ES2596194T3 - Conjugados de anticuerpo-fármaco - Google Patents

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Abstract

Un conjugado de anticuerpo-fármaco de la fórmula: Ab-(LU-D)p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que; (a) Ab es un anticuerpo anti-5T4 o parte de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena pesada que tiene: (i) una región CDR1 de VH mostrada en la SEQ ID NO: 5, (ii) una región CDR2 de VH mostrada en la SEQ ID NO: 6, y (iii) una región CDR3 de VH mostrada en la SEQ ID NO: 7; (b) LU es una unidad enlazadora seleccionada del grupo que consiste en maleimidocaproílo y maleimidocaproil- Val-Cit-PABA, (c) p es un número entero de 1 a 8, y (d) D es una unidad de fármaco seleccionada del grupo que consiste en MMAE, MMAD y MMAF.

Description

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Los polinucleótidos que codifican los anticuerpos de la presente invención típicamente incluirán una secuencia polinucleotídica de control de la expresión unida de forma funcional a las secuencias codificantes del anticuerpo, incluyendo regiones promotoras asociadas de forma natural o heterólogas conocidas en la técnica. Preferentemente, las secuencias de control de la expresión serán sistemas promotores eucariotas en vectores capaces de transformar
o transfectar células huésped eucariotas, pero también pueden usarse secuencias de control para huéspedes procariotas. Una vez se ha incorporado el vector en la línea celular huésped apropiada, la célula huésped se propaga en condiciones adecuadas para expresar las secuencias de nucleótidos y, según se desee, para la recogida y purificación de los anticuerpos. Las líneas celulares eucariotas preferidas incluyen las líneas celulares CHO, diversas líneas celulares COS, células HeLa, líneas celulares de mieloma, linfocitos-B transformados o líneas celulares de riñón embrionario humano. La célula huésped más preferida es una línea celular CHO.
La presente invención abarca anticuerpos o partes de unión a antígeno de los mismos que se unen a un epítopo específico en el antígeno 5T4. El epítopo identificado es un epítopo no lineal o conformacional que comprende un primer contacto con el antígeno 5T4 humano (SEQ ID NO: 11) entre los restos de aminoácido 173 y 252 y que comprende un segundo contacto entre los restos de aminoácido 276 y 355 (véase el Ejemplo 7). Por tanto, las CDR y las regiones variable de cadena pesada y ligera descritas en el presente documento se usan para preparar anticuerpos de longitud completa así como fragmentos funcionales y análogos que mantienen la afinidad de unión de la proteína empleando las CDR específicas para el epítopo mencionado anteriormente del antígeno 5T4.
La afinidad de unión de los anticuerpos de la presente invención se determina usando SPR (Ejemplo 6). En estos experimentos, los antígenos 5T4 se inmovilizan a bajas densidades en un chip Biacore® y los anticuerpos se pasan de forma fluida. Se mide la acumulación de masa en la superficie del chip. Este procedimiento analítico permite la determinación a tiempo real de las tasas de desactivación y activación para obtener la afinidad (KD) para la unión. Los anticuerpos humanizados de la presente invención tienen una KD entre aproximadamente 0,30 y aproximadamente 30 nM; aproximadamente 0,30 y aproximadamente 20 nM; aproximadamente 0,30 y aproximadamente 10 nM; aproximadamente 0,5 y aproximadamente 7 nM; aproximadamente 1,0 y aproximadamente 5 nM; y aproximadamente 1,0 y aproximadamente 3 nM.
Conjugación de fármacos con un anticuerpo
El fármaco tiene, o se ha modificado para que incluya, un grupo reactivo con un punto de conjugación en el anticuerpo. Por ejemplo, un fármaco puede unirse por alquilación (por ejemplo, en las lisinas de grupo épsilon-amino
o el extremo N-terminal de los anticuerpo), aminación reductora de carbohidrato oxidado, transesterificación entre grupos hidroxilo y carboxilo, amidación en grupos amino o grupos carboxilo, y conjugación con tioles. En algunas realizaciones, la cantidad de restos de fármaco, p, conjugados por molécula de anticuerpo varía de un promedio de 1 a 8; 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, o 1 a 2. En algunas realizaciones, p varía de un promedio de 2 a 8, 2 a 7, 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 o 2 a 3. En otras realizaciones, p es un promedio de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8. En algunas realizaciones, p varía de un promedio de aproximadamente 1 a aproximadamente 8; de aproximadamente 1 a aproximadamente 7, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, o de aproximadamente 1 a aproximadamente
2. En algunas realizaciones, p varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 8, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 o de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. Para ejemplos de químicas que pueden usarse para la conjugación, véase, por ejemplo, Current Protocols in Protein Science (John Wiley & Sons, Inc.), Capítulo 15 (Chemical Modifications of Proteins).
