ES2568755T3 - Inmunoterapia para VHC - Google Patents
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Abstract
Interleuquina-7 (IL-7), para su uso en el tratamiento de la hepatitis C en un paciente infectado con el virus de la hepatitis C, en donde el paciente ha sido tratado con un agente antiviral o una combinación de agentes antivirales, con el fin de reducir la carga viral, antes de la administración de IL-7, en donde el agente antiviral o la combinación de agentes antivirales reducen la carga viral a menos de 5 Log10 UI/mL.
Description
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sistema de expresión recombinante, es decir, de un cultivo de células anfitrionas (p. ej., microbiano o de insecto o planta o de mamífero) o de plantas o animales transgénicos modificados para que contengan una molécula de ácido nucleico que codifique un polipéptido de IL-7. "Microbiano" se refiere a proteínas recombinantes elaboradas en sistemas de expresión bacterianos. "De mamífero" se refiere a glicoproteínas recombinantes elaboradas en sistemas de expresión de mamífero. Todas estas células anfitrionas deberían expresar preferiblemente, de forma natural o después de la transgénesis, un gen de glicosiltransferasa y/o sialiltransferasa apropiado. El polipéptido de IL-7 también puede ser glicosilado a través del uso de moléculas de glicosiltransferasa y/o sialiltransferasa apropiadas in vitro o in vivo, o mediante el injerto de estructuras de oligosacáridos. Se prefieren las células CHO.
Un ejemplo específico de un polipéptido de IL-7 humana es un polipéptido del SEQ ID NO: 1 que comprende los puentes disulfuro Cys2-Cys92; Cys34-Cys129 y Cys47-Cys141, como se describe en el documento EP 1 527 179.
Además, los polipéptidos de IL-7 de la presente invención pueden comprender la secuencia de un polipéptido de IL7 maduro, o comprender además residuos de aminoácido adicionales, tales como un péptido de secreción, por ejemplo. Los ejemplos preferidos de tales péptidos de secreción incluyen, sin limitación, un péptido señal seleccionado del grupo que consiste en el péptido señal de EPO, el péptido señal de SEAP, el péptido señal de IgGkappa, el péptido señal de Lactotransferrina/vitronectina, el péptido señal de VIP/vitronectina y el péptido señal de citostatina bis.
En una realización preferida, la IL-7 se encuentra en forma hiperglicosilada, como se describe en el documento WO 2007/010401.
En el contexto de la presente invención, el término "IL-7 hiperglicosilada" designa un polipéptido de IL-7 que tiene al menos tres residuos de aminoácido glicosilados, un punto isoeléctrico promedio inferior a 6,5 y un peso molecular medio superior a 27 kDa según se determina mediante electroforesis en gel de SDS.
La estructura y el número de unidades de oligosacárido ancladas a un sitio de glicosilación concreto en el polipéptido de IL-7 hiperglicosilado pueden ser variables. Estos pueden ser, por ejemplo, N-acetilglucosamina, Nacetilgalactosamina, manosa, galactosa, glucosa, fucosa, xilosa, ácido glucurónico, ácido idurónico y/o ácidos siálicos.
Más preferiblemente, los polipéptidos de IL-7 hiperglicosilados comprenden cadenas hidrocarbonadas ligadas a N y/o ligadas a O seleccionadas entre:
a) una cadena de azúcar de tipo mamífero, preferiblemente del tipo expresado por las células CHO;
b) una cadena de azúcar que comprende una cadena compleja de N-carbohidrato (p. ej., una estructura triantenaria o biantenaria), que contiene más preferiblemente moléculas con alto contenido de manosa y acetilglucosamina y altas concentraciones de residuos de ácido siálico terminal;
c) una cadena de azúcar que comprende una cadena de O-carbohidrato sin y preferiblemente con un residuo de ácido siálico terminal;
d) una cadena de azúcar sialilada por alfa-2,6-sialiltransferasa o alfa-2,3-sialiltransferasa; y/o
e) una cadena de azúcar sialilada que presenta de 3 a 30 sialil-N-acetilgalactosaminas, preferiblemente de 7 a 23.
Las cadenas de carbohidratos particularmente preferidas comprenden una estructura triantenaria o biantenaria con sialilación terminal parcial o completa. Las cadenas de carbohidratos adicionalmente preferidas comprenden estructuras triantenarias y tri o bi-sialilación, y/o estructuras diantenarias y disialilación.
El polipéptido hiperglicosilado de interleuquina-7 de interés tiene ventajosamente un punto isoeléctrico promedio inferior a 6,5 y un peso molecular medio aparente superior a 27 kDa, entre 28 KDa y 65 KDa (teórico para una glicosilación 7N+1O), preferiblemente entre 28 KDa y 35 kDa (como se muestra para una glicosilación 3N+1O), por electroforesis en gel (confirmado por transferencia Western) que se traduce en 25 kDa mediante análisis de espectrometría de masas.
