo porque se endurece la capa de colageno y/o la capa de recubrimiento con la forma bobinada con lo que no son necesarios elementos adicionales tales como sujeciones para mantener el portador de colageno bobinado en su forma bobinada.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El portador de colageno bobinado 1, en una configuracion desenrollada, es una lamina rectangular, que preferiblemente tiene una anchura, una longitud y un grosor de como maximo 4 mm, tal como como maximo 5 mm, preferiblemente como maximo 6 mm, tal como como maximo 7 mm. El portador de colageno bobinado se bobina normalmente alrededor de la anchura de modo que la anchura del portador de colageno bobinado 1 es la anchura de la configuracion desenrollada. Sin embargo, tambien son una opcion los portadores de colageno bobinados que se bobinan alrededor de la longitud. Un portador de colageno bobinado comprendera a menudo tres, cuatro o cinco vueltas.
Un portador de colageno bobinado 1 preferido tiene una forma cilmdrica con un diametro externo de menos de 12 mm, tal como menos de 11 mm, tal como menos de 10 mm, tal como menos de 9 mm, tal como menos de 8 mm, tal como menos de 7 mm, tal como menos de 6 mm, tal como menos de 5 mm, tal como menos de 4 mm, tal como menos de 3 mm. Ademas, el portador de colageno bobinado tiene una vuelta mas interna en forma de s alrededor de la direccion longitudinal del portador de colageno bobinado, tal como se da a conocer por ejemplo en la figura 11.
La capa de recubrimiento de los portadores de colageno bobinados 1 no tiene grietas pasantes. A menudo se obtiene produciendo el portador de colageno bobinado de una manera en la que la capa de recubrimiento y/o la capa de colageno se ablanda(n) mediante humedecimiento antes del bobinado, ablandamiento que permite estirar la capa de recubrimiento y/o la capa de colageno sin producir grietas o roturas (fisuras) durante el bobinado. Un secado posterior endurece la capa ablandada que fija la forma de bobina con una configuracion de forma estable. Preferiblemente se humedece la capa de recubrimiento.
El portador de colageno bobinado 1 se dispone a menudo en un receptaculo. El receptaculo se sella normalmente para evitar la contaminacion y/o degradacion y/o para mantener la estabilidad de forma del portador de colageno bobinado. Puede disponerse un desecante, tal como gel de sflice, en el receptaculo. Tales receptaculos con portador de colageno bobinado 1 se consideran dentro del alcance de la invencion.
En una forma de realizacion preferida particular, el portador de colageno bobinado 1 envasado comprende un receptaculo interno y un receptaculo externo. El receptaculo interno comprende una cavidad con un fondo conformada como un segmento de un cilindro, y extendiendose la parte curvada del segmento de cilindro al menos 180° como se da a conocer en la figura 11, numero de referencia 8. La cavidad se sella mediante una hoja rasgable o rompible y el receptaculo externo comprende una bolsita sellada dentro de la cual se dispone el receptaculo interno sellado junto con un desecante.
Aunque la presente invencion se ha descrito en relacion con las formas de realizacion espedficas, no debera interpretarse limitada de ningun modo a los ejemplos presentados. El alcance de la presente invencion se establece por el juego de reivindicaciones adjunto. En el contexto de las reivindicaciones, los terminos “que comprende” o “comprende” no excluyen otros posibles elementos o etapas. Ademas, el hecho de mencionar referencias tales como “un” o “una” etc. no debera interpretarse de modo que excluya una pluralidad. El uso de numeros de referencia en las reivindicaciones con respecto a elementos indicados en las figuras tampoco debera interpretarse de modo que limite el alcance de la invencion. Ademas, las caractensticas individuales mencionadas en diferentes reivindicaciones, posiblemente pueden combinarse de manera ventajosa, y el hecho de mencionar estas caractensticas en diferentes reivindicaciones no excluye que sea posible y ventajosa una combinacion de caractensticas.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Perdida de recubrimiento
Ejemplo 1.1 - Perdida de recubrimiento inmediatamente tras el desenrollado
La perdida de recubrimiento se determina inmediatamente tras desenrollar un portador de colageno segun la presente invencion. El portador de colageno no puede perder mas de 0,6 mg/cm2 medido mediante pesaje inmediatamente tras el desenrollado.
El desenrollado se realiza fijando un extremo de un TachoSil® previamente enrollado, tal como un portador de colageno bobinado segun la presente invencion, entre los dedos de una mano con un guante, mientras que se desenrolla el resto del TachoSil® previamente enrollado, tal como un portador de colageno bobinado segun la presente invencion, con la ayuda de los dedos de la otra mano con un guante asegurandose de que la capa de recubrimiento este dirigida hacia abajo tras el desenrollado. El desenrollado se realiza en un entorno de laboratorio convencional bien conocido por el experto en la tecnica.
Ejemplo 1.2 - Perdida de recubrimiento sin desenrollado
Este procedimiento analftico describe la determinacion de adhesion del recubrimiento de un TachoSil® previamente enrollado, tal como un portador de colageno bobinado segun la invencion mediante gravimetna. Dicho de otro modo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
el procedimiento describe la perdida de recubrimiento del portador de colageno bobinado cuando se expone a una accion ffsica controlada como se describira mas abajo. Las mediciones se realizan en un entorno de laboratorio convencional bien conocido por el experto en la tecnica. Como norma, siempre se usan manos con guantes.
1.1 Sistema analftico Balanza analrtica Agitador de tipo vortice
Regla con graduaciones en miKmetros
Tubo de ensayo con un diametro interno de aproximadamente 2 cm
1.2 Muestras
Sacar el TachoSil® previamente enrollado, tal como un portador de colageno bobinado segun la invention, de su envase usando manos con guantes. Medir la longitud y anchura de la muestra. Es necesario que la muestra entre en el tubo de ensayo sin doblarse.
1.3 Ejecucion
Colocar la muestra en un tubo de ensayo equilibrado y agitar el agitador de tipo vortice (frecuencia: aproximadamente 1000 rpm) durante 2 minutos. Retirar la muestra y volver a pesar la cantidad residual de material de recubrimiento (masa residual).
1.4 Calculo
Area de superficie (cm2) = longitud [cm] xanchura [cm])
Abrasion (mg/cm2) = (masa residual [q] - tara del tubo de ensayo fgl) x 1000
area de superficie [cm2]
2 2 2 Valor indicado: abrasion en mg/cm ; valores < 0,1 mg/cm se indican como < 0,1 mg/cm .
El TachoSil® previamente enrollado, tal como un portador de colageno bobinado, no puede perder mas de 0,6 mg/cm2 medido mediante pesaje inmediatamente tras sacarlo del envase y someterlo a prueba segun el procedimiento analrtico descrito en este ejemplo.
