JP2022547056A - 腫瘍においてil-7融合タンパク質を用いてリンパ球数を増加させる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年9月4日に出願された米国仮出願第62/895,787号および2019年11月15日に出願された米国仮出願第62/935,828号の利益を主張する。
変性IL-7またはその融合タンパク質は、個別にまたは他の抗がん剤と同時に投与することができる。
(i)下記式(I)の変性インターロイキン-7:
A-IL-7 式(I)
ここで、Aは、1~10個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
IL-7は、IL-7受容体に結合できるポリペプチドであり;または
(ii)次を含むインターロイキン-7融合タンパク質
式(I)の変性インターロイキン-7を含む第1ドメインと、
メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる1~10個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第2ドメイン;および
インターロイキン-7融合タンパク質の半減期を延長する第3ドメイン
を600μg/kg超過の用量で被験体に投与することを含む方法。
ここで、ヒンジ領域は、ヒトIgDヒンジ領域を含み、
CH2ドメインは、ヒトIgDおよびヒトIgG4のCH2ドメインのアミノ酸残基の一部を含み、
CH3ドメインは、ヒトIgG4のCH3ドメインのアミノ酸残基の一部を含む、方法。
式(I)
N’-(Z1)p-Y-Z2-Z3-Z4-C’
ここで、N’は、ポリペプチドのN末端であり、C’は、ポリペプチドのC末端であり;
pは、0または1の整数であり;
Z1は、配列番号7の90~98番目のアミノ酸残基のうち98番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した5~9個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Yは、配列番号7の99~162番目のアミノ酸残基のうち162番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した5~64個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Z2は、配列番号7の163~199番目のアミノ酸残基のうち163番目のアミノ酸残基からC末端方向に連続した4~37個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Z3は、配列番号8の115~220番目のアミノ酸残基のうち220番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した71~106個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;そして、
Z4は、配列番号8の221~327番目のアミノ酸残基のうち221番目のアミノ酸残基からC末端方向に連続した80~107個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
別途言及されるか、または文脈から暗示されない限り、下記用語および語句は、下記に提示される意味を含む。別途明示されるか、または文脈から明白でない限り、下記用語および語句は、当該用語または語句が当該分野において獲得した意味を排除しない。定義は、特定の実施形態の記載を助けるために提供され、本明細書に提供される態様の範囲は、請求範囲によってのみ限定されるので、本明細書に提供される態様を限定することを意図しない。別途定義されない限り、本明細書に使用されたすべての技術および科学用語は、本明細書に提供される態様の属する関連技術分野における通常の技術者によって通常理解されるところと同じ意味を有する。
実施形態において使用できる変性IL-7は、次のような構造を有することができる:
A-IL-7 式(I)
ここで、Aは、1~10個のアミノ酸残基で構成されたオリゴペプチドであり、IL-7は、インターロイキン7,IL-7受容体に結合できるポリペプチド(CD127ともいう)、またはIL-7の活性またはこれと類似した活性を有するポリペプチドである。
さらに他の態様は、IL-7の活性またはこれと類似した活性を有するポリペプチドを含む第1ドメインと;メチオニン、グリシンまたはこれらの組み合わせからなる1~10個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列を含む第2ドメイン;およびIL-7融合タンパク質の半減期を延長する第3ドメインを含むIL-7融合タンパク質を提供する。
式(I)
N’-(Z1)p-Y-Z2-Z3-Z4-C’
N’は、ポリペプチドのN末端であり、C’は、ポリペプチドのC末端であり;
pは、0または1の整数であり;
Z1は、配列番号7の90~98番目のアミノ酸残基のうち98番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した5~9個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Yは、配列番号7の99~162番目のアミノ酸残基のうち162番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した5~64個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Z2は、配列番号7の163~199番目のアミノ酸残基のうち163番目のアミノ酸残基からC末端方向に連続した4~37個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Z3は、配列番号8の115~220番目のアミノ酸残基のうち220番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した71~106個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Z4は、配列番号8の221~327番目のアミノ酸残基のうち221番目のアミノ酸残基からC末端方向に連続した80~107個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
一実施形態のシグナル配列は、小胞体(ER)膜を貫通するタンパク質の移動を開始するアミノ酸配列をコード化するポリヌクレオチドである。一実施形態において有用なシグナル配列は、抗体軽鎖シグナル配列、例えば、抗体14.18(Gillies et al.,J.Immunol.Meth 1989.125:191-202)、抗体重鎖シグナル配列、例えばMOPC141および抗体重鎖シグナル配列(Sakano et al.,Nature、1980.286:676-683)、および当業界において公知となった他のシグナル配列(例えば、Watson et al.,Nucleic Acid Research、1984.12:5145-5164参照)を含む。
