ES2633359T3

ES2633359T3 - Tetracyclic anthraquinone derivatives

Info

Publication number: ES2633359T3
Application number: ES13847102.4T
Authority: ES
Inventors: Hesheng Zhang; Aihong Huo; Zhenzhong Li
Original assignee: Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-03-06
Filing date: 2013-03-06
Publication date: 2017-09-20
Anticipated expiration: 2033-03-06
Also published as: EP2824108A4; EP2824108B8; WO2014059740A1; JP2017078081A; CN104125962B; JP6104287B2; US10294260B2; EP2824108B1; US9670242B2; EP2824108A1; US20170247403A1; JP2015509511A; CN104125962A; US20150166595A1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, (morfolinilmetil)fenilo, 4-((morfolin-1-il)metil)fenilo, (dimetilaminometil)fenilo, 4-((dimetilamino)metil)fenilo, 2-(2-(dimetilamino)etoxi)etilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidropirrol-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, (4-metilpiperazin)-1-ilo, (4-etilpiperazin)-1-ilo, 2- (tetrahidropirrol-1-il)etilo, 3-(tetrahidropirrol-1-il)propilo, (2-(morfolin-1-il)piridin)-4-ilo, (2-(morfolin-1-il)piridin)-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, (piridin-4-il)metilo, (piridin-3-il)metilo, (piridin-2-il)metilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2- (piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-4-il)propilo, 2-(piridin-3-il)propilo, 2-(piridin-2-il)propilo, 2-((4- sulfamido)fenil)etilo, (3-(dimetilamino)propil)piperazin-1-ilo, 3-((4-sulfamido)fenil)propilo, 3-((4-metil)piperazin-1- il)propilo, 3-((4-etil)piperazin-1-il)propilo, 3-((4-propil)piperazin-1-il)propilo, 2-((4-metil)piperazin-1-il)etilo, 2-((4- etil)piperazin-1-il)etilo, 2-((4-propil)piperazin-1-il)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 2- (dipropilamino)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 2-(morfolin-1-il)etilo, 2-(tetrahidropirrol-1-il)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3-(dietilamino)propilo, 3-(dipropilamino)propilo, 3-(piperidin-1-il)propilo, 3-(morfolin-1-il)propilo, 3-(tetrahidropirrol- 1-il)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 4-(dietilamino)butilo, 4-(dipropilamino)butilo, 4-(piperidin-1-il)butilo, 4-(morfolin- 1-il)butilo, 4-(tetrahidropirrol-1-il)butilo, 2-(2-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2- (dietilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(dipropilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(piperidin-1- il)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(morfolin-1-il)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(tetrahidropirrol-1- il)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(dietilamino)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2- (dipropilamino)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(piperidin-1-il)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(morfolin-1-il)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2- (2-(tetrahidropirrol-1-il)etoxi)etoxi)etilo, 6-purinilo, mesilo, bencenosulfonilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 2- hidroxietilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2- metoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, y 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, (morfolinilmetil)fenilo, 4-((morfolin-1-il)metil)fenilo, (dimetilaminometil)fenilo, 4-((dimetilamino)metil)fenilo, 2-(2-(dimetilamino)etoxi)etilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, tetrahidropirrol-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, (4-metilpiperazin)-1-ilo, (4-etilpiperazin)-1-ilo, 2- (tetrahidropirrol-1-il)etilo, 3-(tetrahidropirrol-1-il)propilo, (2-(morfolin-1-il)piridin)-4-ilo, (2-(morfolin-1-il)piridin)-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, (piridin-4-il)metilo, (piridin-3-il)metilo, (piridin-2-il)metilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2- (piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-4-il)propilo, 2-(piridin-3-il)propilo, 2-(piridin-2-il)propilo, 2-((4- sulfamido)fenil)etilo, (3-(dimetil-amino)propil)piperazin-1-ilo, 3-((4-sulfamido)fenil)propilo, 3-((4-metil)piperazin-1- il)propilo, 3-((4-etil)piperazin-1-il)propilo, 3-((4-propil)piperazin-1-il)propilo, 2-((4-metil)piperazin-1-il)etilo, 2-((4- etil)piperazin-1-il)etilo, 2-((4-propil)piperazin-1-il)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 2- (dipropilamino)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 2-(morfolin-1-il)etilo, 2-(tetrahidropirrol-1-il)etilo, 3- (dimetilamino)propilo,3-(dietilamino)propilo, 3-(dipropilamino)propilo, 3-(piperidin-1-il)propilo, 3-(morfolin-1- il)propilo, 3-(tetrahidropirrol-1-il)propilo, 4-(dimetilamino)butilo, 4-(dietilamino)butilo, 4-(dipropilamino)butilo, 4- (piperidin-1-il)butilo, 4-(morfolin-1-il)butilo, 4-(tetrahidropirrol-1-il)butilo, 2-(2-(2-(2- (dimetilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(dietilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2- (dipropilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(piperidin-1-il)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(morfolin-1- il)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(tetrahidropirrol-1-il)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(dietilamino)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(dipropilamino)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(piperidin-1-il)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(morfolin-1-il)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(tetrahidropirrol-1-il)etoxi)etoxi)etilo, 6-purinilo, mesilo, bencenosulfonilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 2-hidroxietilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2- (2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, 2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2- metoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilo, y 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etilo; o NR2R3 se selecciona entre el grupo que consiste en piperidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, tetrahidropirrol-1-ilo, (4-(2- hidroxietil))piperazin-1-ilo, (4-metil)piperazin-1-ilo, (4-etil)piperazin-1-ilo, (4-propil)piperazin-1-ilo, 4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-ilo, adenin-1-ilo, (4-(3-(dimetilamino)propil)piperazin)-1-ilo, (4-(2- (dimetilamino)etil)piperazin)-1-ilo, (4-(3-(dietilamino)propil)piperazin)-1-ilo, (4-(2-(dietilamino)etil)piperazin)-1-ilo, (4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperazin)-1-ilo, (4-(3-(piperidin-1-il)propil)piperazin)-1-ilo, (4-(2-(morfolin-1- il)etil)piperazin)-1-ilo, (4-(3-(morfolin-1-il)propil)piperazin)-1-ilo, (4-(2-(tetrahidropirrol-1-il)etil)piperazin)-1-ilo, y (4- (3-(tetrahidropirrol-1-il)propil)piperazin)-1-ilo; W es O; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F y alquilo C1-4; R5 es OR6, en el que R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H y tetrahidropiran-2-ilo; y n se selecciona entre el grupo que consiste en 2 y 3.A compound represented by formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, ** Formula ** wherein: R1 is selected from the group consisting of H, C1-4alkyl, C1-4alkoxy; R2 is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, (morpholinylmethyl) phenyl, 4 - ((morpholin-1-yl) methyl) phenyl, (dimethylaminomethyl) phenyl, 4 - ((dimethylamino) methyl) phenyl, 2 - (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl, morpholin-1-yl, piperidin-1-yl, tetrahydropyrrol-1-yl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl, (4-methylpiperazin) -1- yl, (4-ethylpiperazin) -1-yl, 2- (tetrahydropyrrol-1-yl) ethyl, 3- (tetrahydropyrrol-1-yl) propyl, (2- (morpholin-1-yl) pyridin) -4-yl , (2- (morpholin-1-yl) pyridin) -5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, (pyridin-4-yl) methyl, (pyridin-3- yl) methyl, (pyridin-2-yl) methyl, 2- (pyridin-4-yl) ethyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (pyridin-2-yl) ethyl, 2- (pyridin -4-yl) propyl, 2- (pyridin-3-yl) propyl, 2- (pyridin-2-yl) propyl, 2 - ((4- 4- sulfamido) phenyl) ethyl, (3- (dimethylamino) propyl) piperazin -1-yl, 3 - ((4-sulfamido) phenyl) propyl, 3 - ((4-methyl) piperazin-1-yl) propyl, 3 - ((4-ethyl) piperazin-1-yl) propyl, 3 - (((4-propyl) piperazin-1-yl) propyl, 2 - ((4-methyl) piperazin-1-yl) ethyl, 2 - ((4- et il) piperazin-1-yl) ethyl, 2 - ((4-propyl) piperazin-1-yl) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (diethylamino) ethyl, 2- (dipropylamino) ethyl, 2- ( piperidin-1-yl) ethyl, 2- (morpholin-1-yl) ethyl, 2- (tetrahydropyrrol-1-yl) ethyl, 3- (dimethylamino) propyl, 3- (diethylamino) propyl, 3- (dipropylamino) propyl , 3- (piperidin-1-yl) propyl, 3- (morpholin-1-yl) propyl, 3- (tetrahydropyrrol-1-yl) propyl, 4- (dimethylamino) butyl, 4- (diethylamino) butyl, 4- (dipropylamino) butyl, 4- (piperidin-1-yl) butyl, 4- (morpholin-1-yl) butyl, 4- (tetrahydropyrrol-1-yl) butyl, 2- (2- (2- (2- ( dimethylamino) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (diethylamino) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (dipropylamino) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (piperidin-1- yl) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (morpholin-1-yl) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (tetrahydropyrrol-1- yl) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2 - (2- (2- (diethylamino) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (dipropylamino) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (morpholin-1-yl) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (tetrahydropyrrol-1-yl) ethoxy) ethoxy) ethyl, 6-purinyl, mesyl, benzenesulfonyl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-2-yl, 2- hydroxyethyl, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- ( 2- (2- (2- (2- (2- hydroxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- ( 2- (2- (2- (2- (2- hydroxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (2- (2- ( 2- (2- hydroxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- methoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, and 2- (2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl; R3 is selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, (morpholinylmethyl) phenyl, 4 - ((morpholin-1-yl) methyl) phenyl, (dimethylaminomethyl) phenyl, 4 - ((dimethylamino) methyl) phenyl, 2 - (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl, morpholin-1-yl, piperidin-1-yl, tetrahydropyrrol-1-yl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl, (4-methylpiperazin) -1- yl, (4-ethylpiperazin) -1-yl, 2- (tetrahydropyrrol-1-yl) ethyl, 3- (tetrahydropyrrol-1-yl) propyl, (2- (morpholin-1-yl) pyridin) -4-yl , (2- (morpholin-1-yl) pyridin) -5-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, (pyridin-4-yl) methyl, (pyridin-3- yl) methyl, (pyridin-2-yl) methyl, 2- (pyridin-4-yl) ethyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (pyridin-2-yl) ethyl, 2- (pyridin -4-yl) propyl, 2- (pyridin-3-yl) propyl, 2- (pyridin-2-yl) propyl, 2 - ((4- 4- sulfamido) phenyl) ethyl, (3- (dimethyl-amino) propyl ) piperazin-1-yl, 3 - ((4-sulfamido) phenyl) propyl, 3 - ((4-methyl) piperazin-1-yl) propyl, 3 - ((4-ethyl) piperazin-1-yl) propyl , 3 - ((4-propyl) piperazin-1-yl) propyl, 2 - ((4-methyl) piperazin-1-yl) ethyl, 2 - ((4- e til) piperazin-1-yl) ethyl, 2 - ((4-propyl) piperazin-1-yl) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (diethylamino) ethyl, 2- (dipropylamino) ethyl, 2- ( piperidin-1-yl) ethyl, 2- (morpholin-1-yl) ethyl, 2- (tetrahydropyrrol-1-yl) ethyl, 3- (dimethylamino) propyl, 3- (diethylamino) propyl, 3- (dipropylamino) propyl , 3- (piperidin-1-yl) propyl, 3- (morpholin-1- yl) propyl, 3- (tetrahydropyrrol-1-yl) propyl, 4- (dimethylamino) butyl, 4- (diethylamino) butyl, 4- (dipropylamino) butyl, 4- (piperidin-1-yl) butyl, 4- (morpholin-1-yl) butyl, 4- (tetrahydropyrrol-1-yl) butyl, 2- (2- (2- (2- ( dimethylamino) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (diethylamino) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (dipropylamino) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (morpholin-1- yl) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (tetrahydropyrrol-1-yl) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2 - (2- (2- (diethylamino) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (dipropylamino) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (morpholin-1-yl) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (tetrahydropyrrol-1-yl) ethoxy) ethoxy) ethyl, 6-purinyl, mesyl, benzenesulfonyl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-2-yl, 2-hydroxyethyl, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- ( 2- (2- (2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- ( 2- (2- (2- (2- (2- hydroxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (2- (2- ( 2- (2- hydroxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, 2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- methoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl, and 2- (2- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl; or NR2R3 is selected from the group consisting of piperidin-1-yl, morpholin-1-yl, tetrahydropyrrol-1-yl, (4- (2-hydroxyethyl)) piperazin-1-yl, (4-methyl) piperazin- 1-yl, (4-ethyl) piperazin-1-yl, (4-propyl) piperazin-1-yl, 4- (3- hydroxypropyl) piperazin-1-yl, adenin-1-yl, (4- (3 - (dimethylamino) propyl) piperazin) -1-yl, (4- (2- (dimethylamino) ethyl) piperazin) -1-yl, (4- (3- (diethylamino) propyl) piperazin) -1-yl, ( 4- (2- (diethylamino) ethyl) piperazin) -1-yl, (4- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) piperazin) -1-yl, (4- (3- (piperidin-1- il) propyl) piperazin) -1-yl, (4- (2- (morpholin-1- yl) ethyl) piperazin) -1-yl, (4- (3- (morpholin-1-yl) propyl) piperazin) -1-yl, (4- (2- (tetrahydropyrrol-1-yl) ethyl) piperazin) -1-yl, and (4- (3- (tetrahydropyrrol-1-yl) propyl) piperazin) -1-yl; W is O; R4 is selected from the group consisting of H, F, and C1-4alkyl; R5 is OR6, where R6 is selected from the group consisting of H and tetrahydropyran-2-yl; and n is selected from the group consisting of 2 and 3.