Por ejemplo, cuando la activación química de la proteína provoca la formación de grupos tiol libres, la proteína puede conjugarse con un agente reactivo sulfhidrilo. En un aspecto, el agente es uno que es sustancialmente específico para grupos tiol libres. Dichos agentes incluyen, por ejemplo, maleimida, haloacetamidas (por ejemplo, yodo, bromo o cloro), haloésteres (por ejemplo, yodo, bromo o cloro), halometil cetonas (por ejemplo, yodo, bromo o cloro), haluros bencílicos (por ejemplo, yodo, bromo o cloro), vinil sulfona y piridiltio.
Enlazadores
El fármaco puede unirse a un anticuerpo mediante un enlazador. Los enlazadores adecuados incluyen, por ejemplo, enlazadores escindibles y no escindibles. Un enlazador escindible es típicamente susceptible a escisión en condiciones intracelulares. Los enlazadores escindibles adecuados incluyen, por ejemplo, un enlazador peptídico escindible por una proteasa intracelular, tal como la proteasa lisosómica o una proteasa endosómica. En realizaciones ejemplares, el enlazador puede ser un enlazador dipeptídico, tal como valina-citrulina (val-cit), un enlazador de fenilalanina-lisina (phe-lys), o enlazador de maleimidocaprónico-valina-citrulina-paminobenciloxicarbonilo (mc-Val-Cit-PABA). Otro enlazador es sulfosuccinimidil-4-[N-maleimidometil]ciclohexano-1carboxilato (smcc). La conjugación sulfo-smcc sucede mediante un grupo maleimida que reacciona con sulfhidrilos (tioles, -SH), mientras que su éster Sulfo-NHS es reactivo hacia aminas primarias (que se encuentran en lisina y el extremo N-terminal de la proteína o péptido). Otro enlazador más es maleimidocaproílo (mc). Otros enlazadores adecuados incluyen enlazadores que se pueden hidrolizar a un pH o intervalo de pH específico, tal como un enlazador de hidrazona. Los enlazadores escindibles adecuados adicionales incluyen enlazadores disulfuro. El enlazador puede unirse covalentemente al anticuerpo de modo que deba degradarse una cantidad de ese
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Tabla 5
Intensidad Fluorescente Media
Líneas Celulares
A1 A1-mcMMAF A1-IGG4 A1-IGG4-CM IgG de control
MDAMD361-DYT2
7000 6900 5500 4800 <100
A431
3900 3400 2400 2000 <100
MDAMB468
3500 2800 2500 1800 <100
PC3mm2
3400 2700 2100 1500 <100
Raji
<200 <200 <200 <100 <100
Ejemplo 3
Ensayo de citotoxicidad
5 Las líneas celulares que expresan 5T4, y la línea celular Raji de control negativo, se cultivan con concentraciones crecientes de ADC. Después de cuatro días, se evalúa la viabilidad de cada cultivo. Se calculan los valores de CI50 por regresión no lineal logística y se presentan como ng de Ab/ml. Se demuestra que A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A3-mcMMAF y A3-mcMMAE inhiben el crecimiento de líneas celulares que expresan 5T4 (MDAMB435/5T4, MDAMB468, y MDAMB361 DYT2), siendo inactivos sobre células 5T4 negativas (Raji), Tabla 6.
