KR20230143165A - 벤즈아제핀 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도 - Google Patents
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Abstract
벤즈아제핀 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 II-1 또는 화학식 VIII-1의 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 벤즈아제핀 화합물은 바소프레신 수용체, 특히 고혈압, 심장 질환 등과 관련된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다:
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Description
본 발명은 약학 분야에 속하고, 벤즈아제핀 화합물, 이의 제조 방법, 이의 조성물 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
바소프레신은 뇌하수제 전엽에서 주로 분비되는 비펩티드 호르몬이고, 이는 혈관의 Vl 수용체 및 신장의 V2 수용체 아형을 통해 작용한다. 신장에 존재하는 V2 수용체는 아데닐레이트 사이클라제(adenylate cyclase)를 자극하여 소변 생성을 정지시키는 효과를 성취할 수 있다. 바소프레신 수용체 길항제는 매우 광범위하게 적용된다. 이는 질환, 예컨대 고혈압, 울혈성 심부전, 간경변, 신부전 및 뇌 부종을 치료하는 데 사용될 수 있다. 벤즈아제핀은 소분자(small-molecule) 바소프레신 V2 수용체 길항제이다. 톨바프탄(tolvaptan)은 이러한 종류 중 가장 먼저 시판된 화합물이다. 톨바프탄은 집합관 V2 수용체에 대한 바소프레신의 결합을 차단하여, 아쿠아포린-2가 세포막 표면으로 이동하는 것을 방지하고, 나트륨 분비 없이 자유수(free water) 분비를 증가시킴으로써, 이뇨 효과를 성취한다(문헌[J Clin Med, 2014, 3(4): 1276-1290]). 동물 실험에서, 톨바프탄은 래트(rat) 및 개 둘 다에서 이뇨 효과를 나타냈고, 이는 퓨로세마이드(furosemide)에 비해 전해질 및 물의 제거를 현저히 증가시키고 나트륨 이온의 농도를 증가시켰다(문헌[Circulation, 2003, 107, 690-2696]). 울혈성 심부전(CHF) 및 간경변에 의해 야기되는 저나트륨혈증을 앓는 환자에서 수행된 2개의 다른 임상 시험에서, 상기 화합물은 잘 관용되었고, 부작용, 예컨대 구강 건조 및 목마름, 및 물 섭취를 제한할 필요 없이, 혈청 중 나트륨 이온의 농도를 신속하고 효과적으로 상승시킬 수 있었다. 이는 심부전, 간경변 및 부적절한 항이뇨 호르몬 분비(SIADH)와 합병증화(combining)된 것을 비롯한 임상적으로 유의한 고-체적 저나트륨혈증 및 보통-체적 저나트륨혈증에 적용된다(문헌[Chinese JournaL의 New Drugs, 2010, 19(10): 819-822)]).
톨바프탄은 공지된 화합물이다. 이는 US 5,258,510에 개시되어 있다. 이의 구조는 하기 제시된다:
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그러나, 이의 투여는 낮은 수용해도 및 불충분한 장 내 흡수 등에 기인하여 제한된다. WO 2009/001968 A에는 바소프레신 길항제로서 유용한 벤즈아제핀 유도체 및 연구된 톨바프탄의 유도체가 개시되어 있다. 또한, CN 101346390 A에는 새로운 톨바프탄의 포스페이트 유도체가 개시되어 있고, 이는 수용해도를 향상시키는 데 유용하다.
본 발명의 한 양상은 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
는 아미노산 잔기이거나,
R1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 A로 치환되고,
R2는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 A로 치환되거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴 기를 형성하고, 상기 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴 기는 임의적으로 A로 추가 치환되고;
A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 는 아미노산 잔기이고, 상기 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 글리신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 티로신 및 발린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 는 아미노산 잔기이고, 상기 아미노산 잔기는 글루탐산이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴 기를 형성하고, 상기 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴 기는 임의적으로 A로 치환되고; A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고; R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 1개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴 기를 형성한다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고; R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고; R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고; R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, A의 부착의 원자는 헤테로원자이고, 상기 헤테로원자는 N이고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고, R4는 할로겐, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, A의 부착의 원자는 헤테로원자이고, 상기 헤테로원자는 N이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; R2는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 A로 치환되고; A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고; R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; R2는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고; R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; R2는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고; R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; R2는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; A는 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고; R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; R2는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고, 상기 A는 H 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, A는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 보다 바람직하게는, A는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택되고; R2는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 A로 치환되고, 상기 A는 H 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, A는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 보다 바람직하게는, A는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-3 알킬로부터 선택되고; R2는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 A로 치환되고, 상기 A는 H 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, A는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 보다 바람직하게는, A는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-3 알킬로부터 선택되고; R2는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 A로 치환되고, 상기 A는 H 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 화학식 I-1의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및 .
본 발명의 또다른 양상은 하기 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
Q는 이고,
L1은 -(CH2)m-이고, -(CH2)-는 임의적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고;
L2는 -(CH2)n-이고, -(CH2)-는 임의적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2의 -(CH2)-는 임의적으로 A로 치환되고;
X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 기 B로 치환되고,
R2는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 기 B로 치환되고,
R3은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 기 B로 치환되거나,
R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴 기를 형성하고, 상기 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴 기는 임의적으로 기 B로 치환되고;
A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
기 B는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, X는 O이다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, m은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, n은 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, n은 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -NH2, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, -(CH2)-는 비치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, L1은 -CH2-O-이다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, L1은 -(CH2)m-이고, m은 0이다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, L2는 -(CH2)2-이다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-3 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 C1-3 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3은 C1-6 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3은 C1-3 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,
R1은 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R2는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬로부터 선택되고;
상기 C1-6 알킬은 임의적으로 기 B로 치환되고; 기 B는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,
X는 O이고;
L1은 -(CH2)m-이고, m은 0이거나, L1은 -CH2-O-이고;
L2는 -(CH2)n-이고; n은 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,
X는 O이고;
L1은 -(CH2)m-이고, m은 0이거나, L1은 -CH2-O-이고;
L2는 -(CH2)n-이고; n은 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R3은 메틸이다.
대안의 양태에서, 본 발명에서 제공되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및 .
본 발명의 또다른 양상은 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
T는 아미노산 잔기이고, 상기 아미노산의 카복실 기는 O에 부착되고, 상기 아미노산은 글리신 또는 발린이 아니다.
본 발명에 제공되는 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 이소류신, 글리신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 티로신 및 발린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, T는 아미노산 잔기이고, 상기 아미노산의 카복실 기는 O에 부착되고, 상기 아미노산은 글루탐산, 프로린 또는 라이신이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 화학식 III-1의 화합물은 하기로 이루어진 군으부터 선택된다:
.
