ES2626396T3 - Nuevos (ciano-dimetil-metil)-isoxazoles y [1,3,4]-tiadiazoles - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Nuevos (ciano-dimetil-metil)-isoxazoles y [1,3,4]-tiadiazoles Campo Tecnico

Esta invencion se refiere a nuevos (Ciano-dimetil-metil)-isoxazoles y [1,3,4]-tiadiazoles y su uso como agonistas de receptores cannabinoides 2 (agonistas del receptor CB2), composiciones farmaceuticas que contienen a los mismos, y metodos para utilizar los mismos como agentes para el tratamiento de trastornos o afecciones mediadas por el receptor CB2.

Antecedentes de la invencion

Los documentos de Patente WO2008014199 y WO2008039645 tratan el receptor CB2, y los usos terapeuticos de los compuestos agonistas del receptor CB2 descritos aqm. Recientemente han surgido otras pruebas que apoyan que la expresion de CB2 en las neuronas de los ganglios de la rafz dorsal se han mostrado en multiples especies (Anand y colaboradores. 2008 Pain 138:667-680). Se ha demostrado que la expresion neuronal de CB2 se altera bajo condiciones patologicas de dolor lo que sugiere un papel clave para la senalizacion neuronal de CB2. Se ha sugerido un papel para el CB2 localizado centralmente mediante informes recientes de un efecto de CB2 sobre comportamientos adictivos (Xi y colaboradores, Nat. Neuroscience 2012, 14, 1160-1166; Morales & Bonci y colaboradores, Nature Med. 2012, 18, 504-505; Aracil-Fernandez y colaboradores, Neuropsychopharmacology 2012, 37, 1749-1763) y otras afecciones en las que la impulsividad maladaptativa juega un papel (Navarrete y colaboradores, Br. J. Pharmacol. 2012, 165, 260-273). Varios estudios preclmicos han sugerido tambien un papel del CB2 hepatico en la patogenesis de esteatohepatftis y enfermedades hepaticas fibroticas (Munoz-Luque y colaboradores, JPET 2008, 324, 475-483; Reichenbach y colaboradores, JPET 2012, 340, 629-637, documento de Patente WO2011009883). Se cree que la activacion altamente selectiva del receptor CB2 con un agonista puede ofrecer vfas para aprovechar los efectos beneficiosos evitando al mismo tiempo los efectos adversos observados con los agonistas de los receptores cannabinoides CB1/CB2 dobles (vease p. ej. Expert Opinion on Investigational Drugs 2005, 14, 695-703). Es deseable por tanto proporcionar agonistas de CB2 con la actividad de CB1 minimizada.

Los documentos de Patente WO2010036630, WO2010147792 y WO2010077836 describen los agonistas del receptor CB2 que estan estructuralmente mas cercanos a los compuestos de la presente invencion.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion proporciona nuevos (Ciano-dimetil-metil)-isoxazoles y [1,3,4]tiadiazoles, esto es

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la presente invencion son agonistas del receptor CB2. Los compuestos descritos no solo son activadores potentes del receptor CB2 (ensayo 1) sino que tambien muestran

1) ninguna o baja activacion del receptor CB1 (ensayo 2), y

5 2) ninguno o bajo eflujo de MDCK (ensayo 3)

Por lo tanto, la presente invencion proporciona compuestos que muestran una combinacion de potencia como agonistas del receptor CB2, elevada selectividad frente al receptor CB1, y bajo eflujo de MDCK.

Se ha demostrado que los compuestos estructuralmente mas cercanos ejemplificados en los documentos de Patente WO2010036630, WO2010147792 y WO2010077836 no tienen este perfil equilibrado de las propiedades 10 deseables. Los compuestos de la presente invencion son por lo tanto menos propensos a causar efectos secundarios mediados por CB1 in vivo y a demostrar el eflujo in vivo en comparacion con los compuestos mas cercanos de la tecnica anterior, mientras que se espera que sean eficaces en varios modelos in vivo. Por lo tanto, se espera que tengan una mayor tolerabilidad y sean, por tanto, mas viables para el uso humano.

Definiciones generales

15 Los terminos no definidos espedficamente aqrn deben tener los significados que les danan los expertos en la tecnica a la luz de la descripcion y el contexto.

Estereoqmmica/solvatos/hidratos

A menos que se indique espedficamente, a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, una formula o nombre qmmico dado comprendera tautomeros y todos los isomeros estereo, opticos y geometricos 20 (p.ej., enantiomeros, diastereoisomeros, isomeros E/Z etc.) y racematos de los mismos asf como mezclas en

diferentes proporciones de los enantiomeros separados, mezclas de diastereoisomeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriores donde existen tales isomeros y enantiomeros, asf como sales, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos tales como por ejemplo hidratos incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.

25 Sales

La frase “farmaceuticamente aceptable” se emplea aqrn para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance de un criterio medico acertado, adecuados para su uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, y otros problemas o complicaciones, y proporcional a una razonable relacion beneficio/riesgo.

30 Como se usa aqrn, “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto parental se modifica formando las sales acidas o basicas de los mismos. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de acidos minerales u organicos de residuos basicos tales como aminas; sales alcalinas u organicas de residuos acidos tales como acidos carboxflicos; y similares. Por ejemplo, tales sales incluyen sales de amoniaco, L-arginina, betaina, benetamina, benzatina, hidroxido 35 de calcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilendiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, hidroxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidroxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidroxido de sodio, trietanolamina (2,2',2''- nitrilotris(etanol)), trometamina, hidroxido de zinc, acido acetico, acido 2,2-dicloro acetico, acido adfpico, acido algfnico, acido ascorbico, acido L-aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 2,5-dihidroxibenzoico, 40 acido 4-acetamido benzoico, acido (+)-canforico, acido (+)-canfor-10-sulfonico, acido carbonico, acido cinamico, acido dtrico, acido ciclamico, acido decanoico, acido dodecilsulfurico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxi-etanosulfonico, acido etilendiaminotetracetico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentfsico, acido D-glucoheptonico, acido D-gluconico, acido D-glucuronico, acido glutamico, acido glutarico, acido 2-oxo-glutarico, acido glicerofosforico, glicina, acido glicolico, acido hexanoico, acido hipurico, acido 45 bromddrico, acido clorddrico, acido isobutmco, acido DL-lactico, acido lactobionico, acido laurico, lisina, acido

maleico, acido (-)-L-malico, acido malonico, acido DL-mandelico, acido metanosulfonico, acido galactarico, acido naftaleno-1,4-disulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotinico, acido mtrico, acido octanoico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palmttico, acido pamoico (acido embonico), acido fosforico, acido propionico, acido (-)-L-piroglutamico, acido salidlico, acido 4-amino-salidlico, acido sebacico, acido 50 estearico, acido sucdnico, acido sulfurico, acido tanico, acido (+)-L-tartarico, acido tiocianico, acido p-toluensulfonico y acido undecilenico. Ademas se pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con cationes de metales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. (vease tambien Pharmaceutical salts, Berge, S.M. y colaboradores, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19).

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar desde el compuesto parental 55 que contiene un resto basico o acido por metodos qmmicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden

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preparar haciendo reaccionar las formas de acido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o acido apropiado en agua o en un diluyente organico como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, o mezcla de los mismos.

Las sales de otros acidos que los mencionados anteriormente que son utiles por ejemplo para purificar o aislar los compuestos de la presente invencion (p.ej., sales de trifluoruro acetato) tambien comprenden una parte de la presente invencion.

Ensayos biologicos

La actividad biologica de los compuestos se determino por los siguientes metodos.

A. Ensayos in Vitro de la potencia de CB2: cAMP de CB2 (ensayo 1)

Las celulas CHO que expresan CB2R humano (Euroscreen) se sembraron a una densidad de 10.000 celulas por pocillo en placas de 384 pocillos y se incubaron durante una noche a 37°C. Despues de eliminar el medio, las celulas se trataron con los compuestos de ensayo diluidos en un tampon de estimulacion que contiene IBMX 1mM, 0,25% de BSA y 10uM de Forskolina. El ensayo se incubo durante 30 minutos a 37°C. Las celulas se lisaron y la concentracion de cAMP se midio utilizando un kit de cAMP DiscoverX-XS, siguiendo el protocolo del fabricante. En este contexto, los agonistas disminuyeron la produccion de cAMP inducida con Forskolina mientras que los agonistas inversos incrementaran adicionalmente la produccion de cAMP inducida con Forskolina. La EC50 de los agonistas se calculo como sigue. La cantidad maxima de cAMP producida por Forskolina comparada con el nivel de cAMP inhibido por 1uM de CP55940 se define como el 100%. El valor de EC50 de cada compuesto de ensayo se determino como la concentracion a la cual se inhibfa el 50% de la smtesis de cAMP estimulada con Forskolina. Los datos se analizaron utilizando un modelo logfstico de cuatro parametros. (Modelo 205 de XLfit 4.0).

B. Ensayos in Vitro de la potencia de CB1: cAMP de CB1 (ensayo 2)

Las celulas CHO que expresan CB1R humano (Euroscreen) se sembraron a una densidad de 10.000 celulas por pocillo en placas de 384 pocillos y se incubo durante una noche a 37°C. Despues de eliminar el medio, las celulas se trataron con los compuestos de ensayo diluidos en tampon de estimulacion que contema IBMX 1mM, 0,25% de BSA y 1 uM de Forskolina. El ensayo se incubo durante 30 minutos a 37°C. Las celulas se lisaron y la concentracion de cAMP se midio utilizando un kit de cAMP DiscoverX-XS, siguiendo el protocolo del fabricante. En este contexto, los agonistas disminuiran la produccion de cAMP inducida con Forskolina mientras que los agonistas inversos incrementaran adicionalmente la produccion de cAMP inducida con Forskolina. La EC50 se calculo como sigue. La cantidad maxima de cAMP producida por Forskolina en comparacion con el nivel de cAMP inhibido por 1uM de CP55940 se define como el 100%. El valor de EC50 de cada compuesto de ensayo se determino como la concentracion a la cual se inhibfa el 50% de la smtesis de cAMP estimulada con Forskolina. Los datos se analizaron utilizando un modelo logfstico de cuatro parametros. (Modelo 205 de XLfit 4.0).

