ES2573665T3

ES2573665T3 - Derivados de naftiridinas novedosas y el uso de las mismas como inhibidores de quinasa

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Publication number: ES2573665T3
Application number: ES10782280.1T
Authority: ES
Inventors: Tilmann Schuster; Matthias Gerlach; Irene Seipelt; Emmanuel Polymeropoulos; Gilbert MÜLLER; Eckhard Günther; Pascal Marchand; Julien Defaux
Original assignee: Aeterna Zentaris GmbH
Current assignee: Aeterna Zentaris GmbH
Priority date: 2009-11-26
Filing date: 2010-11-24
Publication date: 2016-06-09
Anticipated expiration: 2030-11-24
Also published as: CN102666536B; AU2010323137B2; MX2012006154A; KR20120096545A; CN102666536A; TWI508963B; EP2504336B1; MX345495B; US8461178B2; JP2013512217A; US20110150831A1; ZA201202906B; RU2012120288A; TW201121972A; EP2332939A1; RU2573390C2; HK1170737A1; BR112012012694A2; JP5726202B2; AR079131A1

Abstract

Derivados de naftiridina de formula general I**Fórmula** en la que los sustituyentes R1-R6 tienen los siguientes significados: R1 puede ser (i) hidrogeno, (ii) alquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (iv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vi) halogeno, (vii) ciano, (viii) alcoxi, (ix) carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo, (x) alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo y (xi) NR7R8; R2 puede ser independientemente (i) hidrogeno, (ii) alquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (iv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vi) halogeno, (vii) ciano, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi, (x) amino, (xi) carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo, (xii) alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo y (xiii) NR7R8; R3 puede ser independientemente (i) hidrogeno, (ii) alcanilo C1-C12 sin sustituir o sustituido, alquenilo C1-C12 sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo saturado, sin sustituir o sustituido, (iv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) halogeno, (vi) ciano, (vii) hidroxilo, (viii) alcoxi, (ix) amino, (x) carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo, (xi) alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo y (xii) NR7R8; en la que al menos uno de los sustituyentes R1-R3 tiene que ser un NR7R8 y en la que R7 puede ser hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez estar sustituidos, y en el que el sustituyente alquilo o cicloalquilo puede estar saturado o sin saturar; y R8 puede ser: - C(Y)NR9R10, en el que Y es O y R9 y R10 pueden ser independientemente el uno del otro (i) hidrogeno, (ii) alquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vii) o R9 y R10 juntos pueden ser heterociclilo, - C(Y)NR9R10, en el que Y es S y R9 y R10 pueden ser independientemente el uno del otro (i) hidrogeno, (ii) alquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (viii) o R9 y R10 juntos pueden ser heterociclilo, - C(Y)NR11R12, en el que Y es NH y R11 y R12 pueden ser independientemente el uno del otro (i) hidrogeno, (ii) alquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) o R11 y R12 juntos pueden ser heterociclilo, - C(NR13)R14 en el que R13 es H y R14 puede ser (i) alquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido, (ii) cicloalquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (iv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) heteroarilo sin sustituir o sustituido,

Description

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5

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para producir medicamentos para la modulación de procesos de transducción de la señal celular mal dirigida, en particular para influir sobre la función de las tirosina y serina/treonina quinasas y para el tratamiento de tumores malignos o benignos, tales como, p. ej. aquellos de mamas, próstata, pulmón, colon, piel y ovarios y otros trastornos basados en proliferaciones celulares patológicas. De acuerdo con este aspecto, la presente solicitud describe compuestos novedosos de la serie de las naftiridinas con la Fórmula general I

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Fórmula I

en la que los sustituyentes R1-R6 tienen el siguiente significado:

R1 puede ser

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido,

(iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido,

(iv): arilo sin sustituir o sustituido,

(v): heteroarilo sin sustituir o sustituido,

(vi): halógeno,

(vii) ciano,

(viii) alcoxi,

(ix): carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo,

(x): alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, y

(xi): NR7R8

R2 puede ser independientemente

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido

(iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido,

(iv): arilo sin sustituir o sustituido,

(v): heteroarilo sin sustituir o sustituido,

(vi): halógeno,

(vii) ciano,

(viii) hidroxilo,

(ix): alcoxi,

(x): amino,

(xi): carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo,

(xii) alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, y

(xiii) NR7R8;

R3 puede ser independientemente

(i): hidrógeno,

(ii): alcanilo C1-C12 sin sustituir o sustituido, alquenilo C1-C12 sin sustituir o sustituido,

(iii) heterociclilo saturado, sin sustituir o sustituido,

(iv): arilo sin sustituir o sustituido,

(v): halógeno,

(vi): ciano,

(vii) hidroxilo,

(viii) alcoxi,

(ix): amino,

(x): carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo,

(xi): alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, y

NR7R8; en la que al menos uno de los sustituyentes R1-R3 tiene que ser un NR7R8 y

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Los siguientes compuestos, que surgen de la especificación del respectivo nombre químico del resumen que se da en lo sucesivo en el presente documento, se sintetizaron de acuerdo con los Esquemas de Síntesis 1-4. La caracterización analítica de los compuestos de acuerdo con la invención se llevó a cabo basándose en sus puntos de fusión y/o por espectroscopía de RMN 1H a 300 K y/o espectroscopía de masas.

5 Los productos químicos y solventes que se usaron se obtuvieron comercialmente de proveedores convencionales (Acros, Aldrich, Alfa Aesar, Apollo, Fluka, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) o se sintetizaron.

Ejemplos

10 La invención se explicará con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos sin ser restringida a eso.

Los nombres químicos de las sustancias se generaron usando el programa informático AutoNom 2000 (ISIS ™/ Draw 2.5 SP1; MDL).

15 Ejemplo 1 (reacción de acuerdo con el Esquema 1, etapa 1):

Ejemplo 1.1.1 y Ejemplo 1.1.2: 5-óxido de 3-Bromo-[1,5]naftiridina y 1-óxido de 3-bromo-1,5-naftiridina

imagen13Br Br O

20 Se introdujeron 4,43 g (21,2 mmol, 1 equiv.) de 3-bromo-1,5-naftiridina (W. Czuba, Recueil des Travaux Chimiques des PaysBas 1963, 82, 988-996) en 165 ml de cloruro de metileno. Después se añadieron 5,23 g (21,2 mmol, 1 equiv.) de ácido meta-cloroperbenzoico por porciones a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante

25 18 h. La mezcla se lavó con solución acuosa 1 M de NaOH y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno y después cloruro de metileno /etanol : 98/2 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 3,08 g de 5óxido de 3-bromo-1,5-naftiridina (polvo amarillo pálido) con 64 % de rendimiento y 1,00 g de 1-óxido de 3-bromo-1,5naftiridina (polvo amarillo) con 21 % de rendimiento.