Ejemplo 2 - Medicion de adherencia
Por el termino “adherencia” se hace referencia a la capacidad in vitro de un portador de colageno para adherirse al tejido vivo segun la presente invencion. La adherencia se investiga cualitativamente mediante inspection visual de la adherencia de un portador de colageno enrollado desenrollado a un tejido de mamrifero, es decir, la capacidad de un portador de colageno para adherirse a un tejido.
Se coloca un trozo de tejido hepatico porcino recien sacrificado en una placa de Petri y se coloca un portador de colageno enrollado de la presente invencion usando manos con guantes sobre el tejido hepatico mientras se desenrolla usando manos con guantes y a continuation se somete a una ligera presion con la mano con el guante. La figura 1 ilustra la adherencia del portador de colageno desenrollado al tejido vivo.
Ejemplo 3 - Medicion de densidad
Se realizo la determination de la densidad pesando el vellon con colageno combinado conociendo el tamano, es decir, el volumen del vellon, haciendo posible calcular la densidad del vellon con colageno. Se uso un equipo de laboratorio estandar para medir el peso de los vellones con colageno (observese que por el “peso” de los portadores de colageno se hace referencia al peso del portador de colageno excluyendo el peso de la capa de recubrimiento). En el ejemplo 4 mas abajo se muestra la densidad promedio del portador de colageno comprimido. Observese que la densidad de un portador de colageno de la presente invencion es la densidad del portador de colageno excluyendo la capa de recubrimiento.
Ejemplo 4 - Fuerza adhesiva (prueba PCT)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A continuacion (ejemplo 4.1) se describe una prueba de presion in vitro para medir la fuerza adhesiva a una muestra de tejido simulada (membrana de latex) de un portador de colageno bobinado de la presente invencion. La prueba tambien puede usarse cuando se evalua la fuerza adhesiva de un TachoSil® previamente enrollado.
Los ejemplos 4.2 - 4.3 muestran los valores PCT obtenidos cuando se miden los portadores de colageno bobinados desenrollados de la presente invencion teniendo los portadores de colageno bobinados diferentes densidades promedio de 3,62 mg/cm3-4,05 mg/cm3. El ejemplo 4.4 muestra la fuerza adhesiva de un portador de colageno que no se ha sometido al procedimiento de humedecimiento, compresion y enrollado.
Ejemplo 4.1
Producto que se sometera a prueba: un TachoSil® previamente enrollado o un portador de colageno bobinado de la presente invencion. El producto que se sometera a prueba tiene un tamano medio, es decir, 46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm.
4.1.1 Introduccion
El protocolo se aplica a la ejecucion de una prueba de camara de presion (PCT) para determinar la adhesividad de un portador de colageno bobinado de la presente invencion o un TachoSil® previamente enrollado, a una membrana de latex.
4.1.2 Analisis y condiciones
Cuando se moja la capa de recubrimiento de un portador de colageno bobinado desenrollado de la presente invencion o un TachoSil® previamente enrollado desenrollado, mediante una camara de presion puede medirse la presion maxima que pueden resistir los portadores, sus fuerzas adhesivas y su permeabilidad al aire.
4.1.3 Equipo
La camara de presion (camara PCT) esta hecha de Plexiglas 20x20x20 cm, de MHM Morawitz, Nuremberg. Membrana de prueba PCT (THM rojo con un orificio estandar 0 1cm; de MHM Morawitz, Nuremberg) Membrana de prueba PCT (THM rojo sin orificio; de MHM Morawitz, Nuremberg).
Tensiometro, equipo con cualificacion GMP. Puede usarse otro tensiometro con cualificacion GMP adecuado.
Peso teflon (150,0 g 0 3 cm).
Una caja de plastico hermetica con desecante.
Plantilla para cortar un trozo de portador de colageno (3 x 3 cm).
Forceps, escalpelo y tijeras.
Cronometro.
La figura 4 muestra camaras de pruebas PCT y un tensiometro.
4.1.4 Reactivos
Solucion de NaCl al 0,9% (solucion salina isotonica).
4.1.5 Muestras
Como mmimo se recomienda realizar 5 duplicados por lote/preparacion. Nota: es muy importante centrarse en minimizar la exposicion a la humedad del aire del portador de colageno bobinado de la presente invencion o el TachoSil®. Asf, es necesario almacenar los vellones no envasados en una caja hermetica con desecante. Antes de realizar una prueba PCT debe realizarse una prueba de idoneidad del sistema en todas las camaras PCT que van a usarse.
4.1.6 Ejecucion de la prueba PCT
• Se coloca una membrana (con orificio) sobre la camara de prueba PCT
• El portador de colageno bobinado de la presente invencion o el TachoSil® previamente enrollado se desenrolla con cuidado y se coloca con el lado amarillo (es decir, la capa de recubrimiento) dirigido hacia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
abajo. Usando la plantilla para cortar, se corta un trozo de 3 x 3 cm de portador de colageno cuadrado del portador de colageno desenrollado.
• El recorte de portador de colageno se coloca inmediatamente dentro de la caja seca si no es posible colocarlo sobre la membrana directamente.
• La capa de recubrimiento se moja completamente sumergiendo el lado recubierto (amarillo) en una solucion de NaCl al 0,9% (durante aproximadamente 5 s). No debe mojarse el recorte de la capa de colageno. Inmediatamente despues, se coloca el recorte de portador de colageno sobre la membrana de la camara PCT con el lado amarillo dirigido hacia abajo contra la membrana. Se presiona con cuidado con un dedo sobre los bordes, despues se coloca encima con cuidado el peso del teflon. El cronometro se ajusta en 5 minutos.
• Despues de 5 minutos se retira con cuidado el peso y usando el dispositivo de presion se anade presion a la camara PCT.
• Se observa la presion maxima en el tensiometro y se registra en una tabla (vease mas abajo).
• Para evaluar la adhesividad, se tira de cada esquina del recorte con unos forceps. Los resultados se registran en la tabla 2 (vease mas abajo).
• Tambien se registra la salida de aire a traves del recorte de portador de colageno (vease la tabla 1 mas abajo).
• Se desecha la membrana usada y se coloca una nueva.
4.1.7 Nivel de aceptacion
El valor PCT promedio para los recortes de portador de colageno debe estar por encima de 50 mmHg. Ningun recorte de portador de colageno puede estar por debajo de al menos 30 mmHg, tal como al menos 35 mmHg, tal como preferiblemente 40 mmHg.
4.1.8 Prueba de idoneidad del sistema
Se lleva a cabo una prueba de idoneidad del sistema para todas las camaras que se usan para medir la PCT. Cada vez que se usa una membrana nueva (sin orificio), debe aplicarse presion a la misma una vez (activacion de la membrana) antes de que se realice la prueba de salida de presion real, puesto que una membrana nueva proporciona un valor PCT mayor la primera vez que se usa.
La membrana activada puede usarse aproximadamente 4-6 veces o hasta que se rompa. Solo puede usarse en el mismo dfa. Si se rompe la membrana, se descarta la medicion. En su lugar se activa y usa otra membrana.
