ES2616295T3 - Agente para aplicar a mucosa y procedimiento para la producción del mismo - Google Patents
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Abstract
Un agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevención o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal que contiene glicosaminoglicano en que se introduce un grupo hidrófobo a través de una cadena de unión como ingrediente activo, donde el glicosaminoglicano es ácido hialurónico o una sal del mismo, la cadena de unión es -CONH-, o -COO-, el grupo hidrófobo es un grupo arilalquenilo, el glicosaminoglicano en que se introduce un grupo hidrófobo a través de una cadena de unión incluye además una cadena espaciadora entre la cadena de unión y el grupo hidrófobo, donde la cadena espaciadora incluye además una cadena de unión por el lado del grupo hidrófobo, y la cadena espaciadora que tiene además una cadena de unión en el lado del grupo hidrófobo es -COO-(CH2)m-, -COO-(CH2)- (OCH2)n-, -CONH-(CH2)m o -CONH-(CH2)-(OCH2)n-, en las que m y n representan enteros de 1 a 18.
Description
DESCRIPCION
Agente para aplicar a mucosa y procedimiento para la produccion del mismo 5 Campo tecnico
[0001] La presente invention se refiere a un agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevention o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal, que contiene un glicosaminoglicano de tipo union a grupo hidrofobo como ingrediente activo, y ademas se describe un procedimiento para la produccion del
10 mismo.
Antecedentes de la tecnica
[0002] Convencionalmente, se ha conocido como sustancia que tiene efectos curativos sobre trastornos de la 15 mucosa tales como inflamacion y lesiones el acido hialuronico, que es un glicosaminoglicano representativo (descrito
de aqul en adelante como “GAG”) (p.ej. documento de patente 1). Sin embargo, en la mucosa de la cornea, cavidad oral, cavidad nasal y conjuntiva, que estan en contacto con el mundo exterior, y mucosa de la vejiga urinaria, las superficies mucosas estan lavadas con secreciones y excreciones tales como fluido de lagrimas, fluido salival y orina, y las sustancias extranas se eliminan. Por tanto, se han demandado derivados de GAG que mantengan los 20 efectos medicinales inherentes a GAG y ejerzan una propiedad de alta permanencia en estos tejidos mucosos.
[0003] Al mismo tiempo, se ha conocido un acido hialuronico fotorreactivo cuya hidrosolubilidad se ha aumentado uniendo un grupo fotorreticulante tal como acido cinamico al acido hialuronico y dando ademas al mismo un tratamiento alcalino (p.ej., documento de patente 2). Este acido hialuronico fotorreactivo se ha proporcionado
25 uniendo un grupo fotorreticulante tal como acido cinamico al acido hialuronico para proporcionar materiales medicos tales como materiales antiadhesivos al dar la fotorreticulacion y no aspira a potenciar la propiedad de permanencia en el tejido mucoso.
[0004] Los documentos JP 01-238530 A y WO 98/29125 A1 divulgan acido hialuronico para aplicacion a 30 mucosa para tratar trastornos mucosos. Ninguno de estos documentos divulga que pueda unirse un grupo hidrofobo
al acido hialuronico a traves de una cadena de union y un espaciador, en el que el grupo hidrofobo es un grupo arilalquenilo.
[0005]
35
[Documento de patente 1] publication de patente japonesa publicada no examinada n° Hei-1-238530 [Documento de patente 2] publicacion de patente japonesa publicada no examinada n° 2002-249501
Divulgation de la invencion 40
[0006] Se define el alcance de la presente invencion por las reivindicaciones adjuntas.
Problema para resolver por la invencion
45 [0007] La presente invencion aspira a proporcionar un agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la
prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal que ejerza una excelente propiedad de permanencia y efectos farmacologicos en la mucosa.
Medios para resolver el problema 50
[0008] Como resultado de un extenso estudio para resolver el problema anterior, los presentes inventores encontraron que el “GAG de tipo union a grupo hidrofobo” obtenido uniendo un grupo hidrofobo a GAG a traves de una cadena de union puede usarse como ingrediente activo extremadamente excelente en un agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal, porque este
55 GAG mantiene los efectos curativos inherentes al GAG sobre trastornos de la capa epitelial corneal tales como inflamacion y lesiones y exhibe una propiedad de alta permanencia cuando se aplica a la misma, y completaron la presente invencion.
[0009] La presente invencion se refiere a un agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la
prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal que contiene glicosaminoglicano en el que se introduce un grupo hidrofobo a traves de una cadena de union como ingrediente activo, en el que el glicosaminoglicano es acido hialuronico o una sal del mismo, y la cadena de union es -CONH- o -COO-, el grupo hidrofobo es un grupo arilaquenilo,
5 el “glicosaminoglicano en que se introduce un grupo hidrofobo a traves de una cadena de union” incluye ademas una cadena espaciadora entre la cadena de union y el grupo hidrofobo, en el que la cadena espaciadora incluye ademas una cadena de union por el lado del grupo hidrofobo, y la cadena espaciadora que tiene ademas la cadena de union por el lado del grupo hidrofobo es COO(CH2)m, -COO- (CH2)-(OCH2)n-, -CONH-(CH2)m- o CONH(CH2)(OCH2)n-, en los que m y n representan enteros de 1 a 18.
10
Efectos de la invencion
[0010] El agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion puede ejercer el efecto curativo persistente sobre la prevencion o el
15 tratamiento del trastorno de la capa epitelial corneal tal como inflamacion y lesiones incluso mediante administracion de baja frecuencia, porque este puede permanecer en un sitio afectado durante un largo periodo de tiempo exhibiendo la propiedad de alta permanencia en la capa epitelial corneal.
Breve descripcion de los dibujos
20
[0011]
La FIG. 1 es una vista que muestra un espectro de transmitancia de luz; la FIG. 2 es una vista que muestra los porcentajes de area curada;
25 la FIG. 3 es una vista que muestra las areas curadas; la FIG. 4 es una vista que muestra la tasa de curacion; la FIG. 5 es una vista que muestra las areas curadas; la FIG. 6 es una vista que muestra la tasa de curacion; la FIG. 7 es una vista que muestra las areas curadas;
30 la FIG. 8 es una vista que muestra la tasa de curacion; la FIG. 9 es una vista que muestra las areas curadas; la FIG. 10 es una vista que muestra la tasa de curacion;
la FIG. 11 es una vista que muestra la propiedad de permanencia en sitios exfoliados en epitelio corneal de conejo;
la FIG. 12 es una vista que muestra la propiedad de permanencia en sitios exfoliados en epitelio corneal de conejo;
35 la FIG. 13 es una vista que muestra fotograflas de un globo ocular despues de irradiacion con rayos ultravioleta; la FIG. 14 es una vista que muestra las cantidades de evaporacion de agua en una cornea extralda;
la FIG. 15 es una vista que muestra las cantidades de evaporacion de agua en una cornea extralda, y
la FIG. 16 es una vista que muestra los cambios en la relacion de cantidad de evaporacion de agua en hamsteres modelo de xerostomia;
40 la FIG. 17 es una vista que muestra las areas curadas; la FIG. 18 es una vista que muestra la tasa de curacion; la FIG. 19 es una vista que muestra las areas curadas; la FIG. 20 es una vista que muestra la tasa de curacion.
45 Mejores modos de llevar a cabo la invencion
[0012] La presente invencion se describira con mas detalle a continuacion mediante los mejores modos de
llevar a cabo la invencion.
50 [0013] En la presente memoria, un grupo alquilo hace referencia a un grupo hidrocarburo alifatico lineal o
ramificado que tiene un numero descrito de atomos de carbono. Un grupo alquenilo hace referencia a un grupo hidrocarburo alifatico lineal o ramificado que tiene un numero descrito de atomos de carbono que tiene al menos un doble enlace. Un grupo alquinilo hace referencia a un grupo hidrocarburo alifatico lineal o ramificado que tiene un numero descrito de atomos de carbono que tiene al menos un triple enlace.
55
[0014] Un grupo arilo hace referencia a un grupo hidrocarburo aromatico monoclclico o policlclico que tiene
de 6 a 20 atomos de carbono como atomos constituyentes de anillo. Un grupo heteroarilo hace referencia a un grupo hidrocarburo aromatico monoclclico o policlclico que tiene de 3 a 20 atomos de carbono y uno o mas heteroatomos seleccionados de atomos de nitrogeno, azufre y oxigeno como atomos constituyentes de anillo.
[0015] Un grupo arilalquilo hace referenda al grupo alquilo definido anteriormente sustituido con el grupo arilo definido anteriormente. Un grupo arilalquenilo hace referencia al grupo alquenilo definido anteriormente sustituido con el grupo arilo definido anteriormente. Un grupo arilalquinilo es el grupo alquinilo definido anteriormente sustituido
5 con el grupo arilo definido anteriormente.
[0016] Un grupo aminoacido hace referencia a un grupo derivado de la perdida de un grupo carboxilo, un grupo amino o un grupo hidroxilo por un enlace qulmico de un aminoacido natural o sintetico.
10 [0017] En la presente memoria, el termino “tratamiento” incluye prevencion, control de la progresion
(prevencion del deterioro), mejora (reduccion) y cura del trastorno mucoso. El “trastorno mucoso” significa una afeccion en que la morfologla, propiedades y funciones inherentes a la mucosa estan afectadas de alguna forma. Por ejemplo, el trastorno mucoso puede incluir afecciones tales como lesiones, defectos, erosion, inflamacion, ulceras y sequedad.
15
[0018] El GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union, que esta contenido
como ingrediente activo en el agente para aplicar a mucosa de la presente invencion, puede ser cualquier GAG siempre que el GAG se una al grupo que tiene hidrofobicidad derivado de un compuesto hidrofobo que tiene una naturaleza hidroinsoluble y oleosoluble. Este grupo hidrofobo se une al GAG a traves de la cadena de union. Como 20 se describe mas adelante, no es necesario que todas las unidades constitutivas del GAG se unan a los grupos hidrofobos.
1) GAG
25 [0019] El GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union contenido en el agente
adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion es acido hialuronico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio y, entre ellas, es preferible la sal de sodio. Por lo tanto, lo mas preferible es que el GAG en el agente adecuado para aplicar a mucosa 30 para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion sea hialuronato de sodio. El origen del GAG no esta particularmente limitado, y el GAG puede derivar de un animal o un microorganismo o sintetizarse qulmicamente. Por ejemplo, cuando se usa hialuronato de sodio, pueden ejemplificarse aquellos derivados de cresta de gallo. El peso molecular del GAG no esta particularmente limitado, pero su peso molecular medio ponderado es preferiblemente de 200.000 a 3.000.000, mas preferiblemente de 35 500.000 a 2.000.000 y lo mas preferiblemente de 600.000 a 1.200.000. Cuando se usa acido hialuronico o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, su peso molecular medio ponderado es preferiblemente de 200.000 a 3.000.000, mas preferiblemente de 500.000 a 2.000.000 y lo mas preferiblemente de 600.000 a 1.200.000.
2) Grupo hidrofobo 40
[0020] El grupo hidrofobo en el GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union
contenido en el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal es un grupo arilalquenilo.
45 [0021] Los grupos alquilo que tienen de 2 a 18 atomos de carbono pueden incluir metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, ferc-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-heptilo, 5-metilhexilo, 4,4- dimetilpentilo, 1,1-dimetipentilo y n-octilo. Entre ellos, pueden incluirse preferiblemente los grupo alquilo que tienen de 2 a 6 atomos de carbono tales como n-butilo.