10 Tabla 6
CI50 (ng Ab/ml)
ADC
MDAMB435/5T4 MDAMB361DYT2 MDAMB468 Raji (5T4-)
A1-mcMMAF
1,3 104,2 534,2 >45.000
A1-vcMMAE
6,8 157,7 7667 >45.000
A3-mcMMAF
0,3 31,0 27,7 >45.000
A3-vcMMAE
3,5 86,8 160,6 >45.000
Ab-mcMMAF sin unión
21258 ~ 50,000 73059 >45.000
Ab-vcMMAE sin unión
7979 27650 23819 >45.000
Adicionalmente, se aíslan células 37622a de tumor pulmonar primario 5T4+ y se cultivan en cultivo. Las células se cultivan con concentraciones crecientes de ADC. Diez días después, se evalúa la viabilidad de cada cultivo usando el procedimiento MTS. Se calculan los valores de CI50 por regresión no lineal logística y se presentan como ng de Ab/ml.
15 A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A3-mcMMAF, y A3-vcMMAE inhiben el crecimiento de las células de tumor pulmonar primario, Tabla 7.
Tabla 7
CI50 de pulmón primario 37622a (ng Ab/ml)
ADC
A1-mcMMAF
504,1
A1-vcMMAE
443,1
A3-mcMMAF
77,2
A3-vcMMAE
78,1
Ab-mcMMAF sin unión
>45.000
Ejemplo 4
Modelo de xenoinjerto subcutáneo
A ratones atímicos (desnudos) hembra (u otra cepa de ratones inmunosuprimidos) se les inyecta s.c. MDAMB435/5T4, MDAMB361DYT2, o células tumorales H1975. A los ratones con tumores estadificados, se les
5 administra por vía intravenosas aproximadamente 0,1 a 0,3 g (n=6 para 10 ratones/grupo de tratamiento) Q4Dx4 de solución salina normal (vehículo), A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A1-mcMMAD, A1-smccDM1, A3-mcMMAF, A3vcMMAE, o un anticuerpo de control sin unión conjugado a mcMMAF o vcMMAE, a la dosis de 3 mg Ab/kg. Todos los ADC se dosifican basándose en el contenido de Ab. Los tumores se miden al menos una vez a la semana y se calcula su tamaño (mm2 ± ETM) como mm2 = 0,5 x (anchura del tumor2) x (longitud del tumor).
10 Los datos en el Tabla 8 indican que A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A1-vcMMAD, A3-mcMMAF, y A3-vcMMAE inhiben el crecimiento de xenoinjertos MDAMB435/5T4 mientras que A1-mcMMAD y A1-smccDM1 no eran activos en este modelo.
Los datos en la Tabla 9 indican que A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A1-vcMMAD, A1-smccDM1, A3-mcMMAF, y A3vcMMAE inhiben el crecimiento de xenoinjertos MDAMB361 DYT2 mientras que A1-mcMMAD no era activo en este
15 modelo.
Los datos en el Tabla 10 indican que A1-mcMMAF, A1-vcMMAE, A1-vcMMAD, A3-mcMMAF, y A3-vcMMAE inhiben el crecimiento de xenoinjertos H1975 mientras que A1-mcMMAD y A1-smccDM1 no eran activos en este modelo.
Tabla 8
Volumen del tumor de xenoinjertos MDAMB435/5T4 (mm3, x ± etm)
Compuesto (3 mg/kg Q4dx4)
Día 0 Día 17 Día 42 Día 65 Día 85
Vehículo
169 ± 8 531 ± 73 1255 ± 190 GT GT
A1 mcMMAF
168 v 15 53 ± 12 67 ± 56 174 ± 119 364 ± 278