例示的な実施形態において、発現ベクターは、RcCMVの変性形態であるpAD15である。
全体内容が本明細書に参照により援用される米国出願第15/773,273号は、変性IL-7融合タンパク質を含有する剤形を開示している。一部の実施形態において、薬剤学的剤形は、(a)変性IL-7融合タンパク質;(b)10~50mM濃度の基本緩衝液;(c)2.5~5w/v%濃度の糖;および(d)0.05~6w/v%濃度の界面活性剤を含んでもよい。剤形は、アミノ酸、糖アルコール(例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、またはこれらの混合物)をさらに含んでもよい。剤形は、約5のpHを有することができる。
増殖性疾患の治療に使用するための薬剤の製造における変性IL-7またはその融合タンパク質の用途であって、前記薬剤は、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、または15週間の間隔で治療が必要な被験体に2回以上投与される約600μg/kg超過~約2,000μg/kgの範囲の治療的有効用量を含む。
IL-7のN末端にオリゴペプチドが結合した変性IL-7を製造した。IL-7に対して、ヒトIL-7の配列(配列番号1)を使用し、オリゴペプチドとしては、メチオニン(M)、グリシン(G)、MM、GG、MG、GM、MMM、MMG、MGM、GMM、MGG、GMG、GGM、GGG、DDD、またはMMMM配列を使用した。
異種アミノ酸配列からなるポリペプチドが変性IL-7のC末端にさらに結合されたIL-7融合タンパク質、すなわち第2ドメイン-第1ドメイン-第3ドメインを製造した。第1ドメインの場合、ヒトIL-7の配列(配列番号1)を使用し、第2ドメインとして、M、G、MM、GG、MG、GM、MMM、MMG、MGM、GMM、MGG、GMG、GGM、GGG、DDD、またはMMMM配列を使用した。第3ドメインの場合、Fc領域の配列(配列番号9または14)を使用した。他の実施形態において、MGMM、MGGM、MGGG、MGMG、GMMM、GMGG、GGGG、MMMMM、MMGMM、MMGGM、MGMMG、MMMMG、GGGGG、GGMMM、GGGMG、MGMGMG、MMMGGG、MMGGMM、GGMMGG、MGMGMGMG、MMMMGGGG、MMGGMMGG、MMMMGGGG、MGMGMGMGMGまたはMMMMMGGGGGがIL-7のN末端に連結されるIL-7-Fc融合タンパク質が生成される。
hFcは、生理的活性タンパク質と結合することができて、既存の変性免疫グロブリンのFc領域と比べて優れた生体内半減期を示す。
用量は、約60μg/kg以上、約120μg/kg以上、約240μg/kg以上、約480μg/kg以上、約720μg/kg以上、約960μg/kg以上、約μg/kg以上、1,200μg/kg以上、約1,700μg/kg以上、または約2,000μg/kgでありうる。他の実施形態において、用量は、約60μg/kg以上、約360μg/kg以上、約600μg/kg以上、約840μg/kg以上、または約1440μg/kg以上でありうる。
A.ラットにおけるIL-7融合タンパク質の単一投与後の薬物動態学的試験
IL-7融合タンパク質の薬物動態学的特性を観察するために、正常ラットを用いて薬物動態学的試験を行った。薬物動態学的試験は、静脈内、皮下および筋肉内投与によって行われた。GX-17(配列番号24)をIL-7融合タンパク質として使用した。
カニクイザルの薬物動態プロファイルは、4週間1回用量の毒性試験後に毒性動態を通じて確認された。0.6、2、6mg/kgのIL-7融合タンパク質の単一投与後、1週間毒性動態を測定した。その結果、AUClastおよびCmaxは、608(0.6mg/kg)、2,730(2mg/kg)、15,824(6mg/kg)h・ng/mLおよび6(0.6mg/kg)、29(2mg/kg)、172(6mg/kg)ng/mLであり、これは、用量依存的増加を示す。Tmaxは、22-40時間であり、末端T1/2は、0.6、2、および6mg/kgの投与群においてそれぞれ164、90および69時間であった。0.6mg/kg投与群の末端T1/2は、低い血中IL-7融合タンパク質濃度による生物学的変異として終末期の血中IL-7融合タンパク質濃度が若干増加する傾向に起因すると推測される。したがって、0.6mg/kg投与群を除いた残りの群の平均末端T1/2が計算され、約80時間であった。結果は、表2に示される。
A.目的および人口統計
この臨床試験は、(a)局所進行性または転移性固形がん患者および(b)補助化学療法後に重症治療関連リンパ球減少症がある膠芽細胞腫患者に対して行われた。IL-7融合タンパク質を3週間ごと、4週間ごと、6週間ごと、8週間ごと、9週間ごと、または12週間ごとの間隔で投与して、安全性、耐薬性および絶対リンパ球数増加効果を評価した。
用量増量段階(1周期当たり21、28、42、56、63または84日)に登録された局所進行性または転移性固形がんおよび膠芽細胞腫患者は、21、28、42、56、63または84日の間隔で各周期の初日に固定用量の変性IL-7融合タンパク質(GX-I7)を筋肉内に投与した。
1.固形腫瘍患者
安全性は、用量増量段階被験体(局所進行性または転移性固形がんを有する合計21人の患者)の有害反応(実験室検査値の異常、被験体が訴える臨床症状および兆候、研究者評価など)を通じて評価した。結果は、表4に示される。
用量増量段階で報告された膠芽細胞腫患者15人を対象に有害反応(実験室検査値の異常、被験体が訴える臨床症状および兆候、研究者評価など)を通じて安全性を評価した。
表5を参照されたい。
薬物動態学的パラメーターの場合、各被験体に対して値を計算し、平均、標準偏差、最小値および最大値を各用量グループに対する技術的統計で表示した。
(a)固形がん患者に対する臨床試験
局所的に進行されたまたは転移性固形がんを有する患者においてIL-7融合タンパク質の活性に対する探索的薬力学的指標として適用できるバイオマーカーを評価するために、試験薬物を用量増量段階に登録された21人の被験体に投与した。前後に末梢血液を採取して、多様な免疫細胞の種類と血液内変化百分率を測定した。
膠芽細胞腫患者においてIL-7融合タンパク質の活性に対する探索的薬力学的指標として適用できるバイオマーカーの評価のための用量増量段階に登録された15人の被験体において試験薬物の投与前および後の末梢。血液を採取して、多様な免疫細胞類型および血液内比率変化を測定した。
絶対リンパ球数(ALC)を測定するために、全体患者群に対する各用量群(コホート)によってIL-7融合タンパク質の投与前と投与3週後に患者の血液を採取した。ALCの絶対値は、分析装置を用いて測定した。
すべての固形がん患者および膠芽細胞腫患者において、IL-7融合タンパク質の投与前に基線ALCレベルが1,000細胞/mm3未満の患者をリンパ球減少症患者に分類し、IL-7融合タンパク質を3週間または6週間ごと(固形がん)および4週間ごと、8週間ごと、9週間ごと、または12週間ごと(GBM)の間隔で投与した。以後、リンパ球減少症および非リンパ球減少症患者の各群に対してALCの変化を観察し、その結果を図8a、図8b、図9aおよび図9bに示した。
