ES2606053T3 - Procedimientos de síntesis asimétrica de la 6-fluoro-L-dopa y de sus análogos - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (II): **Fórmula** en la que: F es el 19F o el 18F; R1 representa un grupo aroílo; R2 representa un grupo aroílo; X es Cl, Br, I, o un grupo OSO2R3; R3 representa un grupo C1-C6 alquilo, donde dicho grupo alquilo puede ser, eventualmente, mono-, poli, o perhalogenado, un grupo C3-C8 cicloalquilo o un grupo C6-C12 arilo, donde dichos grupos alquilo, cicloalquilo o arilo son sustituidos por F, CL, Br, NO2 o CN.
Description
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Procedimientos de sfntesis asimetrica de la 6-fluoro-L-dopa y de sus analogos.
[0001] La invencion se refiere a un procedimiento de sfntesis enantioselectiva, por una parte, y diastereoselectiva, por otra parte, de la 6-fluoro-L-Dopa y de sus analogos, en particular radiomarcada con 18F.
[0002] En 1983, Garnett y col. por primera vez, demostraron que la 6-[18F]fluoro-L-Dopa podia ser el trazador radioactivo presinaptico ideal para proporcionar el reflejo de la distribucion cerebral de la dopamina y de su metabolismo, primero en el mono (E.S. Garnett et al., Brain Res., 1983) y despues en el hombre (E.S. Garnett et al., Nature, 1983). Debido a la implicacion de este neurotransmisor en las enfermedades neurodegenerativas del tipo del Parkinson, se derivaba que el uso de la 6-[18F]fluoro-L-Dopa podia ser el elemento decisivo para comprender dichas patologfas. Se han sucedido un gran numero de publicaciones dedicadas a la sfntesis de este radiofarmaco, en particular, un gran numero de sfntesis asimetricas, que permiten prescindir de la etapa de separacion de los enantiomeros, onerosa en tiempo y por tanto en producto radiomarcado.
[0003] Se han desarrollado dos vfas:
- un enfoque diastereoselectivo que utiliza un auxiliar quiral;
- un enfoque que se basa en una catalisis enantionselectiva.
[0004] Las sfntesis diastereoselectivas de la 6-[18F]fluoro-L-Dopa (4) se han realizado en presencia de diferentes auxiliares quirales.
[0005] Uno de esos enfoques utiliza como auxiliar quiral el ester tertbutflico de (1 R, 2R,5R)-[(+)-2- hidroxipinanil-3-ideno]glicino B opticamente puro (C. Lemaire et al., J. Nucl. Med. 1989; C. Lemaire et al., Appl Radiat. Isot., 191).
CHO
Cl "J
CHOH
CH.Br
XX
YY
K18F, K
NaBH
SOBr
DMSO,
RT. 5 mm
2 130°C,20mn RO
(a) R = Me
(b) R=-CH
TMPL. THF. -78°C
1-5 min
CO FI ' ■ (40°C, 2 min) RO
COJBu
no
XXX
2. HI (150°C, 20 min
3. HPLC Prep
HO
l8F
6-,BF-L-Dopa
Rendimiento radioquimico corregido: 5-10 % (100-110 min)
ee = 50 %
Esquema 1
[0006] Sin embargo, el exceso enantiomerico obtenido es debil y naturalmente no permite prescindir de una purificacion final sobre columna quiral lo que da a esta sfntesis un interes conceptual unicamente.
[0007] Se ha descrito recientemente una sfntesis enantioselectiva de la 6-[18F]-fluoro-L-Dopa (C. Lemaire et al., Eur. J. Org. Chem., 2004):
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[0008] Este procedimiento emplea una alquilacion enantioselectiva utilizando el catalizador de transferencia
de la fase quiral CTP * con la siguiente estructura:
[0009] Este procedimiento permite obtener rendimientos radioqufmicos corregidos y excesos enantiomericos satisfactorios.
[0010] Sin embargo, en la ultima etapa, estos dos enfoques exigen condiciones drasticas (HI, 200°C) para desproteger las funciones alcohol y por tanto no permiten una automatizacion facil de la sfntesis de la 6-[18F]-fluoro- L-Dopa.
[0011] Ahora se ha elaborado un procedimiento de sfntesis enantioselectiva por un lado, y diastereoselectiva por otro, de la 6-[18F]-fluoro-L-Dopa y de sus analogos con rendimientos radioqufmicos y excesos enantiomericos (ee) elevados, en particular, ee superiores al 90 %. Ademas, estos procedimientos emplean condiciones relativamente suaves, lo que permite una automatizacion robusta. Mas precisamente, se ha descubierto que sustituyendo las agrupaciones metilo que protegen las funciones alcohol del catecol por agrupaciones protectoras particulares como el grupo benzoflo, era posible obtener a la vez una proteccion eficaz de las funciones alcohol, en concreto un medio basico acuoso, y una desproteccion en condiciones mucho mas suaves que las descritas en el estado de la tecnica anterior.
[0012] Ademas, gracias a esta automatizacion, hay procedimientos que permiten sintetizar la 6-[18F]-fluoro-L- Dopa o sus analogos en mejores condiciones de seguridad, reduciendo la exposicion a la radioactividad.
[0013] Asf, segun un primer objeto, la invencion se refiere a los compuestos de formula (II):
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en la que:
F es el 19F o el 18F;
Ri representa un grupo aroflo;
R2 representa un grupo aroflo;
X es Cl, Br, I o un grupo OSO2R3;
R3 representa un grupo C1-C6 alquilo, donde dicho grupo alquilo es, eventualmente, mono-, poli- o perhalogenado; un grupo C3-C8 clicloalquilo o un grupo C6-C12 arilo, donde dichos grupos alquilo, cicloalquilo, o arilo se sustituyen por F, Cl, Br, NO2 o CN.
[0014] Estos compuestos son particularmente utiles para los procedimientos de sfntesis enantioselectiva y/o diastereoselectiva segun la invencion.
[0015] Tal y como se utilizan aquf arriba, y en toda la descripcion de la invencion, los siguientes terminos, salvo mencion en sentido contrario, se deben entender con los siguientes significados:
«Aciclo» designa un grupo alquilo-CO-, donde el grupo alquilo es como el que se describe en el presente documento. Los grupos acilo preferidos contienen un alquilo inferior. Como ejemplos de grupo acilo, se pueden citar, en concreto, el acetilo (CH3-CO-), y el t-butanoflo ((CH3)3C-CO-).
«Alquenilo» designa un grupo hidrocarbonado alifatico que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser linear o ramificado y tener de 2 a 15 atomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 12 atomos de carbono en la cadena, y preferentemente de 2 a 4 atomos de carbono en la cadena. «Ramificado» significa que uno o varios grupos alquilo inferiores, como el metilo, el etilo o el propilo, estan enlazados a una cadena alquenila linear. Como ejemplo de grupo protector alquenilo, se puede citar en particular, el grupo alquilo (CH2CH=CH2).
«Alcoxialquilo» designa un grupo alquil-O-alquil-, en el que los grupos alquilo, independientemente uno del otro, son como los que se describen en el presente documento. Como ejemplo de grupo protector alcoxialquilo, se puede citar en particular el metoximetilo (-CH2OCH3).
«Alcoxialcoxialquilo» designa un grupo alquil-O-alquil-O-alquil-, en el que los grupos alquilo, independientemente uno del otro, son como los que se describen en el presente documento. Como ejemplo de grupo protector alcoxialcoxialquilo, se puede nombrar en concreto el metoxietoximetilo (-CH2OCH2CH2OCH3).
«Alquilo» designa un grupo hidrocarbonado alifatico que puede ser linear o ramificado y tener de 1 a 20 atomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 12 atomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o varios grupos alquilo inferiores como el metilo, el etilo o el propilo, estan enlazados a una cadena alquila linear. «Alquilo inferior», significa que puede tener de 1 a 4 atomos de carbono en la cadena, que puede ser linear o ramificada. Como ejemplo de grupo protector alquilo en C3-C4 se puede citar particularmente el isopropilo (- CH(CH3)2) y el t-butilo (-C(CH3)3).
«Aralquilo» designa un grupo aril-alquil-, en el que el arilo y el alquilo son como los que se describen en el presente documento. Los aralquilo preferidos contienen un fragmento alquilo inferior. Los ejemplos tipo de grupos protectores aralquilo incluyen el bencilo, el grupo -CH2-antril.
«Aroflo» designa un grupo aril-CO-, en el que el grupo arilo es como el que se describe en el presente documento. Los ejemplos tipo del grupo arilo incluyen el benzoflo y el 1- y 2-naftoflo.
«Alquiltioalquilo» designa un grupo alquil-S-alquil-, en el que el grupo alquilo es como el que se describe en el presente documento. Como ejemplo de grupo protector se puede citar en concreto el metiltiometilo (CH3-SCH2-). «Arilo» designa un sistema cfclico monocfclico o multicfclico aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, preferentemente de 6 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos tipo de grupos arilo incluyen el fenilo o el naftilo. «Arilalcoxialquilo» designa un grupo aril-alquil-O-alquil-, en el que los grupos arilos y alquilos son como los que se definen en el presente documento. Como ejemplo de grupo protector arilalcoxialquilo, se puede citar en particular el benciloximetilo (PhCH2OCH2-).