La prueba se lleva a cabo antes y despues de la medicion PCT de las muestras.
Activacion de membranas:
1. Se coloca una membrana sobre una camara PCT.
2. Se aplica presion a la camara y se infla la membrana.
Ejecucion de la prueba:
1. Se coloca la membrana sobre la primera camara PCT.
2. Se aplica presion sobre la camara y se registra el valor.
3. Se repite la prueba con todas las camaras que van a usarse.
5
10
15
20
25
30
35
40
Tabla para el numero de pruebas
- Numero de pruebas a realizar mediante el uso de una, dos o tres camara(s) PCT respectivamente (tras la activacion de la membrana)
- Numero de camaras
- Una camara PCT Dos camaras PCT Tres camaras PCT
- Numero de pruebas
- Numero de pruebas realizadas antes de las muestras por camara
- 2 1 1
- Numero de pruebas realizadas despues de las muestras por camara.
- 1 1 1
Requisitos para la prueba: el valor (tras la activacion de la membrana) debe ser > 75 mmHg.
La diferencia en los valores entre las diferentes camaras no puede ser mayor de 10 mmHg y no superior a 5 mmHg para la misma camara.
Ejemplo 4.2
En el siguiente experimento se comprimieron portadores de colageno con una densidad promedio de 3,62 mg/cm3 entre dos rodillos (diametro de rodillo 50 mm) tras la aplicacion de etanol al lado recubierto con fibrinogeno y trombina del portador de colageno. Se enrollaron los portadores de colageno comprimidos mediante el uso de un dispositivo de agarre. A continuacion se desenrollaron los portadores de colageno enrollados para someterse a prueba en una prueba de fuerza adhesiva (prueba PCT). Como puede observarse por la tabla mas abajo, el valor PCT promedio de los portadores de colageno desenrollados fue de 78 mmHg y todos los valores PCT individuales estaban por encima de 50 mmHg. Los resultados indican que los portadores de colageno segun la invencion pueden someterse al procedimiento de humedecimiento, compresion y enrollado segun la invencion manteniendo la fuerza adhesiva. El valor de la fuerza adhesiva es una medicion indirecta de las propiedades de hemostasia/sellado del portador enrollado.
Los portadores de colageno usados para el experimento teman inicialmente al menos una de las siguientes propiedades ffsicas: modulo de elasticidad en el intervalo de 5-100 N/cm2, densidad de 1-10 mg/cm3, diametro de camara de mas de 0,75 mm y menos de 4 mm y/o con un promedio de diametro de camara por debajo de 3 mm y distribuidos de manera uniforme y fijados sobre dicho portador de colageno fibrinogeno solido y trombina solida.
Tabla 1 - La densidad promedio de los portadores de colageno era de 3,62 mg/cm3
- Densidad promedio del p°rtad°r de colageno mg/cm
- Etanol aplicado mg/cm2 Tamano de intersticio entre rodillos Valor PCT mmHg
- 3,62
- 4,3 0,6 92
- 3,62
- 4,3 0,6 79
- 3,62
- 4,3 0,6 77
- 3,62
- 4,3 0,6 81
- 3,62
- 4,3 0,6 52
- 3,62
- 4,3 0,6 101
- 3,62
- 4,3 0,6 81
- 3,62
- 4,3 0,6 70
- 3,62
- 4,3 0,6 72
- 3,62
- 4,3 0,6 71
- Promedio: 78
La densidad promedio de los portadores de colageno mencionados anteriormente se calcula como la densidad promedio del portador de colageno excluyendo la capa de recubrimiento.
Ejemplo 4.3
En el siguiente experimento se comprimieron portadores de colageno con una densidad promedio de 4,05 mg/cm3 entre dos rodillos (diametro de rodillo 50 mm) tras la aplicacion de etanol al lado recubierto con fibrinogeno y trombina del portador de colageno. Se enrollaron los portadores de colageno comprimidos mediante el uso de un dispositivo de agarre. A continuacion se desenrollaron los portadores de colageno enrollados para someterse a prueba en una prueba de fuerza adhesiva (prueba PCT). Como puede observarse por la tabla mas abajo, el valor PCT promedio de los portadores de colageno desenrollados fue de 94 mmHg y todos los valores PCT individuales estaban por encima de 50 mmHg. Los resultados indican que los portadores de colageno segun la invencion pueden someterse al procedimiento de humedecimiento, compresion y enrollado segun la invencion manteniendo la fuerza
adhesiva. El valor de la fuerza adhesiva es una medicion indirecta de las propiedades de hemostasia/sellado del portador enrollado.
Los portadores de colageno usados para el experimento teman inicialmente al menos una de las siguientes 5 propiedades rtsicas: modulo de elasticidad en el intervalo de 5-100 N/cm2, densidad de 1-10 mg/cm3, diametro de camara de mas de 0,75 mm y menos de 4 mm y/o con un promedio de diametro de camara por debajo de 3 mm y distribuidos de manera uniforme y fijados sobre dicho portador de colageno fibrinogeno solido y trombina solida.
Tabla 2 - La densidad promedio de los portadores de colageno era de 4,05 mg/cm3. La densidad promedio de los 10 portadores de colageno se calcula como la densidad promedio del portador de colageno excluyendo la capa de
recubrimiento.
- Densidad promedio del portador de colageno mg/cm3
- Etanol aplicado mg/cm2 Tamano de intersticio entre rodillos Valor PCT mmHg
- 4,05
- 4,2 0,6 107
- 4,05
- 4,2 0,6 67
- 4,05
- 4,2 0,6 95
- 4,05
- 4,2 0,6 103
- 4,05
- 4,2 0,6 89
- 4,05
- 4,2 0,6 98
- 4,05
- 4,2 0,6 86
- 4,05
- 4,2 0,6 114
- 4,05
- 4,2 0,6 103
- 4,05
- 4,2 0,6 75
- Promedio: 94
Ejemplo 4.4 15
La tabla 3 muestra los resultados de la fuerza adhesiva de un portador de colageno medida mediante una prueba PCT. Observese que el portador no se ha sometido a los procedimientos de humedecimiento, compresion y enrollado como en los ejemplos anteriores, es decir, los ejemplos 4.1 y 4.2.
20 Los portadores de colageno usados para el experimento teman inicialmente al menos una de las siguientes propiedades rtsicas: modulo de elasticidad en el intervalo de 5-100 N/cm2, densidad de 1-10 mg/cm3, diametro de camara de mas de 0,75 mm y menos de 4 mm y/o con un promedio de diametro de camara por debajo de 3 mm y distribuidos de manera uniforme y fijados sobre dicho portador de colageno fibrinogeno solido y trombina solida.
25 Tabla 3 - La densidad promedio de los portadores de colageno era de 4,08 mg/cm3. La densidad promedio de los portadores de colageno se calcula como la densidad promedio del portador de colageno excluyendo la capa de
recubrimiento.
