JP5726202B2

JP5726202B2 - 新規なナフチリジン誘導体及びそのキナーゼ阻害剤としての使用

Info

Publication number: JP5726202B2
Application number: JP2012540415A
Authority: JP
Inventors: シュスターティルマン; ゲアラッハマティアス; ザイペルトイレーネ; エマニュエル　ポリメロポウロス; ポリメロポウロスエマニュエル; ミュラーギルベアト; エックハルト　ギュンター; ギュンターエックハルト; マルシャンパスカル; デフォージュリアン
Original assignee: Aeterna Zentaris GmbH
Current assignee: Aeterna Zentaris GmbH
Priority date: 2009-11-26
Filing date: 2010-11-24
Publication date: 2015-05-27
Anticipated expiration: 2030-11-24
Also published as: ZA201202906B; EP2332939A1; MX345495B; IL219646A0; US20110150831A1; ES2573665T3; AU2010323137B2; JP2013512217A; TWI508963B; CN102666536B; TW201121972A; BR112012012694A2; RU2012120288A; EP2504336A1; MX2012006154A; CA2781818A1; HK1170737A1; NZ600042A; CN102666536A; KR20120096545A

Description

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、ナフチリジン型のキナーゼモジュレーター及びその調製並びに誤った細胞のシグナル伝達プロセスを調節するための、特に、チロシン及びセリン／トレオニンキナーゼの機能に影響を与えるための並びに異常な細胞増殖に基づく悪性の又は良性の腫瘍及び他の疾患、例えば、再狭窄、乾癬、動脈硬化症及び肝硬変症などの治療のための医薬品としての使用に関する。

従来技術
プロテインキナーゼの活性は、細胞のシグナル伝達プロセスの中心的な事象である。異常なキナーゼ活性化は、様々な病状において観察されている。従って、キナーゼを標的とする阻害は、基本的な治療目的である。

タンパク質のリン酸化は一般に細胞外シグナルによって開始され、これは種々の細胞の事象、例えば、代謝プロセス、細胞成長、細胞移動、細胞分化、膜輸送及びアポトーシスなどを制御するための普遍の機構を表す。このタンパク質のリン酸化に対しては、キナーゼのタンパク質ファミリーがその要因となっている。これらの酵素は、特異的基質タンパク質へのホスフェート転移を触媒する。この基質特異性に基づいて、これらのキナーゼは２つの主要なクラス、即ち、チロシンキナーゼとセリン／トレオニンキナーゼとに分けられる。受容体型チロシンキナーゼ並びに細胞質のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼは、細胞のシグナル伝達の重要なタンパク質である。これらのタンパク質の過剰発現又は変性は、異常な細胞増殖に基づく疾患において主要な役割を果たしている。この疾患には、とりわけ物質代謝疾患、結合組織及び血管の疾患、並びに悪性腫瘍及び良性腫瘍が含まれる。それらは、腫瘍が発生及び発達する際にしばしば癌遺伝子として、即ち異常に構成的に活性なキナーゼタンパク質として生じる。この過剰なキナーゼ活性化の結果、例えば、細胞増殖が制御不能となり、そして細胞死は減少する。また、腫瘍を誘導する増殖因子の刺激は、キナーゼの過剰刺激の原因となることがある。従って、キナーゼモジュレーターの開発は、キナーゼによって影響を受ける全ての異常なプロセスにとって特に興味深いものである。

従って、本発明は、受容体型チロシンキナーゼ並びに細胞質のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼのモジュレーターとして好適な新規化合物を生成することに関する。誤ったシグナル伝達カスケード−例えば、Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋの場合−において縦に並んで結合されているキナーゼの全てが、発癌性キナーゼとして又は構成的に活性な酵素として存在する必要がないので、本発明において非活性キナーゼは治療標的タンパク質であると考えるべきである、即ち、新規な化合物は活性キナーゼ及び非活性キナーゼの両方に結合でき、従って、シグナル伝達に影響を与え得る。

ナフチリジン誘導体は、医薬品産業において、薬力学的に活性な化合物として及び合成の構成単位として多くの用途が見出されている。

ナフチリジン誘導体は、文献ＢＭＣＬ２００９，１９，３５６８においてＭＣＨ１Ｒ阻害剤として、特許文献ＷＯ２００８／１５３７５２号において脂肪酸アミド加水分解酵素の調整剤として並びに特許文献ＤＥ２６５０８２６号、ＷＯ００／２１９５２号、ＷＯ００／４３３８３号、ＷＯ０１／０７４３２号、ＷＯ０２／０５６８８２号、ＷＯ０２／０８２２４号及びＷＯ２００６／０２１４４８号において抗菌剤として記載されている。特許文献ＷＯ９９／５８５３３号、ＵＳ２００７／０１６０５３８号において、及び参考文献ＢＭＣＬ２００１，１１，１９０７において、ナフチリジンはオレキシン−１受容体アンタゴニストとして記載されている。置換されたナフチリジンは、特許文献ＷＯ２００００６６５８３号にチロシンキナーゼ阻害剤として及び特許出願ＷＯ２００８１５０８２７号にＰＩ３キナーゼ阻害剤として記載されている。

本発明の説明
本発明は、ナフチリジン型のキナーゼモジュレーター及びその調製並びに誤った細胞のシグナル伝達プロセスの調節のための、特に、チロシン及びセリン／トレオニンキナーゼの機能に影響を与えるための並びに異常な細胞増殖に基づく悪性の又は良性の腫瘍及び他の疾患、例えば、再狭窄、乾癬、動脈硬化症及び肝硬変症などの治療のための医薬品としての使用に関する。

ここで驚くことに、例えば、尿素、チオ尿素、グアニジン又はアミジン基によって第２位、第３位又は第４位で置換されたナフチリジン系由来の新規な化合物が、誤った細胞のシグナル伝達プロセスの調節のための医薬品の製造に、特に、チロシン及びセリン／トレオニンキナーゼの機能に影響を与えることに並びに例えば、胸、前立腺、肺、結腸、肌及び卵巣の悪性の又は良性の腫瘍、及び異常な細胞増殖に基づく他の疾患の治療に適していることが判明した。この態様によれば、本出願は、一般式Ｉ