50 [0022] El grupo arilalquenilo puede incluir grupos tales como 2-feniletenilo y p-aminofeniletenilo.
[0023] Estos grupos hidrofobos pueden estar monosustituidos o polisustituidos con grupos tales como hidroxilo, carboxilo, ciano, amino (que puede estar monosustituido o disustituido con el alquilo anterior), nitro, oxo y alquilcarboniloxi.
55
[0024] Entre los grupos hidrofobos anteriores, se incluyen grupos arilalquenilo que son grupos hidrofobos que contienen el grupo arilo y pueden incluirse preferiblemente el grupo arilalquenilo sustituido con el grupo alquilcarboniloxi. Como dicho grupo arilalquenilo, es posible usar especlficamente feniletenilo y p-aminofeniletenilo.
[0025] Estos grupos hidrofobos pueden tener tambien una funcion tal como una capacidad de absorcion de rayos ultravioleta debido a tener un doble enlace en el grupo hidrofobo, como se muestra por un grupo funcional tal como feniletenilo ejemplificado anteriormente contenido en el grupo hidrofobo. Por ejemplo, cuando se usa el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevention o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal
5 de la presente invention como gotas oculares descritas a continuation, es posible elaborar gotas oculares que tengan la funcion de absorber eficazmente los rayos ultravioletas nocivos mediante el uso del grupo que tiene la capacidad de absorcion de rayos ultravioleta como grupo hidrofobo. Ademas, por ejemplo, cuando se usa el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion para el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal tales como xerosis corneal (ojo 10 seco), queratoconjuntivitis, queratitis punteada superficial (QPS), erosion epitelial corneal, perdida epitelial corneal y tumor corneal, es posible elaborar un agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal que tenga efectos farmacologicos sobre los trastornos anteriores en combination con la funcion de absorber eficazmente los rayos ultravioleta nocivos mediante el uso del grupo que tiene la capacidad de absorcion de rayos ultravioleta como grupo hidrofobo. Como grupo que tiene la 15 capacidad de absorcion de rayos ultravioleta es preferible, por ejemplo, el grupo arilalquenilo que tiene el doble enlace de conjugation que se ejemplifica por 2-feniletenilo y p-aminofeniletenilo descritos anteriormente. Cuando se usa el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion para el trastorno corneal, es preferible que el “GAG en que se introduce el grupo hidrofobo”, que es el ingrediente activo del agente para aplicar a mucosa de la presente invencion, se elabore 20 en una solution acuosa al 0,1 % en peso que bloquee de 70 a 100 % de la transmision de rayos ultravioleta a una longitud de onda de 200 a 300 nm cuando se mide la transmitancia de rayos ultravioleta mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo descrito a continuacion. Dicho grupo hidrofobo que tiene la capacidad de absorcion de rayos ultravioleta puede incluir preferiblemente grupos arilalquenilo tale como 2-feniletenilo y p-aminofeniletenilo.
25 3) Cadena de union
[0026] En el GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union contenido en el agente para aplicar a mucosa de la presente invencion, el GAG anterior se une al grupo hidrofobo anterior a traves de la cadena de union. El GAG tiene un grupo funcional que es un grupo carboxilo, hidroxilo o sulfonato (-SO3H)
30 como cadena lateral. Por tanto, el grupo hidrofobo puede estar unido al GAG a traves de la cadena de union obtenida formado un enlace ester carboxilato o enlace amida de acido carboxllico junto con estos grupos funcionales. Dicha cadena de union puede incluir especlficamente -CONH- y -COO-. Entre ellos, pueden usarse preferiblemente el enlace amida de acido carboxllico de -CONH- y el enlace ester carboxilato de -COO-, y puede usarse con particular preferencia el enlace amida de acido carboxllico de -CONH.
35
4) Cadena espaciadora
[0027] En el GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union contenido en el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial
40 corneal de la presente invencion, el grupo hidrofobo esta unido al GAG a traves de la cadena de union anterior, y existe ademas una cadena espaciadora entre la cadena de union y el grupo hidrofobo.
[0028] La cadena espaciadora tiene ademas una cadena de union por el lado del grupo hidrofobo. La cadena espaciadora que tiene la cadena de union por el lado del grupo hidrofobo es -COO-(CH2)m-, -COO-(CH2)-(OCH2)-, -
45 CONH-(CH2)m- y -CONH-(CH2)-(OCH2)n-, en las que m y n son enteros de 1 a 18, respectivamente.
5) Relation de presencia de grupo hidrofobo
[0029] En el GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union contenido en el 50 agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial
corneal de la presente invencion, no es necesario que todas las unidades constituyentes del GAG tengan respectivamente los grupos hidrofobos. Puede determinarse opcionalmente la relacion de grupo hidrofobo unido en equivalentes molares respecto a una unidad repetida disacarldica en equivalentes molares de GAG (de aqul en adelante, se hace referencia como “relacion de introduction”), dependiendo del tipo de grupo hidrofobo, el grado de 55 hidrofobicidad requerido, el tipo de trastornos de la capa epitelial corneal administrados con el agente para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal y el sitio de administration, etc. Por ejemplo, cuando se usa un grupo feniletenilo que puede estar sustituido como grupo hidrofobo, preferiblemente se introduce de 5 a 30 %, y mas preferiblemente de 10 a 20 %, de grupo hidrofobo en equivalentes molares respecto a la unidad repetida disacarldica en equivalente molares de GAG (en el caso en que no se forme el enlace de reticulation
descrito a continuacion).
6) Grupo formador de reticulacion
5 [0030] En el GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union contenido en el
agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion, el grupo hidrofobo puede formar un enlace de reticulacion entre las moleculas de GAG por el grupo funcional contenido en el grupo. Como grupo hidrofobo capaz de formar el enlace de reticulacion, puede usarse cualquier grupo siempre que el grupo hidrofobo produzca una reaccion de fotodimerizacion o una 10 reaccion de fotopolimerizacion por irradiacion de rayos ultravioleta y sea la misma que se define anteriormente. El grupo hidrofobo capaz de formar el enlace de reticulacion incluye, por ejemplo, feniletenilo, p-aminofeniletenilo, etenilo, 2-carboxietenilo y pentano-1,3-dienilo. Es deseable que estos grupos esten unidos a Gag a traves de la cadena de union que contiene el grupo carbonilo. Entre estos grupos hidrofobos, pueden usarse con particular preferencia feniletenilo o p-aminofeniletenilo que estan unidos a GAG a traves de la cadena de union que contiene el 15 grupo carbonilo.
[0031] En dicho GAG en que se introduce el grupo hidrofobo capaz de formar el enlace de reticulacion, las
moleculas de GAG pueden reticularse entre si al someterse a la reaccion de fotodimerizacion o la reaccion de fotopolimerizacion por procedimientos estandares. Por ejemplo, segun los procedimientos descritos en la publication 20 de patente japonesa publicada no examinada n° 2002-249501, puede darse la reaccion de fotodimerizacion o la reaccion de fotopolimerizacion.
7) Unidad constitutiva de GAG preferible
25 [0032] Puede incluirse el siguiente GAG como representativo.
30
[0033] El GAG que tiene la unidad repetida de la unidad estructura representada por la formula qulmica 1
como esqueleto basico:
[Formula qulmica 1]
donde R representa R1 o R2;
Ac representa un grupo acetilo;
35 R1 representa ONa u OH;
R2 representa (1) Ph-CH=CH-COO-(CH2)m-NH-;
donde Ph representa un grupo fenilo, m representa enteros de 1 a 18, en la que la relation de la unidad estructural anterior en la que R representa R2 es de 5 a 30 % en equivalentes molares respecto a la unidad repetida discarldica en equivalentes molares de GAG.
40
8) Procedimiento para producir GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union
[0034] Se describe ademas un procedimiento para producir GAG en que se introduce un grupo hidrofobo a
traves de la cadena de union. Para obtener un GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de 45 union, se hace reaccionar GAG con un compuesto hidrofobo en que el grupo hidrofobo anterior se ha unido a un grupo funcional tal como un grupo hidroxilo, carboxilo, amino o sulfonato que puede formar un enlace eter, enlace ester carboxilato, enlace ester sulfato, enlace amida de acido carboxllico o enlace amida de sulfonato junto con el grupo carboxilo, hidroxilo o sulfonato (-SO3H) en GAG. Especlficamente, cuando el enlace es el enlace amida de acido carboxllico, se hace reaccionar el GAG que tiene un grupo carboxilo con el compuesto hidrofobo que tiene un
grupo amino para unir el grupo carboxilo en GAG con el grupo amino en el compuesto hidrofobo. En el caso del enlace ester carboxilato, se hace reaccionar el GAG con el compuesto hidrofobo que tiene un grupo hidroxilo o carboxilo para unir el grupo carboxilo en GAG con el grupo hidroxilo en el compuesto hidrofobo o para unir el grupo hidroxilo en GAG con el grupo carboxilo en el compuesto hidrofobo. En el caso de enlace eter, se hace reaccionar el 5 GAG que tiene el grupo hidroxilo con el compuesto hidrofobo que tiene el grupo hidroxilo para reaccionar el grupo hidroxilo en GAG con el grupo hidroxilo en el compuesto hidrofobo. En el caso del enlace ester sulfonato, se hace reaccionar el GAG con el compuesto hidrofobo que tiene el grupo hidroxilo o grupo sulfonato para unir el grupo hidroxilo en GAG con el grupo sulfonato en el compuesto hidrofobo o para unir el grupo sulfonato en GAG con el grupo hidroxilo en el compuesto hidrofobo. Estas reacciones pueden efectuarse mediante procedimientos 10 estandares comunes, y las condiciones de reaccion pueden seleccionarse opcionalmente por los especialistas en la materia.
[0035] Cuando esta presente una cadena espaciadora entre la cadena de union y el grupo hidrofobo, el orden de introduccion de la cadena espaciadora y el grupo hidrofobo en GAG no esta particularmente limitado. Por
15 ejemplo, puede usarse cualquiera del procedimiento en que se hace reaccionar con gAg un compuesto espaciador que tiene un grupo funcional tal como un grupo hidroxilo, carboxilo, amino o sulfonato que puede formar un enlace eter, enlace ester carboxilato, enlace ester sulfato, enlace amida de acido carboxllico o enlace amida de sulfonato junto con el grupo funcional en GAG en un extremo de la cadena espaciadora anterior, y posteriormente se hace reaccionar el otro extremo del compuesto espaciador con el compuesto hidrofobo que esta unido a un grupo 20 funcional tal como un grupo hidroxilo, carboxilo, amino o sulfonato, o el procedimiento en que se hace reaccionar el compuesto espaciador que tiene un grupo funcional tal como un grupo hidroxilo, carboxilo, amino o sulfonato que puede formar un enlace eter, enlace ester carboxilato, enlace ester sulfato, enlace amida de acido carboxllico o enlace amida de sulfonato junto con el grupo funcional en el compuesto hidrofobo en un extremo con el compuesto hidrofobo en que se ha unido el grupo hidrofobo a un grupo funcional tal como un grupo hidroxilo, carboxilo, amino o 25 sulfonato, y posteriormente se hace reaccionar el otro extremo del compuesto espaciador con GAG. En particular, puede usarse preferiblemente el procedimiento en que se hace reaccionar el compuesto espaciador con el compuesto hidrofobo seguido de reaccion con GAG.
[0036] El procedimiento anteriormente descrito puede llevarse a cabo apropiadamente mediante 30 procedimientos conocidos publicamente, y efectuarse preferiblemente en presencia de un agente de condensacion.