- Densidad promedio del portador de colageno mg/cm3
- Valor PCT mmHg
- 4,08
- 96
- 4,08
- 83
- 4,08
- 81
- 4,08
- 59
- 4,08
- 82
- 4,08
- 76
- 4,08
- 102
- 4,08
- 82
- 4,08
- 83
- 4,08
- 90
- Promedio: 83
30 Ejemplo 5 - Cantidades de etanol
El presente ejemplo es para someter a prueba la influencia sobre los valores PCT de los factores; cantidad de etanol aplicado y peso de tira para un tamano de intersticio fijo y una HR fija en la sala. Por el “peso” de los portadores de colageno se hace referencia al peso del portador de colageno excluyendo el peso de la capa de recubrimiento.
Fueron TachoSil® previamente enrollados satisfactorios o portadores de colageno bobinados de la presente invencion satisfactorios aquellos que teman un valor medio PCT de > 50 mmHg y valores individuales PCT de > 40 mmHg.
5
10
15
20
25
30
35
5.1 Material usado
La prueba se baso en el uso de los siguientes tres lotes de vellones de tamano medio (ninguno de los vellones se ha^a sometido a irradiacion gamma:
- 10622250 (peso de tira: aproximadamente: 920 mg basandose en la medicion de 10 tiras).
- 10634435 (peso de tira: aproximadamente 1180 mg).
- 10657586 (peso de tira: aproximadamente: 1261 - 1500 designado como: 1380 mg
Observese que el “peso” de los portadores de colageno mencionados anteriormente significa el peso del portador de colageno excluyendo el peso de la capa de recubrimiento.
5.2 Factores usados
El diseno usado fue un diseno factorial completo 32 con tres replicas del punto central.
Factores fijos: tamano de intersticio fijo: 0,6 mm. HR en la sala < 50% (se permite una desviacion de hasta el 55%). Temperatura en la sala (18) 20-22°C.
Factores variables: niveles de etanol: 30-40 mg/vellon; 90 - 100 mg/vellon; 150 - 160 mg/vellon. Peso de tira.
5.3 Respuestas PCT (mmHg)
Dimensiones del vellon tras el enrollado (diametro (cm) y longitud (cm))
5.4 Resultados
La tabla muestra la temperatura y la HR cuando se procesan los vellones. Por “peso de tira” se hace referencia al peso del portador de colageno excluyendo el peso de la capa de recubrimiento.
- Experimento
- Etanol {mg/vellon} Peso de tira (mg) Temp (°C) HR % Durante el enrollado Temp (°C) HR % Antes del secado Temp (54,0%°C) HR % Despues del secado
- N10
- 95 1180 21,8-22,1°C 45,2-53% 22,1°C 55,2% 21,6°C 54,3%
- N4
- 39 1180 20,5 - 20,9°C 46,8-47,7% 21,0°C 48,1% 22,2° 53,8%
- N1
- 39 920 21-1-21,4°C 48,6-48,8% 21,4 49,0% 22,2°C 54,3
- N5
- 98 1180 20,5-20,7°C 50,6-51,0 20,8°C 51,4% 21° 55%
- N7
- 39 1380 20,8-20,9°C 53,0-53,2% 21,0°C 53,5% 21,0°C 59,2%
- N6
- 153 1180 21,2-21,3°C 54,5-54,6% 21,4°C 55,0% 20,9°C 56,6%
- N11
- 94 1180 19,0-19,1°C 51,7-51,9% 19,2°C 51,8% 19,9°C 55,0%
- N12
- 94 1180 19,3-19,4°C 51,8-51,9% 19,4°C 52,0% 20,1°C 55,2%
- N8
- 94 1380 19,4-19,6°C 52,2-52,4% 19,6°C 52,3% 20,2°C 55,9%
- N3
- 158 920 19,6-19,8°C 53,5-53,4% 19,9°C 53,5% 19,8°C 56,7%
- N2
- 104 920 18,9-19,2°C 53,0% 19,3°C 53,0% 20,0°C 52,9%
- N9
- 154 1380 19.8- 19,9°C 53.9- 54,0% 20,0°C 54,0% 20,8°C 55,8%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La tabla muestra las dimensiones del vellon tras el enrollado (diametro (cm) y longitud (cm)) y el valor promedio PCT obtenido en mmHg. Por “peso de tira” se hace referencia al peso del portador de colageno excluyendo el peso de la capa de recubrimiento.
- Experimento
- Etanol {mg/vellon} Peso de tira {mg tira} Longitud de vellon enrollado - promedio {cm} Diametro de vellon enrollado - promedio {cm} Valor promedio PCT {mmHg}
- N1
- 39 920 4,72 0,88 90
- N2
- 104 920 4,76 0,86 77
- N3
- 158 920 4,68 0,81 72
- N4
- 39 1180 4,85 0,91 95
- N5
- 98 1180 4,76 0,88 79
- N6
- 153 1180 4,62 0,86 85
- N7
- 39 1380 4,64 0,90 92
- N8
- 94 1380 4,69 0,87 86
- N9
- 154 1380 4,63 0,84 80
- N10
- 95 1180 4,75 0,86 84
- N11
- 94 1180 4,72 0,86 98
- N12
- 94 1180 4,80 0,87 90
A partir de la tabla de resultados anterior resulta evidente que todos los vellones sometidos a prueba son satisfactorios, es decir, todos tienen un valor medio PCT de > 50 mmHg y valores individuales PCT de > 40 mmHg (datos no mostrados).
Ademas, como resulta evidente a partir de los resultados anteriores, el diametro de los promedios de vellones bobinados esta muy por debajo de los 10 mm y la longitud de los vellones bobinados muy por debajo de 5 cm. Ademas, resulto evidente a partir de los resultados anteriores que usando el procedimiento segun la invencion, manteniendo la atmosfera que rodeaba el portador de colageno y el dispositivo de humedecimiento mientras se humededa, compriirna y bobinaba a una temperatura de aproximadamente 18-22°C y una humedad relativa de aproximadamente el 30-50%, se produdan vellones satisfactorios usando niveles de etanol de 30-40 mg/vellon; 90 - 100 mg/vellon; 150 - 160 mg/vellon.
Ejemplo 6 - Bobinado directo de TachoSil®
El presente ejemplo investiga las etapas de humedecimiento y compresion de un portador de colageno de la presente invencion, es decir, un TachoSil®.
Se sometio un TachoSil® a un bobinado directo sin humedecimiento ni compresion previos. El bobinado se realizo dentro de un aparato segun la invencion excluyendo las etapas de humedecimiento y compresion.
El TachoSil® bobinado directamente resultante tema un aspecto “ahuecado” y su capa de recubrimiento tema grietas pasantes visibles a simple vista (vease la figura 6).
Al comparar el TachoSil© bobinado directamente con los portadores de colageno bobinados de la presente invencion (vease la figura 3), fue facil de ver las diferencias, es decir, los portadores de colageno bobinados de la presente invencion eran de forma estable en el sentido de que no perdfan su bobinado “en reposo”, tal como cuando se dispoman sin soporte sobre una superficie plana. Ademas, sus capas de recubrimiento no teman grietas pasantes y no teman un aspecto “ahuecado” sino mas bien teman una superficie suave, sustancialmente regular.
