ES2622953T3

ES2622953T3 - Polimorfo cristalino de una sal bisulfato de un antagonista del receptor de trombina

Info

Publication number: ES2622953T3
Application number: ES10183540.3T
Authority: ES
Inventors: Tiruvettipuram K. Thiruvengadam; Wenxue Wu; Tao Wang; John S. Chiu; Susan Bogdanowich-Knipp; Anastasia Pavlovsky; William J. Greenlee; Michael P. Graziano; Teddy Kosoglou; Madhu Chintala; Samuel Chackalamannil
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2004-01-09
Filing date: 2005-01-07
Publication date: 2017-07-10
Anticipated expiration: 2025-01-07
Also published as: MY139399A; CN1910176A; WO2005070923A1; EP1701953A1; TW200530225A; ECSP066688A; CN101899039A; CA2552786A1; CN101899039B; ZA200605550B; AR047088A1; RU2006128779A; IL176726A0; NO20063583L; KR20110039402A; AU2005206489A1; AU2005206489B2; JP4652342B2; MXPA06007830A; KR101039973B1

Abstract

Un procedimiento para la preparación del Compuesto 2 a partir del Compuesto 1 de acuerdo con la reacción: **Fórmula** que comprende: d) mezclar el Compuesto 1 en acetonitrilo para formar una mezcla; e) calentar la mezcla a una temperatura de 50 °C; y f) añadir una mezcla de ácido sulfúrico y acetonitrilo a la mezcla calentada.

Description

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DESCRIPCION

Polimorfo cristalino de una sal bisulfato de un antagonista del receptor de trombina Antecedentes de la invencion

La invencion se refiere a un polimorfo cristalino de una sal bisulfato de un antagonista del receptor de trombina, a procedimientos para la sfntesis de la sal bisulfato y a metodos para utilizar la sal bisulfato.

Antecedentes

Se sabe que la trombina tiene varias actividades en diferentes tipos de celulas y se sabe que los receptores de trombina estan presentes en tipos de celulas humanas tales como plaquetas, celulas de la musculatura lisa vascular, celulas endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto, es posible que los antagonistas del receptor de trombina, tambien conocidos como antagonistas del receptor activado por la proteasa (PAR) sean de utilidad en el tratamiento de los trastornos tromboticos, inflamatorios, ateroscleroticos y fibroproliferativos, asf como en otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor desempenan una funcion patologica.

Se han identificado los peptidos antagonistas del receptor de trombina basandose en estudios de estructura y actividad que implican sustituciones de aminoacidos en los receptores de trombina. En el trabajo de Bernatowicz et al, J. Med. Chem., vol. 39, pag. 4879-4887 (1996) se divulgan tetra- y pentapeptidos como potentes antagonistas del receptor de trombina, por ejemplo, N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N-trans-cinamoil-p- fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Tambien se divulgan antagonistas peptfdicos del receptor de trombina en el documento WO 94/03479, publicado el 17 de febrero de 1994.

En la bibliograffa se ha sugerido que los antagonistas del receptor de trombina son potencialmente utiles en el tratamiento de varias enfermedades o dolencias entre las que se incluyen, por ejemplo, la trombosis, reestenosis vascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, enfermedad cardfaca, sfndrome de coagulacion intravascular diseminada, hipertension, inflamacion, reumatismo, asma, glomerulonefritis, osteoporosis, neuropatfa y/o tumores malignos (Suzuki, Shuichi, Sol. Int. PCT WO 0288092 (2002), WO 0285850 (2002) y WO 0285855 (2002)), arritmia, inflamacion, angina, ictus, aterosclerosis, trastornos relacionados con la angiogenesis, cancer y enfermedades neurodegenerativas (Zhang, Han-cheng, PCT Sol. Int. WO 0100659 (2001), WO 0100657(2001) y WO 0100656 (2001)), trastornos hepaticos, renales y pulmonares (Chambers, R.C., “Coagulation cascade proteases and tissue fibrosis”, Biochemicai Society Transactions, 2002, 30(2), pag. 194-200), cancer (Nguyen, Quang-De, “RhoA- and RhoD-dependent regulatory switch of Ga subunit signaling by PAR-1 receptors in cellular invasion”, FASEB Journal, 2002, 16(6), pag. 565-576), melanoma (Tellez, Carmen, “Role and regulation of the thrombin receptor (PAR-1) in human melanoma”, Oncogene 22, 2003, pag. 3130-3137), carcinoma de celulas renales Kaufman, R., “Meizothrombin, an intermediate of prothrombin cleavage potently activates renal carcinoma cells by interaction with PAR-type thrombin receptors”, Oncology Reports, 2003, 10(2), pag. 493-496), enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal cronica, homeostasis vascular renal (Tognetto, Michele, “Proteinase-activated receptor-1 (PAR-1) activation contracts the isolated human renal artery in vitro”, British Journal of Pharmacology, 2003, 139(1), pag. 21-27), glomerulonefritis (Ahn, Ho-Sam, “Nonpeptide thrombin receptor antagonists”, Drugs of the Future, 2001, 26(11), pag. 1065-1085), inflamacion, (Meli, Rosaria, “Thrombin and PAR-1 activating peptide increase iNOS expression in cytokine-stimulated C6 glioma cells”, Journal of Neurochemistry, 2001, 79(3), pag. 556-563), enfermedad cronica de las vfas respiratorias (Roche, Nicolas, “Effect of acute and chronic inflammatory stimuli on expression of protease-activated receptors 1 and 2 alveolar macrophages”, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2003, 111(2), pag. 367-373), inflamacion de la vejiga (D'Andrea, Michael R., “Expression of protease-activated receptor-1 ,-2, -3 and -4 in control and experimentally inflamed mouse bladder”, American Journal of Pathology, 2003, 162(3), pag. 907-923), enfermedades, dolencias y lesiones

neurodegenerativas y/o neurotoxicas, Traynelis, Stephen Francis, “Treatment of neurodegenerative diseases and conditions using PaR-1 antagonists”, PcT Sol. Int. PCT WO 0271847 (2002)), fibrosis por radiacion, disfuncion endotelial (Wang, Junru, “Deficiency of microvascular thrombomoduiin and up-regulation of protease-activated receptor-1 in irradiated rat intestine: possible link between endothelial dysfunction and chronic radiation fibrosis”, American Journal of Pathology, June 2002, 160(6), pag. 2063-72), enfermedades periodontales (Tanaka, Nobuhisa, “Thrombin-induced Ca2+ mobilization in human gingival fibroblasts is mediated by protease-activated receptor-1 (PAR-1)”, Life Sciences, 2003, 73, pag. 301-310) y heridas (Strukova, S.M., “Thrombin, a regulator of reparation processes in wound healing”, Bioorganicheskaya Khimiya, 1998, 24(4), pag. 288-292).