A1 vcMMAE
168 ± 8 4 ± 4 10 ± 10 91 ± 91 200 ± 200
A1 mcMMAD
168 ± 12 390 ± 112 GT GT GT
A1 smccDM1
174 ± 10 429 ± 62 1255 ± 227 1781 ± 388 GT
A1 vcMMAD
169 ± 12 17 ± 7 0 ± 0 0 ± 0 0±0
A3 mcMMAF
174 ± 12 105 ± 27 216 ± 143 448 ± 220 GT
A3 vcMMAE
172 ± 13 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0
Ab mcMMAF sin unión
170 ± 11 100 ± 15 314 ± 121 838 ± 381 GT
Ab vcMMAE sin unión
172 ± 11 168 ± 53 461 ± 178 GT GT
GT= grupo terminado debido al gran tamaño del tumor
20 Tabla 9
Volumen del tumor de xenoinjertos MDAMB361 DYT2 (mm3, x ± etm)
Compuesto (3 mg/kg Q4dx4)
Día 0 Día 19 Día 47 Día 90 Día 131
Vehículo
353 ± 10 363 ± 58 558 ± 149 1117±348 GT
A1 mcMMAF
348 ± 14 76 ± 32 0 ± 0 7 ± 7 11 ± 11
A1 vcMMAE
356 ± 11 86 ± 8 0 ± 0 9 ± 9 34 ± 27
A1 vcMMAD
352 ± 26 130 ± 15 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0
A3 mcMMAF
342 ± 23 128 ± 10 79 ± 30 105 ± 49 353 ± 234
A3 vcMMAE
354 ± 21 111 ± 20 21 ± 21 72 ± 72 155 ± 155
(continuación)
Volumen del tumor de xenoinjertos MDAMB361 DYT2 (mm3, x ± etm)
Compuesto (3 mg/kg Q4dx4)
Día 0 Día 19 Día 47 Día 90 Día 131
A1 mcMMAD
347 ± 15 380 ± 66 775 ± 199 GT GT
A1 vcMMAD
352 ± 26 130 ± 15 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0
A1 smccDM1
353 ± 25 123 ± 9 51 ± 25 98 ± 41 330 ± 146
Ab mcMMAF sin unión
342 ± 38 407 ± 93 869 ± 198 GT GT
Ab vcMMAE sin unión
344 ± 20 303 ± 78 346 ± 185 595 ± 362 GT
GT= grupo terminado debido al gran tamaño del tumor
Tabla 10
Volumen del tumor de xenoinjertos H1975 (mm3, x ± etm)
Compuesto
Dosis (mg/kg) Q4dx4 Día 0 Día 8 Día 15 Día 22 Día 40
Vehículo
423 ± 14 1154 ± 136 2229 ± 240 GT GT
A1 mcMMAF
3 425 ± 14 619 ± 46 519 ± 45 581 ± 79 2840 ± 207
A1 vcMMAE
3 425 ± 12 702 ± 45 929 ± 90 926 ± 116 GT
A1 vcMMAD
3 427 ± 18 739 ± 59 467 ± 19 240 ± 14 625 ± 317
A3 mcMMAF
3 426 ± 10 980 ± 79 1343 ± 140 1261 ± 203 GT
A3 vcMMAE
3 431 ± 14 944 ± 52 993 ± 71 GT GT
A1 mcMMAD
3 427 ± 16 837 ± 69 1468 ± 139 GT GT
A1 smccDM1
3 423 ± 18 901 ± 83 1852 ± 167 GT GT
Ab-mcMMAF sin unión
3 423 ± 16 1026 ± 68 1861 ± 224 GT GT
Ab-vcMMAE sin unión
3 427 ± 13 1213 ± 67 1959 ± 139 GT GT
GT= grupo terminado debido al gran tamaño del tumor
5
Como alternativa, ratones desnudos con xenoinjertos de células tumorales primarias 37622a establecidos de forma subcutánea se tratan iv Q4Dx4 con A1-mcMMAF, A1-mcMMAD, A1-vcMMAD, o A3-mcMMAF a la dosis de 3 mg de Ab/kg y se controla el crecimiento del tumor durante el período de 96 días. La Tabla 11 demuestra que A1-mcMMAF, A1-vcMMAD y A3-mcMMAF inhiben el crecimiento de xenoinjertos de tumor primario 37622a en comparación con
10 los animales tratados con control de vehículo mientras que A1-mcMMAD no era activo en este modelo.