固形がん患者においてALC増加の主要指標としてKi67発現の変化から、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の両方でのKi67発現の量がCD4+T細胞およびCD8+T細胞の両方で用量依存的方式で増加していることが確認された。一方、IL-7の受容体であるCD127の発現レベルは、高用量で基線レベルと比べて顕著に減少することを確認した。また、免疫系を調節する調節性T細胞(Treg細胞)と比較してCD4+T細胞およびCD8+T細胞(CD4+/Treg比率およびCD8+/Treg比率)数の変化は、CD4+およびCD8+T細胞がすべての用量グループにおいて基線と比較してTreg細胞の増加よりさらに多く増加したことを示す。図10a、図10bおよび図10cを参照されたい。
4.4.A. 投与間隔を設定するための前臨床研究の結果
投与間隔設定のためのIL-7融合タンパク質の反応性を確認するために、サル実験で採取した血液サンプルを利用してin vitroの各時点でIL-7融合タンパク質の刺激7日後にKi67反応性を確認した。その採血時点を図11に示した。
IL-7融合タンパク質としてGX-I7を投与された患者群のCD4+T細胞とCD8+T細胞の亜型分析結果、CD4+T細胞とCD8+T細胞の用量依存的増加が観察された。未接触CD4+およびCD8+T細胞の増加は、基線と比較して最も大きかった。これらのCCR5発現は、また、各用量で基線値と比較して増加したが、これは、IL-7融合タンパク質の投与がT細胞の腫瘍部位への移動を誘導できることを示唆する。NK細胞も、基線と比べて用量依存的増加を示した。しかしながら、基線と比較してB細胞の増加は観察されなかった。図15aおよび図15bを参照されたい。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させる方法であって、
(i)下記の式(I)の変性インターロイキン-7:
A-IL-7 式(I)
ここで、Aは、1~10個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
IL-7は、IL-7受容体に結合できるポリペプチドであり;または
(ii)次を含むインターロイキン-7融合タンパク質
(a)変性インターロイキン-7、
(b)メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる1~10個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第2ドメイン;および
(c)インターロイキン-7融合タンパク質の半減期を延長する第3ドメイン
を約600μg/kg超過の用量で被験体に投与することを含む方法。
(項目2)
被験体は、がん;感染;心臓右心室の慢性不全;ホジキン病;胸管の漏出または破裂;抗がん剤(例えば、化学療法)、抗ウイルス剤、またはグルココルチコイドを含む処方薬の副作用;低タンパク質食による栄養失調、放射線療法、***、自己免疫疾患、免疫不全症候群、胸腺摘出術、またはこれらの組み合わせ;または特発性、急性放射線症候群(ARS)またはこれらの組み合わせを罹患している、項目1に記載の方法。
(項目3)
IL-7は、配列番号1~6からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
Aは、IL-7のN末端に連結される、項目3に記載の方法。
(項目5)
Aは、メチオニン、グリシン、メチオニン-メチオニン、グリシン-グリシン、メチオニン-グリシン、グリシン-メチオニン、メチオニン-メチオニン-メチオニン、メチオニン-メチオニン-グリシン、メチオニン-グリシン-メチオニン、グリシン-メチオニン-メチオニン、メチオニン-グリシン-グリシン、グリシン-メチオニン-グリシン、グリシン-グリシン-メチオニン、またはグリシン-グリシン-グリシンである、項目3に記載の方法。
(項目6)
第3ドメインは、第1ドメインまたは第2ドメインのN末端またはC末端に連結される、項目5に記載の方法。
(項目7)
第3ドメインは、免疫グロブリンまたはその一部のFc領域、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Pro/Ala/Ser(PAS)、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンのβサブユニットのC末端ペプチド(CTP)、ポリエチレングリコール(PEG)、アミノ酸の長い非構造化親水性配列(XTEN)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、アルブミン結合小分子、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれるいずれか一つである、項目4から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
第3ドメインは、変性免疫グロブリンのFc領域を含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
変性免疫グロブリンは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgEおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、項目8に記載の方法。
(項目10)
変性免疫グロブリンのFc領域は、N末端からC末端方向にヒンジ領域、CH2ドメインおよびCH3ドメインを含み、
ここで、ヒンジ領域は、ヒトIgDヒンジ領域を含み、
CH2ドメインは、ヒトIgDおよびヒトIgG4のCH2ドメインのアミノ酸残基の一部を含み、
CH3ドメインは、ヒトIgG4のCH3ドメインのアミノ酸残基の一部を含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
変性免疫グロブリンのFc領域は、下記の式(I)で表される、項目10に記載の方法:
式(I)
N’-(Z1)p-Y-Z2-Z3-Z4-C’
ここで、N’は、ポリペプチドのN末端であり、C’は、ポリペプチドのC末端であり;
pは、0または1の整数であり;
Z1は、配列番号7の90~98番目のアミノ酸残基のうち98番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した5~9個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Yは、配列番号7の99~162番目のアミノ酸残基のうち162番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した5~64個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Z2は、配列番号7の163~199番目のアミノ酸残基のうち163番目のアミノ酸残基からC末端方向に連続した4~37個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Z3は、配列番号8の115~220番目のアミノ酸残基のうち220番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した71~106個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;そして、
