ES2592727T3 - Nuevo proceso para la preparación de derivados del ácido ciclohexanocarboxílico - Google Patents

Abstract

Un proceso para la preparación del compuesto de un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (I):**Fórmula** en la que R1 es alquilo(C1-C8), preferentemente pent-3-ilo, que comprende hacer reaccionar el ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II)**Fórmula** con un agente alquilante y un reactivo de Grignard, en el que la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de una amina secundaria.

Description

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DESCRIPCIÓN

Nuevo proceso para la preparación de derivados del ácido clclohexanocarboxílico

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado del ácido ciclohexanocarboxílico que es útil como un intermedio en la preparación de compuestos farmacéuticamente activos.

El documento EP0094633 divulga procesos para la preparación de espiro-2-aza-alcano-3-carbonitrilos. El documento US4283420 divulga compuestos de ciclohexilo con actividad anticonvulsionante y/o antianóxica. Fleming F et al. J. Org. Chem. 2005,70, 2200-2205 divulga reacciones de a-halonitrilos con reactivos de alquil-litio, organomagnesio y dimetilcuprato de litio. Fauvarsque J-F et al., C. R. Acad. Se. Paris, 1968, 278, 1162-1165 divulga las propiedades del organomagnesio en hexametilfosforotriamida.

La presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (I):

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(I)

en la que R1 es alquilo(Ci-C8), preferentemente pent-3-ilo, que comprende hacer reaccionar ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II)

(IT)

con un agente alquilante tal como un l-halo-CFhR1, preferentemente 1-halo-2-etilbutano o un áster de sulfonato de R1CH2-OH, preferentemente de 2-etil-1 -butanol, en la que R1 es como se ha definido anteriormente y un reactivo de Grignard, tal como haluro de alqu¡l(Ci-Ce)-magnesio, haluro de fenil-magnesio, haluro de heteroaril-magnesio o haluro de cicloalquil(C3-C6)-magnesio, en el que la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de una amina secundaria.

Preferentemente, se añade el reactivo de Grignard al ciclohexanocarbonitrilo, más preferentemente en presencia de una amina secundaria, seguido de la adición de un agente alquilante, como se ha definido anteriormente.

Preferentemente, la reacción de acoplamiento anteriormente mencionada es seguida por un enfriamiento rápido con un ácido mineral, tal como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bórico, ácido acético, ácido fórmico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, lo más preferentemente por ácido clorhídrico.

En otra realización, la presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un derivado de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (III):

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OH

(III)

en la que R1 es como se ha definido anteriormente, que comprende:

a) hidrolizar un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (I):

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con H2O en presencia de un ácido fuerte, o con una base acuosa, para obtener un derivado de amida de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (IV);

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b) hacer reaccionar el dicho derivado de amida de ácido ciclohexanocarboxílico con un agente de nitrosilación, para obtener el compuesto de fórmula (III).

El compuesto de fórmula (III) puede usarse como intermedio en la síntesis de compuestos farmacéuticos valiosos. Por ejemplo, el 1 -(2-etil-butil) ciclohexanocarboxílico se puede utilizar en la síntesis de los descritos en el documento EP 1.020.439.

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la descripción y reivindicaciones tienen los significados que se indican a continuación:

El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro o bromo.

"Metal alcalino" o "alcalino" se refiere a litio, sodio, potasio, rubidio y cesio. Preferentemente metal alcalino es litio o sodio. De éstos, el más preferido es sodio.

"Alqu¡lo(Ci-C8)" se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o lineal de uno a ocho átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Se prefiere alquMo(Ci-Ce).

"Alquilcarbonilo(Ci-C6)" significa un grupo -C(0)-Raa en el que Raa es alquilo(Ci-C6) como se define en la presente memoria.

"Alcoxi(Ci-C6)" significa un resto de fórmula -ORab, en el que Rab es un resto alquilo(Ci-C6) como se define en la presente memoria. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.

"Alcoxi(Ci-C6)alquileno(Ci-C6)" significa un resto de la fórmula Ra0-O-Rad-, donde Rac es alquilo(Ci-Ce) y Rad es alquileno(Ci-C6) como se define en la presente memoria. Ejemplos de grupos alcoxi(Ci-C6)alquilo(Ci-C6) incluyen, a modo de ejemplo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo y 1-(2- metoxietil)-3-metoxipropilo.

"Alquileno(Ci-C6)" significa un resto de hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.

"Halo-alquilo-(Ci-C8)" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente con uno a tres átomos de halógeno. El halo-alquilo-(Ci-C8) más preferido es el cloro- y fluoro-alquilo(Ci-C8).

"Halo-alcoxi-(Ci-C6)" se refiere a un grupo alcoxi, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente con uno a tres átomos de halógeno. Los halo-alcoxi-(Ci-C6) más preferidos son el cloro- y fluoro-alcoxi-(Ci-Ce).

"Cicloalquilo(C3-C6)" se refiere a un solo anillo carbocíclico saturado de tres a seis carbonos en el anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres, sustituyentes. Preferentemente, el sustituyente cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en alquilo(Ci-C6), hidroxi, alcoxi(Ci-Ce), halo-alquilo(Ci-C6), halo-alcoxi(Ci-C6), halo, amino, mono- y dilquilamino(Ci-C6), heteroalquilo(Ci-C6), acilo, arilo y heteroarilo.