Description

imagen1image 1

imagen2image2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

2 2
2 2: imagen3image3

3 3
3 3

4 4: 2 2

5 5: 3 3

6 6: 2 2

7 7: 3 3

8 8: 2 2

9 9: 3 3

10 10: 2 2

11 eleven: 3 3

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

12 12: 2 imagen4 2 image4

13 13: 3 3

14 14: 2 2

15 fifteen: 3 3

16 16: 2 imagen5 2 image5

17 17: 3 imagen6 3 image6

18 18: 2 imagen7 2 image7

19 19: 3 imagen8 3 image8

20 twenty: 2 imagen9 2 image9

21 twenty-one: 3 imagen10 3 image10

22 22: 2 2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

23 2. 3: 3 imagen11 3 image11

24 24: 2 2

25 25: 3 3

26 26: 2 2

27 27: 3 3

28 28: 2 2

29 29: 3 3

30 30: 2 2

31 31: 3 3

32 32: 2 2

33 33: 3 3

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

34 3. 4: 2 imagen12 2 image12

35 35: 3 3

36 36: 2 2

37 37: 3 3

38 38: 2 2

39 39: 3 3

40 40: 2 2

41 41: 3 3

42 42: 2 2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

43 43: 3 imagen13 3 image13

44 44: 2 2

45 Four. Five: 3 3

46 46: 2 2

47 47: 3 3

48 48: 2 2

49 49: 3 3

50 fifty: 2 2

51 51: 3 3

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

52 52: 2 imagen14 2 image14

53 53: 3 3

54 54: 2 2

55 55: 3 3

56 56: 2 imagen15 2 image15

57 57: 3 imagen16 3 image16

58 58: 2 imagen17 2 image17

59 59: 3 imagen18 3 image18

60 60: 2 imagen19 2 image19

61 61: 3 imagen20 3 image20

62 62: 2 imagen21 2 image21

63 63: 3 imagen22 3 image22

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

64 64: 2 imagen23 2 image23

65 65: 3 imagen24 3 image24

66 66: 2 NH2 2 NH2

67 67: 3 NH2 3 NH2

68 68: 2 NHCH3 2 NHCH3

69 69: 3 NHCH3 3 NHCH3

70 70: 2 N(CH3)2 2 N (CH3) 2

71 71: 3 N(CH3)2 3 N (CH3) 2

72 72: 2 2

73 73: 3 3

74 74: 2 2

75 75: 2 2

88 88: 2 2

90 90: 2 2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

91 91: 2 imagen25 2 image25

92 92: 2 2

93 93: 2 2

94 94: 2 imagen26 2 image26

95 95: 2 imagen27 2 image27

77) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi13-oxo-14-(4-((4-(2-hidroxi)etil)piperazin-1-il)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona; 78) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi77) 10 - ((3 '- (pyrrole-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpiranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro acetate -6,8,11-trihydroxy13-oxo-14- (4 - ((4- (2-hydroxy) ethyl) piperazin-1-yl) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione ; 78) 10 - ((3 '- (pyrrole-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpiranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro acetate -6,8,11-trihydroxy

5 13-oxo-14-(4-((3-(morfolin-1-il)propil)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona; 79) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi13-oxo-14-(4-((4-metil)piperazin-1-il)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona; 80) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi13-oxo-14-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12 -naftalenodiona; 5 13-oxo-14- (4 - ((3- (morpholin-1-yl) propyl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione; 79) 10 - ((3 '- (pyrrole-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpiranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro acetate -6,8,11-trihydroxy13-oxo-14- (4 - ((4-methyl) piperazin-1-yl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione; 80) 10 - ((3 '- (pyrrole-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpiranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro acetate -6,8,11-trihydroxy13-oxo-14- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5.12 -naphthalenedione;

10 81) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi13-oxo-14-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona; 82) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi13-oxo-14-(4-((piridin-4-il)metil)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona; 83) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi10 81) 10 - ((3 '- (pyrrole-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpiranyl) oxy) -7,8,9,10- tetrahydro-6,8,11-trihydroxy13-oxo-14- (4 - ((3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5.12- naphthalenedione; 82) 10 - ((3 '- (pyrrol-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpyranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro acetate -6,8,11-trihydroxy13-oxo-14- (4 - ((pyridin-4-yl) methyl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione; 83) 10 - ((3 '- (pyrrol-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpyranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro acetate -6,8,11-trihydroxy

15 13-oxo-14-(4-((piridin-3-il)metil)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona; 84) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi13-oxo-14-(4-(2-(piridin-2-il)etil)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona; 85) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi13-oxo-14-(4-(2-(piridin-3-il)etil)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona; 13-oxo-14- (4 - ((pyridin-3-yl) methyl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione; 84) 10 - ((3 '- (pyrrol-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpyranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro acetate -6,8,11-trihydroxy13-oxo-14- (4- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione; 85) 10 - ((3 '- (pyrrol-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpiranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro acetate -6,8,11-trihydroxy13-oxo-14- (4- (2- (pyridin-3-yl) ethyl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione;

20 86) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi13-oxo-14-(4-(2-(piridin-4-il)etil)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona; 87) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi13-oxo-14-(4-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperazin-1-il)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona acetato; 89) acetato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi20 86) 10 - ((3 '- (pyrrol-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpyranyl) oxy) -7,8,9,10- tetrahydro-6,8,11-trihydroxy13-oxo-14- (4- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione; 87) 10 - ((3 '- (pyrrol-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpiranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro acetate -6,8,11-trihydroxy13-oxo-14- (4- (4- (3- (dimethylamino) propyl) piperazin-1-yl) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione acetate; 89) 10 - ((3 '- (pyrrol-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpiranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro acetate -6,8,11-trihydroxy

25 13-oxo-14-(4-((2-(morfolin-1-il)etil)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona; 96) fosfato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi13-oxo-14-(4-((2-(morfolin-1-il)etil)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona fosfato; y 99) clorhidrato de 10-((3’-(pirrol-1-il)-2’,3’,6’-tridesoxi-alfal-L-lixo-hexilpiranil)oxi)-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11trihidroxi-13-oxo-14-(4-((2-(morfolin-1-il)etil)amino)-4-oxo-butirato)-1-metoxi-5,12-naftalenodiona. 13-oxo-14- (4 - ((2- (morpholin-1-yl) ethyl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione; 96) 10 - ((3 '- (pyrrole-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpiranyl) oxy) -7,8,9,10-tetrahydro phosphate -6,8,11-trihydroxy13-oxo-14- (4 - ((2- (morpholin-1-yl) ethyl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione phosphate; and 99) 10 - ((3 '- (pyrrole-1-yl) -2', 3 ', 6'-trideoxy-alfal-L-lixo-hexylpiranyl) oxy) -7,8,9,10- hydrochloride tetrahydro-6,8,11trihydroxy-13-oxo-14- (4 - ((2- (morpholin-1-yl) ethyl) amino) -4-oxo-butyrate) -1-methoxy-5,12-naphthalenedione.