본 발명의 또다른 양상은 하기 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
W는 -C(O)-L-NR1R2R3이고;
L은 -(CH2)n-이고, n은 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -(CH2)-는 임의적으로 A로 치환되고;
R1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 기 B로 추가 치환되고,
R2는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 기 B로 추가 치환되고,
R3은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 기 B로 추가 치환되거나,
R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴 기를 형성하고, 상기 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴 기는 임의적으로 기 B로 추가 치환되고;
A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 추가 치환되고;
기 B는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, n은 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, n은 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -NH2, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, -(CH2)-는 비치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-3 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 C1-3 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3은 C1-6 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3은 C1-3 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,
R1은 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R2는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬로부터 선택되고;
C1-6 알킬은 임의적으로 기 B로 추가 치환되고;
기 B는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,
L은 -(CH2)n-이고;
n은 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R3은 메틸이다.
본 발명의 또다른 양상은 하기 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
n은 1 내지 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고;
X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H 및 하이드록시 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 하이드록시, 보호기에 의해 임의적으로 보호된 하이드록시, 보호기에 의해 임의적으로 보호된 설프하이드릴, 및 보호기에 의해 임의적으로 보호된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 "하이드록시 보호기" 또는 "보호기"는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 OH, CN, 할로겐, -C(O)OC1 -6 알킬, 6 내지 12원 아릴 및 6 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제시된 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, n은 2 내지 8로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제시된 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, n은 2 내지 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제시된 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, X는 O이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제시된 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 H이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제시된 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 하이드록시 및 보호기에 의해 임의적으로 보호된 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 보호기는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 OH, CN, 할로겐 및 -C(O)OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제시된 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 하이드록시 및 보호기에 의해 임의적으로 보호된 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 보호기는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 CN 및 -C(O)OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제시된 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 하이드록시 및 보호기에 의해 임의적으로 보호된 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 보호기는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 임의적으로 CN 또는 -C(O)OC1-3 알킬로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제시된 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 하이드록시이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제시된 화학식 V-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 화학식 V-1의 화합물은 다음과 같다:
.
본 발명의 또다른 양상은 하기 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
n은 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 A로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 mPEG, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 A로 치환되고;
A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3은 mPEG, C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 임의적으로 A로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3은 mPEG 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 임의적으로 R4로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 H, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 임의적으로 R4로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 H, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 임의적으로 R4로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R4는 -COOH, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 화학식 VI-1의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및 .
본 발명의 또다른 양상은 하기 화학식 VII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 A로 치환되고;
A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 임의적으로 A로 치환되고;
A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 임의적으로 A로 치환되고;
A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; A는 H, -COOH, -NH2, -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-3 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 임의적으로 A로 치환되고; A는 H, -COOH, -NH2, -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-3 알킬로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 화학식 VII-1의 화합물은 하기로부터 선택된다:
.
본 발명의 또다른 양상은 하기 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 A로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 mPEG, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 A로 치환되고, R3이 메틸로부터 선택될 때, R3은 A로 치환되고;
A는 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H이다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,
R3은 mPEG, C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일은 임의적으로 A로 치환되고;
A는 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,
R3은 mPEG 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 임의적으로 A로 치환되고;
A는 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 임의적으로 R4로 치환되고; R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, A는 -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 임의적으로 R4로 치환되고; R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R4는 -COOH, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안의 양태에서, 본 발명에 제공되는 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 화학식 VIII-1의 화합물은 다음과 같다:
.
또한, 본 발명은 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 동위원소 치환된 형태를 제공한다.
일부 양태에서, 동위원소 치환은 중수소 원자에 의한 치환이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 및 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 약학 조성물의 단위 용량은 0.001 mg 내지 1000 mg이다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 99.99%의 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태를 포함한다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 99.9%의 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태를 포함한다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5% 내지 99.5%의 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태를 포함한다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 1% 내지 99%의 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태를 포함한다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 2% 내지 98%의 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태를 포함한다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 99.99%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1% 내지 99.9%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5% 내지 99.5%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 1% 내지 99%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 2% 내지 98%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명에서 제공되는 화합물은, 예를 들어 바소프레신 길항작용, 혈관확장 활성, 혈압강하 활성, 간에서 사카라이드 방출을 억제하는 활성, 혈관사이 세포 성장(mesangial cell growth)을 억제하는 활성, 수분이뇨(aquaretic) 활성, 및 혈소판 응집을 억제하는 활성을 갖는다.
본 발명에서 제공되는 화합물은 혈관확장제, 혈압강하제, 수분이뇨제 및 혈소판 응집 억제제로서 유용하다.
또한, 본 발명은 바로프레신 수용체와 관련된 질환을 갖는 환자를 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태 또는 전술한 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 고혈압, 부종(예컨대, 심장 부종, 간 부종, 신장 부종 또는 뇌 부종), 창만(abdominal dropsy), 심부전(예컨대, 중증 심부전), 신기능 장애, 부적절 바소프프레신 분비 증후군(SIADH), 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 부전, 다낭성 신장 질환(PKD), 뇌경색 또는 심근경색을 앓는 환자를 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태 또는 전술한 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태 또는 전술한 약학 조성물의 바소프레신 수용체와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태 또는 전술한 약학 조성물의 고혈압, 부종(예컨대, 심장 부종, 간 부종, 신장 부종 또는 뇌 부종), 창만, 심부전(예컨대, 중증 심부전), 신기능 장애, 부적절 바소프프레신 분비 증후군(SIADH), 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 부전, 다낭성 신장 질환(PKD), 뇌경색 또는 심근경색을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 바소프레신 수용체와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태 또는 전술한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고혈압, 부종(예컨대, 심장 부종, 간 부종, 신장 부종 또는 뇌 부종), 창만, 심부전(예컨대, 중증 심부전), 신기능 장애, 부적절 바소프프레신 분비 증후군(SIADH), 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 부전, 다낭성 신장 질환(PKD), 뇌경색 또는 심근경색의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1 또는 VIII-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전술한 이의 동위원소 치환된 형태 또는 전술한 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명에서 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 무기 염 및 유기 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 특정 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에는 모든 이러한 화합물, 예컨대 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 이의 기타 혼합물, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 풍부(enriched) 혼합물이 의도된다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다. 비대칭 탄소 원자가 치환기, 예컨대 알킬에 존재할 수 있다. 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성이 순수한 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적 활성이 순수한 형태는 라세미 혼합물로부터 단리되거나 키랄 출발 물질 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
광학적 활성 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 및 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물의 하나의 거울상 이성질체가 필요한 경우, 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제(chiral auxiliary)에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 생성되는 부분입체 이성질체의 혼합물은 단리되고, 보조제 기는 절단되어 필요한 순수 거울상 이성질체가 제공된다. 다르게는, 분자가 염기성 작용기(예컨대, 아미노) 또는 산성 작용기(예컨대, 카복실)를 함유할 ??, 부분입체 이성질체의 염이 적절한 광학적 활성 산 또는 염기에 의해 형성된 후, 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 부분입체 이성질체가 분리된 후, 순수한 거울상 이성질체가 회수에 의해 수득된다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 일반적으로 키랄 고정 상을 사용하여, 임의적으로 화학 유도체화(예컨대, 아민으로부터의 카바메이트 형성)와 조합하여, 성취된다.