Dicho agente de condensacion puede incluir preferiblemente carbodiimida hidrosoluble tal como clorhidrato de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI HCl), agentes de condensacion tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y N-hidroxisuccinimida (HOSu). Por ejemplo, cuando se usa acido hialuronico como GAG y se usa un derivado de cinamato tal como Ph-CH=CH-COO-(CH2)m-NH2 o Ph-CH=CH-COOCH2-(OCH2)n-NH2 (en las que m y n 35 son enteros de 1 a 18, respectivamente) como compuesto hidrofobo que esta unido al compuesto espaciador, puede usarse preferiblemente el procedimiento de condensacion que usa una carbodiimida hidrosoluble tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI HCl) y N-hidroxisuccinimida. La reaccion puede lograrse usando un disolvente mixto de agua y un disolvente organico hidrosoluble tal como dioxano, dimetilformamida o etanol. Puede obtenerse un derivado de hialuronato que es altamente soluble en un vehlculo 40 acuoso tratando con una base tal como hidrogenocarbonato de sodio despues de la terminacion de la reaccion.
[0037] Cuando se somete el GAG as! producido en que se ha introducido el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union a la reaccion de fotodimerizacion o la reaccion de fotopolimerizacion para reticular las moleculas de GAG entre si, puede usarse por ejemplo el procedimiento descrito en la publicacion de patente japonesa publicada
45 no examinada n° 2002-249501. Especlficamente, en el caso del compuesto en que se une un grupo feniletenilo como grupo hidrofobo a GAG a traves de -COO-(CH2)m-NHCO-, puede formarse reticulacion mediante la irradiacion de luz a la solucion que los contiene usando una lampara ultravioleta.
9) Agente para aplicar a mucosa de la presente invencion 50
[0038] El agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion contiene uno o mas gAg en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union como ingrediente activo, y puede incluir ademas otras sustancias medica, farmaceutica o biologicamente aceptables distintas del GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de
55 union. Dichas sustancias incluyen, pero sin limitacion, sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio e hidrogenofosfato de monopotasio, y conservantes tales como esteres paraoxibenzoato, cloruro de benzalconio, clorobutanol y gluconato de clorhexidina y otros ingredientes farmacologicamente activos.
[0039] El agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion puede elaborarse en cualquier forma de formulacion conocida publicamente (p.ej., preparaciones solidas tales como granulos y polvos, preparaciones llquidas tales como soluciones, suspensiones y emulsione acuosas y preparaciones de gel) como producto farmaceutico para aplicar a
5 la cornea. En el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion, la forma del mismo tras formulacion y distribucion y la forma del mismo tras aplicacion a la cornea pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion puede formularse en forma de solucion y puede aplicarse directamente a la cornea como tal. Tambien, el agente 10 adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion puede formularse y distribuirse en forma solida, y puede elaborarse en solucion o gel cuando se aplica a la cornea. Por tanto, el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion puede elaborarse en la forma de formulacion para preparar cuando se use.
15
[0040] Cuando se elabora en un agente llquido disolviendo en agua, la cantidad de GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union es preferiblemente de 0,02 a 5 % en peso, mas preferiblemente de 0,1 a 3 % en peso, con extrema preferencia de 0,1 a 1 % en peso y lo mas preferiblemente de 0,1 a 0,6 % en peso.
20 <Sujetos aplicados >
[0041] El agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de
la capa epitelial corneal de la presente invencion aspira al uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal. Los animales a que se aplica el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la
25 prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion no estan
particularmente limitados, siempre que tengan cornea, y se prefieren animales mamlferos. Los animales mamlferos incluyen, pero sin limitacion, seres humanos, caballos, ganado vacuno, perros, gatos, conejos, hamsteres, conejillos de Indias y ratones. El agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion puede elaborarse por supuesto en productos 30 farmaceuticos para seres humanos, y puede elaborarse tambien en productos farmaceuticos para animales. Entre ellos, es preferible elaborar en productos farmaceuticos para seres humanos.
[0042] La cornea a la que puede aplicarse el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la
prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion no esta
35 particularmente limitada, siempre que la cornea sea la cornea presente en el animal. El agente adecuado para
aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion se aplica a la cornea.
<Enfermedades aplicadas>
40
[0043] Puesto que el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion ejercen excelentes efectos farmacologicos, particularmente sobre los trastornos de la capa epitelial corneal, es posible usarlo para el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal tales como xerosis corneal (ojo seco); queratoconjuntivitis, queratitis punteada superficial
45 (QPS), erosion epitelial corneal, perdida epitelial corneal y tumor corneal.
Procedimiento y cantidad de aplicacion
[0044] El agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de 50 la capa epitelial corneal de la presente invencion puede aplicarse a la cornea, y su procedimiento de aplicacion y
formulacion de aplicacion pueden determinarse apropiadamente por los especialistas en la materia dependiendo de la posicion, morfologla, propiedades y funciones de la cornea para aplicar, y del fin de la aplicacion. Sin embargo, es preferible aplicar a la cornea el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion en forma llquida tal como una solucion en uso. En 55 ese caso, tras la produccion (formulacion) o aplicacion del agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion, puede obtenerse el llquido disolviendo el GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union en el disolvente. El disolvente no esta particularmente limitado, siempre que el disolvente pueda disolver el GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union y sea un disolvente farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo,
puede usarse un tampon tal como un tampon fosfato o solucion salina, pero el disolvente no esta limitado a ellos. En este caso, la concentracion de GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union en el agente llquido no esta particularmente limitada, y puede determinarse apropiadamente dependiendo del tipo de cornea para aplicar y del grado del trastorno de la capa epitelial corneal. Cuando el agente adecuado para aplicar a 5 mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion esta en gotas oculares, por ejemplo, la concentracion es preferiblemente de 0,02 a 5 % en peso, mas preferiblemente de 0,1 a 3 % en peso, aun mas preferiblemente de 0,1 a 1 % en peso, aun mas preferiblemente de 0,1 a 0,6 % en peso, con extremada preferencia de 0,1 a 0,5 % en peso y lo mas preferiblemente de 0,1 a 0,3 % en peso.
10
[0045] Cuando se aplica a la mucosa del ojo, por ejemplo, puede seleccionarse un procedimiento de administracion tal como instilacion de gotas.
[0046] La cantidad, el numero de veces y la frecuencia de aplicacion (administracion) del agente adecuado 15 para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la
presente invencion no estan particularmente limitados, y deberlan determinarse dependiendo de la mucosa sometida a la aplicacion, el fin de la aplicacion, el tipo, edad, peso corporal, genero y grado de trastorno mucoso en el animal para aplicar.
20 [0047] Especlficamente, cuando se usa el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion
o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial de la presente invencion con el fin de tratar un trastorno de la capa epitelial corneal humana, puede administrarse el agente para aplicar a mucosa de la presente invencion a la concentracion anteriormente descrita como formulacion llquida para la instilacion de gotas (gotas oculares) que contienen GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union instilando de 1 a 3 gotas por 25 administracion de 1 a 5 veces al dla, y puede administrarse instilando de 1 a 3 gotas por administracion de 1 a 3 veces al dla.
[0048] El agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion puede permanecer en el sitio afectado durante un periodo mas
30 largo de tiempo porque el ingrediente activo contenido en el agente exhibe la propiedad de alta permanencia en la cornea, en comparacion con los farmacos convencionales que contienen acido hialuronico como ingrediente activo en que no se ha encontrado grupo hidrofobo. Por lo tanto, el agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de la presente invencion puede ejercer tambien el efecto de tratamiento persistente sobre los trastornos incluso a una baja frecuencia de administracion. Sin 35 embargo, el agente para aplicar a mucosa de la presente invencion no esta limitado por su frecuencia de administracion.
[0049] La presente invencion se describira a continuacion mediante Ejemplos.
40 <Ejemplo 1>
(1-1) Preparation de hialuronato de sodio con introduction de derivado de cinamato
[0050] Se anadieron una solucion acuosa de N-hidroxisuccinimida (HOSu: Watanabe Chemical Industries, 45 Ltd.) 172 mg/5 ml, una solucion acuosa de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI HCl)
(Watanabe Chemical Industries, Ltd.) 143 mg/5 ml y una solucion acuosa de clorhidrato de cinamato de 3- aminopropilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 181 mg/5 ml a una solucion de hialuronato de sodio (1,06 g, 2,7 mmol/unidad disacarldica, peso molecular medio ponderado 900.000; derivado de cresta de gallo, Seikagaku Corporation) en agua (115 ml)/dioxano (144 ml). Se agito la mezcla durante 3 horas y se anadio una solucion acuosa 50 de hidrogenocarbonato de sodio (Farmacopea japonesa) 50 mg/10 ml. Despues de agitar otras 2 h y 30 min, se inactivo la reaction con acido acetico (214 mg) y cloruro de sodio (1,0 g). Se anadio etanol (300 ml), se separo por filtration el precipitado resultante y se lavo dos veces sucesivamente con etanol al 80 % y etanol al 95 %. Se seco el solido a vaclo a 40 °C durante un noche, facilitando un solido blanco (1,06 g) (de aqul en adelante en los Ejemplos, “hialuronato de sodio con introduccion de derivado de cinamato” se abrevia como “Ha con introduccion de derivado 55 de cinamato”). La relation de introduccion del derivado de cinamato era de un 16 %. La relation de introduccion del derivado de cinamato se calculo basandose en la cantidad de cinamato mediante un procedimiento de medida de la absorbancia (longitud de onda: 269 nm) y la cantidad de hialuronato mediante un procedimiento de sulfato de carbazol.
(1-2) Preparation de una solution de HA con introduction de derivado de cinamato
[0051] Se anadio solucion salina a 86 mg de HA con introduccion de derivado de cinamato obtenido en (1-1) anterior, dando una cantidad total de 15,45 ml, se agito entonces la solucion durante un noche con un agitador hasta
5 disolucion uniforme. Se obtuvo una solucion de un 0,5 % en peso de HA con introduccion de derivado de cinamato (perdida por secado del 10 %). Igualmente, se obtuvieron soluciones al 0,3 % en peso y al 0,1 % en peso de HA con introduccion de derivado de cinamato.
<Ejemplo 2>
10
(2-1) Preparacion de HA con introduccion de derivado de cinamato
[0052] Se anadieron una solucion acuosa de HOSu 75 mg/5 ml, una solucion de EDClHCl en API 62 mg/5 ml y una solucion de clorhidrato de cinamato de 6-aminohexilo en API (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 92 mg/5 ml a
15 una solucion de hialuronato de sodio (1,0 g, 2,5 mmol/unidad disacarldica, peso molecular medio ponderado 1.500.000; derivado de cresta de gallo. Seikagaku Corporation) en agua para inyecciones (a la que se hace referencia de aqul en adelante como API) (150 ml)/dioxano (75 ml). Se agito la mezcla durante 4 horas y se anadio cloruro de sodio (1,0 g). Se anadio etanol (500 ml), se separo por filtration el precipitado resultante y se lavo dos veces sucesivamente con etanol al 80 % y etanol. Se seco el solido a vaclo a 40 °C, facilitando un solido blanco (1,1 20 g). La relation de introduccion del derivado de cinamato era de un 2,7 %.