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5-óxido de 3-Bromo-[1,5]naftiridina

Rendimiento: 3,08 g (64 % de teórico).

35 p.f.: 148-149 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,21 (d, 1H); 9,10 (d, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,80 (dd, 1H) ppm. EM: m/z 226 (M+H+).

40

1-óxido de 3-Bromo-[1,5]naftiridina

Rendimiento: 1,00 g (21 % de teórico).

45 p.f.: 153-154 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,86 (d, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,94 (dd, 1H) ppm. EM: m/z 226 (M+H+).

50

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Ejemplo 2 (reacción de acuerdo a Esquema 1, etapa 2):

Ejemplo 2.1.1 y Ejemplo 2.1.2: 7-Bromo-2-cloro-[1,5]naftiridina y 7-Bromo-4-cloro-[1,5]naftiridina

imagen15N

Cl N Br Br

5 Se introdujeron 7,97 g (35,4 mmol, 1 equiv.) de 3-bromo-1,5-naftiridin-5-óxido y 9,9 ml (106,2 mmol, 3 equiv.) de oxicloruro de fósforo en 600 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 h. Cloruro de metileno se evaporó en parte (3/4). Se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH cuidadosamente a 0 ºC. La fase acuosa se

10 extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 1,97 g de 7-bromo-2-cloro-1,5-naftiridina (polvo blanco) con 22 % de rendimiento y 4,16 g de 7-bromo-4-cloro-1,5-naftiridina (polvo blanco) con 48 % de rendimiento.

15 7-Bromo-2-cloro-[1,5]naftiridina

Rendimiento: 1,97 g (22 % de teórico).

p.f.: 168-169 ºC.

20 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ= 9,15 (d, 1H); 8,79 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 7,93 (d, 1H) ppm.

EM: m/z 245 (M+H+).

25 7-Bromo-4-cloro-[1,5]naftiridina

Rendimiento: 4,16 g (48 % de teórico).

p.f.: 162-163 ºC.

30 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,22 (d, 1H); 8,99 (d, 1H); 8,88 (d, 1H); 8,11 (d, 1H) ppm.

EM: m/z 245 (M+H+).

35 Ejemplo 3 (reacción de acuerdo a Esquema 1, etapa 3):

Ejemplo 3.1: 7-Bromo-[1,5]naftiridin-2-ilamina

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2

40 En un reactor sellado, se introdujeron 500 mg (1,23 mmol, 1 equiv.) de 7-bromo-2-cloro-1,5-naftiridina y 7 ml (41,6 mmol, 33 equiv.) de solución acuosa 20 % de amoníaco en 7 ml de dioxano. La mezcla se agitó a 160 ºC durante 24 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadió agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se

45 purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno y después cloruro de metileno /etanol : 98/2 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 220 mg de polvo blanco con 80 % de rendimiento.

Rendimiento: 220 mg (80 % de teórico).

50 p.f.: 168-169 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8,57 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 6,98 (s, 2H) ppm.

EM: m/z 225 (M+H+). 55

Ejemplo 4 (reacción de acuerdo a Esquema 1, etapa 4):

Ejemplo 4.1: 1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-2-il)-3-tercbutil-urea

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3 HH

En un reactor sellado, se introdujeron 300 mg (1,34 mmol, 1 equiv.) de 7-bromo-[1,5]naftiridin-2-ilamina y 305 µl (2,68 mmol, 2 equiv.) de isocianato de tercbutilo en 6 ml de piridina. La mezcla se agitó a 140 ºC durante 24 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó

10 mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno/etanol: 96/4 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 398 mg de polvo blanco con 92 % de rendimiento.

Rendimiento: 398 mg (92 % de teórico).

15 p.f.: > 300 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,83 (s, 1H); 9,07 (s, 1H); 8,86 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 1,44 (s, 9H) ppm.

20 EM: m/z 323 (M+H+); 325 ((M+2)+H+).

Los intermediarios a continuación se sintetizaron de manera análoga a Ejemplo 4,1: (1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-2-il)3-tercbutil-urea).

25 Ejemplo 4.2: 1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-2-il)-3-etil-urea

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3

HH

Rendimiento: 102 mg (77 % de teórico). 30 p.f.: 225-226 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,99 (s, 1H); 9,12 (sl, 1H); 8,85 (d, 1H); 8,67 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 3,37-3,28 (m, 2H); 1,21 (t, 3H) ppm. 35 EM: m/z 295 (M+H+); 297 ((M+2)+H+).

Ejemplo 4.3: 1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-2-il)-3-ciclopropil-tiourea

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HH

40

Rendimiento: 109 mg (58 % de teórico).

p.f.: 233-234 ºC.

45 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11,90 (d, 1H); 11,19 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 3,30-3,24 (m, 1H); 0,92-0,88 (m, 4H) ppm.

EM: m/z 324 (M+H+). 50

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5 Rendimiento: 130 mg (71 % de teórico) p.f.:324-325 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11,45 (s, 1H); 10,36 (s, 1H); 8,92 (d, 1H); 8,82 (d, 1H); 8,39 (d, 1H); 7,79-7,72 (m,

10 3H); 7,40 (t, 2H); 7,15-7,11 (m, 1H) ppm. EM: m/z 341 (M+H+); 345 ((M+2)+H+).

15

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Rendimiento: 144 mg (90 % de teórico)

20 p.f.: 250-252 ºC RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10,13 (s, 1H); 9,63 (sl, 1H); 8,86 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,36-7,28 (m, 5H); 4,54 (d, 2H).

25 EM: m/z 357 (M+H+); 359 ((M+2)+H+).

Ejemplo 4.6: 1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-2-il)-3-fenetil-urea

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HH

30 En una atmósfera de argón, se introdujeron 201 mg (897 µmol, 1 equiv.) de 7-bromo-[1,5]naftiridin-2-ilamina y 294 mg (993 µmol, 1,1 equiv.) de trifosgeno en 10 ml de piridina a 0 ºC. La mezcla se agitó a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadieron 238 µl (1,89 mmol, 2,1 equiv.) de 2-feniletilamina. La mezcla se agitó a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadió agua. La fase

35 acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno/etanol: 96/4 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 80 mg de polvo amarillo con 24 % de rendimiento.

Rendimiento: 80 mg (24 % de teórico). 40 p.f.: 245-246 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10,03 (s, 1H); 9,25 (t, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,36-7,24 (m, 5H); 3,58 (q, 2H); 2,88 (t, 2H) ppm. 45 EM: m/z 371 (M+H+); 373 ((M+2)+H+).