C. Evaluacion del eflujo en celulas renales caninas Madin-Darby transfectadas con el gen MDR1 humano (ensayo MDCK) (ensayo 3)

Se miden los coeficientes de permeabilidad aparente (PE) de los compuestos a traves de las monocapas de celulas MDCK-MDR1 (pH 7,4, 37°C) en direccion de transporte apical a basal (AB) y basal a apical (BA). La permeabilidad AB (PEAB) representa la absorcion del farmaco desde la sangre al cerebro y la permeabilidad BA (PEBA) el eflujo de liberacion del farmaco desde el cerebro a la sangre a traves de la permeabilidad pasiva asf como los mecanismos de transporte activo mediados por los transportadores de eflujo y absorcion que se expresan en las celulas MDCK- MDR1, predominantemente por la sobrexpresion del MDR1P-gp humano. Los compuestos se asignan a clases de permeabilidad/absorcion por comparacion de las permeabilidades AB con las permeabilidades AB de los compuestos de referencia con permeabilidad in Vitro y absorcion oral en humanos conocidas. Permeabilidades identicas o similares en ambas direcciones de transporte indican penetracion pasiva, la permeabilidad vectorial apunta a mecanismos de transporte activo adicionales. PEBA mas altos que PEAB indican la participacion de eflujos activos mediados por MDR1P-gp. El transporte activo es saturable en funcion de la concentracion.

Las celulas MDCK-MDR1 (1-2 10e5 celulas/1 cm2 area) se sembraron en cartuchos de filtro (filtros de policarbonato Costar transwell o PET, tamano de poro 0,4 pm) y se cultivaron (DMEM) durante 7 dfas. Posteriormente, la expresion de MDR1 se reforzo cultivando las celulas con butirato de sodio 5 mM en medio completo durante 2 dfas. Los compuestos se disolvieron en el disolvente apropiado (como DMSO, soluciones madre 1-20 mM). Las soluciones madre se diluyeron con tampon HTP-4 (NaCl 128,13 mM, KCl 5,36 mM, MgSO4 1mM, CaCl2 1,8 mM, NaHCOa 4,17 mM, Na2HPO4 x 7H2O 1,19 mM, NaH2PO4 x H2O 0,41 mM, HEPES 15 mM, glucosa 20 mM, 0,25% de BSA, pH 7,4) para preparar las soluciones de transporte (0,1-300 pg de compuesto, DMSO final <= 0,5%). La solucion de transporte (TL) se aplica al lado del dador apical o basolateral para medir la permeabilidad A-B o B-A (3 replicas por filtro), respectivamente. El lado del receptor contiene el mismo tampon que el lado del donador. Las muestras se recogieron al principio y al final del experimento del donador y a varios intervalos de tiempo para un maximo de 2 horas tambien desde el lado del receptor para la medicion de la concentracion por HPLC-MS/MS o recuento de centelleo. Los volumenes de los receptores muestreados se reemplazaron con solucion receptora recien preparada.

Datos biologicos

Tabla 1: Datos biologicos de los compuestos de la presente invencion en relacion con los compuestos previos de la tecnica estructuralmente mas cercanos como los obtenidos en los ensayos 1, 2 y 3.

Ejemplo

Estructura CB2EC50 [nM] CB1EC50 [nM] Eflujo MDCK relacion (BA/AB)

Ejemplo 1

fl/f °* *° ?\ /r( 18 104.000 2,2

Ejemplo 7 en el documento de Patente WO2010036630

I OH lF °v° 1 fi 15 28.000 6,9

Ejemplo 134 en el documento de Patente WO2010036630

y-—oh T ,F O, ,0 9 fj—( 49 26.000 3,2

Ejemplo 2

0. ,0 ff fi—/ ;N X V ° 104 >200.000 6,5

Ejemplo 1 en el documento de Patente WO2010036630

1 OH CXI ^ x N'Xx 88 >50.000 16

Ejemplo 17 en el documento de Patente WO2010036630

1 °~ ?"X o. ,o 9 /r~i~ X N r, / \ H ° 30 8.600 4,8

Ejemplo 3

—j—=N X/ X Jii rjA h 0 8 >200.000 2,5

Ejemplo 2 en el documento de Patente WO2010036630

i °H V1 Jx x 11 150.000 7,4

Ejemplo 38 en el documento de Patente WO2010036630

1 ° Vi x> 3,1 50.000 2,3

Ejemplo 133 en el documento de Patente WO2010036630

—4-oh Vl O O'^ ° 140 >200.000 4,7

Ejemplo 4

0,36 39.400 0,75

Ejemplo 46 en el documento de Patente WO2010147792

P >7. IZ 0,27 923 0,63

Ejemplo 7 en el documento de Patente WO2010147792

j OH 0,68 8.082 1,2

Ejemplo 5

O /~~^N vCrOO cr4 ^ o 0,23 2.500 5,1

Ejemplo 47 en el documento de Patente WO2010147792

1 0 vCrxw 4 ^ 0,85 3.100 14

Ejemplo 6

0 11 87.000 1,0

Ejemplo 190 en el documento de Patente WO2010077836

CpO 0 2,8 7.870 sin datos

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Ejemplo 7

/N 25 >200.000 2,1

Ejemplo 30 en el documento de Patente WO2010147792

5,4 120.000 5,2

Ejemplo 8

N 1 0 N-N // ,,CrV-^ M 0 4,3 69.000 16

La Tabla 1 muestra una comparacion directa de las propiedades biologicas relevantes de los compuestos de la presente invencion con los de la tecnica anterior mas cercanos descritos en los documentos de Patente WO2010036630, WO2010147792 y WO2010077836 cuando se evaluaron en los ensayos 1, 2 y 3. Los datos demuestran que los compuestos de la presente invencion tienen un perfil mas equilibrado en terminos de potencia de CB2, actividad de CB1 y eflujo de MDCK.

Metodo de tratamiento

La presente invencion se refiere a compuestos que son utiles en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad, trastorno y/o afeccion en donde la activacion de los receptores cannabinoides 2 es de beneficio terapeutico, que incluye pero no se limita al tratamiento y/o prevencion del dolor; enfermedades inflamatorias y/o afecciones asociadas; y trastornos psiquiatricos y/o afecciones asociadas.

En vista de su efecto farmacologico, las sustancias son adecuadas para el tratamiento de una enfermedad o afeccion seleccionada de la lista que consiste en

(1) dolor agudo tal como por ejemplo dolor de muelas, dolor peri- y postoperatorio, dolor traumatico, dolor muscular, dolor causado por quemaduras, quemadura solar, neuralgia del trigemino, dolor causado por colicos, asf como espasmos del tracto gastrointestinal o del utero; esguinces;

(2) dolor visceral tal como por ejemplo dolor pelvico cronico, dolor ginecologico, dolor antes y durante la menstruacion, dolor causado por pancreatitis, ulceras pepticas, cistitis intersticial, colico renal, colecistitis, prostatitis, angina de pecho, dolor causado por intestino irritable, dispepsia no ulcerosa y gastritis, prostatitis, dolor toracico no cardiaco y dolor causado por isquemia miocardica e infarto cardiaco;

(3) dolor neuropatico tal como dolor lumbar, dolor de cadera, dolor de pierna, neuralgia no herpetica, neuralgia post herpetica, neuropatfa diabetica, radioculopatfa lumbosacral, dolor inducido por lesion nerviosa, dolor neuropatico relacionado con el smdrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS), traumatismo craneal, toxina y quimioterapia causada por lesiones nerviosas, dolor del miembro fantasma, esclerosis multiple, avulsiones de rafces, mononeuropatfa traumatica dolorosa, polineuropatfa dolorosa, smdrome del dolor talamico, dolor post accidente cerebrovascular, lesion del sistema nervioso central, dolor post quirurgico, smdrome del tunel carpiano, neuralgia trigeminal, smdrome post mastectoirna, smdrome posttoracotoirna, dolor de munon, dolor del movimiento repetitivo, dolor neuropatico asociado a hiperalgesia y alodinia, alcoholismo y otros dolores inducidos por farmacos;

(4) dolor mediado por receptores inflamatorios/dolorosos en relacion con enfermedades tales como por ejemplo osteorartritis, artritis reumatoide, artropatfa inflamatoria, fiebre reumatica, tendinitis-sinovitis, bursitis, tendinitis, gota y artritis de gota, artritis traumatica, vulvodinia, dano y enfermedades de los musculos y fascia, artritis juvenil, espondilitis, soriasis-artritis, miosftidos, enfermedad dental, gripe y otras infecciones vmcas tales como resfriados, lupus eritematoso sistematicos o dolor causado por quemaduras;

(5) dolor tumoral asociado con canceres tales como por ejemplo leucemia linfatica o mieloide, enfermedad de Hodgkin, linfomas de no-Hodgkin, linfogranulomatosis, linfosarcomas, tumores malignos solidos y metastasis extensas;

(6) enfermedades de dolores de cabeza de varios ongenes, tales como por ejemplo cefalea en racimos, migrana (con o sin aura) y dolores de cabeza por tension;

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(7) dolor mantenido simpaticamente como el smdrome del dolor regional complejo tipo I y II;

(8) afecciones dolorosas de origen mixto, tales como por ejemplo dolor de espalda cronico incluyendo lumbago, o fibromialgia, ciatica, endometriosis, calculo renales;