(2-2) Preparacion de HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado
[0053] Se disolvio el HA con introduccion de derivado de cinamato anterior (12,5 g) en solucion salina 25 tamponada con fosfato (concentration de fosfato: 1,5 mM, de aqul en adelante abreviado como “PBS”) para
preparar un solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 2,5 % (500 ml). Se irradio la solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 2,5 % con lampara de mercurio de alta presion a 800 W y se efectuo un tratamiento termico en autoclave a 121 °C durante 7,5 min, procurando HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado.
30
[0054] Ademas, se disolvio 1 g del HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado anterior en 11,5 ml de API para preparar el HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado al 0,2 % en peso.
<Ejemplo 3>
35
(3-1) Preparacion de HA con introduccion de derivado de cinamato
[0055] Se anadieron una solucion acuosa de HOSu 172 mg/5 ml, una solucion acuosa de EDClHCl 143 mg/5 ml y una solucion acuosa de clorhidrato de cinamato de 3-aminopropilo 181 mg/5 ml (Tokyo Chemical Industry Co.,
40 Ltd.) a una solucion de hialuronato de sodio (1,0 g, 2,5 mmol/unidad disacarldica, peso molecular medio ponderado 900.000; derivado de cresta de gallo, Seikagaku Corporation) en agua (150 ml)/dioxano (75 ml). Se agito la mezcla durante 3 horas y se anadio una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (Farmacopea japonesa) 750 mg/10 ml. Despues de agitar otras 2 h y 30 min, se inactivo la reaction con acido acetico (214 mg) y cloruro de sodio (1,0 g). Se anadio etanol (300 ml), se separo por filtracion el precipitado resultante y se lavo dos veces 45 sucesivamente con etanol al 80 % y etanol al 95 %. Se seco el solido a vaclo a 40 °C, facilitando un solido blanco (1,0 g) como HA con introduccion de derivado de cinamato. La relacion de introduccion de derivado de cinamato era de un 10,1 %.
(3-2) Preparacion de HA con introduccion de derivado de cinamato marcado con fluorocromo 50
[0056] Se anadieron una solucion acuosa de HOSu 3,0 mmol/ml, una solucion acuosa de EDClHCl 1,5 mmol/ml y una solucion acuosa de 4-aminofluorescelna (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 1,5 mmol/ml a una solucion del HA con introduccion de derivado de cinamato obtenido en (3-1) anterior (1,00 g, 2,5 mmol/unidad disacarldica) en agua (150 ml)/dioxano (75 ml). Se agito la mezcla un dla y se anadio una solucion acuosa de
55 hidrogenocarbonato de sodio (Farmacopea japonesa) 500 mg/10 ml. Despues de agitar otras 4 h y 30 min, se inactivo la reaccion con acido acetico (2 ml) y cloruro de sodio (6,0 g). Se anadio etanol (500 ml), se separo por filtracion el precipitado resultante y se lavo 4 veces con etanol al 80 % y dos veces con etanol. Se seco el solido a vaclo durante una noche, facilitando un solido marcado con fluorocromo (782 mg). La relacion de introduccion de fluorescencia era de un 0,60 %.
Preparacion de HA marcado con fluorocromo 5
[0057] Se anadieron una solucion acuosa de HOSu 3,0 mmol/ml, una solucion acuosa de EDCIHCl 1,5
mmol/ml y una solucion acuosa de 4-aminofluorescelna (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 1,5 mmol/ml a una solucion de hialuronato de sodio (1,00 g, 2,5 mmol/unidad disacarldica, peso molecular medio ponderado 900.000; derivado de cresta de gallo, Seikagaku Corporation) en agua (150 ml)/dioxano (75 ml). Se agito la mezcla un dla y 10 se anadio una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (Farmacopea japonesa) 500 mg/10 ml. Despues de agitar otras 4 h y 30 min, se inactivo la reaccion con acido acetico (2 ml) y cloruro de sodio (6,0 g). Se anadio etanol (500 ml), se separo por filtracion el precipitado resultante y se lavo 4 veces con etanol al 80 % y dos veces con etanol. Se seco el solido a vaclo durante una noche, facilitando un solido marcado con fluorocromo (830 mg). La relacion de introduccion de fluorescencia era de un 0,32 %.
15
<Ejemplo 4>
Medida de la transmitancia de rayos ultravioleta de la solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato
20 [0058] Se preparo la solucion acuosa de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % en peso
obtenida en (1-1) anterior y se midio la transmitancia de rayos ultravioleta mediante un espectrometro (UV-1600, Shimadzu Corporation).
[0059] Se muestra en la FIG. 1 un espectro que indica la transmitancia, y se muestra en la Tabla 1 la
25 transmitancia (%) a diversas longitudes de onda. Como resultado, se mostraba un 100 % de transmitancia a las longitudes de onda de 340 nm o mas, pero la transmitancia a longitudes de onda de aproximadamente 320 nm o menos era de un 20 % o menor, lo que era extremadamente bajo, y se demostro que esta solucion bloquea eficazmente la transmision de rayos ultravioleta.
30 [0060] En la FIG. 1, se muestran las escalas con intervalos de 65 nm en el eje horizontal y con intervalos del
20 % en el eje vertical.
Tabla 1
- A
- T (%)
- 234
- 19,9
- 340
- 106,2
- 380
- 101,8
- 450
- 98.5
[0061] En la Tabla, A y T representan la longitud de onda y la transmitancia (%), respectivamente.
<Ejemplo 5>
[0062] Efecto del HA con introduccion de derivado de cinamato sobre la migracion de epitelio corneal de conejo
[0063] Efecto del HA con introduccion de derivado de cinamato preparado en el Ejemplo 1 sobre la migracion de epitelio corneal de conejo con extraccion quirurgica (modelo quirurgico)
(5-1) Procedimientos
1) Extraccion quirurgica del epitelio corneal (modelo quirurgico)
[0064] Se extrajo el epitelio corneal de la region central usando una trefina (8 mm de DI), una aguja de 23G y microtijeras despues de anestesia con una inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilazina 2 mg/kg y administracion topica de clorhidrato de oxibuprocalna al 0,4 %.
2) Administracion topica
35
40
45
[0065] Se administraron 1 hora y 4 horas despues de exfoliar el epitelio corneal 150 pl de solucion salina como sustancia de control al ojo izquierdo, y se administraron 150 pl de la solucion de HA con introduction de derivado de cinamato al 0,5 % en peso preparada en el Ejemplo (1-2) anterior como sustancia en cuestion al ojo derecho. 1 dla y 2 dlas despues de la exfoliation, se efectuo la misma administration que anteriormente un total de
5 4 veces con intervalos de 3 horas, y 3 dlas despues de la exfoliacion con intervalos de 3 horas. En la administracion, se usaron jeringuillas de inyeccion de 1 ml. Se usaron como sujetos de administracion 6 conejos modelo para el trastorno de la capa epitelial corneal descrito en 1) anterior.
3) Fotografla de la region defectiva epitelial corneal
10
[0066] Se dio al conejo anestesia general mediante la inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilaxina 2 mg/kg, posteriormente se tino el sitio de perdida epitelial corneal con fluorescelna de sodio al 0,2 % disuelta en PBS y se fotografio bajo luz ultravioleta. Se efectuo la fotografla justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar la cornea y 3 horas despues de la administracion final a los 3 dlas despues de la
15 exfoliacion. Al fotografiar, se mantuvo constante la longitud focal para dar un aumento constante en las fotograflas.
4) Medida de la region defectiva epitelial corneal
[0067] Se midio el area de la region defectiva epitelial corneal tenida con fluorescelna de sodio sobre la 20 fotografla impresa usando un analizador de imagenes. Se represento el valor obtenido restando el area del sitio
exfoliado 3 horas despues de la administracion final a los 3 dlas despues de la exfoliacion del area (area exfoliada) del sitio exfoliado justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar el epitelio corneal como “area curada”.
25 (5-2) Resultados del estudio
[0068] Se muestran en la FIG. 2 los resultados del porcentaje de area curada en cada individuo, y se muestran en la Tabla 2 los resultados del porcentaje de area curada y la relation de porcentaje de area curada en cada individuo. El porcentaje de area curada y la relacion de porcentaje de area curada se calcularon como sigue.
30
[0069] Porcentaje de area curada (%)= (area curada/area exfoliada) x 100
[0070] Relacion de porcentaje de area curada= (porcentaje de area curada en el ojo derecho/porcentaje de area curada en el ojo izquierdo) x 100
35
Tabla 2
- Numero de especimen
- Porcentaje de area curada (%) Relacion de porcentaje de area curada
- Ojo derecho (administracion de HA con introduccion de derivado de cinamato)
- Ojo izquierdo (administracion de solucion salina)
- 1
- 76,90 66,59 115,47
- 2
- 69,44 85,90 80,85
- 3
- 75,23 61,71 121,91
- 4
- 75,54 56,79 133,01
- 5
- 68,41 64,53 106,01
- 6
- 83,76 66,92 125,16
- Media
- 74,88 67,07 133,73
- Desviacion estandar
- 5,57 9,95 -
[0071] Para cada individuo de los numeros individuales 1 a 6, la columna izquierda muestra el porcentaje de area curada en el ojo derecho (administracion de HA con introduccion de derivado de cinamato) y la columna
40 derecha muestra el porcentaje de area curada en el ojo izquierdo (administracion de solucion salina). En la FIG. 2 y la Tabla 2, se observo el efecto evidente de facilitar la curacion de la capa epitelial corneal en 5 de los 6 individuos administrados.
<Ejemplo 6>
45
[0072] Efecto del HA con introduccion de derivado de cinamato sobre la migration de epitelio corneal de
conejo
[0073] Efecto del HA con introduccion de derivado de cinamato preparado en el Ejemplo 1 sobre la migration
de epitelio corneal de conejo con extraction quirurgica (modelo quirurgico)
(6-1) Procedimientos
1) Extraccion quirurgica del epitelio corneal (modelo quirurgico)
10 [0074] Se extrajo el epitelio corneal de la region central usando una trefina (8 mm de DI), una aguja de 23G y
microtijeras despues de anestesia con una inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilazina 2 mg/kg y administration topica de clorhidrato de oxibuprocalna al 0,4 %.
2) Administracion topica 15
[0075] Se administraron 1 hora y 4 horas despues de exfoliar el epitelio corneal 150 pl de solution salina como sustancia de control al ojo izquierdo, y se administraron 150 pl de la solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,5 % en peso preparada en el Ejemplo (1-2) anterior como sustancia en cuestion al ojo derecho. 1 dla y 2 dlas despues de la exfoliation, se efectuo la misma administracion que anteriormente un total de
20 4 veces con intervalos de 3 horas, y 3 dlas despues de la exfoliacion con intervalos de 3 horas. En la administracion, se usaron jeringuillas de inyeccion de 1 ml. Se usaron como sujetos de administracion 14 conejos modelo para el trastorno de la capa epitelial corneal descrito en 1) anterior.
3) Fotografla de la region defectiva epitelial corneal 25
[0076] Se dio al conejo anestesia general mediante la inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilaxina 2 mg/kg, posteriormente se tino el sitio de perdida epitelial corneal con fluorescelna de sodio al 0,2 % disuelta en PBS y se fotografio bajo luz ultravioleta. Se efectuo la fotografla justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar la cornea y 3 horas despues de la segunda administracion de 1 a 3 dlas
30 despues de la exfoliacion. Al fotografiar, se mantuvo constante la longitud focal para dar un aumento constante en las fotograflas.