Tambien se ha sugerido que los antagonistas del receptor de trombina son potencialmente antiangiogenicos (Chan, Barden, “Antiangiogenic property of human thrombin” Microvascular Research, 2003, 66(1), pag. 1-14), factores de resistencia de las celulas tumorales hacia la quimioterapia (Schiller, H., “Thrombin as a survival factor for cancer cells: thrombin activation in malignant effusions in vivo and inhibition of idarubicin-induced cell death in vitro”, Int'l. J. of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2002, 40(8), pag. 329- 335), inhibidores de la agregacion plaquetaria e inhibidores de la proliferacion de celulas de la musculatura lisa, celulas endoteliales, fibroblastos, celulas renales, celulas de osteosarcoma, celulas musculares, celulas cancerosas y/o celulas de la glia (Suzuki, supra).

Los antagonistas del receptor de trombina sustituidos se divulgan en las patentes US-6.063.847, US-6.326.380 y Acta US N.° 10/271.715.

La Solicitud U.S. No. 10/412.982, la cual se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad, 5 ensena una clase de compuestos antagonistas del receptor de trombina que tienen la siguiente formula (I):

imagen1

y la sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que los sustituyentes y las caracterfsticas 10 estructurales son las definidas en la presente memoria. Tambien se divulga en dicha solicitud un procedimiento general para la preparacion de dichos compuestos antagonistas del receptor de trombina.

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La Solicitud U.S. N.° 10/412.982 divulga ademas un compuesto antagonista del receptor de trombina especffico identificado como Ejemplo 11, en la Tabla 1, identificado en la presente memoria como Compuesto 1. El Compuesto 1 tiene la siguiente estructura:

imagen2

El Compuesto 1 exhibe buena actividad antagonista del receptor de trombina (potencia) y selectividad y es util para el tratamiento de la trombosis, otros trastornos cardiovasculares y no cardiovasculares. La Solicitud de patente 20 pendiente junto con la presente de los Estados Unidos N.° 10/705.282, que se incorpora a la presente memoria como referencia, divulga varias indicaciones y formulaciones combinatorias de los antagonistas del receptor de trombina.

Serfa provechoso mejorar las propiedades termodinamicas del Compuesto 1. Tambien serfa ventajoso producir una 25 forma cristalina estable de un compuesto relacionado con el Compuesto 1, que tenga propiedades fisicas uniformes. La invencion tiene como objetivo proporcionar estos y otros beneficios, los cuales se pondran de manifiesto a medida que avance la descripcion.

Sumario de la invencion

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La invencion proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto 2 a partir del Compuesto 1 de acuerdo con la reaccion:

que comprende:

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d) mezclar el Compuesto 1 en un disolvente organico para formar una mezcla;

e) calentar la mezcla a una temperatura de 50 °C y

f) anadir una mezcla de acido sulfurico y acetonitrilo a la mezcla calentada.

En otra realizacion, la invencion proporciona la forma cristalina del Compuesto 2

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que se puede obtener por el procedimiento anterior.

En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende la Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 que se puede obtener por el procedimiento anterior y al menos un excipiente o vehfculo solido.

Una Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 de la formula:

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que exhibe un patron de difraccion de rayos X en polvo con posiciones de pico caracterfsticas de 11,2, 16,4, 19,2 y 21,0 grados 20. Mas preferiblemente, el polimorfo cristalino exhibe un patron de difraccion de rayos X en polvo con posiciones de pico caracterfsticas de 9,9, 11,2, 16,4, 19,2, 21,0, 22,1, 23,7 y 26,7 grados 20. Aun mas preferiblemente, el polimorfo cristalino exhibe un patron de difraccion de rayos X en polvo con posiciones de pico caracterfsticas de 9,9, 11,2, 12,6, 14,5, 16,4, 19,2, 21,0, 22,1, 23,7, 26,7, 28,2 y 30,8 grados 20.

Una Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 que exhibe un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente igual al patron de difraccion de rayos X en polvo mostrado en la FIG. 1.

Una Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 que exhibe un patron de calorimetrfa diferencial de barrido sustancialmente igual al patron de calorimetrfa diferencial de barrido mostrado en la FIG. 3.

En otras realizaciones, la invencion proporciona la Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 que es el producto del procedimiento anterior.

En realizaciones adicionales, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende la Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 y al menos un excipiente o vehfculo.

La Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 se puede usar en un metodo para inhibir los receptores de trombina que comprende administrar a un mamffero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de la Forma 1 de polimorfo cristalino 1 del Compuesto 2.

La Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 se puede usar en un metodo para el tratamiento de la trombosis, aterosclerosis, reestenosis, hipertension, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardfaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombotico, ictus tromboembolico, enfermedades perifericas vasculares, trastornos

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inflamatorios, isquemia cerebral o cancer, que comprende administrar a un mamffero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de la Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2.

La Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 se puede usar en un metodo para el tratamiento de la trombosis, aterosclerosis, reestenosis, hipertension, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardfaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombotico, ictus tromboembolico, enfermedades perifericas vasculares, trastornos inflamatorios, isquemia cerebral o cancer, que comprende administrar a un mamffero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de la Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 en combinacion con por lo menos un agente cardiovascular adicional. Preferiblemente, el por lo menos un agente cardiovascular adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la biosfntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP lIb/llla, antagonistas del tromboxano, inhibidores de la adenosina difosfato, inhibidores de la ciclooxigenasa, antagonistas de la angiotensina, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diureticos e inhibidores de la agregacion plaquetaria. Mas preferiblemente, el por lo menos un agente cardiovascular adicional es aspirina o clopidogrel bisulfato.

Se tendra una mayor comprension de la invencion con los siguientes dibujos, memoria descriptiva y reivindicaciones Breve descripcion de los dibujos

La FIG. 1 es un grafico de un patron de difraccion de rayos X en polvo (PXRD) de la Forma 1 del Compuesto 2 cristalizada en acetonitrilo, generado mediante el uso de un difractometro MiniFlex de Rigaku. El grafico representa la intensidad de los picos definida por los recuentos por segundo frente al angulo de difraccion 2 0 en grados.