Z4は、配列番号8の221~327番目のアミノ酸残基のうち221番目のアミノ酸残基からC末端方向に連続した80~107個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。
(項目12)
前記第3ドメインは、配列番号9~14からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、項目1に記載の方法。
(項目13)
がんは、固形腫瘍、リンパ系がんまたは白血病である、項目2に記載の方法。
(項目14)
固形腫瘍は、滑膜肉腫、浸潤性導管がん、直腸がん、結腸がん、卵巣がん、上行結腸がん、肛門がん、浸潤性乳管癌、腺がん、大動脈周囲転移を伴う直腸がん、神経内分泌がん(子宮頸部)、S状結腸がん、または膠芽細胞腫である、項目13に記載の方法。
(項目15)
被験体は、手術、放射線および/または化学療法を含むがん治療のうち一つ以上をあらかじめ受けたか、同時に受けるか、または受ける予定である、項目1、2、13または14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約600μg/kg超過~約2,000μg/kgの範囲の用量で投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目17)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約720μg/kg以上、約960μg/kg以上、約μg/kg以上、1,200μg/kg以上、約1,700μg/kg以上、または約2,000μg/kgの用量で投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目18)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約720μg/kg以上、約840μg/kg以上、または約1,440μg/kg以上の用量で投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目19)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約720μg/kg以上、約840μg/kg以上、約960μg/kg以上、約1,200μg/kg以上、約1,440μg/kg以上、約1,700μg/kg以上、または約2,000μg/kgの用量で投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目20)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、または15週間の間隔で2回以上投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目21)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、10日、20日、30日、40日、50日、60日、70日、80日、90日、または100日の間隔で2回以上投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目22)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、非経口的に、筋肉内に、皮下に、眼内に、静脈内に、腹腔内に、真皮内に、眼窩内に、大脳内に、頭蓋内に、脊椎内に、心室内に、髄腔内に、嚢内に、関節内に、または腫瘍内に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目23)
(ii)インターロイキン-7融合タンパク質を投与することを含む、項目1または2に記載の方法。
(項目24)
前記(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、配列番号24のアミノ酸配列を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
被験体は、有害事象共通用語規準(CTCAE)バージョン4.0によって定められる、血液1μl当たり約1000個のリンパ球細胞以下のリンパ球数を有する、項目1または2に記載の方法。
(項目26)
リンパ球がT細胞である、項目25に記載の方法。
(項目27)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、または約6週間の間隔で約720μg/kgの量で2回以上投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目28)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、または約6週間の間隔で約840μg/kgの量で2回以上投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目29)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、または約9週間の間隔で約960μg/kgの量で2回以上投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目30)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、または約10週間の間隔で約1,200μg/kgの量で2回以上投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目31)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間、約13週間、約14週間、約15週間、約2ヶ月、または約3ヶ月の間隔で約1,440μg/kgの量で2回以上投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目32)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約600μg/kg超過、約700μg/kg超過、約800μg/kg超過、約900μg/kg超過、約1,000μg/kg超過、約1,100μg/kg超過、約1,200μg/kg超過、約1,300μg/kg超過、約1,400μg/kg超過、約1,500μg/kg超過、約1,600μg/kg超過、約1,700μg/kg超過、約1,800μg/kg超過、約1,900μg/kg超過、または約2,000μg/kg超過の用量で投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目33)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約610μg/kg~約1,200μg/