30 Además otro aspecto de la presente solicitud se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I), que comprende: In addition, another aspect of the present application relates to a process for preparing a compound represented by formula (I), which comprises:

imagen28image28

imagen29image29

imagen30image30

imagen31image31

imagen32image32

imagen33image33

imagen34image34

en la que W es O, R1 es OCH3, R4 es CH3, R5 es OH, n y NR2R3 son como se muestran en la siguiente tabla: where W is O, R1 is OCH3, R4 is CH3, R5 is OH, n and NR2R3 are as shown in the following table:

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

1 one: 3 imagen35 3 image35

2 2
2 2

3 3
3 3

4 4: 2 2

5 5: 3 3

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

6 6: 2 imagen36 2 image36

7 7: 3 imagen37 3 image37

8 8: 2 2

9 9: 3 3

10 10: 2 2

11 eleven: 3 3

12 12: 2 2

13 13: 3 3

14 14: 2 2

15 fifteen: 3 3

16 16: 2 2

17 17: 3 3

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

18 18: 2 imagen38 2 image38

19 19: 3 3

20 twenty: 2 2

21 twenty-one: 3 3

22 22: 2 2

23 2. 3: 3 3

24 24: 2 2

25 25: 3 3

26 26: 2 2

27 27: 3 3

28 28: 2 2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

29 29: 3 imagen39 3 image39

30 30: 2 2

31 31: 3 3

32 32: 2 2

33 33: 3 3

34 3. 4: 2 2

35 35: 3 3

36 36: 2 2

37 37: 3 3

38 38: 2 2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

39 39: 3 imagen40 3 image40

40 40: 2 2

41 41: 3 3

42 42: 2 2

43 43: 3 3

44 44: 2 2

45 Four. Five: 3 3

46 46: 2 2

47 47: 3 3

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

48 48: 2 imagen41 2 image41

49 49: 3 3

50 fifty: 2 2

51 51: 3 3

52 52: 2 2

53 53: 3 3

54 54: 2 2

55 55: 3 3

56 56: 2 2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

57 57: 3 imagen42 3 image42

58 58: 2 2

59 59: 3 3

60 60: 2 2

61 61: 3 3

62 62: 2 2

63 63: 3 3

64 64: 2 2

65 65: 3 3

66 66: 2 NH2 2 NH2

67 67: 3 NH2 3 NH2

68 68: 2 NHCH3 2 NHCH3

69 69: 3 NHCH3 3 NHCH3

70 70: 2 N(CH3)2 2 N (CH3) 2

71 71: 3 N(CH3)2 3 N (CH3) 2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

72 72: 2 imagen43 2 image43

73 73: 3 3

74 74: 2 2

75 75: 2 2

88 88: 2 2

90 90: 2 2

91 91: 2 2

92 92: 2 2

93 93: 2 2

94 94: 2 2

95 95: 2 2

imagen44image44

grupo protector de amino en el extremo N-terminal, y está sometido a una reacción de desprotección para obtener el compuesto representado por la fórmula (I). amino protecting group at the N-terminal end, and is subjected to a deprotection reaction to obtain the compound represented by the formula (I).

En algunas realizaciones, el procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I) comprende 5 adicionalmente la adición de un activador. In some embodiments, the process for preparing a compound represented by formula (I) further comprises the addition of an activator.

Los ejemplos de activadores a modo de ejemplo que se pueden usar en el procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud incluyen, pero no se limitan a, Nhidroxisuccinimida (HOSu), 1-hidroxi-7-azobenzotriazol (HOAt), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxiftalimida 10 (NHPI), N-hidroxi-1,8-naftalimida (NHNI), pentafluorofenol (PFPOH), hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de 6-clorobenzotriazol-1,1,3,3-tetrametiluronio (HCTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol1-il)-di(tetrahidropirrolil)carbenio (HAPyU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-di(tetrahidropirrolil)carbenio (HBPyU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), tetrafluoroborato de 2-succinimido15 1,1,3,3-tetrametiluronio (TSTU), sal de amonio cuaternario de tetrafluoroborato de 2-(5-norbornen-2,3dicarboximido)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TNTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitri(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de (3H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridin-3-oxi)tri-1-pirrolidinil-fosfonio (PyAOP), cloruro de difenilfosfinilo (DPP-Cl), azida de difenil fosforilo (DPPA), cianodietilfosfato (DECP), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinilo (BOP-Cl) y una mezcla de los Examples of exemplary activators that can be used in the process to prepare a compound represented by formula (I) according to the present application include, but are not limited to, N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxy-7 -azobenzotriazole (HOAt), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxyphthalimide 10 (NHPI), N-hydroxy-1,8-naphthalimide (NHNI), pentafluorophenol (PFPOH), 2- (7-azobenzotriazole hexafluorophosphate) N, N ', N'-tetramethyluronium (HATU), benzotriazol-N hexafluorophosphate-N, N, N', N'-tetramethyluronium (HBTU), 6-chlorobenzotriazol-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HCTU) , O- (7-azabenzotriazol1-yl) -di (tetrahydropyrrolyl) carbenium (HAPyU) hexafluorophosphate, O- (benzotriazol-1-yl) -di (tetrahydropyrrolyl) carbenium (HBPyU), tetrafluorootrate-N-benzotrozotrate , N, N ', N'-tetramethyluronium (TBTU), 2-succinimido tetrafluoroborate15 1,1,3,3-tetramethyluronium (TSTU), 2- (5-norb tetrafluoroborate quaternary ammonium salt Ornen-2,3dicarboximide) -1,1,3,3-tetramethyluronium (TNTU), benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidine phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) (3H-1,2,3triazolo [4,5-b] pyridin-3-oxy) tri-1-pyrrolidinyl phosphonium hexafluorophosphate (PyAOP), diphenylphosphinyl chloride (DPP-Cl), diphenyl phosphoryl azide (DPPA) , cyanodiethyl phosphate (DECP), bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinyl chloride (BOP-Cl) and a mixture of the

20 mismos. 20 same.

Los ejemplos de agentes de condensación a modo de ejemplo que se pueden usar en el procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud incluyen, pero no se limitan a, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida 25 (EDCI), hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de 6-clorobenzotriazol-1,1,3,3-tetrametiluronio (HCTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-di(tetrahidropirrolil)carbenio (HAPyU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-di(tetrahidropirrolil)carbenio (HBPyU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N’,N’tetrametiluronio (TBTU), tetrafluoroborato de 2-succinimido-1,1,3,3-tetrametiluronio (TSTU), sal de amonio Examples of exemplary condensing agents that can be used in the process to prepare a compound represented by the formula (I) according to the present application include, but are not limited to, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC ), 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide 25 (EDCI), 2- (7-azobenzotriazole) hexafluorophosphate) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium (HATU), benzotriazole hexafluorophosphate-N, N , N ', N'-tetramethyluronium (HBTU), 6-chlorobenzotriazol-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HCTU), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -di (tetrahydropyrrolyl) carbenium hexafluorophosphate (HAPyU), O- (benzotriazol-1-yl) -di (tetrahydropyrrolyl) carbenium (HBPyU) hexafluorophosphate, O-benzotriazol-N, N, N ', N'-tetramethyluronium (TBTU) tetrafluoroborate 2-succinimide tetrafluoroborate -1,1,3,3-tetramethyluronium (TSTU), ammonium salt

30 cuaternario de tetrafluoroborato de 2-(5-norbornen-2,3-dicarboximido)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TNTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitri(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de (3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-oxi)tri-1-pirrolidinilfosfonio (PyAOP), cloruro de difenilfosfinilo (DPP-Cl), azida de difenil fosforilo (DPPA), cianodietilfosfato (DECP), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinilo (BOP-Cl) y una mezcla de los mismos. 30-Quaternary tetrafluoroborate 2- (5-norbornen-2,3-dicarboximide) -1,1,3,3-tetramethyluronium (TNTU), benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazole hexafluorophosphate -1-yloxytripyrrolidino-phosphonium (PyBOP), (3H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridin-3-oxy) tri-1-pyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate (PyAOP), diphenylphosphinyl chloride (DPP-) Cl), diphenyl phosphoryl azide (DPPA), cyanodiethyl phosphate (DECP), bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinyl chloride (BOP-Cl) and a mixture thereof.

35 En algunas realizaciones, el procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I) comprende adicionalmente la adición de un catalizador. In some embodiments, the process for preparing a compound represented by the formula (I) further comprises the addition of a catalyst.

Los ejemplos de catalizadores a modo de ejemplo que se pueden usar en el procedimiento para preparar un Examples of exemplary catalysts that can be used in the process to prepare a

40 compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud incluyen, pero no se limitan a, 4dimetilaminopiridina, 4-pirrolidinilpiridina y una mezcla de los mismos. Compound represented by formula (I) according to the present application include, but is not limited to, 4-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinylpyridine and a mixture thereof.

Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno a modo de ejemplo que se pueden usar en el procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud incluyen, pero no se Examples of exemplary nitrogen protecting groups that can be used in the process to prepare a compound represented by formula (I) according to the present application include, but are not

45 limitan a, Fmoc (fluorenilmetoxicarbonilo), Boc (t-butiloxicarbonilo), CBZ (carbobenzoxi), Tr (tritilo) o Alloc (aliloxicarbonilo), Teoc (trimetilsililetoxicarbonilo), metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, Pht (ftaloílo), Tos (tosilo), Ns (o/pnitrobencenosulfonilo), Tfa (trifluoroacetilo), pivaloílo, benzoílo, Trt (tritilo), Dmb (2,4-dimetoxibencilo), PMB (pmetoxibencilo), y Bn (bencilo). 45 limited to, Fmoc (fluorenylmethoxycarbonyl), Boc (t-butyloxycarbonyl), CBZ (carbobenzoxy), Tr (trityl) or Alloc (allyloxycarbonyl), Teoc (trimethylsilylethoxycarbonyl), methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Pht), phthaloyl (tos) Ns (o / pnitrobenzenesulfonyl), Tfa (trifluoroacetyl), pivaloyl, benzoyl, Trt (trityl), Dmb (2,4-dimethoxybenzyl), PMB (pmethoxybenzyl), and Bn (benzyl).

50 Los ejemplos de reactivos de desprotección a modo de ejemplo que se pueden usar en el procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud incluyen, pero no se limitan a, gas hidrógeno, NH3, aminoetanol, dimetilamina, dietilamina, piperidina, piperazina, DBU, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y una mezcla de los mismos. Examples of exemplary deprotection reagents that can be used in the process to prepare a compound represented by formula (I) according to the present application include, but are not limited to, hydrogen gas, NH3, aminoethanol, dimethylamine, diethylamine, piperidine, piperazine, DBU, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and a mixture thereof.