본 발명의 화합물의 화학적 구조에서, 결합 ""은 비특정된 배열을 나타내고, 즉, 키랄 이성질체가 화학 구조에 존재하는 경우, 결합 ""은 "" 또는 ""일 수 있거나, "" 및 "" 둘 다의 배열을 포함할 수 있다. 결합 ""은 시스(E) 또는 트랜스(Z) 배열을 비롯한 비특정된 배열을 표시한다.
또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(양성자 전달 호변 이성질체로도 공지되어 있음)는 양성자 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민, 락탐-락팀 이성질체화를 포함한다. 락탐-락팀 평형상태의 예는 하기 제시되는 바와 같이 A와 B 사이에 존재한다:
.
모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범주에 속한다. 화합물의 명명법은 임의의 호변 이성질체를 배제하지 않는다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 방사성-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 및 염소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
달리 특정되지 않는 한, 위치가 구체적으로 중수소(D)에 배정될 때, 상기 위치는 중수소의 자연 존재비(0.015%)보다 1000배 더 큰 존재비를 갖는 중수소로서 해석되어야 한다(즉, 10% 이상의 중수소 혼입). 예시적인 화합물은 자연 존재비의 1000배 이상, 자연 존재비의 2000배 이상, 자연 존재비의 3000배 이상, 자연 존재비의 4000배 이상, 자연 존재비의 5000배 이상, 자연 존재비의 6000배 이상, 또는 자연 존재비의 이보다 더 높은 배수보다 큰 존재비를 갖는 중수소를 포함한다. 본 발명은 화합물의 다양한 중수소화된 형태의 화합물을 추가로 포함한다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다. 당업자는 관련 문헌을 참고하여 화학식 (I)의 화합물의 중수소화된 형태를 합성할 수 있다. 시판되는 중수소화된 출발 물질은 화학식 (I)의 화합물의 중수소화된 형태를 제조하는 데 사용될 수 있거나, 이는 중수소화된 시약, 예컨대 비제한적으로 중수소화된 보란, 테트라하이드로퓨란 중 삼-중수소화된 보란, 중수소화된 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 중수소화된 요오도에탄, 중수소화된 요오도메탄 등에 의해 통상적인 기법을 사용하여 합성될 수 있다.
용어 및 정의
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자의 선형 및 분지형 기를 비롯한 포화 지방족 탄화수소 기, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸 및 이들의 다양한 분지된 이성질체 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알켄일"은 분자 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을을 함유하는 알킬을 지칭하고, 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 이는 2 내지 12개(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및 12개)의 탄소 원자의 알켄일(즉, C2-12 알켄일)이다. 알켄일의 예는 비제한적으로 에텐일, 알릴, 1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-메틸부트-2-엔일, 3-메틸부트-1-엔일, 1-펜텐일, 3-펜텐일, 및 4-헥센일을 포함한다. 알켄일은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알킨일"은 분자 내에 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬을 지칭하고, 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 이는 2 내지 12개(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및 12개)의 탄소 원자를 갖는다(즉, C2-12 알킨일). 이의 예는 에틴일, 프로핀일(예컨대, 1-프로핀일, 2-프로핀일), 3-부틴일, 펜틴일, 헥신일 및 1-메틸펜트-2-인일이다. 알킨일은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 단일환형 또는 다환형 탄화수소 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 단일환형 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헨센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이엔일, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환형 사이클로알킬은 스피로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬 및 가교된 사이클로알킬을 포함한다.
사이클로알킬은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴에 융합될 수 있고, 모 구조에 부착된 고리는 사이클로알킬이고; 비제한적인 예는 인단일, 테트라하이드로나프틸 및 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 3 내지 20개의 고리 원자(이 중 하나 이상은 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 모이어티(moiety)를 배제한 질소, 산소 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자임)를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 단일환형 또는 다환형 탄화수소 치환기를 지칭한다. 헤테로사이클릴은 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자(이 중 1 내지 4개는 헤테로원자임)를 함유하고; 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자를 함유한다. 단일환형 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로이미다졸일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로피라졸일, 다이하이드로피롤일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 호모피페라진일 등을 포함한다. 다환형 헤테로사이클릴은 스피로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 및 가교된 헤테로사이클릴을 포함한다. 다환형 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
헤테로사이클릴은 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬에 융합될 수 있고, 모 구조에 부착된 고리는 헤테로사이클릴이고; 이의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
, , 및 등.
헤테로사이클릴은 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "아릴"은 공액된 π-전자 시스템을 갖는 6- 내지 14-원, 바람직하게는 6- 내지 12-원 탄소 단일환형 또는 융합된 다환형(즉, 인접한 한쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리) 기, 예컨대 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬에 융합될 수 있고, 모 구조에 부착된 고리는 아릴이고; 이의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
, , , , , , , , , , , 및 .
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자(산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 6- 내지 12-원, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원이다. 이의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 이미다졸일, 퓨릴, 티엔일, 티아졸, 피라졸일, 옥사졸일, 피롤일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 티아다이아졸, 피라진, , 및 등.
헤테로아릴은 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬에 융합될 수 있고, 모 구조에 부착된 고리는 헤테로아릴이고; 이의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
, , , , , , , , 및 .
헤테로아릴은 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬)(알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 지칭한다. 알콕시의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시. 알콕시는 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
본 발명의 "하이드록시 보호기"는 하이드록시 보호에 대해 당업계에 공지된 기이고, 하이드록시 보호기에 관해 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 5Th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts]을 참고한다. 예컨대, 비제한적인 예로서, 바람직하게는, 하이드록시 보호기는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴, 예컨대, 트라이에틸실릴, 트라이이소프로필실릴, tert-부틸다이메틸실릴 또는 tert-부틸다이페닐실릴 등; C1-10 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대, 메틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 2-테트라하이드로피란일(THP) 등; (C1-10 알킬 또는 아릴)아실, 예컨대, 포르밀, 아세틸 또는 벤조일 등; (C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴)설폰일; 또는 (C1-6 알콕시 또는 C6-10 아릴옥시)카보닐; 또는 아세틸(Ac), 2-메톡시에톡시메틸 에터(MEM), 메톡시메틸 에터(MOM), p-메톡시벤질 에터(PMB) 또는 메틸티오메틸 에터(MTM)일 수 있다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 순차적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만, 필수적으로 일어나지는 않고, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예컨대, "알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬이 존재할 수 있지만 필수적으로 존재하지는 않고, 상기 기재가 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되거나 알킬로 치환되지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"치환되는"은 기에서 하나 이상, 바람직하게는 5개 이하, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 개수의 치환기로 독립적으로 치환되는 것을 의미한다. 당연하게, 치환기는 이의 가능한 화학적 위치에서만 존재할 수 있고, 당업자는 과도한 노력 없이 가능한 또는 불가능한 치환을 (실험적으로 또는 이론적으로) 판단할 수 있을 것이다.