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«Cicloalquilo» significa un sistema de ciclo no aromatico mono- o multicfclico que tiene entre 3 y 10 atomos de carbono, preferentemente de 5 a 10 atomos de carbono. Los tamanos de ciclo preferidos de los ciclos del sistema de ciclo estan entre 5 y 6 atomos de ciclo. Como ejemplo de grupo protector cicloalquilo se puede citar en particular el ciclohexilo (cC6Hn).
«Cicloalcoxi» significa un sistema de ciclo no aromatico mono- o multiciclo que tiene entre 2 y 9 atomos de carbono, preferentemente de 4 a 9 atomos de carbono y que incluye un atomo de oxfgeno. Los tamanos de ciclo preferidos de los ciclos del sistema de ciclo estan entre 5 y 6 atomos de ciclo. Como ejemplo de grupo protector cicloalcoxi, se pueden citar particularmente el 2-tetrahidropiranilo.
«Perfluoarilo» significa un grupo arilo en el que los atomos de hidrogeno se sustituyen por atomos de fluor. Los grupos perfluoroarilo pueden ser sustituidos por uno o varios grupos perfluoroalquilos inferiores. Como ejemplo de grupo protector perfluoroarilo, se puede citar en particular el -C6F4CF3.
[0016] Preferentemente, el grupo aroflo es un grupo benzoflo (Ph-CO-).
Alquilacion enantioselectiva
[0017] Segun un segundo objeto, la invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de un enantiomero o de una mezcla enantiomericamente enriquecida de un compuesto de formula (I):
en la que:
R es H o CH3; y F es el 19F o 18F.
que incluye las etapas de:
i) alquilacion de un compuesto de formula (II) tal y como se ha definido anteriormente por una imina de formula (III-1):
en la que:
Ar1, Ar2 son grupos arilos; y
Alk representa un grupo alquilo en C1-C6;
en un medio bifasico agua/solvente organico, en presencia de un catalizador de transferencia de fase quiral (CTP*), y de un hidroxido de metal alcalino o alcalino-terroso, mediante lo cual se obtiene un enantiomero o una mezcla enantiomericamente enriquecida de un compuesto de formula (IV-1):
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(ii) desproteccion de las funciones alcohol protegidas por un grupo aroflo y desproteccion de las funciones amino, acido carboxflico del compuesto de formula (IV-1), mediante lo cual se obtiene un enantiomero o una mezcla enantiomericamente enriquecida con un compuesto de formula (I), eventualmente
(iii) la recuperacion del compuesto de formula (I) obtenido.
[0018] Por «mezcla enantiomericamente enriquecida», se entiende una mezcla que incluye un exceso enantiomerico superior al 50 %, preferentemente superior al 80 %, y concretamente superior al 90 %.
[0019] Preferentemente, el compuesto de formula (I) es un enantiomero o una mezcla enantiomericamente enriquecida de la 6-fluoro-Dopa, es decir R=H.
[0020] Preferentemente, F es un atomo de fluor 18F.
[0021] Segun un aspecto particularmente preferido, el compuesto de formula (I) es el compuesto 6-F-L-Dopa de formula:
[0023] De manera sorprendente, se ha demostrado que las agrupaciones protectoras GP tal y como se han definido aquf arriba, en concreto el grupo benzoflo, a pesar de ser mas labiles que los grupos metilos descritos en la tecnica anterior, resisten bien a las condiciones basicas en medios acuosos empleados en este procedimiento, permitiendo de este modo obtener el compuesto (IV-1) con buenos rendimientos.
[0024] El hidroxido de metal alcalino o alcalino terroso puede ser concretamente el hidroxido de sodio, el hidroxido de potasio, siendo este ultimo especialmente preferido. Estos hidroxidos son menos onerosos que el hidroxido de cesio, empleado en el procedimiento enantioselectivo descrito en la tecnica anterior. Ademas, contrariamente al hidroxido de cesio, son solubles en el agua y permiten obtener una mejor reproducibilidad de la reaccion.
[0025] El catalizador de transferencia de fase quiral CTP* es un catalizador que incluye al menos un centro quiral y que posee una configuracion absoluta. El CTP* ejerce una rotacion (+) o (-) del plano de polarizacion de una luz polarizada.
[0026] El CTP* puede ser una sal de amonio cuaternario, en concreto elegido entre:
- un compuesto de formula (A):
- un compuesto de formula (B):
- un compuesto de formula (C):
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- un compuesto de formula (D):
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- un compuesto de formula (E):
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[0027] Sin pretender limitarse a una teorfa particular, se ha demostrado que la sal de amonio cuaternario no era capaz de transportar el ion hidroxido hacia la fase organica como en un caso clasico de transferencia de fase. La desprotonacion de la imina (III-1), se produce en la interfase. El enolato y su contraion amonio resultante se llevan a continuacion a la fase organica donde se produce la reaccion de alquilacion enantioselectiva.
[0028] La enantioselectividad de esta alquilacion se explica por el hecho de que una de las caras del enolato esta bloqueado por el contraion, permitiendo asf la estereodiferenciacion. El ataque del compuesto de formula (II) se desarrolla por tanto sobre la cara libre del enolato.
[0029] Preferentemente, el CTP* es el compuesto de formula (B1):
en la que Z se elige entre Cl, Br o I.
[0030] Preferentemente, el compuesto de formula (III-1) es el compuesto de formula (III-1 a):
[0031] No hay restriccion particular sobre la naturaleza del solvente organico que hay que emplear, con la condicion de que no haya ningun efecto indeseable sobre la reaccion o sobre los reactivos implicados. Los ejemplos de solventes adaptados incluyen concretamente los hidrocarburos aromaticos, tales como el tolueno.
Alquilacion diastereoselectiva
[0032] Segun otro objeto, la invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de un enantiomero o de
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una mezcla enantiomericamente enriquecida de un compuesto de formula (I) tal como se ha definido mas arriba, que incluye:
(i) la alquilacion de un compuesto de formula (II) tal y como se ha definido anteriormente, por una imina de formula (III-2):
en la que L* representa un auxiliar quiral, y Alk un grupo alquilo en C1-C6, en presencia de una base en un solvente organico, a traves del cual se obtiene un diastereoisomero o una mezcla diastereoisomericamente enriquecida de formula (IV-2):
(ii) la desproteccion de las funciones alcohol protegidas por una agrupacion aroflo y desproteccion de las funciones amino, acido carboxflico del compuesto de formula (IV-2), mediante lo cual se obtiene un enantiomero o una mezcla enantiomericamente enriquecida de un compuesto de formula (I), y eventualmente;
(iii) la recuperacion del compuesto de formula (I) obtenido.
[0033] El auxiliar quiral L* es una agrupacion qufmica que incluye como mfnimo un centro quiral, concretamente un carbono asimetrico. El ligando quiral ejerce una rotacion (+) o (-) del plano de polarizacion de una luz polarizada.
[0034] Preferentemente, la imina de formula (III-2) es el compuesto de formula (III-2a):
[0035] La base, generalmente soluble en el solvente organico, es capaz de desprotonar uno de los atomos de hidrogeno en a de la funcion ester de la amina (MI-2). Preferentemente, se trata de una base organica, como una amina. Como ejemplos de bases particularmente preferidas, se pueden citar en particular las sales de metal alcalino o alcalino-terroso de una amina primaria o secundaria, concretamente las sales de metal alcalino o alcalino-terroso de alquilamina en C1-C10 o de bistrialquilsililamina en (Ci-Ca), como el butil-litio o el litio hexametildisilazano (LHMDS).
[0036] Preferentemente, la cantidad de base esta en exceso respecto de la imina de formula (III-2) y representa concretamente 2 equivalentes molares respecto de la imina (III-2).
[0037] No hay restriccion particular sobre la naturaleza del solvente organico que hay que utilizar, con la condicion de que no haya ningun efecto indeseable sobre la reaccion o sobre los reactivos implicados. Los ejemplos de los solventes preferidos incluyen, concretamente, los solventes aproticos, concretamente polares, como el eter dietflico o el tetrahfdrofurano.
[0038] Segun una variante particularmente preferida del procedimiento diastereoselectivo segun la invencion, la etapa i) se realiza en presencia de la imina de formula (III-2a) de LHMDS, en eter, segun el siguiente esquema de sfntesis:
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[0039] De manera ventajosa, esas condiciones permiten mejorar la diastereoselectividad de la reaccion respecto del procedimiento de Lemaire et al. 1991 (ver esquema 1 aqu arriba). Asf, en esas condiciones, la diastereoselectividad es superior al 99 % y la imina de formula (III-2a) se obtiene con un rendimiento superior al 80 %. Ademas, no se observa ninguna racemizacion de la imina obtenida durante la etapa subsiguiente ii) de desproteccion, que generalmente se realiza en condiciones relativamente suaves.
