ES2632591T3 - Tratamiento de la seborrea - Google Patents

Abstract

(24RS) escimnol, un éster del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster para su uso en el tratamiento de la seborrea en un paciente.

Description

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DESCRIPCION

Tratamiento de la seborrea Campo de la invencion

La presente invencion se refiere al tratamiento de la seborrea en un paciente y, en particular, se refiere al uso de escimnol, racemico en C24, y sus esteres (en particular su ester de sulfato), en los metodos y las composiciones para el tratamiento de la seborrea.

Antecedentes de la invencion

La seborrea (o hiperseborrea) es una afeccion medica caracterizada por la secrecion excesiva de sebo por las glandulas sebaceas, una sustancia oleosa que consiste principalmente en grasas que se produce por la desintegracion de las celulas en las glandulas sebaceas. El sebo alcanza la superficie cutanea a traves de pequenos conductos que conducen desde las glandulas sebaceas y se abren en los folfculos pilosos. Algunas partes de la piel tienen muchas glandulas sebaceas, otras partes tienen pocas de dichas glandulas, y la actividad de las glandulas sebaceas vana con la edad, siendo las glandulas mas activas en la pubertad.

En un paciente con seborrea, las glandulas sebaceas estan agrandadas, especialmente junto a la nariz y otras partes de la cara. La afeccion predispone al acne y es habitual en la pubertad, durando por lo general unos pocos anos.

El acne se desarrolla como resultado de obstrucciones de los folfculos. La hiperqueratinizacion y la formacion de un tapon de queratina y sebo (un microcomedon) es el cambio mas temprano. El microcomedon puede agrandarse para formar un comedon abierto (espinilla negra) o un comedon cerrado (quistes miliares). Los comedones son el resultado directo de que las glandulas sebaceas se obstruyan con sebo, un aceite de origen natural, y celulas cutaneas muertas. En estas condiciones, la bacteria de origen natural Propionibacterium acnes, en gran medida comensal, puede provocar inflamacion, conduciendo a lesiones inflamatorias (papulas, pustulas infectadas o nodulos) en la dermis alrededor del microcomedon o comedon, lo que da como resultado enrojecimiento y puede dar como resultado cicatrices o hiperpigmentacion.

El compuesto 24R-(+)-5p-colestano-3a,7a,12a,24,26,27-hexol (designado como 24R-escimnol) se produce como un ester de sulfato en peces, rayas y tiburones, y es considerado un componente normal de la bilis de todos los peces elasmobranquios. Hammarsten (Z. Physiol. Chem. (1898) 24; 322) describio por primera vez el escimnol como un alcohol que se produce en forma de un sulfato en la bilis del tiburon del norte Scymnus borealis.

La estructura qrnmica del escimnol fue notificada por Bridgewater et al. (Biochem. J. (1962) 82: 285) como 5p- colestan-3a,7a,12a,24e,26,27-hexol (o 5p-escimnol). Sin embargo, la configuracion estereoqmmica en la posicion 24 del escimnol no fue identificada por Bridgewater et al. - existen tres posibilidades en la configuracion en esta posicion, concretamente, 24R, 24S o una mezcla racemica de 24R y 24S. Bridgewater et al. tambien desvelaron un metodo para el aislamiento del escimnol de su sulfato de origen natural, asf como una smtesis parcial de escimnol (en forma de una mezcla racemica de los compuestos 24R y 24S) a partir de acido colico. Mas recientemente, Ishida et al. (Chem. Pharm. Bull. (Japon), (1988) 36:4408) aislaron, purificaron y examinaron tanto el escimnol como su sulfato por espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear (RMN) y confirmaron completamente la estructura del 24R-escimnol.

En la Solicitud de Patente Internacional N.° PCT/AU87/00281 anterior se desvela un proceso para el aislamiento y la preparacion de un principio activo mediante la extraccion de tejidos particulares de tiburones. Este principio activo, ahora denominado "isolutrol", se aislo con un buen rendimiento a partir de un extracto acuoso de los hngados y/o vesfculas biliares de tiburones y el componente activo se identifico en el mismo como el ester de sulfato de 24(+)- 3a,7a,12a,24,26-pentahidroxi-coprostano-27-sodio (sulfato de 24R-escimnol de sodio). Este componente activo tambien se desvelo como eficaz en el tratamiento de la seborrea, en particular cuando se usa por via topica, por ejemplo, en una composicion cosmetica topica. Posteriormente, se desvelo en la Solicitud de Patente Internacional N.° PCT/AU89/00064 que el 24R-escimnol puede prepararse a partir del componente activo desvelado en la Solicitud de Patente Internacional N.° PCT/AU87/00281 y que el 24R-escimnol tiene actividad en el tratamiento de la disfuncion hepatica.