"Cicloalquilo(C3-C6)alquileno(Ci-C6)" se refiere a un resto de la fórmula Rae-Raf-, donde Rae es cicloalquilo(C3-C6) y Raf es alquileno(Ci-C6) como se define en la presente memoria.

"Amina secundaria" se refiere a una amina de fórmula HNR2R3 en la que R2 y R3 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C6) o R2 y R3 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalcano(C4-C8) que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O o N. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, piperidina, 4-

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metil-piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina y metilpropilamina . Preferentemente, la amina secundaria se selecciona de dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina, metilpropilamina y morfolina. La amina secundaria más preferida es dietilamina o diisopropilamina, la más preferida es dietilamina.

"Heterocicloalcano"(C4-C8)" se refiere a un compuesto cíclico no aromático saturado de 4 a 8 átomos en el anillo en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N u O y el heterocicloalcano puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alqu¡lo(Ci-C3), preferentemente un alquilo(Ci-C3).

"Acilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-Rag, -C(C))-ORa9', -C(0)-0C(0)Ra9 o -C(0)-NRa9Rah en la que Ra9 es hidrógeno, alquilo(Ci-C6), halo-alquilo(Ci-C6), heteroalquilo o amino como se define en la presente memoria y Rah es hidrógeno o alquilo(Ci-C6) como se define en la presente memoria.

"Amino" significa un grupo -NRbaRbb en la que Rba y Rbb es cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6).

"Arilo" significa un resto de hidrocarburo aromático monocíclico monovalente o bicíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos o tres, sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona preferentemente del grupo que consiste en alquilo(Ci-C6), hidroxi, alcoxi(Ci-Ce), halo-alquilo(Ci-C6), halo-alcoxi(Ci- Ce), halo, nitro, ciano, amino, mono- y dialquilamino(Ci-C6), metilendioxi, etilendioxi, acilo, heteroalquilo(Ci-C6), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, y heteroaralquilo opcionalmente sustituido. Un sustituyente arilo particularmente preferido es haluro. Más específicamente el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido.

"Aralquilo" se refiere a un resto de la fórmula -Rbc-Rbd donde Rbd es arilo y R1* es alquileno(Ci-C6) como se define en la presente memoria.

"Arilcarbonilo" significa un grupo -C(0)-Rbe en el que Rbe es arilo como se define en la presente memoria. "Aril- alquileno(Ci-Ce)-carbonilo" significa un grupo -C(0)-Rbf-Rb9 en el que Rbf es alquileno(Ci-C6) y Rbf es arilo como se define en la presente memoria.

"Heteroarilo" significa un resto monocíclico monovalente o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O, o S (preferentemente N u O), siendo los restantes átomos del anillo C, sabiendo que el punto de unión del resto heteroarilo será en un anillo aromático. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo(Ci-Ce), halo-alquilo(Ci-C6), hidroxi, alcoxi(Ci-C6), halo, nitro y ciano. Más específicamente el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo, imidazo[1,2-a]-piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo y los derivados de los mismos.

"Heteroariloalquileno(Ci-C6)" y "heteroaralquilo" se refiere a un resto de la fórmula Arz-Ry-, donde Ar2 es heteroarilo y Ry es alquileno(Ci-Ce) como se define en la presente memoria.

"Heteroarilcarbonilo" significa un grupo -C(0)-Rbh en la que Rbh es heteroarilo como se define en la presente memoria. "Heteroaril-alquilen (Ci-C6)-carbonilo" significa un grupo -C(0)-Rbf-Rb9 en el que Rbfes alquileno(Ci-C6) y Rbf es heteroarilo como se define en la presente memoria.

"Heterociclilo" significa un resto cíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 átomos en el anillo en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S (0)n (donde n es un número entero de 0 a 2), preferentemente N u O, siendo los restantes átomos del anillo C, donde uno o dos átomos de C pueden estar opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más, preferentemente uno, dos, o tres, sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo(Ci-C6), haloalquilo(Ci-C6), hidroxialquilo(Ci-C6), halo, nitro, ciano, cianoalquilo(Ci-C6), hidroxi, alcoxi(Ci-C6), amino, mono- y dialquilamino(Ci-C6)amino, aralquilo, -(X)n-C(0)Re (donde X es O o NRf, n es 0 o 1, Re es hidrógeno, alquilo(Ci-C6), haloalquilo(Ci-C6), hidroxi (cuando n es 0), alcoxi(Ci-C6), amino, mono- y di alquilamino(Ci-Ce) o fenilo opcionalmente sustituido y fenilo y Rf es H o alquilo(Ci-C6), alquileno(Ci-C6)-C(0)R9 (donde R9es alquilo(Ci-C6), -ORh o NR'Rj y Rh es hidrógeno, alquilo(Ci-C6) o haloalquilo(Ci- C6) y R' y RJ son independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6)) y -S(0)nRk (donde n es un número entero de 0 a 2) tal como cuando n es 0, Rk es hidrógeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6) o c¡cloalqu¡lo(C3-C6)alqu¡lo(Ci-C6) y cuando n es 1 o 2, Rk es alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C6), amino, acilamino, monoalquiloamino(Ci-C6) o dialquilamino(Ci-C6). Un grupo particularmente preferido de sustituyentes heterociclilo incluyen alquilo(Ci-C6), haloalquilo(Ci-Ce), hidroxialqu¡lo(Ci-C6), halo, hidroxi, alcoxi(Ci-Ce), amino, mono- y