(9) enfermedades inflamatorias y/o edematosas de la piel y membranas mucosas, tales como por ejemplo dermatitis alergica y no alergica, dermatitis atopica, soriasis, quemaduras, quemaduras solares, inflamaciones bacterianas, irritaciones e inflamaciones desencadenadas por sustancias qmmicas o naturales (plantas, insectos, picaduras de insectos), picazon; inflamacion de las encfas, edema despues del trauma causado por quemaduras, angioedema o uveitis;

(10) enfermedades vasculares y cardiacas que estan relacionadas con la inflamacion como arterioesclerosis incluyendo aterosclerosis de trasplante cardiaco, panarteritis nodosa, periarteritis nodosa, arteritis temporal, granulomatosis de Wegner, artritis de celulas gigantes, lesion por reperfusion y eritema nodoso, trombosis (p.ej., trombosis venosa profunda, renal, hepatica, trombosis de vena porta); enfermedad de la arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, infarto de miocardio, embolia, accidente cerebro vascular, trombosis incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamacion de la placa coronaria, inflamacion inducida por bacterias incluyendo inflamacion inducida por Chlamydia, inflamacion inducida por virus, e inflamacion asociada con procesos quirurgicos tales como injertos vasculares incluyendo cirugfa de bypass de la arteria coronaria, procedimientos de revascularizacion incluyendo angioplastia, colocacion de endoprotesis, endarterectoirna, u otros procedimientos invasivos que implican arterias, venas y capilares, restenosis arterial;

(11) cambios inflamatorios relacionados con enfermedades de las vfas respiratorias y los pulmones tales como asma bronquial, incluyendo asma alergico (atopico y no atopico) asf como broncoespasmo en el esfuerzo, asma inducida ocupacionalmente, exacerbacion vmca o bacteriana de un asma existente y otras enfermedades asmaticas no inducidas alergicamente; bronquitis cronica y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) incluyendo enfisema pulmonar, exacerbacion vmca o bacteriana de bronquitis cronica o bronquitis obstructiva cronica, smdrome de dificultad respiratoria aguda en adultos (ARDS), bronquitis, inflamacion pulmonar, rinitis alergica (estacional y durante todo el ano) rinitis vasomotora y enfermedades causada por polvo en los pulmones tales como aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis, alveolitis alergica exogena, fibrosis pulmonar, bronquiectasia, enfermedades pulmonares en la deficiencia de alfa 1 -antitripsina y tos;

(12) enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal incluyendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, smdrome del intestino irritable, pancreatitis;

(13) inflamacion asociada a enfermedades del ofdo, nariz, boca y garganta como gripe e infecciones vmcas/bacterianas tales como el resfriado comun, rinitis alergica (estacional o perenne), faringitis, tonsilitis, gingivitis, laringitis, sinusitis, y rinitis vasomotora, fiebre, fiebre del heno, tiroiditis, otitis, afecciones dentales como dolor de muelas, afecciones perioperativas y post-operativas, neuralgia trigeminal, uveitis; iritis, queratitis alergica, conjuntivitis, blefaritis, neuritis nerviosa optica, coroiditis, glaucoma y oftalmia simpatica, asf como dolores de la misma;

(14) diabetes mellitus y sus comorbilidades/efectos/complicaciones (tales como vasculopatfa diabetica, hipertension, dislipidemia, neuropatfa diabetica, miocardiopatfa, retinopatfa diabetica, enfermedad ocular, nefropatfa diabetica, enfermedad hepatica) y smtomas diabeticos de insulitas (por ejemplo hiperglucemia, diuresis, proteinuria y aumento de la excrecion renal de nitrito y calicrema); e hipotension ortostatica;

(15) sepsis y shock septico despues de infecciones bacterianas o despues de un traumatismo;

(16) enfermedades inflamatorias de las articulaciones y tejido conectivo tales como enfermedades vasculares del tejido conectivo, esguinces y fracturas, y enfermedades musculoesqueleticas con smtomas inflamatorios tales como fiebre reumatica aguda, polimialgia reumatica, artritis reactiva, artritis reumatoide, espondilartritis, y tambien osteoartritis, e inflamacion del tejido conectivo de otros ongenes, y colagenosas de todos los ongenes tales como lupus eritematoso sistemico, escleroderma, polimiositis, dermatomiositis, smdrome de Sjogren, enfermedad de Still o smdrome de Felty; asf como enfermedades vasculares tales como panarteritis nodosa, poliartritis nodosa, periarteritis nodosa, arteritis temporal, granulomatosis de Wegner, arteritis de celulas gigantes, arteriosclerosis y eritema nodoso;

(17) enfermedades y danos al sistema nervioso central tales como por ejemplo edema cerebral y el tratamiento y prevencion de enfermedades psiquiatricas tales como depresion, por ejemplo, y para el tratamiento y prevencion de epilepsia;

(18) trastornos de la motilidad o espasmos de estructura y organos respiratorios, genito-urinario, gastro-intestinales incluyendo biliares o vasculares;

(19) fiebre post-operatoria

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(20) arteriosclerosis y afecciones relacionadas;

(21) enfermedades del tracto genito-urinario tales como por ejemplo incontinencia urinaria y afecciones relacionadas, hiperplasia prostatica benigna y vejiga hiperactiva, nefritis, cistitis (cistitis intersticial);

(22) obesidad morbida y afecciones relacionadas incluyendo apnea del sueno, trastorno alimenticio y complicaciones;

(23) enfermedades neurologicas tales como edema cerebral y agioedema, demencia cerebral como p.ej., la enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, demencia senil; esclerosis multiple, epilepsia, epilepsia del lobulo temporal, epilepsia resistente a farmacos, accidente cerebrovascular, miastenia gravis, enfermedades cerebrales y menmgeas como encefalomielitis, meningitis, HIV asf como esquizofrenia, trastornos delirantes, autismo, trastornos afectivos y trastornos tic, enfermedad de Huntington;

(24) deterioros cognitivos asociados con esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurologicos y psiquiatricos. Con respecto a la enfermedad de Alzheimer, los compuestos de formula general (I) pueden ser tambien utiles como agentes modificadores de la enfermedad;

(25) enfermedades relacionadas con el trabajo como neumoconiosis, incluyendo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis;

(26) otros estados patologicos y afecciones como epilepsia, shock septico p.ej., como agentes antihipovolemico y/o antihipotensivo, sepsis, osteoporosis, hiperplasia prostatica benigna y vejiga hiperactiva, nefritis, pruritos, vitiligo, alteraciones de la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, reacciones alergicas a la piel, smdromes mixtos vascular y no vascular, shock septico asociado con infecciones bacterianas o con traumatismos, lesion del sistema nervioso central, dano tisular y fiebre postoperatoria, smdromes asociados con picazon;

(27) ansiedad, depresion, epilepsia, impulsividad, afecciones en las que la impulsividad maladaptativa juega un papel, anorexia nerviosa, ingesta compulsiva, abuso de drogas (p.ej. ***a), abuso de alcohol, abuso de nicotina, trastornos lfmite de personalidad, atencion deficiente y trastornos hiperactivos y enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. El tratamiento de los trastornos afectivos incluyen trastornos bipolares, p.ej., psicosis maniaco-depresiva, estados psicoticos extremos, p.ej., mama y cambios de humor excesivos para los que se busca una estabilizacion conductual. El tratamiento de los estados de ansiedad incluye ansiedad generalizada asf como ansiedad social, agorafobia y estados de comportamiento caracterizados por la retirada social, p.ej., smtomas negativos;

(28) enfermedades que implican la proliferacion vascular patologica, p.ej., angiogenesis, restenosis, proliferacion del musculo liso, proliferacion de celulas endoteliales y generacion de nuevos vasos sangumeos o afecciones que requieren la activacion de la neovascularizacion. La enfermedad angiogenica puede ser por ejemplo degeneracion macular relacionada con la edad o proliferacion vascular asociada con los procedimientos quirurgicos, p.ej., angioplastia y derivaciones AV. Otros posibles usos son los tratamientos de arteriosclerosis, neovascularizacion de placas, miocardiopatfa hipertrofica, angiogenesis miocardica, enfermedad valvular, infarto de miocardio, colaterales coronarios, colaterales cerebrales y angiogenesis de la extremidad isquemica;

(29) enfermedades hepaticas inflamatorias y fibroticas que incluyen resistencia a la insulina, esteatohepatitis no alcoholica, cirrosis hepatica, carcinoma hepatocelular, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad hepatica alcoholica, lesion hepatica inducida por farmacos, hepatitis vmica.

De acuerdo con otra realizacion, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o prevencion del dolor neuropatico.

Otro aspecto es el uso de un compuesto de la presente invencion para el tratamiento y/o prevencion del dolor.

La presente invencion tambien se refiere al uso de los compuestos para el tratamiento del dolor neuropatico asociado con una enfermedad o afeccion seleccionada de la lista que consiste en neuropatfa periferica diabetica, radiculopatfa lumbosacra y neuralgia post herpetica.

Tambien se describe un metodo para el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad o afeccion como se menciono anteriormente, metodo que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion a un ser humano.

La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de la invencion como un medicamento.

Ademas, la presente invencion se refiere al uso de los compuestos para el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad, trastorno o afeccion en donde la activacion del receptor cannabinoide 2 es de beneficio terapeutico.

5

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25

30

35

40

El intervalo de dosis de los compuestos de la invencion aplicable por d^a es normalmente de 1 a 1.000 mg, preferiblemente de 5 a 800 mg, mas preferiblemente de 25 a 500 mg. Cada unidad de dosificacion puede contener convenientemente de 1 a 1.000 mg, preferiblemente de 25 a 500 mg.

La cantidad farmaceuticamente eficaz o la dosis terapeutica dependera, por supuesto, de factores conocidos por los expertos en la tecnica tales como edad y peso del paciente, via de administracion y gravedad de la enfermedad. En cualquier caso la combinacion se administrara en dosis y de una manera que permita administrar una cantidad farmaceuticamente eficaz basandose en la cantidad unica del paciente.