[0040] Segun un modo de realizacion preferido, la etapa ii) de desproteccion incluye una hidrolisis acida del compuesto de formula (IV-1) o (IV-2), en presencia de un antioxidante, mediante lo cual se obtiene un enantiomero o una mezcla enantiomericamente enriquecida de un compuesto de formula (I).
[0041] Por «hidrolisis acida» se entiende una hidrolisis realizada en condiciones de pH inferior a 2, concretamente inferior a 1.
[0042] Preferentemente, la hidrolisis acida se realiza calentando el medio de reaccion a reflujo, es decir, a una temperatura cercana a la temperatura de ebullicion del agua (alrededor de 100°C).
[0043] La etapa de desproteccion ii) se realiza en presencia de un antioxidante para evitar la oxidacion de hidroquinona del catecol obtenido tras la desproteccion de las funciones alcoholes. Preferentemente, el antioxidante es soluble en agua. Como ejemplo de antioxidante util segun el procedimiento de la invencion, se puede citar, concretamente, el fenol o el acido ascorbico.
[0044] La etapa de desproteccion (ii) tambien puede realizarse en dos etapas sucesivas:
111) desproteccion de la funcion amina con una solucion acida poco concentrada, de pH comprendido entre 3 y 4 aproximadamente, por ejemplo, una solucion de acido citrico al 15 % de peso en agua;
112) desproteccion de la o las funciones alcoholes protegidas por un grupo aroMo y de la funcion acido carboxflico protegida segun una hidrolisis acida en presencia de un antioxidante, como la que se ha descrito anteriormente.
[0045] Esta desproteccion en dos etapas puede ser util para medir la enantioselectividad de la alquilacion (etapa I) tras la etapa ii1).
[0046] Los compuestos de formula (II) y los intermediarios (VI) y (VII) descritos a continuacion pueden prepararse con la aplicacion o la adaptacion de procedimientos conocidos, por ejemplo, procedimientos como los que se describen en los Ejemplos o sus equivalentes qmmicos evidentes.
[0047] Segun una variante particular de la invencion, el compuesto de formula (II) se prepara a partir de un compuesto de formula (VI):
en la que R1, R2, F son como los que se han descrito anteriormente segun los metodos clasicos de halogenacion de
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los alcoholes. A modo de ejemplo, los compuestos de formula (II) pueden prepararse segun un procedimiento que incluye la reaccion del compuesto de formula (VI) con PPh3, l2 en presencia de imidazol en el diclorometano.
[0048] El compuesto de formula (VI) puede prepararse a partir de un compuesto de formula (VII):
en la que Ri, R2, F son como los que se han definido anteriormente segun los metodos clasicos de reduccion de los aldehfdos. A modo de ejemplo, los compuestos de formula (VI) se preparan segun un procedimiento que incluye la reaccion del compuesto de formula (VII) con un hidruro metalico, en presencia de agua en un solvente polar aprotico.
[0049] El compuesto (VII) puede prepararse a partir del 6-fluoroveratraldehfdo de formula (VIII):
en la que F es como el que se ha definido anteriormente, concretamente, segun un procedimiento que incluye la reaccion del compuesto de formula (VIII) con un compuesto RiY o R2Y donde Y representa Br, I, Cl y Ri, R2 son como los que se han definido anteriormente, en presencia de hexabutilguanidio.HCI (HBGC.HCI) a modo de catalizador en un solvente aromatico. Para mas informacion sobre esta etapa de transproteccion, se puede consultar la publicacion C. Marette et al., 2006.
[0050] El compuesto de formula (VIII) donde F es el 19F esta disponible comercialmente.
[0051] El compuesto de formula (VIII) donde F es el 18F puede prepararse a partir del 6-nitroveratraldehfdo, disponible comercialmente, segun un metodo clasico de sustitucion nucleofila del grupo NO2 por un anion 18F (C. Lemaire et al. 1989 y 1991, pagina 1, lfneas 24-25). A modo de ejemplo, el compuesto de formula (VIII) marcado con 18F puede prepararse por reaccion del 6-nitroveratraldehfdo con un complejo KF+[18]C6 en el DMSO.
[0052] Segun otro objeto, la invencion se refiere a los compuestos de formula (VI):
en la que F, R1 y R2 son como los que se
han definido anteriormente.
[0053] Asimismo, otro objeto de la
en la que F, R1 y R2 son como los que se R1= R2=Ph(CO)- y F es 19F.
invencion son los compuestos de formula (VII):
han definido anteriormente, excepto para el compuesto en el que
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[0054] Los compuestos (VI) y (VII) son particularmente utiles para la preparacion de los compuestos de formula (II) segun la invencion.
EJEMPLOS
Materiales y metodos
[0055] Los espectros RMN 1H se han realizado sobre espectometros Brucker AC-250, Avance-300, ARX-400 y Avance-500 con criosonda. Los desplazamientos qufmicos (5) se expresan en partes por millon (ppm) respecto del tetrametilsilano (TMS). Las multiplicidades se dan como sigue: s para singlete, d para doblete, t para triplete, c para cuadruplete y m para masivo. Las constantes de acoplamiento J se expresan en hertzios.
[0056] Los espectros 13C se han realizado en modo J modulado sobre espectrometros Brucker AC-250, Avance-300 WB, ARX-400 WB y Avance-500 con criosonda. Igualmente, la referencia es el TMS.
[0057] Los espectros 19F desacoplados 1H se han realizado sobre un espectrometro Brucker AC-200 (referencia: CF3CO2H) asf como sobre espectrometros Avance-300 WB y Brucker ARX-400 (referencia: CFCI3).
[0058] Los espectrometros de masa se han obtenido gracias a:
- un espectrometro Nermag R10-10H en modo de ionizacion qufmica (DCI: Desorption Chemical Ionisation), en modo de impacto electronico (DEI: Desorption Electronic Impact), en modo bombardeo atomico rapido (FAB: Fast Atomic Bombardement),
- un espectrometro Perkin Elmer SCIEX API 365 o un espectrometro Q-TRAP Applied Biosystems en modo electrospray (ES o ion spray IS).
[0059] Los espectros infrarrojos se han realizado entre laminas de NaCI o con ayuda de pastillas de KBr sobre un espectrometro Perkin Elmer Fl/IR 1725X. Los numeros de ondas v de las funciones principales se indican en cm-1.
[0060] Los puntos de fusion se han medido sobre un aparato Buchi con capilares.
[0061] Los analisis elementales se han realizado en el servicio de microanalisis del Laboratorio de Qufmica
de Coordinacion de Toulouse.
[0062] La pureza de los productos asf como el avance de las reacciones se han controlado por CCM sobre placas de gel de sflice Alugram sil G/UV254nm de 0,2 mm de grosor (Macherey-Nagel).
[0063] La mayorfa de las purificaciones se han realizado sobre MPLC (cromatograffa lfquida de media presion) miniprep Jobin Yvon con columnas de 20 o 40 mm de diametro (sflice 60 Merck 15-40 pm).
[0064] Las cromatograffas analfticas se han realizado sobre un cromatografo Waters (Bomba 600, Inyector 717 plus y UV barra de diodo 996).
[0065] La determinacion cristalografica se ha realizado sobre un aparato Brucker AXS CCD1000.
[0066] El aparato microondas monomodo es de la marca CEM. Funciona a una frecuencia de 2450 MHz con
control de temperatura, en un reactor abierto o cerrado.
[0067] En los ejemplos que aparecen a continuacion, la abreviatura «eq.» se refiere a equivalentes en numero de moles.
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Metodo general de reduccion de los aldehfdos
[0068] A 1,0 eq. de reactivo en solucion en tetrahfdrofurano (THF) se le anade lentamente una solucion
acuosa de NaBH4 (2,0-3,0 eq.). Tras 15 minutos en agitacion a temperatura ambiente (TA), el medio de reaccion se extrae con AcOEt. La fase organica se lava con una solucion saturada de NaHCO3 y despues con una solucion saturada de NaCl. Despues se seca sobre MgSO4 y se evapora al vacfo.
Metodo general de yodacion de los alcoholes
[0069] A 1,5-1,7 eq. de trifenilfosfina en solucion en diclorometano (DCM) a 0°C, se le anaden lentamente 1,5-1,7 eq. de h. La mezcla se mantiene en agitacion durante 10 minutos, luego se anade al medio de reaccion una solucion de DCM que contiene 1,0 eq. de alcohol y 3,0-3,5 eq. de imidazol. Despues de 15 minutos de agitacion a 0°C, la mezcla se lava con una solucion de NaHSO3 5 %. La fase organica se evapora y se filtra sobre una pequena columna de sflice (eluyente: DCM). El filtrado se seca sobre MgSO4, se filtra y despues se evapora al vacfo. El compuesto se conserva en el congelador en una atmosfera inerte.