La FIG. 2 es un grafico de un patron de difraccion de rayos X en polvo (PXRD) de la Forma 2 del Compuesto 2 sintetizada a partir de una suspension de la sal bisulfato en acetona a temperatura ambiente. Se genero el grafico utilizando un difractometro MiniFlex de Rigaku, El grafico representa la intensidad de los picos definida por los recuentos por segundo frente al angulo de difraccion 20 en grados.

La FIG. 3 es un grafico de un termograma de Calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) de la Forma 1 del Compuesto 2 cristalizada en acetonitrilo. El grafico representa el flujo de calor normalizado en unidades de vatios/gramo (“W/g") frente a la temperatura de la muestra medida en grados C.

Descripcion detallada

Como se describe en la Solicitud de patente de los Estados Unidos Acta N.° 10/412.982, el Compuesto 1 es un potente antagonista del receptor de trombina.

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Sin embargo, se encontro que la forma de base libre del Compuesto 1 carecfa de la estabilidad cristalina inferior. Se encontro que una sal bisulfato del Compuesto 1 exhibfa caracterfsticas de estabilidad superiores y una actividad sustancialmente similar. Como se usa en la presente memoria, “bisulfato” significa HSO4. El Compuesto 2 tiene la siguiente estructura:

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Se encontro que existfan dos polimorfos cristalinos diferentes del compuesto 2. En la presente memoria se hace referenda a estas dos formas como Forma 1 y Forma 2. Se encontro que con el tiempo la Forma 2 era inestable y se revertfa a la estructura cristalina de la Forma 1. Se puede hacer referencia a las dos formas cristalinas de la sal bisulfato como polimorfos.

Se puede caracterizar al polimorfismo como la capacidad de un compuesto para cristalizar produciendo formas cristalinas diferentes, manteniendo la misma formula qufmica. Un polimorfo cristalino de una determinada sustancia farmacologica dada es qufmicamente identico a cualquier otro polimorfo cristalino de esa sustancia farmacologica, ya que contiene los mismos atomos unidos entre si de la misma manera, aunque difiere en la forma de sus cristales, lo que puede afectar a una o mas propiedades ffsicas tales como estabilidad, solubilidad, punto de fusion, densidad aparente, propiedades de flujo, biodisponibilidad, etc.

El Compuesto 2 tiene por lo menos un enlace con rotacion restringida. Todos los tautomeros e isomeros rotacionales estan contemplados como parte de la invencion.

El Compuesto 2 puede existir en formas no solvatadas, asf como solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invencion.

Como se usa en toda la memoria descriptiva, los siguientes terminos se han de interpretar con los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

“Paciente” incluye tanto humanos como otros animales.

“Mairnfero” incluye a humanos y otros animales mairnferos.

“Polimorfo” significa una forma cristalina de una sustancia que se distingue de otra forma cristalina pero que comparte la misma formula qufmica.

“Alcohol” significa un compuesto organico que contiene un grupo hidroxilo (-OH).

“Nitrilo” significa compuesto organico que contiene un grupo -CeN.

"Ester" significa un compuesto organico de la formula RC(O)OR, en la que los dos grupos R son independientemente alquilo o arilo y los parentesis indican que el O que encierran esta unido por un enlace doble al C.

“Cetona” significa un compuesto organico que contiene un grupo carbonilo (C=O) unido a dos grupos alquilo. “Excipiente” significa una sustancia esencialmente inerte utilizada como un diluyente para dar forma o consistencia a una formulacion.

“Efectiva” o “terapeuticamente efectiva” tiene por fin describir un compuesto o una composicion de la presente invencion que es eficaz en su antagonismo de los receptores de trombina y, por ello, produce el efecto terapeutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado. La expresion “cantidad efectiva” o “cantidad terapeuticamente efectiva” tiene por fin describir una cantidad de un compuesto o composicion de la presente invencion que es eficaz en su antagonismo de los receptores de trombina y, por ello, produce el efecto terapeutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado.

Preparacion de la muestra

Se analizo la Forma 1 del Compuesto 2 en forma de polvo seco por analisis de difraccion de rayos X en polvo (“PXRD”) y Calorimetna diferencial de barrido (“DSC”) modulada. Antes del analisis, se utilizo un micronizador para moler y clasificar el material. Se introdujo nitrogeno filtrado a traves de chorros espaciados a intervalos regulares alrededor de la periferia de la camara trituradora. Durante el funcionamiento, se genera un vortice de alta velocidad y el material se inyecta en el vortice cerca de la pared periferica. Los fuertes gradientes de velocidad cerca de los chorros hacen que las partfculas suspendidas choquen y se reduzcan por el impacto. Las partfculas mas pesadas y de mayor tamano se mantienen en el area de trituracion por efecto de la fuerza centrffuga. La velocidad de alimentacion y la presion del gas de molienda son los principales factores que controlan el tamano de partfcula de salida. El gas de molienda sale por una salida en la parte superior central de la camara y atrae consigo el producto micronizado hacia la bolsa colectora. El lote se micronizo a una velocidad de alimentacion de 150 gramos por minuto (“g/min”) y a una presion de molino de 344,73 kPa en un micronizador de 10,16 cm. Se recogio el ma terial molido en tambores forrados con bolsas de doble polietileno y se almaceno en una zona refrigerada.

Despues de la micronizacion, las muestras fueron analizadas con minima preparacion para evitar algun cambio de forma. Las muestras fueron frotadas levemente para asegurarse de que las partfculas no se aglomeraran. No se utilizaron disolventes, secado ni otros pasos de preparacion para estos analisis. Los datos de PXRD y DSC, en cada caso, identifican inequfvocamente la forma unica.

Difraccion de rayos X en polvo

El analisis de PXRD se llevo a cabo utilizando un difractometro MiniFlex® de Rigaku (fabricado en 1999). El instrumento utiliza una rendija de divergencia variable con una configuracion de eje de barrido 0/2 0 y una fuente de radiacion de cobre (Ka). Se proveyo la muestra de polimorfo en forma de polvo y seguidamente se la coloco sobre

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una cara de una placa de aluminio de baja difusion de fondo revestida con Si utilizando un pasador manual con un mfnimo de fuerza. Se utilizo un patron de silicio cristalino para verificar la precision de la posicion de los picos. La muestra se expuso a condiciones ambientales mientras se la hada girar a 54 revoluciones por minuto (“rpm”) para reducir las orientaciones preferidas de los cristales. Los datos fueron evaluados utilizando un software de procesamiento de patrones JADE® version 5.0 de Materials Data Inc. (“MDI”). El software efectua automaticamente un filtrado final, ajusta un fondo y mide el area y la altura de cada pico. Se filtro el patron de rayos X con un filtro parabolico de nueve puntos Savitzky-Golay, de lo contrario es un patron esencialmente bruto sin correccion de fondo ni eliminacion de picos K-a2.