En el trabajo que conduce a la presente invencion, ahora se ha descubierto que el escimnol, racemico en C24, (en lo sucesivo en el presente documento denominado (24RS)escimnol) y sus esteres, en particular sus esteres de sulfato, y las sales farmaceuticamente aceptables de los esteres, son eficaces en el tratamiento de la seborrea.

Sumario de la invencion

De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona (24RS) escimnol, un ester del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester para su uso en un metodo para el tratamiento de la seborrea en un

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paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de (24RS) escimnol, un ester del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester.

Preferentemente, la administracion es por v^a topica, dermica o transdermica.

La presente invention tambien se extiende a una composition para su uso en el tratamiento de la seborrea en un paciente, que comprende una cantidad eficaz de (24RS) escimnol o un ester del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester, junto con un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.

Preferentemente, la composicion es una composicion topica, dermica o transdermica.

En otro aspecto mas, la invencion proporciona (24RS) escimnol o un ester del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester, para su uso en el tratamiento de la seborrea en un paciente.

En toda la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones a continuation, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprende" y/o variaciones tales como "comprenden" o "que comprende", se entendera que implican la inclusion de un numero entero o etapa o un grupo de numeros enteros o etapas indicados pero no la exclusion de cualquier otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas.

Description detallada de la invencion

La preparation de escimnol, racemico en C24 o (24RS) escimnol, usando acido colico como material de partida se describe por Amiet et al. (Aust. J. Chem. (1993) 46; 1347-1354) y Harney y Macrides (Steroids (2008) 73: 424-429). Hamey y Macrides (2008) tambien describen la preparacion de un escimnol (24RS) sulfatado, que esta monosulfatado en C27, en forma de una sal de sodio, que conduce a una mezcla epimerica (24RS, 25RS) de alcoholes, mientras que el sulfato de escimnol de sodio natural purificado a partir de bilis de tiburon comprende los epimeros (24R, 25R) y/o (24R, 25S).

La estructura del (24R, 25RS) sulfato de escimnol de sodio natural se expone a continuacion:

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Tambien se exponen a continuacion las estructuras de los cuatro estereoisomeros en el (24RS, 25RS) sulfato de escimnol de sodio racemico, sintetico, preparado como se describe por Harney y Macrides (2008):

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Las enzimas y los receptores de las celulas habitualmente seleccionan un enantiomero de una molecula de union quiral (sustrato o ligando) por sobre el otro enantiomero, debido a los bolsillos quiralmente selectivos dentro de sus sitios activos. Por este motivo la mayona de las moleculas biologicas naturales (por ejemplo, los aminoacidos y los azucares) estan presentes en las celulas en una sola forma quiral.

Por tanto, es habitual que un enantiomero espedfico de una biomolecula o farmaco quiral quepa facilmente en el sitio activo de una enzima o receptor diana con una alta afinidad de union y una fuerte bioactividad, mientras que el otro enantiomero o bien se ajusta y se une de manera diferente o bien no se ajusta en absoluto. Por tanto, un enantiomero de farmaco puede producir un efecto beneficioso deseado mientras que el otro enantiomero puede provocar diferentes efectos beneficiosos y/o efectos adversos. La presencia del enantiomero no beneficioso en una mezcla racemica de farmaco quiral puede dar como resultado una gama de consecuencias, por ejemplo, una bioactividad beneficiosa reducida a la mitad con respecto a la dosis global (si se trata de bioactividad (si antagoniza el enantiomero beneficioso) o efectos secundarios no deseados y/o adversos (si tiene una bioactividad y/o un perfil de toxicidad diferentes del enantiomero beneficioso).

Dada la aparicion habitual de farmacos y biomoleculas quirales que tienen enantiomeros con diferentes bioactividades, un experto en este campo no supondna que una mezcla racemica y ambos enantiomeros individuales de una molecula bioactiva quiral tengan cada uno el mismo perfil de bioactividad, especialmente porque una suposicion de este tipo podna ser potencialmente peligrosa. Por tanto, es necesario investigar caso por caso y comparar el perfil de bioactividad de una mezcla racemica con sus isomeros individuales y dilucidar su mecanismo de accion, con el fin de determinar con precision la bioactividad global de una mezcla racemica.

Por consiguiente, el hallazgo por los presentes inventores de las propiedades antisebo del escimnol racemico y el sulfato de escimnol, y de los enantiomeros no naturales individuales del escimnol y el sulfato de escimnol, es sorprendente, ya que estas no podfan suponerse a partir de las propiedades antisebo conocidas de los enantiomeros naturales del escimnol y el sulfato de escimnol.

De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona (24RS) escimnol, un ester del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester para su uso en un metodo para el tratamiento de la seborrea en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de (24RS) escimnol, un ester del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester.