Metodo general de alquilacion enantioselectiva
1a etapa:
[0070] A 0,2 eq. de bromuro de 9-(aliloxi)-1-(9-antrilmetil)cinconan-1-io 13 en solucion en tolueno se anaden 1,2 eq. de ester de t-butilo N-(difenilmetileno)glicina asf como una solucion acuosa de KOH 50 % en gran exceso. La mezcla se agita durante 30 minutos a TA y despues se anade, lentamente, 1,0 eq. de reactivo yodado en solucion en tolueno. Se controla el avance de la solucion con RMN 1H. Una vez consumido el derivado yodado, las fases se separan y el tolueno se evapora. Entonces se anade DCM. Se pasa la solucion por un pequeno cartucho de MgSO4 y despues se evapora.
2a etapa:
[0071] El residuo obtenido durante la primera etapa se solubiliza en THF y despues se anade acido cftrico 15 % aq. El medio de reaccion se mantiene en agitacion a TA durante 2 horas y se extrae con Et2O. La fase acuosa se neutraliza con ayuda de una solucion saturada de NaHCO3 y despues se extrae con DCM. La fase organica se lava con una solucion saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4 y se evapora.
Metodo general de transproteccion
[0072] A 2 mmoles de derivado metoxiarilado se le anaden 0,2 eq. de HBGC.HCI (secados previamente al vacfo), asf como 1,25 eq. de cloruro de benzoflo. Segun la solubilidad del arilo en el cloruro de benzoflo, la reaccion se produce o no, en presencia de o-diclorobenceno (o-DCB). El medio de reaccion se agita en un campo microondas a 180°C. Una vez enfriado, el medio se diluye con DCM, se filtra sobre gel de sflice y se concentra bajo presion reducida. Se anade la solucion a 50 ml de EP de eter de petroleo. El precipitado obtenido se filtra y se seca a presion reducida.
Ejemplo 1:
6-nitroveratraldehfdo o 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzaldehfdo
[0073]
[0074] Producto comercial: Alfa Aesar
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 4,01 (3H, s, CH3(7)); 4,02 (3H, s, CH3(8)); 7,38 (1 H, s,H(6)); 7,59 (1 H, s, H(3)); 10,39 (1 H, s, CHO).
RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): 56,94 (OCH3); 57,01 (OCH3); 107,4 (C3); 109,9 (C6); 125,7 (C1); 144,1 (C2); 152,6
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(C4); 153,4 (C5); 187,9 (C9).
IR (KBr, v): 1685 (C=O); 1523 (NO2 asim); 1338 (NO2 sim); 1227 (Csp2-O); 1063 (Csp3-O); 878 (C-N). Rf: 0,49 (DCM: 100 %).
HPLC:
[0075]
- Chromlith SpROD 18e 50x4,6
- Agua/ACN: 80/20 gradiente (t=0,5 min: 80/20 —^t=3,5 min: 20/80)
- Caudal: 2ml/min
- tR=2,9 min
- UV: 263 nm; 310 nm; 350 nm Ejemplo 2:
6-fluoroveratraldehido o 2-fluoro-4,5-dimetoxibenzaldehfdo
[0076]
Sntesis de [18]C6-KF 8:
[0077] Segun el procedimiento descrito por Bourrel et al. (J. Phys. Org. Chem., 2001), a 139 mg (2,3 mmol;
1,0 eq.) de KF se le adicionan 643 mg (2,43 mmol; 1,0 eq.) de 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxaciclooctadecano ([18]C6), y despues 5 ml de agua destilada. Se adapta un aparado de Dean-Stark, y a continuacion se calienta a reflujo el medio de reaccion durante 10 min. Despues se anaden 5 ml de ACN a la solucion para formar el azeotropo y eliminar asf el agua del medio. La operacion se repite 4 veces, despues la mezcla se evapora a presion reducida y se liofiliza. Se obtiene el complejo kF + [18]C6 8 en forma de un solido blanco.
Fluoracion:
[0078] Se anaden 772 mg (2,40 mmol; 2,0 eq.) de complejo KF + [18]C6 8 a 250 mg (1,18 mmol; 1,0 eq.) de
nitroveratraldehfdo 1 en solucion en 10 ml de DMSO. Despues de agitarlo durante 24 horas a 150°C, el medio que de reaccion se extrae con Et2O. La fase organica se lava con agua, con una solucion saturada de NaHCO3, y despues con una solucion saturada de NaCl. Despues se seca esta fase sobre MgSO4, y despues se evapora a presion reducida. Se purifican 53 mg de crudo en una columna abierta (sflice; DCM/EP: 70/30). Se obtienen 9 mg (4 %) de 6-fluoroveratraldehfdo 7 en forma de un solido blanco.
Metodo B:
[0079] A 10,50 g (49,74 mmol, 1,0 eq.) de nitroveratraldehfdo 1 en solucion en 250 ml de MeOH se le anaden
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lentamente 3,87 g (3,64 mmol; 0,1 eq.) de Pd/C al 10 %. La solucion se desgasifica con argon durante 20 minutos y a continuacion el flujo de argon se sustituye por un flujo de hidrogeno. Despues de 5 horas de agitacion a temperatura ambiente bajo H2, la mezcla se filtra sobre Celite y despues se evapora a presion reducida. El crudo se pone en 40 ml de MeOH y se agita a -5°C. Lentamente se anaden 4,57 g (66,28 mmol; 1,3 eq.) de NaNO2 al medio de reaccion, despues 42,5 ml (0,31 mol; 6,2 eq.) de HBF4 al 54 % en Et2O. Despues de 1 hora de agitacion a -5°C, la mezcla se vierte en 200 ml de Et2O frfo. La mezcla se filtra y despues se lava varias veces con Et2O frfo. Se obtienen 12,72 g (91 %) de tetrafluoroborato de 2-formil-4,5-dimetoxibencediazonio 9 en forma de un solido marron.
IR compuesto 9 (KBr, v): 2238 (NN); 1639 (C=O); 1298 (Csp2-O); 1052 (Csp3-O).
[0080] Se colocan 2,06 g (7,36 mmol; 1,0 eq.) de tetrafluoroborato de 2-formil-4,5 dietoxi-bencenodiazonio 9 en un matraz equipado con una trampa de agua. Se calienta el matraz (~300-350°C). Se mantiene el calor durante la liberacion de vapores pardos. Despues de regresar a TA, se extrae la mezcla con AcOEt. La fase organica se lava con una solucion saturada de NaHCO3, despues con una solucion saturada de NaCl, despues se seca sobre MgSO4, y despues se evapora a presion reducida. Se purifican 418 mg de crudo sobre MPLc (sflice; DCM). Se obtienen 232 mg (16 %/1) de 6-fluoroveratraldehfdo 7 en forma de un solido blanco.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 3,87 (3H, s, CH3(7)); 3,92 (3H, s, CH3(8)); 6,62 (1 H, d, J=11,6 Hz, H(3)); 7, 23 (1 H, d, J=6,4 Hz, H(6)); 10,18 (1 H, s, CHO).
RMN 13C (CDCI3, 75 MHz): 56,5 (C7); 56,7 (C8); 99,7 (d, J=26,9 Hz, C3); 107,8 (d, J=3,6 Hz, C6); 116,4 (d, J=8,6 Hz, C1); 146,2 (C5); 156,0 (d, J=10,7 Hz, C4); 161,4 (d, J=253,6 Hz, C2); 185,9 (d, J=6,5 Hz, C9).
RMN 19F (CDCI3, 188 MHz): -52,67 ppm.
RMN 19F (CDCI3, 376 MHz): -128,30 ppm.
SM (DCI/NH3, m/z): 185 [M+H+]; 202 [M+NH4+]; 219 [M+N2H7I IR (KBr, v): 1661 (C=O); 1276 (Csp2-O); 1219 (Ar-F); 1112 (Csp3-O).
Pf: 106°C (comercial: 93-97°C Aldrich).
Rf: 0,22 (DCM: 100 %).
HPLC:
[0081]
- Nucleosil 100-3 CC70-3 MN C18 HD 5 pm
- tampon (AcOH/AcONH+4 pH=3,8)/ACN: 75/25 isocratico
- caudal: 0,6 ml/min
- tR=4,3 min
- UV: 228 nm; 272 nm; 317 nm.