kg、約650μg/kg~約1,200μg/kg、約700μg/kg~約1,200μg/kg、約750μg/kg~約1,200μg/kg、約800μg/kg~約1,200μg/kg、約850μg/kg~約1,200μg/kg、約900μg/kg~約1,200μg/kg、約950μg/kg~約1,200μg/kg、約1,000μg/kg~約1,200μg/kg、約1,050μg/kg~約1,200μg/kg、約1,100μg/kg~約1,200μg/kg、約1,200μg/kg~約2,000μg/kg、約1,300μg/kg~約2,000μg/kg、約1,500μg/kg~約2,000μg/kg、約1,700μg/kg~約2,000μg/kg、約610μg/kg~約1,000μg/kg、約650μg/kg~約1,000μg/kg、約700μg/kg~約1,000μg/kg、約750μg/kg~約1,000μg/kg、約800μg/kg~約1,000μg/kg、約850μg/kg~約1,000μg/kg、約900μg/kg~~約1,000μg/kg、または約950μg/kg~約1,000μg/kgの用量で投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目34)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約700μg/kg~約900μg/kg、約750μg/kg~約950μg/kg、約700μg/kg~約850μg/kg、約750μg/kg~約850μg/kg、約700μg/kg~約800μg/kg、約800μg/kg~約900μg/kg、約750μg/kg~約850μg/kg、または約850μg/kg~約950μg/kgの用量で投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目35)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約650μg/kg、約680μg/kg、約700μg/kg、約720μg/kg、約740μg/kg、約750μg/kg、約760μg/kg、約780μg/kg、約800μg/kg、約820μg/kg、約840μg/kg、約850μg/kg、約860μg/kg、約880μg/kg、約900μg/kg、約920μg/kg、約940μg/kg、約950μg/kg、約960μg/kg、約980μg/kg、約1,000μg/kg、約1,020μg/kg、約1,040μg/kg、約1,060μg/kg、約1,080μg/kg、約1,100μg/kg、約1,120μg/kg、約1,140μg/kg、約1,160μg/kg、約1,180μg/kg、約1,200μg/kg、約1,220μg/kg、約1,240μg/kg、約1,260μg/kg、約1,280μg/kg、約1,300μg/kg、約1,320μg/kg、約1,340μg/kg、約1,360μg/kg、約1,380μg/kg、約1,400μg/kg、約1,420μg/kg、約1,440μg/kg、約1,460μg/kg、約1,480μg/kg、約1,500μg/kg、約1,520μg/kg、約1,540μg/kg、約1,560μg/kg、約1,580μg/kg、約1,600μg/kg、約1,620μg/kg、約1,640μg/kg、約1,660μg/kg、約1,680μg/kg、約1,700μg/kg、約1,720μg/kg、約1,740μg/kg、約1,760μg/kg、約1,780μg/kg、約1,800μg/kg、約1,820μg/kg、約1,840μg/kg、約1,860μg/kg、約1,880μg/kg、約1,900μg/kg、約1,920μg/kg、約1,940μg/kg、約1,960μg/kg、約1,980μg/kg、または約2,000μg/kgの用量で投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目36)
(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、8週間に1回、9週間に1回、10週間に1回、11週間に1回、12週間に1回、13週間に1回、14週間に1回、または15週間に1回の投与頻度で投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目37)
T細胞は、CD4 + および/またはCD8 + T細胞である、項目26に記載の方法。
(項目38)
T細胞は、CD4 + /CD8 + T細胞である、項目26に記載の方法。
(項目39)
被験体は、血液1μl当たり約800個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、項目25に記載の方法。
(項目40)
被験体は、血液1μl当たり約500個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、項目25に記載の方法。
(項目41)
被験体は、血液1μl当たり約200個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、項目25に記載の方法。
(項目42)
被験体は、抗がん剤を投与されたか、同時に投与されるか、または投与される予定である、項目1または2に記載の方法。
(項目43)
抗がん剤は、抗がん化合物である、項目42に記載の方法。
(項目44)
腫瘍内腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の数は、投与前の腫瘍内TILの数と比較して(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質の投与後に増加する、項目25または42に記載の方法。
(項目45)
TILは、CD4 + TILである、項目44に記載の方法。
(項目46)
TILは、CD8 + TILである、項目44に記載の方法。
(項目47)
TILの数は、投与後に少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、または少なくとも約300%まで増加する、項目44に記載の方法。
(項目48)
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための下記の(i)および/または(ii)の用途であって、
(i)下記の式(I)の変性インターロイキン-7:
A-IL-7 式(I)
ここで、Aは、1~10個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
IL-7は、IL-7受容体に結合できるポリペプチドであり;および/または
(ii)次を含むインターロイキン-7融合タンパク質
(a)変性インターロイキン-7と、
(b)メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる1~10個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第2ドメイン;および
(c)インターロイキン-7融合タンパク質の半減期を延長する第3ドメイン