용어 "약학 조성물"는 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 기타 화학적 성분, 및 기타 성분, 예컨대 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 투여를 촉진하여 활성 성분의 흡수를 용이하게 함으로써 생물학적 활성을 발휘하도록 의도된다.
도 1은 비글에서 본 발명의 화합물의 혈 중 나트륨 곡선을 도시한다.
도 2는 화합물 5의 캡슐 및 톨바프탄 정제의 경구 투여 후 비글의 혈장 중 PK 곡선을 도시한다.
도 3은 화합물 5의 캡슐 및 톨바프탄 정제의 경구 투여 후 0 내지 6시간 동안 비글의 소변 부피를 도시한다.
도 2는 화합물 5의 캡슐 및 톨바프탄 정제의 경구 투여 후 비글의 혈장 중 PK 곡선을 도시한다.
도 3은 화합물 5의 캡슐 및 톨바프탄 정제의 경구 투여 후 0 내지 6시간 동안 비글의 소변 부피를 도시한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 기재되고, 이는 본 발명의 범주를 제한하도록 의도된 것이 아니다.
일반적으로, 본 발명의 실시예에 특정된 조건 없이 실험 절차를 통상적인 조건에 따라, 또는 출발 물질 또는 시판 제품의 제조사에 의해 권장되는 조건에 따라 수행하였다. 특정된 유래 없이 시약은 시판되는 통상적인 시약이다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광 분석(MS)에 의해 측정하였다.
NMR 이동(d)은 10-6(ppm)으로 제시된다. NMR 분석을, 용매로서 중수소화된 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화된 메탄올(CD3OD), 및 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 의해, Bruker AVANCE-400 핵 자기 공명 계기에서 수행하였다.
MS 분석을 Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석 시스템(제조사: Agilent; MS model: 6110/6120 Quadrupole MS), Waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조사: Waters, MS model: Waters ACQuity Qda Detector/Waters SQ Detector) 및 THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(제조사: THERMO, MS 모델: THERMO Q Exactive)에서 수행하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을 하기 HPLC 계기를 사용하여 수행하였다: Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD 및 Waters HPLC e2695-2489.
키랄 HPLC 분석을 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프에서 수행하였다.
분취 고성능 액체 크로마토그래피에는 Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson GX-281 분취 크로마토그래프를 사용하였다.
분취 키랄 크로마토그래피에는 Shimadzu LC-20AP 분취 크로마토그래프를 사용하였다.
사용된 CombiFlash 분취 플래시 크로마토그래프는 CombiFlash Rf200(TELEDYNE ISCO)이었다.
Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트(0.15 내지 0.2 mm 층 두께)를 박막 크로마토그래피(TLC) 분석에 채용하고, TLC 분리 및 정제에 대해 0.4 내지 0.5 mm 층 두께를 채용하였다.
일반적으로, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에는 담체로서 200- 내지 300-메쉬(mesh) 실리카겔(Huanghai, Yantai)을 사용하였다.
본원에 기재된 공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals, 및 기타 기업으로부터 구입될 수 있다.
실시예에서, 달리 특정되지 않는 한, 반응은 아르곤 대기 또는 질소 대기에서 모두 수행될 수 있었다.
아르곤 대기 또는 질소 대기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유하는 벌룬(balloon)에 연결된 것을 의미한다.
수소 대기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 벌룬에 연결된 것을 의미한다.
가압된 수소화 반응을 Parr 3916EKX 수소화반응기(hydrogenator) 및 Qinglan QL-500 수소화반응기, 또는 HC2-SS 수소화반응기를 사용하여 수행하였다.
일반적으로, 수소화 반응은 진공화 및 수소 퍼징(purging)의 3개의 사이클을 수반한다.
마이크로파 반응을 CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기에서 수행하였다.
실시예에서, 달리 특정되지 않는 한, 용액은 수용액을 지칭한다.
실시예에서, 달리 특정되지 않는 한, 반응 온도는 실온, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃를 지칭한다.
실시예 1
이나트륨의 제조
(7-클로로-1-(2-메틸-4-(2-메틸벤즈아미도)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-옥시카보닐)-L-글루타메이트(화합물 1)
단계 1: 화합물 1-d의 제조
시판되는 톨바프탄 1-a(300 mg, 0.67 mmol), 화합물 1-b(204 mg, 0.67 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(432 mg, 3.35 mmol)을 질소 대기 중 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 화합물 1-c(297 mg, 1.005 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 농축 후, 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-d(494 mg, 수율: 93.92%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45-10.15 (m, 1H), 7.86-7.65 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.18-7.08 (m, 1H), 7.01-6.58 (m, 2H), 5.96-5.60 (m, 1H), 5.00-4.52 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 6H), 2.30-2.21 (m, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
단계 2: 화합물 1-e의 제조
화합물 1-d(394 mg, 0.88 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 나트륨 카보네이트의 포화 용액을 첨가하여 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄에 의해 세척하였다. 수성 상을 1 mol/L의 염산 용액에 의해 pH 1 내지 2로 조정하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 농축 후, 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1-e(163 mg, 수율: 48.82%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.65 (br, 2H), 10.44-10.10 (m, 1H), 7.99-7.72 (m, 1H), 7.67-7.53 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.17-7.03 (m, 1H), 7.00-6.60 (m, 2H), 5.87-5.60 (m, 1H), 4.97-4.53 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 1H), 2.43-2.26 (m, 8H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.90-1.45 (m, 3H).
단계 3: 화합물 1의 제조
나트륨 하이드록사이드(12.9 mg, 0.32 mmol)를 물(15 mL)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각하고, 아세토니트릴(5 mL) 중 화합물 1-e(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 다시 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 동결건조하여 용매를 제거하여 화합물 1(101 mg, 수율: 94.39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45-10.12 (m, 1H), 7.85-7.60 (m, 1H), 7.59-7.15 (m, 7H), 7.15-7.02 (m, 1H), 7.01-6.57 (m, 2H), 5.96-5.57 (m, 1H), 5.00-4.55 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 6H), 2.27-2.03 (m, 3H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.83-1.47 (m, 3H).