Ejemplo 5 (reacción de acuerdo a Esquema 1, etapa 5):

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CH

3

5 En atmósfera de argón, se introdujeron 100 mg (338 µmol, 1 equiv.) de 1-(7-bromo-[1,5]naftiridin-2-il)-3-etil-urea, 103 mg (676 µmol, 2 equiv.) de ácido 4-metoxifenilborónico, 72 mg (676 µmol, 2 equiv.) de carbonato de sodio y 29 mg (25 µmol, 0,07 equiv.) de tetraquis(trifenilfosfin)paladio en 10 ml de una mezcla de dioxano/H2O (8/2). La

10 mezcla se agitó a 90 ºC durante 2 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente, se hidrolizó y se filtró sobre Celite. El material filtrado se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno/etanol: 99/1 y después cloruro de metileno/etanol: 97/3 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 56 mg de polvo anaranjado con 51 % de rendimiento.

15 Rendimiento: 56 mg (51 % de teórico).

p.f.: 264-265 ºC.

20 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,89 (s, 1H); 9,33 (s a, 1H); 9,12 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,51 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 3,87 (s, 1H); 3,33 (q, 2H); 1,23 (t, 3H) ppm.

EM: m/z 323 (M+H+).

25 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a Ejemplo 5.1: 1-Etil-3-[7-(4-metoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-2il]-urea (1).

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HC

3

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Rendimiento: 58 mg (49 % de teórico).

p.f.: 218-219 ºC.

35 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,88 (s, 1H); 9,30 (t, 1H); 9,16 (d, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 7,57-7,45 (m, 3H); 7,16 (d, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,29-3,16 (m, 2H); 1,23 (t, 3H) ppm.

EM: m/z 353 (M+H+). 40

Ejemplo 5.3: 1-tercButil-3-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-2-il]-urea (3)

imagen26CHimagen27O

3

HC

3

O imagen28

imagen29CH

HCN N N

3

3 HH

imagen30CH

3

O

Rendimiento: 42 mg (35 % de teórico). p.f.: 279-280 ºC.

5 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,71 (s, 1H); 9,33 (s, 1H); 9,13 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,49-7,44 (m, 2H); 7,16 (d, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 1,46 (t, 9H) ppm. EM: m/z 381 (M+H+).

10 Ejemplo 5.4: 1-tercButil-3-[7-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-2-il]-urea (4)

imagen31CHimagen32O

3

HC

3

imagen33O imagen34HCN N N CH

3

3 HH OH

En atmósfera de argón, se introdujeron 100 mg (309 µmol, 1 equiv.) de 1-(7-bromo-[1,5]naftiridin-2-il)-3-tercbutil

15 urea, 230 mg (927 µmol, 3 equiv.) de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, 196 mg (1,854 mmol, 6 equiv.) de carbonato de sodio y 50 mg (43 µmol, 0,14 equiv.) de tetraquis(trifenilfosfin)paladio en 11 ml de una mezcla de dimetilformamida/H2O (10/1). La mezcla se agitó a 80 ºC durante 16 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente, y se ajustó a pH 7 añadiendo solución acuosa de HCl 1M. El material filtrado se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secar. El

20 residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno/etanol: 98/2 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 62 mg de polvo amarillo con 53 % de rendimiento.

Rendimiento: 62 mg (53 % de teórico).

25 p.f.: 286-287 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,69 (s, 1H); 9,42 (s, 1H); 9,33 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,34 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H); 3,94 (s, 3H); 1,46 (t, 9H) ppm.

30 EM: m/z 367 (M+H+).

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a Ejemplo 5.4: 1-tercButil-3-[7-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)[1,5]naftiridin-2-il]-urea (4)

35 Ejemplo 5.5: 1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-2-il]-3-fenetil-urea (5)

imagen35

CH

3

Rendimiento: 50 mg (71 % de teórico). 40 p.f.: 237-238 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,92 (s, 1H); 9,39 (s a, 1H); 9,07 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,39-7,22 (m, 5H); 3,98 (s, 3H); 3,62 (q, 2H); 2,94 (t, 2H) ppm. 45 EM: m/z 373 (M+H+).

Ejemplo 5.6: 1-tercButil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-2-il]-urea (26)

imagen36CHimagen37O

3

HC

3

N imagen38N

H3CN N

HH

CH

3

5 Rendimiento: 40 mg (37 % de teórico) RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz): δ = 9,62 (s, 1H); 9,26 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 3,92 (s, 3H); 1,43 (s, 9H) ppm. 10 EM: m/z 325 (M+H+).

Ejemplo 5.7: 1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-2-il]-3-fenil-urea (27)

imagen39

CH

3

15 Rendimiento: 25 mg (78 % de teórico) p.f.: 270-271 ºC. 20 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11,73 (s, 1H); 10,23 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,45 (s, 1H) ; 8,34-8,29 (m, 2H); 7,78 (d, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,42 (t, 2H); 7,14-7,10 (m, 1H); 3,98 (s, 3H) ppm. EM: m/z 345 (M+H+). 25 Ejemplo 5.8: 1-Bencil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-2-il]-urea (28)

imagen40

CH

3

Rendimiento: 40 mg (60 % de teórico) 30 p.f.: 257-258 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10,00 (s, 1H); 9,75 (m, 1H); 9,10 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,44-7,28 (m, 5H); 4,57 (d, 2H); 3,95 (s, 3H) ppm. 35 EM: m/z 359 (M+H+).

Ejemplo 5.9: 1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-2-il]-3-(4-fenil-butil)-urea (29)

imagen41

CH

3

5 Rendimiento: 32 mg (43 % de teórico)

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz): δ = 9,80 (s, 1H); 9,26 (s, 1H); 9,04 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,25-7,19 (m, 4H); 7,13 (t, 1H); 3,92 (s, 3H) 3,33 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 1,72-1,56 (dm, 4H); ppm.

10 EM: m/z 401 (M+H+).

Ejemplo 6 (reacción de acuerdo a Esquema 1, etapa 6):

15 Ejemplo 6.1: N*7*-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-2,7-diamina

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CH

3

En atmósfera de argón, se introdujeron 200 mg (892 µmol, 1 equiv.) de 7-bromo-1,5-naftiridin-2-ilamina, 196,3 mg

20 (1,07 mmol, 1,2 equiv.) de 3,4,5-trimetoxianilina, 2 mg (2,3 µmol, 0,0025 equiv.) tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 4 mg (6,7 µmol, 0,0075 equiv.) 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo y 120 mg (1,24 mmol, 1,4 equiv.) de tercbutóxido de sodio en 6 ml de tolueno. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 24 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadió agua. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando

25 cloruro de metileno/etanol: 96/4 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 50 mg de polvo amarillo con 17 % de rendimiento.

Rendimiento: 50 mg (17 % de teórico).

30 p.f.: 192-194 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8,58 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,56 (s, 2H); 6,52 (s, 2H); 3,79 (s, 6H); 3,67 (s, 3H) ppm.