Ejemplo 7: uso de TachoSil® previamente enrollado en cirugfa irnnimamente invasiva en un modelo de cerdo
Para examinar las propiedades hemostaticas del producto de TachoSil® previamente enrollado, se sometio a cirugfa un modelo de cerdo hembra mediante laparoscopia y se llevo a cabo la hemostasia usando el producto de TachoSil® listo para usar previamente enrollado.
Protocolo:
Tras la intubacion orotraqueal, se establecio el neumoperitoneo con la tecnica tradicional de Hasson. Se uso un trocar de 12 mm. Lentamente se insuflo gas CO2 hasta un maximo de 12 mmHg. Tras la insercion del sistema optico, se coloco un trocar abierto de 12 mm en el cuadrante superior izquierdo y se coloco un trocar de 5 mm en el cuadrante superior derecho con vision directa.
Se provoco quirurgicamente un defecto de 3x3 cm en el lobulo hepatico derecho con una profundidad de 2 mm. Comenzo un sangrado difuso. Se inserto un TachoSil® previamente enrollado en el sitio del sangrado mediante el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
uso de un disector a traves del trocar de 12 mm. La insercion se realizo facilmente sin romper el rollo. La apertura del rollo con un disector y un dispositivo de agarre fue satisfactoria sin problemas. Se coloco la muestra del Tachosil® previamente enrollado sobre las heridas provocadas y se presiono sobre el tngado mediante el uso de una esponja mojada durante 2 minutos. Se llevo a cabo un procedimiento similar en un sitio hepatico izquierdo. El control del sangrado en los sitios de la herida mostro que la hemostasia fue satisfactoria. Tras la cirugfa se observo al cerdo durante 7 dfas para comprobar si apareda cualquier complicacion (no se observo ninguna).
7 dfas tras la cirugfa se sacrifico al cerdo y se comprobaron los parches de Tachosil® previamente enrollados sobre la superficie del tngado para detectar cualquier irregularidad (vease la foto en la figura 2). No aparecieron irregularidades comparado con lo que cabna esperar con un producto de Tachosil® disponible comercialmente (envasado en plano, no enrollado). El sangrado se controlo satisfactoriamente en los dos sitios.
Ejemplo 8 - Absorcion de agua en etanol e impacto sobre valor PCT
Para examinar la cantidad de agua absorbida en etanol absoluto en funcion del tiempo cuando se expone a las condiciones de aproximadamente el 50% de HR y 20°C, se realizo el siguiente experimento:
El etanol absoluto se habfa expuesto a humedad cuando se mantuvo en un vaso de precipitacion abierto
8.1 Resultados - Absorcion de agua en etanol
Intervalo de A a 1A horas: aproximadamente el 0,5% (concentracion de etanol: aproximadamente el 99,5%). Intervalo de hasta aproximadamente 20 horas: maximo 2,4% (concentracion de etanol: > 97,6%).
8.2 - Impacto sobre el valor PCT
Basandose en los hallazgos de absorcion de agua en etanol se investigo si el uso de etanol con un contenido en agua del 2,4% tendna algun impacto sobre el procedimiento de bobinado o sobre el valor PCT sometido a prueba tras el bobinado y secado.
8.3 Preparacion de la prueba - valor PCT y procedimiento de bobinado
Lote n.° 10657586 (peso de tira: aproximadamente: 1261 - 1500 designado como: 1380 mg. Estos vellones no se han sometido a irradiacion gamma.
Por “peso de tira” se hace referencia al peso del portador de colageno excluyendo el peso de la capa de recubrimiento.
Factores:
Fijos: tamano de intersticio = 0,6 mm, HR en sala = < 50%, se permite una desviacion de hasta el 55%),
Niveles de etanol = 80 mg/vellon + 10 mg/vellon Variable: concentracion de etanol = 99,9% y 97,6%.
Respuestas: PCT (mmHg)
Diseno: se bobinaron 10 vellones basandose en un humedecimiento con un 97,6% de etanol y se bobinaron 10 vellones basandose en un humedecimiento con etanol absoluto (99,9%)
8.4 Resultados - Valor PCT y procedimiento de bobinado Lote 10657586 (= 1380 mg peso de tira):
- 99,9% de etanol usado para humedecimiento: valores PCT medios: 107 mmHg y valores PCT individuales: 107, 111, 108, 122, 112, 113, 119, 76, 98, 105 mmHg.
- 97,6% de etanol usado para humedecimiento: valores PCT medios: 101 mmHg y valores PCT individuales: 95, 110, 85, 113, 119, 100, 109, 90, 114, 71 mmHg.
Por “peso de tira” se hace referencia al peso del portador de colageno excluyendo el peso de la capa de recubrimiento.
Una prueba t de la posible diferencia entre usar un 99,9% y un 97,6% de etanol: P (T<t) = 0,32 indico que no pudo encontrarse ninguna diferencia significativa.
Por tanto, la adicion de hasta un 2,4% de agua en el etanol usado para el humedecimiento en el procedimiento de 5 bobinado, es decir, aproximadamente 20 horas de exposicion a una HR de hasta el 50% a 20°C, no tuvo ningun impacto significativo sobre los valores PCT o sobre el comportamiento del vellon durante el enrollado.
Ejemplo 9 - Impacto sobre el portador de colageno de la HR del aire circundante durante el procesamiento
10 9.1 Objetivo
El presente ejemplo muestra el impacto sobre los valores PCT de las condiciones ambientales (20 - 22°C / 40 - 60% de HR) durante la fabricacion de los vellones de TachoSil® previamente enrollado. Se midio el contenido en agua (valores KF) como soporte usando un metodo de titulacion convencional de Karl Fischer.
15
Factores: tamano de intersticio: 0,6 mm y niveles de etanol: 94 mg/vellon
9.2 Resultados - PCT (TachoSil® lote 10634435 - no sometido a irradiacion gamma):
- Condiciones ambientales
- Valores PCT (mmHg)
- I (20-21°C / 45-49% HR)
- Valores individuales: 90, 112, 115, 41, 57, 104, 44, 71, 112, 68, 65 Valor medio: 80 (est.: 28)
- II (20-21°C / 51-52% HR)
- Valores individuales: 66, 104, 77, 97, 75, 110, 95, 67, 87, 51, 74, 53, 89 Valores medios: 80 (est.: 18)
- III (20-21°C/ 57-58% HR)
- Valores individuales: 69, 61, 40, 59, 112, 60, 75, 64, 97, 39, 67, 73, 73 Valor medio: 68 (est.: 20)
- IV (20-21°C/ 61-63% HR)
- Valores individuales: 61, 67, 54, 51, 66, 89, 61, 74, 81, 60, 54, 66, 59 Valor medio: 65 (est.: 11) Comentarios: rodillos pegajosos durante el desenrollado con mediciones PCT
20
Como puede observarse por la tabla anterior, el 57-58% de HR produce un valor PCT individual de menos de 40 mmHg, es decir, la condicion ambiental III.