HPLC:
[0082]
- Chromlith SpROD RP 18e 50x4,6
- Agua/ACN: 80/20 gradiente (t=1 min: 80/20^ t=7 min: 20/80)
- caudal: 2 ml/min
- tR= 2,6 min
Ejemplo 3:
Cloruro de 1-(9-antrilmetil)cinconan-1-io-9-ol
[0083]
5
10
15
20
25
30
35
Compuesto: 12 Formula Bruta: C,.H,,CIN.O
34 33 2
Masa Molar: 521,10 g.mol-1
[0084] Segun el procedimiento descrito por Corey et al. (J. Am. Chem. Soc., 1997) a 6,11 g (20,77 mmol; 1,0
eq) de cinconidina en solucion en 100 ml de tolueno se adicionan 4,71 g (20,77 mmol; 1,0 eq.) de 9- (clorometil)antraceno. Despues de 3 horas de agitacion a reflujo, la mezcla que produce la reaccion se lleva a temperature ambiente, y despues se vierte en 200 ml de Et2O. El solido que se forma se lava varias veces con Et2O (4 veces 50 ml) y despues se evapora a presion reducida. Se obtienen 10,25 g (95 %) de cloruro de 1-(9- antrilmetil)cinconan-1-io-9-ol 12 en forma de un polvo amarillo claro. RMN 1H (CDCh, 300 MHz): 9,07 (1 H, d, J=8,7 Hz); 8,86 (2H, m); 8,75 (1 H, d, J=9,0 Hz); 8,21 (1 H, d, J=5,2 Hz); 8,04 (1 H, d, J=4,5 Hz); 8,00 (1 H, s); 7,58-7,74 (3H, m); 7,39-7,44 (1 H, m); 7,07-7,30 (6H, m); 6,85 (1 H, d, J=12 Hz); 6,69 (1 H, d, J=12 Hz); 5,39-5,50 (1 H, m); 5,25 (1 H, d, J=17,7 Hz); 4,90-5,01 (1 H, m); 4,69-4,78 (2H, m); 4,05-4,09 (1 H, m); 2,60 (1 H, dd, J=12,8 Hz, J'=10,5 Hz); 2j43 (1 H, t, J=11,5 Hz); 2,1-2,15 (1H, m); 1,77-1,88 (2H, m); 1,70 (1H, s); 0,98-1,2 (2H, m).
23,3; 25,7; 25,9; 38,5; 50,6; 55,0; 61,3; 67,1; 67,3; 117,7; 118,2; 120,1; 124,0; 124,2; 126,8;
128,6; 129,3; 130,3; 130,4; 131,1; 132,7; 133,2; 136,4; 145,7; 147,2; 149,4.
2,43 (1 H
RMN 13C (CDCl3, 75 MHz)
124,8; 124,8; 125,7; 126,1 127,4; 127,7; 128,3; 128,5 SM (ES+/CH3OH, m/z): 485,35 ([M-Cl]+).
Pf: 160-162°C (Lit. 168°C, Corey et al., 1997).
Ejemplo 4:
Bromuro de 9-(aliloxi)-1-(9-antrilmetil)cinconan-1-io
[0085]
[0086] Segun el procedimiento descrito por Corey et al. (J. Am. Chem. Soc., 1997) a 10,08 g (19,34 mmol;
1,0 eq.) de cloruro de N-9-antracenometilcinconidina 12 obtenido anteriormente en solucion en 100 ml de DCM anhidro se anaden lentamente 5,3 ml (61,24 mmol; 3,2 eq.) de bromuro de alilo asf como 10,5 ml (93,57 mmol; 4,8 eq.) de KOH 50 %. La fase organica se lava con una solucion saturada de NaHCO3 y despues con una solucion saturada de NaCl, y despues se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presion reducida. El solido naranja obtenido se recristraliza en una mezcla DCM/Et2O. Se obtienen 8,67 g (74 %) de bromuro de 9-(aliloxi)-1 -(9-antril- metil)cinconan-1-io 13 en forma de un polvo naranja. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): 1,37-1,55 (2H, m); 1,84-1,87 (1H, m); 2,04-2,11 (1 H,m); 2,33-2,43 (2H, m); 2,75-2,85 (1 H, m); 3,14 (1 H, t, J=12,3 Hz); 3,65-RMN 1 H (CD3OD, 300 MHz): 1,37-1,55 (2H, m); 1,84-1,87 (1 H, m); 2,04-2,11 (1 H, m); 2,33-2,43 (2H, m); 2,75-2,85 (1 H, m); 3,14 (1 H, t, J=12,3 Hz); 3,65-3,74 (1 H, m); 4,29-4,47 (4H, m); 4,86-4,92 (2H, m); 5,45 (1 H, dd, J=10,6 Hz, J'=1,3 Hz); 5,53-5,65 (2H, m); 5,80 (1 H, d, J=14,1 Hz); 6,24-6,37 (2H, m); 6,85 (1 H, s); 7,51-7,57 (2H, m); 7,63-7,73 (2H, m); 7,80-7,88 (3H, m); 8,09-8,16 (3H, m); 8,35 (1 H, d, J=9 Hz); 8,47-8,49 (1 H, m); 8,66 (1 H, d, J=9,2 Hz); 8,79 (1 H, s); 8,94 (1 H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
d, J=4 6 Hz).
RMN 13C (CD3OD, 100 MHz): 21,9; 24,8; 25,9; 38,1; 52,3; 56,0, 62,1; 68,7; 70,0; 116,4; 117,5; 117,7; 120,3; 123,0; 123,5; 124,0; 125,2; 125,3; 125,7; 127,9; 128,0 (2C); 129,2; 129,8; 129,9; 130,1; 131,6; 131,7; 132,5; 133,2; 133,3; 133,4; 137,1 (2C); 141,6; 148,0; 149,7.
Analisis elemental:
Calculado para Ca/Ha/Br^O: C, 73,38; H, 6,16; N, 4,62 Medido: C, 71,43; H, 5,63; N, 4,34 (Comercial: C, 71,54; H, 5,98; N, 4,42)
SM (ES+/CHs0H, m/z): 525,3 ([M-Br]+).
Pf: 172-175°C (Lit. 194-196°C, Corey et al. 1997).
Ejemplo 5:
Dibenzoato de 4-fluoro-5-formyl-1,2-fenileno
[0087]
Metodo A:
[0088] Segun el procedimiento descrito por Olofson Roy et al. (1994, Patente N° US5283358), a 111 mg (0,23
mmol; 0,2 eq.) de clorhidrato de cloruro de hexabutilguanidio (HBGC.HCI), previamente secados durante 30 minutos a presion reducida y en solucion en 5 ml de 1,2-diclorobenceno se adicionan 202 mg (1,09 mmol; 1,0 eq.) de 6- fluoroveratraldehfdo 7 y despues 315 pl (2,71 mmol; 2,5 eq.) de cloruro de benzoflo. Despues de 8 horas de calentamiento a reflujo, el 1,2-diclorobenceno se evapora (80°C, 1 mmHg.) El crudo se purifica sobre una columna MPLC (sflice; EP/DCM/AcoEt: 90/8/2). Se obtienen 335 mg (84 %) de dibenzoato de 4-fluoro-5-formil-1,2-fenileno 39 en forma de un solido blanco.
Metodo B:
[0089] Mismo esquema que para el metodo A pero por irradiacion microondas a presion atmosferica con las
siguientes cantidades:
6,01 g (32,65 mmol; 1,0 eq.) de 6-fluoroveratraldehfdo 7 3,15 g (6,73 mmol; 0,2 eq) de HBGC-HCI
9.5 ml (81,84 mmol; 2,5 eq.) de cloruro de benzoflo
9.5 ml de o-diclorobenceno.
Se calienta el medio de reaccion a 180°C durante 90 minutos con ayuda de microondas. Despues de regresar a TA, se anaden alrededor de 10 g de sflice a la solucion azulada, asf como 50 ml de DCM. El conjunto se somete a agitacion a TA durante 1 hora. A continuacion, se filtra la solucion, y despues el DCM esta casi evaporado. Se anaden 150 ml de EP para precipitar el producto. Se obtienen 10,10 g (85 %) de dibenzoato de 4-fluoro-5-formil-1,2-
fenileno 39 en forma de solido blanco.
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 7,36-7,44 (4H, m, H(12), H(14), H(18), H(20)); 7,41 (1 H, d, J=10,2 Hz, H(3)); 7,55-7,61 (2H, m, H(13), H(19)); 7,91 (1 H, d, J=6,7 Hz, H(6)); 8,02-8,09 (4H, m, H(11), H(15), H(17), H(21)); 10,34 (1 H, s, H(9)).13
RMN 13C (CDCls, 100 MHz): 112,7 (d, J=25,6 Hz, C3); 122,3 (d, J=9,9 Hz, C1); 123,0 (C6); 128,1 (C10); 128,3 (C16);
128,9 (C12, C14, C18, C20); 130,5 (C11, C15, C17, C21); 134,3 (C19); 134,5 (C13); 139,8 (d, J=3,4 Hz, C5); 148,7
(d, J=12,0 Hz, C4); 162,2 (d, J=258,7 Hz, C2); 163,4 (C=0-0); 164,2 (C=0-0); 185,5 (d, J=5,8 Hz, C9). RMN 19F (CDCls, 188 MHz): -46,37 ppm.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Analisis elemental:
Calculado para C21H13FO5: C, 69,23; H, 3,60. Medido: C, 68,87; H, 3,05.
SM (DCl/NH3, m/z): 382 [M+NH4+].
IR (KBr, v): 1752 (C=O ester); 1697 (C=O aldehfdo); 1259 (C-O ester); 1230 (Ar-F); 1107 (C-O ester). Pf: 115°C.
Rf: 0,15 (DCM/EP: 50/50).
HPLC:
[0090]
- Chromlith SpROD RP 18e 50X4,6
- Agua/ACN: 50/50 isocratico
- Caudal: 2 ml/min
- tR= 2,8 min
- UV: 242 nm; 354 nm; 368 nm.
HPLC:
[0091]
- Chromlith SpROD RP 18e 50X4,6
- Agua/ACN: 80/20 gradiente (t=1 min: 80/20^ t=7 min: 20/80)
- Caudal: 2 ml/min
- tR=4,3 min.