35 EM: m/z 327 (M+H+).

Ejemplo 7 (reacción de acuerdo a Esquema 1, etapa 7):

Ejemplo 7.1: 1-Etil-3-[7-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-[1,5]naftiridin-2-il]-tiourea (6)

40

imagen43

CH

3

En un reactor sellado, se introdujeron 88 mg (269 µmol, 1 equiv.) de N*7*-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-2,7diamina y 48 µl(538 µmol, 2 equiv.) de isotiocianato de etilo en 3 ml de piridina. La mezcla se agitó a 140 ºC durante 24 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno /etanol: 96/4 como eluyente. El disolvente

5 se evaporó hasta secar para dar 56 mg de polvo amarillo con 51 % de rendimiento.

Rendimiento: 56 mg (51 % de teórico).

p.f.: 237-238 ºC.

10 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12,21 (t, 1H); 10,84 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,59 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 6,61 (s, 2H); 3,82 (s, 6H); 3,72-3,67 (m, 5H); 1,28 (t, 3H) ppm.

EM: m/z 414 (M+H+). 15 Ejemplo 8 (reacción de acuerdo a Esquema 2, etapa 1):

Ejemplo 8: 7-Bromo-[1,5]naftiridin-4-ilamina

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20

En un reactor sellado, se introdujeron 500 mg (2,04 mmol, 1 equiv.) de 7-bromo-4-cloro-1,5-naftiridina (G. B. Barlin et al. Aust. J. Chem. 1985, 38, 459-465) y 12 ml (71,3 mmol, 35 equiv.) de solución acuosa 20 % de amoníaco en 12 ml de dioxano. La mezcla se agitó a 160 ºC durante 24 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadió

25 agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno y después cloruro de metileno /etanol: 98/2 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 350 mg de polvo blanco con 76 % de rendimiento.

30 Rendimiento: 350 mg (76 % de teórico).

p.f.: 168-169 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8,82 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,08 (s, 2H); 6,79 (d, 1H) ppm. 35 EM: m/z 225 (M+H+).

Ejemplo 9 (reacción de acuerdo a Esquema 2, etapa 2):

40 Ejemplo 9.1: 1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-4-il)-3-tercbutil-urea

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En un reactor sellado, se introdujeron 500 mg (2,23 mmol, 1 equiv.) de 7-bromo-1,5-naftiridin-4-ilamina y 508 µl

45 (4,46 mmol, 2 equiv.) de isocianato de tercbutilo en 5 ml de piridina. La mezcla se agitó a 140 ºC durante 24 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno/etanol: 99/1 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 540 mg de polvo blanco con 75 % de rendimiento.

50 Rendimiento: 540 mg (75 % de teórico).

p.f.: 192-193 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,65 (s, 1H); 8,98 (d, 1H); 8,74 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 1,36 (s, 9H) ppm.

EM: m/z 323 (M+H+); 325 ((M+2)+H+).

5 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a Ejemplo 9.1: 1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-4-il)-3-tercbutilurea.

10

imagen46

Rendimiento: 95 mg (84 % de teórico).

15 p.f.: 222-223 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,69 (s, 1H); 9,01 (d, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,68 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 3,25-3,14 (m, 2H); 1,13 (t, 3H) ppm.

20 EM: m/z 295 (M+H+); 297 ((M+2)+H+).

imagen47

25: Rendimiento: 129 mg (55 % de teórico).

p.f.: 179-180 ºC.

30: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,69 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,67 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 3,59-3,57 (m, 1H); 0,92-1,91 (m, 10H) ppm.

EM: m/z 349 (M+H+); 351 ((M+2)+H+).

35

imagen48

Rendimiento: 202 mg (66 % de teórico). 5 p.f.: 195-196 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10,08 (s, 1H); 10,04 (s, 1H); 9,08 (d, 1H); 8,86 (d, 1H); 8,74 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,08 (t, 1H) ppm. 10 EM: m/z 343 (M+H+); 345 ((M+2)+H+).

HC

2

15

Rendimiento: 140 mg (51 % de teórico).

p.f.: 179-180 ºC.

20 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,85 (s, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,78 (d, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,80 (t, 1H); 5,98-5,87 (m, 1H); 5,26 (dc, 1H); 5,15 (dc, 1H); 3,87-3,82 (m, 2H) ppm.

EM: m/z 307 (M+H+); 309 ((M+2)+H+). 25

imagen49

imagen50

30 Rendimiento: 150 mg (72 % de teórico)

p.f.: 175-177 ºC

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,63 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,68 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,64 (d, 1H);

35 3,89-3,82 (m, 1H); 1,17 (d, 6H).

EM: m/z 309 (M+H+); 311 ((M+2)+H+).

imagen51

5

Rendimiento: 232 mg (98 % de teórico)

p.f.: 138-140 ºC

10 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,87 (s, 1H); 9,01 (d, 1H); 8,78 (d, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,16 (t, 1H); 7,39-7,27 (m, 5H); 4,35 (d, 2H).

EM: m/z 357 (M+H+); 359 ((M+2)+H+). 15

imagen52

20 Rendimiento: 50 mg (23 % de teórico)

p.f.: 158-160 ºC

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,73 (s, 1H); 9,01 (d, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,68 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,67 (t, 1H);

25 3,18 (dt, 2H); 1,51-1,36 (m, 4H); 0,95 (t, 3H). EM: m/z 323 (M+H+); 325 ((M+2)+H+).

30

imagen53

En atmósfera de argón, se introdujeron 217 mg (968 µmol, 1 equiv.) de 7-bromo-[1,5]naftiridin-4-ilamina, 5 ml (34,9 mmol, 27 equiv.) de trietilamina y 316 mg (1,07 mmol, 1,1 equiv.) de trifosgeno en 25 ml de cloruro de metileno 35 a 0 ºC. La mezcla se agitó a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadieron 148 µl (2,2 mmol, 2,1 equiv.) de ciclopropilamina. La mezcla se agitó a reflujo por 1,5 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadió agua. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno/etanol: 96/4 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 196 mg de

40 polvo marrón con 65 % de rendimiento.

Rendimiento: 196 mg (65 % de teórico). p.f.: 205-206 ºC.

5 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,62 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,78 (d, 1H); 8,68 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 2,69-2,63 (m, 1H); 0,72 y 0,47 (s a, 4H) ppm. EM: m/z 307 (M+H+); 309 ((M+2)+H+).

10 Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a Ejemplo 9.6: 1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-4-il)-3ciclopropil-urea.

imagen54

15

Rendimiento: 161 mg (60 % de teórico).

p.f.: 115-116 ºC.

20 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,72 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,76 (d, 1H); 8,68 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,33-7,19 (m, 5H); 3,21 (q, 2H); 2,64 (t, 2H); 1,69-1,61 (m, 2H); 1,55-1,49 (m, 2H) ppm.