Composiciones farmaceuticas

Preparaciones adecuadas para la administracion de los compuestos de la presente invencion seran evidentes para los expertos en la tecnica e incluye por ejemplo tabletas, pfldoras, capsulas, supositorios, pastillas, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, sobres, inyectables, inhaladores, polvos, etc...El contenido del compuesto(s) farmaceuticamente activo estana en un intervalo de 0,1 a 95 % en peso, preferiblemente de 5,0 a 90 % en peso de la composicion en su conjunto.

Tabletas adecuadas se pueden obtener, por ejemplo, al mezclar uno o mas compuestos de la presente invencion con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, vetnculos, desintegrantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes. Las tabletas tambien pueden consistir en varias capas.

Terapia de combinacion

Los compuestos de acuerdo con la presente invencion se pueden combinar con otras opciones de tratamiento conocidas para utilizarse en la tecnica en relacion con un tratamiento de cualquiera de las indicaciones cuyo tratamiento esta en el foco de la presente invencion.

Entre tales opciones de tratamiento que se consideran adecuados para la combinacion con el tratamiento de acuerdo con la presente invencion estan:

- farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) que incluyen inhibidores COX-2;

- agonistas del receptor opiaceo;

- agonistas o inhibidores cannabinoides de la ruta endocannabinoidea;

- agonistas del receptor de la somatostatina;

- bloqueadores de los canales de sodio;

- bloqueadores de los canales de calcio tipo N;

- moduladores serotonergicos y noradrenergicos;

- corticosteroides;

- antagonistas de los receptores H1, H2, H3 y H4 de la histamina;

- inhibidores de la bomba de protones;

- antagonistas de leucotrieno e inhibidores de 5-lipoxigenasa;

- anestesicos locales;

- agonistas y antagonistas VR1;

- agonistas nicotmicos del receptor de acetilcolina;

- antagonistas del receptor P2X3;

- agonistas y antagonistas de NGF o anticuerpos anti-NGF;

- antagonistas NK1 y NK2;

- antagonistas de Bradykinin B1;

- antagonistas de CCR2;

- inhibidores de iNOS o nNOS o eNOS;

- antagonistas de NMDA;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

- moduladores de los canales de potasio;

- moduladores GABA;

- antagonistas y moduladores de mGluR;

- moduladores serotonergicos y noradrenergicos;

- farmacos anti migrana;

- farmacos para dolor neuropatico tales como pregabalina o duloxetina;

- farmacos antidiabeticos e insulina.

En los siguientes ejemplos representativos de tales opciones de tratamiento se daran:

• farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) que incluyen inhibidores COX-2; derivados del acido propionico (alminoprofeno, benoxaprofeno, acido bucloxico, carprofeno, fenhufeno, fenoprofeno, flubiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, acido tiaprofenico, y tioxaprofeno), derivados del acido acetico (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, acido fenclocico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina, y zomepiraco), derivados del acido fenamico (acido meclofenamico, acido mefenamico, y acido tolfenamico), derivados del acido bifenil- carboxflico, oxicams (isoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (acido acetil salidlico, sulfasalacina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona), y los coxibs (celecoxib, valecoxib, rofecoxib y etoricoxib) y similares;

• farmacos antivirales como aciclovir, tenovir, pleconaril, peramivir, pocosanol y similares.

• farmacos antibioticos como gentamicina, estreptomicina, geldanamicina, doripenem, cefalexin, cefaclor, ceftacichina, cefepima, eritromicina, vancomicina, aztreonam, amoxicilina, bacitracina, enoxacina, mafenida, doxiciclina, cloranfenicol y similares;

• agonistas de los receptores opiaceos: morfina, propoxifeno (Darvon), tramadol, buprenorfina y similares;

• glucocorticosteroides tales como betametasona, budesonida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona y deflazacort; farmacos inmunosupresores, inmunomoduladores, o citostaticos que incluyen pero no se limitan a hidroxiclorquina, D-penicilamina, sulfasalicina, auranofina, mercaptopurina de oro, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, leflunomida, metrotexato, azatioprina, ciclofosfamida y acetato de glatiramer y novantrona, fingolimod (FTY720), minociclina y talidomida y similares;

• anticuerpos anti-TNF o antagonistas del receptor TNF tales como pero no limitados a Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7), CDP 571, y Ro 45-2081 (Lenercept), o agentes biologicos dirigidos contra dianas tales como pero no limitados a CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, lCAM-1, C5 y Natalizumab y similares;

• antagonistas del receptor IL-1 tales como pero no limitados a Kineret;

• bloqueadores de los canales de sodio: carbamazepina, mexiletina, lamotrigina, tectina, lacosamida y similares;

• bloqueadores de canales de calcio de tipo N: Ziconotida y similares;

• moduladores serotonergicos y noradrenergicos: paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalopram;

• antagonistas del receptor H1 de histamina: bromoftniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxicina, metdijazina, prometacina, trimepracina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetiricina, deslo-ratadina, fexofenadina y levocetiricina y similares;

• antagonistas del receptor H2 de histamina: cimetidina, famotidina y ranitidina y similares;

• antagonistas del receptor H3 de histamina: ciproxifan y similares;

• antagonistas del receptor H4 de histamina: tioperamida y similares;

• inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, pantoprazol y esomeprazol y similares;

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30

35

40

• antagonistas de leucotrienos e inhibidores de 5-lipoxigenas: zafirlukast, mon-telukast, pranlukast y zileuton y similares;

• anestesicos locales tales como ambroxol, lidocama y similares;

• moduladores de canales de potasio, como retigabina;

• moduladores GABA: lacosamida, pregbalina, gabapentina y similares;

• farmacos anti-migrana: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan, telcegepant y similares;

• anticuerpos NGF tales como R1-724 y similares;

• medicacion antidiabetica: metformina, SUs, TZDs, agonistas GLP1, inhibidor DPP4, inhibidor SGLT2, insulina.

La terapia de combinacion es tambien posible con nuevos principios para el tratamiento del dolor. La combinacion de compuestos es preferiblemente una combinacion sinergica. La sinergia, como lo describen por ejemplo Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administraron en combinacion es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administraron solos como un agente unico. En general, el efecto sinergico se demuestra mas claramente a concentraciones suboptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en terminos de menor citotoxicidad, aumento del efecto farmacologico, o algun otro efecto beneficioso de la combinacion comparado con los componentes individuales.

Parte experimental

Lista de abreviaturas

RT

BOC

EI-MS

ESI-MS

aq.

MS

MeOH

EtOH

EE

DMF

DCM

TBME

THF

Me-THF

DIPEA

HATU

Rt

d

sat.

ACN

TFA

temperatura ambiente tert-butoxi-carbonil-

espectrometna de masas inducida por electrones espectrometna de masas de ionizacion por electropulverizacion Acuoso

espectro de masas

metanol

etanol

acetato de etilo

N,N-dimetilformamida

diclorometano

tert-butilmetileter

tetrahidrofurano

metil-tetrahidrofurano

N,N-diisopropil etilamina

hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-o-(7-azabenzotriazol-1-il) uronio

tiempo de retencion dfa(s)

Saturada

acetonitrilo

acido trifluoroacetico

Metodos de HPLC:

Nombre del metodo: A

Columna: Xbridge C18, 4,6 x 30 mm, 3,5 pm

Proveedor de la columna: Waters

Gradiente/disolvente Tiempo [min]

% Disolv. [H2O, 0,1% NH3] % Disolv. [ACN] Flujo [mL/min] Temp. [°C]

0,0

97 3 5 60

0,2

97 3 5 60

1,6

0 100 5 60

1,7

0 100 5 60

5

Nombre del metodo: B

Columna: Sunfire C18, 2,1 x 30 mm, 2,5 pm

Proveedor de la columna: Waters

Gradiente/disolvente Tiempo [min]

% Disolv. [H2O, 0,1% TFA] % Disolv. [ACN] Flujo [mL/min] Temp. [°C]

0,0

99 1 1,5 60

0,02

99 1 1,5 60

1,00

0 100 1,5 60

1,10

0 100 1,5 60

10 Nombre del metodo: Columna:

Proveedor de la columan:

C

Xbridge C18, 4,6 x 30 mm, 3,5 pm Waters

Gradiente/disolvente Tiempo [min]

% Disolv. [H2O, 0,1% NH3] % Disolv. [Metanol] Flujo [mL/min] Temp. [°C]

0,0

95 5 4 60

0,15

95 5 4 60

1,7

0 100 4 60

2,1

0 100 4 60

Nombre del metodo: D

15 Columna: StableBond C18, 4,6 x 30 mm, 3,5 pm

Proveedor de la columna: Agilent

Gradiente/disolvente Tiempo [min]

% Disolv. [H2O, 0,1% TFA] % Disolv. [Metanol] Flujo [mL/min] Temp. [°C]

0,0

95 5 4 60

0,15

95 5 4 60

1,7

0 100 4 60

2,1

0 100 4 60

Nombre del metodo: E

Columna: XBridge C18, 4,6 x 30 mm, 3,5 pm

Proveedor de la columna: Waters

Gradiente/disolvente Tiempo [min]

% Disolv. [H2O, 0,1% NH3] % Disolv. [ACN] Flujo [mL/min] Temp. [°C]

0,0

95 5 4 60

0,15

95 5 4 60

1,7

0 100 4 60

2,25

0 100 4 60

5

Nombre del metodo: F

Columna: Sunfire C18, 3 x 30 mm, 2,5 pm

Proveedor de la columna: Waters

Gradiente/disolvente Tiempo [min]

% Disolv. [H2O, 0,1% TFA] % Disolv. [ACN] Flujo [mL/min] Temp. [°C]

0,0

97 3 2,2 60

0,20

97 3 2,2 60

1,20

0 100 2,2 60

1,25

0 100 3 60

1,40

0 100 3 60

10

Nombre del metodo: Columna:

Proveedor de la columna: Descripcion del aparato:

G

Sunfire C18, 4,6 x 30 mm, 3,5 pm Waters

Agilent 1100 con DAD, muestreador automatico Waters y detector Ms

Gradiente/disolvente Tiempo [min]

% Disolv. [H2O, 0,1% TFA] % Disolv. [ACN] Flujo [mL/min] Temp. [°C]

0,0

98 2 2,5 60

1,5

0 100 2,5 60

1,8

0 100 2,5 60

15 Nombre del metodo: Columna:

H

XBridge C18, 3,0 x 30 mm, 2,5 pm

5

10

15

20

25

30

Proveedor de la columna:

Waters

Descripcion del aparato:

detector Acquity con DA- y MS- de Waters y muestreador automatico

CTC

Gradiente/disolvente Tiempo [min]

% Disolv. [H2O, 0,1% NH3] % Disolv. [ACN] Flujo [mL/min] Temp. [°C]

0,0

98 2 2,0 60

1,2

0 100 2,0 60

1,4

0 100 2,0 60

Preparacion de intermedios

Intermedio 1: acido 2-Metil-2-(tetrahidro-piran-4-sulfonil)-propionico

Para datos analfticos adicionales: vease el documento de Patente WO2010036630

imagen2

Etapa 1: Tetrahidropiran-4-ol

A 75 g (0,75 mol) de tetrahidropiran-4-ona en THF (150 mL) se anade una suspension de 28,4 g (0,75mol) de LiAlH4 en THF (600mL) bajo atmosfera de nitrogeno manteniendo la temperatura por debajo de 30°C con la ayuda de un bano de hielo. Despues la reaccion se deja calentar a RT y se agita durante 5 h. La reaccion se para mediante la adicion de una solucion de NH4Cl aq. sat. hasta que cese la efervescencia. El precipitado resultante se separa por filtracion a traves de Celite® y se lava con THF (150 mL). El filtrado se concentra bajo presion reducida para dar 71,1 g de tetrahidropiran-4-ol. Rendimiento: 92%.

Etapa 2: Tetrahidropiran-4-il ester del acido toluen-4-sulfonico

A 133 g (1,31 mol) de tetrahidropiran-4-ol en piridina (1,5L) se anaden 373 g (1,95 mol) de cloruro de p- toluensulfonilo en porciones a 10°C. Despues de la adicion completa se deja calentar la reaccion a RT y se agita durante 18 h. La reaccion se vierte sobre una mezcla agitada de HCl aq./hielo. El precipitado resultante se afsla por filtracion y se disuelve en DCM (1L). La fase organica se lava con una solucion de HCl aq. 1M (1L), seguido por una solucion de NaHCO3 aq. sat. (1L) y se seca despues sobre Na2SO4. La filtracion y concentracion del filtrado bajo presion reducida da 300 g de tetrahidropiran-4-il ester del acido toluen-4-sulfonico. Rendimiento: 90%; ESI-MS: 257 [M+H]+.

Etapa 3: S-(tetrahidro-piran-4-il) ester del acido tioacetico

A 300g (1,175 mol) del tetrahidropiran-4-il ester del acido toluen-4-sulfonico en DMF (3 L) se anaden 268 g (2,35 mol) de tioacetato de potasio, seguido por cantidades cataltticas de Nal (0,12 g, 10 % mol) a RT. Despues de la adicion completa, se calienta la reaccion a 50°C durante 20 h. La mezcla de reaccion se divide entre TBME (3 L) y agua (3 L), la fase aq. se extrae con TBME (2 L), despues se satura con NaCl y se extrae otra vez con TBME (2 x 2L). Los extractos organicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtra y el disolvente se elimina bajo presion reducida para dar 153 g de S-(tetrahidro-piran-4-il) ester del acido tioacetico. Rendimiento: 81%; ESI-MS: 161 [M+H]+.

5

10

15

20

25

30

35

40

Etapa 4: Ester etilico del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4ilsulfanil)-propionico

A una solucion de 153 g (0,96 mol) del S-(tetrahidro-piran-4-il) ester del acido tioacetico en EtOH (3,5 L) se desgasifica con nitrogeno durante 0,5 h y se anaden 125 g (2,23 mol) de KOH. Despues se anade una solucion de 250 ml (1,68 mol) de a-bromoisobutirato de etilo en EtOH (1 L) durante 0,5 h, durante la cual la temperatura aumento a 40 °C. La reaccion se agita durante 18 h a RT bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se filtra, el solido se lava con EtOH (0,5 L) y el filtrado se concentra bajo presion reducida. El material crudo se carga en seco sobre sflice y se purifica por cromatogratia en columna flash en seco (sflice, eluyente: nheptanos, 2-10 EE) para dar 158 g del ester etilico del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4ilsulfanil)-propionico. Rendimiento: 71%; ESI-MS: 233 [M+H]+.

Etapa 5: Ester etilico del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4sulfonil)-propionico

A 158 g (0,68 mol) del ester etilico del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4ilsulfanil)-propionico en dioxanos/agua (4/1, 1,6 L) se anaden 835 g (1,35 mol) de OXONE® en porciones durante 50 min. La mezcla de reaccion se agita a RT durante 18 h. El solido se separa por filtracion y se lava con dioxano (1 L). Los filtrados combinados se concentran bajo presion reducida. El residuo se disuelve en EE (1,5 L) y se lava con agua (1L). La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y el disolvente se elimina bajo presion reducida para dar 166 g del ester etilico del acido 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4sulfonil)-propionico. Rendimiento: 92%; ESI-MS: 265 [M+H]+.

Etapa 6: Acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-sulfonil)-propionico

A 166 g (0,63 mol) del ester etilico del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4sulfonil)-propionico en THF/agua (4/1, 1,66 L) se anaden 50,5 g (1,26 mol) de lentejas de NaOH en porciones durante 20 min. La reaccion se agita a RT durante 2,5 d. El disolvente organico se elimina bajo presion reducida y el residuo aq. se diluye con agua (2 L) y se lava con DCM (2 L). La fase aq. se acidifica a pH 1-2 con HCl concentrado y despues se extrae con DCM (3 x 2 L). La fase acuosa acida se satura despues con NaCl y se extrae otra vez con DCM (6 x 2 L). Los extractos organicos combinados se concentran bajo presion reducida para dar 123 g del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-sulfonil)- propionico. Rendimiento: 83%; EsI-MS: 235 [M+H]-.

Intermedio 2: acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil)-propionico

Para datos anatiticos adicionales: vease el documento de Patente WO2010036630

imagen3

Etapa 1: (Tetrahidro-piran-4-il)-metanol

A 250 mL de LiAlH4 (solucion 2,3 M en THF, 0,58 mol) en THF (200 mL) se anade gota a gota una solucion de 130 mL (0,974 mol) del ester metilico del acido tetrahidro-piran-4-carboxflico en THF (900 mL) bajo atmosfera de nitrogeno. La temperatura se mantiene a 40-45°C con un bano de hielo. Una vez completada la adicion, la reaccion se agita a RT durante 1,5 h. La reaccion se enfria en un bano de hielo y se para con la adicion de agua (22 mL), solucion de NaOH aq. al 15% (21 mL) y agua (66 mL). El precipitado resultante se separa por filtracion a traves de Celite® y se lava con THF (300 mL). El filtrado se concentra bajo presion reducida para dar 102,5 g de (tetrahidro- piran-4-ii)-metanol. Rendimiento: 91%

Etapa 2: Smtesis del tetrahidro-piran-4-ilmetil ester del acido toluen-4-sulfonico

Preparado como se describe por adaptacion de la siguiente referencia bibliografica: Radziszewski, J.G. y colaboradores. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8401.

A 97 g (810 mmol) de tetrahidro-piran-4-il)-metanol en 2-metiltetrahidrofurano (190 mL) se anaden 165 mL de una solucion de NaOH aq. al 50%. A esta suspension agitada se anade gota a gota con enfriamiento una solucion de cloruro de p-toluensulfonilo (283 g, 1,46 mol) en 2-metiltetrahidrofurano (280 mL). La reaccion se agita a 30-35°C

durante 18 h. La suspension se vierte sobre una mezcla de hielo-agua (280 mL) y una solucion de HCl aq. (37%, 203 mL). Despues de la adicion de metilciclohexano (1,4 L) y hielo-agua adicional (0,2 L), la mezcla de reaccion se agita durante 2 h en bano de hielo. El precipitado cristalino resultante se afsla por filtracion y se lava con metilciclohexano (0,5 L) y agua (0,5 L). El secado bajo presion reducida a 40°C dio 216 g de tetrahidro-piran-4-ilmetil 5 ester del acido toluen-4-sulfonico. Rendimiento: 99%; ESI-MS: 271 [M+H]+

Etapa 3: S-(tetrahidro-piran-4-ilmetil) ester del acido tioacetico

Preparado como se describe por adaptacion de la siguiente referencia bibliografica: Watson, R.J. y colaboradores Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683-685

A 224 g (0,83 mol) del tetrahidro-piran-4-ilmetil ester del acido toluen-4-sulfonico en metil isobutilcetona (1,6 L) se 10 anaden 189 g (1,66 mol) de tioacetato de potasio. La suspension se agita a 70°C durante 4,5 h. La mezcla de reaccion se enfna a RT y se anade agua (1,8 L). La fase organica se lava con una solucion de K2CO3 aq. al 10% (1,8 L) y agua (1 L). La fase organica se filtra a traves de Celite® (20 g), carbon activo (20 g) y Na2SO4 (20 g) y el filtrado se concentra bajo presion reducida. El aceite residual se somete a destilacion azeotropica con metilciclohexano (200 mL) y n-heptanos (250 mL) para dar 138 g de S-(tetrahidro-piran-4-ilmetil) ester del acido 15 tioacetico. Rendimiento: 96%; ESI-MS: 175 [M+H]+