Como se ha desvelado anteriormente, la presente invencion tambien se extiende a una composicion para su uso en el tratamiento de la seborrea en un paciente, que comprende una cantidad eficaz de (24RS) escimnol, un ester del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester, junto con un vehfculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto mas, la invencion proporciona (24RS)-escimnol o un ester del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester, para su uso en el tratamiento de la seborrea en un paciente.

Los esteres de (24RS) escimnol que pueden usarse de acuerdo con la presente invencion incluyen los esteres con acidos inorganicos tales como acido sulfurico o acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico o acido butmco. Cuando el ester es un ester con un acido inorganico tal como el acido sulfurico, este puede estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable tal como una sal de sodio, potasio, calcio o amonio, o una sal de amina organica.

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Preferentemente, la sustancia activa es una forma sulfatada de (24RS) escimnol, mas preferentemente el (24RS, 25RS) sulfato de escimnol de sodio racemico preparado como se describe por Harney y Macrides (2008) (en lo sucesivo en el presente documento denominado "(24RS)-escimnol racemico sintetico").

Como se usan en el presente documento, las referencias al tratamiento de la seborrea incluyen el tratamiento de la hiperseborrea o produccion de sebo aumentada, asf como el tratamiento del acne y otras enfermedades de la piel que estan relacionadas con la produccion de sebo aumentada.

De acuerdo con la presente invencion, la sustancia activa se administrara normalmente por via dermica, por via transdermica o por via topica en forma de preparaciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de la sustancia activa en una forma de dosificacion farmaceuticamente aceptable que incluye un vetnculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.

Las formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas y se describen, a modo de ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edicion, Mack Publishing Company, Pensilvania, EE.UU. La forma de dosificacion puede ser una preparacion solida, semisolida o lfquida. Por lo general, la sustancia activa constituira entre el 0,1 y el 99% en peso de la preparacion. La administracion dermica, transdermica o topica normalmente utilizana el 0,1-10% en peso, mas espedficamente el 0,5-5% en peso, de la sustancia activa en un excipiente o vetnculo dermico, transdermico o topico adecuado.

Preferentemente, la sustancia activa se formula de manera que se administre por via topica o transdermica. En dichas formulaciones, una cantidad eficaz de la sustancia activa se incorpora en un vetnculo adecuado en forma de una composicion farmaceutica/cosmetica topica que puede conformarse en una diversidad de tipos de productos incluyendo, por ejemplo, lociones, cremas, aceites, geles, barras, pulverizaciones, pomadas, pastas, mousses y cosmeticos.

Tambien son bien conocidos vetnculos farmaceuticos/cosmeticos topicos adecuados para dichas composiciones y se describen, a modo de ejemplo, en la Solicitud de Patente Internacional N.° PCT/US91/02400. Como se describe en la misma, ademas de la sustancia activa y el vetnculo adecuado, dichas composiciones farmaceutica/cosmeticas topicas tambien pueden incluir uno o mas agente o agentes potenciadores de la penetracion y/o un agente o agentes antiinflamatorios, asf como un agente o agentes protectores solares o filtros solares para potenciar la proteccion de la piel contra los efectos de la irradiacion UV.

Las composiciones de la presente invencion tambien pueden incorporar productos farmaceuticos conocidos u otros principios activos, por ejemplo, antibioticos u otras sustancias antibacterianas. Cuando se formula en forma de una composicion cosmetica, la sustancia activa se formula con un material cosmetico de base, junto con otros materiales cosmeticos normalmente incorporados en composiciones cosmeticas.

La sustancia activa se administra en las cantidades terapeuticamente eficaces. Una cantidad terapeuticamente eficaz significa aquella cantidad necesaria al menos parcialmente para alcanzar el efecto deseado o para retrasar la aparicion, inhibir la progresion o detener por completo la aparicion o progresion de la afeccion particular que se trata. Dichas cantidades dependeran, por supuesto, de la afeccion particular que se trata, de la gravedad de la afeccion y de los parametros individuales del paciente incluyendo la edad, el estado ffsico, el tamano, el peso y el tratamiento simultaneo. Estos factores son bien conocidos por los expertos habituales en la materia y pueden abordarse con la experimentacion habitual sin mas. En general se prefiere que se utilice una dosis maxima, es decir, la dosis segura mas alta de acuerdo con el criterio medico razonable. Se entendera por los expertos habituales en la materia, sin embargo, que puede administrarse una dosis mas baja o una dosis tolerable por razones medicas, razones psicologicas o virtualmente por cualquier otra razon.

Los siguientes ejemplos ilustran el uso de sustancias activas de acuerdo con la presente invencion en metodos y composiciones para el tratamiento de la seborrea.

EJEMPLO 1 - Composiciones topicas

Las siguientes composiciones muestran composiciones tfpicas para el uso topico en el tratamiento de la seborrea.

