KR20160002857A - CB2 수용체 작용제로서의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 - Google Patents

CB2 수용체 작용제로서의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00066

상기 식에서,
A 및 R1 내지 R3은 본원 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.

Description

CB2 수용체 작용제로서의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체{PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CB2 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은, 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 우선적 칸나비노이드 수용체 2 작용제인 화합물에 관한 것이다.
칸나비노이드 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체 상과에 속하는 세포막 수용체 부류이다. 현재, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)로 불리는 2가지 공지된 아형이 공지되어 있다. CB1 수용체는 주로 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 발현되고, 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 대부분, 면역계의 세포(예컨대, 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 및 문헌[Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교 세포에서 발견되고, 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은, 초기 화합물 중 몇몇이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 죽상동맥경화증(문헌[Mach, F. et al., J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골 질량의 조절(문헌[Bab, I. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al., J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 및 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al., J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 비롯한 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 보여왔다는 사실에 기인하여 지난 십 년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
허혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근 경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 정상적인 혈액 공급의 중단(이는 조직의 블충분한 산소공급(oxygenation)을 제공함)을 특징으로 한다. 재-산소공급, 예를 들어 재관류는 조직의 정상 산소공급을 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터의 산소 및 영양분의 부재는, 순환의 회복이 추가의 조직 손상을 제공하는 증상을 생성한다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새로 복귀된 혈액에 의해 이러한 영역으로 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 호스트를 방출한다. 회복된 혈류는, 세포 단백질, DNA 및 원형질 막을 손상시키는 세포에 산소를 재도입한다.
원격 허혈 전처치(RIPC)는 허혈 및 재관류에 의해 발생하는 손상에 대하여 신체의 내생 보호 기능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 허혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 허혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항력을 부여하는 흥미로운 현상을 설명한다. 여러 가지 가설이 제안되었지만, 기관 또는 조직의 일시적인 허혈 및 재관류가 보호를 제공하는 실제 기작은 현재 공지되어 있지 않다.
체액 가설은, 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예컨대, 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 몇몇 다른 밝혀지지 않은 체액성 인자)이 혈류로 도입되고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써, 허혈 전처치에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근의 데이터는, 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전처치에 관여하고 염증 반응의 하향 조절에 의해 재관류 손상을 방지하는데 기여할 수 있음을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 특히, CB2 툴 작용제를 사용한 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al., Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al., J Cereb Blood Flow 메타b 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al., Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al., Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 감소시키기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
더욱이, 지난 몇 년 동안, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 아만성(sub-chronic) 및 만성 설정에서 관심의 대상이 될 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향 조절은 근육섬유모세포(섬유화의 진행을 담당하는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 관련된 만성 질환의 동물 모델과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 및 문헌[Yang, Y. Y. et al., Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제로, 광범위 전신 경화증에서 항-섬유화 효과를 나타내는 것으로 알려져 있고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질환과 관련된 섬유화를 포함하는 간 병태생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al., Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 및 문헌[Lotersztajn, S. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 중요한 표적으로 떠오르고 있다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하여 이를 조절하며, 더 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
특히 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 CH2이거나 또는 부재하고;
R1 및 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 피롤리딘일 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하고, 이때 치환된 피롤리딘일은 독립적으로 할로겐, 하이드록실 및 알킬카본일옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고;
R3은 할로페닐, 알킬설폰일페닐, 할로알킬페닐, 할로피리딘일, 알킬옥사다이아졸일, 알킬트라이아졸일, 알킬테트라졸일, 옥솔란일, 사이클로알킬테트라졸일 또는 할로알킬-1H-피라졸일이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
화학식 I의 화합물은 근위축성 측색 경화증 또는 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본원에서 단독으로 또는 조합으로 사용된 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸이다. 알킬의 특정 예는 메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 사이클로알킬의 특정 예는 사이클로프로필이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 다른 기와 조합으로 사용된 "할로"라는 용어는, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4개의 할로겐, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환된 것을 지칭한다. 특히 할로겐은 불소 및 염소이다. R1 및 R2의 정의에서, 불소가 특히 바람직한 할로겐이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록실" 및 "하이드록시"라는 용어는, -OH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "카보닐"이라는 용어는, -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "옥시"라는 용어는, -O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "아미노"라는 용어는, 1급 아미노 기(-NH2), 2급 아미노 기(-NH-) 또는 3급 아미노 기(-N-)를 의미한다. 특히 아미노는 -NH-이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "설폰일"이라는 용어는, -SO2- 기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인)으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생적 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범위 이내이다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 적절한 보호기(예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York]에 기술된 것)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3급-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
"비대칭 탄소 원자"라는 용어는, 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열로 구성될 수 있다.