Un "sitio de glicosilación" designa cualquier residuo de aminoácido o región en un polipéptido que está sujeto a glicosilación, es decir, el anclaje de una estructura de carbohidrato. Tales sitios son típicamente sitios de Nglicosilación (es decir, cualquier residuo de aminoácido o región en un polipéptido que permite el anclaje de una estructura de carbohidrato a través de un enlace a N) y/o sitios de O-glicosilación (es decir, cualquier residuo de aminoácido o región en un polipéptido que permite el anclaje de una estructura de carbohidrato a través de un enlace a O). Las secuencias consenso para sitios de glicosilación se conocen per se en la técnica. A modo de ejemplo, un sitio de N-glicosilación consenso típicamente tiene la siguiente estructura: Asn-X-Ser/Thr, donde X es cualquier aminoácido excepto Prolina. Tales sitios de glicosilación pueden estar presentes de forma natural dentro de una secuencia de polipéptido de IL-7 y/o ser añadidos o creados artificialmente dentro de dicha secuencia.
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En una realización preferida, la IL-7 se administra una vez a la semana durante cuatro semanas.
En una realización preferida, el tratamiento con el agente antiviral o la combinación de agentes antivirales se mantiene durante al menos parte del tratamiento con IL-7, preferiblemente el tratamiento con el agente antiviral o combinación de agentes antivirales no se interrumpe. Más preferiblemente, la IL-7 se va a administrar combinada con el agente antiviral o combinación de agentes antivirales. A continuación, la IL-7 se puede administrar por separado, simultáneamente o secuencialmente con el agente antiviral o combinación de agentes antivirales.
En una realización particular, la IL-7 se administra simultáneamente con el agente antiviral o combinación de agentes antivirales.
En un protocolo preferido, se va a administrar al paciente IL-7 antes del agente antiviral o la combinación de agentes antivirales, preferiblemente una semana antes.
En otro protocolo preferido, se va a administrar al paciente IL-7 desde el inicio de la terapia, al mismo tiempo que el agente antiviral o la combinación de agentes antivirales, preferiblemente comenzando entre el D0 y el D10, lo más preferiblemente comenzando entre el D3 y el D7.
En otro protocolo preferido, se va a administrar al paciente un agente antiviral o una combinación de agentes antivirales durante una primera fase, que tiene preferiblemente al menos una semana de duración, con el fin de reducir la carga viral, seguido de una segunda fase preferiblemente de 2 a 6 semanas de IL-7, combinada preferiblemente con un agente antiviral o una combinación de agentes antivirales.
La administración de IL-7 puede estar seguida por una tercera fase que dura al menos 1 a 3 semanas, o puede prolongarse más allá de 4 o 6 semanas o más de tratamiento con un agente antiviral o una combinación de agentes antivirales. Preferiblemente, esta tercera fase dura de 1 a 9 semanas.
En total, se administra al paciente de manera ventajosa el agente antiviral o la combinación de agentes antivirales durante un período de 6 a 12 semanas.
El agente antiviral o combinación de agentes antivirales son preferiblemente los mismos en todas las fases de tratamiento. Sin embargo, se puede cambiar si se desea.
En una realización preferida, el protocolo implica una disminución preliminar pero rápida de la carga viral del paciente, seguido de la adición de una terapia con IL-7 a corto plazo, mientras que los tratamientos antivirales anteriores se mantienen durante este período y durante unas pocas semanas después.
Cuando se detienen los tratamientos, el sistema inmunológico del paciente puede controlar de manera eficiente y estable por sí mismo el virus VHC.
La cantidad de agente antiviral tal como interferón puede ser de 2 a 10 millones de UI por semana con una frecuencia semanal, de dos veces o tres veces a la semana, o diaria. En una realización preferida, el interferón alfa administrado es interferón alfa-2b y la cantidad de interferón administrada es de 3 millones de UI dos veces o tres veces a la semana.
En una realización particular, el interferón alfa administrado es un interferón alfa-2b pegilado y la cantidad de interferón administrada es de 0,5 a 2,0 microgramos/kg de peso corporal, por semana con una frecuencia semanal, de dos veces o tres veces a la semana, o diaria. Alternativamente, el interferón administrado es un interferón alfa-2a pegilado y la cantidad de interferón administrada es de 20 a 250 microgramos/kilogramo de peso corporal por semana en una semana, dos veces o tres veces a la semana, o diariamente.