- Condiciones ambientales
- KF, % de contenido en agua; n = 2-4. Medido inmediatamente tras 30 min de secado de etanol
- I (20-21°C / 45-49% HR)
- Promedio: 11,21% (%DER: 1,28)
- II (20-21°C / 51-52% HR)
- Promedio: 12,48% (%DER: 0,83)
- III (20-21°C/ 57-58% HR)
- Promedio: 13,42% (%DER: 4,02)
- IV (20-21°C/ 61-63% HR)
- Promedio: 16,12% (%DER: 0,61)
25 Como puede observarse por la tabla anterior, el % de contenido en agua en los portadores de colageno aumenta a medida que aumenta la HR, aunque los valores PCT segrnan siendo satisfactorios.
Claims (21)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para bobinar un portador de colageno, comprendiendo el portador de colageno (i) una capa de colageno y (ii) una capa de recubrimiento que comprende fibrinogeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:• humedecer al menos parte de dicho portador de colageno,• bobinar dicho portador de colageno agarrando el portador de colageno entre un par de elementos alargados, y rotar el par de elementos alargados sobre un eje que es paralelo a una extension longitudinal de los elementos alargados para bobinar el portador de colageno sobre los elementos, mientras que el portador de colageno esta soportado por un dispositivo de soporte,• secar el portador de colageno bobinado, proporcionando asf un portador de colageno bobinado de forma estable.
- 2. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el bobinado se realiza agarrando el portador de colageno usando al menos un par de tenazas o pinzas.
- 3. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en el que se humedece al menos la capa de recubrimiento de dicho portador de colageno y en el que la capa de recubrimiento se ha humedecido usando un disolvente.
- 4. Un procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que el disolvente comprende o consiste en etanol.
- 5. Un procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas comprimir elportador de colageno para reducir el grosor del portador de colageno.
- 6. Un procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas disponer elportador de colageno bobinado de forma estable en un receptaculo y posteriormente sellar el receptaculo.
- 7. Un portador de colageno bobinado- que comprende una capa de colageno y una capa de recubrimiento sobre la capa de colageno, comprendiendo la capa de recubrimiento trombina y fibrinogeno, y- que tiene la forma de un elemento alargado con varias vueltas del portador de colageno alrededor del eje longitudinal del elemento alargado y estando orientada(s) al menos la(s) vuelta(s) externa(s) de modo que la capa de recubrimiento constituye la superficie externa de cada una de dichas vueltas externas,en el que- el portador de colageno bobinado es de forma estable y define un portador de colageno en una configuracion bobinada en la que dicha(s) vuelta(s) externa(s) discurren a lo largo de una espiral en una seccion transversal del portador de colageno.
- 8. Un portador de colageno bobinado segun una cualquiera de la reivindicacion 9, en el que el portador de colageno en una configuracion desenrollada es una lamina rectangular, preferiblemente que tiene una anchura, una longitud y un grosor de como maximo 4 mm, tal como como maximo 5 mm, preferiblemente como maximo 6 mm, tal como como maximo 7 mm.
- 9. Un portador de colageno bobinado segun una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, que comprende tres, cuatro o cinco vueltas.
- 10. Un portador de colageno bobinado segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que el portador de colageno bobinado tiene una forma cilmdrica con un diametro externo de menos de 12 mm, tal como menos de 11 mm, tal como menos de 10 mm, tal como menos de 9 mm, tal como menos de 8 mm, tal como menos de 7 mm, tal como menos de 6 mm, tal como menos de 5 mm, tal como menos de 4 mm, tal como menos de 3 mm.
- 11. Un portador de colageno bobinado segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que la capa de recubrimiento no tiene grietas pasantes.
- 12. Un portador de colageno bobinado envasado, que comprende un portador de colageno bobinado segun cualquiera de las reivindicaciones 7-11 dispuesto en un receptaculo.51015202530
- 13. El portador de colageno bobinado segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-12 para su uso en terapia.
- 14. El portador de colageno bobinado segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-12 para su uso en cirugfa.
- 15. El portador de colageno bobinado segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-12 para su uso en la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de cirugfa mrnimamente invasiva.
- 16. El portador de colageno bobinado segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-12 para su uso en la prevencion o el tratamiento de una lesion asociada a la realizacion de cirugfa endoscopica.
- 17. El portador de colageno bobinado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en la prevencion o el tratamiento de tejido o una muestra de tejido que requiere de un sellado/pegado.
- 18. Un aparato para proporcionar un portador de colageno bobinado, comprendiendo el aparato- un dispositivo para aplicar humedad a un portador de colageno antes de bobinar el portador de colageno,- un dispositivo de bobinado que comprende- medios de agarre rotatorios para agarrar el portador de colageno a lo largo de un borde y bobinar el portador de colageno, y- un dispositivo de soporte que soporta el portador de colageno mientras esta bobinandose.
- 19. Un aparato segun la reivindicacion 18, en el que el dispositivo de agarre comprende un par de elementos alargados, tal como un par de tenazas o pinzas.
- 20. Un aparato segun la reivindicacion 18 o 19, que comprende ademas un dispositivo de compresion dispuesto para comprimir el portador de colageno humectado antes de bobinar el portador de colageno humectado.