Utilizando los metodos y el equipo antes descritos, se sometio a la Forma 1 del Compuesto 2 al analisis de PXRD. Se genero un patron de PXRD y se muestra en la Fig. 1. Se traza la intensidad de los picos (el eje y se expresa en recuentos por segundo) frente al angulo 20 (el eje x se expresa en grados20). Ademas, se trazaron los datos con recuentos del detector normalizados con respecto al tiempo de recoleccion por paso frente al angulo 2 0. En la Tabla 1 se consignan las posiciones de los picos (en el eje X 20) que coinciden con estos perfiles. Las posiciones de estos picos de PXRD son caracterfsticas de la Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2.

TABLA 1

Posiciones de los picos de PXRD de la Forma 1 del

____________________Compuesto 2____________________

________________________20 (°)________________________

________________________9,90________________________

________________________11,24________________________

________________________11,77________________________

________________________12,64________________________

________________________13,96________________________

________________________14,48________________________

________________________15,68________________________

________________________16,44________________________

________________________17,97________________________

________________________19,22________________________

________________________19,52________________________

________________________21,04________________________

________________________21,58________________________

________________________22,38________________________

________________________23,06________________________

________________________23,70________________________

________________________24,36________________________

________________________25,06________________________

________________________25,89________________________

________________________26,68________________________

________________________28,20________________________

________________________29,74________________________

________________________30,78________________________

________________________32,16________________________

________________________34,06________________________

________________________34,66________________________

________________________36,12________________________

________________________37,30________________________

Comenzando con las posiciones de los picos de PXRD de la Forma 1 de la estructura cristalina del Compuesto 2 expuesta en la Tabla 1, se pueden seleccionar las posiciones de los picos mas caracterfsticas y agruparlas por intensidad relativa para distinguir convenientemente esta estructura cristalina de otras. Dicha seleccion de los picos unicos esta expuesta en la Tabla 2. Por consiguiente, se puede identificar la estructura cristalina de la Forma 1 del Compuesto 2 por el Grupo de posicion de los picos N.° 1 que consiste en 4 posiciones de picos de PXRD caracterfsticas. Mas preferiblemente, se puede identificar la estructura cristalina de la Forma 1 del Compuesto 2 por el Grupo de posicion de los picos N.° 2 que consiste en las 4 posiciones de picos de PXRD caracterfsticas del Grupo N.° 1 y 4 posiciones de picos adicionales. Aun mas preferiblemente, la estructura cristalina de la Forma 1 del Compuesto 2 se puede identificar por el Grupo de posicion de los picos N.° 3 que consiste en las 8 posiciones de picos de PXRD caracterfsticas del Grupo N.° 2 y 4 posiciones de picos adicionales.

TABLA 2

Posiciones de los picos de PXRD caracterfsticas de la Forma 1 del

_________________________Compuesto 2_____________________

N.° de Grupo de posicion de los Posicion de los picos (grados 20)

picos_____________________________________________________

_____________1_______________112_________________________

______________________________16,4________________________

______________________________19,2________________________

_____________________________210________________________

_____________2_______________9,9_________________________

______________________________112________________________

______________________________16,4________________________

______________________________19,2________________________

_____________________________210________________________

_____________________________221________________________

_____________________________23Z________________________

_____________________________26,7________________________

_____________3_______________9,9_________________________

______________________________112________________________

______________________________12,6________________________

______________________________14,5________________________

______________________________16,4________________________

______________________________19,2________________________

_____________________________210________________________

_____________________________22,1________________________

_____________________________23,7________________________

_____________________________26,7________________________

_____________________________28,2________________________

______________________________30,8________________________

Tambien se sometio a la Forma 2 del Compuesto 2 a analisis de PXRD. Se sintetizaron los cristales de la Forma 2 a partir de una suspension de la sal bisulfato en acetona a temperatura ambiente. No se sometio a micronizacion a los 5 cristales de la Forma 2. Por lo demas, la preparacion de las muestras de cristales, el equipamiento analftico y las tecnicas analfticas utilizadas para analizar la estructura cristalina de la Forma 2 eran similares a las aplicadas a la Forma 1 segun lo descrito anteriormente. El perfil de PXRD del material de la Forma 2 se muestra en la FIG. 2. Las posiciones de los picos de PXRD de la Forma 2 de la estructura cristalina del Compuesto 2 se muestran en la Tabla 3. Una comparacion de las posiciones de los picos de PXRD exhibidas en las Tablas 1 y 3 confirma la conclusion de 10 que las Formas 1 y 2 son polimorfos cristalinos distintos de la sal bisulfato del Compuesto 2.

TABLA 3

Posiciones de los picos de PXRD de la Forma 2 del

____________________Compuesto 2____________________

____________________Angulo 20 (°)_____________________

________________________5,36________________________

________________________10,22________________________

________________________10,72________________________

________________________12,92________________________

________________________13,38________________________

________________________15,02________________________

________________________16,67________________________

________________________19,16________________________

________________________19,72________________________

________________________21,14________________________

________________________21,79________________________

________________________23,06________________________

________________________24,89________________________

________________________26,60________________________

________________________27,02________________________

________________________28,24________________________

________________________29,67________________________

________________________30,70________________________

________________________33,92________________________

________________________34,71________________________

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Los expertos en la tecnica reconoceran que las mediciones de las posiciones de los picos de PXRD de una determinada forma cristalina del mismo compuesto vanan dentro de un margen de error. En la Solicitud de patente de los Estados Unidos N.° 10/449.650, se encontro que el valor sigma 2 maximo entre una muestra y otra entre todas las posiciones de los picos utilizando las mismas tecnicas de preparacion de muestras y un numero limitado de instrumentos analfticos era 0,4. Las tecnicas de calibracion aplicadas a los instrumentos para recoger estos datos eran las normales en la industria, aunque no necesariamente tan rigurosas como las de la tecnica actual. Teniendo en cuenta los hechos de que las tecnicas de preparacion de muestras pueden variar y que se pueden utilizar otros instrumentos analfticos para medir las posiciones de los picos, se puede aplicar a los datos un margen de error de aproximadamente +/- 0,5 grados 20. Una tecnica de preparacion de muestras normalizada, el uso del mismo instrumento analttico y una calibracion muy precisa de ese instrumento puede aumentar la reiterabilidad a aproximadamente +/- 0.3 grados 20 o menos.