Ejemplo 6:
Dibenzoato de 4-fluoro-5(hidroximetil)-1,2-fenileno
[0092]
[0093] Metodo general de reduccion de los aldehfdos con las siguientes cantidades: Dibenzoato de 4-fluoro-
5-formil-1,2-fenileno 39: 106 mg (0,29 mmol; 1,0 eq.) en 5 ml de THF.
NaBH4: 22 mg (0,59 mmol; 2,0 eq,) en 5 ml de agua.
Rendimiento: 78 % (MPLC (sflice; DCM(Et2O:97/3)).
Aspecto: solido blanco.
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 4,80 (2H, s, CH2(9)); 7,19 (1 H, d, J=9,7 Hz, H(3)); 7,36-7,41 (4H, m, H(12), H(14), H(18), H(20)); 7,51 (1 H, d, J=7 Hz, H(6)); 7,54-7,58 (2H, m, H(13); H(19)); 8,04-8,08 (4H, m, H(11), H(15), H(17), H(21)). RMN 13C (CDCla, 100 MHz): 58,7 (d, J=3,7 Hz, C9); 111,4 (d, J=25,8 Hz, C3); 123,4 (d, J=5,9 Hz, C6); 127,0 (d, J=16,7 Hz, C1); 128,6 (C10, C16); 128,8 (C12, C14, C18, C20); 130,4 (C11, C15, C17, C21); 134,1 (C13, C19);
138,9 (d, J=3,6 Hz, C5); 142,3 (d, J=11,4 Hz, C4); 157,4 (d, J=246,7 Hz, C2); 164,2 (C=O); 164,7 (C=O).
RMN 19F (CDCl3, 188 MHz): -44,02 ppm.
SM (DCl/NH3, m/z): 384 [M+NH4+].
IR (KBr, v): 3474 (O-H); 1746 (C=O); 1266 (C-O ester); 1250 (Ar-F); 1105 (C-O ester); 1044 (C-O(H)).
Pf: 74°C.
Rf: 0,25 (DCM/AcOEt/EP: 52/35/13).
5
10
15
20
25
30
35
40
Benzoato de 5-fluoro-4-(hidroximetil)-2-metoxifenilo
[0094] (este compuesto no forma parte de la presente invencion).
[0095] A 1,57 g (3,40 mmol; 0,02 eq.) de clorhidrato de cloruro de hexabutilguanidio (HBGC.HCI), previamente secados durante 30 minutos a presion reducida, se le anaden 3,02 (16,40 mmol; 1,0 eq.) de 6- fluoroveratraldehido 7 y 4,75 ml (40,90 mmol; 2,5 eq.) de cloruro de benzoflo. El medio de reaccion se calienta a 180°C a presion durante una hora, con la ayuda de microondas (300 watts). Despues se pasa sobre silicio con una elucion de DCM y despues se evapora a presion reducida. El crudo se pone en 15 ml de THF. A esta mezcla se le anade una solucion acuosa que contiene 1,24 g (32,70 mmol; 2,0 eq.) de NaBH4 en 15 ml de agua. Despues de agitar durante una 1 hora, el medio se extrae con AcOEt. La fase organica se lava con una solucion saturada de NaHCO3 y despues con una solucion saturada de NaCl. Despues se seca sobre MgSO4 y se evapora a presion reducida. El crudo se purifica sobre una columna MPLC (silicio; EP/DMC/AcOEt: 45/44/11). Se obtienen 804 mg (18 %) de benzoato de 5-fluoro-4-(hidroximetil)-2-metoxifenilo 42 en forma de escamas blancas.
RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 3,81 (3H, s, CHs(7)); 4,76 (2H, s, CH2(9)); 6,95 (1 H, d, J=6,7 Hz, H(3)); 7,11 (1 H, d, J=6,0 Hz, H(6)); 7,53 (2H, t, J=7,6 Hz, H(18), H(20)); 7,66 (1 H, t, J=7,5 Hz, H(19)); 8,22 (2H, d, J=7,5 Hz, H(17), h(21))13
RMN 13C (CDCla, 75 MHz): 56,5 (C7); 58,8 (d, J=3,8 Hz, C9); 110,8 (d, J=25,7 Hz, C3); 112,3 (d, J=5,3 Hz, C6);
125.8 (d, J=16,6 Hz, C1); 128,6 (C18, C20); 129,0 (C16); 130,3 (C17, C21); 133,7 (C19); 139,3 (d, J=11,3 Hz, C4);
147.9 (d, J=2,3 Hz, C5); 153,5 (d, J=240,8 Hz, C2); 164,6 (C8).
RMN 19F (CDCls, 188 MHz): -52,33 ppm.
SM (DCl/NHs, m/z): 277 [M+H+]; 294 [M+NH+4].
IR (KBr, v): 3289 (O-H); 1746 (C=O); 1249 (C-O ester, Csp2-O eter y Ar-F); 1109 (C-O ester); 1059 (Csp3-O eter).
Pf: 90°C.
Rf: 0,16 (DCM/EP/AcOEt: 52/35/13).
Ejemplo 8:
Dibenzoato de 4-fluoro-5-(yodometil)-1,2-fenileno
[0096]
[0097] Metodo general de yodacion con las siguientes cantidades:
PPh3: 143 mg (0,54 mmol; 2,4 eq.) h: 145 mg (0.57 mmol; 2,5 eq.)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
en 5 ml de DCM.
Dibenzoato de 4-fluoro-5-(hidroximetil)-1,2-fenileno 41: 83 mg (0,23 mmol; 1,0 eq.)
Imidazol: 79 mg (1,15 mmol; 5,0 eq.)
en 5 ml de DCM.
Rendimiento: 89 % (MPLC (silicio; EP/DCM: 70/30)).
Aspecto: aceite transparente.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 4,47 (2H, s, CH2(9)); 7,20 (1 H, d, J=9,6 Hz, H(3)); 7,37-7,44 (4H, m, H(12), H(14), H(18), H(20)); 7,43 (1 H, d, J=7,2 Hz, H(6)); 7,56-7,61 (2H, m, H(13); H(19)); 8,04-8,09 (4H, m, H(11), H(15), H(17), H(21)). RMN 13C (CDCla, 100 MHz): -5,0 (d, J=3,3 Hz, C9); 112,1 (d, J=25,8 Hz, C3); 125,1 (d, J=4,6 Hz, C6); 125,3 (d, J=10,8 Hz, C1); 128,5 (C10, C16); 128,8 (C12, C14, C18, C20); 130,4 (C11, C15, C17, C21); 134,2 (C13, C19); 139,0 (d, J=3,7 Hz, C5); 143,1 (d, J=11,4 Hz, C4); 157,6 (d, J=250,1 Hz, C2); 163,9 (C=O); 164,3 (C=O).
RMN 19F (CDCla, 188 MHz): -40,31 ppm.
SM (DCl/NHs, m/z): 494 [M+NH4+].
IR (NaCl, v): 1746 (C=O); 1261 (C-O ester); 1235 (Ar-F); 1109 (C-O ester). Rf: 0,69 (DCM: 100%).
Ejemplo 9:
Benzoato de 5-fluoro-4-(yodometil)-2-metoxifenilo
[0098] (este compuesto no forma parte de la presente invencion).
PPh3: 281 mg (1,06 mmol; 2,5 eq.)
I2: 277 mg (1,09 mmol; 2,6 eq.)
en 10 ml de DCM.
Benzoato 5-fluoro-4-(hidroximetil)-2-metoxifenilo 42: 116 mg (0,42 mmol; 1,0 eq.)
Imidazol: 161,50 g (2,37 mmol; 5,6 eq.)
en 10 ml de DCM.
Rendimiento: 98 %.
Aspecto: polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 3,73 (3H, s, CH3(7)); 4,37 (2H, s, CH2(9)); 6,84 (1 H, d, J=9,3 Hz, H(3)); 6,87 (1 H, d, J=7,2 Hz, H(6)); 7,44 (2H, t, J=7,6 Hz, H(18), H(20)); 7,57 (1 H, t, J=7,5 Hz, H(19)); 8,11 (2H, d, J=7,5 Hz, H(17),
H(21)L
RMN 13C (CDCls, 75 MHz): -3,6 (d, J=3,6 Hz, C9); 56,5 (C7); 111,6 (d, J=25,7 Hz, C3); 113,6 (d, J=4,5 Hz, C6); 124,2 (d, J=15,8 Hz, C1); 128,7 (C18, C20); 128,9 (C16); 130,4 (C17, C21); 134,8 (C19); 140,2 (d, J=10,6 Hz, C4); 148,0 (d, J=3,0 Hz, C5); 153,7 (d, J=244,6 Hz, C2); 164,2 (C8).
RMN 19F (CDCls, 282 MHz): -123,64 ppm.
SM (DCl/NHs, m/z): 387 [M+H+]; 404 [M+NH4+]; 421 [M+N2H7+].
IR (NaCl, v): 1737 (C=O ester); 1264 (C-O ester, Ar-F y Csp2-O eter); 1115 (C-O ester); 1058 (Csp3-O eter).