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dialquilamino(Ci-C6), aralquilo y -S(0)nRk En particular, el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metllplperldin-3-ilo, piperazino, N-metllplrrolldln-3-llo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1,1 -dióxido, 4-(1,1 -dioxo-tetrahidro-2/-/-tiopyranil), pirrolinilo, imidazolinilo, N-metanosulfonil-piperidin-4-ilo y los derivados de los mismos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

"Heteroalquilo(Ci-C8)" significa un resto alquilo como se define en la presente memoria en el que uno o más, preferentemente uno, dos o tres, átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -ORa, -NRbRc y -S(0)nRd (donde n es un número entero de 0 a 2), sabiendo que el punto de unión del resto heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alcox¡carbon¡lo(Ci-Ce), alqu¡lo(Ci-C6), hidroxialquilo(Ci-C6), alcox¡(Ci-C6)alqu¡lo(Ci-C6), alquilsulfonilo(Ci-C6), aminocarbonilo, amlnosulfonllamlno, c¡cloalquilo(C3-C6) o clcloalqu¡lo(C3-C6)alqu¡lo(Ci-C6); Rb y Rc son independientemente uno de otro hidrógeno, acilo, alcox¡carbon¡lo(Ci-Ce), aminocarbonilo, aminosulfonilamino, h¡drox¡alqu¡lo(Ci-Ce), alcox¡(Ci-C6)alquilo(Ci-C6), alquilsulfonilo(Ci-C6), cicloalqu¡lo(C3-Ce), cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C6), alquilsulfonilo(Ci-C6), amlnosulfonilo, mono- o d¡-alqu¡laminosulfon¡lo(Ci-C6), amlnoalqu¡lo(Ci-C6), mono- o di-alquilaminoalquilo(Ci-C6), hidroxialquilo(Ci-C6], alcoxi(Ci-C6)alqu¡lo(Ci-C6), hidroxialquilsulfon¡lo(Ci-C6) o alcox¡(Ci-C6)alqu¡lsulfon¡lo(Ci-Ce) y cuando n es 0 Rd es hidrógeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), c¡cloalquilo(C3-C6)alqu¡lo(Ci-C6) o arllo y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3- Ce), cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C6), hidroxialquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6)alqullo(Ci-C6), alquilamino(Ci-C6), aminocarbonilo, aminosulfonilamino, alquilsulfonilo(Ci-C6), amino o fenilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos representativos Incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3- dihidroxipropilo, 1 -hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dlhldroxibutilo, 2-hidroxi 1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3- amlnopropllo, 2-metllsulfoniletllo, amlnosulfonllmetllo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metllamlnosulfonllmetllo, metilaminosulfonlletllo, metllamlnosulfonilpropilo y similares.

"Alqullsulfonllo" significa un resto de la fórmula -SC>2Rbl en la que Rbl es alquilo(Ci-Ce). "Agente de nitrosilación" comprende ácido nitrosilsulfúrico, nitrito de sodio o una mezcla de los mismos. Lo más preferentemente, el agente nltrosllante es el ácido nitrosilsulfúrico.

"Éster sulfonato" de R1CH2-OH" o (Rca)(Rcb)CH-OH se refiere a un fenil-sulfonato sustituido o no sustituido, un naftaleno-sulfonato no sustituido o un derivado éster de sulfonato de alquilo(Ci-C6) de R1CH2-OH o (Rca)(Rcb)CH- OH, respectivamente, en el que fenilo sustituido y la cadena de alqullo(Ci-C6), R1, Rca, Rcb son como se definen en la presente memoria. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, éster 2-etil-butílico del ácido bencenosulfónico, éster 2-etil-butílico del ácido 1-naftalenosulfónico, éster 2-etil-butílico del ácido 2- naftalenosulfónico, éster 2-etil-butílico del ácido tolueno-4-sulfónico, éster 2-etil-butílico del ácido 4-nitro- bencenosulfónico, éster 2-etil-butílico del ácido 2,4,6-trimetil-bencenosulfónico, éster 2-etil-butílico del ácido etanosulfónico, éster 2-etil-butílico del ácido metanosulfónico y éster 2-etil-butílico del ácido butanosulfónico.

"Ácido fuerte" se refiere a un ácido que se disocia completamente en una solución acuosa con un pH < 2. Los ácidos fuertes incluyen, pero no se limitan a: ácido sulfúrico (H2S04), ácido hidrohalogénico (es decir, HX" en el que X" es I, Br, Cl o F), ácido nítrico (HN03), ácido fosfórico (H3PO4) y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el ácido fuerte es H2S04 o ácido hidrohalogénico, en el que X" es Br o Cl. Lo más preferentemente, el ácido fuerte es H2S04. Preferentemente, la concentración de H2S04en agua está en el intervalo de 75 % a 90 %, más preferentemente 78 a 83 %, lo más preferentemente 82,5 %. "Base acuosa" se refiere a una solución que comprende una base y agua. En la técnica se conocen numerosas bases que se disuelven fácilmente en agua, tal como NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, preferentemente NaOH o KOH. Más preferentemente, la base acuosa tiene un pH de 12 a 14.