MS: m/z [M+H]+: 622.2.
실시예 2
7-클로로-1-(2-메틸-4-(2-메틸벤즈아미도)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일 메틸((S)-피롤리딘-2-일)메틸)카바메이트(화합물 3) 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 화합물 3-b의 제조
시판되는 톨바프탄 1-a(225 mg, 0.500 mmol), 다이(p-니트로페닐)카보네이트(175 mg, 0.580 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(323 mg, 2.50 mmol)을 반응 플라스크에 칭량하여 넣고, 건조 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 중 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (S)-2-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(161 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 반응 혼합물을 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고, 물에 이어서 나트륨 클로라이드의 포화 용액의해 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3-b(280 mg, 수율: 81%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 7.81-6.55 (m, 10H), 6.02-5.66 (m, 1H), 4.92-4.52 (m, 1H), 4.23-3.80 (m, 1H), 3.63-3.21 (m, 1H), 3.28-2.71 (m, 7H), 2.36 (s, 6H), 2.25-1.62 (m, 8H), 1.40 (s, 9H).
단계 2: 화합물 3의 제조
화합물 3-b(100 mg, 0.145 mmol)를 칭량하였다. 시스템을 질소에 의해 3회 퍼징하고, 에틸 아세테이트 중 수소 클로라이드(5.0 mL, 2.0 M)의 용액을 빙수 욕하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트(4.0 mL)에 의해 실온에서 1시간 동안 분쇄하였다. 분쇄물을 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트(1 mL)에 의해 세척하고 감압하에 농축하여 화합물 3의 하이드로클로라이드(75 mg, 수율: 82%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82-6.38(m,10H), 5.97-5.68(m, 1H), 4.95-4.48 (m, 1H), 4.08-3.74(m, 2H), 3.36-2.71 (m, 7H), 2.33 (s, 6H), 2.22-1.46 (m, 8H).
실시예 3
7-클로로-1-(2-메틸-4-(2-메틸벤즈아미도)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-(2-(트라이메틸암모니오)에틸) 포스페이트(화합물 4)의 제조
단계 1: 화합물 4-b의 제조
시판되는 톨바프탄 1-a(224 mg, 0.5 mmol)를 질소 대기 중 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 용액을 -60℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(1.5 mL, 1.5 mmol, THF 중 1 M)를 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(2 mL) 중 화합물 4-a(538 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액에 의해 ??칭(quenching)하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4-b(323 mg, 수율: 91.11%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44-10.14 (m, 1H), 7.81-7.45 (m, 3H), 7.45-7.21 (m, 15H), 7.20-7.00 (m, 1H), 6.87-6.62 (m, 1H), 5.72-5.45 (m, 1H), 5.17-4.96 (m, 3H), 4.94-4.46 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 6H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.95-1.45 (m, 3H).
단계 2: 화합물 4-c의 제조
화합물 4-b(323 mg, 0.46 mmol)를 다이클로로메탄(3 mL) 및 트라이플루오로아세트산(6 mL)에 용해시킨다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, pH를 1 mol/L의 나트륨 하이드록사이드의 용액에 의해 9 내지 10으로 조정하였다. 유기 상을 물에 의해 2회 추출하였다. 수성 상을 합치고 pH를 1 mol/L HCl 용액으로 1 내지 2로 조정하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축하여 화합물 4-c(190 mg, 수율: 78.84%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44-10.18 (m, 1H), 7.80-7.52 (m, 1H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 1H), 6.90-6.61 (m, 2H), 5.54-5.25 (m, 2H), 4.94-4.55 (m, 1H), 2.84-2.64 (m, 1H), 2.43-2.19 (m, 8H), 2.04-1.48 (m, 3H).
단계 3: 화합물 4의 제조
화합물 4-c(300 mg, 0.57 mmol), 화합물 4-d(700 mg, 2.84 mmol) 및 칼륨 카보네이트(391 mg, 2.84 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 반응 생성물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 화합물 4(154 mg, 수율: 44.25%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44-10.16 (m, 1H), 7.80-7.49 (m, 2H), 7.49-7.22 (m, 5H), 7.21-7.04 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.85-6.59 (m, 1H), 5.45-5.07 (m, 1H), 4.92-4.50 (m, 1H), 4.17-3.87 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.25-2.87 (m, 9H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 6H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.62-1.44 (m, 1H).
MS: m/z [M+H]+: 614.2.
실시예 4
((7-클로로-1-(2-메틸-4-(2-메틸벤즈아미도)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)옥시)메틸(2-(트라이메틸암모니오)에틸) 포스페이트(화합물 5)의 제조
화합물 5-a(WO 2009/1968에 개시된 방법에 따라 제조함)(368 mg, 0.660 mmol)를 반응 플라스크에 칭량하고 넣고, N,N-다이메틸포름아미드(10 mL), 칼륨 카보네이트(910 mg, 6.60 mmol), 및 (2-브로모에틸)트라이메틸암모늄 브로마이드(1.63 g, 6.60 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 생성물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 화합물 5(75 mg, 수율: 17.68%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41-10.24 (m, 1H), 7.54-6.74(m, 10H), 5.22-4.94 (m, 2H), 4.86-4.58(m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 9H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 6H), 2.23-1.47 (m, 5H).
실시예 5
((7-클로로-1-(2-메틸-4-(2-메틸벤즈아미도)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)옥시)메틸 L-발리네이트(화합물 11) 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 화합물 11-b의 제조
화합물 11-a(200 mg, 0.393 mmol)(US 2011/71084에 개시된 방법에 따라 제조함), N-Boc-L-발린(85 mg, 0.393 mmol), 구리 브로마이드(263 mg, 1.18 mmol), TBAB(380 mg, 1.18 mmol) 및 분자 체(molecular sieve)(560 mg)를 칭량하였다. 시스템을 질소에 의해 3회 퍼징하고, DMF(7.5 mL)를 빙수 욕하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 빙수 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)에 의해 세척하였다. 여과물을 물(25 mL x 3)에 이어서 포화된 염수(25 mL)에 의해 세척하였다. 유기 상을 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 생성물(650 mg)을 수득하였다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 11-b(270 mg, 수율: 100%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-6.45 (m, 10H), 5.68-5.31 (m, 2H), 5.20-4.65 (m, 3H), 4.32-4.12 (m, 1H), 2.60-2.35 (m, 6H), 2.28-2.11 (m, 1H), 1.86-1.60 (m, 4H), 1.52-1.19 (m, 9H), 1.05-0.77 (m, 6H).