EM: m/z 399 (M+H+); 401 ((M+2)+H+). 25

imagen55

30 Rendimiento: 202 mg (70 % de teórico).

p.f.: 201-202 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,62 (s, 1H); 9,01 (d, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,68 (d, 1H); 8,41 (d, 1H); 7,98 (d, 1H);

35 4,25-4,16 (m, 1H); 2,32-2,44 y 1,95-1,84 (m, 4H); 1,75-1,64 (m, 2H) ppm. EM: m/z 321 (M+H+); 323 ((M+2)+H+).

imagen56

5 Rendimiento: 151 mg (52 % de teórico). p.f.: 173-174 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,72 (s, 1H); 8,99 (d, 1H); 8,76 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,68 (t, 1H);

10 3,15 (q, 2H); 1,57-1,47 (m, 2H); 0,96 (t, 3H) ppm. EM: m/z 309 (M+H+); 311 ((M+2)+H+).

Ejemplo 9.13: 1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-urea

15

imagen57

20 p.f.: 181-182 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,99 (s, 1H); 9,04 (d, 1H); 8,82 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,30 (t, 1H); 4,13-4,03 (m, 2H) ppm.

25 EM: m/z 349 (M+H+); 351 ((M+2)+H+).

imagen58

30: Rendimiento: 119 mg (65 % de teórico)

p.f.: 119-121 ºC

35: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,89 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,67 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 7,85 (t, 1H); 7,35-7,21 (m, 5H); 3,45 (dt, 2H); 2,86 (t, 2H).

EM: m/z 371 (M+H+); 373 ((M+2)+H+).

40

imagen59

5 Rendimiento: 55 mg (28 % de teórico) p.f.: 183-185 ºC RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,65 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 7,82 (d, 1H);

10 4,15-4,06 (m, 1H); 1,95-1,24 (m, 8H). EM: m/z 335 (M+H+); 337 ((M+2)+H+).

Ejemplo 9.16: 1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-4-il)-3-(3,3-difluoro-ciclobutil)-urea

15

imagen60

Una solución de 424 mg (2,1 mmol, 1 equiv.) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 5 ml acetonitrilo seco se enfrió a 5 ºC por medio de una mezcla de hielo/NaCl. A esta solución se añadieron lentamente 300 mg (2,1 mmol, 1 equiv.) 20 de clorhidrato de 3,3-difluorociclobutilamina manteniendo la temperatura por debajo de 0 ºC. Después se añadió una solución de 0,59 ml (4,2 mmol, 2 equiv.) de trietilamina en 5 ml de acetonitrilo manteniendo la temperatura por debajo de 0 ºC. Después de completarse la adición, la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna

25 usando cloruro de metileno/etanol: 96/4 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 200 mg de polvo blanco con 34 % de rendimiento. Una mezcla de 200 mg (734 mmol, 1 equiv.) de éster 4-nitro-fenílico del ácido N-3,3-difluorociclobutilcarbámico y 82 mg (367 µmol, 0,5 equiv.) de 7-bromo-[1,5]naftiridin-4-ilamina, y 10 µl (7,34 mmol, 0,1 equiv.) de trietilamina en 2 ml de THF seco se agitó a 60 ºC durante 24 horas. La mezcla de la reacción después se enfrió a temperatura

30 ambiente y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno/etanol: 96/4 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar 101 mg de polvo blanco con 77 % de rendimiento.

Rendimiento: 101 mg (77 % de teórico). 35 p.f.: 184-185 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,70 (s, 1H); 9,03 (d, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,41 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 4,11 (s a, 1H); 3,09-2,64 (m, 4H) ppm.

40 EM: m/z 358 (M+H+) Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a Ejemplo 9.11: 1-(7-Bromo-[1,5]naftiridin-4-il)-3-(3,3difluoro-ciclobutil)-urea.

imagen61

Rendimiento: 157 mg (62 % de teórico). p.f.: 186-187 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,72 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,76 (d, 1H); 8,67 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,66 (t, 1H); 10 3,17 (dt, 2H); 1,51-1,47 (m, 2H); 1,42-1,34 (m, 6H); 0,92 (t, 3H) ppm.

EM: m/z 352 (M+H+).

Ejemplo 10 (reacción de acuerdo a Esquema 2, etapa 3): 15

Ejemplo 10.1: 1-[7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-3-etil-urea (7)

imagen62

20 En atmósfera de argón, se introdujeron 100 mg (338 µmol, 1 equiv.) de 1-(7-bromo-[1,5]naftiridin-4-il)-3-etil-urea, 122 mg (676 µmol, 2 equiv.) de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico, 108 mg (1,02 mmol, 3 equiv.) de carbonato de sodio y 39 mg (34 µmol, 0,1 equiv.) de tetraquis(trifenilfosfin)paladio en 11 ml de una mezcla de dimetilformamida/H2O (10/1). La mezcla se agitó a 80 ºC durante 16 h. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se añadió agua. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se

25 evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando cloruro de metileno/etanol: 96/4 como eluyente. El disolvente se evaporó hasta secar para dar, después de la trituración en éter diisopropílico, 80 mg de polvo blanco con 67 % de rendimiento.

Rendimiento: 80 mg (67 % de teórico).

30 p.f.: 215-216 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,69 (s, 1H); 9,23 (d, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,55-7,50 (m, 2H); 7,17 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,29-3,16 (m, 2H); 1,14 (t, 3H) ppm.

35 EM: m/z 353 (M+H+).

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a Ejemplo 10.1: 1-[7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-4il]-3-etil-urea (7).

40

Ejemplo 10.2: 1-tercButil-3-[7-(3,4-dimetoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (8)

imagen63

5 Rendimiento: 61 mg (52 % de teórico). p.f.: 215-216 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,67 (s, 1H); 9,21 (d, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 7,63 (s, 1H);

10 7,55-7,50 (m, 2H); 7,17 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 1,14 (s, 9H) ppm. EM: m/z 381 (M+H+).

Ejemplo 10.3: 1-Etil-3-[7-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (9)

15

imagen64

20 p.f.: 202-203 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,88 (s, 1H); 9,49 (s, 1H); 9,26 (d, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,77 (t, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,28-3,18 (m, 2H); 1,14 (t, 3H) ppm.

25 EM: m/z 339 (M+H+).

Ejemplo 10.4: 1-Etil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (10)

imagen65

CH

3

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,64 (s, 1H); 9,18 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,56 (s,1H); 8,49 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,68 (t, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,23-3,19 (m, 2H); 1,14 (t, 3H) ppm.

EM: m/z 297 (M+H+).

Ejemplo 10.5: 1-tercButil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (11)

imagen66OHCimagen67CH

3 3

HCN imagen68NH 3 H N

N

N N

CH

3

10 Rendimiento: 52 mg (52 % de teórico). p.f.: 215-216 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,61 (s, 1H); 9,16 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,56 (s,1H); 8,48 (d, 1H); 8,31 (d, 1H);

15 8,25 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 1,37 (s, 9H) ppm. EM: m/z 325 (M+H+).