Por consiguiente, en otra realización, la presente invención proporciona un proceso que comprende las etapas de síntesis representadas en el siguiente esquema 1:

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Esquema 1

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en el que X es I, Br, Cl o F, R1 es como se ha definido anteriormente y R4 es alquilo(Ci-C8). En particular, el proceso comprende hacer reaccionar un derivado del ácido ciclohexanocarboxílico de la fórmula (III) con un agente de halogenaclón, tal como PX3, PX5, SOX2 o NCX, para obtener el haluro de acilo de fórmula (V). La etapa de halogenaclón se lleva a cabo preferentemente en presencia de tri-alquilamina(Ci-C5). Además, el proceso comprende hacer reaccionar el haluro de acilo con disulfuro de bis(2-aminofenilo) para acilar los grupos amino del disulfuro de b¡s(2-am¡nofenilo), reduciendo el producto de disulfuro amino-acilado, con un agente reductor tal como trifenilfosfina, borohldruro de zinc o sodio para producir el producto tiol y acilar el grupo tiol en el producto tiol con R4C(0)X', en el que X' es I, Br, Cl o F.

Las etapas adicionales se pueden realizar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos en Shinkai et al, J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000) o en el documento WO 2007/051714.

Preferentemente, el agente de halogenación es elegido de cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, tribromuro de fósforo y fluoruro cianúrico, lo más preferentemente cloruro de tionilo. El haluro de acilo de la fórmula (V) en la que X es Cl es el más preferido.

En la etapa de acilación de tiol, preferentemente el agente de acilación es R4C(0)X', en la que X' es Cl. Lo más preferentemente R4 es ¡sopropllo.

En otra realización más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un derivado de ácido ciclohexanocarboxílico de la fórmula (III)

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en la que R1 es como se ha definido anteriormente, que comprende: a) hldrollzar un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (I):

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con agua en presencia de un ácido fuerte, o con una base acuosa, para obtener un derivado de amida de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (IV);

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b) hacer reaccionar el dicho derivado de amida de ácido ciclohexanocarboxílico (IV) con un agente de nitrosilación, para obtener el compuesto de fórmula (III).

c) extraer de la solución el compuesto de fórmula (III), preferentemente, de un disolvente orgánico ajustando la solución a un pH básico, preferentemente de pH de 9-14, más preferentemente a pH de 11 a 13,5, lo más preferentemente a pH de 12,5 a 13, por adición de una solución acuosa básica, a continuación, separando las fases, desechando la fase orgánica, añadiendo fase orgánica fresca, ajustando la fase acuosa a un pH de 1 a 10, preferentemente a un pH de 3 a 8, lo más preferentemente a un pH de 6 a 7, acidificando la solución, preferentemente por adición de un ácido mineral, tal como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bórico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido fórmico o ácido acético, más preferentemente el ácido es un ácido mineral, lo más preferentemente ácido clorhídrico y extrayendo de este modo el compuesto de fórmula (III) en la fase orgánica.

Preferentemente, después de la hidrólisis del compuesto (I), etapas a) y b), se separa la mezcla bifásica, la solución acuosa es nuevamente extraída con un disolvente orgánico y se añade H2O a las fases orgánicas combinadas de la mezcla de reacción. A continuación, el pH de la solución bifásica se ajusta a un pH de 10 a 14, preferentemente a un pH de 11 a 13,5 mediante la adición de una solución acuosa básica como se define en la presente memoria, preferentemente en un periodo de 10 minutos. La fase orgánica es desechada y se añade una solución saturada acuosa de NaCI y un disolvente orgánico, como se define en la presente memoria, más preferentemente tolueno, a la fase acuosa, más preferentemente la fase orgánica es desechada y el agua y un disolvente orgánico se añaden a la fase acuosa. Después de esto, el pH de la mezcla se ajusta a un pH de 6 a 7 mediante la adición de un ácido mineral como se definió previamente. La fase acuosa se desecha y la capa orgánica se concentra.

A no ser que se establezca de otro modo, el disolvente orgánico referido en la presente memoria comprende éter como disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, éter diisopropílico, éter t- butilmetílico o éter dibutílico, acetato de etilo, acetato de butilo), disolvente alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), un disolvente hidrocarburo alifático (por ejemplo, hexano, heptano o pentano), un disolvente hidrocarburo alicíclico saturado (por ejemplo, ciclohexano o ciclopentano) o un disolvente aromático (por ejemplo, tolueno o t-butll-benceno).

En una realización adicional, la presente invención proporciona los procesos como se describen anteriormente, en los que el agente de nitrosilación es generado in situ, por ejemplo, mezclando H2SO4 y ácido nitroso (HN02) o H2SO3/HNO3 o N2O3/H2SO4 o HNO3/SO2 para obtener el ácido nltrosulfúrico (NOHSO4).

En una realización adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (III), que comprende la preparación de un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (I) seguido por las etapas de hidrólisis como se describen anteriormente y en el siguiente Esquema 2, en el que R1 es como se ha definido anteriormente.

Esquema 2

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En los procesos definidos anteriormente, preferentemente el haluro del reactivo de Grignard se elige de cloruro, bromuro y yoduro, más preferentemente cloruro o bromuro, lo más preferentemente cloruro.

El alquilo preferido del reactivo de Grignard es alquilo(Ci-C3), más preferentemente metilo. El reactivo de Grignard más preferido es cloruro de metilmagnesio.