（式中、置換基Ｒ１〜Ｒ６は以下の意味を有する：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｉｖ）非置換又は置換のアリール、
（ｖ）非置換又は置換のヘテロアリール、
（ｖｉ）ハロゲン、
（ｖｉｉ）シアノ、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｘ）アルコキシ、
（ｘ）アミノ、
（ｘｉ）カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル又はアルコキシカルボニルアルキル、
（ｘｉｉ）アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、及び
（ｘｉｉｉ）ＮＲ７Ｒ８
であってよく、
その際、置換基Ｒ１〜Ｒ３のうち少なくとも１つはＮＲ７Ｒ８でなければならず、
ここで、Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであってよく、且つアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール置換基は、これらの部分のために、順に置換されてよく、
且つＲ８は、
−Ｃ（Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、ＹはＯ、Ｓであり且つＲ９及びＲ１０は互いに独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換又は置換のアリール、
（ｖｉ）非置換又は置換のヘテロアリールであってよく、
（ｖｉｉ）又はＲ９及びＲ１０は一緒になってヘテロシクリルであってよい）、
−Ｃ（Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、ＹはＮＨであり且つＲ１１及びＲ１２は互いに独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換又は置換のアリール、
（ｖｉ）非置換又は置換のヘテロアリールであってよく、
（ｖｉｉ）又はＲ１１及びＲ１２は一緒になってヘテロシクリルであってよい）、
−Ｃ（ＮＲ１３）Ｒ１４（式中、Ｒ１３はＨであり且つＲ１４は
（ｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉ）非置換又は置換のシクロアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｉｖ）非置換又は置換のアリール、
（ｖ）非置換又は置換のヘテロアリールであってよい）
であってよく、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換又は置換のアリール、
（ｖｉ）非置換又は置換のヘテロアリール、
（ｖｉｉ）ハロゲン、
（ｖｉｉｉ）シアノ、
（ｉｘ）ヒドロキシル、
（ｘ）アルコキシ、
（ｘｉ）ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであってよく、且つアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール置換基は、それらの部分のために、順に置換されてよいか、
又はＲ１５及びＲ１６は一緒になってヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、それらの部分のために、順に置換されてよい）、
（ｘｉｉ）ＯＲ１７（式中、Ｒ１７はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであってよく、且つアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール置換基は、それらの部分のために、順に置換されてよい）、
（ｘｉｉｉ）ＳＲ１８（式中、Ｒ１８はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであってよく、且つアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール置換基は、それらの部分のために、順に置換されてよい）
であってよく、
ここで置換基Ｒ４〜Ｒ６のうち少なくとも１つは非置換又は置換の（ヘテロ）アリール又はＮＲ１５Ｒ１６でなければならない）
のナフチリジン系由来の新規な化合物を記載している。

本発明の目的のための用語「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）、又はヨウ素（Ｉ、ヨード）原子のうちの１つ、適切であれば、複数を意味する。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」及び「過ハロゲン」との呼称は、それぞれ、２つ、３つ及び４つの置換基（各置換基は独立してフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されてよい）を指す。「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素又は臭素原子を意味する。

用語「アルキル」には、本発明の目的の場合、分枝鎖状又は直鎖状であり且つ非置換又は一置換もしくは多置換の、炭素数１〜１２の非環式の飽和又は不飽和の炭化水素基、即ち、Ｃ_１−１２−アルカニル、Ｃ_２−１２−アルケニル及びＣ_２−１２−アルキニルが含まれる。この文脈では、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し且つアルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキルは好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−ＣＨ_３）、プロピニル（−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、及びオクチニルを含む群から選択される。

本願明細書で使用される「アルコキシ」との用語は、−Ｏ（アルキル）、例えば、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＯＣ（ＣＨ_３）_３（ここでアルキルは本願明細書に記載される通りである）を意味する。

「シクロアルキル」との用語は、本発明の目的の場合、飽和又は不飽和であってよい、炭素数３〜１２の環式炭化水素基を意味する。一般構造式Ｉの化合物への結合は、任意の可能なシクロアルキル基の環員を介して行うことが可能である。シクロアルキル基は二環式又は多環式系の一部であってもよい。

「ヘテロシクリル」との用語は、少なくとも１つ、適切であれば、２、３、４又は５つのヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は同一又は異なり、環状基は飽和又は不飽和であるが、芳香族ではない、３、４、５、６、７又は８員環の環状有機基を表す。一般構造式Ｉの化合物への結合は、任意の可能なヘテロシクリル基の環員を介して行うことが可能である。ヘテロ環は二環式又は多環式系の一部であってもよい。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロシクリル基の場合、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルを含む群から選択されることが好ましい。

「アリール」との用語は、本発明の目的の場合、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素、とりわけフェニル、ナフチル及びアントラセニルを意味する。これらの基は、他の飽和、（部分的）不飽和又は芳香族環系に融合されてもよい。一般構造式Ｉの化合物への結合は、任意の可能なアリール基の環員を介して行うことが可能である。

「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１つ、適切であれば、２、３、４又は５つのヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は同一又は異なる、５、６又は７員環の環状芳香族基を表す。一般構造式Ｉの化合物への結合は、任意の可能なヘテロアリール基の環員を介して行うことが可能である。ヘテロ環は二環式又は多環式系の一部であってもよい。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニルを含む群から選択されるヘテロアリール基が好ましい。

「アルキル−シクロアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「アルキル−アリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」との用語は、本発明の目的の場合、アルキル及びシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが上で定義された意味を有し、且つシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基が一般構造式Ｉの化合物にＣ_１〜８−アルキル基を介して結合されることを意味する。

「アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルキル−シクロアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「アルキル−アリール」、及び「アルキル−ヘテロアリール」に関して置換される用語は、本発明の目的の場合、明細書又は特許請求の範囲において上で明確に定義されない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−ＮＨ_２、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ_２−アルキル、ＮＨＳＯ_２−アリール、ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、ＮＯ_２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ＯＨ、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＳＯ_２−アルキル、ＯＳＯ_２−シクロアルキル、ＯＳＯ_２−アリール、ＯＳＯ_２−ヘテロアリール、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）_２、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）_２、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯ_２−シクロアルキル、ＣＯ_２−ヘテロシクリル、ＣＯ_２−アリール、ＣＯ_２−ヘテロアリール、ＣＯ_２−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ_２−アルキル−ヘテロシクリル、ＣＯ_２−アルキル−アリール、ＣＯ_２−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）_２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ−アルキル、ＳＯ_２ＮＨ−アリール、ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２Ｏ−アルキル、ＳＯ_２Ｏ−アリール、ＳＯ_２Ｏ−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール置換基による１つ以上の水素原子の置換を意味し、且つｎは１、２又は３の値を有してよく、且つアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール置換基は順にそれら自体が置換されてよい。

置換基は同一又は異なってよく、且つ置換はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の任意の可能な位置で行われてよい。

１回より多く置換された基は、１回より多く置換されたもの、例えば、２回又は３回、異なる又は同じ原子で、例えば、３回ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３の場合のように同じ炭素原子で、又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ_２の場合のように異なる位置で置換されたものを意味する。１回より多い置換は、同一又は異なる置換基を用いて行ってよい。

一般式Ｉの本発明の化合物が少なくとも１つの非対称の中心を有する場合、それらはラセミ化合物の形態で、純粋な鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の形態で又はこれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物の形態で存在してよい。混合物における立体異性体のあらゆる混合比が可能である。従って、例えば、１つ以上のキラル中心を有し且つラセミ化合物として生じる一般式Ｉの本発明の化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学異性体、即ち、鏡像異性体又はジアステレオ異性体に分離することができる。分離は、キラル相でのカラム分離によって又は光学的に活性な溶媒からの再結晶によって又は光学的に活性な酸又は塩基の使用によって又は光学的に活性な試薬、例えば、光学的に活性なアルコールによる誘導、及びその後のラジカルの除去を通して行ってよい。