Calorimetria diferencial de barrido

El instrumento de DSC empleado para evaluar la muestra de polimorfo fue un TAInstruments® modelo 2920 (fabricado en 2001), el cual estaba equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado. Se purgo la camara de celda de DSC/muestra con 40 ml/min de gas nitrogeno de ultra-alta pureza. Se calibro el instrumento con indio de alta pureza. La precision de la temperatura de la muestra medida con este metodo esta dentro de aproximadamente +/- 1 °C y el calor de fusion se puede medir con un margen de error relativo de aproximadamente +/- 5 %. Se coloco la muestra en una cubeta de aluminio estandar para DSC con una tapa que presentaba dos pequenos orificios para la liberacion de la presion. Se colocaron aproximadamente 2 mg de polvo de muestra en el fondo de la cubeta y se hizo descender por medio de un ligero golpeteo para entrar en contacto con la cubeta. Se midio con precision el peso de la muestra y se registro al centesimo de miligramo. El instrumento utilizo una cubeta vada como referencia. El instrumento estaba programado para equilibrar la muestra a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 1 minuto antes de iniciar una pendiente de calentamiento dinamico de 2 °C/min a aproximadamente 250 °C, con una velocidad de modulacion de +/- 1 °C cada 40 segundos.

Se trazo el flujo de calor, que fue normalizado por el peso de la muestra, frente a la temperatura medida de la muestra. Los datos estan expresados en unidades de vatios/gramo (“W/g”). Se realizo el trazado con los picos endotermicos en direccion descendente. En este analisis se evaluo el pico de fusion endotermico para la extrapolacion de temperaturas de inicio y final, la temperatura maxima y el calor de fusion.

En la Figura 3 se exhibe un perfil de DSC de la Forma 1 del Compuesto 2. La Figura 3 muestra que el inicio de la fusion tiene lugar a aproximadamente 200,6 °C y que la endoterma de fusion tiene lugar a aproximadamente 206,4 °C. El calor de fusion es de aproximadamente 52,3 julios/gramo (“J/g”). Para distinguir a esta forma de otras se puede usar la combinacion de temperatura de fusion y calor de fusion.

Sfntesis de la sal bisulfato

En el Esquema I se ilustra la preparacion de la sal bisulfato del Compuesto 2, donde se emplean las siguientes abreviaturas: Me es metilo; Et es etilo, F es fluor.

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La preparacion del Compuesto 2 se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente organico seleccionado del grupo que consiste en alcohol (por ejemplo metanol, etanol, alcohol isopropflico), nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), ester (por ejemplo, acetato de etilo), cetona (por ejemplo acetona), eter (por ejemplo, tetrahidrofurano) y mezclas de los mismos.

En terminos generales, se coloca el compuesto 1 en acetonitrilo y se aplica calor (si es necesario) al mismo hasta que el Compuesto 1 queda disuelto en la solucion. El calor aplicado puede ser suficiente calor para elevar la temperatura del disolvente a 50 °C dependiendo de la concentracion del Compuesto 1 en acetonitrilo. Despues de

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formada la solucion, se continua con la aplicacion de calor para mantener la temperature. Se anade lentamente una solucion de acido sulfurico en acetonitrilo. Los cristales podrfan salir de la solucion durante la adicion de la solucion de acido sulfurico. Como alternativa, se puede poner en contacto el Compuesto 1 con disolventes en una suspension u otro tipo de mezcla, sin disolucion.

Se encontro que el uso de alcohol isopropflico, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y tetrahidrofurano como disolventes alternativos en el procedimiento anteriormente descrito producfan en cada caso el polimorfo cristalino de Forma 1.

Tambien se prefiere sembrar una solucion saturada del Compuesto 2 en un disolvente de reaccion a fin de controlar la cristalizacion y reducir al mfnimo y/o prevenir la incrustacion del producto en las paredes. La incrustacion del producto da lugar a una perdida de rendimiento y a que el disolvente quede atrapado en la sustancia producida cristalizada aislada. Con frecuencia, el disolvente atrapado no puede reducirse a un nivel preferido incluso despues de un secado prolongado. Es preferible sembrar la solucion del Compuesto 2 con una pequena cantidad del Compuesto cristalino 2 (por ejemplo, aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 0,2 % p/p) para evitar la posibilidad de que el producto se incruste.

El siguiente es un procedimiento de sfntesis tfpico. Se disolvieron aproximadamente 5 g del Compuesto 1 en aproximadamente 25 ml de acetonitrilo. Se agito la solucion durante aproximadamente 10 minutos y luego se la calento a aproximadamente 50 °C. Se anadieron aproximadamente 6 ml de acido sulfurico 2M en acetonitrilo a la mezcla de reaccion calentada. El Compuesto 2 precipito durante la adicion del acido sulfurico en acetonitrilo. Despues de la adicion de la solucion de acido sulfurico, se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente. El solido precipitado fue filtrado y lavado con aproximadamente 30 ml de acetonitrilo. Se seco el solido humedo al vacfo a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 80 °C durante aproximadamente 12 horas para producir aproximadamente 5 g de la forma cristalina del Compuesto 2. El rendimiento fue de aproximadamente 85 %. Seguidamente, el producto se sometio a analisis de PXRD y DSC, que dio como resultado los trazados expuestos en las Figuras 1 y 3, respectivamente, que reflejan el hecho de que este era el polimorfo de la Forma 1.

Actividad del compuesto, composiciones farmaceuticas y metodos de uso

En una realizacion, la invencion comprende la Forma 1 del Compuesto 2, las composiciones farmaceuticas de la misma, un metodo para la preparacion del Compuesto 2 y metodos para usar el Compuesto 2 o una composicion farmaceutica del mismo para el tratamiento de varios trastornos, sfntomas y enfermedades. El Compuesto 2 presenta actividad como antagonista del receptor de trombina, que puede ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades asociadas con la trombosis, aterosclerosis, reestenosis, hipertension, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardfaca, isquemia cerebral, ictus, enfermedades neurodegenerativas y cancer. Tambien se sabe que los antagonistas del receptor de trombina son antagonistas del receptor activado de la proteasa (PAR). La clase de compuestos a la que pertenece el Compuesto 2 se une tambien, generalmente, a los receptores cannabinoides (CB2) y pueden ser de utilidad en el tratamiento de la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y el tracto intestinal y trastornos del tracto respiratorio tales como la obstruccion reversible de las vfas respiratorias, asma cronica y bronquitis.