Pf: 124°C.
Rf: 0,13 (EP/DCM: 70/30).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(S) Dibenzoato de 4-(2’-aminoetil-2’-(tert-butoxicarbonil))-5-fluoro-1,2-fenileno [0100]
1a etapa: [0102]
Bromuro de 9-(aliloxi)-1-(9-antrilmetil)cinconan-13-io 13: 69 mg (0,11 mmol; 0,2 eq.).
Ester de t-butyl N-(difenilmetileno)-glicina: 173 mg (0,6 mmol; 1,2 eq.) 5 ml de tolueno.
10 ml de KOH 50 %.
Dibenzoato de 4-fluoro-5-(yodometil)-1,2-fenileno 43: 224 mg (0,47 mmol; 1,0 eq.) en 5 ml de tolueno.
20 horas en agitacion.
2a etapa:
[0103] El crudo de la 1a etapa de alquilacion enantioselectiva (ver arriba) despues de la separacion de las
fases y evaporacion.
5 ml THF.
15 ml de acido cftrico 15 %.
3 horas en agitacion.
Masa crudo: 150 mg.
Aspecto: aceite blanco.
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): 1,47 (9H, s, tBu); 2,95 (1H, ABX, 2J=14,0 Hz, 3J=8,3 Hz, H(9)); 3,12 (1 H, ABX, 2J=14,0 Hz, aJ=5,7 Hz, H(9)); 3,73 (1 H, ABX, 3J=5,7 Hz, 3J=8,3 Hz H(22)); 7,20 (1 H, d, J=9,5 Hz, H(3)); 7,33 (1 H, d, J=7,0 Hz, H(6)); 7,37-7,42 (4H, m, H(12), H(14), H(18), H(20)); 7,55-7,60 (2H, m, H(13); H(19)); 8,04-8,08 (4H, m, H(11), H(15), H(17), H(21)).
RMN 13C (CDCl3, 125 MHz): 28,0 (C25-27); 34,3 (C9); 55,1 (C22); 81,7 (C24); 111,2 (d, J=27,3 Hz, C3); 123,4 (d, J=17,7 Hz, C1); 125,6 (d, J=6,0 Hz, C6); 128,5 (C10, C16); 128,6 (C12, C14, C18, C20); 130,2 (C11, C15, C17, C21); 133,8 (C13, C19); 138,4 (d, J=3,6 Hz, C5); 141,7 (d, J=11,6 Hz, C4); 158,3 (d, J=246,0 Hz, C2); 163,9 (C7); 164,2 (C8); 173,8 (C23).
RMN 19F (CDCla, 282 MHz): -116,87 ppm.
SM (DCl/NHa, m/z): 480 [M+H+]; 497 [M+NH4+].
IR (NaCl, v): 3300 (NH2); 1745 (C=O ester); 1263 (C-O ester y Ar-F); 1105 (C-O ester).
Rf: 0,25 (DCM/AcOEt: 60/40).
ee: 94% (Chiracel ADH, 4,6/250; 1 ml/min; hexano 0,1 % DEA/IPA: 85/15 isocratico; tR: 18,5 min, 21,9 min; UV: 195 nm; 230 nm).
Ejemplo 11:
(S) Benzoato de 4-(2’-aminoetil-2’(tert-butoxicarbonil))-5-fluoro-2-metoxifenilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1a etapa:
[0105]
Bromuro de 9-(aliloxi)-1-(9-antrilmetil)cinconan-1-io 13: 56 mg (0,09 mmol; 0,3 eq.).
Ester de t-butil N-(difenilmetileno)glicina: 117 mg (0,40 mmol; 1,1 eq.) 5 ml de tolueno.
10 ml de KOH 50 %
Benzoato de 5-fluoro-4-(yodometil)-2-metoxifenilo 44: 133 mg (0,34 mmol; 1,0 eq.) en 5 ml de tolueno.
30 horas en agitacion.
2a etapa:
[0106] El crudo de la 1a etapa de alquilacion enantioselectiva (ver arriba) despues de la separacion de las fases y evaporacion.
10 ml de THF.
15 ml de acido cftrico 15 %.
20 horas en agitacion.
Rendimiento respecto del benzoato de 5-fluoro-4-(yodometil)-2-metoxifenilo 44: 81 %.
Aspecto: aceite blanco.
RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 1,46 (9H, s, tBu); 2,92 (1 H, ABX, 2J=14,0 Hz, aJ=7,8 Hz, H(9)); 3,08 (1 H, ABX, 2J=14,0 Hz, 3J=6,2 Hz, H(9)); 3,70 (1 H, ABX, 3J=7,8 Hz, 3J=6,2 Hz, H(22)); 3,80 (3H, s, CH3(7)); 6,89 (1 H, d, J=6,0 Hz, H(6)); 6,95 (1 H, d, J=9,0 Hz, H(3)); 7,52 (2H, t, J=7,5 Hz, H(18), H(20)); 7,66 (1 H, t, J=7,5 Hz, H(19)); 8,21 (2H, d, J=7,5
Hz, H(17), H(21)).
RMN 13C (CDCla, 75 MHz): 28,0 (C25-27); 34,8 (C9); 55,2 (C22); 56,5 (C7); 81,4 (C24); 110,9 (d, J=27,2 Hz, C3); 114,8 (d, J=6,0 Hz, C6); 122,5 (d, J=17,4 Hz, C1); 128,6 (C12, C14, C18, C20); 129,1 (C10, C16); 130,3 (C11, C15, C17, C21); 133,6 (C13, C19); 138,9 (d, J=11,3 Hz, C4); 147,6 (d, J=3,0 Hz, C5); 154,7 (d, J=240,0 Hz, C2); 164,4 (C8); 174,0 (C23).
RMN 19F (CDCh, 282 MHz): -125,01 ppm.
SM (DCl/NH3, m/z): 390 [M+H+]; 407 [M+NH4+].
IR (NaCl, v): 3380 (NH2); 1741 (C=O ester); 1261 (C-O ester, Ar-F y Csp2-O eter); 1107 (C-O ester); 1057 (Csp3-O eter).
Rf: 0,10 (DCM/AcOEt: 80/20).
ee: 92 % (Chiracel ADH 4,6/250; 1 ml/min; hexano 0,1% DEA/IPA: 95/5 iso; tR: 9,3 min, 10,5 min; UV: 197 nm; 228 nm; 282 nm).
Ejemplo 12:
Acido (L)-2-amino-3-(2'-fluoro-4',5'-dihidroxifenil)propanoico o 6-[19F]fluoro-L-Dopa
[0107]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Compuesto
16
Formula Bruta
FNO
Masa Molar
215
18
mol
[0108] Se disuelve 1 mmol de 46 (S) Dibenzoato de 4-(2'-aminoetil-2'-(tert-butoxicarbonil))-5-fluoro-1,2-
fenileno en caliente en 5 ml de acido clorhfdrico 3N y se lleva al reflujo durante 6 h. Tras el enfriamiento, la solucion se neutraliza con una solucion de NH4OH a 28 %. La solucion obtenida se diluye con 4 ml de etanol y despues se enfrfa a -25°C. El precipitado obtenido se lava con agua frfa, y despues con etanol frfo. Despues del secado, se afslan entre 0,6 mmol del compuesto desprotegido en forma de un polvo blanco.
RMN 1H (D2O+DCl, 300 MHz): 2,95 (1 H, ABX, 2J=12,9 Hz, 3J=7,2 Hz, 4JH-F=0,9 Hz, H(9)); 3,11 (1 H, ABX, 2J=12,9 Hz, 3J=5,7 Hz, 4JH-F=0,9 Hz, H(9)); 4,12 (1 H, ABX, 3J=7,2 Hz, 3J=5,7 Hz, H(10)); 6,56 (1 H, d, J=10,8 Hz, H(3)); 6,61 (1 H, d, J=7,2 Hz, H(6)).
RMN 13C (D2O+DCl, 75 MHz): 29,0 (C9); 53,9 (C10); 103,8 (d, J=27 Hz, C3); 111,9 (d, J=17,3 Hz, C1); 117,6 (d, J=6,0 Hz, C6); 140,3 (d, J=2,3 Hz, C5); 144,6 (d, J=11,3 Hz, C4); 155,0 (d, J=236,2 Hz, C2); 172,0 (C11).
RMN 19F (D2O+DCl, 282 MHz): -126,10 ppm.
SM (IS, m/z): 214 [M-H]-; 216 [M+H]+; 238 [M+Na]+.
IR (NaCl, v): 3415 (OH); 3151 (NH+3 asim); 1632 (CO-2 asim); 1259 (Ar-F). Pf: 250°C.
[afa +4 (c=2, 1M HCl).
ee: 77 % (Chirobiotic T, 4,6/250; 0,8 ml/min; EtOH/agua: 75/25 isocratico; tR: 6,9 min, 13,7 min).
HPLC:
[0109]
- Atlantis dC 18 3pm 150x3
- Acido formico-TEA pH=5 isocratico
- Caudal: 0,6 ml/min
- tR=4,4 min
- UV: 216 nm; 281 nm.