を約600μg/kg超過の用量で被験体に投与することを含む用途。
(項目49)
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるのに使用するための薬剤の製造における下記の(i)および/または(ii)の用途であって、前記薬剤は、約600μg/kg超過の用量で患者に投与される用途:
(i)下記の式(I)の変性インターロイキン-7:
A-IL-7 式(I)
ここで、Aは、1~10個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
IL-7は、IL-7受容体に結合できるポリペプチドであり;および/または
(ii)次を含むインターロイキン-7融合タンパク質
(a)変性インターロイキン-7と、
(b)メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる1~10個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第2ドメイン;および
(c)インターロイキン-7融合タンパク質の半減期を延長する第3ドメイン。
(項目50)
必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための薬剤学的組成物であって、活性成分として、
(i)下記の式(I)の変性インターロイキン-7:
A-IL-7 式(I)
ここで、Aは、1~10個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
IL-7は、IL-7受容体に結合できるポリペプチドであり;および/または
(ii)次を含むインターロイキン-7融合タンパク質
(a)変性インターロイキン-7と、
(b)メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる1~10個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第2ドメイン;および
(c)インターロイキン-7融合タンパク質の半減期を延長する第3ドメイン
を含み、約600μg/kg超過の用量で被験体に投与される、薬剤学的組成物。
Claims (50)
- 必要とする被験体においてリンパ球数を増加させる方法であって、
(i)下記の式(I)の変性インターロイキン-7:
A-IL-7 式(I)
ここで、Aは、1~10個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
IL-7は、IL-7受容体に結合できるポリペプチドであり;または
(ii)次を含むインターロイキン-7融合タンパク質
(a)変性インターロイキン-7、
(b)メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる1~10個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第2ドメイン;および
(c)インターロイキン-7融合タンパク質の半減期を延長する第3ドメイン
を約600μg/kg超過の用量で被験体に投与することを含む方法。 - 被験体は、がん;感染;心臓右心室の慢性不全;ホジキン病;胸管の漏出または破裂;抗がん剤(例えば、化学療法)、抗ウイルス剤、またはグルココルチコイドを含む処方薬の副作用;低タンパク質食による栄養失調、放射線療法、***、自己免疫疾患、免疫不全症候群、胸腺摘出術、またはこれらの組み合わせ;または特発性、急性放射線症候群(ARS)またはこれらの組み合わせを罹患している、請求項1に記載の方法。
- IL-7は、配列番号1~6からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、請求項1または2に記載の方法。
- Aは、IL-7のN末端に連結される、請求項3に記載の方法。
- Aは、メチオニン、グリシン、メチオニン-メチオニン、グリシン-グリシン、メチオニン-グリシン、グリシン-メチオニン、メチオニン-メチオニン-メチオニン、メチオニン-メチオニン-グリシン、メチオニン-グリシン-メチオニン、グリシン-メチオニン-メチオニン、メチオニン-グリシン-グリシン、グリシン-メチオニン-グリシン、グリシン-グリシン-メチオニン、またはグリシン-グリシン-グリシンである、請求項3に記載の方法。
- 第3ドメインは、第1ドメインまたは第2ドメインのN末端またはC末端に連結される、請求項5に記載の方法。
- 第3ドメインは、免疫グロブリンまたはその一部のFc領域、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Pro/Ala/Ser(PAS)、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンのβサブユニットのC末端ペプチド(CTP)、ポリエチレングリコール(PEG)、アミノ酸の長い非構造化親水性配列(XTEN)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、アルブミン結合小分子、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれるいずれか一つである、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。
- 第3ドメインは、変性免疫グロブリンのFc領域を含む、請求項7に記載の方法。
- 変性免疫グロブリンは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgEおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項8に記載の方法。
- 変性免疫グロブリンのFc領域は、N末端からC末端方向にヒンジ領域、CH2ドメインおよびCH3ドメインを含み、
ここで、ヒンジ領域は、ヒトIgDヒンジ領域を含み、
CH2ドメインは、ヒトIgDおよびヒトIgG4のCH2ドメインのアミノ酸残基の一部を含み、
CH3ドメインは、ヒトIgG4のCH3ドメインのアミノ酸残基の一部を含む、請求項9に記載の方法。 - 変性免疫グロブリンのFc領域は、下記の式(I)で表される、請求項10に記載の方法:
式(I)
N’-(Z1)p-Y-Z2-Z3-Z4-C’
ここで、N’は、ポリペプチドのN末端であり、C’は、ポリペプチドのC末端であり;
pは、0または1の整数であり;
Z1は、配列番号7の90~98番目のアミノ酸残基のうち98番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した5~9個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Yは、配列番号7の99~162番目のアミノ酸残基のうち162番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した5~64個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Z2は、配列番号7の163~199番目のアミノ酸残基のうち163番目のアミノ酸残基からC末端方向に連続した4~37個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