본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
A가 CH2인, 화학식 I의 화합물;
R1 및 R2가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 피롤리딘일을 형성하고, 이때 치환된 피롤리딘일이 독립적으로 할로겐 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일인, 화학식 I의 화합물;
R1 및 R2가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 피롤리딘일을 형성하고, 이때 치환된 피롤리딘일이 독립적으로 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일인, 화학식 I의 화합물;
R1 및 R2가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 다이플루오로피롤리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R1 및 R2가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 다이플루오로피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 하이드록시피롤리딘일 또는 메틸카본일옥시피롤리딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3이 할로페닐, 할로알킬페닐, 알킬설폰일페닐, 할로피리딘일 또는 알킬옥사다이아졸일인, 화학식 I의 화합물;
R3이 다이클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 메틸설폰일페닐, 클로로피리딘일 또는 메틸옥사다이아졸일인, 화학식 I의 화합물; 및
R3이 클로로페닐, 다이클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 메틸설폰일페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 클로로피리딘일, 메틸옥사다이아졸일, 다이메틸트라이아졸일, 메틸테트라졸일, 사이클로프로필테트라졸일, 옥솔란일 또는 트라이플루오로메틸-1H-피라졸일인, 화학식 I의 화합물.
본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
5-[[2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;
3-[[2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
2-[[2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[(4,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-3급-부틸-7-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-[2-3급-부틸-7-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-[2-3급-부틸-7-[(3S)-옥솔란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-[2-3급-부틸-7-[(3R)-옥솔란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-[2-3급-부틸-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-[2-3급-부틸-7-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-[2-3급-부틸-7-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
[1-[2-3급-부틸-7-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일] 아세테이트;
[1-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일] 아세테이트;
[1-[2-3급-부틸-7-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일] 아세테이트;
1-[2-3급-부틸-7-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(3R)-옥솔란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
6-[2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄; 및
6-[2-3급-부틸-7-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄.
본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
3-[[2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
1-[2-3급-부틸-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올; 및
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올.
화학식 I의 화합물의 합성은, 예를 들어 후술되는 반응식에 따라 달성될 수 있다.
하기 반응식 및 설명에서, 달리 기재되지 않는 한, A 및 R1 내지 R3는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차식 또는 수렴식 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성이 하기 반응식에 도시된다. 반응 및 생성 화합물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 공정의 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 반대로 기재되지 않는 한 전술된 의미를 갖는다. 더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 후술되는 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에서 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기재된 반응에 영향을 주는, 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는, 예컨대 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations , 2 nd Edition , Richard C. Larock . John Wiley & Sons , New York , NY . 1999]을 참조한다. 용매의 존재 또는 부재 하에 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 확인하였다. 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한은 없지만, 단 반응 또는 관여되는 시약에 악영향을 주지 않으며, 적어도 약간의 정도라도 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 기재된 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. -78℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 기재된 반응을 수행하는 것이 편리하다. 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 좌우되어, 반응에 필요한 시간이 또한 폭 넓게 변할 수 있다. 그러나, 기재된 중간체 및 화합물을 수득하는데 0.5 시간 내지 수일의 기간이면 보통 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 도시된 순서에 한정되지 않으며, 출발 물질들 및 이들의 개별적 반응성에 좌우되어 반응 단계들의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 후술되는 방법과 유사한 방법, 명세서에 인용된 참고문헌에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00002
a) 2-3급-부틸-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 II는 시판 중인 것이고, 염기의 존재 또는 부재 하에 아민(시판되거나, 당업계에 공지된 것)과 간편하게 반응시켜 중간체 III을 수득할 수 있다.