단계 2: 화합물 11의 제조
화합물 11-b(270 mg, 0.398 mmol)를 칭량하고, 다이클로로메탄(24 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 화합물을 완전히 용해시켰다. 용액을 질소 대기 중 빙수 욕에서 5℃로 냉각하고, TFA(3.0 mL)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 화합물 11(77 mg, 수율: 29%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44-10.17 (m, 1H), 8.38 (s, 3H), 7.82-7.19 (m, 8H), 7.19-6.91 (m, 1H), 6.87-6.61 (m, 1H), 5.83-5.43 (m, 2H), 5.38-5.06 (m, 1H), 5.01-4.80 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.44-2.28 (m, 6H), 2.26-2.07 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 1H), 1.10-0.70 (m, 6H).
실시예 6
(((7-클로로-1-(2-메틸-4-(2-메틸벤즈아미도)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)옥시)포르밀옥시)메틸 L-발리네이트(화합물 16) 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 화합물 16-b의 제조
화합물 16-a(US 2011/71084에 개시된 방법에 따라 제조함)(350 mg, 0.67 mmol)를 반응 플라스크에 칭량하고 넣고, N,N-다이메틸포름아미드(4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하여 화합물을 완전히 용해시켰다. 시스템을 아르곤으로 3회 퍼징한 후, 나트륨 요오다이드(150 mg, 1.00 mmol), N-Boc-L-발린(220 mg, 1.50 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(432 mg, 3.30 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 생성물을 50 내지 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 20 mL의 정제수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 수집하고 암모늄 클로라이드의 포화 수용액에 의해 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 미정제 화합물 16-b(470 mg, 수율: 97.01%)를 수득하였다.
MS: m/z [M+H]+: 722.3.
단계 2: 화합물 16의 제조
화합물 16-b(470 mg, 0.650 mmol)를 반응 플라스크에 칭량하고 넣고, 1,4-다이옥산(8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 다이옥산(8 mL) 중 4 mol/L의 수소 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 화합물 16의 하이드로클로라이드(175 mg, 수율: 41.95%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.43-10.27 (m, 1H), 8.55 (s, 3H), 7.74-6.69 (m, 10H), 6.08-5.80 (m, 3H), 4.86-4.60(m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 6H), 2.21-1.76 (m, 5H), 1.01-0.88 (m, 6H).
실시예 7
2-(2-((7-클로로-1-(2-메틸-4-(2-메틸벤즈아미도)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-5-일)옥시메톡시)-2-옥소에톡시)아세트산(화합물 14)의 제조
화합물 14-a(250 mg, 0.491 mmol)(US 2011/71084에 개시된 방법에 따라 제조함), 다이글리콜산(99 mg, 0.737 mmol), 구리 브로마이드(329 mg, 1.47 mmol), TBAB(475 mg, 1.47 mmol) 및 분자 체(700 mg)를 칭량하였다. 시스템을 질소에 의해 3회 퍼징하였다. DMF(10 mL)를 빙수 욕하에 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 빙수 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)에 의해 세척하였다. 여과물을 물(40 mL x 2)에 이어서 포화된 염수(40 mL)에 의해 세척하였다. 유기 상을 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 생성물(700 mg)을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 화합물 14(190 mg, 수율: 65%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ 7.77-6.61 (m,10H), 5.60-4.45 (m, 4H), 4.20- 3.95 (m, 2H), 3.92-3.78 (m, 3H), 2.41-2.28 (m, 6H), 2.25-1.35 (m, 4H).
실시예 8
화합물 M의 제조
단계 1: 화합물 M-1의 제조
시판되는 톨바프탄 1-a(500 mg, 1.11 mmol)를 칭량하고 다이클로로메탄에 용해시키고, N-(tert-부톡시카보닐)-L-발린(291 mg, 1.34 mmol) 및 DMAP(13 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, DCC(276 mg, 1.34 mmol)를 빙욕하에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 담황색 검(gum)(890 mg, 화합물 M- 1)으로서 수득하였다. 검을 정제 없이 바로 후속 단계에 사용하였다.
MS: 계산치 647.3, 실측치 648.3[M+H].
단계 2: 화합물 M의 제조
화합물 M-1(1.11 mmol)을 칭량하였다. 시스템을 질소에 의해 3회 퍼징하고, 다이옥산(5.0 mL, 4.0 M) 중 수소 클로라이드의 용액을 빙수 욕하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 담황색 고체(700 mg, 미정제)를 수득하였다. 미정제 생성물을 분리하고 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 동결건조하여 화합물 M을 백색 고체(450 mg, 수율: 69%)로서 수득하였다.
MS: 계산치 547.2, 실측치 548.2[M+H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99-8.41 (m, 3H), 8.11-5.87(m, 11H), 4.88-.396 (m, 1H), 2.81-0.87 (m, 20H).
생물학적 분석
시험 실시예 1: 개에서의 약동학적 연구
1. 개에서의 PK 연구
1.1. 연구 프로토콜
1.1.1. 실험 동물: 비글, 비-나이브(non-naive), Medicilon: 999M-004의 동물 기탁소로부터 공급받음.
1.1.2. 투여 요법
1.1.3. 샘플 제조 방법
적절량의 톨바프탄 및 화합물 5를 정확히 칭량하고 와류 또는 초음파처리에 의해 적절한 체적의 1% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 잘 혼합하여 위 내 투여를 위한 0.5 mg/mL의 톨바프탄의 용액 및 2.15 mg/mL의 화합물 5의 용액을 수득하였다.
1.1.4. 시험 방법
톨바프탄 및 화합물 5를 위 내 투여하였다. 혈액을 투여 전 및 투여 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간 후에 수집하였다. EDTA-K2를 항응고제로서 사용하고, 에스터라제 억제제 DDVP(제조사: Sigma)를 첨가하였다. 혈장 샘플을 분리하고 -70℃에서 동결보존하고, 화합물 5 및 톨바프탄 수준을 LC-MS/MS에 의해 측정하였다.
1.2. 실험 결과
[표 1]
비글에게 위 내 투여된 후, 화합물 5는 생체 내 톨바프탄으로 전환된 후의 톨바프탄보다 높은 노출 및 더 긴 반감기를 성취하였다.
시험 실시예 2: 아르기닌 바소프레신 수용체 2(AVPR2)에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
1. 아르기닌 바소프레신 수용체 2(AVPR2) 수용체 cAMP 검정
1.1. 샘플 제조 방법
시험 화합물을 검정 완충액(행크 균형(Hank's balanced) 염 용액 + 20 mM HEPES + 0.1% BSA + 500 μM IBMX(제조사: Sigma))에 의해 5배 희석하였다. 검정에서 시험 화합물의 최고 초기 농도는 10 μM이었다.
