ES2627700T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-dihaloacil-3-amino-acrílico - Google Patents

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 2-dihaloacil-3-amino-acrílico Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

Procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 2-dihaloacil-3-amino-acrílico de Fórmula (I) que están libres de impurezas de clorhidrato**Fórmula** en la que R1 y R2 independientemente entre sí están seleccionados de restos alquilo C1-12, arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19 o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener, dado el caso, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y un grupo SO2, Y está seleccionado de (C>=O)OR3, CN y (C>=O)NR4R5, estando seleccionados R3, R4 y R5 independientemente entre sí de restos alquilo C1-12, arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19 y R4 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos y/u otros átomos que están seleccionados de C, N, O y S pueden formar un anillo de cinco o seis miembros que puede estar sustituido con restos alquilo C1-6; y X1 y X2 se refieren independientemente entre sí a flúor, cloro, bromo y yodo, mediante reacción de fluoruros de ácido de Fórmula (II)**Fórmula** en la que X1 y X2 tienen los significados que se han mencionado anteriormente, con derivados de ácido 3-aminoacrílico de Fórmula (III)**Fórmula** en la que R1, R2 e Y tienen los significados que se han mencionado anteriormente, caracterizado porque la reacción se realiza en ausencia de bases.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 2-dihaloacil-3-amino-acrilico
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de esteres de acido 2-dihaloacil-3-amino- acrilico sin clorhidrato mediante reaccion de fluoruros de acido con derivados de acido dialquilaminoacrilico.
Los esteres de acido 2-dihaloacil-3-amino-acrilico de la Formula (I) son productos intermedios valiosos para la preparacion de derivados de acido pirazolilcarboxilico sustituidos con dihalometilo que pueden servir de precursores de principios activos fungicidas (comparese con el documento WO 03/070705).
Por Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8751-8754 ya se sabe que se obtienen esteres de acido aminoacrilico trihaloacilados cuando se hacen reaccionar las correspondientes cloroacroleinas con una amina sustituida. A este respecto, las cloroacroleinas necesarias como sustancias de partida se obtienen a partir de los correspondientes trihaloacetoacetatos mediante reaccion de Vilsmeier. Este procedimiento por un lado tiene la desventaja de que en la reaccion de Vilsmeier se tiene que emplear tricloruro de oxido de fosforo y, por otro lado, los rendimientos globales no son satisfactorios a gran escala.
El documento EP-A-1 000 926 ensena que se obtienen trihaloacilaminopropenoatos al hacer reaccionar trihaloacetoacetatos con acetales de dialquilformamida. En este caso es desventajoso que como producto secundario aparece el compuesto desacilado y se tiene que separar del producto deseado, lo que conduce a costes adicionales y perdidas de rendimiento.
El documento WO 03/051820 ensena que se pueden obtener derivados de acido 2-perhaloacil-3-aminoacrilico al hacer reaccionar esteres de acido 3-aminoacrilico con anhidridos de acido perhaloalquilcarboxilico. El procedimiento descrito, sin embargo, no es adecuado para preparar derivados de acido aminoacrilico sustituidos con dihalocilo, ya que en presencia de un hidrogeno a, en presencia de trietilamina, se escinde cloruro de hidrogeno. Los dihalocetenos que se generan asi son compuestos muy inestables (comparese con J. Org. Chem. 1968, 33, 816), que tienden a la polimerizacion.
Por el documento WO 2005/042468 se sabe que se pueden obtener derivados de acido 2-perhaloacil-3- aminoacrilico al hacer reaccionar ester de acido 3-aminoacrilico con halogenuros de acido en presencia de una base organica. En estos procedimientos se generan en cantidades equimolares sales, por ejemplo, clorhidratos, que se tienen que separar del producto mediante filtracion o tratamiento acuoso. Cuando en lo sucesivo, en relacion con la invencion, se usa el termino “clorhidratos”, el termino comprende todas las impurezas que se producen debido a la reaccion con la base, por ejemplo, clorhidratos, HCl, otras sales. Sin embargo, unicamente mediante filtracion no se puede producir una separacion completa de los productos de los clorhidratos, de tal manera que quedan ciertas cantidades de los clorhidratos en el producto. Tambien un tratamiento acuoso es inadecuado en muchos casos, ya que numerosos acidos 2-perhaloacil-3-aminoacrilicos, tales como por ejemplo acido 2,2-difluoroacetil-3-amino- acrilico, son sensibles a hidrolisis.