Formulaciones y administracion

Para preparar las composiciones farmaceuticas a partir de los compuestos descritos por la presente invencion, los vehfculos farmaceuticamente aceptables inertes pueden ser solidos o lfquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, capsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar comprendidos por de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 95 por ciento del principio activo. Los vehfculos solidos adecuados son conocidos en la tecnica, por ejemplo, celulosa microcristalina, azucar o lactosa. Se pueden utilizar comprimidos, polvos, sellos y capsulas como formas farmaceuticas solidas adecuadas para la administracion oral. Se pueden encontrar ejemplos de vehfculos farmaceuticamente aceptables y metodos para la fabricacion de diversas composiciones en la obra de A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edicion, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, (2000).

Entre las preparaciones lfquidas se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyeccion parenteral o la adicion de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma lfquida pueden incluir ademas soluciones para la administracion intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalacion pueden incluir soluciones y solidos en forma de polvo, que pueden estar en combinacion con un vehfculo farmaceuticamente aceptable tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrogeno.

Tambien se incluyen las preparaciones en forma solida destinadas a convertirse, poco antes de usarlas, en preparaciones en forma lfquida para la administracion oral o parenteral. Dichas formas lfquidas incluyen soluciones,

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suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invencion pueden ser administrados tambien por via transdermica. Las composiciones transdermicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdermico del tipo de matriz o de deposito como es habitual en la tecnica para este fin.

Preferiblemente, la Forma 1 del Compuesto 2 es administrada por via oral. Preferiblemente, la preparacion farmaceutica se presenta en forma de dosis unitaria. En esa forma, la preparacion se subdivide en dosis unitarias de tamano adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para obtener el fin propuesto.

La dosis diaria de la Forma 1 del Compuesto 2 para el tratamiento de una enfermedad o dolencia antes citado es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dfa, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el nivel de dosis es, por lo tanto, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 700 mg de farmaco por dfa, administrado en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas.

La cantidad y frecuencia de administracion de la Forma 1 del Compuesto 2 debe regularse de acuerdo con el criterio del medico a cargo considerando factores tales como la edad, el estado y la talla del paciente, asf como la gravedad de los sfntomas que se estan tratando.

Otras realizaciones adicionales de la invencion abarcan la administracion de la Forma 1 del Compuesto 2 junto con por lo menos un agente terapeuticamente efectivo adicional. El agente terapeuticamente efectivo adicional contemplado es un agente que difiere en la constitucion o la disposicion atomica del Compuesto 2. Los agentes terapeuticamente efectivos que se pueden utilizar en combinacion con los novedosos compuestos de la presente invencion incluyen farmacos que son conocidos y utilizados en el tratamiento de la inflamacion, reumatismo, asma, glomerulonefritis, osteoporosis, neuropatfa y/o tumores malignos, trastornos relacionados con la angiogenesis, cancer, trastornos del hfgado, los rinones y los pulmones, melanoma, carcinoma de celulas renales, insuficiencia renal cronica, homeostasis vascular renal, glomerulonefritis, enfermedad cronica de las vfas respiratorias, inflamacion vesical, enfermedades, trastornos o lesiones neurodegenerativas y/o neurotoxicas, fibrosis por radiacion, disfuncion endotelial, enfermedades periodontales y heridas. Otros ejemplos de agentes terapeuticamente efectivos que se pueden administrar en combinacion con el Compuesto 2 incluyen factores de resistencia de las celulas tumorales hacia la quimioterapia e inhibidores de la proliferacion de las celulas de la musculatura lisa, celulas endoteliales, fibroblastos, celulas renales, celulas de osteosarcoma, celulas musculares celulas cancerosas y/o celulas de la glia. Los agentes terapeuticamente efectivos pueden ser agentes cardiovasculares.

Los agentes cardiovasculares que se pueden usar en combinacion con los compuestos novedosos de la presente invencion incluyen farmacos que tienen actividad antitrombotica, antiagregacion plaquetaria, antiatereosclerotica y/o anticoagulante. Dichos farmacos son utiles para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la trombosis, como la trombosis, aterosclerosis, reestenosis, hipertension, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardfaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombotico y tromboembolico, enfermedades vasculares perifericas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cancer, asf como otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor desempenan una funcion patologica. Los agentes cardiovasculares adecuados se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la biosfntesis de tromboxano A2 tales como aspirina, antagonistas del tromboxano tales como seratrodast, picotamida y ramatroban; inhibidores del adenosfn difosfato (ADP) tales como clopidogrel; inhibidores de la ciclooxigenasa tales como aspirina, meloxicam, rofecoxib y celecoxib; antagonistas de la angiotensina tales como valsartan, telmisartan, candesartran, irbesartran, losartan y eprosartan; antagonistas de la endotelina tales como tezosentan; inhibidores de la fosfodiesterasa tales como miltrindona y enoximona, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como captopril, enalapril, enaliprilat, espirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril y benazapril; inhibidores de la endopeptidasa neutra tales como candoxatril y ecadotril; anticoagulantes tales como ximelagatran, fondaparina y enoxaparina; diureticos tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, acido etacrfnico, furosemida y amilorida; inhibidores de la agregacion plaquetaria tales como abciximab y eptifibatida y antagonistas de GP Ilb/llla.

Los tipos de farmacos preferidos para su uso en combinacion con la Forma 1 del Compuesto 2 son los inhibidores de la biosfntesis del tromboxano A2, los inhibidores de la ciclooxigenasa y los antagonistas de ADP. Son especialmente preferidos para su uso en las combinaciones la aspirina y el bisulfato de clopidogrel.

Otras realizaciones de la invencion abarcan la administracion de la Forma 1 del Compuesto 2 junto con mas de un agente terapeuticamente efectivo adicional. En estas realizaciones, el agente terapeuticamente efectivo adicional puede o no ser utilizado comunmente en el tratamiento de la misma dolencia. Por ejemplo, se puede administrar la Forma 1 del Compuesto 2 junto con dos agentes cardiovasculares y un agente terapeuticamente efectivo util para el tratamiento de la inflamacion.

Cuando la invencion comprende una combinacion de la Forma 1 del Compuesto 2 y uno o mas agentes terapeuticamente efectivos, los dos o mas componentes activos pueden ser coadministrados en forma simultanea o

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consecutiva, o se puede administrar una sola composicion farmaceutica que comprende la Forma 1 del Compuesto 2 y el otro(s) agente(s) terapeuticamente efectivo(s) en un vetnculo farmaceuticamente aceptable. Los componentes de la combinacion pueden ser administrados individualmente o juntos en cualquier forma farmaceutica convencional tal como en una capsula, comprimido, polvo, sello, suspension, solucion, supositorio, aerosol nasal, etc. La dosificacion del otro(s) agente(s) terapeuticamente activo(s) se puede determinar de acuerdo con el material publicado, y puede estar en el intervalo de 1 a 1.000 mg por dosis.