55 En algunas realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (III) en el procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I) se obtiene mediante una reacción de un compuesto representado por la fórmula (IV) con HNR7R8, In some embodiments, the compound represented by the formula (III) in the process for preparing a compound represented by the formula (I) is obtained by a reaction of a compound represented by the formula (IV) with HNR7R8,

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imagen53image53

ÁCIDO 4-(2-(4-(AMINOSULFONIL)FENIL)ETILAMINO)-4-OXOBUTANOICO PREPARACIÓN 62: ACID 4- (2- (4- (AMINOSULFONYL) PHENYL) ETHYLAMINE) -4-OXOBUTANOIC PREPARATION 62:

5 ÁCIDO 5-(2-(4-(AMINOSULFONIL)FENIL)ETILAMINO)-5-OXOPENTANOICO PREPARACIÓN 63: ÁCIDO 4-(4-ETILPIPERAZIN-1-IL)-4-OXOBUTANOICO 5 ACID 5- (2- (4- (AMINOSULFONYL) PHENYL) ETHYLAMINE) -5-OXOPENTANOIC PREPARATION 63: ACID 4- (4-ETILPIPERAZIN-1-IL) -4-OXOBUTANOIC

10 PREPARACIÓN 64: ÁCIDO 5-(4-ETILPIPERAZIN-1-IL)-5-OXOPENTANOICO 15 PREPARACIÓN 65: ÁCIDO 4-(PURINAMINO)-4-OXOBUTANOICO PREPARACIÓN 66: 20 ÁCIDO 5-(PURINAMINO)-5-OXOPENTANOICO PREPARACIÓN 67: 25 ÁCIDO 4-(4-(3-(DIMETILAMINO)PROPIL)PIPERAZIN-1-IL)-4-OXOBUTANOICO PREPARACIÓN 68: ÁCIDO 5-(4-(3-(DIMETILAMINO)PROPIL)PIPERAZIN-1-IL)-5-OXOPENTANOICO 30 PREPARACIÓN 69: ÁCIDO 4-(3-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)PROPILAMINO)-4-OXOBUTANOICO 35 PREPARACIÓN 70: ÁCIDO 5-(3-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)PROPILAMINO)-5-OXOPENTANOICO PREPARACIÓN 71: 40 ÁCIDO 4-(2-(DIMETILAMINO)ETILAMINO)-4-OXOBUTANOICO PREPARACIÓN 72: 45 ÁCIDO 5-(2-(DIMETILAMINO)ETILAMINO)-5-OXOPENTANOICO PREPARACIÓN 73: ÁCIDO 4-(DI(2-(DIMETILAMINO)ETIL)AMINO)-4-OXOBUTANOICO 50 PREPARACIÓN 74: ÁCIDO 5-(DI(2-(DIMETILAMINO)ETIL)AMINO)-5-OXOPENTANOICO PREPARACIÓN 75: 55 ÁCIDO 4-(2-(2-(2-(2-(DIMETILAMINO)ETOXI)ETOXI)ETOXI)ETILAMINO)-4-OXOBUTANOICO PREPARACIÓN 76: 60 ÁCIDO 5-(2-(2-(2-(2-(DIMETILAMINO)ETOXI)ETOXI)ETOXI)ETILAMINO)-5-OXOPENTANOICO PREPARACIÓN 77: ÁCIDO 4-((PIRAZIN-2-IL)AMINO)-4-OXOBUTANOICO 65 10 PREPARATION 64: ACID 5- (4-ETILYPIPERAZIN-1-IL) -5-OXOPENTANOIC 15 PREPARATION 65: ACID 4- (PURINAMINE) -4-OXOBUTANOIC PREPARATION 66: 20 ACID 5- (PURINAMINE) -5-OXOPENTANOIC PREPARATION 67 : 25 ACID 4- (4- (3- (DIMETHYLAMINE) PROPIL) PIPERAZIN-1-IL) -4-OXOBUTANOIC PREPARATION 68: ACID 5- (4- (3- (DIMETHYLAMINE) PROPIL) PIPERAZIN-1-IL) - 5-OXOPENTANOIC 30 PREPARATION 69: ACID 4- (3- (4-METHYLPIPERAZIN-1-IL) PROPILAMINE) -4-OXOBUTANOIC 35 PREPARATION 70: ACID 5- (3- (4-METHYLPIPERAZIN-1-IL) PROPILAMINE) - 5-OXOPENTANOIC PREPARATION 71: 40 ACID 4- (2- (DIMETHYLAMINE) ETHYLAMINE) -4-OXOBUTANOIC PREPARATION 72: 45 ACID 5- (2- (DIMETHYLAMINE) ETHYLAMINE) -5-OXOPENTANOIC PREPARATION 73: ACID 4- (DI ( 2- (DIMETHYLAMINE) ETHYL) AMINO) -4-OXOBUTANOIC 50 PREPARATION 74: ACID 5- (DI (2- (DIMETHYLAMINE) ETHYL) AMINO) -5-OXOPENTANOIC PREPARATION 75: 55 ACID 4- (2- (2- ( 2- (2- (DIMETHYLAMINE) ETOXI) ETOXI) ETOXI) ETILAMINO) -4-OXOBUTANOIC PREPARATION 76: 60 ACID 5- (2- (2- (2- (2- (DIMETHYLAMINE) ETOXI) ETOXI) ETOXI) ETILAMINO) - 5-OXOPENTANOIC PREPARATION 77: ACID 4 - ((PIRAZIN-2-IL) AMINO) -4-OXOBUTANOIC 65

imagen54image54

imagen55image55

imagen56image56

Tabla 1 Table 1

Ejemplos Examples: n NR2R3 Espectros de Masas (MS) n NR2R3 Mass Spectra (MS)

2 2
2 2: imagen57 MS: 868,1 (M+1) image57 MS: 868.1 (M + 1)

3 3
3 3: MS: 882,3 (M+1) MS: 882.3 (M + 1)

4 4: 2 MS+ 825,9 2 MS + 825.9

5 5: 3 MS: 840,3 (M+1) 3 MS: 840.3 (M + 1)

6 6: 2 MS806,2 (M-1) MS+ 808,3 (M+1)) 2 MS806.2 (M-1) MS + 808.3 (M + 1))

7 7: 3 imagen58 MS+ 822,3 (M+1) 3 image58 MS + 822.3 (M + 1)

8 8: 2 imagen59 MS+ 806,1 (M+1) 2 image59 MS + 806.1 (M + 1)

9 9: 3 MS+ 820,1 (M+1) 3 MS + 820.1 (M + 1)

10 10: 2 MS-: 775,8 (M-1) 2 MS-: 775.8 (M-1)

11 eleven: 3 MS+: 791,2 (M+1) 3 MS +: 791.2 (M + 1)

12 12: 2 MS+: 820,4 (M+1) MS-: 818,6 (M-1) 2 MS +: 820.4 (M + 1) MS-: 818.6 (M-1)

13 13: 3 MS+: 834,8 (M+1) 3 MS +: 834.8 (M + 1)

14 14: 2 MS-: 788,9 (M-1) 2 MS-: 788.9 (M-1)

15 fifteen: 3 MS+: 805,8 (M+1) 3 MS +: 805.8 (M + 1)

16 16: 2 MS+ 790,3 (M+1) 2 MS + 790.3 (M + 1)

17 17: 3 MS+ 804,4 (M+1) 3 MS + 804.4 (M + 1)

18 18: 2 MS+: 804,1 (M+1) 2 MS +: 804.1 (M + 1)

19 19: 3 imagen60 MS+: 817,2 (M+1) 3 image60 MS +: 817.2 (M + 1)

20 twenty: 2 MS-: 853,3 (M-1) MS+: 855,4 (M+1) 2 MS-: 853.3 (M-1) MS +: 855.4 (M + 1)

21 twenty-one: 3 MS+: 869,3 (M+1) 3 MS +: 869.3 (M + 1)

22 22: 2 MS+: 770,0 (M+1) MS-: 767,7 (M-1) 2 MS +: 770.0 (M + 1) MS-: 767.7 (M-1)

23 2. 3: 3 MS+: 784,7 (M+1) 3 MS +: 784.7 (M + 1)

24 24: 2 MS+: 770,1 (M+1) 2 MS +: 770.1 (M + 1)

25 25: 3 MS+: 784,6 (M+1) 3 MS +: 784.6 (M + 1)

26 26: 2 MS+: 784,0 (M+1) 2 MS +: 784.0 (M + 1)

27 27: 3 MS+: 798,2 (M+1) 3 MS +: 798.2 (M + 1)

28 28: 2 MS+: 783,9 (M+1) MS-: 781,8 (M-1) 2 MS +: 783.9 (M + 1) MS-: 781.8 (M-1)

29 29: 3 MS+: 798,9 (M+1) 3 MS +: 798.9 (M + 1)

30 30: 2 imagen61 MS+: 784,1 (M+1) 2 image61 MS +: 784.1 (M + 1)

31 31: 3 MS+: 798,1 (M+1) 3 MS +: 798.1 (M + 1)

32 32: 2 MS+: 798,0 (M+1) 2 MS +: 798.0 (M + 1)

33 33: 3 MS+: 812,1 (M+1) 3 MS +: 812.1 (M + 1)

34 3. 4: 2 MS+: 798,0 (M+1) 2 MS +: 798.0 (M + 1)

35 35: 3 MS+: 812,3 (M+1) 3 MS +: 812.3 (M + 1)

36 36: 2 MS+: 798,0 (M+1) 2 MS +: 798.0 (M + 1)

37 37: 3 MS+: 812,1 (M+1) 3 MS +: 812.1 (M + 1)

38 38: 2 MS-: 873,7 (M-1) 2 MS-: 873.7 (M-1)

39 39: 3 MS-: 888,1 (M-1) 3 MS-: 888.1 (M-1)

40 40: 2 imagen62 MS+: 790,1 (M+1) 2 image62 MS +: 790.1 (M + 1)

41 41: 3 MS+: 804,3 (M+1) 3 MS +: 804.3 (M + 1)

42 42: 2 MS+: 811,0 (M+1) MS-: 809,2 (M-1) 2 MS +: 811.0 (M + 1) MS-: 809.2 (M-1)

43 43: 3 MS+: 825,4 (M+1) 3 MS +: 825.4 (M + 1)

44 44: 2 MS+: 847,1 (M+1) MS-: 845,0 (M-1) 2 MS +: 847.1 (M + 1) MS-: 845.0 (M-1)

45 Four. Five: 3 MS+: 860,3 (M+1) 3 MS +: 860.3 (M + 1)

46 46: 2 MS+: 833,1 (M+1) 2 MS +: 833.1 (M + 1)

47 47: 3 MS+: 847,2 (M+1) 3 MS +: 847.2 (M + 1)

48 48: 2 MS+: 764,1 (M+1) 2 MS +: 764.1 (M + 1)

49 49: 3 MS+: 778,1 (M+1) 3 MS +: 778.1 (M + 1)

50 fifty: 2 imagen63 MS+: 835,2 (M+1) 2 image63 MS +: 835.2 (M + 1)

51 51: 3 MS+: 849,2 (M+1) 3 MS +: 849.2 (M + 1)

52 52: 2 MS+ 896,1 (M+1) 2 MS + 896.1 (M + 1)

53 53: 3 MS+ 909,8 (M+1) 3 MS + 909.8 (M + 1)

54 54: 2 MS+ 771,2 (M+1) 2 MS + 771.2 (M + 1)

55 55: 3 MS+ 784,1 (M+1) 3 MS + 784.1 (M + 1)

56 56: 2 MS+ 770,1 (M+1) 2 MS + 770.1 (M + 1)

57 57: 3 MS+ 784,1 (M+1) 3 MS + 784.1 (M + 1)

58 58: 2 MS+ 770,1 (M+1) 2 MS + 770.1 (M + 1)

59 59: 3 MS+ 784,1 (M+1) 3 MS + 784.1 (M + 1)

60 60: 2 imagen64 MS-: 735,2 (M-1) MS+: 759,3 (M+Na+) 2 image64 MS-: 735.2 (M-1) MS +: 759.3 (M + Na +)