Ademas, el uso de una base organica encarece el procedimiento y conduce a desechos adicionales.
Sin embargo, la retirada completa de los clorhidratos de los esteres de acido 2-perhaloacil-3-aminoacrilicos es de gran importancia para la sintesis, ya que en su reaccion con alquilhidrazinas se ve perjudicada la regioselectividad del cierre de anillo debido a la presencia de HCl o clorhidratos. Asi se ha observado que en el caso de la presencia de cantidades incluso muy pequenas de clorhidratos crece la proporcion del pirazol de acido 5-haloalquil-4- carboxilico regioisomerico indeseado de forma sobreproporcional.
Asi, por ejemplo, el documento US 5.498.624 ensena que se pueden obtener derivados de 3-difluorometil-pirazol cuando se hacen reaccionar 3-alcoxiacrilatos de 2-(difluoroacetilo) con hidrazinas en disolventes proticos. Tambien aqui los rendimientos del procedimiento son insuficientes, ya que en un elevado porcentaje se producen los pirazoles isomericos indeseados y en el aislamiento del isomero deseado se generan perdidas adicionales. Por tanto, la aplicacion tecnica de un procedimiento de este tipo apenas es posible por motivos economicos.
En la reaccion de cierre de anillo de alcoxiacrilatos con derivados de hidrazina se produce en un alto porcentaje (hasta el 88 %) el pirazol de acido 5-haloalquil-4-carboxilico no deseado (comparese con J. Het. Chem. 1987, 24, 693).
Los alcoxiacrilatos de dihalometilo se preparan a partir de ester acetoacetico dihalogenado. Los esteres acetoaceticos dihalogenados no estan disponibles en el mercado y su preparacion es tecnicamente exigente, ya que requiere, por ejemplo, el empleo de ceteno. Por tanto, los compuestos no se pueden preparar de forma economica.
Por el documento WO 03/051820 se sabe que se pueden hacer reaccionar derivados de acido 2-perhaloacil-3- aminoacrilico con hidrazinas hasta dar pirazoles sustituidos con 3-perhalogeno. Mediante el uso de un disolvente aprotico se puede reducir ciertamente la formacion del isomero indeseado, pero en el caso de la aplicacion a los compuestos dihalogenados de acuerdo con la invencion la misma sigue siendo considerable.
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Por lo tanto, la presente invencion se basaba en el objetivo de poner a disposicion procedimientos nuevos y mas economicos mediante los cuales se pudieran obtener con un alto rendimiento total los esteres de acido 2-dihaloacil- 3-aminoacrilicos que estan exentos de las impurezas de clorhidrato que se han descrito anteriormente.
El objetivo se resolvio mediante un procedimiento para la preparacion de derivados de acido 2-dihaloacil-3- aminoacrilico de Formula (I)
en la que
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R1 y R2 independientemente entre si estan seleccionados de restos alquilo C1-12, arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19; o
R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso uno o dos heteroatomos adicionales seleccionados de O, S y un grupo SO2;
Y esta seleccionado de (C=O)OR3, CN y (C=O)NR4R5, estando seleccionados R3, R4 y R5
independientemente entre si de restos alquilo C1-12, arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19 y R4 y R5 junto con el atomo de N al que estan unidos y/u otros atomos que estan seleccionados de C, N, O y S pueden formar un anillo de cinco o seis miembros que puede estar sustituido con restos alquilo C1-6;
X1 y X2 se refieren independientemente entre si a fluor, cloro, bromo o yodo,
mediante reaccion de fluoruros de acido de Formula (II)
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en la que X1 y X2 tienen los significados que se han mencionado anteriormente con derivados de acido 3-amino- acrilico de Formula (III)
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en la que R1, R2 e Y tienen los significados que se han mencionado anteriormente, caracterizado porque la reaccion se realiza en ausencia de bases.