El agente de alquilación preferido es 1-halo-2-etilbutano, lo más preferentemente 1-bromo-2-etilbutano.

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Preferentemente, la alquilación se realiza con una cantidad catalítica de amina secundaria, tal como 0,01 a 0,5 equivalentes de amina secundaria con respecto al ciclohexilcarbonitrilo, lo más preferentemente 0,20 equivalentes. El tiempo de dosificación del cloruro de metilmagnesio es preferentemente 0,5 a 4 horas, lo más preferentemente 1,5 horas. Esta adición se lleva a cabo preferentemente a temperatura ambiente. El tiempo de dosificación del bromuro de 2-etilbutilo es preferentemente de 0,5 a 2 horas, lo más preferentemente 1 hora. El bromuro de 2- etilbutilo se añade preferentemente a una temperatura de 40 a 50 °C.

Un disolvente orgánico no prótico es el disolvente preferido durante la alquilación, tal como tetrahldrofurano, solo o en combinación con otro disolvente no prótico, por ejemplo, a partir del grupo de disolventes apolares tales como hexano, heptano, metil-tetrahidrofurano, tolueno y t-butll-benceno, más preferentemente hexano, heptano, tolueno y t-butil-benceno. Lo más preferentemente el disolvente no prótico es tetrahidrofurano.

Preferentemente, el agente de hidrólisis del derivado de clclohexanocarbonitrilo de la fórmula (I) es un ácido fuerte. El ácido fuerte más preferido para la etapa a) es H2SO4. La etapa de hidrólisis se lleva a cabo ya sea mediante la dosificación del compuesto de fórmula (I) al H2SO4 a la temperatura de 80 °C a 120 °C o tanto el compuesto de fórmula (I) como el H2SO4 se calientan como una mezcla a una temperatura de 80 °C hasta 120 °C. Más preferentemente, la temperatura en ambos modos de adición es de 95 a 110 °C, lo más preferentemente de 105 a 110 °C. Se usa preferentemente de 1,5 a 4 equivalentes de H2SO4 con respecto al compuesto de fórmula (I). Más preferentemente, se utilizan de 1,9 a 3,6 equivalentes. Los más preferentemente se utilizan 2 equivalentes. La hidrólisis es llevada a cabo con H20 en exceso, preferentemente de 5 a 25 equivalentes de H20 con respecto al compuesto de fórmula (I), más preferentemente de 10 a 20 equivalentes. Lo más preferentemente, se utilizan de 14 a 16 equivalentes de H20 con respecto al compuesto de fórmula (I).

Para la hidrólisis de la amida de la fórmula (IV), preferentemente se utilizan de 1,1 a 1,4 equivalentes de ácido nitrosulfúrico, lo más preferentemente de 1,2 a 1,4 equivalentes. El ácido nitrosulfúrico se añade primero y a continuación el H20, o se añade primero el H20, seguido de la adición de ácido nitrosulfúrico. El segundo modo de adición es preferido. Preferentemente, la temperatura de dosificación es de 20 a 65 °C, lo más preferentemente de 60 a 65 °C.

De acuerdo con la presente invención la "solución acuosa básica" para la etapa de extracción (c) se elige preferentemente de bases inorgánicas o bases orgánicas, una mezcla de las mismas, o a partir de soluciones tampón comúnmente conocidas de pH adecuado. La base inorgánica preferida es una base de metal alcalino, tal como carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, borato de metal alcalino, fosfato de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino. Una solución acuosa básica más preferida es elegida de una solución de bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, borato de sodio, hidróxido de sodio, o una mezcla de los mismos. La solución acuosa básica más preferida es una solución de bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio o una mezcla de los mismos.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de [2-([[1-(2-etilbutil)- ciclohexil]-carbonil]amino)fenil]2-metilpropanotioato que comprende la formación de un compuesto de fórmula (I) obtenido mediante cualquiera de los procesos y condiciones mencionados previamente.

Los materiales y reactivos iniciales, los cuales no tienen su ruta sintética explícitamente divulgada en la presente memoria, están generalmente disponibles de fuentes comerciales o son fácilmente preparados utilizando métodos bien conocidos para la persona experta en la materia. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II) está comercialmente disponible o puede ser preparado mediante procedimientos conocidos por el experto.

Un compuesto de fórmula (IV), en la que R1 es pent-3-ilo, es nuevo. En consecuencia, una realización adicional de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IV1)

nh2

0V’)

Los métodos de la presente invención pueden llevarse a cabo como procesos semi-continuos o continuos, más preferentemente como procesos continuos.

En el caso de una ejecución continua del proceso para la preparación del compuesto de un derivado de clclohexanocarbonitrilo de la fórmula (I), una solución (Sj del reactivo de Grignard (lo más preferentemente cloruro de metilmagnesio) y una amina secundaria (lo más preferentemente dietilamina) y una solución (S2) de un clclohexanocarbonitrilo son continuamente añadidos a un recipiente de reacción preferentemente mezclando a la

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vez. A continuación, la mezcla procedente de la desprotonación y una solución (S3) de un agente de alquilación (lo más preferentemente bromuro de 2-etllbutllo) se añaden continuamente a un segundo recipiente preferentemente mezclando a la vez. Preferentemente, la mezcla de reacción se trata a continuación con HCI, la fase orgánica recogida se lava con agua y se concentra a presión reducida para producir el derivado de ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (I). En el proceso continuo, los recipientes de reacción preferidos son microrreactores que consisten en cámaras de mezclado y reacción.

