ES2566774T3 - Derivado de quinoxalina - Google Patents
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Abstract
Derivados de quinoxalina representados por la fórmula (I)**Fórmula** en la fórmula, R1 representa alquilo C1-6, R2 falta, R3 representa alquilo C1-9, que está sustituido con carboxi; o cicloalquilo C5-7, R4 representa hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino, amido, carbamoílo u oxo; o amino que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, alcanoílo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico, R5 representa hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alcoxi C1-6 cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino, amido, carbamoílo u oxo; ciano o nitro, R6 y R7 cada uno independientemente representa hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6 cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino (aquí el grupo amino puede además estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, alcanoílo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico), amido, carbamoílo, oxo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico (aquí cada grupo carbocíclico y grupo heterocíclico puede estar sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoílo); ciano; amino que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 (aquí el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 pueden estar además sustituidos independientemente uno de otro con, hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino, amido, carbamoílo, oxo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico), alcanoílo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico (aquí cada grupo carbocíclico y grupo heterocíclico puede estar sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoílo); cada grupo carbocíclico o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aquí el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6 pueden además estar sustituidos, independientemente uno de otro, con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino, amido, carbamoílo, oxo, grupo carbocíclico o grupo heterocíclico), haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amido o carbamoílo; COR9 o SO2R9, R8 representa hidrógeno, R9 representa hidrógeno; hidroxi; cada alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6. está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino (aquí el grupo amino puede además estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, alcanoílo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico), amido, oxo, grupo carbocíclico o grupo heterocíclico (aquí cada grupo carbocíclico y grupo heterocíclico puede estar sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoílo); amino que puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aquí el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el alquinilo C2-6 y el alcoxi C1-6 pueden estar además sustituidos, independientemente uno de otro con, hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino, amido, carbamoílo, oxo, grupo carbocíclico o grupo heterocíclico), haloalquilo C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, alcanoílo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico (aquí cada grupo carbocíclico y grupo heterocíclico puede además estar sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoílo); o cada grupo aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-1-ilo o pirazol-1-ilo, puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aquí el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6 pueden además estar sustituidos, independientemente uno de otro, con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino, amido, carbamoílo, oxo, grupo carbocíclico o grupo heterocíclico), haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo, amino (aquí el grupo amino puede además estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 átomos de halógeno, alcanoílo, grupo carbocíclico y grupo heterocíclico), amido, carbamoílo, oxo, grupo carbocíclico o grupo heterocíclico (aquí cada grupo carbocíclico y grupo heterocíclico puede además estar sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoílo), X representa O, A1 representa C, A2 representa N y A3 representa C, o una de sus sales.
Description
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DESCRIPCION
Derivado de quinoxalina Campo tecnico
Esta invencion se refiere a nuevos derivados de quinoxalina y a sus sales, que presentan actividad inhibidora de la fosfodiesterasa tipo 9 (PDE9) y son utiles como agentes de tratamiento de la disuria y similares.
Tecnica anterior
La disuria puede dividirse en gran medida en trastornos de evacuacion debidos a la incapacidad de orinar con suficiente fuerza en el momento de evacuar la vejiga, y trastornos de llenado de la vejiga debidos a la incapacidad para retener la orina durante el tiempo de llenado. Actualmente, el bloqueante ai se utiliza frecuentemente para el tratamiento del trastorno de evacuacion y el agente anticolinergico, para el tratamiento de trastornos de llenado de la vejiga. Estos farmacos, sin embargo, adolecen de defectos tales como el efecto terapeutico insuficiente a largo plazo o reduccion de la calidad de vida (CDV) provocada por efectos secundarios, y existe demanda del desarrollo de farmacos con nuevos mecanismos de actividad diferentes del enfoque convencional, por ejemplo, los farmacos que utilizan la actividad de apertura del canal de potasio, la actividad inhibidora de degradacion de guanosina-3',5'- monofosfato dclico (cGMP).