4) Medida de la region defectiva epitelial corneal
35 [0077] Se midio el area de la region defectiva epitelial corneal tenida con fluorescelna de sodio sobre la
fotografla impresa usando un analizador de imagenes. Se represento el valor obtenido restando el area del sitio exfoliado 3 horas despues de la administracion final a los 3 dlas despues de la exfoliacion del area (area exfoliada) del sitio exfoliado justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar el epitelio corneal como “area curada”.
40
(6-2) Resultados del estudio
[0078] Se muestran en la FIG. 3 los resultados del area curada en cada individuo, y se muestran en la FIG. 4 los resultados de la tasa de curacion en cada individuo. Se calcularon el area curada y la tasa de curacion como
45 sigue.
Area curada= area despues de exfoliacion* - area en cada punto temporal (despues de 1 a 3 dlas)
*De aqul en adelante, “area despues de exfoliacion” significa el area del sitio exfoliado justo antes de la 50 administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar la cornea en el calculo del area curada.
Tasa de curacion= media de las areas curadas en los puntos temporales respectivos (despues de 1 a 3 dlas)
[0079] En las FIG. 3 y 4, se observo que al area curada del epitelio corneal aumentaba significativamente en 55 los ojos administrados con solucion de hA con introduccion de derivado de cinamato al 0,5 % en peso en
comparacion con el area curada del epitelio corneal en los ojos de control. Y se observo tambien que la tasa de curacion se potenciaba significativamente en los ojos administrados con solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,5 % en peso.
[0080] Efecto de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,3 % sobre la migracion de epitelio corneal de conejo
5
[0081] Efecto del HA con introduccion de derivado de cinamato preparado en el Ejemplo 1 sobre la migracion de epitelio corneal de conejo con extraccion quirurgica (modelo quirurgico)
(7-1) Procedimientos
10
1) Extraccion quirurgica de epitelio corneal (modelo quirurgico)
[0082] Se extrajo el epitelio corneal de la region central usando una trefina (8 mm de DI), una aguja de 23G y microtijeras despues de anestesia con una inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilazina 2 mg/kg y
15 administracion topica de clorhidrato de oxibuprocalna al 0,4 %.
2) Administracion topica
[0083] Se administraron 1 hora y 4 horas despues de exfoliar el epitelio corneal 150 pl de solucion salina 20 como sustancia de control al ojo izquierdo, y se administraron 150 pl de la solucion de HA con introduccion de
derivado de cinamato al 0,3 % en peso preparada en el Ejemplo (1-2) anterior como sustancia en cuestion al ojo derecho. 1 dla y 2 dlas despues de la exfoliacion, se efectuo la misma administracion que anteriormente un total de 4 veces con intervalos de 3 horas, y 3 dlas despues de la exfoliacion con intervalos de 3 horas. En la administracion, se usaron jeringuillas de inyeccion de 1 ml. Se usaron como sujetos de administracion 14 conejos modelo para el 25 trastorno de la capa epitelial corneal descrito en 1) anterior.
3) Fotografla de la region defectiva epitelial corneal
[0084] Se dio al conejo anestesia general mediante la inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilaxina 2 30 mg/kg, posteriormente se tino el sitio de perdida epitelial corneal con fluorescelna de sodio al 0,2 % disuelta en PBS
y se fotografio bajo luz ultravioleta. Se efectuo la fotografla justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar la cornea y 3 horas despues de la segunda administracion de 1 a 3 dlas despues de la exfoliacion. Al fotografiar, se mantuvo constante la longitud focal para dar un aumento constante en las fotograflas.
35
4) Medida de la region defectiva epitelial corneal
[0085] Se midio el area de la region defectiva epitelial corneal tenida con fluorescelna de sodio sobre la fotografla impresa usando un analizador de imagenes. Se represento el valor obtenido restando el area del sitio
40 exfoliado 3 horas despues de la administracion final a los 3 dlas despues de la exfoliacion del area (area exfoliada) del sitio exfoliado justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar el epitelio corneal como “area curada”.
(7-2) Resultados del estudio 45
[0086] Se muestran en la FIG. 5 los resultados del area curada en cada individuo y se muestran en la FIG. 6 los resultados de la tasa de curacion en cada individuo. Se calcularon el area curada y la tasa de curacion como sigue.
50 Area curada= area despues de exfoliacion - area en cada punto temporal (despues de 1 a 3 dlas)
Tasa de curacion= media de las areas curadas en los puntos temporales respectivos (despues de 1 a 3 dlas)
[0087] En las FIG. 5 y 6, se observo que el area curada del epitelio corneal aumentaba significativamente en los ojos administrados con solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,3 % en peso en todos los
55 puntos temporales de los dlas 1 a 3, en comparacion con el area curada del epitelio corneal en los ojos de control. Y se observo tambien que la tasa de curacion se potenciaba significativamente en los ojos administrados con solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,3 % en peso.
<Ejemplo 8>
[0088] Efecto de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % sobre la migracion de epitelio corneal de conejo (solucion acuosa de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % en peso y solucion acuosa de HA al 0,1 % en peso, gotas oculares 4 veces al dla).
5
[0089] Efecto del HA con introduccion de derivado de cinamato preparado en el Ejemplo 1 sobre la migracion de epitelio corneal de conejo con extraccion quirurgica (modelo quirurgico)
(8-1) Procedimientos
10
1) Extraccion quirurgica del epitelio corneal (modelo quirurgico)
[0090] Se extrajo el epitelio corneal de la region central usando una trefina (8 mm de DI), una aguja de 23G y microtijeras despues de anestesia con una inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilazina 2 mg/kg y
15 administracion topica de clorhidrato de oxibuprocalna al 0,4 %.
2) Administracion topica
[0091] Se administraron 1 hora y 4 horas despues de exfoliar el epitelio corneal 150 pl de una solucion 20 acuosa de HA al 0,1 % en peso con un peso molecular medio ponderado de 600.000 a 1.200.000 como sustancia de
control al ojo izquierdo, y se administraron 150 pl de la solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % en peso preparada en el Ejemplo (1-2) anterior como sustancia en cuestion al ojo derecho. 1 dla y 2 dlas despues de la exfoliacion, se efectuo la misma administracion que anteriormente un total de 4 veces con intervalos de 3 horas, y 3 dlas despues de la exfoliacion con intervalos de 3 horas. En la administracion, se usaron jeringuillas 25 de inyeccion de 1 ml. Se usaron como sujetos de administracion 8 conejos modelo para el trastorno de la capa epitelial corneal descrito en 1) anterior.
3) Fotografla de la region defectiva epitelial corneal
30 [0092] Se dio al conejo anestesia general mediante la inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilaxina 2
mg/kg, posteriormente se tino el sitio de perdida epitelial corneal con fluorescelna de sodio al 0,2 % disuelta en PBS y se fotografio bajo luz ultravioleta. Se efectuo la fotografla justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar la cornea y 3 horas despues de la segunda administracion de 1 a 3 dlas despues de la exfoliacion. Al fotografiar, se mantuvo constante la longitud focal para dar un aumento constante en 35 las fotograflas.
4) Medida de la region defectiva epitelial corneal
[0093] Se midio el area de la region defectiva epitelial corneal tenida con fluorescelna de sodio sobre la 40 fotografla impresa usando un analizador de imagenes. Se represento el valor obtenido restando el area del sitio
exfoliado 3 horas despues de la administracion final a los 3 dlas despues de la exfoliacion del area (area exfoliada) del sitio exfoliado justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar el epitelio corneal como “area curada”.
45 (8-2) Resultados del estudio
[0094] Se muestran en la FIG. 7 los resultados del area curada en cada individuo y se muestran en la FIG. 8 los resultados de la tasa de curacion en cada individuo. Se calcularon el area curada y la tasa de curacion como sigue.
50
Area curada= area despues de exfoliacion - area en cada punto temporal (despues de 1 a 3 dlas)
Tasa de curacion= media de las areas curadas en los puntos temporales respectivos (despues de 1 a 3 dlas)
[0095] En las FIG. 7 y 8, se observo que el area curada del epitelio corneal aumentaba significativamente en 55 los ojos administrados con solucion de hA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % en peso, en
comparacion con el area curada de epitelio corneal en los ojos de control administrados con la solucion acuosa de HA al 0,1 % en peso. Y se observo tambien que las tasas de curacion se potenciaban significativamente en los ojos administrados con solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % en peso.
[0096] Efecto de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % sobre la migracion de epitelio corneal de conejo (solucion acuosa de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % en peso y solucion acuosa de
5 HA al 0,1 % en peso, gotas oculares una vez al dla).
[0097] Efecto del HA con introduccion de derivado de cinamato preparado en el Ejemplo 1 sobre la migracion de epitelio corneal de conejo con extraccion quirurgica (modelo quirurgico)
10 (9-1) Procedimientos
1) Extraccion quirurgica del epitelio corneal (modelo quirurgico)
[0098] Se extrajo el epitelio corneal de la region central usando una trefina (8 mm de DI), una aguja de 23G y 15 microtijeras despues de anestesia con una inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilazina 2 mg/kg y
administracion topica de clorhidrato de oxibuprocalna al 0,4 %.
2) Administracion topica
20 [0099] Se administraron 1 hora despues de exfoliar el epitelio corneal 150 pl de una solucion acuosa de HA al
0,1 % en peso con un peso molecular medio ponderado de 600.000 a 1.200.000 como sustancia de control al ojo izquierdo, y se administraron 150 pl de la solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % en peso preparada en el Ejemplo (1-2) anterior como sustancia en cuestion al ojo derecho. Ademas, 1 y 3 dlas despues de la exfoliacion, se efectuo la misma administracion que anteriormente una vez al dla. En la administracion, se usaron 25 jeringuillas de inyeccion de 1 ml. Se usaron como sujetos de administracion 8 conejos modelo para el trastorno de la capa epitelial corneal descrito en 1) anterior.
3) Fotografla de la region defectiva epitelial corneal
30 [0100] Se dio al conejo anestesia general mediante la inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilaxina 2
mg/kg, posteriormente se tino el sitio de perdida epitelial corneal con fluorescelna de sodio al 0,2 % disuelta en PBS y se fotografio bajo luz ultravioleta. Se efectuo la fotografla justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar la cornea y 6 horas despues de la segunda administracion de 1 a 3 dlas despues de la exfoliacion. Al fotografiar, se mantuvo constante la longitud focal para dar un aumento constante en 35 las fotograflas.
4) Medida de la region defectiva epitelial corneal
[0101] Se midio el area de la region defectiva epitelial corneal tenida con fluorescelna de sodio sobre la 40 fotografla impresa usando un analizador de imagenes. Se represento el valor obtenido restando el area del sitio
exfoliado 3 horas despues de la administracion final a los 3 dlas despues de la exfoliacion del area (area exfoliada) del sitio exfoliado justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar el epitelio corneal como “area curada”.
45 (9-2) Resultados
[0102] Se muestran en la FIG. 9 los resultados del area curada en cada individuo y se muestran en la FIG. 10 los resultados de la tasa de curacion en cada individuo. El area curada y la tasa de curacion se calcularon como sigue.
50
Area curada= area despues de exfoliacion - area en cada punto temporal (despues de 1 a 3 dlas)
Tasa de curacion= media de las areas curadas en los puntos temporales respectivos (despues de 1 a 3 dlas)
[0103] En las FIG. 9 y 10, se observo que el area curada del epitelio corneal aumentaba significativamente en 55 los ojos administrados con solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % en peso en todos los
puntos temporales de los dlas 1 a 3, en comparacion con el area curada de epitelio corneal en los ojos de control administrados con la solucion acuosa de HA al 0,1 % en peso. Y se observo tambien que la tasa de curacion se potenciaba significativamente en los ojos administrados con solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % en peso.