1.2. 세포주
Flpin-CHO-AVPR2(세포주를 Pharmaron Beijing Co., Ltd.에 의해 구축하고; AVPR2는 인간으로부터 유래됨)
1.3. 시험 방법
1) 세포를 소화시키고 검정 완충액 중 재현탁시키고 웰 당 8000개의 세포의 밀도 및 웰 당 15 μL의 체적으로 384-웰 세포 배양 플레이트에 접종하였다.
2) 화합물을 검정 완충액에 의해 희석하였다.
3) 2.5 μL의 화합물을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 10분 동안 항온배양하였다.
4) 아르기닌 바소프레신(제조사: MedChemExpress)을 검정 완충액에 의해 16 pM의 농도로 희석하하였다.
5) 2.5 μL의 16 pM 아르기닌 바소프레신의 용액을 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 항온배양하였다.
6) Eu-cAMP 추적자(tracer) 및 Ulight-anti-cAMP를 해동하고, 용해 완충액에 의해 희석하였다(Eu-cAMP 추적자, Ulight-anti-cAMP 및 용해 완충액은 모두 cAMP 검정 키트(제조사: Perkin Elmer)로부터 입수함).
7) 10 μL의 Eu-cAMP 추적자를 실험 웰에 첨가한 후, 10 μL의 Ulight-anti-cAMP를 실험 웰에 첨가하였다.
8) 반응 플레이트를 실온에서 200 g으로 30초 동안 원심분리하고, 25℃에서 1시간 동안 방치하고, 데이터 수집을 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 수행하였다.
1.4. 실험 결과
[표 2]
결과는 화합물 5가 화합물 1b 이나트륨 염보다 AVPR2 수용체에 대한 현저히 더 높은 억제 활성을 갖는 것을 나타낸다.
시험 실시예 3: 래트에서의 약동학 연구
1. 래트에서의 PK 연구
1.1. 연구 프로토콜
1.1.1. 실험 동물: SD 래트 수컷 및 암컷을 약 220 g으로 칭량하였다. 하우징 환경(Housing environment): SPF. 동물을 Laboratory Animal Management Department, Shanghai Institute of Planned Parenthood Research의 동물 기탁소로부터 전달받았다(999M-017).
1.1.2. 투여 요법
1.1.3. 샘플 제조 방법
적절량의 화합물을 정확히 칭량하고 와류 또는 초음파처리에 의해 적절한 체적의 10% DMSO + 35% PEG400 + 55% 생리 식염수와 잘 혼합하여 정맥 내 주사를 위한 투명한 용액을 수득하였다.
1.1.4. 시험 방법
혈액을 정맥 내 주사 후 다양한 시간(투여 전 및 투여 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 후)에 수집하였다. EDTA-K2를 항응고제로서 사용하고, 에스터라제 억제제 DDVP를 첨가하였다. 혈장 샘플을 분리하고 -70℃에서 동결보존하고, 화합물 및 톨바프탄 수준을 LC-MS/MS에 의해 측정하였다.
1.2. 실험 결과
[표 3]
화합물 16의 하이드로클로라이드는 생체 내 톨바프탄으로 전환된 후의 화합물 M보다 높은 노출을 성취하였고, 화합물 M보다 빠르게 전환되었다.
시험 실시예 4: 래트에서의 약동학 연구
1. 래트에서의 PK 연구
1.1. 연구 프로토콜
1.1.1. 실험 동물: SD 래트 수컷 및 암컷을 약 180 내지 220 g으로 칭량하였다. 하우징 환경: SPF. 동물을 Laboratory Animal Management Department, Shanghai Institute of Planned Parenthood Research의 동물 기탁소로부터 전달받았다(999M-017).
1.1.2. 투여 요법
1.1.3. 샘플 제조 방법
적절량의 톨바프탄 및 화합물 5를 정확히 칭량하고 와류 또는 초음파처리에 의해 적절한 체적의 1% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 잘 혼합하여 위 내 투여를 위한 0.9 mg/mL의 톨바프탄의 용액 및 1.29 mg/mL 화합물 5의 용액을 수득하였다.
1.1.4. 시험 방법
톨바프탄 및 화합물 5를 위 내 투여하였다. 혈액을 투여 전 및 투여 10분, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간 후에 수집하였다. EDTA-K2를 항응고제로서 사용하고, 에스터라제 억제제 DDVP를 첨가하였다. 혈장 샘플을 분리하고 -70℃에서 동결보존하고, 화합물 5 및 톨바프탄 수준을 LC-MS/MS에 의해 측정하였다.
1.2. 실험 결과
[표 4]
등몰 용량으로 투여된 화합물 5로부터 전환된 톨바프탄은 톨바프탄보다 높은 AUC0-t를 나타냈다.
시험 실시예 5: 비글에서의 약동학 연구
1. 비글에서의 PK 연구
1.1. 연구 프로토콜
1.1.1. 실험 동물: 비글, 비-나이브, Medicilon: 999M-004의 동물 기탁소로부터 공급받음.
1.1.2. 투여 요법
1.1.3. 샘플 제조 방법
적절량의 화합물 1b 이나트륨 염 및 화합물 5를 정확히 칭량하고 적절한 체적의 생리 식염수 와류 또는 초음파처리와 잘 혼합하여 정맥 내 드립 투여(drip administration)를 위한 0.5 mg/mL의 화합물 1b 이나트륨 염의 투명한 용액, 0.25 mg/mL의 화합물 5 및 1.35 mg/mL의 화합물 5의 투명한 용액을 수득하였다.
적절량의 톨바프탄 및 화합물 5를 정확히 칭량하고 와류 또는 초음파처리에 의해 적절한 체적의 1% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 잘 혼합하여 위 내 투여를 위한 5 mg/mL의 톨바프탄의 용액 및 1.35 mg/mL의 화합물 5의 용액을 수득하였다.
1.1.4. 시험 방법
정맥 내 투여 군의 화합물을 정맥 내 드립을 통해 1시간에 걸쳐 투여하였다. 위 내 투여 군의 화합물을 위 내 투여하였다. 혈액 수집의 시점은 하기와 같았다: 투여 전 및 투여 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간 및 24시간 후. 약 1 mL의 혈액을 경정맥을 통해 또는 다른 적합한 방식으로 수집하였다. EDTA-K2를 항응고제로서 사용하고, 에스터라제 억제제 DDVP를 첨가하였다. 혈장 샘플을 분리하고 -70℃에서 동결보존하고, 생체 내 관련 화합물의 수준을 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 약 0.5 mL의 혈액을 경정맥을 통해 또는 다른 적합한 방식으로 수집하고 분리기 겔 혈액 채집 튜브(separator gel blood collection tube)에 (항응고제 없이) 넣고 실온에서 3500 rpm으로 10분 동안 원심분리하여 혈청을 분리하고, 혈청 중 Na+의 농도를 이온-선택적 전극 방법을 사용하여 측정하였다.