Tabla 11
Volumen de xenoinjertos de tumor primario 37622a (mm3, x ± etm)
Compuesto
Dosis (mg/kg) Q4dx4 Día 1 Día 22 Día 46 Día 68 Día 96
Vehículo
111 ± 18 503 ± 155 1174 ± 247 GT GT
A1-mcMMAF
3 111 ± 18 67 ± 11 124 ± 47 233 ± 105 357 ± 150
A1-mcMMAD
3 127 ± 28 376 ± 119 862 ± 377 GT GT
A1-vcMMAD
3 108 ± 14 52 ± 14 13 ± 5 50 ± 37 160 ± 121
5
10
15
20
25
30
35
(continuación)
Volumen de xenoinjertos de tumor primario 37622a (mm3, x ± etm)
Compuesto
Dosis (mg/kg) Q4dx4 Día 1 Día 22 Día 46 Día 68 Día 96
A3-mcMMAF
3 131 ± 28 99 ± 26 211 ± 128 463 ± 210 GT
GT= grupo terminado debido al gran tamaño del tumor
Inesperadamente, los datos en las Tablas 8-11 muestran que los ADC con el mismo anticuerpo y carga de fármaco, pero con diferentes enlazadores tenían un perfil diferente de eficacia, es decir, A1-mcMMAD frente a A1-vcMMAD en los cuatro modelos de xenoinjerto. Además, los datos muestran que los ADC con el mismo anticuerpo y enlazador, pero con diferente carga de fármaco también tenían un perfil diferente de eficacia, es decir, A1-mcMMAF frente a A1-mcMMAD, en los cuatro modelos de xenoinjerto. Por tanto, el fármaco MMAD es eficaz en los cuatro modelos de xenoinjerto cuando se unía al anticuerpo A1 por el enlazador vc pero no tiene actividad en ningún modelo de xenoinjerto ensayado cuando se unía por el enlazador mc. En contraste, el fármaco MMAF es muy eficaz en los 4 modelos de xenoinjerto cuando se unía al anticuerpo A1 con el enlazador mc mientras que el fármaco MMAD químicamente relacionado no tiene actividad en los 4 modelos de xenoinjerto cuando se unía al mismo anticuerpo por el mismo enlazador.
Se aprecia otra observación inesperada más con ADC A1-smccDM1 (Tablas 8-10). Este ADC era muy eficaz contra el xenoinjerto MDAMB361 DYT2 pero esencialmente no tenía efecto contra los xenoinjertos MDAMB435/5T4 y H1975 aunque todos los xenoinjertos tienen una alta expresión del antígeno diana 5T4. Estos datos ilustran que la eficacia del enlazador-carga no puede predecirse incluso cuando se utiliza el mismo anticuerpo de alta afinidad o incluso cuando se usa el mismo ADC.
Ejemplo 5
Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC)
Ensayo de ADCC:
Se recoge sangre de un voluntario sano en un tubo de preparación celular BD Vacutainer CPT con heparina sódica. Se recogen mononucleocitos de sangre periférica humana (PBMC) y se resuspenden en tampón de ensayo (RPMI 1640 suplementado con HEPES 10 mM) a 2,5 x 107 células/ml. Las células diana (MDAMB435/5T4 o MDAMB435/neo) se siembran a una densidad de 1 x 104 células/pocillo en una placa de ensayo de 96 pocillos. Se añade el anticuerpo A1 o A1-mcMMAF, después se distribuyen células efectoras PBMC humanas (5 x 105) en los pocillos para una relación de efector: célula diana (E:T) de 50:1. Las placa de ensayo se incuba a 37 ºC durante 4 horas para a actividad ADCC. La placa se recoge añadiendo un volumen igual de reactivo CytoTox-One (Promega). Se añade solución de parada (Promega; 50 μl) a cada pocillo y se cuantificó la liberación de lactato deshidrogenasa midiendo la intensidad de fluorescencia. Como control positivo, se añaden 2 µl de tampón de lisis por pocillo para generar una liberación máxima de LDH (citotoxicidad del 100 %) en los pocillos de control. El porcentaje de citotoxicidad se calcula usando la siguiente ecuación:
experimental -espontánea efectora -espontánea diana % de Citotoxicidad Específica = X 100 máxima diana -espontánea diana
Cuando "experimental" corresponde a la señal medida en una de las condiciones experimentales, "espontánea efectora" corresponde a la señal medida en presencia de PBMC solamente, "espontánea diana" corresponde a la señal medida en presencia de células diana solamente, y "máxima diana" corresponde a la señal medida en presencia de células diana lisadas con detergente solamente.
La actividad ADCC de A1-IgG1 Ab y A1-mcMMAF en comparación con A1-IgG4 Ab se muestra en la Tabla 12. Tanto el anticuerpo A1 como A1-mcMMAF demuestran actividad ADCC comparable lo que indica que la actividad ADCC de A1-mcMMAF puede contribuir a su actividad antitumoral.