[0104] Propiedad de permanencia en el sitio de exfoliacion epitelial corneal de conejo usando HA con 5 introduccion de derivado de cinamato marcado con fluorescencia
[0105] Efecto del HA con introduccion de derivado de cinamato marcado con fluorescencia preparado en el Ejemplo 3 y del HA marcado con fluorescencia preparado en el Ejemplo comparativo 1 sobre la propiedad residual de epitelio corneal de conejo con extraccion quirurgica (modelo quirurgico).
10
(10-1) Procedimientos
1) Extraccion quirurgica de epitelio corneal (modelo quirurgico)
15 [0106] Se extrajo el epitelio corneal de la region central usando una trefina (8 mm de DI), una aguja de 23G y
microtijeras despues de anestesia con una inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilazina 2 mg/kg y administracion topica de clorhidrato de oxibuprocalna al 0,4 %.
2) Administracion topica
20
[0107] Se administraron 1 hora despues de exfoliar el epitelio corneal 150 pl de la solucion acuosa de HA
marcada con fluorescencia al 0,3 % preparada en el Ejemplo comparativo 1 anterior como sustancia de control al ojo izquierdo, y se administraron 150 pl de la solucion acuosa de HA con introduccion de derivado de cinamato marcado con fluorescencia al 0,3 % en peso preparada en el Ejemplo 3 anterior como sustancia en cuestion al ojo derecho. 25 En la administracion, se usaron jeringuillas de inyeccion de 1 ml. Se usaron como sujetos de administracion 8 conejos modelo para el trastorno de la capa epitelial corneal descrito en 1) anterior.
3) Extraccion del epitelio corneal y produccion de bloques congelados
30 [0108] Se les dio anestesia general a dos conejos mediante inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y
xilazina 2 mg/kg por conejo, y se extrajeron los globos oculares 30 minutos, 1 hora, 1 hora y media y 2 horas y 30 minutos despues de la administracion de la sustancia en cuestion y la sustancia de control. Se abrio un poro entre la cornea y la esclerotica en el globo ocular extraldo usando una cuchilla quirurgica y se saco solo la cornea usando microtijeras. Se dispuso la cornea extralda en una rebanadora de muestras biologicas (suministrada por Nisshin EM 35 Corporation, n° de cat. 428) y se corto la porcion para observar usando una cuchilla de afeitar de acero inoxidable de un filo (GEM(R) STAINLESS STEEL UNCOATeD, Nisshin EM Corporation, n° de cat. 429). Se sumergio la porcion cortada en compuesto O.C.T. (Tissue-Tek (R) 4583, Lote 1178) y se embebio entonces en una bandeja criostatica (suministrada por Murazumi Co., Ltd., n° de cat. 31) rellena con el compuesto O.C.T. de modo que la porcion para observar estuviera en el fondo, y se congelo rapidamente usando nitrogeno llquido en espuma de poliestireno para 40 elaborar un bloque congelado no fijado.
4) Produccion de secciones congeladas
[0109] Posteriormente, se extrajo el bloque congelado de la bandeja criostatica y se unio a una tabla de 45 muestras usando el compuesto O.C.T. Se pusieron la tabla de muestras y una hoja microtomica desechable
(suministrada por Leica Microsystems Japan, modelo 818, n° de lote 913212) en un microtomo de alta resolucion con congelacion para investigacion y se rebano el bloque en condiciones de temperatura de camara (CT) congelada a -20 °C y temperatura lateral de muestra (OT) a -16 °C para elaborar secciones con un grosor de 5 pm usando portaobjetos recubiertos con silano (suministrados por Muto Pure Chemicals Co., Ltd., Star Frost Slide Glass, n° de 50 cat. 5116).
5) Procedimientos de observacion y fotografla
[0110] Se puso la seccion congelada en un microscopio de fluorescencia de luz incidente (Olympus 55 Corporation, BH2-RFC), se observaron las imagenes de FA y autofluorescentes en un cubo IB (BH2-DMIB, longitud
de onda de excitacion: 495 nm, longitud de onda de absorcion: 460 nm) y un cubo U (BH2-DMU, excitacion de banda ancha U, longitud de onda de absorcion: 435 nm), respectivamente. Se fotografiaron la imagen de FA y la imagen autofluorescente usando una camara de alta sensibilidad enfriada de CCD (Keyence Corporation, VB-6010) en condiciones de tiempo de exposicion de 1 segundo y sensibilidad USO de 200.
(10-2) Resultados del estudio
[0111] Se mostraron en las FIG. 11 y 12 las fotograflas de la cornea muestreada. En las FIG. 11 y 12, se
5 identifico por el desarrollo de color del marcador de fluorescencia que la solucion acuosa de HA marcado con fluorescencia al 0,3 % en peso, que era la sustancia de control, permanecla hasta 30 minutos despues de la administracion, pero no permanecla despues de 1 hora. Al mismo tiempo, aunque el desarrollo de color fluorescente de la solucion acuosa de HA con introduction de derivado de cinamato marcado con fluorescencia al 0,3 % en peso, que es la sustancia en cuestion, se debilitaba por el paso del tiempo, se observo desarrollo de color en todos los 10 puntos temporales desde 30 minutos a 2 horas y 30 minutos despues de la administracion, confirmando as! el rendimiento de alta permanencia.
<Ejemplo 11>
15 [0112] Efecto de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,3 % sobre ojos de conejo despues de
exposition a luz ultravioleta
[0113] Efecto protector del HA con introduccion de derivado de cinamato preparado en el Ejemplo 1 sobre
conejo con queratopatla punteada superficial corneal.
20
(11-1) Procedimiento de estudio
1) Anestesia y abertura del parpado en conejo
25 [0114] Se dieron al conejo anestesia introducida mediante la inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y
xilazina 2 mg/kg y anestesia mantenida mediante inhalation de isoflurano. Posteriormente, se abrio siempre el
parpado usando un retractor de parpado para ninos.
2) Administracion de la sustancia en cuestion y la sustancia de control 30
[0115] En condiciones de ojo abierto, se administraron 150 pl de una solucion acuosa de HA con un peso
molecular medio ponderado de 600.000 a 1.200.000 al 0,3 % en peso como sustancia de control al ojo derecho y
150 pl de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,3 % en peso preparado en el ejemplo (1-2) anterior como sustancia en cuestion al ojo izquierdo. En la administracion, se usaron jeringuillas de inyeccion de 1 ml. Se uso
35 un conejo descrito en 1) anterior como sujeto de administracion.
3) Irradiation de rayos ultravioleta en la cornea de conejo
[0116] Se irradiaron rayos ultravioleta en ambos ojos a una distancia de aproximadamente 10 cm del globo 40 ocular del conejo usando una lampara germicida de 15 kW. Se efectuo la irradiacion durante 3 horas.
4) Fotografla del sitio irradiado con rayos ultravioleta
[0117] Se tino el globo ocular con fluorescelna de sodio al 0,2 % con anestesia continua del conejo y se 45 fotografio bajo luz ultravioleta. Al fotografiar, se mantuvo constante la longitud focal para dar un aumento constante
en las fotograflas.
(11-2) Resultado del estudio
50 [0118] Se mostraron en las FIG. 13 las fotograflas despues de la irradiacion de los rayos ultravioleta. En la
FIG. 13, era evidente el sitio afectado tenido con fluorescelna de sodio al 0,2 % en el globo ocular irradiado con los rayos ultravioleta despues de la administracion de la sustancia de control. Al mismo tiempo, en el globo ocular irradiado con los rayos ultravioleta despues de la administracion de la sustancia en cuestion, el sitio afectado tenido con fluorescelna de sodio al 0,2 % era claramente menor que el de la sustancia de control, y se prevenla el trastorno 55 corneal causado por los rayos ultravioleta.
[0119] <Ejemplo 12>
Efecto humectante usando cornea extralda
[0120] Usando la cornea extralda del conejo, se valido el rendimiento humectante del HA con introduccion de derivado de cinamato preparado en el Ejemplo 1.
5 (12-1) Procedimientos
1) Extraccion de cornea
[0121] Se dio al conejo anestesia general mediante la inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilazina 2 10 mg/kg y se extrajo el globo ocular. Se abrio un poro entre la cornea y la esclerotica en el globo ocular extraldo
usando una cuchilla quirurgica y se saco solo la cornea usando microtijeras.
2) Tratamiento secante de la cornea
15 [0122] Se efectuo el tratamiento secante disponiendo la cornea extralda en un bloque de parafina con un
material estabilizador de dientes postizos y proporcionando aire frlo a una distancia de aproximadamente 1 m de la cornea usando un secador durante 5 minutos.
3) Administration de sustancias de prueba (sustancia en cuestion, sustancia de control y sustancia de control 20 negativo)
[0123] Despues de la termination del tratamiento de secado, se administraron a las dos corneas 100 pl de solucion salina como sustancia de control negativo, la solucion acuosa de HA con un peso molecular medio ponderado de 600.000 a 1.200.000 al 0,3 % en peso como sustancia de control o la solution acuosa de HA con
25 introduccion de derivado de cinamato al 0,5 % en peso preparada en el Ejemplo (1-2) anterior como sustancia en cuestion. En la administracion, se usaron jeringuillas de inyeccion de 1 ml. Se usaron 3 conejos (6 corneas) descritos en 1) anterior como sujetos de administracion.
4) Medida de la cantidad de evaporation de agua 30
[0124] Se midio la cantidad de evaporacion de agua usando un aparato de medida de la cantidad de evaporacion de agua (AS-TW2, ASAHIBIOMED) antes de la administracion de la sustancia de prueba, despues del tratamiento de secado, despues de la administracion de la sustancia de prueba y hasta 40 minutos con intervalos de 10 minutos despues de la administracion de la sustancia de prueba.
35
(12-2) Resultados del estudio
[0125] Se mostraron en la FIG. 14 los resultados de medir la cantidad de evaporacion de agua. En la FIG. 14, la cantidad de evaporacion de agua era ligeramente mayor en la solucion acuosa de HA, que era la sustancia de
40 control, que en la solucion salina que era el control negativo, mientras que la solucion salina se volvla de un valor cercano a 0 despues de 40 minutos. Por otro lado, la cantidad de evaporacion de agua despues de la administracion de la sustancia en cuestion se mantenla a un valor alto incluso tras pasar 40 minutos, confirmando as! el claro rendimiento humectante de la sustancia en cuestion.
45 <Ejemplo 13>
(13-1) Procedimientos
1) Extraccion de epitelio corneal 50
[0126] Se sacrifico el conejo y, despues de extraer el globo ocular, se extrajo toda la capa corneal por incision a lo largo de la esclerotica. Se conservo la cornea extralda en solucion salina y se fijo el epitelio cornal colocandolo en un bloque de parafina con material estabilizador de dientes postizos justo antes de la medida (descrita de aqul en adelante como “la cornea para medir”).
55
2) Evaporacion de agua en epitelio corneal
[0127] Se aporto a la cornea para medir aire frlo por el secador a una distancia de 30 cm durante 5 minutos, y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 1 hora.
3) Administracion de la sustancia en cuestion
[0128] Despues de evaporar el agua, se administraron dos gotas (aproximadamente 100 pl) de solucion 5 salina como sustancia de control negativo, la solucion acuosa de HA con un peso molecular medio ponderado de
600.000 a 1.200.000 al 0,3 % en peso como sustancia de control o la solucion acuosa de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,5 % en peso preparada como en el Ejemplo (1-2) anterior como sustancia en cuestion con la jeringuilla de 1 ml.