Definiciones generales
En relacion con la presente invencion, el termino halogenos (X), al menos que se defina de otro modo, comprende los elementos que estan seleccionados del grupo compuesto por fluor, cloro, bromo y yodo, usandose de forma preferente fluor, cloro y bromo y de forma particularmente preferente fluor y cloro.
Los grupos dado el caso sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes iguales o distintos en el caso de multiples sustituciones.
Los grupos alquilo sustituidos con uno o varios atomos de halogeno (-X) estan seleccionados por ejemplo de trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2, CF3CHF.
Los grupos alquilo en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de otro modo, son grupos hidrocarburo saturados, lineales, ramificados o ciclicos.
La definicion alquilo C1-C12 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo alquilo. En particular, esta definicion comprende por ejemplo los significados metilo, etilo, n-, iso-propilo, n-, iso-, sec- y t-
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butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo.
Los grupos alquenilo en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de otro modo, son grupos hidrocarburo lineales, ramificados o ciclicos que contienen al menos una insaturacion simple (doble enlace).
La definicion alquenilo C2-C12 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo alquenilo. En particular, esta definicion comprende por ejemplo los significados vinilo; alilo (2-propenilo), isopropenilo (1-metiletenilo); but-1-enilo (crotilo), but-2-enilo, but-3-enilo; hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, hex-5- enilo; hept-1-enilo, hept-2-enilo, hept-3-enilo, hept-4-enilo, hept-5-enilo, hept-6-enilo; oct-1-enilo, oct-2-enilo, oct-3- enilo, oct-4-enilo, oct-5-enilo, oct-6-enilo, oct-7-enilo; non-1-enilo, non-2-enilo, non-3-enilo, non-4-enilo, non-5-enilo, non-6-enilo, non-7-enilo, non-8-enilo; dec-1-enilo, dec-2-enilo, dec-3-enilo, dec-4-enilo, dec-5-enilo, dec-6-enilo, dec- 7-enilo, dec-8-enilo, dec-9-enilo; undec-1-enilo, undec-2-enilo, undec-3-enilo, undec-4-enilo, undec-5-enilo, undec-6- enilo, undec-7-enilo, undec-8-enilo, undec-9-enilo, undec-10-enilo; dodec-1-enilo, dodec-2-enilo, dodec-3-enilo, dodec-4-enilo, dodec-5-enilo, dodec-6-enilo, dodec-7-enilo, dodec-8-enilo, dodec-9-enilo, dodec-10-enilo, dodec-11- enilo; buta-1,3-dienilo, penta-1,3-dienilo.
Los grupos alquinilo en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de otro modo, son grupos hidrocarburo lineales, ramificados o ciclicos que contienen al menos una doble insaturacion (triple enlace).
La definicion alquinilo C2-C12 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo alquinilo. En particular, esta definicion comprende por ejemplo los significados etinilo (acetilenilo); prop-1-inilo y prop- 2-inilo.
Los grupos arilo en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de otro modo, son grupos hidrocarburo aromatico que pueden presentar uno, dos o varios heteroatomos que estan seleccionados de O, N, P y S.
La definicion arilo C5-C18 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo arilo con 5 a 18 atomos. En particular, esta definicion comprende por ejemplo los significados ciclopentadienilo, fenilo, cicloheptatrienilo, ciclooctatetraenilo, naftilo y antracenilo.
Los grupos arilalquilo (grupos aralquilo) en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de otro modo, son grupos alquilo sustituidos por grupos arilo que pueden presentar una cadena de alquileno C1-8 y que pueden presentar en la estructura de arilo uno o varios heteroatomos que estan seleccionados de 0, N, P y S.