El cGMP desempena una funcion importante en episodios celulares muy diversos tales como la relajacion de los musculos lisos, el control de las funciones de la memoria y el aprendizaje, la fotorreaccion de la retina, la proliferacion celular, la reaccion inmunologica y similares. En las celulas normales, la smtesis de cGMP por el sistema monoxido de nitrogeno(NO)cGMP y la degradacion de cGMP por el sistema PDE se mantienen en niveles equilibrados. Mientras que, en las celulas en varios estados de trastorno, la funcion del sistema NO-cGMP se reduce a producir bajo el nivel de smtesis de cGMP en las celulas, mientras que el nivel de degradacion de cGMP esta inalterado. Por consiguiente, la concentracion de cGMP en las celulas afectadas se vuelve baja. Cabe esperar, por consiguiente, que la prevencion de la degradacion de cGMP en las celulas para compensar la reduccion en la concentracion de cGMP intracelular sena util para tratar o prevenir las enfermedades.
Aunque existen muchos tipos de PDE, los que hidrolizan espedficamente a cGMP son el tipo 5 (PDE5), el tipo 6 (PDE6) y el tipo 9 (PDE9). De estos, PDE9 presenta el valor mmimo de Km (J. Biol. Chemistry, vol. 273, n° 25, 15559-15564 (1998)), tiene gran afinidad a cGMP y se considera que participa en la degradacion de cGMP con significacion especial.
Los derivados de pirazolopirimidina como compuestos que presentan actividad inhibidora de PDE9 estan descritos en las publicaciones internacionales PCT opusculo WO 03/037432, opusculo WO 03/037899 y opusculo WO 2004/018474, y se refiere a los derivados, por ejemplo, que son utiles para tratar enfermedades resistentes a la insulina o el trastorno del sistema circulatorio y para mejorar las funciones de percepcion, aprendizaje y la memoria.
Sin embargo, no existe ninguna bibliograffa que exponga la importancia de la accion inhibidora de PDE9 a la eficacia terapeutica en uropatfa.
Por otra parte, J. Med.Chem., 34, 2671-2677 (1991) describe derivados de quinoxalina con actividad inhibidora de PDE1 y actividad inhibidora de PDE4. Sin embargo, esta referencia no contiene ninguna descripcion o sugerencia de que los derivados tengan actividad inhibidora de PDE9 o que la actividad inhibidora de PDE9 sea util para el tratamiento de la disuria o enfermedades similares.
Compendio de la invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar nuevos derivados de quinoxalina que tienen actividad inhibidora de pDE9 y son utiles como agentes para el tratamiento de trastornos como por ejemplo la disuria.
Los inventores han descubierto, tras intensas actividades de investigacion, que la inhibicion de PDE9 es eficaz para tratar disurias tales como el smdrome de la vejiga hiperactiva, la polaquiuria, la incontinencia urinaria, la disuria en la hiperplasia prostatica benigna y varias enfermedades en relacion con el aparato urinario tal como la urolitiasis. Basandose en este descubrimiento, los autores han creado nuevos derivados de quinoxalina con actividad inhibidora de PDE9 que son utiles como agentes para el tratamiento de la disuria y enfermedades similares, y vienen a completar la presente invencion.