- 21. Un aparato segun cualquiera de las reivindicaciones 18-20, que comprende ademas al menos unos medios de secado para secar uno o varios portadores de colageno bobinados tras el bobinado.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11167379 | 2011-05-24 | ||
| EP11167379 | 2011-05-24 | ||
| PCT/DK2012/050178 WO2012159635A1 (en) | 2011-05-24 | 2012-05-24 | Rolled collagen carrier |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2642151T3 true ES2642151T3 (es) | 2017-11-15 |
| ES2642151T9 ES2642151T9 (es) | 2018-01-08 |
Family
ID=44692373
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17177826T Active ES2871064T3 (es) | 2011-05-24 | 2012-05-24 | Soporte de colágeno enrollado |
| ES12724564.5T Active ES2642151T3 (es) | 2011-05-24 | 2012-05-24 | Portador de colágeno enrollado |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17177826T Active ES2871064T3 (es) | 2011-05-24 | 2012-05-24 | Soporte de colágeno enrollado |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9814686B2 (es) |
| EP (2) | EP2713972B9 (es) |
| JP (1) | JP6025824B2 (es) |
| KR (1) | KR101833035B1 (es) |
| CN (1) | CN103702645B (es) |
| AP (1) | AP2013007327A0 (es) |
| AR (1) | AR086557A1 (es) |
| AU (1) | AU2012261339B2 (es) |
| BR (1) | BR112013029709B1 (es) |
| CA (1) | CA2837117C (es) |
| CL (1) | CL2013003274A1 (es) |
| CO (1) | CO6862131A2 (es) |
| CY (1) | CY1119313T1 (es) |
| DK (2) | DK2713972T3 (es) |
| EA (1) | EA028878B1 (es) |
| ES (2) | ES2871064T3 (es) |
| GE (1) | GEP201706715B (es) |
| HR (1) | HRP20171424T1 (es) |
| HU (1) | HUE032689T4 (es) |
| IL (1) | IL229446A (es) |
| LT (1) | LT2713972T (es) |
| MD (1) | MD4471C1 (es) |
| ME (1) | ME02830B (es) |
| MX (1) | MX355925B (es) |
| MY (1) | MY185054A (es) |
| PE (1) | PE20141037A1 (es) |
| PL (2) | PL3243489T3 (es) |
| PT (1) | PT2713972T (es) |
| RS (1) | RS56367B1 (es) |
| SA (1) | SA112330549B1 (es) |
| SI (1) | SI2713972T1 (es) |
| TN (1) | TN2013000391A1 (es) |
| TW (1) | TWI552774B (es) |
| UA (1) | UA113959C2 (es) |
| UY (1) | UY34096A (es) |
| WO (1) | WO2012159635A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201307060B (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6025824B2 (ja) | 2011-05-24 | 2016-11-16 | タケダ エイエスＴａｋｅｄａ ＡＳ | 巻回されたコラーゲン支持体 |
| CA2871697C (en) * | 2012-05-24 | 2020-08-25 | Takeda Nycomed As | Apparatus and process for providing a coiled collagen carrier |
| US10485715B2 (en) | 2012-05-24 | 2019-11-26 | Takeda As | Packaging for form-stable coiled collagen carrier |
| GB2543307B (en) * | 2015-10-14 | 2020-12-09 | Selentus Science Ltd | Haemostatic device |
| WO2018051205A1 (es) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Universidad De Los Andes | Tapón hemostático de matriz extracelular para biopsias percutáneas y aparato para su fabricación |
| MD1169Z (ro) * | 2016-12-06 | 2018-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Metodă de obţinere a spongiei de colagen |
| TWI777115B (zh) * | 2018-12-28 | 2022-09-11 | 國立成功大學 | 穩定生長因子活性的製備方法 |
| CN111839637B (zh) * | 2020-09-04 | 2022-05-10 | 青岛市市北区蓝天心理研究所 | 一种妇科伤口缝合辅助装置 |
| CN116963787A (zh) * | 2020-11-05 | 2023-10-27 | 达特姆牙科有限公司 | 多层胶原结构 |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE404337A (es) | 1933-02-11 | 1900-01-01 | ||
| GB423017A (en) | 1934-05-24 | 1935-01-23 | Koninklijke Pharma Fab Nv | A process and apparatus for the manufacture of threads, strings, bands, films and the like from animal fibres |
| GB487258A (en) | 1936-02-07 | 1938-06-17 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Tampons and other porous articles, such as sheaths and bandages, and a process for producing same |
| DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
| US5147387A (en) | 1990-10-10 | 1992-09-15 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Process of implanting a prosthetic sheet repair material |
| US5290310A (en) | 1991-10-30 | 1994-03-01 | Howmedica, Inc. | Hemostatic implant introducer |
| RU2018540C1 (ru) | 1992-11-23 | 1994-08-30 | Товарищество с ограниченной ответственностью Фирма "Копримекс" | Способ получения коллагенсодержащего материала |
| US5334216A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-02 | Howmedica Inc. | Hemostatic plug |
| US6177126B1 (en) | 1993-03-31 | 2001-01-23 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Process for the production of a material for sealing and healing wounds |
| US5942278A (en) | 1993-03-31 | 1999-08-24 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Process for the production of a material for sealing and healing wounds |
| AT410754B (de) * | 1993-03-31 | 2003-07-25 | Nycomed Austria Gmbh | Vorrichtung zum gleichmässigen auftragen einer suspension auf einen kollagenträger |
| AT402683B (de) | 1995-05-16 | 1997-07-25 | Hafslund Nycomed Pharma | Gerät für endoskopische oder laparoskopische applikation von chirurgischem material |
| DE69610437T2 (de) | 1995-12-13 | 2001-04-19 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Applikator für chirurgisches material |
| DE19546435A1 (de) | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Vorrichtung zum Einbringen von wundheilendem oder wundversiegelnden Material in den Körper |
| RU2118176C1 (ru) | 1996-09-27 | 1998-08-27 | Истранов Леонид Прокофьевич | Способ получения коллагеновых пластинок |
| JP2001516261A (ja) | 1997-03-20 | 2001-09-25 | フォーカル・インコーポレーテッド | 生物分解性の組織開創器 |
| FR2777284B1 (fr) | 1998-04-10 | 2000-05-26 | Hamza Mansour | Procede de sterilisation d'un collagene natif en milieu liquide, collagene natif sterile obtenu, compositions le contenant et applications |
| DE19922078A1 (de) | 1999-05-15 | 2000-11-23 | Weitzel Kage Doris | Gewebekonstrukt für die Transplantationschirurgie |
| US7098315B2 (en) * | 2001-01-25 | 2006-08-29 | Nycomed Pharma As | Method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge |
| US20020164322A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-11-07 | Alfred Schaufler | Suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol, a method for preparing such a suspension, a method for coating a carrier with such a suspension, a method of drying a coating of a carrier, and a coated collagen sponge |
| HU227987B1 (hu) * | 2001-01-25 | 2012-07-30 | Nycomed Pharma As | Szilárd fibrinogént és szilárd trombint tartalmazó hordozó |
| US7052713B2 (en) | 2001-02-13 | 2006-05-30 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
| CA2443879C (en) | 2001-04-13 | 2010-03-09 | I-Flow Corporation | Sterile container for medical applications |