En esta memoria descriptiva, la expresion “uno o mas agentes cardiovasculares adicionales” significa uno a tres farmacos adicionales que se pueden administrar en combinacion con la Forma 1 del Compuesto 2; preferiblemente, se administra un compuesto adicional en combinacion con la Forma 1 del Compuesto 2. Los agentes cardiovasculares adiciones pueden ser administrados en forma consecutiva o simultanea con respecto a la Forma 1 del Compuesto 2.

Una persona experta en la tecnica puede controlar satisfactoriamente la velocidad de administracion sistemica manipulando uno cualquiera o mas de los siguientes factores:

(a) el principio(s) activo apropiado;

(b) el excipiente(s) o vetnculo(s) farmaceuticamente aceptable, siempre que las variantes no interfieran en la actividad del principio(s) activo espedfico elegido.

(c) el tipo de excipiente(s) o veldculo(s) y el espesor y permeabilidad consiguientes (propiedades de hinchamiento) deseados del excipiente(s) o veldculo(s);

(d) las condiciones dependientes del tiempo del excipiente(s) o veldculo(s);

(e) el tamano de partfcula del principio activo y

(f) las condiciones dependientes del pH del excipiente(s) o veldculo(s).

Los excipientes o veldculos farmaceuticamente aceptables comprenden agentes saborizantes, colorantes o pigmentos de grado farmaceutico, disolventes, codisolventes, sistemas de tampon, tensioactivos, conservantes, agentes edulcorantes, agentes reguladores de la viscosidad, materiales de carga, lubricantes, deslizantes, disgregantes, aglutinantes y resinas.

Se pueden emplear agentes saborizantes convencionales, tales como los descritos en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co., 1288-1300 (1990), que se incorpora a la presente memoria como referencia. Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden generalmente de 0 % a aproximadamente 2 % de agente(s) saborizante.

Tambien se pueden utilizar colorantes y/o pigmentos convencionales, como los descritos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, de la American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, 81-90 (1986), que se incorpora a la presente memoria como referencia. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden generalmente de 0 % a aproximadamente 2 % de colorante(s) y/o pigmento(s).

Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden generalmente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99 % en peso de uno o mas disolventes. Un disolvente preferido es el agua. Los codisolventes preferidos comprenden etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y similares. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden comprender de 0 % a aproximadamente 50 % de uno o mas codisolventes.

Los sistemas de tampon preferidos comprenden los acidos acetico, borico, carbonico, fosforico, sucdnico, malico, tartarico, dtrico, acetico, benzoico, lactico, glicerico, gluconico, glutarico y glutamico y sus sales de sodio, potasio y amonio. Los tampones especialmente preferidos son los acidos fosforico, tartarico y acetico y las sales de los mismos. Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden generalmente de 0 % a aproximadamente 5 % de tampones.

Los agentes tensioactivos preferidos comprenden esteres de acidos grasos de polioxietilen sorbitan, eteres monoalqmlicos de polioxietileno, monoesteres de sacarosa y esteres y eteres de lanolina, sales de alquilsulfato y sales de sodio, potasio y amonio de acidos grasos. Las composiciones farmaceuticas de la invencion generalmente comprenden de 0 % a aproximadamente 2 % de tensioactivo(s).

Los conservantes preferidos comprenden fenol, esteres alqrnlicos del acido parahidroxibenzoico, acido o-fenilfenol benzoico y las sales de los mismos, acido borico y las sales del mismo, acido sorbico y las sales del mismo, clorobutanol, alcohol bendlico, timerosal, acetato y nitrato fenilmercurico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metil parabeno y propil parabeno. Los conservantes especialmente preferidos son las sales de acido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metil parabeno y propil parabeno. Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden generalmente de 0 % a aproximadamente 2 % de conservante(s).

Los edulcorantes preferidos comprenden sacarosa, glucosa, sacarina, sorbitol, manitol y aspartamo. Los edulcorantes especialmente preferidos son sacarosa y sacarina. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden generalmente de 0 % a aproximadamente 5 % de edulcorante(s).

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Los agentes de viscosidad preferidos comprenden metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica,

hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, carbomero, povidona, goma de acacia, goma guar, goma xantana y tragacanto. Los agentes de viscosidad especialmente preferidos son metilcelulosa, carbomero, goma xantana, goma guar, povidona, carboximetilcelulosa sodica y silicato de magnesio y aluminio. Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden generalmente de 0 % a aproximadamente 5 % de uno o mas agentes de viscosidad.

Los materiales de carga preferidos comprenden lactosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio tribasico, fosfato de calcio dibasico, azucar comprimible, almidon, sulfato de calcio, dextrosa y celulosa microcristalina. Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden generalmente de 0 % a aproximadamente 90 % de material(es) de carga.

Los lubricantes/deslizantes preferidos comprenden estearato de magnesio, acido estearico y talco. Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden generalmente de 0 % a 7 %, preferiblemente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % de lubricante(s)/deslizante(s).

Los disgregantes preferidos comprenden almidon, glicolato sodico de almidon, crospovidona y croscarmelosa sodica y celulosa microcristalina. Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden generalmente de 0 % a aproximadamente 20 %, preferiblemente de aproximadamente 4 % a aproximadamente 15 % de disgregante(s).

Los aglutinantes preferidos comprenden goma de acacia, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidon pregelatinizado, gelatina, povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, soluciones de azucares tales como sacarosa y sorbitol y etilcelulosa. Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden generalmente de 0 % a aproximadamente 12 %, preferiblemente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % de aglutinante(s).

Un formulador con experiencia puede combinar otros agentes conocidos con los compuestos de la invencion a fin de generar una forma farmaceutica unica. Como alternativa, los agentes adicionales se pueden administrar por separado a un mamffero como parte de una forma farmaceutica multiple.