Segun la presente invencion, por consiguiente, se proporcionan los derivados de quinoxalina representados por la formula (I)
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en la formula,
R1 representa hidrogeno;
R2 falta;
R3 representa alquilo C1-9, que esta sustituido con carboxi; o cicloalquilo C5-7,
R4 representa hidrogeno; hidroxi; alquilo C1-6 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo u oxo; o amino que esta opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico,
R5 representa hidrogeno; halogeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alcoxi C1-6 cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo u oxo; ciano o nitro,
R6 y R7 cada uno independientemente representa hidrogeno; halogeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6 cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico y grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquiloC1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo); ciano; amino que esta opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 (aqrn el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 pueden estar ademas sustituidos independientemente uno de otro con, hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquiloC1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo); cada grupo carbodclico o grupo heterodclico esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aqrn el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6 pueden ademas estar
sustituidos, independientemente uno de otro, con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico), haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amido o carbamoflo; COR9 o SO2R9,
R8 representa hidrogeno,
R9 representa hidrogeno; hidroxi; cada alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6. esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C^con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo); amino que puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aqrn el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el alquinilo C2-6 y el alcoxi C1-6 pueden estar ademas sustituidos, independientemente uno de otro con, hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de
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halogeno, carboxi, alcoxicarboniloCi-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoMo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico), haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico (aqu cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede ademas estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo); o cada grupo aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-1 -ilo o pirazol-1-ilo, puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aqu el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6 pueden ademas estar sustituidos, independientemente uno de otro, con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico), haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqu el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede ademas estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo),
X representa O,
A1 representa C, A2 representa N y A3 representa C, o una de sus sales.
En la presente memoria, “CW, “C1-9”, “C2-6”, “C2-9” y “C5-7” significan que el numero de atomos de carbono del grupo al que dicho prefijo esta unido esta comprendido en el intervalo numerico dado.
“Alquilo CW puede ser de cadena lineal o ramificada, cuyos ejemplos comprenden metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. De estos, se prefieren etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. Tambien “alquilo C1-9” puede ser de cadena lineal o ramificada, cuyos ejemplos espedficos comprenden, ademas de los ilustrados anteriormente grupos alquilo C1-6, 1 -etil-n-propilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 2.etil-1,1-dimetil-n-butilo, 1,2,3-trimetil-n-butilo, 1,5-dimetil-n-heptan-3-ilo y similares. De estos, se prefieren los grupos alquilo C5-9, en especial, 1 -etil-n-propilo. “Alquilo C2-6” comprende los ilustrados anteriormente alquilo C1-6 exceptuando metilo, entre los que se prefieren etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo.
“Alquenilo C2-6” contiene uno o mas dobles enlaces en posicion o posiciones opcionales y puede ser de cadena lineal o ramificada, comprendiendo los ejemplos espedficos vinilo, alilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, 1,3-butadienilo, 2-metilalilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo y similares, entre los que se prefieren vinilo, alilo e isopropenilo. Tambien “alquenilo C2-9” contiene uno o mas dobles enlaces en posicion o posiciones opcionales y puede ser de cadena lineal o ramificada, comprendiendo los ejemplos espedficos, ademas de los ilustrados anteriormente alquenilo C2-6, 1-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo y similares.
“Alquinilo C2-6” contiene uno o mas triples enlaces en posicion o posiciones opcionales y puede ser de cadena lineal o ramificada, comprendiendo los ejemplos espedficos etinilo, propinilo, 1 -pentinilo y similares, siendo preferido entre estos etinilo. Tambien “alquinilo C2-9” contiene uno o mas triples enlaces en posicion o posiciones opcionales y puede ser de cadena lineal o ramificada, comprendiendo los ejemplos espedficos, ademas de los ilustrados anteriormente alquinilo C2-6, 1 -heptinilo, 4-etilheptan-5-inilo y similares.
“Alcoxi CW se refiere a grupos oxi (O) sustituidos con alquilo C1-6, cuyos ejemplos comprenden metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi y similares. De estos, se prefieren metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi.
“Acilo” se refiere a grupos carbonilo (C=O) sustituidos con grupos adecuados. Por ejemplo, pueden nombrarse alquilcarbonilo C1-6, amido, carbamoflo y similares.
“Cicloalquilo C3-8” comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, entre los que se prefieren ciclopentilo y ciclohexilo. Tambien “Cicloalquilo C3-8” comprende ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
“Halogeno” comprende fluor, cloro, bromo y yodo, prefiriendose especialmente fluor, cloro y bromo.
“Haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno” significa alquilo C1-6 segun la definicion dada anteriormente, que estan sustituidos con 1 a 9 atomos de halogeno iguales o diferentes, cuyos ejemplos comprenden fluorometilo, trifluorometilo, 1,2-dicloroetilo, 1-cloro-2-bromoetilo, pentabromoetilo, heptafluoropropilo, 1-cloro-n-propilo, 2-bromo- 2-metiletilo, 3-cloro-n-pentilo, 2-bromo-3-cloro-n-hexilo y similares. De estos, se prefieren alquilo C1-2
sustituido con 1 a 5 atomos de halogeno iguales o diferentes. Tambien “haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno” significa grupos oxi (O) sustituidos con “haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno” citado anteriormente.
El “grupo carbodclico saturado” en la definicion de la formula (I) comprende cicloalquilo C3-8” siendo preferidos entre ellos ciclopentilo y ciclohexilo. Ademas el “grupo heterodclico saturado” en la definicion de R3 en la formula (I) significa grupos heterodclicos saturados de 5 a 7 miembros que contienen 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, cuyos ejemplos incluyen pirrolidinilo, furanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxatiolanilo, piperidinilo,
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piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo y similares. De estos, se prefieren pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.
“Arilo” en la definicion de la formula (I) comprende grupos carbodclicos aromaticos monodclicos o polidclicos y grupos heterodclicos aromaticos, incluyendo los grupos carbodclicos aromaticos grupos carbodclicos aromaticos C6-20, espedficamente, fenilo, 1 -indenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-antorilo, 1-acenaftenilo y similares. De estos, se prefieren fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Ademas los grupos heterodclicos aromaticos incluyen grupos heterodclicos aromaticos monodclicos o polidclicos que contienen 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S, siendo cada anillo de 5 o 6 miembros, cuyos ejemplos comprenden pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo y similares. De estos, se prefieren los grupos heterodclicos aromaticos monodclicos.
“Grupo carbodclico” en las definiciones de R4, R6, R7 y R9 en la formula (I) abarca los grupos carbodclicos saturados definidos anteriormente y los grupos carbodclicos aromaticos pertenecientes al arilo como se definio anteriormente, y “grupo heterodclico” en las definiciones de R4, R6, R7 y R9 en la formula (I) abarca los grupos heterodclicos saturados definidos anteriormente y los grupos heterodclicos aromaticos pertenecientes al arilo como se definio anteriormente.
Otro grupo diferente de compuestos que se prefieren en la presente invencion son los de la formula (I) en la que R4 es hidrogeno; o alquilo C1-6 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, haloalcoxi C1-6, con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoMo u oxo. En especial, se prefieren los compuestos de formula (I) en la que R4 representa hidrogeno o alquilo C1-6.
Otro grupo diferente de compuestos que se prefieren en la presente invencion son los de formula (I) en la que A3 representa C y tanto R5 como R8 representan hidrogeno.
Todavfa otro grupo diferente de compuestos que se prefieren en la presente invencion son los de formula (I) en la que R6 es halogeno; alquilo C1-6 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1.6, amino, amido o carbamoflo); o COR9, y R9 representa amino que puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6 (aqrn los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1.6 pueden estar ademas sustituidos, independientemente uno de otro con, hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1.6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico), haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede ademas estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, carboxi, alcoxicarbonilo C1.6, amino, amido o carbamoflo); o cada grupo aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1- ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-1 -ilo o pirazol-1-ilo, puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6 (aqrn el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1.6 pueden ademas estar sustituidos, independientemente uno de otro, con hidroxi, halogeno, alcoxi C1- 6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico), haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico y grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico pueden ademas estar sustituidos con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, carboxi, alcoxicarbonilo C1.6, amino, amido o carbamoflo). En especial, se prefieren los compuestos de formula (I) en los que R6 representa halogeno; alquilo C1-6 que puede estar sustituido con halogeno; o COR9, y R9 representa amino que puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de grupo(s) alquilo C1-6 o piperazin-1-ilo que puede estar sustituido con alquilo C1-6 (en la presente memoria el alquilo C1-6 puede ademas estar sustituido con hidroxi).