可能であれば、本発明の化合物は互変異性体の形態で存在してよい。

一般式Ｉの本発明の化合物は、それらが十分に塩基性の基、例えば、第１級、第２級又は第３級アミンを含有する場合、無機酸及び有機酸を用いてその生理学的に許容性の塩に変換されてよい。一般構造式Ｉの本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、スルホ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ブドウ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸によって形成される。形成される塩は、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、スルホ酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩である。更に、本発明の化合物で形成された塩の化学量論比は、１の整数倍又は非整数倍であってよい。

一般式Ｉの本発明の化合物は、それらが十分に酸性の基、例えば、カルボキシル基を有する場合には、無機塩基及び有機塩基を用いて、その生理学的に許容性の塩に変換されてよい。好適な無機塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン及びリシンである。更に、本発明の化合物で形成された塩の化学量論比は、１の整数倍又は非整数倍であってよい。

同様に、溶媒和物、特に、例えば、溶媒又は水溶液からの結晶化によって得られる本発明の化合物の水和物が好ましい。この場合、１個、２個、３個又は任意の数の溶媒和物分子又は水分子と、本発明の化合物とが結合し、溶媒和物及び水和物を得ることができる。

化学物質が、多形形態又は変態として称される種々の配列状態で存在する固体を形成することは公知である。多形物質の種々の変態は、それらの物理的性質が広く変化してよい。一般式Ｉの本発明の化合物は、種々の多形形態で存在してよく、所定の変態は準安定的であってよい。

最も好ましいものは、以下の選択から選ばれる一般式Ｉの化合物である：
１−エチル−３−［７−（４−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（１）
１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−エチル−尿素（２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（３）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（４）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−フェネチル−尿素（５）
１−エチル−３−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−チオ尿素（６）
１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−エチル−尿素（７）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（８）
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（９）
１−エチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１０）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１１）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１３）
１−シクロプロピル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１４）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−エチル−尿素（１５）
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１６）
１−シクロブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１７）
１−シクロプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１８）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−プロピル−尿素（１９）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素（２０）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素（２１）
１−シクロヘキシル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（２２）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−フェニル−尿素（２３）
１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（２４）
１−ヘキシル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（２５）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（２６）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−フェニル−尿素（２７）
１−ベンジル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（２８）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素（２９）
１−イソプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３０）
１−ベンジル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３１）
１−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３２）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−フェネチル−尿素（３３）
１−シクロペンチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３４）
１−シクロプロピル−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３５）
１−シクロプロピル−３−（７−チオフェン−３−イル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−尿素（３６）
１−シクロプロピル−３−［７−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３７）
１−シクロプロピル−３−｛７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジン−４−イル｝−尿素（３８）
１−シクロプロピル−３−（７−フェニル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−尿素（３９）
１−シクロプロピル−３−［７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（４０）

本発明による一般式Ｉのナフチリジンは、医薬品での使用に、特に、ヒト、哺乳類及び家禽における誤った細胞のシグナル伝達プロセスから生じる疾患の治療のための薬剤としての使用に適している。哺乳類とは、家畜、例えば、馬、ウシ、犬、猫、野ウサギ、ヒツジなどであってよい。

本発明の更なる態様によれば、ヒト及び他の哺乳類における誤った細胞のシグナル伝達プロセスから生じる疾患の治療方法であって、一般式Ｉによる少なくとも１種のナフチリジンを、これらの疾患の治療に有効な量でヒト又は別の哺乳類に投与することを特徴とする、前記治療方法が提供される。治療のために投与されるべき、本発明によるそれぞれのナフチリジンの、治療的に有効な投与量は、特に、疾患の種類及び段階、患者の年齢、体重及び性別、投与のタイプ並びに治療期間に依存する。本発明による医薬品は、液体、半固体及び固体の薬学的形態として投与することができる。これは、それぞれの場合に、エアロゾル、粉末、散布粉末、及び散布剤、錠剤、例えば、糖衣錠剤、エマルション、泡、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、ペースト、ピル、香錠、カプセル又は坐薬の形態で適した方法で行われる。

薬学的形態は、利用される薬学的形態に応じて、本発明の少なくとも１つの成分の他に、適切であれば、例えば、特に、溶媒、溶液促進剤、可溶化剤、乳化剤、湿潤剤、消泡剤、ゲル化剤、増粘剤、塗膜形成剤、バインダー、緩衝剤、塩形成剤、乾燥剤、流動調節剤、充填剤、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、離型剤、潤滑剤、崩壊剤、並びに味及び臭気のマスキングを含む。助剤、及び利用されるべきその量の選択は、選択される薬学的形態に依存し且つ当業者に公知の配合に基づく。

本発明による医薬品は、好適な投与形で、経皮的に皮膚に、溶液、懸濁液、エマルジョン、泡沫剤、軟膏剤、ペースト剤又はプラスターとして；口腔粘膜及び舌粘膜を介して頬、舌又は舌下に、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、リンクタス剤又はうがい薬として；胃粘膜及び腸粘膜を介して、腸に、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液又はエマルジョンとして；直腸粘膜を介して直腸に、坐剤、レクタルカプセル剤又は軟膏剤として；鼻粘膜を介して鼻に、滴剤、軟膏剤又は噴霧剤として；気管支上皮及び肺胞上皮を介して肺に、又は吸入によって、エアロゾル又は吸入剤として；結膜を介して結膜に、点眼剤、眼軟膏剤、眼科錠剤（eye tablet）、ラメラ、又は洗眼剤として；生殖器粘膜を介して膣内に、膣球、軟膏剤及び洗浄剤として、子宮内に、子宮ペッサリーとして；誘導尿路を介して尿道内に、洗浄剤、軟膏剤又は薬用ブジーとして；動脈中に、動脈内への注射剤として；静脈中に、静脈内への注射剤又は注入剤として；皮膚中に、皮膚内への注射剤又は植込錠として；皮膚下に、皮下への注射剤又は植込錠として；筋肉中に、筋肉内への注射剤又は植込錠として；腹腔中に、腹腔内への注射剤又は注入剤として投与してよい。

本発明による一般構造式Ｉの化合物の医薬品作用は、実用的な療法の必要条件の観点において、好適な措置によって延長できる。この目的は、化学的及び／又は薬学的手段によって達成できる。作用延長の達成の例は、植込錠、リポソーム、遅延放出形態、ナノ粒子懸濁液及び本発明による化合物のいわゆるプロドラッグの使用、低溶解性の塩及び錯体の形成、又は結晶懸濁液の使用である。

本発明による化合物は、個々の物質として又は他の物質、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、サリドマイド、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスファート、フルダラビンホスファート、フルオキシメステロン、フルトアミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルタート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオナート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、ヘルセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ（ネクサバール）、イマチニブ（グリベック）、ゲフィチニブ（イレッサ）、エルロチニブ（タルセバ）、ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、スニチニブ（スーテント）、ダサチニブ（スプリセル）、ニロチニブ（タシグナ）、ラパチニブ（タイケルブ、タイバーブ）、バタラニブと組み合わせて使用できる。