Z3は、配列番号8の115~220番目のアミノ酸残基のうち220番目のアミノ酸残基からN末端方向に連続した71~106個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;そして、
Z4は、配列番号8の221~327番目のアミノ酸残基のうち221番目のアミノ酸残基からC末端方向に連続した80~107個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。 - 前記第3ドメインは、配列番号9~14からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の方法。
- がんは、固形腫瘍、リンパ系がんまたは白血病である、請求項2に記載の方法。
- 固形腫瘍は、滑膜肉腫、浸潤性導管がん、直腸がん、結腸がん、卵巣がん、上行結腸がん、肛門がん、浸潤性乳管癌、腺がん、大動脈周囲転移を伴う直腸がん、神経内分泌がん(子宮頸部)、S状結腸がん、または膠芽細胞腫である、請求項13に記載の方法。
- 被験体は、手術、放射線および/または化学療法を含むがん治療のうち一つ以上をあらかじめ受けたか、同時に受けるか、または受ける予定である、請求項1、2、13または14のいずれか一項に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約600μg/kg超過~約2,000μg/kgの範囲の用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約720μg/kg以上、約960μg/kg以上、約μg/kg以上、1,200μg/kg以上、約1,700μg/kg以上、または約2,000μg/kgの用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約720μg/kg以上、約840μg/kg以上、または約1,440μg/kg以上の用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約720μg/kg以上、約840μg/kg以上、約960μg/kg以上、約1,200μg/kg以上、約1,440μg/kg以上、約1,700μg/kg以上、または約2,000μg/kgの用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、または15週間の間隔で2回以上投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、10日、20日、30日、40日、50日、60日、70日、80日、90日、または100日の間隔で2回以上投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、非経口的に、筋肉内に、皮下に、眼内に、静脈内に、腹腔内に、真皮内に、眼窩内に、大脳内に、頭蓋内に、脊椎内に、心室内に、髄腔内に、嚢内に、関節内に、または腫瘍内に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (ii)インターロイキン-7融合タンパク質を投与することを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、配列番号24のアミノ酸配列を含む、請求項23に記載の方法。
- 被験体は、有害事象共通用語規準(CTCAE)バージョン4.0によって定められる、血液1μl当たり約1000個のリンパ球細胞以下のリンパ球数を有する、請求項1または2に記載の方法。
- リンパ球がT細胞である、請求項25に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、または約6週間の間隔で約720μg/kgの量で2回以上投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、または約6週間の間隔で約840μg/kgの量で2回以上投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、または約9週間の間隔で約960μg/kgの量で2回以上投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、または約10週間の間隔で約1,200μg/kgの量で2回以上投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間、約13週間、約14週間、約15週間、約2ヶ月、または約3ヶ月の間隔で約1,440μg/kgの量で2回以上投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約600μg/kg超過、約700μg/kg超過、約800μg/kg超過、約900μg/kg超過、約1,000μg/kg超過、約1,100μg/kg超過、約1,200μg/kg超過、約1,300μg/kg超過、約1,400μg/kg超過、約1,500μg/kg超過、約1,600μg/kg超過、約1,700μg/kg超過、約1,800μg/kg超過、約1,900μg/kg超過、または約2,000μg/kg超過の用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約610μg/kg~約1,200μg/kg、約650μg/kg~約1,200μg/kg、約700μg/kg~約1,200μg/kg、約750μg/kg~約1,200μg/kg、約800μg/kg~約1,200μg/kg、約850μg/kg~約1,200μg/kg、約900μg/kg~約1,200μg/kg、約950μg/kg~約1,200μg/kg、約1,000μg/kg~約1,200μg/kg、約1,050μg/kg~約1,200μg/kg、約1,100μg/kg~約1,200μg/kg、約1,200μg/kg~約2,000μg/kg、約1,300μg/kg~約2,000μg/kg、約1,500μg/kg~約2,000μg/kg、約1,700μg/kg~約2,000μg/kg、約610μg/kg~約1,000μg/kg、約650μg/kg~約1,000μg/kg、約700μg/kg~約1,000μg/kg、約750μg/kg~約1,000μg/kg、約800μg/kg~約1,000μg/kg、約850μg/kg~約1,000μg/kg、約900μg/kg~~約1,000μg/kg、または約950μg/kg~約1,000μg/kgの用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約700μg/kg~約900μg/kg、約750μg/kg~約950μg/kg、約700μg/kg~約850μg/kg、約750μg/kg~約850μg/kg、約700μg/kg~約800μg/kg、約800μg/kg~約900μg/kg、約750μg/kg~約850μg/kg、または約850μg/kg~約950μg/kgの