b) 중간체 III을 염기의 존재 또는 부재 하에 친전자체(시판되거나, 당업계에 공지된 것)과 간편하게 반응시켜 표제 화합물(I)을 수득할 수 있다.
절차에서 사용된 임의의 보호 기는 단계 a) 또는 단계 b)에 이어서 분리될 수 있다.
따라서, 본 발명은 X-A-R3의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 이탈 기이고,
A 및 R1 내지 R3은 전술된 바와 같다.
본 발명의 제조 방법에서, 적합한 이탈 기는, 예컨대 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 제조 방법은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 적합한 염기의 예는 NaH 또는 KOtBu이다.
본 발명의 제조 방법은, 예컨대 NMP(N-메틸-2-피롤리돈), DMF(다이메틸폼아마이드) 또는 THF(테트라하이드로푸란)에서 수행될 수 있다.
또한 본 발명은 상기 제조 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 하기에 관한 것이다:
통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물; 및
화학식 I의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
본 발명은 특히, 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 본 발명은 심근 경색의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한 특히 본 발명은 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한 특히 본 발명은 근위축성 측색 경화증 또는 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예로, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 목적 정도의 순도에서 생리적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예로, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외형을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시된다.
실시예
실시예 1
2-3급-부틸-7-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 피롤로 [2,3-d]피리미딘
Figure pct00004
a) 2-3급-부틸-1,7-다이하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure pct00005
무수 EtOH(290 mL) 중 나트륨 에톡사이드(210 mL, 563 mmol; EtOH 중 21 %)의 용액에 에틸-2-시아노-4,4-다이에톡시부타노에이트(45 g, 281 mmol) 및 2,2-다이메틸-프로피온아마이딘(59 g, 256 mmol)을 첨가하고, 12 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고, 수성 2N HCl 용액으로 산성화시켰다(pH 6-7). 침전물을 여과시키고, 진공 하에 건조시키고, EtOH(100 mL)에 용해시켰다. H2SO4(10 mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 25℃로 냉각시킨 후, 그 용액을 수성 NH3로써 염기성화시켰다(pH 약8-9). 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-3급-부틸-1, 7-다이하이드로-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-온(18 g, 47%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(m/e): 192 (M+H).
b) 2-3급-부틸-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00006
2-3급-부틸-1,7-다이하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(2.5 g, 13 mmol) 및 POCl3(10 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 25℃로 냉각시킨 후, 빙수(40 mL)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 물(4 x 50 mL) 및 염수(40 mL)를 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획의 증발 후에 표제 화합물(1.2 g, 44 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 210.4 (M+H).
c) 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00007
밀봉관에서 EtOH(15 mL) 중 2-3급-부틸-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1 g, 4.7 mmol), 3,3-다이플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드(1.1 g, 7.18 mmol) 및 DIPEA(3 ml, 14.1 mmol)의 용액을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 물(2 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 20 % EtOAc / 헥산으로 용리하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1 g, 74 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 280.8 (M+H).
d) 2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘
NMP(1 mL) 중 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(50 mg, 0.17 mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(31 mg, 0.268 mmol) 및 2-클로로벤질 브로마이드(55 mg, 0.268 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, EtOAc(15 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC[엑스테라(Xterra)-RP18, 10μ, 19x250 mm/아세토니트릴/10mM, 용매계로서 물 중 암모늄 아세테이트 사용]로 정제하고, 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 표제 화합물(30 mg, 41 %)을 무색 점성 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 405 (M+H).