La definicion grupo aralquilo C7-C19 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo arilalquilo con en total 7 a 19 atomos en la estructura y en la cadena de alquileno. En particular, esta definicion comprende por ejemplo los significados bencil- y feniletilo.
Los grupos alquilarilo (grupos alcarilo) en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de otro modo, son grupos arilo sustituidos por grupos alquilo que pueden presentar una cadena de alquileno C1-8 y que pueden presentar en la estructura de arilo uno o varios heteroatomos que estan seleccionados de 0, N, P y S.
La definicion grupo alquilarilo C7-C19 comprende el mayor intervalo definido en el presente documento para un grupo alquilarilo con en total 7 a 19 atomos en la estructura y la cadena de alquileno. En particular, esta definicion comprende por ejemplo los significados tolilo 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden estar presentes dado el caso como mezclas de distintas posibles formas isomericas, en particular de esteroisomeros tales como, por ejemplo isomeros E y Z, treo y eritro asi como opticos, pero dado el caso tambien de tautomeros. Se desvelan y reivindican los isomeros tanto E como Z al igual que los isomeros treo y eritro asi como los opticos, mezclas discrecionales de estos isomeros asi como las posibles formas tautomericas.
Se ha constatado que los derivados de acido 2-dihaloacil-3-dialquilaminoacrilico preparados segun el procedimiento de acuerdo con la invencion, que estan exentos de impurezas de clorhidrato, se pueden hacer reaccionar con altos rendimientos y selectividades (relacion derivados de acido 3-dihalometil-2H-pirazol-4-carboxilico << derivados de acido 3-dihalometil-1 H-pirazol-4-carboxilico). La reaccion total sigue el esquema de reaccion general 1.
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Fluoruros de acido (II)
Los fluoruros de acido usados al llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invencion como sustancias de partida estan definidos en general por la Formula (II). En la Formula (II), los restos X1 y X2 se refieren independientemente entre si a fluor, cloro, bromo y yodo, preferentemente a fluor, cloro y bromo, de forma particularmente preferente ambos grupos son fluor.
Los fluoruros de acido de la Formula (II) son agentes quimicos de sintesis conocidos y se pueden preparar por ejemplo de forma sencilla a partir de eteres de tetrafluoroetilmetilo de acuerdo con el Esquema III (D. England, J. Org. Chem. 1984, 49, 4007-4008).
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Derivados de acido dialquilaminoacrNico (III)
Los derivados de acido dialquilaminoacrilico usados al llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invencion como sustancias de partida estan definidos de forma general por la Formula (III). En esta formula
R1 y R2 R1 y R2
Y
pueden estar seleccionados independientemente entre si de restos alquilo C1-12, arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19, o
junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso uno o dos heteroatomos adicionales seleccionados de O, S y un grupo SO2,
puede estar seleccionado de grupos ester acido carboxilico ((C=O)OR3), grupos nitrilo (CN) y grupos amida ((C=O)NR4R5), estando seleccionados R3, R4 y R5 independientemente entre si de restos alquilo C1-12, arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19 y R4 y R5 junto con el atomo de N al que estan unidos y/u otros atomos que estan seleccionados de C, N, O y S pueden formar un anillo de cinco o seis
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miembros que puede estar sustituido con restos alquilo Ci-6.
Preferentemente
R1 y R2 pueden estar seleccionados independientemente entre si de metilo, etilo, n-propilo o /so-propilo,
R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un anillo piperidinilo o pirrolidinilo,
Y puede estar seleccionado de (C=O)OR3, estando seleccionado R3 de metilo, etilo, n-propilo o /so-propilo. De forma particularmente preferente
R1 y R2 pueden ser metilo y
Y puede ser -(C=O)OC2H5.
Los esteres de acido dialquilaminoacrilico de Formula (III) son agentes quimicos de sintesis conocidos y estan disponibles en el mercado.