Un grupo diferente de compuestos preferidos en la presente invencion son los de la formula (I) en la que R7 es halogeno; o alcoxi C1-6 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico y grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico pueden ademas estar sustituidos con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo). De estos, se prefieren especialmente los compuestos de la formula (I) en la que R7 representa halogeno o alcoxi C1-6.
Como ejemplos tipicos de los compuestos de la formula (I) que ofrece la presente invencion, ademas de los mostrados en los ultimos ejemplos adjuntos, pueden nombrarse los siguientes:
1-ciclohexil-N-metil-4-oxo-N-trifluorometil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida,
5 1-ciclohexil-4-oxo-N,N-bis(trifluorometil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida,
1-ciclohexil-N-metil-4-oxo-N-(2-propoxietil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida,
1-ciclohexil-N-(2-metoxietil)-3-metil-4-oxo-N-trifluorometil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida,
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1-ciclohexil-N-metil-4-oxo-N-(2-trifluorometoxietil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida,
1-cidohexil-N-metil-4-oxo-N-(2-piridil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida,
1-ciclohexil-N-metil-4-oxo-N-(3-piridil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida,
5
1-ciclohexil-N,N-dimetil-4-oxo-8-trifluorometoxi-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida,
1-ciclohexil-7-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida,
1-ciclohexil-8-metansulfonilimidazo[1,5-a]quinoxalina-4(5H)-ona,
5 y similares.
Esos compuestos de formula (I) en la presente invencion pueden estar presentes en forma de sus sales, dependiendo del tipo de sustituyente(s). Como sales, por ejemplo, las sales metalicas alcalinas tales como las sales de sodio, las sales de potasio, las sales de litio y similares; las sales de metales alcalinoterreos tales como las sales de calcio, las sales de magnesio y similares; sales con bases organicas tales como trietilamina, diciclohexilamina, 10 pirrolidina, morfolina, piridina y similares; sales de amonio; sales con acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, y similares; y sales con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido citrico, acido lactico, acido tartarico, acido p-toluensulfonico y similares. De estas sales, se prefieren especialmente las sales farmaceuticamente aceptables.
Segun la presente invencion, los compuestos de formula (I) pueden prepararse, por ejemplo, por el siguiente metodo 15 (a). Para las condiciones especiales, tales como las de reaccion, debena hacerse referencia a los ejemplos que aparecen despues.
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Metodo (a): Preparacion de los compuestos de formula (I) con armazon de imidazoquinoxalina
Los compuestos de formula (I) en la que A1 representa C y A2 representa N, es decir, derivados de imidazoquinoxalina de la formula siguiente,
en la que R1, R3-R8, A3 y Xtienen los significados previamente definidos, pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar los compuestos de formula,
en la que R5-R8 y A3 tienen los significados previamente definidos y Z representa halogeno, con compuestos de imidazol de formula,
en la que R1 y R3 tienen los significados previamente definidos, para obtener los compuestos de la formula,
en la que R1, R3, R5-R8 y A3 tienen los significados previamente definidos, reduciendo los grupos nitro en los compuestos resultantes de la formula (IV) a grupos amino, aislando los productos donde sea necesario, sometiendoles a continuacion a la reaccion de cierre del anillo utilizando carbodiimidazol, y, cuando sea necesario, introduciendo en este R4 ademas de hidrogeno.
Por lo tanto pueden prepararse los compuestos de formula (I-a) de la presente invencion, es decir, los compuestos de formula (I).
La reaccion de un compuesto de formula (II) con un compuesto de imidazol de formula (III) en el metodo (a) anterior puede llevarse a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; o eteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; en presencia de alcalis tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de potasio y similares, a temperaturas comprendidas en un intervalo desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reaccion, preferiblemente de 50 a 120°C.