실시예 2
2-3급-부틸-7-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 피롤로 [2,3-d]피리미딘
Figure pct00008
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 423 (M+H).
실시예 3
2-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-7-[(2- 메틸설폰일페닐 ) 메틸 ] 피롤로[ 2,3-d]피리미딘
Figure pct00009
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 449 (M+H).
실시예 4
2-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-7-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ] 피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00010
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 439 (M+H).
실시예 5
2-3급-부틸-7-[(2,3- 다이클로로페닐 ) 메틸 ]-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00011
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 439 (M+H).
실시예 6
2-3급-부틸-7-[(2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 ]-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 피롤로 [2,3-d]피리미딘
Figure pct00012
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 406 (M+H).
실시예 7
2-3급-부틸-7-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 피롤로 [2,3-d]피리미딘
Figure pct00013
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 406 (M+H).
실시예 8
5-[[2-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일] 메틸 ]-3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸
Figure pct00014
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 377 (M+H).
실시예 9
3-[[2-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일] 메틸 ]-4- 메틸 -1,2,5- 옥사다이아졸
Figure pct00015
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 377 (M+H).
실시예 10
2-[[2-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일) 피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일] 메틸 ]-5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸
Figure pct00016
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 377 (M+H).
실시예 11
2-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-7-[(4,5- 다이메틸 -1,2,4- 트라이아졸 -3-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘
Figure pct00017
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 390 (M+H).
실시예 12
2-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-7-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘
Figure pct00018
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 377 (M+H).
실시예 13
2-3급-부틸-7-[(1- 사이클로프로필테트라졸 -5-일) 메틸 ]-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)피롤로[ 2,3-d]피리미딘
Figure pct00019
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 403 (M+H).
실시예 14
6-[2-3급-부틸-7-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00020
a) 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00021
밀봉관에서 EtOH(15 mL) 중 2-3급-부틸-4-클로로-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘(1 g, 4.7 mmol), 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염(2 g, 7.18 mmol) 및 DIPEA(3 mL, 14.1mmol)의 용액을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(20 mL)에서 용해시켰다. 유기 층을 물(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 20 % EtOAc / 헥산으로 용리하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(750 mg, 57 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 273 (M+H).
b) 6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
DMF(5 mL) 중 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(30 mg, 0.11 mmol), NaH(10 mg, 0.132 mmol) 및 브로모메틸-2-클로로-벤젠(30 mg, 0.143 mmol)의 용액을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 수용액을 첨가하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 32 %)을 회백색 점성 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 397 (M+H).
실시예 15
6-[2-3급-부틸-7-[(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00022
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 369 (M+H).
실시예 16
6-[2-3급-부틸-7-[(3S)- 옥솔란 -3-일] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00023
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 343 (M+H).
실시예 17
6-[2-3급-부틸-7-[(3R)- 옥솔란 -3-일] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00024
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 343 (M+H).
실시예 18
6-[2-3급-부틸-7-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00025
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 415 (M+H).
실시예 19
6-[2-3급-부틸-7-[(2- 메틸설폰일페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00026
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 441 (M+H).
실시예 20
6-[2-3급-부틸-7-[(2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00027
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 398 (M+H).
실시예 21
6-[2-3급-부틸-7-[(2,3- 다이클로로페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00028
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 430.8 (M+H).
실시예 22
6-[2-3급-부틸-7-[(4- 메틸 -1,2,5- 옥사다이아졸 -3-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00029
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 369 (M+H).
실시예 23
6-[2-3급-부틸-7-[(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00030
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 369.6 (M+H).
실시예 24
1-[2-3급-부틸-7-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00031
a) 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure pct00032
2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 아세트산 피롤리딘-3-일 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 303 (M+H).
b) 1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올
무수 DMF(5 mL) 중 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(오일 중 60%; 40mg; 0.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠(135.3 mg, 0.66 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl 용액(10 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC[엑스테라-RP18, 10μ, 19x250 mm/아세토니트릴/10mM, 용매계로서 물 중 암모늄 아세테이트 사용]로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 46 %)을 무색 점성 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 385 (M+H).