Ejemplo 10.6: 1-tercButil-3-[7-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (12)

20

imagen69CHimagen70O

3

HC

3

HCN imagen71NH

3

H

O imagen72N CH

3

OH

Rendimiento: 100 mg (62 % de teórico). 25 p.f.: 158-159 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,66 (s, 1H); 9,41 (s, 1H); 9,19 (d, 1H); 8,73 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 1,14 (s, 9H) ppm. 30 EM: m/z 367 (M+H+).

Ejemplo 10.7: 1-tercButil-3-[7-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (13)

imagen73CHimagen74O

3

HC

3

HCN

3

H Cl OH

imagen75

5 Rendimiento: 52 mg (41 % de teórico). p.f.: > 300 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10,57 (s, 1H); 9,67 (s, 1H); 9,21 (d, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,38 (d, 1H);

10 8,06 (s, 2H); 7,65 (s, 1H); 1,38 (t, 9H) ppm. EM: m/z 405 (M+H+) ; 407 ((M+2)+H+) ; 409 ((M+4)+H+).

Ejemplo 10.8: 1-Ciclopropil-3-[7-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (14)

15

imagen76

20 p.f.: 235-236 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,63 (s, 1H); 9,42 (s, 1H); 9,21 (s, 1H); 8,78 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 2,72-2,64 (m, 1H); 0,74 y 0,50 (s a, 4H) ppm.

EM: m/z 351 (M+H+). 25

Ejemplo 10.9: 1-[7-(3,5-Dicloro-4-hidroxi-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-3-etil-urea (15)

HCN

3

H Cl OH

imagen77

imagen78

imagen79

30 Rendimiento: 23 mg (20 % de teórico).

p.f.: > 300 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10,59 (s, 1H); 9,69 (s, 1H); 9,23 (d, 1H); 8,78 (d, 1H); 8,61 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,05 (s, 2H); 7,73 (t, 1H); 3,25-3,17 (m, 2H); 1,14 (t, 3H) ppm. EM: m/z 377 (M+H+) ; 379 ((M+2)+H+) ; 381 ((M+4)+H+).

Ejemplo 10.10: 1-Etil-3-[7-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (16)

imagen80

imagen81

HCN

3

H

CH

3

OH

10 Rendimiento: 60 mg (52 % de teórico).

p.f.: 213-214 ºC.

15 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,69 (s, 1H); 9,19 (d, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,56 (s, 2H); 3,23-3,19 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 1,14 (t, 3H) ppm.

EM: m/z 337 (M+H+). 20

Ejemplo 10.11: 1-Ciclobutil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (17)

imagen82

imagen83

CH

3

25 Rendimiento: 53 mg (53 % de teórico).

p.f.: 215-216 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,57 (s, 1H); 9,19 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,30 (d, 1H);

30 8,26 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 4,26-4,18 (m, 1H); 3,96 (s, 3H); 2,33-2,24 y 1,95-1,86 (m, 4H); 1,75-1,64 (m, 2H) ppm. EM: m/z 323 (M+H+).

Ejemplo 10.12: 1-Ciclopropil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (18)

imagen84

CH

3

5 Rendimiento: 53 mg (58 % de teórico). p.f.: 223-224 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,59 (s, 1H); 9,18 (d, 1H); 8,74 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,32 (d, 1H);

10 8,25 (s, 1H); 7,83 (s a, 1H); 3,96 (s, 3H); 2,71-2,64 (m, 1H); 0,73 y 0,49 (s a, 4H) ppm. EM: m/z 309 (M+H+).

Ejemplo 10.13: 1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-3-propil-urea (19)

15

imagen85

CH

3

20 p.f.: 216-217 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,68 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,07 (s a, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,15 (q, 2H); 1,56-1,49 (m, 2H); 0,96 (t, 3H) ppm.

25 EM: m/z 311 (M+H+).

Ejemplo 10.14: 1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-urea (20)

imagen86

CH

3

Rendimiento: 71 mg (63 % de teórico). p.f.: > 300 ºC.

5 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,95 (s, 1H); 9,22 (d, 1H); 8,76 (d, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,33 (t, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,27 (s, 1H); 4,13-4,02 (m, 2H); 3,96 (s, 3H) ppm. EM: m/z 351 (M+H+).

10 Ejemplo 10.15: 1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-3-(4-fenil-butil)-urea (21)

imagen87

CH

3

p.f.: 185-186 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,66 (s, 1H); 9,18 (d, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,32 (d, 1H);

8,26 (s, 1H); 7,69 (t, 1H); 7,34-7,19 (m, 5H); 3,96 (s, 3H); 3,22 (q, 2H); 2,65 (t, 2H); 1,72-1,64 (m, 2H); 1,56-1,49 (m, 20 2H) ppm.

EM: m/z 401 (M+H+).

Ejemplo 10.16: 1-Ciclohexil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (22)

25

imagen88

CH

3

Rendimiento: 30 mg (30 % de teórico).

30 p.f.: 200-201 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,64 (s, 1H); 9,18 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 3,60-3,58 (m, 1H); 1,21-1,94 (m, 10H); 3,97 (s, 3H) ppm.

35 EM: m/z 351 (M+H+).

Ejemplo 10.17: 1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-3-fenil-urea (23)

imagen89

CH

3

5 Rendimiento: 33 mg (33 % de teórico). p.f.: 294-295 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10,10 (s, 1H); 10,00 (s, 1H); 9,25 (d, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,55 (d, 1H);

10 8,39 (d, 1H); 8,29 (s, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,08 (t, 1H); 3,99 (s, 3H) ppm. EM: m/z 345 (M+H+).

Ejemplo 10.18: 1-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (24)

15

N N CH

3

Ejemplo 10.19: 1-Hexil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (25)

imagen90

imagen91

CH

3

Rendimiento: 50 mg (32 % de teórico). p.f.: 188-189 ºC.

5 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,67 (s, 1H); 9,18 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,68 (t, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,18 (dt, 2H); 1,53-1,46 (m, 2H); 1,40-1,32 (m, 6H); 0,91 (t, 3H) ppm. EM: m/z 352 (M+H+).

10 Ejemplo 10.20: 1-Isopropil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (30)

imagen92

CH

3

RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,58 (s, 1H); 9,18 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,88-3,83 (m, 1H); 1,71 (d, 6H) ppm. 20 EM: m/z 311 (M+H+).

Ejemplo 10.21: 1-Bencil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (31)

imagen93

25: CH3

Rendimiento: 50 mg (38 % de teórico)

30: p.f.:237-238 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,81 (s, 1H); 9,19 (d, 1H); 8,73 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,18 (t, 1H); 7,42-7,29 (m, 5H); 4,42 (d, 2H); 3,97 (s, 3H) ppm.

35: EM: m/z 359 (M+H+).