1. Crema fna

Esperma de ballena

6,0 g

Cera de abeja

6,0 g

Carbopol 934

10,0 g

Carbonato de sodio

4,75 g

Agua de rosas

5,0 ml

Aceite de almendras prensado

56,0 g

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Sustancia activa Agua destilada

0,05 g 20,6

2. Locion

Etanol

30 ml 20 mg

Sustancia activa

Agua destilada - cantidad suficiente para hacer 100 ml

EJEMPLO 2 - Estudios clinicos

En un estudio piloto inicial en seres humanos, se evaluaron 3 formulaciones topicas para determinar su eficacia en la reduccion del sebo o el tratamiento del acne.

La sustancia activa de cada una de estas formulaciones era:

Formulacion 1 - isolutrol natural (sulfato de 24R-escimnol de sodio).

Formulacion 2 - (24R)-escimnol sintetico.

Formulacion 3 - (24RS)-escimnol racemico sintetico.

En cada formulacion, la sustancia activa se incorporo al 0,015 % p/p en una locion topica sin aceites. En el estudio piloto, cada formulacion de ensayo se aplico a un lado de la cara de un sujeto de ensayo, dos veces al dfa, durante 28 dfas en el caso de las Formulaciones 1 y 2 y durante 42 dfas en el caso de la Formulacion 3. Para cada formulacion de ensayo, participaron 10 sujetos de ensayo femeninos sanos en el estudio piloto.

Para la evaluacion de la reduccion del sebo, se uso un Sebometro SM810PC (Courage + Khazaka electronic GmbH) para obtener la medicion del sebo cutaneo (lfpidos de la superficie cutanea) los dfas 0, 3, 7, 14, 21, 28, 35 y 42. Para lograr esto, se aplico una pelfcula para usos especiales del cartucho cabezal de medicion durante 30 segundos al area de piel correspondiente. El cartucho se inserto en el Sebometro SM810 PC para la determinacion electronica de variaciones en la transparencia de la pelfcula. La pantalla de cristal lfquido del instrumento presenta el resultado en terminos de pg/cm2. Se obtuvieron mediciones por duplicado en el mismo sitio en cada visita y los resultados se promediaron.

Para la evaluacion del tratamiento antiacne, se midio la reduccion de los recuentos totales de lesiones acneicas (pustulas, papulas y comedones).

Los resultados de este estudio inicial se muestran en las figuras adjuntas, como se indica a continuacion:

Figura 1 - evaluacion de la reduccion del sebo usando la Formulacion 1;

Figura 2 - evaluacion de la reduccion del sebo usando la Formulacion 2;

Figura 3 - evaluacion de la reduccion del sebo usando la Formulacion 3;

Figura 4 - reduccion de los recuentos totales de lesiones acneicas usando la Formulacion 3.

Estos resultados demuestran que la sustancia activa de la Formulacion 2, (24R)-escimnol, fue sorprendentemente al menos tan eficaz en la reduccion del sebo como la sustancia activa de la Formulacion 1, sulfato de (24R)-escimnol de sodio natural despues de 28 dfas.

Estos resultados tambien demuestran que la sustancia activa de la Formulacion 3 utilizada tanto en el estudio del sebo como en el estudio del acne, (24RS)-escimnol racemico, fue sorprendentemente al menos tan eficaz en la reduccion del sebo como las sustancias activas de las Formulaciones 1 y 2, sulfato de (24R)-escimnol de sodio natural y (24R)-escimnol, respectivamente, despues de 28 dfas, y que la reduccion del sebo continuo cuando el penodo de ensayo se extendio a 42 dfas. Esta sustancia activa tambien fue eficaz en la reduccion de los recuentos totales de las lesiones acneicas durante el penodo de ensayo de 42 dfas. En particular, estos resultados demuestran que la presencia del enantiomero no natural (24S)-escimnol en el (24RS)-escimnol racemico de la Formulacion 3 no tiene ningun efecto adverso en el estudio del sebo.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES

   1. (24RS) escimnol, un ester del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester para su uso en el tratamiento de la seborrea en un paciente.

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2. 2. El (24RS) escimnol, ester o sal para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que se usa (24RS, 25RS) sulfato de escimnol de sodio racemico.
3. 3. El (24RS) escimnol, ester o sal para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el 10 tratamiento es por la via topica, dermica o transdermica.
4. 4. Una composicion para su uso en el tratamiento de la seborrea en un paciente, que comprende una cantidad eficaz de (24RS) escimnol, un ester del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester, junto con un vehfculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.

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5. 5. La composicion para el uso de la reivindicacion 4, que comprende (24RS, 25RS) sulfato de escimnol de sodio racemico.
6. 6. La composicion para el uso de la reivindicacion 4 o la reivindicacion 5, que es una composicion topica, dermica o 20 transdermica.