La relacion de utilizacion del compuesto de imidazol de formula (III) al compuesto de formula (II) no esta especialmente limitada, pero generalmente es conveniente utilizar al menos 1 mol, preferiblemente en un intervalo de 1,05 a 5 moles, entre otros 1,2 a 2 moles, del compuesto de imidazol de formula (III) por mol del compuesto de formula (II). Ademas los alcalis pueden utilizarse dentro de un intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10 moles, por mol del compuesto de formula (II).
La reduccion de nitro a amino en el compuesto resultante de formula (intervalo) puede realizarse siguiendo los medios conocidos propiamente dichos, por ejemplo, en amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-
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dimetilacetamida y similares; o alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; en presencia de un catalizador tal como paladio-carbono o similar; en atmosfera de hidrogeno entre 0 y 80°C, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 50°C.
La relacion de utilizacion del catalizador al compuesto de formula (IV) no esta especialmente limitada, aunque generalmente el catalizador puede utilizarse en un intervalo comprendido aproximadamente entre 0,01 y 1 mol, por mol del compuesto de formula (IV). La reaccion de cierre del anillo posterior utilizando carbonildiimidazol puede realizarse siguiendo el metodo conocido propiamente dicho, por ejemplo, en hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; o eteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares, a temperaturas comprendidas en un intervalo desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reaccion, preferiblemente desde la temperatura ambiente a 80°C. La relacion de utilizacion del carbonildiimidazol en esta ocasion no esta especialmente limitada, aunque generalmente es conveniente utilizar al menos 1 mol, preferiblemente en un intervalo entre 1,1 y 5 moles, entre otros, 1,2 a 2 moles de carbonildiimidazol, por mol de compuesto nitro de formula (intervalo) en la reaccion anterior.
Por otra parte, la introduccion de R4 aparte de hidrogeno en los compuestos de formula (I-a) en los que R4 es hidrogeno puede llevarse a cabo por metodos conocidos propiamente dichos, por ejemplo, por reaccion de N- alquilacion utilizando compuestos sustituidos con halogeno y alcalis.
En las reacciones del metodo (a), estos compuestos de formulas (II) y (III) que se utilizan como materiales de partida estan disponibles en el mercado o, aun cuando son compuestos novedosos, pueden sintetizarse facilmente a partir de compuestos conocidos o sintetizarse facilmente remitiendose a los ejemplos de produccion que aparecen despues.
Los compuestos de formula (I) de la presente invencion que se producen por el metodo (a) pueden aislarse de las mezclas de reaccion y purificarse por medios conocidos propiamente dichos, por ejemplo, recristalizacion, cromatograffa en columna, cromatograffa en capa fina y similares.
Estos derivados de quinoxalina representados por la formula (I) o una de sus sales ofrecida por la presente invencion presentan potente actividad inhibidora de PDE9, y son utiles para agentes terapeuticos y de tratamiento de enfermedades asociadas a la degradacion de cGMP por PDE9, por ejemplo, smdrome de la vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostatica benigna, vejiga neurogena, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostatica benigna, disfuncion erectil, deterioro cognitivo, neuropatfa, enfermedad de Alzheimer, hipertension pulmonar, neumopatfa obstructiva cronica, cardiopatfa isquemica, hipertension, angina de pecho, infarto de miocardio, arterioesclerosis, trombosis, embolia, diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.
Entre los derivados de quinoxalina representados por la formula (I) o sus sales que ofrece la presente invencion, los que presentan ligera actividad inhibidora de PDE5 ademas de su actividad inhibidora de PDE9 cabe esperar que consigan tambien los efectos funcionales basados en la actividad inhibidora de PDE5.
La actividad inhibidora de PDE9 y la actividad inhibidora de PDE5 de los compuestos de formula (I) de la presente invencion y sus sales se demuestran mediante los experimentos siguientes.