Una composicion farmaceutica comprende generalmente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99,9 % (en peso o volumen, preferiblemente p/p) del principio activo (Forma 1 del Compuesto 2), preferiblemente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 %, mas preferiblemente de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 %. Para la preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden la Forma 1 del Compuesto 2, los excipientes o vehfculos farmaceuticamente aceptables inertes pueden ser solidos o lfquidos. Las preparaciones en forma solida comprenden polvos, comprimidos, granulos dispersables, capsulas, sellos y supositorios. Los excipientes o vehfculos solidos adecuados son conocidos en la tecnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar y lactosa. Se pueden utilizar comprimidos, polvos, sellos y capsulas como formas farmaceuticas solidas adecuadas para la administracion oral. Se pueden encontrar ejemplos de excipientes o vehfculos farmaceuticamente aceptables y metodos de fabricacion de las diversas composiciones en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co. (1990), que se incorpora a la presente memoria como referencia en toda su extension.

Las preparaciones en forma lfquida comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones comunes en forma lfquida comprenden agua y soluciones de agua y propilenglicol para inyeccion parenteral o la adicion de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma lfquida pueden comprender ademas soluciones para la administracion intranasal.

La cantidad de la Forma 1 del Compuesto 2 incluida en una dosis unitaria de la preparacion puede variar o se puede ajustar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 4.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,02 mg a aproximadamente 2.000 mg, mas preferiblemente de aproximadamente 0,03 mg a aproximadamente 1.000 mg, aun mas preferiblemente de aproximadamente 0.04 mg a aproximadamente 500 mg y lo mas preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicacion especffica. Un regimen posologico tfpico para la administracion oral recomendado puede variar de aproximadamente 0,02 mg a aproximadamente 2.000 mg/dfa, en dos a cuatro dosis divididas. Para mayor comodidad, la dosis diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el dfa, segun la necesidad. Generalmente, las composiciones farmaceuticas de la invencion se administraran de aproximadamente 1 vez por dfa a aproximadamente 5 veces por dfa o, en otra alternativa, en forma de infusion continua. Se puede utilizar ese tipo de administracion como terapia cronica o aguda.

Los excipientes o vehfculos farmaceuticamente aceptables empleados en combinacion con los compuestos de la presente invencion se usan en una concentracion suficiente para proporciona una relacion tamano-dosis practica. Los excipientes o vehfculos farmaceuticamente aceptables pueden comprender, en total, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99,9 % (en peso o volumen, preferiblemente p/p) de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, preferiblemente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 % en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % en peso.

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Al mejorar el estado de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composicion o combinacion de la invencion en caso de ser conveniente o necesaria. Subsecuentemente, se puede reducir la dosis o la frecuencia de administracion, o ambas, en funcion de los sfntomas, a un nivel en el cual se mantiene el estado mejorado. Una vez aliviados los sfntomas a un nivel deseado, se debe interrumpir el tratamiento. Sin embargo, es posible que los pacientes requieran un tratamiento intermitente a largo plazo, en caso de recurrencia de los sfntomas de la enfermedad.

La dosificacion especffica y los regfmenes de tratamiento para cualquier paciente determinado pueden ser modificados y eso depende de varios factores, incluyendo la actividad del compuesto especffico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion especffica de farmacos, la gravedad y el curso de los sfntomas en tratamiento, la disposicion del paciente con respecto a la dolencia en tratamiento y el criterio del medico responsable. La determinacion del regimen posologico apropiado para una situacion determinada es parte de las habilidades del especialista en la tecnica. La cantidad y frecuencia de administracion de la Forma 1 del Compuesto 2, o las composiciones farmaceuticas de la misma, pueden ser reguladas de acuerdo con el criterio del medico responsable, tomando en cuenta los factores antes enumerados. Como apreciara un experto en la tecnica, pueden ser necesarias dosis mas bajas o mas elevadas que las citadas anteriormente.

Por ejemplo, con frecuencia se da el caso de que un nivel de dosificacion apropiado se basa en el peso del paciente. Por ejemplo, los niveles de dosificacion de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal podrfa, preferiblemente de entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por dfa y, mas preferiblemente, de entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por dfa, del compuesto(s) de la presente invencion descritos en la presente memoria, son terapeuticamente utiles para el tratamiento de varios trastornos biologicos, en especial las trombosis y otros trastornos cardiovasculares. Entre dos pacientes de pesos diferentes, se ha de utilizar una dosis mas elevada para el paciente de mas peso, si todos los demas factores son iguales.

Pureza de los polimorfos

Preferiblemente, la Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 esta sustancialmente libre de impurezas qufmicas (por ejemplo, subproductos generados durante la preparacion del Compuesto 2) y de otras formas cristalinas polimorficas. En el contexto de la presente invencion, la expresion “sustancialmente libre” de impurezas qufmicas significa menos o igual a aproximadamente 5 % p/p de impurezas qufmicas, preferiblemente menos o igual a aproximadamente 3 % p/p de impurezas qufmicas, mas preferiblemente menos o igual a aproximadamente 2 % p/p de impurezas qufmicas y aun mas preferiblemente menos o igual a aproximadamente 1 % p/p de impurezas qmmicas. El termino “purificado” o la expresion “en forma purificada” de un compuesto, se refiere al estado ffsico de dicho compuesto una vez obtenido este de un procedimiento o procedimientos de purificacion descritos en la presente o muy conocidos por los expertos en la tecnica, con una pureza suficiente para que sea caracterizable por tecnicas analfticas estandares descritas en la presente memoria o muy conocidas por el experto en la tecnica. Las formas purificadas de la Forma 1 de polimorfo cristalino del Compuesto 2 estan sustancialmente exentas de impurezas qufmicas.

Aparte de lo expuesto en el Ejemplo operativo o a menos que se indique lo contrario, se entiende que todos los numeros usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reaccion y demas, en todos los casos tienen el modificador “aproximadamente”. La descripcion anterior no pretende detallar todas las modificaciones y variaciones de la invencion. Los expertos en la tecnica sabran apreciar que se pueden efectuar cambios en las realizaciones antes descritas sin apartarse del concepto inventivo. Por lo tanto, se entiende que la invencion no se limita a las realizaciones especfficas descritas anteriormente, sino que esta destinada a cubrir las modificaciones que esten dentro del espfritu y alcance de la invencion, definida por los enunciados de las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparacion del Compuesto 2 a partir del Compuesto 1 de acuerdo con la reaccion:

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que comprende:

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d) mezclar el Compuesto 1 en acetonitrilo para formar una mezcla;

10 e) calentar la mezcla a una temperature de 50 °C; y

f) anadir una mezcla de acido sulfurico y acetonitrilo a la mezcla calentada.
2. Una forma cristalina del Compuesto 2

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imagen2

que se puede obtener mediante el metodo de la reivindicacion 1.
3. Una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina del Compuesto 2 de acuerdo con la 20 reivindicacion 2 y al menos un excipiente o un vehfculo solidos.