Otros agentes antivirales tales como ribavirina se pueden administrar desde aproximadamente 400 a aproximadamente 1600 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 600 a aproximadamente 1200 mg/día o de aproximadamente 800 a aproximadamente 1200 mg/día y lo más preferiblemente de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 1.200 mg/kg día basándose en el peso del paciente.
Otros agentes antivirales tales como telaprevir se pueden administrar a aproximadamente 750 mg tres veces al día (preferiblemente con 7-9 horas de diferencia).
Otros agentes antivirales tales como boceprevir se pueden administrar a aproximadamente 800 mg tres veces al día (con 7-9 horas de diferencia).
Preferiblemente, la cantidad eficaz de interleuquina-7 que se va a administrar está comprendida entre aproximadamente 3 y 30 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 5 y 20 mg/kg, y es preferiblemente de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 20 g/kg peso corporal. Preferiblemente se administra una vez por semana, preferiblemente durante 2 a 6 semanas.
Si se desea, la IL-7 se puede administrar dos veces por semana.
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pacientes respondedores parciales o respondedores lentos) son pacientes en los que el ARN del VHC se ha reducido en 2 logaritmos en la semana 12, pero no llega a ser indetectable en la semana 24, después del inicio de un tratamiento, especialmente un tratamiento previo con interferón solo, o una combinación de ribavirina e interferón, que es actualmente el tratamiento convencional. Es poco probable que estos pacientes alcancen una RVS (respuesta viral sostenida), incluso cuando se vuelven a tratar con la terapia convencional. Los respondedores nulos son pacientes en los que el ARN del VHC no ha disminuido al menos 1 log (un factor de 10) después de 4 semanas de tratamiento, o 2 logs después de 12 semanas de tratamiento. Estos pacientes tienen muy pocas probabilidades de alcanzar la RVS incluso cuando se vuelven a tratar con la terapia convencional.
La ausencia de respuesta viral a los tratamientos anteriores se define como respuesta nula o ausencia de respuesta viral temprana (RVT), definida por una disminución de las cargas de ARN del VHC inferior a 2 logs después de 12 semanas tal como se mide mediante un ensayo de RT PCR cuantitativa, en comparación con los niveles en el momento inicial medidos por una técnica similar. O, ausencia de respuesta al final del tratamiento definida por ARN de VHC detectable al final del tratamiento.
El protocolo de la invención puede ser también ventajoso para el tratamiento de un paciente no tratado previamente, es decir, un paciente que nunca ha sido tratado por una infección por VHC, más concretamente un paciente que nunca ha sido tratado con ribavirina o cualquier interferón.
Los pacientes con hepatitis C que han sido tratados para la infección, especialmente con ribavirina o cualquier interferón, también pueden ser buenos candidatos para la terapia combinada de la invención.
Estos incluyen los pacientes con hepatitis C que han recaído después de la respuesta inicial a los tratamientos anteriores.
Los pacientes que muestran un rebote viral también se pueden beneficiar del tratamiento de la invención. Un rebote viral se produce cuando un paciente logra una respuesta bajo terapia (especialmente terapia con interferón), pero luego pierde la respuesta a pesar de la terapia continua.
Se incluyen los pacientes que tienen infecciones agudas o crónicas de hepatitis C, incluidos los que presentan recaídas, los no respondedores y respondedores nulos.
En una realización concreta, el paciente ha sido genotipificado para el polimorfismo de un solo nucleótido en el locus del gen IL28b que codifica el interferón lambda-3 (véase Thomson et al., Gastroenterology 2010, 139(1): 1209, y la Solicitud de Patente Internacional WO 2011/013019). Un genotipo CC en SNP rs12979860 es indicativo de un paciente sensible al tratamiento SOC, especialmente tratamiento con interferón alfa pegilado (PEG-IFN-alfa), más ribavirina (RBV). Un genotipo CT o TT es indicativo de un no respondedor o un respondedor nulo. En una realización preferida, un paciente con un genotipo CT o TT en SNP rs12979860 se puede beneficiar ventajosamente del tratamiento de la presente invención.
El protocolo es útil contra la alta variabilidad y diversidad de los virus de la hepatitis C, evitando la aparición de resistencias al tratamiento, beneficiando a más pacientes, y proporcionando una respuesta más rápida, eficiente y más sostenida.
El protocolo de la invención puede ser adicionalmente útil en un paciente infectado simultáneamente con HCV y otro virus, tal como VIH, VHB, HPV, HSV, o CMV.
Especialmente este método puede ser útil para pacientes coinfectados con VIH/VHC que presentan niveles bajos de células T CD4 (<400 CD4/μl) entre los cuales algunos no pueden ser tratados debido a sus recuentos de células T CD4 muy bajos (<250 CD4/μl), que no es compatible con el tratamiento con interferón.