Etapa 4: Ester etflco del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil)-propionico

90 g (516 mmol) del S-(tetrahidro-piran-4-ilmetil) ester del acido tioacetico en tolueno (500 mL) bajo atmosfera de nitrogeno se enfnan en un bano de hielo. Se anade una solucion de etoxido de sodio en EtOH (21%, 231 mL) y la reaccion se agita durante 50 min. Despues, se anaden 76 mL (516 mmol) de a-bromoisobutirato de etilo y la 20 reaccion se agita durante 1 h. A la mezcla de reaccion se anaden acido acetico glacial (8,9 mL) y agua (500 mL). La fase organica se separa y se lava con agua (500 mL). Un matraz redondo de tres bocas se carga con agua (500 mL), OOXONE® (477 g, 775 mol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (5g, 15 mmol) y se anade la fase organica. La mezcla de reaccion se agita durante 2 da RT. Los solidos se separan por filtracion y se separan las fases del filtrado. La fase organica se lava con agua (2 x 500 mL). El disolvente se elimina bajo presion reducida y se somete 25 a destilacion azeotropica con tolueno para dar 125 g del ester etflco del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4- ilmetanosulfonil)-propionico. Rendimiento: 87%; ES-MS: 279 [M+H]+

Etapa 5: Acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil)-propionico

A 123 g (0,44 mol) del ester etflco del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil)-propionico en THF (450 mL) se anaden 663 mL de una solucion de NaOH aq. 2M (1,33 mol). La reaccion se agita a RT durante 1 h. A la 30 mezcla de reaccion se anade TBME (1,25 L) y se separan las fases. La fase aq. se enfna en un bano de hielo y se acidifica despues con una solucion de HCl aq. al 37% (123 mL). El precipitado resultante se afsla por filtracion, se lava con agua (200 mL) y se seca bajo presion reducida a 50°C para dar 101 g del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran- 4-ilmetanosulfonil)-propionico. Rendimiento: 91%; ESI-MS: 251 [M+H]+

Intermedio 3: Smtesis del acido 2-metil-2-[metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-propionico

35 Para datos analfticos adicionales: vease el documento de Patente WO2010036630

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A 5,00 g (43,0 mmol) de (tetrahidro-piran-il)-metanol en DCM (50 mL) se anaden 67 mg de 2,2,6,6-tetrametil-1- piperidiniloxi (0,43 mmol), una solucion de 9,04 g (108 mmol) de NaHCO3 en agua (70 mL) y 512 mg (4,30 mmol) de 40 bromuro de potasio a 20°C. La suspension se enfna en un bano de hielo a 4°C. Despues se anaden una solucion de 23,5 mL de hipoclorito de sodio (10-15% de cloro libre; 47,4 mmol) en 35 min. La suspension se agita durante 30 minutos a 4-9°C y 45 min adicionales para alcanzar 17°C. 4,80 mL de hipoclorito sodico (10-15% de cloro libre) se anaden en 15 min. La reaccion se agita durante 16 h a RT. La suspension se filtra y las fases se separan. La fase aq. se lava con 50 mL de DCM, las fases organicas combinadas se lavan con 50 mL de agua. El disolvente se 45 elimina a presion reducida dando 3,00 g de tetrahidro-piran^-carbaldehndo. Rendimiento: 61%; ESI-MS: 113 [M+H]-

Etapa 2: Acido 2-metil-2-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)]-amino]-propionico

A 0,90 g (8,76 mmol) de 2-amino-2-metil-propionico en 10 mL de MeOH se anade a RT 1,00 g (8,76 mmol) de tetrahidro-piran^-carbaldehndo. Despues de 25 min se anade Pd(OH)2 (310 mg, w=20%). La reaccion se agita a 50°C y una presion de hidrogeno de 2.757 kPa durante 18 h. Se anaden 10 mL de acetonitrilo y 20 mL de agua, se

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filtra a traves de celita para separar el catalizador y se lava con agua. El disolvente se elimina bajo presion reducida para dar 1,62 g de producto crudo que se recristaliza de MeOH y agua para dar 1,24 g del acido 2-metil-2- [(tetrahidro-piran-4-ilmetil)]-amino]-propionico. Rendimiento: 70%; ESI-MS: 202 [M+H]+

Etapa 3: Acido 2-metil-2-[metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-propionico

1,00 g (4,97 mmol) del acido 2-metil-2-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)]-amino]-propionico se suspenden en 20 mL de EtOH. Se anaden 350 mg de Pd(OH)2 (0,50 mmol, w=20%), seguido por 0,74 mL de formaldetndo (9,88 mmol; 37% en agua). La suspension se agita durante 24 horas a 100°C y una presion de hidrogeno de 2.916 kPa. La mezcla de reaccion se filtra a traves de celita y se lava con EtOH. El disolvente se elimina bajo presion reducida para dar 0,90 g del acido 2-metil-2-[metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-propionico. Rendimiento: 84%; ESI-MS: 216 [M+H]+

Intermedio 4: Smtesis del acido 2-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-metil-amino]-2-metil-propionico

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Etapa 1: Tert-butil ester del acido (1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-carbamico

5,00 g (25,0 mmol) de BOC-4-aminopiperidina se disuelven en piridina (19,8 mL) y se enfna en un bano de hielo. 2,13 mL (27,5 mmol) de cloruro de metanosulfonilo se anaden lentamente. La reaccion se agita a RT durante 16 h. Despues de diluir con agua, la reaccion se extrae con DCM. Las fases organicas se lavan con agua, se secan con MgSO4 y se filtran. El disolvente se elimina bajo presion reducida para dar 6,30 g del tert-butil ester del acido (1- metanosulfonil-piperidin-4-il)-carbamico. Rendimiento: 91%; ESI-MS: 279 [M+H]+

Etapa 2: 1-Metanosulfonil-piperidin-4-ilamina

6,30 g (22,63 mmol) del tert-butil ester del acido (1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-carbamico se disuelven en DCM (74 mL) y se anaden 17,4 mL (226 mmol) de TFA. La reaccion se agita a RT durante 16 h. El disolvente se elimina bajo presion reducida. El producto crudo se diluye con dietileter a 40°C, el precipitado se filtra, se lava con agua y se seca. El producto se disuelve en MeOH, se anade hidrogenocarbonato soportado en polfmero (PL-HCO3 MP Resin, Agilent Technologies) y la suspension se agita durante unos pocos minutos. La resina se filtra y el disolvente se elimina bajo presion reducida para dar 4,00 g de 1-Metanosulfonil-piperidin-4-ilamina. Rendimiento: 99%; ESI-MS: 179 [M+H]+; HPLC (Rt): 0,26 min (metodo E)

Etapa 3: Ester etilico del acido 2-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-2-metil-propionico

2,40 g (13,5 mmol) de 1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina se disuelven en DMF (32,8 mL). 5,58 g (40,4 mmol) de K2CO3, 3,06 mL (20,2 mmol) de 2-bromoisobutirato de etilo y 1,12 g (6,73 mmol) de KI se anaden a RT. La reaccion se agita durante 16 h. Se anaden 2-bromoisobutirato de etilo (3,06 mL) y KI (1,12 g) adicionales y la mezcla de reaccion se agita durante 16 h mas. Se anade agua y una solucion de K2CO3 aq. sat., la fase acuosa se extrae con EE. Las fases organicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se filtran. El disolvente se elimina bajo presion reducida para dar el producto crudo, que se purifica por cromatograffa en gel de sflice (eluyente: EE/MeOH 95/5) para dar 0,56 g del ester etflico del acido 2-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-2-metil-propionico. Rendimiento: 14%; ESI-MS: 293 [M+H]+; HPLC (Rt): 0,97 min (metodo E)

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Etapa 4: Ester etilico del acido 2-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-metil-amino]-2-metil-propionico

0,71 g (2,43 mmol) del ester etilico del acido 2-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-2-metil-propionico se disuelven en DMF (5,92 mL). 1,51 g (10,9 mmol) de K2CO3 y 227 pL (3,64 mmol) de ioduro de metilo se anaden a RT. La reaccion se agita durante 2 d. Ioduro de metilo adicional (227 pL) se anaden y la agitacion se continua durante 5 h. El disolvente se elimina a presion reducida. El residuo se disuelve en EE y se lava con una solucion de NaHCO3 aq. sat. y una solucion de NaCl sat. Las fases organicas se separan, se secan sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se elimina bajo presion reducida para dar 0,76 g del ester etilico del acido 2-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-metil- amino]-2-metil-propionico crudo, que se utiliza sin purificacion adicional. ESI-MS: 307 [M+H]+; HPLC (Rt): 1,09 min (metodo E)

Etapa 5: Acido 2-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-yl)-metil-amino]-2-metil-propionico

0,76 g (2,48 mmol) ester etilico del acido 2-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-metil-amino]-2-metil-propionico se disuelven en EtOH (14,3 mL) y se anaden 3,72 mL (14,9 mmol) de NaOH 4 N a RT. La reaccion se refluye durante 16 h. El disolvente se elimina bajo presion reducida, el residuo se diluye con agua y se neutraliza a pH 7 y se liofiliza. El producto se disuelve en acetona y se filtra. El disolvente se elimina bajo presion reducida para dar 0,26 g del acido 2-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-yl)-metil-amino]-2-metil-propionico. Rendimiento: 37%; ESl-MS: 279 [M+H]+; HPLC (Rt): 0,23 min (metodo D)

Intermedio 5: Acido 2-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butano-1-sulfonil)-propionico Para datos analfticos adicionales: vease WO2010036630

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Etapa 1: Ester etilico del acido 2-acetilsulfanil-2-metil-propionico