特に本願明細書では、以下の群のナフチリジンの少なくとも１つの化合物を含む医薬品が好ましい：
１−エチル−３−［７−（４−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（１）
１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−エチル−尿素（２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（３）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（４）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−フェネチル−尿素（５）
１−エチル−３−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−チオ尿素（６）
１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−エチル−尿素（７）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（８）
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（９）
１−エチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１０）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１１）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１３）
１−シクロプロピル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１４）
１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−エチル−尿素（１５）
１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１６）
１−シクロブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１７）
１−シクロプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１８）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−プロピル−尿素（１９）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素（２０）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素（２１）
１−シクロヘキシル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（２２）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−フェニル−尿素（２３）
１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（２４）
１−ヘキシル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（２５）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（２６）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−フェニル−尿素（２７）
１−ベンジル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（２８）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素（２９）
１−イソプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３０）
１−ベンジル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３１）
１−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３２）
１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−フェネチル−尿素（３３）
１−シクロペンチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３４）
１−シクロプロピル−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３５）
１−シクロプロピル−３−（７−チオフェン−３−イル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−尿素（３６）
１−シクロプロピル−３−［７−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３７）
１−シクロプロピル−３−｛７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジン−４−イル｝−尿素（３８）
１−シクロプロピル−３−（７−フェニル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−尿素（３９）
１−シクロプロピル−３−［７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（４０）

これらの化合物は、遊離塩基として又は生理学的に許容性の酸の塩として存在できる。

化学合成
一般式Ｉの化合物は、以下のスキーム１〜４によって得られる：

出発材料は市販されているか又はそれ自体が公知の手順によって調製できる。

使用されるべき任意の溶媒及び助剤、適切であれば、使用されるべき反応パラメータ、例えば、反応の温度及び時間は、当業者にその専門知識のために公知である。

次の化合物は、以下の調査からそれぞれの化学名の記述から明らかであり、これらは合成スキーム１〜４に従って合成された。本発明による化合物の分析特性は、それらの融点によって及び／又は３００Ｋでの^１Ｈ−ＮＭＲ分光学及び／又は質量分析によって実行できる。

使用される化学物質及び溶媒は、通常の供給者（Ａｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｆｌｕｋａ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ等）から商業的に得られるか又は合成された。

実施例
本発明を、以下の実施例によって更に詳細に説明するが、それに制限されるものではない。

物質の化学名は、ＡｕｔｏＮｏｍ２０００Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＳＩＳ（商標）／Ｄｒａｗ２．５ＳＰ１；ＭＤＬ）を用いて得られた。

実施例１（スキーム１、第１段階による反応）
実施例１．１．１及び実施例１．１．２：３−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−５−オキシド及び３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−１−オキシド

４．４３ｇ（２１．２ミリモル、１当量）の３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（W. Czuba, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1963, 82, 988-996）を１６５ｍｌの塩化メチレンに導入した。５．２３ｇ（２１．２ミリモル、１当量）のメタ−クロロ過安息香酸を次に０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１Ｍの水性ＮａＯＨ溶液と水で洗った。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を塩化メチレン、次いで塩化メチレン／エタノール：９８／２を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると、３．０８ｇの３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−５−オキシド（淡黄色粉末）が６４％の収率で、及び１．００ｇの３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−１−オキシド（黄色粉末）が２１％の収率で得られた。

３−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−５−オキシド
収率：３．０８ｇ（理論値の６４％）
融点：１４８〜１４９℃

ＭＳ：ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

３−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−１−オキシド
収率：１．００ｇ（理論値の２１％）
融点：１５３〜１５４℃

ＭＳ：ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例２（スキーム１、第２段階による反応）：
実施例２．１．１及び実施例２．１．２：７−ブロモ−２−クロロ−［１，５］ナフチリジン及び７−ブロモ−４−クロロ−［１，５］ナフチリジン

７．９７ｇ（３５．４ミリモル、１当量）の３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−５−オキシド及び９．９ｍｌ（１０６．２ミリモル、３当量）のオキシ塩化リンを６００ｍｌの塩化メチレンに導入した。この混合物を還流下で１８時間撹拌した。塩化メチレンを一部（３／４）蒸発させた。１Ｍの水性ＮａＯＨ溶液を０℃で注意深く加えた。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると、１．９７ｇの７−ブロモ−２−クロロ−１，５−ナフチリジン（白色粉末）が２２％の収率で、及び４．１６ｇの７−ブロモ−４−クロロ−１，５−ナフチリジン（白色粉末）が４８％の収率で得られた。

７−ブロモ−２−クロロ−［１，５］ナフチリジン
収率：１．９７ｇ（理論値の２２％）、
融点：１６８〜１６９℃

ＭＳ：ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

７−ブロモ−４−クロロ−［１，５］ナフチリジン
収率：４．１６ｇ（理論値の４８％）
融点：１６２〜１６３℃

ＭＳ：ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例３（スキーム１、第３段階による反応）：
実施例３．１：７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イルアミン

密閉した反応器において、５００ｍｇ（１．２３ミリモル、１当量）の７−ブロモ−２−クロロ−１，５−ナフチリジン及び７ｍｌ（４１．６ミリモル、３３当量）の２０％のアンモニア水溶液を７ｍLのジオキサンに導入した。この混合物を１６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、水を添加した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレン、次いで塩化メチレン／エタノール：９８／２を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると２２０ｍｇの白色粉末が８０％の収率で得られた。
収率：２２０ｍｇ（理論値の８０％）。
融点：１６８〜１６９℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例４（スキーム１、第４段階による反応）：
実施例４．１：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−尿素

密閉した反応器において、３００ｍｇ（１．３４ミリモル、１当量）の７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イルアミン及び３０５μＬ（２．６８ミリモル、２当量）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを６ｍＬのピリジンに導入した。この混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９６／４を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると３９８ｍｇの白色粉末が９２％の収率で得られた。
収率：３９８ｍｇ（理論値の９２％）。
融点：＞３００℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ^＋）；３２５（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

以下の中間体を実施例４．１と同様に合成した：（１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−尿素）。

実施例４．２：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イル）−３−エチル−尿素

収率：１０２ｍｇ（理論値の７７％）。
融点：２２５〜２２６℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ^＋）；２９７（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例４．３：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イル）−３−シクロプロピル−チオ尿素

収率：１０９ｍｇ（理論値の５８％）。
融点：２３３〜２３４℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４．４：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イル）−３−フェニル−尿素

収率：１３０ｍｇ（理論値の７１％）
融点：３２４〜３２５℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ^＋）；３４５（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例４．５：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イル）−３−ベンジル−尿素

収率：１４４ｍｇ（理論値の９０％）
融点：２５０〜２５２℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ^＋）；３５９（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例４．６：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イル）−３−フェネチル−尿素