Ejemplo 10.22: 1-Butil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (32)

imagen94

CH

3

5 Rendimiento: 14 mg (24 % de teórico) p.f.: 219-220 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10,12 (s, 1H); 8,86 (d, 1H); 8,64 (d, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,38 (d, 1H); 7,97 (d, 1H);

10 7,87 (s, 1H); 7,60 (t, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,42-3,40 (m, 2H); 1,68-1,65, 1,50-1,47 y 1,00-0,96 (m, 7H,) ppm. EM: m/z 325 (M+H+).

Ejemplo 10.23: 1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-3-fenetil-urea (33)

15

imagen95

CH

3

20 p.f.: 222-223 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,71 (s, 1H); 9,17 (d, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,38-7,24 (m, 5H); 3,96 (s, 3H); 3,48-3,43 (m, 2H); 2,84 (t, 2H) ppm.

25 EM: m/z 373 (M+H+).

Ejemplo 10.24: 1-Ciclopentil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (34)

imagen96

CH

3

Rendimiento: 14 mg (43 % de teórico) p.f.: 207-208 ºC.

5 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9,60 (s, 1H); 9,18 (d, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 4,10-4,02 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 1,92-1,26 (m, 8H) ppm. EM: m/z 337 (M+H+).

10 Ejemplo 10.25: 1-Ciclopropil-3-[7-(1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (35)

imagen97

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz): δ = 13,13 (s, 1H); 9,54 (s, 1H); 9,19 (s, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,51 (s, 1H); 8,43 (s, 2H); 8,28 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 2,68-2,62 (m, 1H); 0,70 (s, 2H); 0,46 (s, 2H) ppm. 20 EM: m/z 295 (M+H+).

Ejemplo 10.26: 1-Ciclopropil-3-(7-tiofen-3-il-[1,5]naftiridin-4-il)-urea (36)

imagen98

25

p.f.: 228-229 ºC.

30 RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz): δ = 9,58 (s, 1H); 9,29 (s, 1H); 8,74 (d, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,33 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,77 (dd, 1H); 2,68-2,60 (m, 1H); 0,70 (s, 2H); 0,46 2H)ppm.

EM: m/z 311 (M+H+). 35

Ejemplo 10.27: 1-Ciclopropil-3-[7-(2-fluoro-piridin-4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (37)

imagen99

5 Rendimiento: 68 mg (22 % de teórico) p.f.: 226-229 ºC. RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz): δ = 9,65 (s, 1H); 9,32 (s, 1H); 8,82 (dd, 2H); 8,42 (d, 2H); 8,01 (d, 1H); 7,89 (s, 1H);

10 7,84 (s, 1H); 2,68-2,62 (m, 1H); 0,70 (s, 2H); 0,46 (s, 2H) ppm. EM: m/z 324 (M+H+).

Ejemplo 10.28: 1-Ciclopropil-3-{7-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-[1,5]naftiridin-4-il}-urea (38)

15

imagen100

20 p.f.: 127-129 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz): δ = 9,54 (s, 1H); 9,14 (s, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 4,30 (t, 2H); 3,60-3,54 (m, 4H); 2,78 (t, 2H); 2,67-2,60 (m, 1H); 2,47-2,41 (m, 4H); 0,70 (s, 2H); 0,46 (s, 2H) ppm.

25 EM: m/z 408 (M+H+).

imagen101

30

Rendimiento: 80 mg (18 % de teórico) p.f.: 188-190 ºC.

35

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz): δ = 9,63 (s, 1H); 9,21 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,37 (d, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,58 (t, 2H); 7,50 (t, 1H); 2,68-2,62 (m, 1H); 0,70 (s, 2H); 0,46 (s, 2H);ppm.

EM: m/z 305 (M+H+).

Ejemplo 10.30: 1-Ciclopropil-3-[7-(1H-indol-5-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea (40)

imagen102

10 Rendimiento: 100 mg (22 % de teórico)

p.f.: 214-215 ºC.

RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz): δ = 11,27 (s, 1H); 9,62 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 8,74 (d, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,33 (d, 1H);

15 8,12 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,44 (t, 1H); 6,56 (s, 1H); 2,68-2,62 (m, 1H); 0,70 (s, 2H); 0,46 (s, 2H) ppm.

EM: m/z 344 (M+H+).

20 Acciones biológicas de los compuestos de acuerdo con la invención

Ensayos de quinasa libres de células (por tecnología ALPHA)

Se probó el efecto inhibidor de los compuestos de la invención sobre diversas serina/treonina quinasas y tirosina

25 quinasas humanas en ensayos enzimáticos. Se usaron quinasas humanas recombinantes, por ejemplo Aurora-B, cRaf-Mek1-Erk2, Erk2, Pim-1, HIPK1, KDR, TrkA, Yes, c-Abl y otras, en algunos casos como quinasas de longitud completa, en algunos casos como fragmentos truncados -pero que consistían al menos en los dominios quinasa funcionales. Las proteínas quinasas comerciales (Proqinase, Millipore) se usaron como proteínas de fusión recombinantes con una etiqueta GST (glutationa S-transferasa) o una etiqueta His. Dependiendo del tipo de

30 sustrato, las diferentes reacciones de las quinasas se cuantificaron usando cuentas ALPHATM adecuadas (PerkinElmer).

Pruebas

35 Más adelante se describe en detalle el ensayo de quinasa para Aurora-B y se citan resultados seleccionados de la prueba. Para determinar el valor IC50, las potenciales sustancias inhibidoras se investigaron para 10 concentraciones graduadas semilogarítmicamente de 3,16 nM-100µM.

Ensayo de Aurora-B: se incubaron la sustancia de prueba, 1,25 ng de Aurora-B (n.º 14-835, Upstate/ Millipore), ATP

40 10µM y sustrato PLK biotinilado 15 nM (n.º 1300, Señalización celular) en una placa Optiplate de 384 cavidades (Perkin Elmer) en un volumen de 15 µl durante 1 hora en Tris 25 mM, MgCl2 10 mM, Tween-20 al 0,1 %, NaVO4 100 µM, DTT 2 mM a pH 7,5. La reacción de la quinasa se detuvo añadiendo 10 µl de la mezcla de cuentas ALPHA (10 µg/ml, n.º 6760617/ PerkinElmer), se preincubaron con anticuerpo anti-fosfo PLK (100 pM, n.º 5070, Señalización celular), en Tris 25 mM, NaCl 200 mM, EDTA 100 mM y BSA AL 0,3 %, y se dejó en reposo durante toda la noche.

45 La luminiscencia se detectó la mañana siguiente en un instrumento Envision (Perkin Elmer).

Evaluación

50 Los cálculos de los valores del % de inhibición en función de la concentración de la sustancia se realizaron por medio de la siguiente fórmula a partir de los datos en bruto determinados en el lector Envision:

imagen103

Los controles se determinaron 16 veces. Los controles del 0 % no contenían ATP mientras que los controles del 100 % no contenían sustancia de prueba. Los valores IC50 se determinaron con GraphPadPrism.