A una solucion de a-bromoisobutirato de etilo (62 g, 0,32 mol) en DMF (500 mL) a temperatura ambiente se anade tioacetato de potasio (72 g, 0,63 mol). La reaccion se agita durante 16 h y despues se concentra bajo presion reducida. El residuo se diluye con una solucion de HCl aq. 2 M (500 mL) y se extrae con EE (3 x 500 mL). Las fracciones organicas se combinan, se lavan con una disolucion de NaCl sat. (300 mL), se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran bajo presion reducida. La purificacion por cromatogratia en sflice eluyendo con heptanos/DCM proporciona 44 g del ester etilico del acido 2-acetilsulfanil-2-metil-propionico. Rendimiento: 73%; ESI-MS: 191 [M+H]+

Etapa 2: Ester etilico del acido 2-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butilsulfanil)-propionico

A una solucion de 149 g (0,785 mol) del ester etilico del acido 2-acetilsulfanil-2-metil-propionico en EtOH (1,2 L, desgasificado bajo nitrogeno durante 1 h) se anaden 169,7 g (0,105 mol) de metoxido de sodio, seguido por una solucion de 150 g (0,785 mol) de 4-bromo-1,1,1-trifluoro-butano. La reaccion se calienta a 85°C durante 3 d. El disolvente se elimina bajo presion reducida. El residuo se disuelve en DCM (1 L) y se lava con una solucion de NaHCO3 aq. saturada (2 x 1 L). La fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra y el filtrado se concentra bajo presion reducida para dar 171 g del ester etilico del acido 2-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butilsulfanil)-propionico. Rendimiento: 84%; ESI-MS: 259 [M+H]+

Etapa 3: Ester etilico del acido 2-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butano-1-sulfonyl)-propionico

A una solucion de 220 g (0,852 mol) del ester etilico del acido 2-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butilsulfanil)-propionico en dioxano/agua (1/1, 4 L) se anaden 1.047 g (1,703 mol) de OXONE® en porciones durante 0,5 h a RT. La mezcla de reaccion se agita a RT durante 18 h. El solido se separa por filtracion y se lava con dioxanos (0,5 L). El filtrado se concentra bajo presion reducida para eliminar el disolvente organico. El residuo aq. se extrae con DCM (2 x 1 L). Los extractos organicos combinados se lavan con una solucion de NaHCO3 aq. saturada (2 L), se seca sobre Na2SO4 y

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se filtra. El filtrado se concentra bajo presion reducida para dar 226 g del ester etnico del acido 2-metil-2-(4,4,4- trifluoro-butano-1-sulfonyl)-propionico. Rendimiento: 92%; ESI-MS: 291 [M+H]+

Etapa 4: Acido 2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propionico

A una solucion de 170 g (0,59 mol) de ester etflico del acido 2-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butano-1-sulfonyl)-propionico en THF (3,4 L) se anaden 225,4 g (1,76 mol) de trimetilsilanolato de potasio en porciones durante 0,5 h. La reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se acidifica con una solucion de HCl aq. 2 M (2 L) a pH 2 y se extrae con DCM (2 x 2L). Los extractos organicos combinados se secan (Na2SO4) y se filtran. El filtrado se concentra bajo presion reducida para dar 143 g del acido 2-metil-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-propionico. Rendimiento: 93%; ESI-MS: 261 [M-H]"

Intermedio 6: 2-(5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-2-metil-propionitrilo

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300 mg (3,29 mmol) de tiosemicarbazida y 370 mg (3,27 mmol) de acido 2-ciano-2-metil propanoico se disuelven en dioxano (10,0 mL) y se calienta a 90°C. Se anaden 300 pL (3,29 mmol) de POCl3 gota a gota. La reaccion se agita a 90°C durante 1 h, se enfna a RT y se diluye con HCl aq. 1N y DCM. La fase aq. se separa, se anade NaOH aq. 4 N para alcanzar un pH de 8 y despues se extrae con DCM. Despues la fase organica combinada se lava con una disolucion de NaCl sat. y se seca. El disolvente se elimina bajo presion reducida para dar 180 mg de 2-(5-amino- [1,3,4]-tiadiazol-2-il)-2-metil-propionitrilo. Rendimiento: 32%; ESI-MS: 169 [M+H]+; HPLC (Rt): 0,24 min (metodo B)

Intermedio 7: 2-(5-amino-isoxazol-3-il)-2-metil-propionitrilo

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Una solucion de tert amilato de potasio en tolueno (25%, 11,8 mL, 23 mmol) se anade lentamente a una solucion de 2,2-dimetil-malononitrilo (2,0 g, 21 mmol) y acetonitrilo (1,2 mL, 23 mmol) en tolueno (20 mL) a 40°C bajo argon. La mezcla de reaccion se agita a 40°C durante 2 h y despues se enfna a 12°C. Se anade agua (5 mL) y la mezcla se agita a 20°C durante 15 min y a 2°C durante 30 min. Filtracion, lavado con agua fna (10 mL) y secado bajo vacfo proporciona 2,30 g de 3-amino-4,4-dimetil-pent-2-endinitrilo. Rendimiento: 80%; ESI-MS: 136 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): 1,5, 4,1, 6,8 ppm.

Etapa 2: 2-(5-amino-isoxazol-3-il)-2-metil-propionitrilo

A 3-amino-4,4-dimetil-pent-2-endinitrilo (10,0 g, 74 mmol) en MeOH (150 mL) se anade N^OH-HCl (10,0 g, 144 mmol). La mezcla se agita a 40°C durante 7 h, se concentra, se suspende en acetato de isopropilo (100 mL) y se lava con NaOH aq. 4 N (2 x 100 mL) y una disolucion de NaCl sat. (50 mL). La fase organica extrafda se concentra para proporcionar 7,40 g de 2-(5-amino-isoxazol-3-il)-2-metil-propionitrilo. Rendimiento: 66%; ESI-MS: 152 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): 1,6, 5,1,6,8 ppm.

Preparacion de los compuestos de la presente invencion

Ejemplo 7: N-[5-(ciano-dimetil-metil)-[1,3,4]-tiadiazol-2-il]-2-metil-2-[metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-

propionamida

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A 270 mg (1,25 mmol) del acido 2-metil-2-[metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-propi6nico (intermedio 3) en DMF (3 mL) se anaden 450 pL (2,58 mmol) de DlPEA y 480 mg (1,26 mmol) de HATU. En un segundo matraz 110 mg de hidruro de sodio (dispersion en aceite al 60%, 2,75 mmol) se anaden a 215 mg (1,27 mmol) de 2-(5- amino[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-propionitrilo (intermedio 6) en DMF (3 mL). Despues de 10 min esta mezcla se 5 anade al acido activado. La mezcla de reaccion se agita durante 30 min adicionales, despues se filtra y se purifica por HPLC-MS para dar 50 mg de N-[5-(ciano-dimetil-metil)-[1,3,4]-tiadiazol-2-il]-2-metil-2-[metil-(tetrahidro-piran-4- ilmetil)-amino]-propionamida.

Rendimiento: 11%; ESI-MS: 366 [M+H]+; HPLC (Rt): 0,84 min (metodo A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,92-1,04 (m, 2H), 1,25 (s, 6H), 1,68-1,76 (m, 3H), 1,83 (s, 6H), 2,09 (d, J=6,53 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,23-3,33 (m, 4H), 3,79 10 (dd, J= 11,6, 3,5 Hz, 2H), 11,55 (s, 1H) ppm.

Los siguientes ejemplos se preparan de manera analoga a los procedimientos descritos anteriormente.

Ejemplo

Estructura Rendimiento (%) ESI-MS [M+H]+ HPLC (Rt) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):

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i ° n"a r ii 0 6 429 0,32 min (metodo B) I, 30 (s, 6H), 1,601,79 (m, 4H), 1,83 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,50-2,63 (m, 1H), 2,65-2,74 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,51-3,58 (m, 2H), II, 80 (s, 1H) ppm.

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Q ,,. H 16 349 0,74 min (metodo H) 0,91-1,04 (m, 2H); 1,19 (s, 6H), 1,681,75 (m, 3H), 1,69 (s, 6H), 2,05 (d, J=6,38 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,243,30 (m, 2H), 3,81 (dd, J=11,4, 3,6 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 10,9 (s, 1H) ppm.

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_ / O /'v^N O H 30 412 0,66 min (metodo H) 1,25 (s, 6H), 1,621,78 (m, 4H), 1,69 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,50-2,55 (m, 1H), 2,65-2,74 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,51-3,58 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 11,15 (s, 1H) ppm

Ejemplo 1: N-[3-(ciano-dimetil-metil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butano-1-sulfonil)-propionamida

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15 A 100 mg (0,38 mmol) del acido 2-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butano-1-sulfonil)-propi6nico (intermedio 5) en tolueno (4,07 mL) se anaden 55,3 pL (0,76 mmol) de cloruro de tionilo y 3,10 pL (0,04 mmol) de DMF. La solucion se agita a reflujo durante 1 h. En un segundo matraz 78,7 pL (0,46 mmol) de DIPEA se anaden a 63,4 mg (0,42 mmol) de 2-(5- amino-isoxazol-3-il)-2-metil-propionitrilo (intermedio 7) en tolueno (2,03 mL). La mezcla se agita a RT durante 5 min, despues se anade al cloruro de acido y se continua la agitacion a RT durante 16 h. La mezcla de reaccion se purifica 20 por HPLC-MS para dar 78,7 mg de N-[3-(ciano-dimetil-metil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(4,4,4-trifluoro-butano-1-sulfonil)- propionamida. Rendimiento: 52%; ESI-MS: 396 [M+H]+; HPLC (Rt): 1,14 min (metodo G); 1H-NMR (400 MHz,

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DMSO-d6): 1,68 (s, 6H), 1,70 (s, 6H), 1,86-1,91 (m, 2H), 2,47-2,52 (m, 2H), 3,34-3,40 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 11,64 (s, 1H) ppm.