アルゴン雰囲気下で、２０１ｍｇ（８９７マイクロモル、１当量）の７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イルアミン及び２９４ｍｇ（９９３マイクロモル、１．１当量）のトリホスゲンを０℃で１０ｍＬのピリジンに導入した。この混合物を還流下で１時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、２３８μＬ（１．８９ミリモル、２．１当量）の２−フェニルエチルアミンを添加した。この混合物を還流下で１時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、水を添加した。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９６／４を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると８０ｍｇの黄色粉末が２４％の収率で得られた。
収率：８０ｍｇ（理論値の２４％）。
融点：２４５〜２４６℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ^＋）；３７３（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例５（スキーム１、第５段階による反応）：
実施例５．１：１−エチル−３−［７−（４−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（１）

アルゴン雰囲気下で、１００ｍｇ（３３８マイクロモル、１当量）の１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イル）−３−エチル−尿素、１０３ｍｇ（６７６マイクロモル、２当量）の４−メトキシフェニルボロン酸、７２ｍｇ（６７６マイクロモル、２当量）の炭酸ナトリウム及び２９ｍｇ（２５マイクロモル、０．０７当量）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを１０ｍＬのジオキサン／Ｈ_２Ｏ混合物（８／２）に導入した。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、加水分解してセライトで濾過した。ろ液を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９９／１、次いで塩化メチレン／エタノール：９７／３を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると５６ｍｇの橙色粉末が５１％の収率で得られた。
収率：５６ｍｇ（理論値の５１％）。
融点：２６４〜２６５℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

以下の例は実施例５．１：１−エチル−３−［７−（４−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（１）と同様に合成された。

実施例５．２：１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−エチル−尿素（２）

収率：５８ｍｇ（理論値の４９％）。
融点：２１８〜２１９℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例５．３：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（３）

収率：４２ｍｇ（理論値の３５％）。
融点：２７９〜２８０℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例５．４：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（４）

アルゴン雰囲気下で、１００ｍｇ（３０９マイクロモル、１当量）の１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−２−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−尿素、２３０ｍｇ（９２７マイクロモル、３当量）の２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール、１９６ｍｇ（１．８５４ミリモル、６当量）の炭酸ナトリウム及び５０ｍｇ（４３マイクロモル、０．１４当量）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、１１ｍＬのジメチルホルムアミド／Ｈ_２Ｏ混合物（１０／１）に導入した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨ７に調整した。ろ液を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９８／２を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると６２ｍｇの黄色粉末が５３％の収率で得られた。
収率：６２ｍｇ（理論値の５３％）。
融点：２８６〜２８７℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

以下の例は実施例５．４：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（４）と同様に合成された。

実施例５．５：１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−フェネチル−尿素（５）

収率：５０ｍｇ（理論値の７１％）
融点：２３７〜２３８℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例５．６：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（２６）

収率：４０ｍｇ（理論値の３７％）。

ＭＳ：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例５．７：１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−フェネチル−尿素（２７）

収率：２５ｍｇ（理論値の７８％）
融点：２７０〜２７１℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例５．８：１−ベンジル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（２８）

収率：４０ｍｇ（理論値の６０％）
融点：２５７〜２５８℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例５．９：１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素（２９）

収率：３２ｍｇ（理論値の４３％）

ＭＳ：ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例６（スキーム１、第６段階による反応）：
実施例６．１：Ｎ^＊７^＊−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２，７−ジアミン

アルゴン雰囲気下で、２００ｍｇ（８９２マイクロモル、１当量）の７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２−イルアミン、１９６．３ｍｇ（１．０７ミリモル、１．２当量）の３，４，５−トリメトキシアニリン、２ｍｇ（２．３マイクロモル、０．００２５当量）のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、４ｍｇ（６．７マイクロモル、０．００７５当量）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及び１２０ｍｇ（１．２４ミリモル、１．４当量）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを、６ｍｌのトルエンに導入した。この混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、水を添加した。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９６／４を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると５０ｍｇの黄色粉末が１７％の収率で得られた。
収率：５０ｍｇ（理論値の１７％）
融点：１９２〜１９４℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例７（スキーム１、第７段階による反応）：
実施例７．１：１−エチル−３−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−チオ尿素（６）

密閉した反応器において、８８ｍｇ（２６９マイクロモル、１当量）のＮ^＊７^＊−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２，７−ジアミン及び４８μＬ（５３８マイクロモル、２当量）のエチルイソチオシアネートを３ｍＬのピリジンに導入した。この混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９６／４を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると５６ｍｇの黄色粉末が５１％の収率で得られた。
収率：５６ｍｇ（理論値の５１％）。
融点：２３７〜２３８℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例８（スキーム２、第１段階による反応）：
実施例８:７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミン

密閉した反応器において、５００ｍｇ（２．０４ミリモル、１当量）の７−ブロモ−４−クロロ−１，５−ナフチリジン（Ｇ．Ｂ．Ｂａｒｌｉｎら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８５，３８，４５９−４６５）及び１２ｍｌ（７１．３ミリモル、３５当量）の２０％のアンモニア水溶液を１２ｍLのジオキサンに導入した。この混合物を１６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、水を添加した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレン、次いで塩化メチレン／エタノール：９８／２を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると３５０ｍｇの白色粉末が７６％の収率で得られた。
収率：３５０ｍｇ（理論値の７６％）。
融点：１６８〜１６９℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例９（スキーム２、第２段階による反応）：
実施例９．１：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−尿素

密閉した反応器において、５００ｍｇ（２．２３ミリモル、１当量）の７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミン及び５０８μＬ（４．４６ミリモル、２当量）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを５ｍＬのピリジンに導入した。この混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９９／１を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると５４０ｍｇの白色粉末が７５％の収率で得られた。
収率：５４０ｍｇ（理論値の７５％）
融点：１９２〜１９３℃

以下の実施例を、実施例９．１：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−尿素と同様に合成した。

実施例９．２：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−エチル−尿素

収率：９５ｍｇ（理論値の８４％）
融点：２２２〜２２３℃

実施例９．３：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−尿素

収率：１２９ｍｇ（理論値の５５％）。
融点：１７９〜１８０℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ^＋）；３５１（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例９．４：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−フェニル−尿素

収率：２０２ｍｇ（理論値の６６％）。
融点：１９５〜１９６℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ^＋）；３４５（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例９．５：１−アリル−３−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−尿素

収率：１４０ｍｇ（理論値の５１％）。
融点：１７９〜１８０℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ^＋）；３０９（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例９．６：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−イソプロピル−尿素

収率：１５０ｍｇ（理論値の７２％）。
融点：１７５〜１７７℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ^＋）；３１１（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例９．７：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−ベンジル−尿素

収率：２３２ｍｇ（理論値の９８％）
融点：１３８〜１４０℃

実施例９．８：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−ブチル−尿素

収率：５０ｍｇ（理論値の２３％）
融点：１５８〜１６０℃

実施例９．９：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−シクロプロピル−尿素

アルゴン雰囲気下で、２１７ｍｇ（９６８マイクロモル、１当量）の７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミン、５ｍＬ（３４．９ミリモル、２７当量）のトリエチルアミン及び３１６ｍｇ（１．０７ミリモル、１．１当量）のトリホスゲンを、０℃で２５ｍＬの塩化メチレンに導入した。この混合物を還流下で１時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、１４８μＬ（２．２ミリモル、２．１当量）のシクロプロピルアミンを添加した。この混合物を還流下で１．５時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、水を添加した。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９６／４を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると１９６ｍｇの褐色粉末が６５％の収率で得られた。
収率：１９６ｍｇ（理論値の６５％）、
融点：２０５〜２０６℃