| US8465516B2 (en) * | 2001-07-26 | 2013-06-18 | Oregon Health Science University | Bodily lumen closure apparatus and method |
| ATE294535T1 (de) * | 2001-07-26 | 2005-05-15 | Univ Oregon Health Sciences | Verschlusseinrichtung für ein gefäss und anbringungsvorrichtung |
| TWI324524B (en) * | 2002-01-25 | 2010-05-11 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
| WO2003065877A2 (en) | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Damage Control Surgical Technologies, Inc. | Method and apparatus for improved hemostasis and damage control operations |
| US7166133B2 (en) | 2002-06-13 | 2007-01-23 | Kensey Nash Corporation | Devices and methods for treating defects in the tissue of a living being |
| JP4581318B2 (ja) | 2002-08-09 | 2010-11-17 | ニプロ株式会社 | 生分解性筒状体およびそれを用いた生体組織または器官再生器具 |
| JP4168740B2 (ja) | 2002-12-12 | 2008-10-22 | ニプロ株式会社 | コラーゲン製人工血管 |
| US7329792B2 (en) | 2003-02-04 | 2008-02-12 | Damage Control Surgical Technologies, Inc. | Method and apparatus for hemostasis |
| RU2235539C1 (ru) | 2003-04-25 | 2004-09-10 | Филатов Владимир Николаевич | Способ получения порошкообразного материала для остановки кровотечений |
| CN1251655C (zh) * | 2003-06-13 | 2006-04-19 | 常春荣 | 快速生物封闭止血装置及其制造工艺 |
| US20050208095A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
| CN2705167Y (zh) * | 2004-02-20 | 2005-06-22 | 佟刚 | 胶原贴敷料 |
| WO2005123171A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-29 | Stout Medical Group Lp | Three-dimensional coils for treatment of vascular aneurysms |
| GB0415080D0 (en) | 2004-07-05 | 2004-08-04 | Ucl Biomedica Plc | Methods for preparing tissue equivalent implants and products thereof |
| US20060093655A1 (en) | 2004-10-20 | 2006-05-04 | Lillian Bar | Method for making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| EP1876965B1 (en) | 2005-04-29 | 2018-09-12 | Cook Biotech, Inc. | Volumetric grafts for treatment of fistulae and related systems |
| JP4765602B2 (ja) | 2005-12-14 | 2011-09-07 | ニプロ株式会社 | 再生医療用器具の包装体及び再生医療用器具用の処理方法 |
| US8795709B2 (en) | 2006-03-29 | 2014-08-05 | Incept Llc | Superabsorbent, freeze dried hydrogels for medical applications |
| WO2008019126A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Process for production of solid wound dressing |
| US8299316B2 (en) * | 2007-12-18 | 2012-10-30 | Ethicon, Inc. | Hemostatic device |
| CA2717571C (en) | 2008-03-03 | 2016-08-23 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | A gelatin sponge comprising an active ingredient, its preparation and use |
| JP5539959B2 (ja) | 2008-04-11 | 2014-07-02 | ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ | 静電紡糸デキストラン繊維を有する薬剤及び包帯 |
| CN102076366B (zh) | 2008-04-30 | 2014-06-11 | 伊西康公司 | 组织工程血管 |
| WO2009134447A1 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Providence Health System-Oregon D/B/A Providence St. Vincent Medical Center | Wound dressing devices and methods |
| JP5157689B2 (ja) * | 2008-07-07 | 2013-03-06 | ニプロ株式会社 | 内視鏡下手術用デバイス |
| US9061464B2 (en) | 2008-09-03 | 2015-06-23 | Collagen Matrix, Inc. | Re-rollable wrapping implant |
| US8529434B2 (en) | 2008-10-29 | 2013-09-10 | Cook Medical Technologies Llc | Endoscopic sheet delivery |
| CN201342005Y (zh) * | 2009-02-02 | 2009-11-11 | 沂南县天成生物制品有限公司 | 一种壳聚糖复合生物止血膜 |
| US8926552B2 (en) | 2009-08-12 | 2015-01-06 | Medtronic, Inc. | Particle delivery |
| JP6025824B2 (ja) | 2011-05-24 | 2016-11-16 | タケダ エイエスＴａｋｅｄａ ＡＳ | 巻回されたコラーゲン支持体 |
-
2012
- 2012-05-24 JP JP2014511745A patent/JP6025824B2/ja active Active
- 2012-05-24 MD MDA20130097A patent/MD4471C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2012-05-24 PL PL17177826T patent/PL3243489T3/pl unknown
- 2012-05-24 ES ES17177826T patent/ES2871064T3/es active Active
- 2012-05-24 EP EP12724564.5A patent/EP2713972B9/en active Active
- 2012-05-24 DK DK12724564.5T patent/DK2713972T3/en active
- 2012-05-24 CN CN201280023884.1A patent/CN103702645B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 MY MYPI2013004003A patent/MY185054A/en unknown
- 2012-05-24 ES ES12724564.5T patent/ES2642151T3/es active Active
- 2012-05-24 UY UY0001034096A patent/UY34096A/es unknown
- 2012-05-24 MX MX2013013435A patent/MX355925B/es active IP Right Grant
- 2012-05-24 TW TW101118537A patent/TWI552774B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-05-24 PL PL12724564T patent/PL2713972T3/pl unknown
- 2012-05-24 SI SI201231028T patent/SI2713972T1/sl unknown
- 2012-05-24 PE PE2013002561A patent/PE20141037A1/es active IP Right Grant
- 2012-05-24 BR BR112013029709-3A patent/BR112013029709B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-24 CA CA2837117A patent/CA2837117C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 US US14/117,882 patent/US9814686B2/en active Active
- 2012-05-24 KR KR1020137033486A patent/KR101833035B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-24 UA UAA201314645A patent/UA113959C2/uk unknown
- 2012-05-24 EA EA201391716A patent/EA028878B1/ru unknown
- 2012-05-24 WO PCT/DK2012/050178 patent/WO2012159635A1/en active Application Filing
- 2012-05-24 ME MEP-2017-213A patent/ME02830B/me unknown
- 2012-05-24 AP AP2013007327A patent/AP2013007327A0/xx unknown
- 2012-05-24 RS RS20170914A patent/RS56367B1/sr unknown
- 2012-05-24 AR ARP120101845A patent/AR086557A1/es active IP Right Grant
- 2012-05-24 PT PT127245645T patent/PT2713972T/pt unknown
- 2012-05-24 EP EP17177826.9A patent/EP3243489B8/en active Active
- 2012-05-24 DK DK17177826.9T patent/DK3243489T3/da active
- 2012-05-24 HU HUE12724564A patent/HUE032689T4/en unknown
- 2012-05-24 AU AU2012261339A patent/AU2012261339B2/en active Active
- 2012-05-24 GE GEAP201213325A patent/GEP201706715B/en unknown
- 2012-05-24 LT LTEP12724564.5T patent/LT2713972T/lt unknown
- 2012-05-26 SA SA112330549A patent/SA112330549B1/ar unknown
-
2013
- 2013-09-19 ZA ZA2013/07060A patent/ZA201307060B/en unknown
- 2013-09-27 TN TNP2013000391A patent/TN2013000391A1/fr unknown
- 2013-11-14 IL IL229446A patent/IL229446A/en active IP Right Grant
- 2013-11-14 CL CL2013003274A patent/CL2013003274A1/es unknown
- 2013-11-22 CO CO13275271A patent/CO6862131A2/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-09-06 CY CY20171100938T patent/CY1119313T1/el unknown
- 2017-09-20 HR HRP20171424TT patent/HRP20171424T1/hr unknown
- 2017-10-10 US US15/728,799 patent/US10532032B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2642151T3 (es) | Portador de colágeno enrollado | |
| ES2610572T3 (es) | Envase | |
| NZ615820B2 (en) | Rolled collagen carrier | |
| KR102162416B1 (ko) | 코일링된 콜라겐 캐리어를 제공하기 위한 장치 및 방법 |