61 61: 3 MS-: 750,7 (M-1) 3 MS-: 750.7 (M-1)

62 62: 2 MS+: 803,3 (M+Na+) 2 MS +: 803.3 (M + Na +)

63 63: 3 MS-: 793,6 (M-1) 3 MS-: 793.6 (M-1)

64 64: 2 MS+: 803,2 (M+Na+) MS-: 779,2 (M-1) 2 MS +: 803.2 (M + Na +) MS-: 779.2 (M-1)

65 65: 3 MS+: 795,2 (M+1) 3 MS +: 795.2 (M + 1)

66 66: 2 NH2 MS+: 693,1 (M+1) 2 NH2 MS +: 693.1 (M + 1)

67 67: 3 NH2 MS+: 707,2 (M+1) 3 NH2 MS +: 707.2 (M + 1)

68 68: 2 NHCH3 MS-: 705,6 (M-1) 2 NHCH3 MS-: 705.6 (M-1)

69 69: 3 NHCH3 MS+: 721,1 (M+1) 3 NHCH3 MS +: 721.1 (M + 1)

70 70: 2 N(CH3)2 MS+: 721,1 (M+1 ) 2 N (CH3) 2 MS +: 721.1 (M + 1)

71 71: 3 N(CH3)2 MS+: 735,6 (M+1) 3 N (CH3) 2 MS +: 735.6 (M + 1)

72 72: 2 MS+: 763,2 (M+1) 2 MS +: 763.2 (M + 1)

73 73: 3 MS+: 777,1 (M+1) 3 MS +: 777.1 (M + 1)

74 74: 2 MS+ :761,3 (M+1) 2 MS +: 761.3 (M + 1)

75 75: 2 imagen65 MS+: 746,9 (M+1) 2 image65 MS +: 746.9 (M + 1)

88 88: 2 imagen66 MS+: 806,2 (M+1) 2 image66 MS +: 806.2 (M + 1)

90 90: 2 2

91 91: 2 2

92 92: 2 2

93 93: 2 2

94 94: 2 MS+ : 771 (M+1) 2 MS +: 771 (M + 1)

95 95: 2 MS+: 833 (M+1) 2 MS +: 833 (M + 1)

97 97: 3 3

98 98: 2 2

Los datos de los espectros de RMN 1H del compuesto en el Ejemplo 28 fueron: The 1H NMR spectra data of the compound in Example 28 were:

δ = 1,145 ppm (d, 3H), δ = 1,664 ppm (m, 1H), δ = 2,110 ppm (m, 1H), δ = 2,336 ppm (d, 1H), δ = 2,415 ppm (m, 1H), δ = 2,505 ppm (m, 2H), δ = 2,675 ppm (t, 2H), δ = 2,917 ppm (d, 1H), δ = 3,008 ppm (d, 1H), δ = 3,546 ppm (s, 1H), δ = 3,943 ppm (s, 4H), δ = 4,303 ppm (m, 5H), δ = 4,982 ppm (s, 1H), δ = 5,189 ppm (d, 1H), δ = 5,253 ppm (d, 1H), δ = 1,145 ppm (d, 3H), δ = 1,664 ppm (m, 1H), δ = 2,110 ppm (m, 1H), δ = 2,336 ppm (d, 1H), δ = 2,415 ppm (m, 1H), δ = 2,505 ppm (m, 2H), δ = 2,675 ppm (t, 2H), δ = 2,917 ppm (d, 1H), δ = 3,008 ppm (d, 1H), δ = 3,546 ppm (s, 1H), δ = 3,943 ppm (s, 4H), δ = 4,303 ppm (m, 5H), δ = 4,982 ppm (s, 1H), δ = 5,189 ppm (d, 1H), δ = 5,253 ppm (d, 1H),

47 47

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imagen70image70

Tabla 3: Actividad de Inhibición del Crecimiento a 2000 nM de Algunos Compuestos en los Ejemplos en Células BxPc-3 Table 3: 2000 nM Growth Inhibition Activity of Some Compounds in the Examples in BxPc-3 Cells

Compuestos Compounds: Proporción de Inhibición (%) Compuestos Proporción de Inhibición (%) Compuestos Proporción de Inhibición (%) Inhibition Ratio (%) Compounds Inhibition Ratio (%) Compounds Inhibition Ratio (%)

Ejemplo 1 Example 1: 82,5 Ejemplo 3 81,2 Ejemplo 8 82,6 82.5 Example 3 81.2 Example 8 82.6

Ejemplo 10 Example 10: 85 Ejemplo 12 74,9 Ejemplo 14 81,8 85 Example 12 74.9 Example 14 81.8

Ejemplo 18 Example 18: 70,7 Ejemplo 20 84,1 Ejemplo 22 82 70.7 Example 20 84.1 Example 22 82

Ejemplo 24 Example 24: 84,7 Ejemplo 26 82,7 Ejemplo 28 84,7 84.7 Example 26 82.7 Example 28 84.7

Ejemplo 30 Example 30: 85,2 Ejemplo 32 83,4 Ejemplo 34 84 85.2 Example 32 83.4 Example 34 84

Ejemplo 35 Example 35: 81,3 Ejemplo 38 82,4 Ejemplo 40 76,5 81.3 Example 38 82.4 Example 40 76.5

Ejemplo 44 Example 44: 78,5 Ejemplo 60 83,4 Ejemplo 62 82,5 78.5 Example 60 83.4 Example 62 82.5

Ejemplo 64 Example 64: 83,7 Ejemplo 66 83,1 Ejemplo 76 77,1 83.7 Example 66 83.1 Example 76 77.1

Ejemplo 77 Example 77: 83,3 Ejemplo 81 80,7 Ejemplo 94 84,9 83.3 Example 81 80.7 Example 94 84.9

Ejemplo 95 Example 95: 80,6 80.6

EJEMPLO 3: Ensayo de Inhibición del Crecimiento de Células NCI-H446 (Ensayo de MTT) 5 EXAMPLE 3: NCI-H446 Cell Growth Inhibition Test (MTT Test) 5

I. Materiales del Ensayo I. Test Materials

Cepas celulares: NCI-H446 (cepas de células de cáncer de pulmón de células pequeñas humano); MTT; compuestos antitumorales; DMSO. Cell strains: NCI-H446 (human small cell lung cancer cell strains); MTT; antitumor compounds; DMSO

10 10

II. Reactivos y Materiales Consumibles II. Reagents and Consumables

Medio de cultivo: RPMI-1640 al 90 % + FBS al 10 %; Pancreatina (la solución al 0,25 % (p/v) se formuló con PBS, en la formulación se añadió 0,53 mM de EDTA); PBS; placa de cultivo de 96 pocillos. Culture medium: RPMI-1640 at 90% + FBS at 10%; Pancreatin (0.25% solution (w / v) was formulated with PBS, 0.53 mM EDTA was added to the formulation); PBS; 96-well culture plate.

15 fifteen

III. Procedimiento del Ensayo III. Test Procedure

1. one.: Se recogió una placa (10 cm) de células en fase de crecimiento logarítmico que se cultivaron normalmente; A plate (10 cm) of logarithmic growth cells that were normally grown was collected;

2. 2.: La solución de cultivo se retiró por succión. La placa se lavó con 5 ml de PBS una o dos veces; The culture solution was removed by suction. The plate was washed with 5 ml of PBS once or twice;

20 3. El PBS se retiró por succión. Se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25 % para infiltrar las células; 20 3. The PBS was removed by suction. 1.5 ml of 0.25% pancreatin was added to infiltrate the cells;

4. Four.: La placa de cultivo se puso en una incubadora. La digestión se realizó durante aproximadamente 3 min a 37 ºC; The culture plate was placed in an incubator. Digestion was performed for approximately 3 min at 37 ° C;

5. 5.: Se añadieron 3 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para parar la digestión. Las células se frotaron con cuidado con micropipeta (1 ml) para dar una suspensión celular uniforme. La suspensión se implantó 3 ml of complete culture solution was added to the culture plate to stop digestion. The cells were carefully rubbed with micropipette (1 ml) to give a uniform cell suspension. The suspension was implanted

25 en un disco de cultivo celular de 96 pocillos a 4000 células/100 µl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en atmósfera de CO2 al 5 % a 37 ºC. En el día 2, se añadieron en cada pocillo 100 µl de solución de cultivo que comprendía un compuesto. La placa se incubó adicionalmente durante 70 h en atmósfera de CO2 al 5% a37ºC; 25 in a 96-well cell culture disc at 4000 cells / 100 µl per well. The culture plate was incubated overnight in a 5% CO2 atmosphere at 37 ° C. On day 2, 100 µl of culture solution comprising a compound was added in each well. The plate was further incubated for 70 h under 5% CO2 atmosphere at 37 ° C;

6. La solución de cultivo se retiró por succión; 6. The culture solution was removed by suction;

30 7. En cada pocillo se añadieron 100 µl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT. La placa se incubó durante 3 h; In each well, 100 µl of serum-free culture solution containing 0.5 mg / ml MTT was added. The plate was incubated for 3 h;

8. 8.: La solución de cultivo se retiró por succión con cuidado; The culture solution was carefully removed by suction;

9. 9.: En cada pocillo se añadieron 100 µl de DMSO y se sometió a vibración para disolver; 100 µl of DMSO was added to each well and subjected to vibration to dissolve;

10. Los valores de la DO se determinaron a 490 nM. 35 10. The OD values were determined at 490 nM. 35

IV. Resultados y Tratamientos IV. Results and Treatments

1. Cálculo de la Proporción de Inhibición Relativa 1. Calculation of the Ratio of Relative Inhibition

40 La proporción de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC) x 100 % en la que: The proportion of inhibition of a compound in cell growth = (PC-n) / (PC-NC) x 100% in which:

PC: Valores de la DO de células después de crecimiento normal en pocillos de control sin un compuesto; PC: OD values of cells after normal growth in control wells without a compound;

n: Valores de la DO de células después de crecimiento en pocillos de ensayo con un compuesto; 52 n: OD values of cells after growth in test wells with a compound; 52

imagen71image71

IV. Resultados y Tratamientos IV. Results and Treatments

5 La proporción de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC) x 100 % en la que: PC: Valores de la DO de células después de crecimiento normal en pocillos de control sin un compuesto; 5 The proportion of inhibition of a compound in cell growth = (PC-n) / (PC-NC) x 100% in which: PC: OD values of cells after normal growth in control wells without a compound ;

n: Valores de la DO de células después de crecimiento en pocillos de ensayo con un compuesto; NC: Valores de la DO de fondo de pocillos en blanco sin un compuesto y células. n: OD values of cells after growth in test wells with a compound; NC: Background OD values of blank wells without a compound and cells.