以下の実施例を、実施例９．６：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−シクロプロピル−尿素と同様に合成した。

実施例９．１０：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素

収率：１６１ｍｇ（理論値の６０％）。
融点：１１５〜１１６℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ^＋）；４０１（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例９．１１：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−シクロブチル−尿素

収率：２０２ｍｇ（理論値の７０％）
融点：２０１〜２０２℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ^＋）；３２３（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例９．１２：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−プロピル−尿素

収率：１５１ｍｇ（理論値の５２％）。
融点：１７３〜１７４℃

実施例９．１３：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素

収率：１０２ｍｇ（理論値の５６％）。
融点：１８１〜１８２℃

実施例９．１４：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−（２−フェニルエチル）−尿素

収率：１１９ｍｇ（理論値の６５％）
融点：１１９〜１２１℃

実施例９．１５：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−シクロペンチル−尿素

収率：５５ｍｇ（理論値の２８％）
融点：１８３〜１８５℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ^＋）；３３７（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）。

実施例９．１６：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−尿素

４２４ｍｇ（２．１ミリモル、１当量）の４−ニトロフェニルクロロホルメートの５ｍｌの乾燥アセトニトリル溶液を、氷／ＮａＣｌ混合物によって−５℃に冷却した。この溶液に、３００ｍｇ（２．１ミリモル、１当量）の３，３−ジフルオロシクロブチルアミン塩酸塩を、温度を０℃よりも低く維持しながらゆっくりと添加した。次に、０．５９ｍＬ（４．２ミリモル、２当量）のトリエチルアミンの５ｍＬのアセトニトリル溶液を、温度を０℃よりも低く維持しながら添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩、撹拌した。水を添加し、水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９６／４を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると２００ｍｇの白色粉末が３４％の収率で得られた。

２００ｍｇ（７３４ミリモル、１当量）のＮ−３，３−ジフルオロシクロブチルカルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル及び８２ｍｇ（３６７マイクロモル、０．５当量）の７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミンの混合物、並びに１０μＬ（７．３４ミリモル、０．１当量）のトリエチルアミンの２ｍＬ乾燥ＴＨＦを６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を次に室温に冷却して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９６／４を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固すると１０１ｍｇの白色粉末が７７％の収率で得られた。
収率：１０１ｍｇ（理論値の７７％）、
融点：１８４〜１８５℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ^＋）

以下の実施例を、実施例９．１１：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−尿素と同様に合成した。

実施例９．１７：１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−ヘキシル−尿素

収率：１５７ｍｇ（理論値の６２％）。
融点：１８６〜１８７℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０（スキーム２、第３段階による反応）：
実施例１０．１：１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−エチル−尿素（７）

アルゴン雰囲気下で、１００ｍｇ（３３８マイクロモル、１当量）の１−（７−ブロモ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３−エチル−尿素、１２２ｍｇ（６７６マイクロモル、２当量）の３，４−ジメトキシフェニルボロン酸、１０８ｍｇ（１．０２ミリモル、３当量）の炭酸ナトリウム及び３９ｍｇ（３４マイクロモル、０．１当量）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを１１ｍｌのジメチルホルムアミド／Ｈ_２Ｏ混合物（１０／１）に導入した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に到達させて、水を添加した。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残留物を、塩化メチレン／エタノール：９６／４を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発乾固し、ジイソプロピルエーテル中で摩砕した後、８０ｍｇの白色粉末が６７％の収率で得られた。
収率：８０ｍｇ（理論値の６７％）。
融点：２１５〜２１６℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

以下の実施例を、実施例１０．１：１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−エチル−尿素（７）と同様に合成した。

実施例１０．２：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（８）

収率：６１ｍｇ（理論値の５２％）。
融点：２１５〜２１６℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．３：１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（９）

収率：５４ｍｇ（理論値の４７％）。
融点：２０２〜２０３℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．４：１−エチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１０）

収率：５１ｍｇ（理論値の５６％）。
融点：２１５〜２１６℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．５：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１１）

収率：５２ｍｇ（理論値の５２％）、
融点：２１５〜２１６℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．６：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１２）

収率：１００ｍｇ（理論値の６２％）、
融点：１５８〜１５９℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．７：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１３）

収率：５２ｍｇ（理論値の４１％）。
融点：＞３００℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ^＋）；４０７（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）；４０９（（Ｍ＋４）＋Ｈ^＋）。

実施例１０．８：１−シクロプロピル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１４）

収率：２０ｍｇ（理論値の１７％）、
融点：２３５〜２３６℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．９：１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−エチル−尿素（１５）

収率：２３ｍｇ（理論値の２０％）。
融点：＞３００℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ^＋）；３７９（（Ｍ＋２）＋Ｈ^＋）；３８１（（Ｍ＋４）＋Ｈ^＋）。

実施例１０．１０：１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１６）

収率：６０ｍｇ（理論値の５２％）。
融点：２１３〜２１４℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．１１：１−シクロブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１７）

収率：５３ｍｇ（理論値の５３％）、
融点：２１５〜２１６℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．１２：１−シクロプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（１８）

収率：５３ｍｇ（理論値の５８％）。
融点：２２３〜２２４℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．１３：１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−プロピル−尿素（１９）

収率：７２ｍｇ（理論値の７０％）、
融点：２１６〜２１７℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．１４：１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素（２０）

収率：７１ｍｇ（理論値の６３％）、
融点：＞３００℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．１５：１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素（２１）

収率：７０ｍｇ（理論値の６０％）。
融点：１８５〜１８６℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．１６：１−シクロヘキシル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（２２）

収率：３０ｍｇ（理論値の３０％）、
融点：２００〜２０１℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．１７：１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−フェニル−尿素（２３）

収率：３３ｍｇ（理論値の３３％）。
融点：２９４〜２９５℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．１８：１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（２４）

収率：１４ｍｇ（理論値の１４％）。
融点：２２９〜２３０℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．１９：１−ヘキシル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（２５）

収率：５０ｍｇ（理論値の３２％）、
融点：１８８〜１８９℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．２０：１−イソプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３０）

収率：２５ｍｇ（理論値の３０％）
融点：２５９〜２３０℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．２１：１−ベンジル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３１）

収率：５０ｍｇ（理論値の３８％）
融点：２３７〜２３８℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．２２：１−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３２）

収率：１４ｍｇ（理論値の２４％）
融点：２１９〜２２０℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．２３：１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−フェネチル−尿素（３３）

収率：５０ｍｇ（理論値の７０％）
融点：２２２〜２２３℃

ＭＳ：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．２４：１−シクロペンチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３４）