Eiemplo 13
3-(2-fluoro-4-hidroxi-5-metoxifenil)alanina
[0110]
[0111] El compuesto 16a se ha preparado segun el procedimiento anterior.
RMN 1 H (300 MHz, D2O+DCl): 2,97 (1 H, ABX, J 13,0; 7,4; 1,1); 3,15 (1 H, ABX, J 13,0; 7,4; 1,1); 3,78 (3H, s); 4,15 (1 H, ABX, J 7,5; 5,4); 6,54 (1 H, d, J 10,6); 6,75 (1 H, d, J 7,0).
RMN 13C (75 MHz, D2O+DCl): 28,5; 54,2; 58,1; 102,9; 112,6 (d, J 18); 115,7 (d, J 6); 1443 (d, J 11); 146 (d, J 2); 154 (d, J235); 175.
RMN 19F (282 MHz, D2O+DCl): -125 SM (IS, m/z): 230 [M+H]+
Pf: 246 °C
5
10
15
20
25
30
REFERENCIAS
[0112]
- E.S. Garnett, G. Firnau, C. Nahmias, and R. Chirakal. Striatal dopamine metabolism in living monkeys examined by positron emission tomography. Brain Res., 280:169, 1983.
- E.S. Garnett, G. Firnau, and C. Nahmias. Dopamine visualized in the basal ganglia of living man. Nature, 305:137138, 1983.
- C. Lemaire, M. Guillaume, and L. Christiaens. Asymmetric synthesis of 6-[18F]fluoro-I-dopa via nca nucleophilic fluorination. J. Nucl. Med., 30:752, 1989.
- C. Lemaire, M. Guillaume, R. Cantineau, A. Plenevaux, and L. Christiaens. An approach to the asymmetric synthesis of I-6-[18f]fluorodopa via nca nucleophilic fluorination. Appl. Radiat. Isot., 42(7):629-635, 1991.
- C. Lemaire, S. Gillet, S. Guillouet, A. Plenevaux, J. Aerts, and A. Luxen. Highly enantioselective synthesis of nocarrier-added 6-[18F]fluoro-L-dopa by chiral phase-transfer alkylation. Eur. J. Org. Chem., 13:2899-2904, 2004.
- F. Bourrel, S. Massou, M. Baltas, M. Bergon, M. Tafani, J.P. Esquerre, P. Tisnes, and Y. Prigent. Synthesis, nmr characterization and pharmacological evaluation of ligands derived from diprenorphine for central opioid receptors imaging. J. Phys. Org. Chem., 14(12):869-878, 2001.
- E.J. Corey, F. Xu, and M.C. Noe. A rational approach to catalytic enantioselective enolate alkylation using a structurally rigidified and defined chiral quaternary ammonium salt under phase transfer conditions. J. Am. Chem. Soc., 119:12414-12415, 1997.
- R. A. Olofson, A. P. Lawson, and H. L. Rayle. Process for obtaining aryl esters by O-dealkylation and applications, 1994. Patente N°US5283358.
- C. Marette, C. Larrouquet, P. Tisnes, J.-B. Delaye et E. Gras, A simple and efficient transprotection of aryl methyl ether to aryl benzoate under microwave activation, Tetrahedron Letters 47 (2006) 6947-6950.
Claims (17)
- 5101520253035401. Compuesto de formula (II):
imagen1 en la que:F es el 19F o el 18F;Ri representa un grupo aroflo;R2 representa un grupo aroflo;X es Cl, Br, I, o un grupo OSO2R3;R3 representa un grupo C1-C6 alquilo, donde dicho grupo alquilo puede ser, eventualmente, mono-, poli, o perhalogenado, un grupo C3-C8 cicloalquilo o un grupo C6-C12 arilo, dondedichos grupos alquilo, cicloalquilo o arilo son sustituidos por F, CL, Br, NO2 o CN. - 2. Procedimiento de preparacion de un enantiomero o de una mezcla enantiomericamente enriquecidade un compuesto de formula (I):
imagen2 en la que:R es H o CH3, preferentemente H; y F es el 19F o el 18F, preferentemente 18F, que incluye las etapas de:(i) alquilacion de un compuesto de formula (II) como la que se define en la reivindicacion 1 por una imina de formula (III-1):imagen3 en la queAr1, Ar2 son grupos arilos; yAlk representa un grupo alquilo en C1-C6;en medio bifasico agua/solvente organico, en presencia de un catalizador de transferencia de fase quiral (CTP*) y de una base, mediante lo cual se obtiene un enantiomero o una mezcla enantiomericamente enriquecida de un compuesto de formula (IV-1):imagen4 Ri y R2 son como los que se definen en la reivindicacion 1 el solvente organico es preferentemente el tolueno,5(ii) desproteccion de las funciones alcohol protegidas por una agrupacion arofla y desproteccion de las funciones amino, acido carboxflico; del compuesto de formula (IV-1), mediante lo cual se obtiene un enantiomero o una mezcla enantiomericamente enriquecida de un compuesto de formula (I), y eventualmente,10 (iii) la recuperacion del compuesto de formula (I) obtenido. - 3. Procedimiento segun la reivindicacion 2 en el que el compuesto de formula (I) es el compuesto 6-F-L-Dopa de formula:15
- 4. Procedimiento segun la reivindicacion 2 o 3 en el que el CTP* se elige entre:
imagen5 20un compuesto de formula (A):imagen6 - un compuesto de formula (B):imagen7 - un compuesto de formula (C):5imagen8 un compuesto de formula (D):imagen9 un compuesto de formula (E):imagen10 - 5. Procedimiento segun la reivindicacion 4, en la que el CTP* es el compuesto de formula (B1):5
imagen11 en la que Z se elige entre Cl, Br, o I. - 6. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que el compuesto de formula (III-10 1) es el compuesto de formula (III-1 a):
imagen12 - 7. Procedimiento de preparacion de un enantiomero o de una mezcla enantiomericamente enriquecida15 de un compuesto de formula (I) tal y como se define en la reivindicacion 2, que incluye:(i) alquilacion de un compuesto de formula (II) tal y como se define en la reivindicacion 1, por una imina de formula (III-2):
imagen13 5101520253035en la que L* representa un auxiliar quiral, y Alk un grupo alquilo en C1-C6, en presencia de una base en un solvente organico, mediante lo cual se obtiene un diastereoisomero o una mezcla diastereoisomericamente enriquecida de formula (IV-2):imagen14 Ri y R2 son como los que se definen en la reivindicacion 1(ii) desproteccion de las funciones alcohol protegidas por una agrupacion arofla y desproteccion de las funciones amino, acido carboxflico del compuesto de formula (IV-2), mediante lo cual se obtiene un enantiomero o una mezcla enantiomericamente enriquecida de un compuesto de formula (I), y eventualmente;(iii) la recuperacion del compuesto de formula (I) obtenido. - 8. Procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que la imina de la formula (III-2) es el compuesto deformula (III-2a):
imagen15 - 9. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que la etapa (ii) de desproteccion incluye una hidrolisis acida del compuesto de formula (IV-1) o (IV-2), en presencia de un antioxidante, a traves de lo que se obtiene un enantiomero o una mezcla enantiomericamente enriquecida de un compuesto de formula (I).
- 10. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 2 a 9, en el que el compuesto de formula (III) se prepara a partir de un compuesto de formula (VI):
imagen16 en el que R1, R2, F son los que se definen en la reivindicacion 1. - 11. Procedimiento segun la reivindicacion 10 en el que el compuesto de formula (II) se prepara segun un procedimiento que incluye la reaccion del compuesto de formula (VI) con PPh3, h, en presencia de imidazol en el diclorometano.
- 12. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en el que el compuesto de formula (VI) se prepara a partir de un compuesto de formula (VII):51015202530
imagen17 en el que Ri, R2, F son los que se definen en la reivindicacion 1. - 13. Procedimiento segun la reivindicacion 12 en el que el compuesto de formula (VI) se prepara segun un procedimiento que incluye la reaccion del compuesto de formula (VII) con un hidruro metalico, en presencia de agua en un solvente polar aprotico.
- 14. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, en el que el compuesto (VII) se prepara a partir de un compuesto de formula (VIII):
imagen18 en la que F es como el que se define en la reivindicacion 1. - 15. Procedimiento segun la reivindicacion 14 en el que el compuesto (VII) se prepara segun un procedimiento que incluye la reaccion del compuesto de formula (VIII) con un compuesto R1Y o R2Y en el que Y representa Br, l, Cl y R1, R2 son como los que se definen en la reivindicacion 1, en presencia de hexabutilguanidio.HCI (HBGC.HCI) a modo de catalizador en un solvente aromatico.
- 16. Compuesto de formula (VI):
imagen19 en la que F, R1 y R2 son como los que se definen en la reivindicacion 1. - 17. Compuesto de formula (VII)
imagen20 en la que F, R1 y R2 son como los que se definen en la reivindicacion 1, excepto el compuesto en el que R1=R2=Ph(CO)- y F es 19F.
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