Tabla 12
Compuesto
% de Citotoxicidad
A1-IgG1
37 ± 8
A1-mcMMAF
34 ± 1
A1-IgG4
9 ± 5
Ejemplo 6
Afinidad de unión
Se realiza análisis de resonancia de plasmón superficial (SPR) utilizando el BIAcore® para determinar las constantes de afinidad para la unión de A1-IgG1 y A1-IgG4 a 5T4 humano o de cynomolgus a pH 6,0 y pH 7,4. La 5 tecnología BIAcore® utiliza cambios en el índice de refracción en la capa superficial tras la unión de variantes del anticuerpo huA1 a la proteína 5T4 humana inmovilizada sobre la capa superficial. La unión se detecta por SPR de luz láser que se refracta desde la superficie. El análisis de la velocidad de activación y velocidad de desactivación de la cinética de la señal permite la discriminación entre interacciones no específicas y específicas. Las proteínas 5T4 usadas para este análisis consistían en el ectodominio 5T4 humano o de cynomolgus fusionado al dominio Fc de
10 IgG1 humana y se inmovilizan bajas densidades (45,1 y 45,4 RU para ser humano y cynomolgus, respectivamente) en un chip CM5 para medir de forma precisa las constantes de afinidad.
La medición de la unión específica al ectodominio 5T4 se obtiene restando la unión a una superficie de referencia que tenía solamente proteína Fc de IgG1 humana inmovilizada en el chip CM5 a la misma densidad que en las superficies 5T4-Fc. A continuación, se inyectan diversas concentraciones de anticuerpos A1, A1-IgG4, o A3 en
15 tampón HBS-EP pH 7,4 o MES-EP pH 6,0 sobre la superficie. La superficie se regenera dos veces con glicina pH 1,7 + tensioactivo P20 al 0,05 % (GE Healthcare, BR-1000-54) entre ciclos de inyección.
Los resultados muestran que A1 tiene una afinidad ligeramente mayor por 5T4 humano usando la superficie de 5T4 de baja densidad tanto a pH 6,0 como a pH 7,4 respecto a A1-IgG4 (factor 1,5 y factor 1,2 respectivamente, Tabla 13). Adicionalmente, A1 mostró unión ligeramente mejor a 5T4 de cynomolgus tanto a pH 6,0 como a pH 7,4 en
20 comparación con A1-IgG4 (factor 1,7 y factor 1,2 respectivamente) y tanto A1 como A1-IgG4 se unían a 5T4 humano, 3 -4 veces mejor que 5T4 de cynomolgus (Tabla 12).
Tabla 13
Anticuerpo
Antígeno pH ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM)
A1-IgG1
hu5T4 6,0 4,31E+05 4,59E-04 1,06
A1-IgG4
hu5T4 6,0 6,26E+05 8,93E-04 1,43
A1-IgG1
cyno5T4 6,0 2,33E+05 6,41E-04 2,76
A1-IgG4
cyno5T4 6,0 2,02E+05 9,50E-04 4,70
A1-IgG1
hu5T4 7,4 2,75E+05 1,32E-04 0,48
A1-IgG4
hu5T4 7,4 3,28E+05 1,72E-04 0,52
A1-IgG1
cyno5T4 7,4 1,51E+05 2,73E-04 1,80
A1-IgG4
cyno5T4 7,4 1,81E+05 3,82E-04 2,11
Comparando los anticuerpos A1 y A3, es evidente que el anticuerpo A1 se une a 5T4 humano y de cynomolgus 25 mejor a pH 7,4 respecto a pH 6,0 mientras que el anticuerpo A3 muestra unión potenciada a pH 6,0 en comparación con pH 7,4, Tabla 14.
Tabla 14
Anticuerpo
Antígeno pH ka (1/Ms) activación kd (1/s) desactivación KD (nM)
A1
hu5T4 6,0 4,31E+05 4,59E-04 1,06
A3
hu5T4 6,0 3,51E+05 4,17E-05 0,12
A1
cyno5T4 6,0 2,33E+05 6,41E-04 2,76
A3
cyno5T4 6,0 4,58E+05 1,87E-04 0,41
A1
hu5T4 7,4 2,75E+05 1,32E-04 0,48
A3
hu5T4 7,4 1,79E+05 3,06E-05 0,17
A1
cyno5T4 7,4 1,51E+05 2,73E-04 1,80
A3
cyno5T4 1,98E+05 1,62E-04 0,82 1,98E+05
imagen9
imagen10

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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8435529B2 (en) 2002-06-14 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
US9745380B2 (en) 2002-03-01 2017-08-29 Immunomedics, Inc. RS7 antibodies
ATE417067T1 (de) 2002-03-01 2008-12-15 Immunomedics Inc Rs7 antikörper
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
CA2508831C (en) 2002-12-13 2012-05-01 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
AU2007226696C1 (en) 2006-03-10 2016-02-04 Wyeth Llc Anti-5T4 antibodies and uses thereof
MX2012013664A (es) * 2010-06-04 2013-01-24 Wyeth Llc Formulaciones de vacuna.