10 4) Medida de las cantidades de evaporacion de agua
[0129] Se midio directamente la cantidad percibida como cantidad de evaporacion no percibida (cantidad de agua liberada por m2 por hora) como la cantidad de evaporacion de agua de la cornea para medir usando el aparato de medida de la cantidad de evaporacion de agua (AS-TW2).
15
(13-2) Resultados del estudio
[0130] Se mostraron en la FIG. 15 los resultados de medir la cantidad de evaporacion de agua. En la FIG. 15, la cantidad de evaporacion de agua era ligeramente mayor en la solucion acuosa de HA, que era la sustancia de
20 control, que en la solucion salina que era el control negativo, mientras que la solucion salina exhibla un valor cercano a 0 despues de 40 minutos. Por otro lado, la cantidad de evaporacion de agua de la sustancia en cuestion administrada mantenla un valor alto incluso tras pasar 40 minutos, confirmando as! que la sustancia en cuestion tiene una propiedad de retencion de agua mas persistente en la cornea en comparacion con solucion salina y la solucion acuosa de HA.
25
<Ejemplo de referenda 14>
[0131] Validacion del efecto curativo de HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado
30 [0132] Usando un modelo de hamster para xerostomia, se valido el efecto curativo del HA con introduccion
de derivado de cinamato reticulado preparado en el Ejemplo 2 sobre la xerostomia.
(14-1) Procedimiento de prueba
35 1) Produccion del hamster modelo para xerostomia
[0133] Se expuso el interior de la cavidad oral de un hamster sirio macho por insercion de un tubo de ensayo
con un diametro de aproximadamente 10 mm en la cavidad oral cercana al lado bucal e inversion con anestesia de Nembutal. Al aportar aire caliente durante aproximadamente 20 segundos y aportar posteriormente aire frio durante 40 2 minutos y 40 segundos al interior expuesto de la cavidad oral usando un secador, se obtuvo el hamster modelo para xerostomia. Se expuso continuamente el interior de la cavidad oral hasta que se completo la medida.
2) Administracion de la sustancia en cuestion y la sustancia de control
45 [0134] Inmediatamente despues de elaborar el modelo de xerostomia, se administraron 100 pl de (A) PBS,
(B) solucion de HA al 0,2 % en peso (suministrado por Seikagaku Corporation, peso molecular medio ponderado: 1.500.000) o (C) solucion de HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado al 0,2 % en peso por aplicacion al interior de la cavidad oral usando una microjeringuilla.
50 [0135] De aqui en adelante, se hace referencia al grupo administrado con (A), el grupo administrado con (B) y
el grupo administrado con (C) como el grupo PBS, el grupo HA y el grupo HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado, respectivamente. Para la clasificacion de la administracion (composicion del grupo de administracion), se usaron 7 hamsteres para cada uno del grupo de PBS, el grupo de hA y el grupo de HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado.
55
3) Calculo de la relacion de cantidad de evaporacion de agua
[0136] Se midio la cantidad de evaporacion de agua en el interior de la cavidad oral en el hamster modelo de
xerostomia usando el sistema de evaporacion de agua (Asahibiomed), y se calculo la relacion de cantidad de
evaporacion de agua cuando el valor de medida inmediatamente despues de elaborar el hamster modelo de xerostomia era de 1. Cuanto mayor es esta relacion de evaporacion de agua, se mantiene una condicion mas humectada (el grado de sequedad de la cavidad oral es bajo). Se efectuo la medida inmediatamente despues de elaborar el hamster modelo de xerostomia, inmediatamente despues de la administracion, 10 minutos y 20 minutos 5 despues de la administracion.
(14-2) Resultados del estudio
[0137] Se muestran en la FIG. 16 los resultados de medir la relacion de cantidad de evaporacion de agua. En 10 la figura, los numeros rodeados 1, 2, 3 y 4 en el eje horizontal representan los datos inmediatamente despues de la
elaboracion del hamster modelo de xerostomia, inmediatamente despues de la administracion, 10 minutos y 20 minutos despues de la administracion, respectivamente. P representa el nivel de significacion. Inmediatamente despues de la administracion, todos los grupos de administracion exhibian una relacion de cantidad de evaporacion de agua de 3,3 a 4,5. La relacion de cantidad de evaporacion de agua 10 minutos despues de la administracion era 15 de 0,9 de media en el grupo de PBS y de 2,3 de media en el grupo de HA. Por otro lado, era de 3,2 de media en el grupo de HA con introduction de derivado de cinamato reticulado, por tanto mostro una mayor relacion de cantidad de evaporacion de agua que el grupo de PBS y el grupo de HA. Ademas, la relacion de cantidad de evaporacion de agua 20 minutos despues de la administracion era de 0,9 de media en el grupo de PBS y de 1,3 de media en el grupo de HA. Por otro lado, era de 3,2 en el grupo de HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado, por 20 tanto se indico una relacion de cantidad de evaporacion de agua extremadamente alta en comparacion con el grupo de PBS y el grupo de HA. Ademas, resulta evidente por la FIG. 16 que la relacion de cantidad de evaporacion de agua en el grupo de HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado era muy estable independientemente del paso del tiempo. Esto indicaba que el HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado permanecia en el sitio administrado durante un largo periodo de tiempo y ejercia un efecto altamente persistente.
25
[0138] A partir de los resultados anteriores, se ha mostrado que los GAG en que se introduce el grupo hidrofobo a traves de la cadena de union, incluyendo el HA con introduccion de derivado de cinamato y el HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado, son adecuados para aplicacion a la mucosa y capaces de tratar eficazmente el trastorno de la capa epitelial mucosa al aplicarse a la mucosa. Se ha mostrado tambien que el efecto
30 del tratamiento es altamente persistente.
[0139] Puesto que no se ha observado ningun efecto adverso debido a la administracion del HA con introduccion de derivado de cinamato y el HA con introduccion de derivado de cinamato reticulado en ninguno de los estudios animales observados, puede estimarse suficiente la seguridad del agente para aplicar a mucosa de la
35 presente invencion.
<Ejemplo de referenda 15>
(15-1) Preparation de hialuronato de sodio con introduccion de octilamina 40
[0140] Se anadieron una solution de octilamina (etanol:HCl 0,1 M= 1:1) 25,8 mg/2 ml, 2 ml de solution de DMT-MM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 0,1 M (etanol:agua=1:1) a una solucion de hialuronato de sodio (502 mg, 1,25 mmol/unidad disacaridica, peso molecular medio ponderado 900.000) en agua (50 ml)/etanol (50 ml). Se agito la mezcla durante una noche y se anadio una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (Farmacopea
45 japonesa) 376 mg/5 ml. Despues de agitar otras 5 horas, se inactivo la reaction con acido acetico (107 mg) y cloruro de sodio (522 mg). Se anadio etanol (250 ml), se separo por filtration el precipitado resultante y se lavo dos veces sucesivamente con etanol al 80 % y etanol. Se seco el solido a vacio, facilitando un solido blanco (475 mg). La relacion de introduccion de octilamina era de un 12,6 % por HPLC.
50 (15-2) Preparacion de hialuronato de sodio con introduccion de hexadecilamina
[0141] Se anadieron una solucion de hexadecilamina (etanol:HCl 0,1 M= 1:1) 30 mg/3 ml y 1,25 ml de solucion de DMT-MM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 0,1 M (etanol:agua= 1:1) a una solucion de hialuronato de sodio (501 mg, 1,25 mmol/unidad disacaridica, peso molecular medio ponderado 900.000) en agua (50 ml)/etanol
55 (50 ml). Se agito la mezcla durante una noche y se anadio una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (Farmacopea japonesa) 381 mg/5 ml. Despues de agitar otras 5 horas, se inactivo la reaccion con acido acetico (107 mg) y cloruro de sodio (497 mg). Se anadio etanol (250 ml), se separo por filtracion el precipitado resultante y se lavo dos veces sucesivamente con etanol al 80 % y etanol. Se seco el solido a vacio, facilitando un solido blanco (497 mg). La relacion de introduccion de hexadecilamina era de un 12 % por HPLC.
(15-3) Preparacion de solucion de muestra
[0142] Se anadieron 64 mg del compuesto obtenido en (15-1) anterior a solucion salina tamponada con 5 fosfato 5 mM, dando una cantidad total de 59 ml, se agito entonces la solucion durante una noche con un agitador.
Se obtuvo la solucion de compuesto al 0,1 % en peso preparada en (15-1) anterior.
[0143] Igualmente, se obtuvo la solucion de compuesto al 0,1 % en peso preparada en (15-2) anterior.
10 <Ejemplo 16>
[0144] Efecto de HA con introduccion de derivado de cinamato al 0,1 % sobre la migracion de epitelio corneal de conejo
15 [0145] Efecto del HA con introduccion de derivado de cinamato preparado en el Ejemplo 1 sobre la migracion
de epitelio corneal de conejo con extraccion quirurgica (modelo quirurgico).
(16-1) Procedimientos
20 1) Extraccion quirurgica del epitelio corneal (modelo quirurgico)
[0146] Se extrajo el epitelio corneal de la region central usando una trefina (8 mm de DI), una aguja de 23G y microtijeras despues de anestesia con una inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilazina 2 mg/kg y administracion topica de clorhidrato de oxibuprocalna al 0,4 %.
25
2) Administracion topica
[0147] Se administraron 1 hora y 4 horas despues de exfoliar el epitelio corneal 150 pl de solucion salina como sustancia de control al ojo izquierdo, y se administraron 150 pl de la solucion de HA con introduccion de
30 derivado de cinamato al 0,1 % en peso preparada en el Ejemplo (1-2) anterior como sustancia en cuestion al ojo derecho. El dla 1 y 2 despues de la exfoliacion, se efectuo la misma administracion que anteriormente un total de 4 veces con intervalos de 3 horas, y 3 dlas despues de la exfoliacion con intervalos de 3 horas. En la administracion, se usaron jeringuillas de inyeccion de 1 ml. Se usaron 14 conejos modelo para trastorno de la capa epitelial corneal descrito en 1) anterior como sujetos de administracion.
35
3) Fotografla de la region defectiva epitelial corneal
[0148] Se dio al conejo anestesia general mediante la inyeccion intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilaxina 2 mg/kg, posteriormente se tino el sitio de perdida epitelial corneal con fluorescelna de sodio al 0,2 % disuelta en PBS
40 y se fotografio bajo luz ultravioleta. Se efectuo la fotografla justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar la cornea y 3 horas despues de la segunda administracion de 1 a 3 dlas despues de la exfoliacion. Al fotografiar, se mantuvo constante la longitud focal para dar un aumento constante en las fotograflas.
45 4) Medida de la region defectiva epitelial corneal
[0149] Se midio el area de la region defectiva epitelial corneal tenida con fluorescelna de sodio sobre la fotografla impresa usando un analizador de imagenes. Se represento el valor obtenido restando el area del sitio exfoliado 3 horas despues de la administracion final a los 3 dlas despues de la exfoliacion del area (area exfoliada)
50 del sitio exfoliado justo antes de la administracion de la sustancia en cuestion 1 hora despues de exfoliar el epitelio corneal como “area curada”.
(16-2) Resultados del estudio
55 [0150] Se muestran en la FIG. 17 los resultados del area curada en cada individuo y se muestran en la FIG.
18 los resultados de la tasa de curacion en cada individuo. Se calcularon el area curada y la tasa de curacion como sigue.