Los compuestos de la invención mostraron una efectiva inhibición de Aurora-B y parcialmente contra Erk2 (véase la tabla 1).

Tabla 1: Resultados de la prueba del ensayo de quinasa (IC50 [µM] para ATP 10µM)

Ejemplo: Aurora-B cRaf-Mek-Erk Erk2

1: 2,23 1,55 1,13

2: 0,624 0,621 0,742

3: 0,805 1,12 1,72

4: 0,227 0,339 0,702

5: 0,171 0,008 0,733

7: 0,136 aprox. 100 >100

8: 0,714 aprox. 100 >100

9: 0,370 >31,6 aprox. 100

10: 0,038 >31,6 >100

11: 0,112 12,6 >31,6

12: 1,58 >31,6 >100

13: 0,500 11,0 >100

14: 0,108 18,1 >100

15: 0,227 7,85 >31,6

16: 3,85 >31,6 >31,6

17: 0,048 2,17 >100

18: 0,013 7,45 >100

19: 0,026 9,74 >100

20: 0,129 27,3 >100

21: 0,141 16,9 >31,6

22: 0,354 >31,6 >100

23: 1,257 >100 >100

24: 0,784 26,190 >100

25: 0,885 >100 >100

26: 0,260 0,096 0,429

27: 1,139 0,157 0,191

28: 0,579 0,005 0,003

30: 0,137 2,170 >100

31: 0,066 >100 >100

32: 0,164 12,770 >31,6

33: 0,086 16,630 >100

34: 0,108 0,676 4,079

35: 0,085 4,654 >100

36: 0,103 3,847 >100

37: 0,935 10,260 >100

imagen104

Claims

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

(ii) alquilo saturado o sin saturar, sin sustituir o sustituido,

R6 puede ser independientemente:

5 (iii) hidrógeno,

(iv) alcanilo C1-C12 sin sustituir o sustituido, alquenilo C1-C12 sin sustituir o sustituido,

R5 puede ser:

10 (i) arilo sin sustituir o sustituido,

(ii) heteroarilo sin sustituir o sustituido,

(iii) NR15R16, en el que R15 y R16 pueden ser, independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilciclilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo,

15 alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez estar sustituidos,
4. Derivados de naftiridina de fórmula general I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 20 seleccionadas entre el grupo que consiste en:

o R15 y R16 son juntos heterociclilo, en donde el heterociclilo puede, por su parte, a su vez estar sustituido, y en donde los sustituyentes alquilo o cicloalquilo pueden estar saturados o sin saturar.

n.º

Estructura Nombre

1

1-Etil-3-[7-(4-metoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-2il]-urea

2

1-[7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-2-il]-3etil-urea

3

1-tercButil-3-[7-(3,4-dimetoxi- fenil)-[1,5]naftiridin-2-il]-urea

4

1-tercButil-3-[7-(4-hidroxi-3-metoxi- fenil)-[1,5]naftiridin-2-il]-urea

5

1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-2il]-3-fenetil-urea

6

1-Etil-3-[7-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-[1, 5]naftiridin-2-il]-tiourea

7

1-[7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-3etil-urea

8

1-tercButil-3-[7-(3,4-dimetoxi- fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

9

1-Etil-3-[7-(4-hidroxi-3-metoxi- fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

10

imagen7 1-Etil-3-[7-(-metil-1H-pirazol-4il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

11

1-tercButil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

12

1-tercButil-3-[7-(4-hidroxi-3-metoxi- fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

13

1-tercButil-3-[7-(3,5-dicloro-4-hidroxi- fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

14

1-Ciclopropil-3-[7-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)[1,5]naftiridin-4-il]-urea

15

imagen8 1-[7-(3,5-Dicloro-4-hidroxi- fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-3-etil-urea

16

1-Etil-3-[7-(4-hidroxi-3,5-dimetil- fenil)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

17

1-Ciclobutil-3-[7-(1-metil-IH-pirazol-4il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

18

1-Ciclopropil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

19

1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4il]-3-propil-urea

20

1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4il]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-urea

21

1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4il]-3-(4-fenil-butil)-urea

22

1-Ciclohexil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

23

1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4il]-3-fenil-urea

24

1-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-3-[7-(1-metil-1H-pirazol4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

25

1-Hexil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

26

1-tercButil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4il)-[1,5]naftiridin-2-il]-urea

27

1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-2il]-3-fenil-urea

28

1-Bencil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4il)-[1,5]naftiridin-2-il]-urea

29

imagen9 1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-2il]-3-(4-fenil-butil)-urea

30

imagen10 1-Isopropil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

31

1-Bencil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

32

1-Butil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

33

1-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,5]naftiridin-4il]-3-fenetil-urea

34

imagen11 1-Ciclopentil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

35

1-Ciclopropil-3-[7-(1H-pirazol-4- il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

36

1-Ciclopropil-3-(7-tiofen-3-il-[1,5]naftiridin-4il)-urea

37

1-Ciclopropil-3-[7-(2-fluoro-piridin-4il)-[1,5]naftiridin-4-il]-urea

38

1-Ciclopropil-3-{7-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1Hpirazol-4-il]-[1,5]naftiridin-4-il}-urea

imagen12

5

10

15

20

25

30

35
15.

Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 en donde el medicamento comprende adicionalmente al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.
16.

Uso de acuerdo con la reivindicación 15 en donde la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona entre el grupo que consiste en: asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, talidomida, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilstilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, oxaliplatino, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, gemcitabina, taxotere, BCNU, CCNU, DTIC, herceptina, avastina, erbitux, sorafenib (nexavar), imatinib (gleevec, glivec), gefitinib (iressa), erlotinib (tarceva), rapamicina, actinomicina D, sunitinib (sutent), dasatinib (sprycel), nilotinib (tasigna), lapatinib (tykerb, tyverb), vatalanib.
17.

Medicamento para tratar trastornos que son el resultado de procesos de transducción de la señal celular mal dirigida, que comprende al menos un derivado de naftiridina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
18.

Medicamento de acuerdo con la reivindicación 17 para el tratamiento de trastornos basados en proliferaciones celulares patológicas tales como restenosis, psoriasis, arteriosclerosis y cirrosis hepática.
19.

Medicamento de acuerdo con la reivindicación 17 para el tratamiento de oncosis malignas o benignas, en particular de la mama, la próstata, el pulmón, la piel, el colon y los ovarios.
20.

Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 17-19, que comprende un derivado de naftiridina en combinación con al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional y/o vehículos y/o auxiliares farmacéuticamente aceptables.
21.

Proceso para preparar un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado por que se procesan uno o más derivados de naftiridina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para dar preparados farmacéuticos o se convierten en una forma terapéuticamente útil con vehículos y/o auxiliares aceptables.