収率：１４ｍｇ（理論値の４３％）
融点：２０７〜２０８℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．２５：１−シクロプロピル−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３５）

収率：３０ｍｇ（理論値の１３％）
融点：２２９〜２３１℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．２６：１−シクロプロピル−３−（７−チオフェン−３−イル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−尿素（３６）

収率：１５９ｍｇ（理論値の６２％）
融点：２２８〜２２９℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．２７：１−シクロプロピル−３−［７−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（３７）

収率：６８ｍｇ（理論値の２２％）
融点：２２６〜２２９℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１０．２８：１−シクロプロピル−３−｛７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジン−４−イル｝−尿素（３８）

収率：２８０ｍｇ（理論値の７９％）
融点：１２７〜１２９℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．２９：１−シクロプロピル−３−（７−フェニル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−尿素（３９）

収率：８０ｍｇ（理論値の１８％）
融点：１８８〜１９０℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ^＋）．

実施例１０．３０：１−シクロプロピル−３−［７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（４０）

収率：１００ｍｇ（理論値の２２％）
融点：２１４〜２１５℃。

ＭＳ：ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ^＋）．

本発明による化合物の生物作用
無細胞キナーゼアッセイ（ＡＬＰＨＡ技術による）
本発明の化合物の阻害作用を、酵素アッセイ法において様々なヒトのセリン／トレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼで試験した。組換え体ヒトキナーゼ、例えば、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、ｃＲａｆ−Ｍｅｋ１−Ｅｒｋ２、Ｅｒｋ２、Ｐｉｍ−１、ＨＩＰＫ１、ＫＤＲ、ＴｒｋＡ、Ｙｅｓ、ｃ−Ａｂｌなどを、場合により完全長キナーゼとして、場合により切断フラグメントとして使用するが、これは少なくとも機能的キナーゼドメインからなる。市販のキナーゼタンパク質（プロキナーゼ、ミリポア社）を、ＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）タグ又はＨｉｓタグを有する組換え融合タンパク質として使用した。基質型に応じて、異なるキナーゼ反応を、好適なＡＬＰＨＡ（商標）ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって定量化した。

試験
Ａｕｒｏｒａ−Ｂのキナーゼアッセイを詳細に記載し、選択した試験結果を以下に挙げる。ＩＣ_５０値を測定するために、潜在的阻害物質を３．１６ｎＭ〜１００μＭの１０個の半対数目盛の濃度で調べた。

Ａｕｒｏｒａ−Ｂアッセイ：試験物質、１．２５ｎｇのＡｕｒｏｒａ−Ｂ（＃１４−８３５、Ｕｐｓｔａｔｅ／ミリポア）、１０μＭのＡＴＰ及び１５ｎＭのビオチン化ＰＬＫ（＃１３００、細胞シグナル伝達）基質を、１５μＬの体積で１時間、２５ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、１００μＭのＮａＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴにおいてｐＨ７．５にて３８４−ウェルのＯｐｔｉｐｌａｔｅ（パーキンエルマー社）でインキュベートした。キナーゼ反応を１０μＬのＡＬＰＨＡビーズミックス（１０μｇ／ｍｌ、＃６７６０６１７／パーキンエルマー社）の添加によって停止させ、抗リン酸化ＰＬＫ抗体（１００ｐＭ、＃５０７０、細胞シグナル伝達）を用いて、２５ｍＭのＴｒｉｓ、２００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＥＤＴＡ及び０．３％のＢＳＡ中でプレインキュベーションし、一晩放置した。

ルミネセンスが、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（パーキンエルマー社）において翌朝検出された。

評価
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ読取装置で測定された生データから以下の式を用いて物質濃度当たりの阻害値％の計算を行った。

対照は１６倍で測定した。０％の対照はＡＴＰを全く含有していなかったのに対して、１００％の対照は試験物質を全く含有していなかった。ＩＣ_５０値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで測定した。

本発明の化合物は、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ及び部分的にＥｒｋ２に対しての有効な阻害を示した（第１表を参照のこと）。

特に化合物１０、１７、１８、１９及び３８は、Ａｕｒｏｒａ−Ｂに対して１００ｎＭの下でＩＣ５０値によって特徴付けられ且つ他のキナーゼに対して高い選択性を示す。

化合物１、２、３、４、５、２６、２７、及び２８は、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ及びＥｒｋ２（又はそれぞれのｃＲａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋカスケード）に対して二重活性を示す。

Claims

一般式Ｉ

（式中、置換基Ｒ１〜Ｒ６は以下の意味を有する：
Ｒ１及びＲ３は、互いに独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ＮＲ７Ｒ８
であってよく、
Ｒ２は水素であり、
その際、置換基Ｒ１又はＲ３の少なくとも１つはＮＲ７Ｒ８でなければならず且つＲ７は水素であり、且つ
Ｒ８は、
−Ｃ（Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、ＹはＯであり且つＲ９は水素であり及びＲ１０は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換又は置換のアリールであってよく、又は
式中、ＹはＯであり且つＲ９及びＲ１０は一緒になってヘテロシクリルであってよい）であってよいか、又は
−Ｃ（Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、ＹはＳであり且つＲ９は水素であり及びＲ１０は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換又は置換のアリール、
（ｖｉ）非置換又は置換のヘテロアリールであってよく、又は
式中、ＹはＳであり且つＲ９及びＲ１０は一緒になってヘテロシクリルであってよい）であってよく、
Ｒ５は、
（ｉ）非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、
（ｉｉ）非置換又は置換のアリール、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のヘテロアリール、
（ｖｉ）ハロゲン、
（ｖ）ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、水素であり、Ｒ１６はアリール、ヘテロアリールであってよく、且つアリール及びヘテロアリール置換基は、それらの部分のために、順に置換されてよい）、
Ｒ４およびＲ６は、水素である）
のナフチリジン誘導体、その生理学的に許容性の塩、水和物、溶媒和物であって、
一般式（Ｉ）の化合物及びその塩、水和物又は溶媒和物が、そのラセミ化合物、鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の形態で、又は鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物の形態で及び互変異性体の形態で存在してよい、前記ナフチリジン誘導体。
Ｒ１及びＲ３が互いに独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ＮＲ７Ｒ８
であってよく、
その際、置換基Ｒ１又はＲ３のうち少なくとも１つはＮＲ７Ｒ８でなければならず且つＲ７は水素であり、
且つ
Ｒ８は、
−Ｃ（Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、ＹはＯであり且つＲ９は水素であり及びＲ１０は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換又は置換のアリールであってよく、又は
式中、ＹはＯであり且つＲ９及びＲ１０は一緒になってヘテロシクリルであってよい）であってよいか、又は
−Ｃ（Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、ＹはＳであり且つＲ９は水素であり及びＲ１０は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換又は置換のアリール、
（ｖｉ）非置換又は置換のヘテロアリールであってよく、又は
式中、ＹはＳであり且つＲ９及びＲ１０は一緒になってヘテロシクリルであってよい）であってよく、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、水素であり、
Ｒ５は、
（ｉ）非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、
（ｉｉ）非置換又は置換のアリール、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のヘテロアリール、
（ｉｖ）ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、水素であり、Ｒ１６はアリール、ヘテロアリールであってよく、且つアリール及びヘテロアリール置換基は、それらの部分のために、順に置換されてよい）であってよい、請求項１に記載の一般式Ｉのナフチリジン誘導体。
Ｒ１及びＲ３が互いに独立して、
（ｉ）水素、及び
（ｉｉ）ＮＲ７Ｒ８
であってよく、その際、置換基Ｒ１又はＲ３のうち少なくとも１つがＮＲ７Ｒ８でなければならず且つＲ７が水素であり、
且つ
Ｒ８は、
−Ｃ（Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、ＹはＯであり且つＲ９は水素であり及びＲ１０は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換又は置換のアリールであってよく、又は
式中、ＹはＯであり且つＲ９及びＲ１０は一緒になってヘテロシクリルであってよい）であってよいか、又は
−Ｃ（Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、ＹはＳであり且つＲ９は水素であり及びＲ１０は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）非置換又は置換のアルキル、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のシクロアルキル、
（ｉｖ）非置換又は置換のヘテロシクリル、
（ｖ）非置換又は置換のアリール、
（ｖｉ）非置換又は置換のヘテロアリールであってよく、又は
式中、ＹはＳであり且つＲ９及びＲ１０は一緒になってヘテロシクリルであってよい）であってよく、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、水素であり、
Ｒ５は、
（ｉ）非置換又は置換のアルキル−ヘテロシクリル、
（ｉｉ）非置換又は置換のアリール、
（ｉｉｉ）非置換又は置換のヘテロアリール、
（ｉｖ）ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５は、水素であり、Ｒ１６はアリール、ヘテロアリールであってよく、且つアリール及びヘテロアリール置換基は、それらの部分のために、順に置換されてよい）であってよい、請求項１又は２に記載の一般式Ｉのナフチリジン誘導体。
１−エチル−３−［７−（４−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（化合物１）