用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、約650μg/kg、約680μg/kg、約700μg/kg、約720μg/kg、約740μg/kg、約750μg/kg、約760μg/kg、約780μg/kg、約800μg/kg、約820μg/kg、約840μg/kg、約850μg/kg、約860μg/kg、約880μg/kg、約900μg/kg、約920μg/kg、約940μg/kg、約950μg/kg、約960μg/kg、約980μg/kg、約1,000μg/kg、約1,020μg/kg、約1,040μg/kg、約1,060μg/kg、約1,080μg/kg、約1,100μg/kg、約1,120μg/kg、約1,140μg/kg、約1,160μg/kg、約1,180μg/kg、約1,200μg/kg、約1,220μg/kg、約1,240μg/kg、約1,260μg/kg、約1,280μg/kg、約1,300μg/kg、約1,320μg/kg、約1,340μg/kg、約1,360μg/kg、約1,380μg/kg、約1,400μg/kg、約1,420μg/kg、約1,440μg/kg、約1,460μg/kg、約1,480μg/kg、約1,500μg/kg、約1,520μg/kg、約1,540μg/kg、約1,560μg/kg、約1,580μg/kg、約1,600μg/kg、約1,620μg/kg、約1,640μg/kg、約1,660μg/kg、約1,680μg/kg、約1,700μg/kg、約1,720μg/kg、約1,740μg/kg、約1,760μg/kg、約1,780μg/kg、約1,800μg/kg、約1,820μg/kg、約1,840μg/kg、約1,860μg/kg、約1,880μg/kg、約1,900μg/kg、約1,920μg/kg、約1,940μg/kg、約1,960μg/kg、約1,980μg/kg、または約2,000μg/kgの用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質は、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、8週間に1回、9週間に1回、10週間に1回、11週間に1回、12週間に1回、13週間に1回、14週間に1回、または15週間に1回の投与頻度で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- T細胞は、CD4+および/またはCD8+T細胞である、請求項26に記載の方法。
- T細胞は、CD4+/CD8+T細胞である、請求項26に記載の方法。
- 被験体は、血液1μl当たり約800個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、請求項25に記載の方法。
- 被験体は、血液1μl当たり約500個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、請求項25に記載の方法。
- 被験体は、血液1μl当たり約200個以下のリンパ球細胞のリンパ球数を有する、請求項25に記載の方法。
- 被験体は、抗がん剤を投与されたか、同時に投与されるか、または投与される予定である、請求項1または2に記載の方法。
- 抗がん剤は、抗がん化合物である、請求項42に記載の方法。
- 腫瘍内腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の数は、投与前の腫瘍内TILの数と比較して(i)変性インターロイキン-7または(ii)インターロイキン-7融合タンパク質の投与後に増加する、請求項25または42に記載の方法。
- TILは、CD4+TILである、請求項44に記載の方法。
- TILは、CD8+TILである、請求項44に記載の方法。
- TILの数は、投与後に少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、または少なくとも約300%まで増加する、請求項44に記載の方法。
- 必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための下記の(i)および/または(ii)の用途であって、
(i)下記の式(I)の変性インターロイキン-7:
A-IL-7 式(I)
ここで、Aは、1~10個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
IL-7は、IL-7受容体に結合できるポリペプチドであり;および/または
(ii)次を含むインターロイキン-7融合タンパク質
(a)変性インターロイキン-7と、
(b)メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる1~10個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第2ドメイン;および
(c)インターロイキン-7融合タンパク質の半減期を延長する第3ドメイン
を約600μg/kg超過の用量で被験体に投与することを含む用途。 - 必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるのに使用するための薬剤の製造における下記の(i)および/または(ii)の用途であって、前記薬剤は、約600μg/kg超過の用量で患者に投与される用途:
(i)下記の式(I)の変性インターロイキン-7:
A-IL-7 式(I)
ここで、Aは、1~10個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
IL-7は、IL-7受容体に結合できるポリペプチドであり;および/または
(ii)次を含むインターロイキン-7融合タンパク質
(a)変性インターロイキン-7と、
(b)メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる1~10個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第2ドメイン;および
(c)インターロイキン-7融合タンパク質の半減期を延長する第3ドメイン。 - 必要とする被験体においてリンパ球数を増加させるための薬剤学的組成物であって、活性成分として、
(i)下記の式(I)の変性インターロイキン-7:
A-IL-7 式(I)
ここで、Aは、1~10個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであり、
IL-7は、IL-7受容体に結合できるポリペプチドであり;および/または
(ii)次を含むインターロイキン-7融合タンパク質
(a)変性インターロイキン-7と、
(b)メチオニン、グリシン、またはこれらの組み合わせからなる1~10個のアミノ酸残基を有するオリゴペプチドを含む第2ドメイン;および
(c)インターロイキン-7融合タンパク質の半減期を延長する第3ドメイン
を含み、約600μg/kg超過の用量で被験体に投与される、薬剤学的組成物。
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