Tabla 5: Actividad de Inhibición del Crecimiento a 2000 nM de Algunos Compuestos en los Ejemplos en Células MDA-MB-453 Table 5: 2000 nM Growth Inhibition Activity of Some Compounds in the Examples in MDA-MB-453 Cells

Ejemplo 1 Example 1: 77,7 Ejemplo 3 73,9 Ejemplo 8 75,3 77.7 Example 3 73.9 Example 8 75.3

Ejemplo 10 Example 10: 78,5 Ejemplo 12 73,7 Ejemplo 14 74,4 78.5 Example 12 73.7 Example 14 74.4

Ejemplo 20 Example 20: 82,4 Ejemplo 22 71,1 Ejemplo 24 79,8 82.4 Example 22 71.1 Example 24 79.8

Ejemplo 26 Example 26: 79,9 Ejemplo 28 81,9 Ejemplo 30 79,9 79.9 Example 28 81.9 Example 30 79.9

Ejemplo 32 Example 32: 78,3 Ejemplo 34 80,5 Ejemplo 35 77,1 78.3 Example 34 80.5 Example 35 77.1

Ejemplo 38 Example 38: 75,8 Ejemplo 40 73 Ejemplo 44 68,5 75.8 Example 40 73 Example 44 68.5

Ejemplo 60 Example 60: 76,3 Ejemplo 62 83,7 Ejemplo 64 73,5 76.3 Example 62 83.7 Example 64 73.5

Ejemplo 66 Example 66: 73,9 Ejemplo 76 62,7 Ejemplo 77 79,7 73.9 Example 76 62.7 Example 77 79.7

Ejemplo 81 Example 81: 72 Ejemplo 94 75,8 Ejemplo 95 68,2 72 Example 94 75.8 Example 95 68.2

EJEMPLO 5: Ensayo de Inhibición del Crecimiento de Células 22Rv1 (Ensayo de SRB) 15 EXAMPLE 5: 22Rv1 Cell Growth Inhibition Test (SRB Test) 15

I. Materiales del Ensayo I. Test Materials

Cepas celulares: 22Rv1 (cepas de células de cáncer de próstata humana); SRB: la solución de trabajo al 0,4 % (p/v) se formuló con ácido acético glacial al 1 %, se reservó a 4 ºC; compuestos antitumorales; DMSO. Cell strains: 22Rv1 (human prostate cancer cell strains); SRB: 0.4% (w / v) working solution was formulated with 1% glacial acetic acid, reserved at 4 ° C; antitumor compounds; DMSO

20 twenty

II. Reactivos y Materiales Consumibles II. Reagents and Consumables

25 25

III. Procedimiento del Ensayo III. Test Procedure

30 3. Se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25 % para infiltrar las células; 30 3. 1.5 ml of 0.25% pancreatin was added to infiltrate the cells;

4. Four.: La pancreatina se retiró por succión. La placa de cultivo se puso en una incubadora. La digestión se realizó durante aproximadamente 3 min a 37 ºC; Pancreatin was removed by suction. The culture plate was placed in an incubator. Digestion was performed for approximately 3 min at 37 ° C;

5. 5.: Se añadieron 4 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para parar la digestión. Las células se frotaron con cuidado con micropipeta (1 ml) para dar una suspensión celular individual uniforme. La suspensión 4 ml of complete culture solution was added to the culture plate to stop digestion. The cells were carefully rubbed with micropipette (1 ml) to give a uniform individual cell suspension. The suspension

35 se implantó en una placa de cultivo celular de 96 pocillos a 7000 células/100 µl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en atmósfera de CO2 al 5 % a 37 ºC. En el día 2, se añadieron en cada pocillo 100 µl de solución de cultivo que comprendía un compuesto. La placa se incubó adicionalmente durante 73 h en atmósfera de CO2 al 5 % a 37 ºC; 35 was implanted in a 96-well cell culture plate at 7000 cells / 100 µl per well. The culture plate was incubated overnight in a 5% CO2 atmosphere at 37 ° C. On day 2, 100 µl of culture solution comprising a compound was added in each well. The plate was further incubated for 73 h under 5% CO2 atmosphere at 37 ° C;

6. La solución de cultivo se retiró por succión. A cada pocillo se añadieron 100 ul de células fijadas con TCA que 40 se diluyeron a un 10 %. La placa se mantuvo en un refrigerador durante 1 h a 4 ºC. 6. The culture solution was removed by suction. 100 ul of TCA-fixed cells were added to each well and 40 were diluted to 10%. The plate was kept in a refrigerator for 1 h at 4 ° C.

7. 7.: El líquido estacionario de TCA se retiró por succión. Cada pocillo se lavó con 150 µl de ddH2O cinco veces; The stationary TCA fluid was removed by suction. Each well was washed with 150 µl of ddH2O five times;

8. 8.: Después de limpiar el líquido estacionario, la placa se secó en el aire a la temperatura ambiente; After cleaning the stationary liquid, the plate was dried in the air at room temperature;

9. 9.: En cada pocillo se añadieron 60 µl de solución de tinción de SRB. El pocillo se tiñó durante 15 min a la temperatura ambiente; In each well 60 µl of SRB staining solution was added. The well was stained for 15 min at room temperature;

imagen72image72

de CO2 al 5% a37ºC; 5% CO2 at 37 ° C;

6. 6.: La solución de cultivo se retiró por succión; The culture solution was removed by suction;

7. 7.: En cada pocillo se añadieron 100 µl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT. La placa se incubó durante 3 h; In each well, 100 µl of serum-free culture solution containing 0.5 mg / ml MTT was added. The plate was incubated for 3 h;

5 8. La solución de cultivo se retiró por succión con cuidado; 5 8. The culture solution was carefully removed by suction;

10. 10.: Los valores de la DO se determinaron a 490 nM. OD values were determined at 490 nM.

IV. Resultados y Tratamientos 10 IV. Results and Treatments 10

La proporción de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC) x 100 % en la que: 15 PC: Valores de la DO de células después de crecimiento normal en pocillos de control sin un compuesto; The proportion of inhibition of a compound in cell growth = (PC-n) / (PC-NC) x 100% in which: 15 pcs: OD values of cells after normal growth in control wells without a compound ;

20 Tabla 7: Actividad de Inhibición del Crecimiento de Algunos Compuestos en los Ejemplos en Células A375 20 Table 7: Growth Inhibition Activity of Some Compounds in the Examples in A375 Cells

Compuestos Compounds: Actividad de Inhibición (CI50/nM) Compuestos Actividad de Inhibición (CI50/nM) Compuestos Actividad de Inhibición (CI50/nM) Inhibition Activity (IC50 / nM) Compounds Inhibition Activity (IC50 / nM) Compounds Inhibition Activity (IC50 / nM)

Compuesto A Compound A: 207 Ejemplo 6 67 Ejemplo 89 48 207 Example 6 67 Example 89 48

Ejemplo 81 Example 81: 67 Ejemplo 97 28 Ejemplo 99 35 67 Example 97 28 Example 99 35

EJEMPLO 7: Ensayo de Inhibición del Crecimiento de Células A431 (Ensayo de MTT) EXAMPLE 7: A431 Cell Growth Inhibition Test (MTT Test)

I. Materiales del Ensayo I. Test Materials

25 Cepas celulares: A431 (cepas de células de carcinoma epidérmico humano); MTT: nitroazul de tetrazolio; compuestos antitumorales; compuesto A: monoéster del ácido 3’-pirrolildoxorrubicina-14-oxo-succínico; DMSO. 25 Cell strains: A431 (human epidermal carcinoma cell strains); MTT: tetrazolium nitro blue; antitumor compounds; compound A: 3’-pyrrolyldoxorubicin-14-oxo-succinic acid monoester; DMSO

II. Reactivos y Materiales Consumibles II. Reagents and Consumables

30 Medio de cultivo: DMEM al 45 % + F12 al 45 % + FBS al 10 % (suero bovino fetal); la pancreatina (la solución al 0,25 % (p/v) se formuló con PBS, en la formulación se añadió 0,53 mM de EDTA); PBS; placa de cultivo de 96 pocillos. 30 Culture medium: 45% DMEM + 45% F12 + 10% FBS (fetal bovine serum); pancreatin (0.25% solution (w / v) was formulated with PBS, 0.53 mM EDTA was added to the formulation); PBS; 96-well culture plate.

35 III. Procedimiento del Ensayo 35 III. Test Procedure

3. El PBS se retiró por succión. Se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25 % para infiltrar las células durante 40 1 min; 3. The PBS was removed by suction. 1.5 ml of 0.25% pancreatin was added to infiltrate the cells for 40 min;

4. Four.: La placa de cultivo se puso en una incubadora. La digestión se realizó durante aproximadamente 5 min a 37 ºC; The culture plate was placed in an incubator. Digestion was performed for approximately 5 min at 37 ° C;

45 en un disco de cultivo celular de 96 pocillos a 2500 células/100 µl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en atmósfera de CO2 al 5 % a 37 ºC. En el día 2, se añadieron en cada pocillo 100 µl de solución de cultivo que comprendía un compuesto. La placa se incubó adicionalmente durante 72 h en atmósfera de CO2 al 5% a37ºC; 45 in a 96-well cell culture disc at 2500 cells / 100 µl per well. The culture plate was incubated overnight in a 5% CO2 atmosphere at 37 ° C. On day 2, 100 µl of culture solution comprising a compound was added in each well. The plate was further incubated for 72 h under 5% CO2 atmosphere at 37 ° C;

50 7. En cada pocillo se añadieron 100 µl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT. La placa se incubó durante 3 h; 50 7. In each well, 100 µl of serum-free culture solution containing 0.5 mg / ml MTT was added. The plate was incubated for 3 h;

10. Los valores de la DO se determinaron a 490 nM. 55 10. The OD values were determined at 490 nM. 55

imagen73image73

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imagen75image75

III. Procedimiento del Ensayo III. Test Procedure

: 5 3. El PBS se retiró por succión. Se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25 % para infiltrar las células durante 1 min; 5 3. The PBS was removed by suction. 1.5 ml of 0.25% pancreatin was added to infiltrate the cells for 1 min;

4. Four.: La placa de cultivo se puso en una incubadora. La digestión se realizó durante aproximadamente 1 min a 37 ºC; The culture plate was placed in an incubator. Digestion was performed for approximately 1 min at 37 ° C;

5. 5.: Se añadieron 3 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para parar la digestión. Las células se frotaron con cuidado con micropipeta (1 ml) para dar una suspensión celular uniforme. La suspensión se implantó en un disco de cultivo celular de 96 pocillos a 2500 células/100 µl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en atmósfera de CO2 al 5 % a 37 ºC. En el día 2, se añadieron en cada pocillo 100 µl de solución de cultivo que comprendía un compuesto. La placa se incubó adicionalmente durante 72 h en atmósfera de CO2 al 5% a37ºC; 3 ml of complete culture solution was added to the culture plate to stop digestion. The cells were carefully rubbed with micropipette (1 ml) to give a uniform cell suspension. The suspension was implanted in a 96-well cell culture disc at 2500 cells / 100 µl per well. The culture plate was incubated overnight in a 5% CO2 atmosphere at 37 ° C. On day 2, 100 µl of culture solution comprising a compound was added in each well. The plate was further incubated for 72 h under 5% CO2 atmosphere at 37 ° C;