Son ejemplos de esteres de acido dialquilaminoacrilico adecuados de acuerdo con la invencion ester de metilo de acido 3-(N,N-dimetilamino)-acrilico, ester de etilo de acido 3-(N,N-dimetilamino)-acrilico, ester de etilo de acido 3- (N,N-dietilamino)-acrilico, nitrilo de acido 3-(N,N-dimetilamino)-acrflico, dimetilamida de acido 3-(N,N-dimetilamino)- acrilico y dietilamida de acido 3-(N,N-dimetilamino)-acrilico, prefiriendose en particular ester de etilo de acido 3-(N,N- dimetilamino)-acrilico.
Los procedimientos para la preparacion de esteres de acido dialquilaminoacrilico se han descrito previamente en el estado de la tecnica, por ejemplo, en el documento EP-A-0 608 725.
Los procedimientos para la preparacion de dialquilaminoacrilonitrilos se han descrito en el estado de la tecnica, por ejemplo por Rene y col. en Synthesis (1986), (5), 419-420.
Los derivados de acido dialquilaminoacrilico se pueden purificar, en caso necesario, por ejemplo mediante destilacion. Sin embargo, en general esto no es necesario en relacion con la reaccion de acuerdo con la invencion.
La relacion molar de derivados de acido dialquilaminoacrilico (III) a fluoruros de acido (II) empleados puede encontrarse por ejemplo en de 0,5 a 3, preferentemente de 0,8 a 2, de forma particularmente preferente de 1,0 a 1,5.
El procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo preferentemente en un diluyente/disolvente organico. Para esto son particularmente adecuados hidrocarburos alifaticos, aliciclicos o aromaticos tales como por ejemplo petroleter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina e hidrocarburos halogenados tales como clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano. De forma particularmente preferente se usa tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, de forma muy particularmente preferente tolueno, clorobenceno, acetonitrilo o xileno, nitrilos, amidas, eteres.
El procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo en ausencia de bases, es decir, sin adicion de una o varias bases. “Base” en relacion con el procedimiento de acuerdo con la invencion puede ser cualquier base inorganica u organica.
Son ejemplos de bases organicas bases nitrogenadas terciarias tales como por ejemplo aminas terciarias, piridinas sustituidas o no sustituidas y quinolinas sustituidas o no sustituidas, trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclohexilamina, N-metil-ciclohexilamina, N-metilpirrolidina, N- metilpiperidina, N-etilpiperidina, N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, quinaldina, N,N,N,N-tetrametiletildiamina, N,N-dimetil- 1,4-diazaciclohexano, N,N-di-etil-1,4-diazaciclohexano, 1,8-bis-(dimetilamino)naftaleno, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononano (DBN) y diazabicicloundecano (DBU).
Son ejemplos de bases inorganicas hidroxidos de metal alcalino o alcalinoterreo, hidrogenocarbonatos o carbonatos y otras bases acuosas inorganicas, se prefieren por ejemplo, hidroxido sodico, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio y acetato de sodio.
Para evitar la formacion de sales, por ejemplo, de clorhidratos, el procedimiento se lleva a cabo en ausencia de bases. Esto significa que de forma particularmente preferente no estan presentes bases en la mezcla de reaccion. En la practica no se podran evitar trazas de bases que estan presentes como impurezas. Por tanto, exento de bases significa que la parte de bases en la mezcla de reaccion no es mayor del 1 %, preferentemente no mayor del 0,1 %, de forma particularmente preferente no mayor del 0,01 % en relacion con la mezcla de reaccion.
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Al llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invencion se tiene que trabajar dentro de un intervalo de temperaturas relativamente reducido. En general, se trabaja a temperaturas de -50 a 100 °C, preferentemente -20 °C a +50 °C, de forma particularmente preferente a temperaturas de -10 °C a +45 °C.
El procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo en general a presion normal. Sin embargo, tambien es posible trabajar con mayor presion, por ejemplo, cuando se emplea el difluoroacetilfluoruro muy volatil. Mayor presion significa en este contexto 0,1 a 5 bar, preferentemente 0,15 a 4 bar, de forma particularmente preferente 0,2 a 1 bar.
El tiempo de reaccion no es critico y se puede seleccionar en un mayor intervalo dependiendo de la magnitud inicial. Basicamente, el tiempo de reaccion se encuentra en el intervalo de 30 minutos hasta 4 h, preferentemente entre 45 min y 2 h.
Al llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invencion (a) se emplea para 1 mol de fluoruro de acido de Formula (II) en general entre 0,5 moles y 3 moles, preferentemente entre 0,5 moles y 1,5 moles, de forma particularmente preferente entre 0,9 moles y 1,0 moles de un derivado de acido dialquilaminoacrilico de Formula (III).
Despues de la finalizacion de la reaccion se puede emplear la mezcla de reaccion basicamente sin purificacion adicional en el siguiente paso de reaccion (sintesis de pirazol). Se ha de considerar sorprendente que HF o sales de HF no perjudican la regioselectividad de la ciclacion con alquilhidrazinas, en particular en comparacion con HCl o los correspondientes clorhidratos. Por consiguiente se puede llevar a cabo el procedimiento sin aislamiento temporal de los derivados de acido 3-dihalometil-1 H-pirazol-4-carboxflico de Formula (I) como reaccion monoetapica.
Incluso cuando se lleva a cabo la reaccion en presencia de una base, la retirada de sales de HF tampoco es necesaria. Por consiguiente se puede llevar a cabo la reaccion con las alquilhidrazinas, preferentemente con metilhidrazina, asimismo sin perdidas de rendimiento.
Ejemplos de preparacion
Ejemplo 1
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COOEt
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Se disuelven 71,6 g (0,5 moles) de ester de etilo de acido dimetilaminoacrilico en 150 ml de tolueno y se enfria la mezcla a 0 °C. A continuacion, en el intervalo de 30-40 min a 0-3 °C se introducen 50 g (0,5 moles) de difluoroacetilfluoruro con agitacion en la solucion. Despues de 3 h de agitacion a 0-3 °C se calienta la mezcla a temperatura ambiente. Despues de la retirada completa del disolvente al vacio (10 mbar) se obtienen 105 g (95 % del valor teorico) de ester de etilo de acido 2-(difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-acrilico con una pureza del 98 % F1 (analisis de CG).
RMN de 1H (CD3CN): § = 7,88 (s, 1H), 6,47, 6,61 y 6,74 (t, 1H), 4,13-4,19 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,251,28 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 2
Se disuelven 71,6 g (0,5 moles) de ester de etilo de acido dimetilaminoacrilico en 150 ml de tolueno, se mezclan con 0,5 moles de trietilamina y se enfria la mezcla a 0 °C. A continuacion, en el intervalo de 30-40 min a 0-3 °C se introducen 50 g (0,5 moles) de difluoroacetilfluoruro con agitacion en la solucion. Despues de 3 h de agitacion a 0-3 °C se calienta la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. Despues de la retirada completa del disolvente al vacio (10 mbar) se obtienen 108 g (98 % del valor teorico) de ester de etilo de acido 2-(difluoroacetil)-3- (dimetilamino)-acrilico con una pureza del 98 % F1 (analisis de cG).
RMN de 1H (CD3CN): § = 7,88 (s, 1H), 6,47, 6,61 y 6,74 (t, 1H), 4,13-4,19 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,251,28 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 3
imagen8
Se disuelven 71,6 g (0,5 moles) de ester de etilo de acido dimetilaminoacrilico en 150 ml de tolueno y se anaden gota a gota con agitacion a 0-3 °C a una solucion de 73,7 g (0,5 moles) de dicloroacetilfluoruro. Despues de 3 h de 5 agitacion a 0-3 °C se calienta la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. Despues de la retirada completa del disolvente al vacio (10 mbar) se obtienen 114 g (90 % del valor teorico) del ester de etilo de acido 2-(dicloroacetil)-3- (dimetilamino)-acrilico. (pf. 71-72 °C).