Preferentemente, las velocidades de adición de la solución (S1) y la solución (S2) están entre 2,2 y 3,1 mmol/minuto (lo más preferentemente 2,64 mmol/minuto) y entre 1,9 y 2,8 mmol/minuto (más preferentemente 2,33 mmol/minuto), respectivamente. Preferentemente, el tiempo de contacto de la solución (S1) y (S2) es menos de 60 segundos (más preferentemente menos de 30 segundos, lo más preferentemente 12 segundos). Preferentemente, las velocidades de adición de la solución S3 están entre 2,1 y 3,0 mol/minuto, más preferentemente 2,58 mmol/minutos y preferentemente el tiempo de contacto es menos de 20 minutos, más preferentemente es de 6 minutos.

Se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones: a (ancho); BuLi (butil-litio); CDCI3 (cloroformo deuterado); eq. (equivalente); g (gramo); GC (cromatografía de gases); h (hora); HCI (ácido clorhídrico); H20 (agua); HPLC (Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento); ISP (Población de Espín Isotópico); KOH (Hidróxido potásico); LDA (Diisopropilamida de litio): M (Molar); m (multlplete); MS (Espectroscopia de Masa); mi (mililitro); NaOH (hidróxido sódico); RMN (resonancia magnética nuclear); s (singlete); seg (segundo); t (triplete); THF (tetrahidrofurano).

Ejemplo 1: ácido 1-(2-et¡l-but¡l)-c¡clohexanocarboxílico

1.1 1-i2-etil-butih-ciclohexilcarbonitrilo:

Una solución de 11,0 g (100 mmol) de ciclohexilcarbonitrilo, 1,46 g (20 mmol) de dietilamina y 50,0 mi de

THF se dosificó durante 90 minutos con una solución de cloruro de metllmagneslo (3M, 112 mmol) en THF a 20- 25 °C. Después de que se completó la dosificación, la solución se calentó a 45 °C y se dosificó durante 60 minutos con 16,7 g (101 mmol) de bromuro de 2-etilbutilo a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo entre 45-50 °C. Después de la agitación adicional a 45-50 °C durante 60 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20-25 °C y se trató con 20 mi de heptano, se enfrió a 0 °C y se trató con 55,0 mi de HCI (1N) durante 60 minutos manteniendo la temperatura interna entre 25-30 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de ese tiempo las fases se separaron. La fase orgánica recogida se lavó con 75 mi de agua, se concentró a presión reducida (190 mbar) a 50 °C y se secó a vacío (15 mbar) a 80 °C produciendo 19,0 g de 1-(2-etil-butil)-ciclohexilcarbonitrilo con un ensayo de HPLC de 96-98 % (rendimiento 97,6 %).

1.2 Ácido 1-i2-etil-butih-ciclohexanocarboxílico:

Se calentaron 12,66 g (106,5 mmol) de H2SO4 (82,5 %) a 109 °C y se dosificaron con 6,38 g (30,0 mmol) de 1-(2-etll- butil)ciclohexilcarbonitrilo continuamente durante 1 hora. Después de que se completó la dosificación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 103-104 °C. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta 40 °C y se trató con 30,0 mi de heptano. Se añadieron 10,0 mi de H20 durante 5 minutos y después de que se completó la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales a 40 °C. Después de ese tiempo, se dosificaron 13,34 g (42,0 mmol) de ácido nitrosilsulfúrico continuamente a la mezcla durante 1 hora, a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo entre 60-65 °C. Después de la agitación adicional a 60-62 °C, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20-25 °C. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con 30,0 mi de heptano y las fases orgánicas recogidas se lavaron con 30,0 mi de H20. La evaporación de la fase orgánica a vacío (110 mbar) a 50 °C dio 6,20 g del ácido 1-(2-etil-but¡l)-ciclohexanocarboxílico como un aceite ligeramente amarillento con un ensayo de HPLC de 95,5 % m/m (rendimiento 92,2 %).

Ejemplo 2: amida del ácido 1-(2-et¡l-but¡l)-c¡clohexanocarboxílico

Se mezclaron 21,3 g (110,2 mmol) de 1 -(2-etil- butiljciclohexilcarbonitrilo y 46,5 g (391,2 mmol) de H2S04 (82,5 %), se calentaron a 100 °C y se agitaron durante 3 horas a 100 °C. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C, se Inactivo con 50,0 mi de agua y el pH se ajustó a pH = 7-8 mediante la adición de 86,0 mi de NaOH al 28 %. Se añadieron 50 mi de cloruro de metileno y después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo nuevamente con 50,0 mi de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se cristalizó a partir de n-hexanos. Se obtuvieron 16,5 g de la amida del ácido 1-(2- et¡l-butil)-ciclohexanocarboxflico como cristales incoloros con un ensayo de HPLC de 100,0% m/m (rendimiento 70,8 %). IR; 3426, 2923, 2855, 1632, 1459, 1379, 511 cm'1 RMN de 1H (400 MHz, CDCI3, ppm) : 5,63 (s a, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 3H), 1,49-1,38 (m, 4H), 1,36-1,22 (m, 8H), 0,81 (t, 6H) MS: m/e 212 (M+1)+

Análisis calculado para C13H25NO: C 73,88, H 11,92, N 6,63. Encontrado: C 73,77, H 11,66, N 6,61.