: 15 6. La solución de cultivo se retiró por succión; 15 6. The culture solution was removed by suction;

IV. Resultados y Tratamientos IV. Results and Treatments

25 La proporción de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC) x 100 % en la que: The proportion of inhibition of a compound in cell growth = (PC-n) / (PC-NC) x 100% in which:

Tabla 12: Actividad de Inhibición del Crecimiento de Algunos Compuestos en los Ejemplos en Células B16 Table 12: Growth Inhibition Activity of Some Compounds in the Examples in B16 Cells

Compuesto Compound: Actividad de Inhibición (CI50/nM) Compuesto Actividad de Inhibición (CI50/nM) Compuesto Actividad de Inhibición (CI50/nM) Inhibition Activity (IC50 / nM) Compound Inhibition Activity (IC50 / nM) Compound Inhibition Activity (IC50 / nM)

Compuesto A Compound A: 32 Ejemplo 62 3 Ejemplo 89 3 32 Example 62 3 Example 89 3

35 EJEMPLO 12: Ensayo de Inhibición del Crecimiento de Células 786-O (Ensayo de MTT) EXAMPLE 12: 786-O Cell Growth Inhibition Test (MTT Test)

I. Materiales del Ensayo I. Test Materials

Cepas celulares: 786-O (cepas de células de adenocarcinoma de células trasparentes humano); MTT: nitroazul de tetrazolio; compuestos antitumorales; compuesto A: monoéster del ácido 3’-pirrolildoxorrubicina-14-oxo-succínico; DMSO. Cell strains: 786-O (human transparent cell adenocarcinoma cell strains); MTT: tetrazolium nitro blue; antitumor compounds; compound A: 3’-pyrrolyldoxorubicin-14-oxo-succinic acid monoester; DMSO

II. Reactivos y Materiales Consumibles II. Reagents and Consumables

45 Medio de cultivo: RPMI 1640 al 90 % + FBS al 10 % (suero bovino fetal); la pancreatina (la solución al 0,25 % (p/v) se formuló con PBS, en la formulación se añadió 0,53 mM de EDTA); PBS; placa de cultivo de 96 pocillos. 45 Culture medium: RPMI 1640 90% + FBS 10% (fetal bovine serum); pancreatin (0.25% solution (w / v) was formulated with PBS, 0.53 mM EDTA was added to the formulation); PBS; 96-well culture plate.

III. Procedimiento del Ensayo III. Test Procedure

3. 3.: El PBS se retiró por succión. Se añadieron 1,5 ml de pancreatina al 0,25 % para infiltrar las células durante 1 min; The PBS was removed by suction. 1.5 ml of 0.25% pancreatin was added to infiltrate the cells for 1 min;

4. La placa de cultivo se puso en una incubadora. La digestión se realizó durante aproximadamente 1 min a 55 37 ºC; 4. The culture plate was placed in an incubator. Digestion was performed for approximately 1 min at 55 37 ° C;

5. Se añadieron 3 ml de solución de cultivo completa a la placa de cultivo para parar la digestión. Las células se frotaron con cuidado con micropipeta (1 ml) para dar una suspensión celular uniforme. La suspensión se implantó en un disco de cultivo celular de 96 pocillos a 2000 células/100 µl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en atmósfera de CO2 al 5 % a 37 ºC. En el día 2, se añadieron en cada pocillo 100 µl de 5. 3 ml of complete culture solution was added to the culture plate to stop digestion. The cells were carefully rubbed with micropipette (1 ml) to give a uniform cell suspension. The suspension was implanted in a 96-well cell culture disc at 2000 cells / 100 µl per well. The culture plate was incubated overnight in a 5% CO2 atmosphere at 37 ° C. On day 2, 100 µl of

solución de cultivo que comprendía un compuesto. La placa se incubó adicionalmente durante 72 h en atmósfera de CO2 al 5% a37ºC; culture solution comprising a compound. The plate was further incubated for 72 h under 5% CO2 atmosphere at 37 ° C;

7. En cada pocillo se añadieron 100 µl de solución de cultivo sin suero que contenía 0,5 mg/ml de MTT. La placa 5 se incubó durante 3 h; 7. In each well, 100 µl of serum-free culture solution containing 0.5 mg / ml MTT was added. Plate 5 was incubated for 3 h;

10 IV. Resultados y Tratamientos 10 IV. Results and Treatments

La proporción de inhibición de un compuesto en el crecimiento celular = (PC-n)/(PC-NC) x 100 % 15 en la que: The proportion of inhibition of a compound in cell growth = (PC-n) / (PC-NC) x 100% in which:

20 Tabla 13: Actividad de Inhibición del Crecimiento de Algunos Compuestos en los Ejemplos en Células 786-O 20 Table 13: Growth Inhibition Activity of Some Compounds in Examples in 786-O Cells

Compuesto A Compound A: 180 Ejemplo 62 110 Ejemplo 90 90 180 Example 62 110 Example 90 90

EJEMPLO 13: Ensayo de Inhibición del Crecimiento de Células DU-145 (Ensayo de MTT)
EXAMPLE 13: DU-145 Cell Growth Inhibition Test (MTT Test)

25 I. Materiales del Ensayo 25 I. Test Materials

Cepas celulares: DU-145 (cepas de células de cáncer de próstata); MTT: nitroazul de tetrazolio; compuestos antitumorales; compuesto A: monoéster del ácido 3’-pirrolildoxorrubicina-14-oxo-succínico; DMSO. Cell strains: DU-145 (prostate cancer cell strains); MTT: tetrazolium nitro blue; antitumor compounds; compound A: 3’-pyrrolyldoxorubicin-14-oxo-succinic acid monoester; DMSO

30 II. Reactivos y Materiales Consumibles 30 II. Reagents and Consumables

Medio de cultivo: EMEM al 90 % + FBS al 10 % (suero bovino fetal); la pancreatina (la solución al 0,25 % (p/v) se formuló con PBS, en la formulación se añadió 0,53 mM de EDTA); PBS; placa de cultivo de 96 pocillos. Culture medium: 90% EMEM + 10% FBS (fetal bovine serum); pancreatin (0.25% solution (w / v) was formulated with PBS, 0.53 mM EDTA was added to the formulation); PBS; 96-well culture plate.

35 III. Procedimiento del Ensayo 35 III. Test Procedure

45 en un disco de cultivo celular de 96 pocillos a 4000 células/100 µl por pocillo. La placa de cultivo se incubó durante una noche en atmósfera de CO2 al 5 % a 37 ºC. En el día 2, se añadieron en cada pocillo 100 µl de solución de cultivo que comprendía un compuesto. La placa se incubó adicionalmente durante 72 h en atmósfera de CO2 al 5% a37ºC; 45 in a 96-well cell culture disc at 4000 cells / 100 µl per well. The culture plate was incubated overnight in a 5% CO2 atmosphere at 37 ° C. On day 2, 100 µl of culture solution comprising a compound was added in each well. The plate was further incubated for 72 h under 5% CO2 atmosphere at 37 ° C;

IV. Resultados y Tratamientos IV. Results and Treatments

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2) Resultados del Ensayo 2) Test Results

(1)(one): Los efectos en los pesos de los animales experimentales se muestran en la Fig. 2. The effects on the weights of experimental animals are shown in Fig. 2.

(2)(2): Los efectos en la proporción de supervivencia de los animales experimentales se muestran en la Tabla 18. Tabla 18 The effects on the survival rate of experimental animals are shown in Table 18. Table 18

Número de Tasa deRate Number

Dosificación Tiempos de Dosificación Total Número de Animales por Dosage Total Dosing Times Number of Animals per

Animales Muertos MortalidadDead Animals Mortality

(mg/kg) Administración (mg/kg) Grupo ♂/♀ (mg / kg) Administration (mg / kg) Group ♂ / ♀

♂/♀ (%) ♂ / ♀ (%)

40 40: 5 200 6/6 0/1 8,33 5 200 6/6 0/1 8.33

45 Four. Five: 5 225 6/6 0/0 (1/2a) 0 5 225 6/6 0/0 (1/2) 0

50 fifty: 5 250 6/6 0/0 (1/1a) 0 5 250 6/6 0/0 (1 / 1a) 0

55 55: 5 275 6/6 5/4 (5/3a) 25 5 275 6/6 5/4 (5 / 3a) 25

60 60: 5 300 6/6 3/4 53,85 5 300 6/6 3/4 53.85

Nota: ♂: ratón macho; ♀: ratón hembra a representa que el animal experimental murió inmediatamente después de la inyección del fármaco en lugar de que la muerte la produjera la citotoxicidad. En el cálculo de la tasa de mortalidad no se hacía el recuento del animal que moría inmediatamente después de la administración (tasa de mortalidad = el número de animales experimentales que no morían inmediatamente después de la inyección/(el número de animales en el grupo -el número de animales experimentales que morían inmediatamente) x 100 %). Note: ♂: male mouse; ♀: female mouse a represents that the experimental animal died immediately after the injection of the drug instead of the death being caused by cytotoxicity. In the calculation of the mortality rate, the count of the animal that died immediately after the administration was not made (mortality rate = the number of experimental animals that did not die immediately after the injection / (the number of animals in the group - the number of experimental animals that died immediately) x 100%).

3) Resultados del Ensayo y Discusiones 3) Test Results and Discussions

10 En el grupo de dosificación de 40 mg/kg había un animal muerto. La tasa de mortalidad es de un 8,33 %. El animal muerto se diseccionó para la observación de diversos órganos. Los órganos no presentaban ninguna anomalía evidente. Sin embargo, había varias marcas de mordedura en la superficie de la piel del animal muerto. Este animal no presentaba una pérdida de peso significativa. Por lo tanto, se supone que la muerte está causada por factores de citotoxicidad en lugar de por el fármaco. Dos animales experimentales murieron inmediatamente después de la 10 There was a dead animal in the 40 mg / kg dosage group. The mortality rate is 8.33%. The dead animal was dissected for the observation of various organs. The organs had no obvious abnormality. However, there were several bite marks on the surface of the dead animal's skin. This animal did not show significant weight loss. Therefore, it is assumed that death is caused by cytotoxicity factors rather than by the drug. Two experimental animals died immediately after the

15 quinta administración en el grupo de dosificación de 50 mg/kg. Los dos animales muertos no presentaban una pérdida de peso significativa. Se supone que la muerte está causada por factores de citotoxicidad en lugar de por el fármaco. La MTD del compuesto sometido a ensayo 2 es 50-55 mg/kg (0,0525-0,0578 mmol/kg) de acuerdo con el régimen de administración de q4d x 5. 15 fifth administration in the 50 mg / kg dosage group. The two dead animals did not show significant weight loss. It is assumed that death is caused by cytotoxicity factors rather than by the drug. The MTD of the compound under test 2 is 50-55 mg / kg (0.0525-0.0578 mmol / kg) according to the administration regime of q4d x 5.