Ejemplo 4
10
imagen9
imagen10
Se disuelven 71,6 g (0,5 moles) de ester de etilo de acido dimetilaminoacrilico en 150 ml de tolueno. Despues del enfriamiento de la mezcla a 0 °C se introduce con agitacion en el intervalo de 30-40 min a 0-3 °C 50 g (0,5 moles) de difluoroacetilfluoruro en la solucion. Despues de esto se enfria la mezcla durante 3 h a 0-3 °C y despues se enfria a - 20 °C. A esta temperatura se anaden lentamente gota a gota 26,4 g de metilhidrazina. A continuacion se agita la 15 mezcla durante otras 3 h a 0 °C, se calienta a temperatura ambiente y finalmente se agita durante 1 h a 20-25 °C.
Despues de la adicion de 500 ml de agua se separa la fase de tolueno y la fase acuosa se extrae todavia dos veces con en cada caso 100 ml de tolueno. Despues de la concentracion de las fases de tolueno combinadas se obtiene ester de etilo de acido 3-(difluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxilico (rendimiento 89 % del valor teorico) mezclado con el isomero indeseado [ester de etilo de acido 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilico] en relacion 91 : 9 20 (analitica CG/EM). Mediante lavado con hexano se puede retirar el isomero indeseado por completo. Rendimiento 85 %.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de esteres de acido 2-dihaloacil-3-amino-acr[lico de Formula (I) que estan libres de impurezas de clorhidrato
    imagen1
    en la que
    R1 y R2 independientemente entre si estan seleccionados de restos alquilo C1-12, arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19 o
    R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener, dado el caso, uno o dos heteroatomos adicionales seleccionados de O, S y un grupo SO2,
    Y esta seleccionado de (C=O)OR , CN y (C=O)NR R , estando seleccionados R , R y R independientemente entre si de restos alquilo C1-12, arilo C5-18, alquilarilo C7-19 o arilalquilo C7-19 y R4 y R5 junto con el atomo de N al que estan unidos y/u otros atomos que estan seleccionados de C, N, O y S pueden formar un anillo de cinco o seis miembros que puede estar sustituido con restos alquilo C1-6; y X1 y X2 se refieren independientemente entre si a fluor, cloro, bromo y yodo,
    mediante reaccion de fluoruros de acido de Formula (II)
    imagen2
    en la que X1 y X2 tienen los significados que se han mencionado anteriormente, con derivados de acido 3-amino- acrilico de Formula (III)
    imagen3
    en la que R1, R2 e Y tienen los significados que se han mencionado anteriormente, caracterizado porque la reaccion se realiza en ausencia de bases.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1 y R2 estan seleccionados independientemente entre si de metilo, etilo, n-propilo o /so-propilo, o R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo piperidinilo o pirrolidinilo,
    Y esta seleccionado de (C=O)OR3, estando seleccionado R3 de metilo, etilo, n-propilo o /so-propilo,
    X1 y X2 estan seleccionados independientemente entre si de fluor, cloro y bromo.
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que
    R1 y R2 son metilo,
    Y es (C=O)OC2H5 y
    X1 y X2 son ambos fluor.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, estando seleccionados los derivados de acido dialquilaminoacrilico del grupo compuesto por ester de metilo de acido 3-(N,N-dimetilamino)-acrilico, ester de etilo de acido 3-(N,N-dimetilamino)-acrilico, ester de etilo de acido 3-(N,N-dietilamino)-acrilico, nitrilo de acido 3-(N,N- dimetilamino)-acrilico, dimetilamida de acido 3-(N,N-dimetilamino)-acrilico y dietilamida de acido 3-(N,N- dimetilamino)-acrilico.
  5. 5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reaccion se realiza en un disolvente inorganico.
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