CN103517719B (zh) * 2011-04-01 2016-10-12 惠氏有限责任公司 抗体-药物缀合物
WO2013068874A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. Antibody-drug conjugates
CN104094116B (zh) 2012-01-24 2017-05-31 辉瑞公司 在哺乳动物个体中检测5t4阳性循环肿瘤细胞的方法和诊断5t4阳性癌症的方法
US9764041B2 (en) * 2012-04-04 2017-09-19 Perseus Proteomics Inc. Drug conjugate comprising anti-CDH3 (P-cadherin) antibody
HUE038285T2 (hu) * 2012-10-23 2018-10-29 Synaffix Bv Módosított antitest, antitest-konjugátum és eljárás ezek elõállítására
TW201431880A (zh) 2012-11-07 2014-08-16 Pfizer 抗切口３（ａｎｔｉ－ｎｏｔｃｈ３）抗體及抗體－藥物共軛體
EP2928503B1 (en) 2012-12-10 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Conjugates of auristatin compounds
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
KR20230078823A (ko) 2012-12-13 2023-06-02 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 개선된 효능 및 감소된 독성을 위한 항체 및 sn-38의 면역컨쥬게이트의 투약
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
WO2014137931A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Imaginab, Inc. Antigen binding constructs to 5t4
JP2016514157A (ja) 2013-03-14 2016-05-19 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド リガンド−治療薬コンジュゲートおよびケイ素ベースのリンカー
SI2991683T1 (sl) 2013-05-02 2020-01-31 Glykos Finland Oy Konjugati glikoproteina ali glikana s toksično obremenitvijo
US9517276B2 (en) 2013-06-04 2016-12-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for conjugating activatable antibodies
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
CN105722534B (zh) * 2013-08-01 2019-05-31 艾更斯司股份有限公司 结合cd37蛋白的抗体药物偶联物(adc)
WO2015051159A1 (en) * 2013-10-02 2015-04-09 The Rockefeller University Amyloid protofibril antibodies and methods of use thereof
EA032231B1 (ru) 2013-10-11 2019-04-30 Мерсана Терапьютикс, Инк. Конъюгаты белок-полимер-лекарственное средство
HUE046816T2 (hu) * 2013-10-11 2020-03-30 Asana Biosciences Llc Fehérje-polimer-gyógyszer konjugátumok
CN105828841A (zh) 2013-11-04 2016-08-03 辉瑞大药厂 抗-efna4抗体-药物缀合物
MX2016010683A (es) 2014-02-21 2017-05-11 Ibc Pharmaceuticals Inc Terapia para tratar enfermedades mediante la induccion de respuesta inmune de las células que expresan trop-2.