En este caso el mismo régimen de tratamiento se puede aplicar después de un ciclo de preparación de aproximadamente 2 a 4 semanas de IL-7 o cualquier otro agonista de IL-7 para restaurar los recuentos de células T CD4 adecuados antes de aplicar el protocolo descrito en la presente memoria.
El protocolo de la invención también se podría adaptar a los pacientes coinfectados con VHC/VHB que se presentan con una carga viral detectable de VHB. En este caso se podría obtener una reducción preliminar de la carga viral del VHB mediante un tratamiento previo de 3 a 4 meses con un antiviral directo contra VHB, como entecavir o tenofovir.
Las figuras y ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 Evaluación en la enfermedad en el hígado por hepatitis C de IL-7 en un estudio en fase I/IIa
Métodos:
Se diseñó un estudio en fase I/IIa para evaluar la seguridad y los beneficios individuales de dosis semanales de
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interleuquina-7 en pacientes adultos infectados con el Genotipo 1 o 4 del virus de la hepatitis C y resistente al "Tratamiento Convencional Actual" (SOC, por sus siglas en inglés) con peg-Interferón y ribavirina después de 12 semanas de esta biterapia convencional.
La ausencia de respuesta viral al tratamiento convencional actual con interferón alfa pegilado + ribavirina, identificada como ausencia de respuesta viral temprana (RVT), se define como una disminución de las cargas de ARN de VHC inferior a 2 logs, medida por un ensayo de PCR cuantitativa después de 12 semanas de tratamiento convencional, en comparación con los niveles en el momento inicial medidos por una técnica similar. O, ausencia de respuesta al final del tratamiento definida por el ARN de VHC detectable al final del tratamiento (24 semanas o 48 semanas).
En este estudio de diseño abierto, de aumento gradual de la dosis, (3, 10 y 20 μg/kg/semana) CYT107 (IL-7 glicosilada humana recombinante) se administró por vía subcutánea durante 4 semanas (D0 a D21) como un complemento a la terapia SOC de 52 semanas iniciado 9 semanas (mediana) antes de CYT107 para confirmar la falta de respuesta a SOC.
Se incluyeron 6 pacientes en cada nivel de dosis y 6 más si al menos 2 pacientes tenían una caída de ARN de VHC > 2 log.
Resultados:
No hubo eventos adversos graves o alteraciones clínicamente relevantes en los parámetros biológicos relacionados con el tratamiento con CYT107.
El D56, CYT107 (10 μg/kg/semana) indujo (valores medios):
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- un aumento de células T +341 CD4/μl (+168%) y +209 CD8/μl (+179%) más que la corrección de la linfopenia inducida por pre-CYT107-SOC inicial (-147/μl CD4).
- •
- una ampliación de la diversidad del repertorio de RVT (+25%) en los 4 pacientes con baja diversidad en el D0 (45%).
- •
- un aumento del número de células CD3 que expresan los receptores α4/ β7 (+73%)
Estos incrementos en los recuentos de células T, la diversidad y el asentamiento se asociaron con un ritmo acelerado de disminución viral de VHC y un aclaramiento en la semana 12 en 5/12 pacientes. Posteriormente, el ARN de VHC permaneció indetectable (mediana de seguimiento actual: 11 meses). Los pacientes que respondieron tenían una carga viral moderada (<4,52 log/mL) al inicio de CYT107.
Como se muestra en la FIG. 1, los 7 pacientes que no logran disminuir su carga viral durante la reintroducción del Tratamiento Convencional no eliminan el virus con la ayuda de IL-7 sobre la terapia (10 μg/kg, una vez por semana, durante 4 semanas, comenzando en el día 0), mientras que los 5 pacientes cuyas cargas virales se redujeron por debajo de 5 Log10 UI/ mL bajo biterapia convencional, aclararon el virus con el mismo tratamiento con IL-7 (proporcionado en el día 0).
La FIG. 2 muestra que, después de la terapia con IL-7, la diversidad de las células T normales fue restaurada en todos los pacientes y se mantuvo estable al menos hasta el D56.
Conclusiones
En los pacientes con VHC crónico definidos como no respondedores a la biterapia convencional con PEGinterferón y ribavirina, el tratamiento con IL-7 era seguro y se ampliaba a las células T tanto CD4 como CD8, un efecto conocido por proporcionar una respuesta inmunológica eficiente y estable. La IL-7 también contribuyó a un incremento del asentamiento de células T en órganos linfoides, y a la normalización de la diversidad del repertorio de TCR. Este efecto se asoció de manera sistemática con el aclaramiento viral en pacientes en los que la carga viral caía por debajo de 5 Log10 UI/mL bajo la biterapia convencional.
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