20 3. Sustancia sometida a Ensayo 3: monoéster del ácido 3’-pirrolildoxorrubicina-14-oxo-succínico 20 3. Substance Test 3: monoester of 3’-pyrrolyldoxorubicin-14-oxo-succinic acid

1) Grupos de Administración 1) Administration Groups

grupo I: grupo de (30 mg/kg); group I: group of (30 mg / kg);

25 grupo II: grupo de (40 mg/kg); grupo III: grupo de (50 mg/kg); grupo IV: grupo de (60 mg/kg). 25 group II: group of (40 mg / kg); group III: group of (50 mg / kg); group IV: group of (60 mg / kg).

Había cuatro grupos en total. Cada grupo consistía en cinco ratones macho y cinco ratones hembra. There were four groups in total. Each group consisted of five male mice and five female mice.

30 2) Resultados del Ensayo 30 2) Test Results

(1) Los efectos en los pesos de los animales experimentales se muestran en la Fig. 3. (1) The effects on the weights of experimental animals are shown in Fig. 3.

(2) Los efectos en la proporción de supervivencia de los animales experimentales se muestran en la Tabla 19. 35 (2) The effects on the survival rate of experimental animals are shown in Table 19. 35

Tabla 19 Table 19

Número de Tasa deRate Number

Animales Muertos MortalidadDead Animals Mortality

♂/♀ (%) ♂ / ♀ (%)

30 30: 5 150 5/5 0/1 10 5 150 5/5 0/1 10

40 40: 5 200 5/5 3/2 50 5 200 5/5 3/2 fifty

50 fifty: 5 250 5/5 5/5 100 5 250 5/5 5/5 100

60 60: 5 300 5/5 5/5 100 5 300 5/5 5/5 100

Nota: ♂: ratón macho; ♀: ratón hembra Note: ♂: male mouse; ♀: female mouse

3) Resultados del Ensayo y Discusiones 3) Test Results and Discussions

5 Las tasas de letalidad de los ratones de la cepa ICR son un 10 %, un 50 %, un 100 %, un 100 % respectivamente, de acuerdo con los regímenes de administración de 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg de los compuestos. Un animal experimental murió sin una pérdida de peso significativa en los animales del grupo de 30 mg/kg, lo que indica que este animal muerto en el grupo de 30 mg/kg no excluye la causa de la diferencia individual del animal. La MTD del compuesto sometido a ensayo 3 es aproximadamente 30 mg/kg (0,0433 mmol/kg) de acuerdo con el régimen de 5 The lethality rates of the mice of the ICR strain are 10%, 50%, 100%, 100% respectively, according to the administration regimens of 30 mg / kg, 40 mg / kg, 50 mg / kg, 60 mg / kg of the compounds. An experimental animal died without significant weight loss in animals of the 30 mg / kg group, indicating that this dead animal in the 30 mg / kg group does not exclude the cause of the individual difference of the animal. The MTD of the compound under test 3 is approximately 30 mg / kg (0.0433 mmol / kg) according to the regimen of

10 administración de q4d x 5. 10 administration of q4d x 5.

La descripción general mencionada anteriormente con respecto a la invención desvelada en el presente documento y la descripción de las realizaciones específicas de la misma no se puede interpretar como la limitación a las soluciones técnicas de la invención. Alguien con una experiencia habitual en la materia puede añadir, suprimir o 15 combinar las características técnicas desveladas en la descripción general y/o realizaciones específicas mencionadas anteriormente (incluyendo los Ejemplos) para formar otras soluciones técnicas dentro de la invención de acuerdo con la divulgación en el presente documento sin apartarse de los elementos constitutivos de la invención. The general description mentioned above with respect to the invention disclosed herein and the description of specific embodiments thereof cannot be construed as limiting the technical solutions of the invention. Someone with a usual experience in the field may add, delete or combine the technical features disclosed in the general description and / or specific embodiments mentioned above (including the Examples) to form other technical solutions within the invention according to the disclosure in this document without departing from the constituent elements of the invention.

Claims

imagen1image 1

imagen2image2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

2 2
2 2: imagen3image3

3 3
3 3

4 4: 2 2

5 5: 3 3

6 6: 2 2

7 7: 3 3

8 8: 2 2

9 9: 3 3

10 10: 2 2

11 eleven: 3 3

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

12 12: 2 imagen4 2 image4

13 13: 3 3

14 14: 2 2

15 fifteen: 3 3

16 16: 2 2

17 17: 3 3

18 18: 2 2

19 19: 3 3

20 twenty: 2 2

21 twenty-one: 3 3

22 22: 2 2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

23 2. 3: 3 imagen5 3 image5

24 24: 2 2

25 25: 3 3

26 26: 2 2

27 27: 3 3

28 28: 2 2

29 29: 3 3

30 30: 2 2

31 31: 3 3

32 32: 2 2

33 33: 3 3

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

34 3. 4: 2 imagen6 2 image6

35 35: 3 3

36 36: 2 2

37 37: 3 3

38 38: 2 2

39 39: 3 3

40 40: 2 2

41 41: 3 3

42 42: 2 2

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

43 43: 3 imagen7 3 image7

44 44: 2 2

45 Four. Five: 3 3

46 46: 2 2

47 47: 3 3

48 48: 2 2

49 49: 3 3

50 fifty: 2 2

51 51: 3 3

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

52 52: 2 imagen8 2 image8

53 53: 3 imagen9 3 image9

54 54: 2 2

55 55: 3 3

56 56: 2 2

57 57: 3 3

58 58: 2 2

59 59: 3 3

60 60: 2 2

61 61: 3 3

62 62: 2 2

63 63: 3 3

N.º No.: n NR2R3 n NR2R3

64 64: 2 imagen10 2 image10

65 65: 3 3

66 66: 2 NH2 2 NH2

67 67: 3 NH2 3 NH2

68 68: 2 NHCH3 2 NHCH3

69 69: 3 NHCH3 3 NHCH3

70 70: 2 N(CH3)2 2 N (CH3) 2

71 71: 3 N(CH3)2 3 N (CH3) 2

72 72: 2 2

73 73: 3 3

74 74: 2 2

75 75: 2 2

88 88: 2 2

90 90: 2 2

imagen11image11

imagen12image12

(HBPyU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), tetrafluoroborato de 2-succinimido1,1,3,3-tetrametiluronio (TSTU), sal de amonio cuaternario de tetrafluoroborato de 2-(5-norbornen-2,3dicarboximido)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TNTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitri(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de (3H-1,2,3(HBPyU), O-benzotriazol-N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 2-succinimido1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TSTU), tetrafluoroborate quaternary ammonium salt of 2 - (5-Norbornene-2,3-dicarboximide) -1,1,3,3-tetramethyluronium (TNTU), benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidine-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), (3H-1,2,3 hexafluorophosphate)

5 triazolo[4,5-b]piridin-3-oxi)tri-1-pirrolidinilfosfonio (PyAOP), cloruro de difenilfosfinilo (DPP-Cl), azida de difenil fosforilo (DPPA), cianodietilfosfato (DECP), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinilo (BOP-Cl) y una mezcla de los mismos; y/o el catalizador se selecciona entre 4-dimetilaminopiridina, 4-pirrolidinilpiridina y mezcla de los mismos. 5 triazolo [4,5-b] pyridin-3-oxy) tri-1-pyrrolidinylphosphonium (PyAOP), diphenylphosphinyl chloride (DPP-Cl), diphenyl phosphoryl azide (DPPA), cyanodiethyl phosphate (DECP), bis ( 2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinyl (BOP-Cl) and a mixture thereof; and / or the catalyst is selected from 4-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinylpyridine and mixture thereof.

10 7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el compuesto representado por la fórmula (III) se obtiene mediante una reacción de un compuesto representado por la fórmula (IV) con HNR7R8, The method of any one of claims 4 to 6, wherein the compound represented by the formula (III) is obtained by a reaction of a compound represented by the formula (IV) with HNR7R8,

imagen13image13

15 en la que: 15 in which:

n en el compuesto representado por la fórmula (IV) tiene los mismos significados que n en el compuesto representado por la fórmula (I); y los grupos representados por R2 y R3 en HNR7R8 son los mismos que los grupos representados por R2 y R3 en el n in the compound represented by the formula (IV) has the same meanings as n in the compound represented by the formula (I); and the groups represented by R2 and R3 in HNR7R8 are the same as the groups represented by R2 and R3 in the

20 compuesto representado por la fórmula (I). 20 compound represented by the formula (I).

8.8.: El procedimiento de la reivindicación 7, que comprende adicionalmente la adición de un compuesto alcalino. The process of claim 7, further comprising the addition of an alkaline compound.

9.9.: El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo que consiste The process of claim 8, wherein the alkaline compound is selected from the group consisting

25 en trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, trimetilamina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, Netilpirrolidina, N-etilpiperidina, N-etilmorfolina y una mezcla de los mismos. 25 in triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, trimethylamine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, Netylpyrrolidine, N-ethylpiperidine, N-ethylmorpholine and a mixture thereof.

10. Una composición farmacéutica o una formulación, que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) 10. A pharmaceutical composition or formulation, comprising a compound represented by the formula (I)

de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo 30 farmacéuticamente aceptable. of any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

11.eleven.: La composición farmacéutica o formulación de la reivindicación 10, que es una formulación para inyección. The pharmaceutical composition or formulation of claim 10, which is a formulation for injection.

12. 12.: La composición farmacéutica o formulación de la reivindicación 11, en la que la formulación para inyección es The pharmaceutical composition or formulation of claim 11, wherein the injection formulation is

35 una inyección de polvo convencional, una inyección de polvo liofilizado, una hidro-inyección, una emulsión, una solución o una suspensión. 35 a conventional powder injection, a lyophilized powder injection, a hydro-injection, an emulsion, a solution or a suspension.

13. Un compuesto representado por la fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal 13. A compound represented by the formula (I) of any one of claims 1 to 3 or a salt

farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición o formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 40 10 a 12; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. pharmaceutically acceptable thereof; or a composition or formulation of any one of claims 40 to 12; for use in a method of treating the human or animal body by therapy.

14. Un compuesto representado por la fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición o formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12; para su uso en un método para tratar y/o prevenir tumor y/o cáncer. 14. A compound represented by the formula (I) of any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a composition or formulation of any one of claims 10 to 12; for use in a method to treat and / or prevent tumor and / or cancer.

45 Four. Five

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el tumor y/o cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer intestinal, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer renal, melanoma, cáncer de próstata, glioma cerebral, leucemia, linfoma, y cáncer de médula ósea múltiple. 15. A compound for use according to claim 14, wherein the tumor and / or cancer is selected from the group consisting of liver cancer, gastric cancer, breast cancer, lung cancer, intestinal cancer, cancer of ovaries, pancreatic cancer, head and neck cancer, cervical cancer, kidney cancer, melanoma, prostate cancer, brain glioma, leukemia, lymphoma, and multiple bone marrow cancer.

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