WO2015155345A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Medimmune Limited Antibodies and antibody-drug conjugates
WO2015173133A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulations and methods of treating alzheimer's disease and other proteinopathies by combination therapy
JP6517240B2 (ja) * 2014-05-22 2019-05-22 シントン・バイオファーマシューティカルズ・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ． 抗体へのリンカー薬物の部位特異的コンジュゲーションおよび得られるａｄｃ
PL3148580T3 (pl) 2014-05-29 2021-07-12 Macrogenics, Inc. Trójswoiste cząsteczki wiążące, które wiążą się swoiście z wieloma antygenami nowotworowymi, i sposoby ich zastosowania
WO2016022939A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies specific for 5t4 and methods of their use
EP3549583A1 (en) 2014-10-10 2019-10-09 Pfizer Inc Synergistic auristatin combinations
US20180028658A1 (en) * 2015-02-16 2018-02-01 New York Blood Center, Inc. Antibody-drug conjugates for reducing the latent hiv reservoir
JP6746845B2 (ja) 2015-04-22 2020-08-26 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 循環ｔｒｏｐ−２陽性癌細胞の単離、検出、診断及び／または特徴付け
CN106279352B (zh) 2015-05-29 2020-05-22 上海新理念生物医药科技有限公司 海兔毒素10的衍生物及其应用
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
LT3380122T (lt) 2015-11-24 2021-10-11 Byondis B.V. Antikūnai prieš 5t4 ir antikūno-vaistų konjugatai
CN110698558B (zh) * 2015-12-24 2021-09-10 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种tpbg抗体及其制备方法、其偶联物和应用
CA3011372A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
WO2018119314A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Ardeagen Corporation Anti-ror1 antibody and conjugates thereof
CN108285487B (zh) 2017-01-08 2021-02-19 浙江昭华生物医药有限公司 抗5t4抗体-药物偶联物及其应用
EP3595705A1 (en) * 2017-03-15 2020-01-22 Oxford BioMedica (UK) Limited Method
WO2018183041A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 Immunomedics, Inc. Treatment of trop-2 expressing triple negative breast cancer with sacituzumab govitecan and a rad51 inhibitor
WO2018184558A1 (zh) 2017-04-05 2018-10-11 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种人源化抗tpbg抗体及其制备方法、其偶联物和应用
EP3624854A1 (en) * 2017-05-16 2020-03-25 Université de Strasbourg Protein-drug conjugates and their use in the treatment of cancers
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
WO2019126691A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN110507824A (zh) * 2018-05-21 2019-11-29 荣昌生物制药（烟台）有限公司 一种抗间皮素抗体及其抗体药物缀合物
JP2022513400A (ja) 2018-10-29 2022-02-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド ペプチド含有リンカーを有するシステイン操作抗体－薬物コンジュゲート
WO2021048423A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 Genmab A/S Bispecific antibodies binding to 5t4 and cd3 for use in treatment of cancer
KR20230015888A (ko) 2020-03-20 2023-01-31 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 사시투주맙 고비테칸 요법에 대한 바이오마커
WO2023045141A1 (zh) * 2021-09-26 2023-03-30 上海迈泰君奥生物技术有限公司 一种双功能融合蛋白
WO2023107954A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023155925A1 (en) * 2022-02-21 2023-08-24 Concept To Medicine Biotech Co., Ltd. Anti-5t4 antibodies and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869053A (en) 1988-03-04 1999-02-09 Cancer Research Campaign Technology, Ltd. 5T4 antigen from human trophoblasts
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US7256257B2 (en) 2001-04-30 2007-08-14 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US20090068178A1 (en) * 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
CA3062320C (en) 2003-11-06 2022-11-15 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
BRPI0515113A (pt) * 2004-09-10 2008-07-01 Wyeth Corp anticorpos anti-5t4 humanizados e conjugados de anticorpo anti-5t4/caliqueamicina
EP2511299A1 (en) 2005-04-19 2012-10-17 Seattle Genetics, Inc. Humanized anti-CD70 binding agents and uses thereof
EP1942944A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Genentech, Inc. Macrocyclic depsipeptide antibody-drug conjugates and methods
AU2006321975A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Wyeth Interleukin-11 compositions and methods of use
US7750116B1 (en) * 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
AU2007226696C1 (en) * 2006-03-10 2016-02-04 Wyeth Llc Anti-5T4 antibodies and uses thereof
AR059900A1 (es) * 2006-03-17 2008-05-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-tat226 e inmunoconjugados
US8044778B2 (en) * 2007-07-12 2011-10-25 Henry Schein, Inc. Injection device and case with reporting ability
JP5394246B2 (ja) * 2007-03-30 2014-01-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体及びイムノコンジュゲートとこれらの使用方法
EP2211904B1 (en) * 2007-10-19 2016-08-17 Seattle Genetics, Inc. Cd19 binding agents and uses thereof
US8521761B2 (en) * 2008-07-18 2013-08-27 Google Inc. Transliteration for query expansion
WO2010111659A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Wyeth Llc Tumor-initiating cells and methods for using same
CN103517719B (zh) * 2011-04-01 2016-10-12 惠氏有限责任公司 抗体-药物缀合物

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Publication number Publication date
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