Ejemplo 3: ácido 1-(2-etil-but¡l)-ciclohexanocarboxílico

A una solución continuamente agitada de 23,8 g (200 mmol) de H2S04 (solución al 82,5 % en agua) calentada a 105 °C-110 °C, se añadieron gota a gota, durante un periodo de 60 minutos, bajo atmósfera de argón, 20,4 g (100

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mmol) de 1 -(2-etil-but¡l)c¡clohexilcarbonitrilo. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales a 105 °C-110 °C, por análisis de GC menos del 0,5 % del nitrilo inicial permaneció en la mezcla. Una vez que la mezcla de reacción se enfrió hasta 65 °C, se añadieron 100 mi de heptano. A continuación, se añadieron 26,5 g (1,47 mol) de H2O durante un periodo de 5 a 10 minutos. A la mezcla de reacción de dos fases, a 60-65 °C, bajo una agitación fuerte (800 rpm), durante un periodo de 60 minutos, se añadieron 44,5 g (140 mmol) de ácido nitrosilsulfúrico (40 % en ácido sulfúrico), con la ayuda de una bomba de infusión. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a 60-65 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar y sedimentar a temperatura ambiente. La fase acuosa se desechó. A continuación, a la fase orgánica se añadieron 100,0 mi de H2O. El pH de la solución se ajustó a 12,5-13 mediante la adición de aproximadamente 38 g de hidróxido de sodio (solución al 28 % en agua) a 20-30 °C mientras que se agitaba, durante un periodo de 10 minutos con la ayuda de un embudo de adición. Ambas fases se dejaron separar durante 5 minutos. La fase orgánica se desechó y se añadieron 24 g (20 mi) de solución saturada de NaCI y 240 mi de tolueno a la fase acuosa. En un periodo de 10 minutos, con la ayuda de un embudo de adición, mientras que se agitaba, el pH se ajustó a 6-7 con aproximadamente 26 g de HCI (solución al 37 % en agua). Ambas fases se dejaron separar durante 5 minutos. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el ácido 1 -(2-etil-butil)- ciclohexanocarboxílico, 20,6 g con un ensayo de GC de 98,1 % m/m (rendimiento 95 %).

Ejemplo 4: 1-(2-etil-butil)-ciclohexilcarbonitrilo:

Una solución de 8,74 g (80 mmol) de ciclohexilcarbonithlo y 40,0 mi de THF se dosificó durante 105 minutos con una solución de cloruro de metilmagnesio (3M, 30 mis, 89 mmol) en THF a 20-26 °C. Después de que se completó la dosificación, la solución se calentó a 46 °C y se dosificó durante 60 minutos con 15,6 g (94,5 mmol) de bromuro de 2-etilbutilo a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo entre 45-50 °C. Después de la agitación adicional a 45-50 °C durante 22 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20-25 °C y se trató con 28 mi de heptano, se enfrió a 0 °C y se trató con 45 mi de HCI (1N) durante 60 minutos, manteniendo la temperatura interna entre 3-6 °C. La temperatura se ajustó a 20-26 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de ese tiempo las fases se separaron. La fase orgánica recogida se lavó con agua, se concentró a presión reducida a 50 °C y se secó a vacío a 80 °C produciendo 11,19 g de 1-(2-et¡l-but¡l)-ciclohexilcarbonitrilo, con un ensayo de GC de 67,8% (rendimiento 49,0 % del compuesto del título y 16 % de acetilciclohexano).

Ejemplo 5: ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexanocarboxílico

A una solución continuamente agitada de 23,8 g (200 mmol) de H2SO4 (solución al 82,5% en agua) calentada a 105°C-110°C, se añadió gota a gota, durante un periodo de 60 minutos, bajo atmósfera de argón, 20,9 g (100 mmol) de 1-(2-et¡l-but¡l)c¡clohex¡lcarbon¡thlo. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales a 105 °C-110 °C, mediante análisis de GC menos del 0,5 % del nitrilo inicial permaneció en la mezcla. Una vez que la mezcla de reacción se enfrió hasta 65 °C, se añadieron 100 mi de heptano. A continuación, se añadieron 26,5 g (1,47 mol) de H2O durante un periodo de 5 a 10 minutos. A la mezcla de reacción de dos fases, a 60-65 °C, con una agitación fuerte (800 rpm), durante un periodo de 60 minutos, se añadieron 47,7 g (140 mmol) de ácido nitrosilsulfúrico (al 40 % en ácido sulfúrico), con la ayuda de una bomba de infusión. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a 60-65 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar y sedimentar a temperatura ambiente. La fase acuosa se desechó. A continuación, a la fase orgánica se añadieron 100,0 mi de H2O. El pH de la solución se ajustó a 12,5-13 mediante la adición de aproximadamente 17 g de hidróxido de sodio (solución al 28 % en agua) a 20-30 °C mientras que se agitaba, durante un periodo de 10 minutos, con la ayuda de un embudo de adición. Ambas fases se dejaron separar durante 5 minutos. La fase orgánica se desechó y se añadieron 100 mi de tolueno a la fase acuosa. En un periodo de 10 minutos, con la ayuda de un embudo de adición, mientras que se agitaba, el pH se ajustó a 6-7 con aproximadamente 12 g de HCI (solución al 37% en agua). Ambas fases se dejaron separar durante 5 minutos. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el ácido 1-(2-etil- butilj-ciclohexanocarboxílico en tolueno, 37,0 g con un ensayo GC de 52,1 % m/m (rendimiento 91 %).