실시예 25
1-[2-3급-부틸-7-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00033
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 403 (M+H).
실시예 26
1-[2-3급-부틸-7-[(2- 메틸설폰일페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00034
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 429 (M+H).
실시예 27
1-[2-3급-부틸-7-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00035
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 419 (M+H).
실시예 28
1-[2-3급-부틸-7-[(2,3- 다이클로로페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00036
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 419 (M+H).
실시예 29
1-[2-3급-부틸-7-[(2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00037
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 386 (M+H).
실시예 30
1-[2-3급-부틸-7-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00038
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 386 (M+H).
실시예 31
1-[2-3급-부틸-7-[(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00039
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 357 (M+H).
실시예 32
1-[2-3급-부틸-7-[(4- 메틸 -1,2,5- 옥사다이아졸 -3-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00040
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 357 (M+H).
실시예 33
1-[2-3급-부틸-7-[(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00041
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 357 (M+H).
실시예 34
1-[2-3급-부틸-7-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00042
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 357 (M+H).
실시예 35
[1-[2-3급-부틸-7-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-일] 아세테이트
Figure pct00043
무수 DMF(5 mL) 중 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a) (50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(오일 중 60%; 10 mg; 0.192 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 0℃에서 이 용액에 5-클로로메틸-1-메틸-1H-테트라졸(28 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl 용액(10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC[엑스테라-RP18, 10μ, 19x250 mm/아세토니트릴/10mM, 용매계로서 물 중 암모늄 아세테이트사용]로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 48 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 399.2 (M+H).
실시예 36
[1-[2-3급-부틸-7-[(2,3- 다이클로로페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-일] 아세테이트
Figure pct00044
[1-[2-3급-부틸-7-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일] 아세테이트(실시예 35)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터 및 1-브로모메틸-2,3-다이클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 460.8 (M+H).
실시예 37
[1-[2-3급-부틸-7-[(4- 메틸 -1,2,5- 옥사다이아졸 -3-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-일] 아세테이트
Figure pct00045
[1-[2-3급-부틸-7-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일] 아세테이트(실시예 35)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터 및 3-클로로메틸-4-메틸-푸라잔으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 399 (M+H).
실시예 38
1-[2-3급-부틸-7-[(1- 사이클로프로필테트라졸 -5-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00046
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 383 (M+H).
실시예 39
1-[2-3급-부틸-7-[(3R)- 옥솔란 -3-일] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00047
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 331.2 (M+H).
실시예 40
1-[2-3급-부틸-7-[[3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00048
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 24, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 409.2 (M+H).
실시예 41
2-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-7-[[3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘
Figure pct00049
2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 428.8 (M+H).
실시예 42
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2,3- 다이클로로페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00050
1-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 28)을 레프로실 키랄(reprosil Chiral) NR 상에서 분취용 HPLC-분리시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(m/e): 419.1 (M+H).
실시예 43
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00051
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 25)을 레프로실 키랄 NR 상에서 분취용 HPLC-분리시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(m/e): 403.1 (M+H).
실시예 44
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00052
1-[2-3급-부틸-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 27)을 레프로실 키랄 NR 상에서 분취용 HPLC-분리시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(m/e): 419.2 (M+H).
실시예 45
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2- 메틸설폰일페닐 ) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00053
1-[2-3급-부틸-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 26)을 레프로실 키랄 NR 상에서 분취용 HPLC-분리시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(m/e): 429.2 (M+H).
실시예 46
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00054
a) 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure pct00055
2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 아세트산 피롤리딘-3-일 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 303 (M+H).
b) (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 46, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 386 (M+H).
실시예 47
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00056
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 46, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 386 (M+H).
실시예 48
(3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(4- 메틸 -1,2,5- 옥사다이아졸 -3-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00057
1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올(실시예 24)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 아세트산 (S)-1-(2-3급-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 46, 단계 a)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 357.2 (M+H).