Ejemplo 2: N-[3-(ciano-dimetil-metil)-isoxazol-5-il]-2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil)-propionamida

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Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 a partir de 100 mg (0,40 mmol) del acido 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil)-propi6nico (intermedio 2) y 66,4 mg (0,44 mmol) de 2-(5-amino-isoxazol-3-il)-2- metil-propionitrilo (intermedio 7).

Rendimiento: 48%; ESI-MS: 384 [M+H]+; HPLC (Rt): 0,96 min (metodo G); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,32-1,42 (m, 2H), 1,67 (s, 6H), 1,70-1,76 (m, 2H), 1,70 (s, 6H), 2,12-2,24 (m, 1H), 2,48-2,51 (m, 2H), 3,19 (d, J= 6,81 Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 11,57 (s, 1H) ppm.

Ejemplo 6: [3-(ciano-dimetil-metil)-isoxazol-5-il] amida del acido (S)-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carbox^lico

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A L-prolina (1,00 g; 8,69 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL), acido acetico (1,98 mL; 33,0 mmol) se anade tetrahidro- piran-4-ona (0,87 g; 8,69 mmol) y Na2SO4 (~10 equivalentes). Despues de 45 minutos de agitacion en un agitador orbitalico, se anade una resina Mp-triacetoxiborohidruro (4,27 g; 10,42 mmol). La mezcla se agita a RT durante una noche y se filtra y la resina se lava con DCM. Los filtrados combinados se lavan con una solucion de NaHCO3 aq. sat. y una solucion de NaCl sat., se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra a vado. El exceso de acido acetico se elimina mediante sucesivas destilaciones azeotropicas con tolueno en el rotavapor para dar el acido (S)-1- (Tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carboxflico. ESI-MS: 200 [M+H]+

Etapa 2: (3-[1,1-dimetil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-isoxazol-5-il)-amida del acido (S)-1-(Tetrahidro-piran-4-il)- pirrolidina-2-carboxflico

A 1,20 g (6,02 mmol) del acido (S)-1-(Tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carboxflico en DMF (50 mL) se anaden 3,67 mL (21,1 mmol) de diisopropil-etil-amina y 3,44 g (9,03 mmol) de HATU. La solucion se agita a RT durante 1 h. En un segundo matraz a 1,45 g (6,02 mmol) de 3-[1,1-dimetil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-isoxazol-5-ilamina (intermedio 7a) en DMF (25 mL) se anaden 602 mg de hidruro de sodio (dispersion en aceite al 60%; 15,1 mmol) bajo enfriamiento en un bano de hielo. Despues esta solucion se anade al acido activado y la agitacion se continua durante 48 h. La mezcla de reaccion se purifica por HPLC-MS para dar 0,51 g de (3-[1,1-dimetil-2-(tetrahidro-piran-2- iloxi)-etil]-isoxazol-5-il)-amida del acido (S)-1-(Tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carboxflico. Rendimiento: 20%; ESI- MS: 422 [M+H]+; HPLC (Rt): 1,55 min (metodo C)

Etapa 3: [3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1 -(tetrahidro- piran-4-il)-pirrolidina-2- carboxflico

A 400 mg (0,95 mmol) (3-[1,1-dimetil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-isoxazol-5-yl)-amida del acido (S)-1-(tetrahidro- piran-4-il)-pirrolidina-2-carboxflico en EtOH (6,00 mL) se anaden 119 mg (0,47 mmol) de p-toluensulfonato de 5 piridinio. La reaccion se agita a 75°C durante 28 h. La mezcla de reaccion se purifica por HPLC-MS para dar 240 mg de [3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carbox^lico. Rendimiento: 75%; ESI-MS: 338 [M+H]+; HPLC (Rt): 0,82 min (metodo D)

Etapa 4: [3-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carboxflico

A 180 mg (0,53 mmol) de [3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)- 10 pirrolidina-2-carbox^lico en dCm (1,74 mL) se anaden 317 mg (0,75 mmol) de (1,1,1 -triacetoxi-1,1-dihidro-1,2- benziodoxol-3(1H)-ona (Dess-Martin-periodinano). La mezcla de reaccion se agita a RT durante 1 h, se diluye con una solucion de NaHCO3 aq. sat. y se agita durante 30 min. adicionales. Se separan las fases; la fase organica se lava con una solucion de NaCl sat. y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se elimina bajo presion reducida, el residuo se purifica por cromatograffa en gel de sflice (eluyente: EE) para dar 93,0 mg de [3-(1,1 -dimetil-2-oxo-etil)- 15 isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carboxflico. Rendimiento: 52%; ESI-MS: 336 [M+H]+; HPLC (Rt): 1,12 min (metodo E)

Etapa 5: [3-(2-hidroxiimino-1,1-dimetil-etil)-isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2- carboxflico

A 90,0 mg (0,27 mmol) de [3-(1,1-dimetil-2-oxo-etil)-isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)- 20 pirrolidina-2-carboxflico en MeOH (3,00 mL) se anaden 22,4 mg (0,32 mmol) del hidrocloruro de hidroxilamina y 58,5

|jL (0,72 mmol) de piridina. La reaccion se agita a 60°C durante 3 h. El disolvente se elimina bajo presion reducida y el residuo se purifica por HPLC-MS para dar 79,0 mg de [3-(2-hidroxiimino-1,1-dimetil-etil)-isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carboxflico. Rendimiento: 84%; ESI-MS: 351 [M+H]+; HPlC (Rt): 1,04 min (metodo E)

25 Etapa 6: [3-(ciano-dimetil-metil)-isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carboxnico

79,0 mg (0,23 mmol) de [3-(2-hidroxiimino-1,1-dimetil-etil)-isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1 -(tetrahidro-piran-4-il)- pirrolidina-2-carboxflico se anaden a 1,00 mL de anhfdrido trifluoroacetico y se agita a 100°C durante 3 h. El disolvente se elimina bajo presion reducida. El residuo se purifica por HPLC-MS para dar 32,6 mg de [3-(ciano- dimetil-metil)-isoxazol-5-il]-amida del acido (S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carboxflico. Rendimiento: 44%; 30 ESI-MS: 333 [M+H]+; HPLC (Rt): 0,66 min (metodo F); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,31-1,53 (m, 2H), 1,57-1,65

(m, 1H), 1,69 (s, 6H), 1,69-1,81 (m, 4H), 2,01-2,14 (m, 1H), 2,50-2,66 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 1H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,77-3,88 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 9,70 (s, 1H) ppm.

Ejemplo 3: N-[3-(ciano-dimetil-metil)-isoxazol-5-il]-2-(tetrahidro-piran-4-sulfonil)-propionamida

imagen13

35 A 3,43 g (14,6 mmol) del acido 2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-sulfonil)-propionicp (intermedio 1) en 38 mL de tolueno y 17 jL de piridina a 90°C se anaden 2,60 g (21,8 mmol) de SOCh gota a gota en 20 min y la agitacion se continua durante 2 h a 90 °C. El disolvente se evapora bajo presion reducida y el residuo se coevapora dos veces con tolueno (16 mL cada vez) para dar el crudo del cloruro de acido. A 2,00 g de 2-(5-amino-isoxazol-3-il)-2-metil-propionitrilo (13,2 mmol, intermedio 7) en 14 mL de tolueno se anaden 3,80 mL (21,8 mmol) de DIPEA. A esta mezcla a 60°C se 40 anade gota a gota una mezcla del cloruro de acido en 16 mL de tolueno en 10 min y la agitacion se continua durante una noche a 50°C. Despues de la adicion de agua (24 mL) la mezcla se calienta a 70°C durante 2 h y despues se deja enfriar a RT. El precipitado se filtra, se lava con agua (2 x 8 mL) y se seca a 50°C para dar 3,43 g de N-[3- (ciano-dimetil-metil)-isoxazol-5-il]-2-(tetrahidro-piran-4-sulfonil)-propionamida.

Rendimiento: 70%; ESI-MS: 370 [M+H]+; HPLC (Rt): 0,89 min (metodo F); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,62-1,72 45 (m, 2H), 1,69 (s, 6H), 1,70 (s, 6H), 1,80-1,87 (m, 2H), 3,30-3,42 (m, 3H), 3,86-3,93 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 11,57 (s,

1H) ppm.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

   imagen1

   5 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto es

   imagen2

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto es

   imagen3

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40
3. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto es

   imagen4

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso como un medicamento.
5. 6. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en mezcla con un adyuvante, diluyente y/o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
6. 7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2 en mezcla con un adyuvante, diluyente y/o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
7. 8. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3 en mezcla con un adyuvante, diluyente y/o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
8. 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4 en mezcla con un adyuvante, diluyente y/o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
9. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento o prevencion del dolor.
10. 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-4 para uso en el tratamiento del dolor.
11. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-4 para uso en la prevencion del dolor.
12. 13. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque el dolor es dolor neuropatico.
13. 14. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropatico periferico, dolor asociado con la neuropatfa periferica diabetica, dolor asociado con radiculopatfa lumbosacral y dolor asociado con neuralgia post herpetica.
14. 15. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque el dolor es neuralgia trigeminal, smdrome del dolor regional complejo Tipo I, o smdrome del dolor regional complejo Tipo II.
15. 16. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque el dolor es dolor lumbar, dolor de cadera o dolor de pierna.
16. 17. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque el dolor es dolor neuropatico relacionado con smdrome de la inmuno deficiencia adquirida (SIDA).
17. 18. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque el dolor es dolor de espalda cronico o fibromialgia.
18. 19. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque el dolor es dolor tumoral, dolor debido al smdrome del tunel carpiano, dolor debido al intestino irritable, dolor debido a osteoartritis, o dolor debido a neuropatfa diabetica.
19. 20. Un compuesto de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 2-4 para uso en el tratamiento de smdrome del intestino irritable, osteoartritis, o neuropatfa diabetica.
20. 21. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde el dolor neuropatico es dolor post accidente cerebro vascular, dolor debido a una lesion del sistema nervioso cerebral, o dolor debido a esclerosis multiple.