Area curada= area despues de exfoliacion - area en cada punto temporal (despues de 1 a 3 dlas)
Tasa de curaci6n= media de las areas curadas en los puntos temporales respectivos (despues de 1 a 3 dlas)
[0151] En las FIG. 17 y 18, se observ6 que el area curada del epitelio corneal aumentaba significativamente en los ojos administrados con soluci6n de HA con introducci6n de derivado de cinamato al 0,1 % en peso en todos
5 los puntos temporales de los dlas 1 a 3, en comparaci6n con el area curada del epitelio corneal en los ojos de control. Y se observ6 tambien que la tasa de curaci6n se potenciaba significativamente en los ojos administrados con soluci6n de HA con introducci6n de derivado de cinamato al 0,1 % en peso.
<Ejemplo 17>
10
[0152] Efecto de HA con introducci6n de octilamina y HA con introducci6n de hexadecilamina al 0,1 % sobre la migraci6n de epitelio corneal de conejo
[0153] Efecto del HA con introducci6n de octilamina y el HA con introducci6n de hexadecilamina preparados 15 en el Ejemplo de referencia 15 sobre la migraci6n en epitelio corneal de conejo con extracci6n quirurgica (modelo
quirurgico).
(17-1) Procedimientos
20 1) Extracci6n quirurgica del epitelio corneal (modelo quirurgico)
[0154] Se extrajo el epitelio corneal de la regi6n central usando una trefina (8 mm de DI), una aguja de 23G y microtijeras despues de anestesia con una inyecci6n intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilazina 2 mg/kg y administraci6n t6pica de clorhidrato de oxibuprocalna al 0,4 %.
25
2) Administraci6n t6pica
[0155] Se administraron 1 hora y 4 horas despues de exfoliar el epitelio corneal 150 pl de soluci6n salina como sustancia de control al ojo izquierdo, y se administraron 150 pl de la soluci6n de HA con introducci6n de
30 octilamina al 0,1 % en peso preparada en el Ejemplo (15-2) anterior como sustancia en cuesti6n al ojo derecho. El dla 1 y 2 despues de la exfoliaci6n, se efectu6 la misma administraci6n que anteriormente un total de 4 veces con intervalos de 3 horas, y 3 dlas despues de la exfoliaci6n con intervalos de 3 horas. En la administraci6n, se usaron jeringuillas de inyecci6n de 1 ml. Se usaron 8 conejos de cada modelo de trastorno de la capa epitelial corneal descrito en 1) anterior como sujetos de administraci6n.
35
3) Fotografla de la regi6n defectiva epitelial corneal
[0156] Se dio al conejo anestesia general mediante la inyecci6n intravenosa de ketamina 5 mg/kg y xilaxina 2 mg/kg, posteriormente se tin6 el sitio de perdida epitelial corneal con fluorescelna de sodio al 0,2 % disuelta en PBS
40 y se fotografi6 bajo luz ultravioleta. Se efectu6 la fotografla justo antes de la administraci6n de la sustancia en cuesti6n 1 hora despues de exfoliar la c6rnea y 3 horas despues de la segunda administraci6n de 1 a 3 dlas despues de la exfoliaci6n. Al fotografiar, se mantuvo constante la longitud focal para dar un aumento constante en las fotograflas.
45 4) Medida de la regi6n defectiva epitelial corneal
[0157] Se midi6 el area de la regi6n defectiva epitelial corneal tenida con fluorescelna de sodio sobre la fotografla impresa usando un analizador de imagenes. Se represent6 el valor obtenido restando el area del sitio exfoliado 3 horas despues de la administraci6n final a los 3 dlas despues de la exfoliaci6n del area (area exfoliada)
50 del sitio exfoliado justo antes de la administraci6n de la sustancia en cuesti6n 1 hora despues de exfoliar el epitelio corneal como “area curada”.
(17-2) Resultados del estudio
55 [0158] Se muestran en la FIG. 19 los resultados del area curada en cada individuo, y se muestran en la FIG.
20 los resultados de la tasa de curaci6n en cada individuo. En la FIG. 19, C8-L(a: control), C8-R(b), C16-L(c: control) y C16-R(d) representan el ojo izquierdo al que se administr6 soluci6n salina como control para C8-R, el ojo derecho al que se administr6 soluci6n de HA con introducci6n de octilamina al 0,1 %, el ojo izquierdo al que se administr6 soluci6n salina como control para C16-R y el ojo derecho al que se administr6 soluci6n de HA con introducci6n de
hexadecilamina al 0,1 %, respectivamente. En la FIG. 20, C8 representa los resultados del estudio anterior que usa octilamina y C16 representa los resultados del estudio anterior que usa hexadecilamina. Se calcularon el area curada y la tasa de curacion como sigue.
5 Area curada= area despues de exfoliacion - area en cada punto temporal (despues de 1 a 3 dlas)
Tasa de curacion= media de las areas curadas en los puntos temporales respectivos (despues de 1 a 3 dlas)
[0159] En las FIG. 19 y 20, se observo que el area curada del epitelio corneal aumentaba significativamente
en los ojos administrados con solucion de HA con introduccion de octilamina y de HA con introduccion de 10 hexadecilamina al 0,1 % en todos los puntos temporales de los dlas 1 a 3, en comparacion con el area curada del epitelio corneal en los ojos de control. Y se observo tambien que la tasa de curacion se potenciaba significativamente en los ojos administrados con solucion de HA con introduccion de octilamina o HA con introduccion de hexadecilamina al 0,1 %.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal que contiene glicosaminoglicano en que se introduce un grupo hidrofobo a traves de una5 cadena de union como ingrediente activo, donde el glicosaminoglicano es acido hialuronico o una sal del mismo, la cadena de union es -CONH-, o -COO-, el grupo hidrofobo es un grupo arilalquenilo,el glicosaminoglicano en que se introduce un grupo hidrofobo a traves de una cadena de union incluye ademas una cadena espaciadora entre la cadena de union y el grupo hidrofobo, donde 10 la cadena espaciadora incluye ademas una cadena de union por el lado del grupo hidrofobo, y la cadena espaciadora que tiene ademas una cadena de union en el lado del grupo hidrofobo es -COO-(CH2)m-, -COO-(CH2)- (OCH2)n-, -CONH-(CH2)m o -CONH-(CH2)-(OCH2)n-, en las que m y n representan enteros de 1 a 18.
- 2. El agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de 15 la capa epitelial cornal de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el glicosaminoglicano es hialuronato de sodio.
- 3. Un agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la capa epitelial corneal de acuerdo con la reivindicacion 1, que contiene glicosaminoglicano que tiene una estructura repetida de una unidad estructural representada por la siguiente formula como esqueleto basico:20
imagen1 donde R representa R1 o R2;Ac representa un grupo acetilo;25 R1 representa ONa u OH;R2 representa Ph-CH=CH-COO-(CH2)m-NH-; donde Ph representa fenilo y m representa enteros de 1 a 18, donde la relacion de la unidad estructural anterior donde R representa R2 es de 5 a 30 % en equivalentes molares respecto a la unidad repetida disacarldica en equivalentes molares de glicosaminoglicano.30 4. El agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos dela capa epitelial corneal de acuerdo con la reivindicacion 3, donde la concentracion del ingrediente activo es de 0,02a 5 % en peso. - 5. El agente adecuado para aplicar a mucosa para uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos de35 la capa epitelial corneal segun la reivindicacion 3, donde la concentracion de ingrediente activo es de 0,1 a 0,6 % enpeso.
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CA2703532C (en) * | 2010-05-10 | 2018-05-01 | Eva Turley | Topically administered, skin-penetrating glycosaminoglycan formulations suitable for use in cosmetic and pharmaceutical applications |
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CN104940221A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-09-30 | 北京大清生物技术有限公司 | 一种用于膀胱和尿道上皮损伤修复的组合物 |
CN113786489A (zh) * | 2015-05-29 | 2021-12-14 | 生化学工业株式会社 | 包含糖胺聚糖衍生物和趋化因子受体活性调节材料的组合物 |
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WO2018053111A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-22 | University Of Utah Research Foundation | In situ gelling compositions for the treatment or prevention of inflammation and tissue damage |
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Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
JPH0723317B2 (ja) * | 1988-03-17 | 1995-03-15 | 生化学工業株式会社 | 角膜上皮層障害症治療剤 |
US5733892A (en) * | 1990-07-24 | 1998-03-31 | Seikagaku Corporation | Metastasis inhibitor composition comprising a phospholipid-linked glycosaminoglycan and method for inhibiting metastasis employing the same |
JP2855307B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
DE4203529A1 (de) * | 1992-02-07 | 1993-08-12 | Wolff Walsrode Ag | Wasserloesliche sulfoalkylhydroxyalkylderivate der cellulose und deren verwendung in gips- und zementhaltigen massen |
AU697739B2 (en) * | 1994-03-14 | 1998-10-15 | Seikagaku Corporation | Material to be worn on the eyeball |
US6025444A (en) * | 1994-11-17 | 2000-02-15 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Cinnamic acid derivative |
CA2162957C (en) * | 1994-11-17 | 2011-08-02 | Michinori Waki | Cinnamic acid derivative |
JP3308742B2 (ja) * | 1994-11-17 | 2002-07-29 | 生化学工業株式会社 | 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法 |
JP3955107B2 (ja) * | 1995-05-01 | 2007-08-08 | 生化学工業株式会社 | 架橋多糖の製造法 |
EP0763754B1 (en) * | 1995-09-13 | 2003-01-08 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens |
JP4006039B2 (ja) * | 1995-09-13 | 2007-11-14 | 生化学工業株式会社 | 光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ |
JP3439481B2 (ja) * | 1995-11-15 | 2003-08-25 | 生化学工業株式会社 | 光架橋ヒアルロン酸ゲルおよびその製造法 |
US6548487B2 (en) * | 1996-12-27 | 2003-04-15 | Seikagaku Corporation | Agent for treatment of bladder troubles |
EP0891775A4 (en) * | 1996-12-27 | 2002-07-24 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | MEDICINE FOR URBAN BLADDER DISORDERS |
JPH1171282A (ja) | 1997-09-01 | 1999-03-16 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 点眼用水性製剤 |
JP3014357B2 (ja) | 1998-01-26 | 2000-02-28 | 生化学工業株式会社 | 角膜上皮層伸展促進剤 |
ITPD980169A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
WO2000056344A1 (fr) * | 1999-03-24 | 2000-09-28 | Seikagaku Corporation | Salive artificielle |
ES2206363T3 (es) | 2000-04-07 | 2004-05-16 | Laboratoire Medidom S.A. | Formulaciones oftalmicas a base de ciclosporina, de acido hialuronico y de polisorbato. |
JP2001329002A (ja) * | 2000-05-25 | 2001-11-27 | Denki Kagaku Kogyo Kk | 修飾ヒアルロン酸ゲルとその製造方法及びそれを含有する医用材料 |
JP2002037746A (ja) | 2000-07-24 | 2002-02-06 | Fuji Yakuhin:Kk | キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する液剤 |
DE60117502T2 (de) * | 2000-12-19 | 2006-08-24 | Seikagaku Corp. | Photohärtbare Derivate von Hyaluronsäure, Verfahren zu deren Herstellung, vernetztes und photogehärtetes Derivat der Hyaluronsäure und diese enthaltendes medizinisches Material |
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US6846917B2 (en) * | 2001-01-23 | 2005-01-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Solid- and solution-phase synthesis of heparin and other glycosaminoglycans |
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