１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−エチル−尿素（化合物２）

１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（化合物３）

１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（化合物４）

１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−フェネチル−尿素（化合物５）

１−エチル−３−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−チオ尿素（化合物６）

１−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−エチル−尿素（化合物７）

１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物８）

１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物９）

１−エチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物１０）

１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物１１）

１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物１２）

１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物１３）

１−シクロプロピル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物１４）

１−［７−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−エチル−尿素（化合物１５）

１−エチル−３−［７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物１６）

１−シクロブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物１７）

１−シクロプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物１８）

１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−プロピル−尿素（化合物１９）

１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素（化合物２０）

１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素（化合物２１）

１−シクロヘキシル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物２２）

１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−フェニル−尿素（化合物２３）

１−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物２４）

１−ヘキシル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物２５）

１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（化合物２６）

１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−フェニル−尿素（化合物２７）

１−ベンジル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−尿素（化合物２８）

１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素（化合物２９）

１−イソプロピル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物３０）

１−ベンジル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物３１）

１−ブチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物３２）

１−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−３−フェネチル−尿素（化合物３３）

１−シクロペンチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物３４）

１−シクロプロピル−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物３５）

１−シクロプロピル−３−（７−チオフェン−３−イル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−尿素（化合物３６）

１−シクロプロピル−３−［７−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物３７）

１−シクロプロピル−３−｛７−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリジン−４−イル｝−尿素（化合物３８）

１−シクロプロピル−３−（７−フェニル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−尿素（化合物３９）

１−シクロプロピル−３−［７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−尿素（化合物４０）

からなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載の一般式Ｉのナフチリジン誘導体。
請求項１から４までのいずれか１項に記載の薬理学的に有効量の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物。
前記組成物が少なくとも１種の更なる薬理学的活性物質を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
前記組成物が追加的に薬学的に許容可能な担体及び／又は助剤を含む、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
追加の薬理学的活性物質が、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、サリドマイド、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスファート、フルダラビンホスファート、フルオキシメステロン、フルトアミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルタート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオナート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、ヘルセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ（ネクサバール）、イマチニブ（グリベック）、ゲフィチニブ（イレッサ）、エルロチニブ（タルセバ）、ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、スニチニブ（スーテント）、ダサチニブ（スプリセル）、ニロチニブ（タシグナ）、ラパチニブ（タイケルブ、タイバーブ）、バタラニブからなる群から選択される、請求項５から７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
医薬品としての使用のための請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
再狭窄、乾癬、動脈硬化症及び肝硬変症の群から選択される、異常な細胞増殖に基づく疾患の治療のための医薬品を製造するための治療活性成分としての請求項１から４までのいずれか１項に記載の一般式Ｉのナフチリジン誘導体の使用。
胸、前立腺、肺、肌、結腸及び卵巣の腫瘍の群から選択される、悪性の又は良性の腫瘍の治療のための医薬品を製造するための治療活性成分としての請求項１から４までのいずれか１項に記載の一般式Ｉのナフチリジン誘導体の使用。
ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ＭＡＰＫｓ、ＰＤＧＦＲｂｅｔａ、Ｆｌｔ−３、ＩＧＦ１Ｒ、ＰＫＢ／Ａｋｔ１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ａｂｌ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ｍＴＯＲ、ＡｕｒｏｒａＡ、ＡｕｒｏｒａＢ及びＡｕｒｏｒａＣの群から選択される、活性及び不活性チロシン及びセリン／トレオニンキナーゼの機能に影響を与えるための、請求項１０に記載の使用。
前記医薬品が追加的に少なくとも１種の更なる薬理学的活性物質を含む、請求項１０から１２までのいずれか１項に記載の使用。
追加の薬理学的活性物質が、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、サリドマイド、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスファート、フルダラビンホスファート、フルオキシメステロン、フルトアミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルタート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオナート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、ヘルセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ（ネクサバール）、イマチニブ（グリベック）、ゲフィチニブ（イレッサ）、エルロチニブ（タルセバ）、ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、スニチニブ（スーテント）、ダサチニブ（スプリセル）、ニロチニブ（タシグナ）、ラパチニブ（タイケルブ、タイバーブ）、バタラニブからなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
請求項１から４までのいずれか１項に記載の少なくとも１種のナフチリジン誘導体を含む、再狭窄、乾癬、動脈硬化症及び肝硬変症の群から選択される、異常な細胞増殖に基づく疾患を治療するための医薬品。
請求項１から４までのいずれか１項に記載の少なくとも１種のナフチリジン誘導体を含む、胸、前立腺、肺、肌、結腸及び卵巣の腫瘍の群から選択される、悪性の又は良性の腫瘍を治療するための医薬品。
少なくとも１種の更なる薬学的活性化合物及び／又は薬学的に許容可能な担体及び／又は助剤と組み合わせたナフチリジン誘導体を含む、請求項１５又は１６記載の医薬品。
請求項１から３までのいずれか１項に記載の１種以上のナフチリジン誘導体を医薬調製物に加工するか又は許容可能な担体及び／又は助剤を用いて治療上使用可能な形態に変換することを特徴とする、請求項１５から１７までのいずれか１項に記載の医薬品の製造方法。