(1) Medicion de la actividad inhibidora de PDE9:
1) Preparacion de la protema PDE9 biotecnologica humana
Basandose en la secuencia de bases de las hsPDE9A1 registrada con la base de datos GenBank (n° de registro: AF048837), se amplio el fragmento hsPDE9A1 por reaccion en cadena de la polimerasa en las siguientes condiciones, utilizando la secuencia siguiente (Amasham Pharmacia Biotech) como cebador y la biblioteca de ADNc MATCHMAKER de prostata humana (CLONTECH) como ADN plantilla, con Pfu Turbo DNA polymerase (STRATAGENE):
cebador hPDE9-5A: CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC
cebador hPDE9-3A: TTTTCCTTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCCACAGTCTCCTTCACTG
Condiciones de la RCP: [95°C, 5 min] x 1 ciclo, [95°C, 1 min], (58°C, 2 min), (72°C, 3 min) x 25 ciclos, [72°C, 10 min] x 1ciclo
El fragmento hsPDE9A1 obtenido de este modo se administro en un tratamiento enzimatico restringido con NheI y NotI, y a continuacion se inserto en el vector de expresion pcDNA 3.1(+) (Invitrogen) para permitirle servir como vector de expresion de PDE9 humana.
Escherichia coli transformada con el vector de expresion de PDE9 humana se incubo en masa para producir una gran cantidad de vector de expresion de PDE9 humana, que se transfecto temporalmente en celulas COS-1, con LIPOFECTAMINE 2000 Reagent (GIBCO). Las celulas se homogeneizaron en tampon A enfriado con hielo (40 mmol/l de Tris-HCl, pH 7,5, 15 mmol/l de benzamidina, 15 mmol/l de 2-mercaptoetanol, 1 j/ml de Pepstatina A, 1 |j/ml de Leupeptina, 5 mmol/l de EDTA) y se centrifugaron a 4°C, 14.000 x g durante 10 minutos. Se aislo el
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sobrenadante para proporcionar solucion de protema PDE9 biotecnologica humana.
2) Medicion de la actividad inhibidora de PDE9
A 150 pi de solucion de tampon B (70 mmol/l de Tris-HCl, pH 7,5, 16,7 mmol/l de MgCh, 33,3 nmol/l de [3H]-cGMP) que contiene [3H]-cGMP (actividad espedfica = 244,2 Gbq/mmol) a una concentracion de 33,3 nmol/l, se anadieron bajo enfriamiento con hielo 50 pl de una solucion del compuesto que va a evaluarse (formada al disolver el compuesto en DMSO y diluyendola con agua destilada a una concentracion de DMSO de 5%) y 50 pl de la solucion de protema PDE9 preparada anteriormente, diluida con tampon C (40 mmol/l de Tris-HCl, pH 7,5, 15 mmol/l de benzamidina, 15 mmol/l de 2-mercaptoetanol, 1 p/ml de Pepstatina A, 1 p/ml de Leupeptina) por 1.500X. Esta solucion mezclada se incubo a 30°C durante 30 minutos y la reaccion enzimatica de PDE9 se termino calentando el sistema en agua hirviendo durante 90 segundos. Volviendo el sistema a la temperatura ambiente, se anadieron 50 pl de veneno de serpiente (SIGMA: 1 mg/ml), seguido de incubacion durante 10 minutos a 30°C, para
convertir el [3H]-5'-GMP producido en la reaccion anterior en [3H]-guanosina. Esta solucion de reaccion se paso a traves de una columna rellena con 1 ml de resina de intercambio cationico activada con 0,5 mol/l de acido clorlddrico (resina Bio-Rad AG50W-X4, tamano de malla 200-400) y se retiro del sustrato sin reaccionar ([3H]-cGMP) por elucion con 12 ml de agua destilada. Acto seguido la [3H]-guanosina se eluyo con 3 ml de 3 mol/l de
amoniaco acuoso y su actividad de radiacion se midio con un contador de centelleo lfquido.