1.2. 실험 결과
[표 5]
도 1은 비글에서 본 발명의 화합물의 혈 중 나트륨 곡선을 도시한다. 표 5 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 정맥 내 드립을 통해 화합물 1b 이나트륨 염보다 낮은 용량으로(0.5 mg/kg 대 1 mg/kg) 투여된 화합물 5는 혈 중 나트륨 수준을 상승시키는 데 유사한 결과를 성취하고, 이는 화합물 5 프로토타입(prototype) 분자가 활성임을 시사한다. 상대적으로 낮은 몰 용량으로 위 내 투여된 화합물 5로부터 전환된 톨바프탄은 위 내 투여된 톨바프탄보다 높은 AUC0 -t를 성취하였고, 혈 중 나트륨 수준을 상승시키는 효과를 가졌다.
시험 실시예 6: 비글에서의 약동학 연구
1. 비글에서의 PK 연구
1.1. 연구 프로토콜
1.1.1. 실험 동물: 비글(11 ± 1.5 kg), 비-나이브, Sichuan Greentech의 동물 기탁소로부터 공급받음.
1.1.2. 샘플 제조
톨바프탄 정제는 시판된다(상표명: Ruibeitan(); 제조사: Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.). 화합물 5의 장용성-코팅된(enteric-coated) 캡슐을 장용성-코팅된 캡슐(상기 장용성-캡슐의 제조사: Qingdao Yiqing Biotech Co., Ltd.) 내에 적절량의 화합물 5를 직접 캡슐화함으로써 수득하였다.
1.1.3. 투여 요법
1.1.4. 시험 방법
각각의 군은 3마리의 수컷 비글을 포함하였다. 온전한 톨바프탄 정제(2 정제/동물) 및 화합물 5의 장용성-코팅된 캡슐(2 캡슐/동물)을 위 내 투여하였다. 혈액을 투여 전 및 투여 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간 후에 수집하였다. EDTA-K2를 항응고제로서 사용하고, 에스터라제 억제제 DDVP를 첨가하였다. 혈장 샘플을 분리하고 -70℃에서 동결보존하였다. 화합물 5 및 톨바프탄 수준을 LC-MS/MS에 의해 측정하고, 투여 0 내지 6시간 후 소변 체적을 기록하였다.
1.2. 실험 결과
[표 6]
도 2 및 도 3은 각각 화합물 5의 장용성-코팅된 캡슐 및 톨바프탄 정제의 경구 투여 후 0 내지 6시간 동안 비글 혈장에서의 PK 곡선 및 소변 체적이다. 표 6 및 도 2에서 볼 수 있듯이, 등몰 용량으로 비글에게 위 내 투여된 화합물 5의 장용성-코팅된 캡슐로부터 생체 내 전환된 톨바프탄은 톨바프탄 정제보다 높은 AUC0 -t를 성취하였고, 약 2시간을 초과하여 효과적인 농도를 유지하였다. 도 3에서 볼 수 있듯이, 화합물 5의 장용성-코팅된 캡슐 또는 톨바프탄 정제의 위 내 투여는 비글에 대한 투여 후 0 내지 6시간 동안 소변 체적을 현저히 증가시켰다.
Claims (24)
- 하기 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
Q는 이고;
L1은 -(CH2)m-이고, -(CH2)-는 임의적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고;
L2는 -(CH2)n-이고, -(CH2)-는 임의적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2의 -(CH2)-는 임의적으로 A로 치환되고;
X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 기 B로 치환되고,
R2는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 기 B로 치환되고,
R3은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 기 B로 치환되거나,
R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴 기를 형성하고, 상기 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴 기는 임의적으로 기 B로 치환되고;
A는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
기 B는 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
X가 O인, 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제2항에 있어서,
n이 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, n이 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제2항에 있어서,
m이 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, m이 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제3항 또는 제4항에 있어서,
A가 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이 임의적으로 R4로 치환되고;
R4가 할로겐, -NH2, -OH 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는, A가 H, -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제5항에 있어서,
L1이 -CH2-O-인, 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제5항에 있어서,
L1이 -(CH2)m-이고, m이 0인, 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
L2가 -(CH2)2-인, 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제8항에 있어서,
R1이 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬로부터 선택되는, 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제9항에 있어서,
R2가 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬로부터 선택되는, 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제9항 또는 제10항에 있어서,
R3이 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬로부터 선택되는, 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
X가 O이고;
L1이 -(CH2)m-이고, m이 0이거나, L1이 -CH2-O-이고;
L2가 -(CH2)n-이고, n이 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는, R1이 메틸이고, R2가 메틸이고, R3이 메틸인,
화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
및 . - 하기 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 A로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 mPEG, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 A로 치환되고, R3이 메틸로부터 선택될 때, R3은 A로 치환되고;
A는 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 R4로 치환되고;
R4는 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다. - 제14항에 있어서,
R1 및 R2가 각각 독립적으로 H인, 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제14항에 있어서,
R3이 mPEG, C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C2-6 알켄일이 임의적으로 A로 치환되고;
A가 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이 임의적으로 R4로 치환되고;
R4가 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는,
화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제16항에 있어서,
R3이 mPEG 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬이 임의적으로 A로 치환되고;
A가 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, -COR4, -NHCOR4 및 -OCOR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이 임의적으로 R4로 치환되고;
R4가 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는,
화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시가 임의적으로 R4로 치환되고;
바람직하게는, A가 -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시가 임의적으로 R4로 치환되고;
R4가 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는,
화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제14항에 있어서,
R4가 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시가 임의적으로 -COOH, -NH2, -OH, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
바람직하게는, R4가 할로겐, -COOH, -NH2, -OH, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, R4가 -COOH, -NH2 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화합물인 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 동위원소 치환된 형태로서, 바람직하게는, 상기 동위원소 치환이 중수소 원자에 의한 치환인, 동위원소 치환된 형태.
- 하나 이상의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제21항에 따른 동위원소 치환된 형태; 및
약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 제21항에 따른 동위원소 치환된 형태, 또는 제22항에 따른 약학 조성물의, 바소프레신 수용체와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식 VIII-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 제21항에 따른 동위원소 치환된 형태, 또는 제22항에 따른 약학 조성물의, 고혈압, 부종, 창만(abdominal dropsy), 심부전, 신기능 장애, 부적절 바소프프레신 분비 증후군, 간경변, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨병, 순환 부전, 다낭성 신장 질환, 뇌경색 또는 심근경색을 예방 및/치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
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