Ejemplo 6: 1-(2-etil-butil)-ciclohexilcarbonitrilo:

En el siguiente ejemplo se utilizaron unidades del microrreactor de EHRFELD. Para evitar la formación de gases dentro del equipo de reacción, fue necesario una etapa preparativa antes de entrar al sistema de micro-reacción. Una solución A de 96,05 g de cloruro de metilmagnesio (3M, 296,8 mmol) en THF, fue añadida durante 30 minutos con una solución de 23,06 g (309,72 mmol) de dietilamina en 116,5 mi de THF a 20-25 °C. Después de la agitación adicional a 20-25 °C, la mezcla de reacción se trató con un flujo de argón durante 30 minutos para eliminar el metano.

A la solución (A) se añadió continuamente una solución (B) de 28,34 g (258,1 mmol) de ciclohexanocarbonitrilo en

123,2 mi de THF a 20-25 °C en un sistema mezclado, donde tiene lugar la reacción. [Solución (A) 2,25 ml/min, solución (B) 1,38 ml/min, tiempo de residencia 12 segundos]. La mezcla proveniente de esta desprotonación fue continuamente dosificada junto con una solución (C) de 47,14 g (283,9 mmol) de bromuro de 2-etil- butilo en 112 mi de THF a 66 °C después de un dispositivo mezclador hacia un microrreactor. [Solución (C) 1,38 ml/minuto, tiempo de residencia 6 minutos].

La mezcla de reacción (Muestra de flujo de 15 minutos) se enfrió hasta 20-25 °C y se trató con 20,0 mi de HCI (1N) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura interna entre 25-30 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de ese tiempo las fases se separaron. La fase orgánica recogida se lavó con 27 mi de agua, se concentró a presión reducida (190 mbar) a 50 °C y se secó a vacío (15 mbar) a 80 °C produciendo 5,17 g de 1 -(2-etil-butil)- 5 ciclohexilcarbonitrilo con un ensayo de HPLC de 83,5 % (rendimiento 63,7 %).

Claims (14)

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   REIVINDICACIONES

   1. Un proceso para la preparación del compuesto de un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (I):

   imagen1

   (I)

   en la que R1 es alquilo(Ci-C8), preferentemente pent-3-llo, que comprende hacer reaccionar el ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II)

   imagen2

   (II)

   con un agente alquilante y un reactivo de Grlgnard, en el que la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de una amina secundaria.
2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además la preparación de un derivado de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (III):

   OH

   imagen3

   m

   en la que R1 es como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende: a) hidrolizar un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (I):

   imagen4

   (I)

   con H2O en presencia de un ácido fuerte, o con una base acuosa, para obtener un derivado de amida de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (IV);

   imagen5

   (IV)

   b) hacer reaccionar el dicho derivado de amida de ácido ciclohexanocarboxílico con un agente de nitrosilación, para obtener el compuesto de fórmula (III).
3. 3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende además extraer de la solución el compuesto de fórmula (III) ajustando la solución a un pH básico, ajustando después la fase acuosa a un pH de 1 a 10 mediante la adición de un ácido mineral. 4
4. 4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, que comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar un agente halogenante en presencia de una tri-alquilaminajCi-Cs) con un compuesto de fórmula

   (III) como se define en la reivindicación 4, para obtener un compuesto de fórmula (V), en la que X es I, Br, Cl o F:

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5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende además la etapa de acilar un compuesto de fórmula VI'

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   (VI1)

   con un compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula VI:

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   en la que R1 es como se ha definido en la reivindicación 1.
6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende además la etapa de reducir el compuesto de fórmula VI con un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula Vil:

   imagen9
7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además la etapa de acilar el compuesto de fórmula Vil con R4C(0)X', en la que X' es I, Br, Cl o F, para obtener un compuesto de fórmula VIII:

   imagen10

   en la que R4 es alquilo(Ci-C8) y R1 es como se ha definido en la reivindicación 1.
8. 8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el reactivo de Grlgnard se añade al clclohexanocarbonitrilo, en presencia de una amina secundaria, seguido de la adición de un agente alquilante.
9. 9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el reactivo de Grignard es haluro de alquil(Ci-C6)magnesio, haluro de fenil-magnesio, haluro de heteroaril-magnesio o haluro de cicloalqull- magnesio.
10. 10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el agente alquilante es 1- bromo-2-etllbutano.
11. 11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el reactivo de Grignard es cloruro de metilmagnesio.
12. 12. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el proceso es semicontinuo 5 o continuo, preferentemente continuo.
13. 13. Un proceso para la preparación de S-[2-([[1-(2-etilbutil)-ciclohexil]-carbonil]amino)fenil]2-metilpropanotioato que comprende la formación de un compuesto de fórmula (I1):

    10

    imagen11

    que comprende hacer reaccionar el ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II)

    imagen12

    <n)

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    con un agente alquilante y un reactivo de Grignard.
14. 14. Un compuesto de fórmula (IV1):

    NH,

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    (IV’).