실시예 49
6-[2-3급-부틸-7-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00058
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 398 (M+H).
실시예 50
6-[2-3급-부틸-7-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄
Figure pct00059
6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 14)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-3급-부틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 14, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 369 (M+H).
실시예 51
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드 결합분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은, 방사성 리간드로서 각각 1.5 nM 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합은, 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결시켰다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀분석(액티버티 베이스(Activity Base), 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 더욱 특히 1 nM 내지 3 μM, 가장 특히 1 nM 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를, 실험하기 17 내지 24 시간 전에, 1x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥의 흑색 96-웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3904) 중에 50.000 세포/웰로 씨딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37℃로 항온처리하였다. 성장 배지를, 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종분석 부피(100 μL)까지 첨가하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 μl; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고, 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간별 에너지 전달을, 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 하기 수학식 1과 같이 계산하였다:
[수학식 1]
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, 여기서 T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
액티버티 베이스 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 넓은 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
본 발명의 화합물은, EC50이 1 μM 미만이고 대응 분석에서 CB1 대비 10배 이상의 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다. 본 발명의 특정 화합물은, EC50이 0.05 μM 미만이고 대응 분석에서 CB1 대비 500배 이상의 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다.
예를 들어, 하기 화합물은 전술된 함수적 cAMP 분석에서 하기 인간 EC50 값을 나타내었다.
Figure pct00060
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00061
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 이 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여, 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵(kernel)을 수득하였다. 상기 핵을 전술된 필름 코트의 수용액/현탁액으로 칠했다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00062
성분들을 체질하고, 혼합하여, 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00063
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조절하였다. 용액을 여과하고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
    [화학식 I]
    Figure pct00064

    상기 식에서,
    A는 CH2이거나 또는 부재하고;
    R1 및 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 피롤리딘일 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하고, 이때 치환된 피롤리딘일은 독립적으로 할로겐, 하이드록실 및 알킬카본일옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고;
    R3은 할로페닐, 알킬설폰일페닐, 할로알킬페닐, 할로피리딘일, 알킬옥사다이아졸일, 알킬트라이아졸일, 알킬테트라졸일, 옥솔란일, 사이클로알킬테트라졸일 또는 할로알킬-1H-피라졸일이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 CH2인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 피롤리딘일을 형성하고, 이때 치환된 피롤리딘일이 독립적으로 할로겐 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 피롤리딘일을 형성하고, 이때 치환된 피롤리딘일이 독립적으로 불소 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 다이플루오로피롤리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일을 형성하는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 할로페닐, 할로알킬페닐, 알킬설폰일페닐, 할로피리딘일 또는 알킬옥사다이아졸일인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 다이클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 메틸설폰일페닐, 클로로피리딘일 또는 메틸옥사다이아졸일인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는, 화합물:
    2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
    5-[[2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;
    3-[[2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    2-[[2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[(4,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-3급-부틸-7-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
    6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-[2-3급-부틸-7-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-[2-3급-부틸-7-[(3S)-옥솔란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-[2-3급-부틸-7-[(3R)-옥솔란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-[2-3급-부틸-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-[2-3급-부틸-7-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-[2-3급-부틸-7-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    [1-[2-3급-부틸-7-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일] 아세테이트;
    [1-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일] 아세테이트;
    [1-[2-3급-부틸-7-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-일] 아세테이트;
    1-[2-3급-부틸-7-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(3R)-옥솔란-3-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    6-[2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄; 및
    6-[2-3급-부틸-7-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는, 화합물:
    2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘;
    3-[[2-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    1-[2-3급-부틸-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2,3-다이클로로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-메틸설폰일페닐)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올; 및
    (3S)-1-[2-3급-부틸-7-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올.
  10. X-A-R3의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    X는 이탈 기이고,
    A 및 R1 내지 R3은 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 10 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  14. 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
  18. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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