La inhibicion de PDE9 del compuesto probado puede calcularse mediante la formula siguiente:
10-
actividad de radiacion cuando se utiliza un compuesto de- ensavo \ actividad de radiacion en la pmeba de control ’
100
].
A partir del porcentaje de inhibicion a varios niveles de concentracion de cada compuesto ensayado, puede determinarse su valor de CI50 frente a PDE9. Los resultados se muestran en la tabla A proporcionada mas adelante.
(2) Medicion de la actividad inhibidora de PDE5
1) Preparacion de la protema PDE5 biotecnologica humana
Basandose en la secuencia de bases de las hsPDE5A1 registrada con la base de datos GenBank (n° de registro: Nm-001083), se amplio el fragmento hPDE5A1 por reaccion en cadena de la polimerasa (RCP) en las condiciones siguientes, utilizando la secuencia siguiente (SIGMA GENOSYS) como cebador y y la biblioteca de ADNc MATCHMAKER de prostata humana (CLONTECH) como ADN plantilla, con KDD mas DnA polymerase (TOYOBO):
cebador hPDE5-5' E: CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC
cebador hPDE5-3': GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG
Condiciones de la RCP: [94°C, 2 min] x 1 ciclo, [94°C, 30 s], (65°C, 30 s), (68°C, 3 min) x 25 ciclos, [68°C, 6 min] x 1ciclo
El fragmento hsPDE5A1 obtenido de este modo se administro en un tratamiento enzimatico restringido con XBal y EcoRI, y a continuacion se inserto en el vector de expresion pcDNA 3.1(+) (Invitrogen) para permitir que sirva como vector de expresion de PDE5 humana.
Escherichia coli transformada con el vector de expresion de PDE5 humana se incubo en masa para producir una gran cantidad de vector de expresion de PDE5 humana, que se transfecto temporalmente en celulas COS-1, con LIPOFECTAMINE 2000 Reagent (GIBCO). Las celulas se homogeneizaron en tampon A enfriado con hielo y se centrifugaron a 4°C, 14.000 x g durante 10 minutos. Se aislo el sobrenadante para proporcionar solucion de protema PDE5 biotecnologica humana.
2) Medicion de la actividad inhibidora de PDE5
Por un metodo similar al de medicion de la actividad inhibidora de PDE9, se midio la actividad inhibidora de PDE5 de cada uno de los compuestos de ensayo, se calculo en porcentaje de inhibicion y se determino el valor de CI50 frente a PDE5. Los resultados se muestran en la tabla A siguiente, simultaneamente con la actividad inhibidora de compuesto frente a PDE9. En la tabla A siguiente y en la tabla B que aparece despues, el compuesto del Ejemplo 1 de referencia es el unico compuesto cuya actividad farmacologica se describe en el opusculo de la publicacion internacional procedente de wO 03/37432.
Tabla A
- Compuesto
- Formula estructural Actividad inhibidora (valor de CI50)
- PDE9
- PDE5
- Ejemplo 6*
- 0 M 10 1.259
- Ejemplo 9*
- o ,Joi- 0 42 > 10.000
- Ejemplo 70*
- 1,2 > 10.000
- Ejemplo 82*
- O 0-^ '—s 3,4 > 10.000
- Ejemplo 85*
- o O Cl 3,0 > 10.000
- Ejemplo 86*
- m~o$% 8,0 7.544
- Ejemplo 180*
- o Jy\ <roti 3,0 2.814
- Ejemplo 185*
- o Jr\ 2,0 > 10.000
- Ejemplo 187*
- 2,0 6.371
- Ejemplo 189*
- □ HNrlV;\ vdr\ F> (TOH 8,0 4.561
- Ejemplo de referencia 1
- cr ^ ■' N' f 8,0 1.337
* no segun la presente invencion
(3) Investigacion de la actividad inhibidora de PDE9 en el modelo patologico de disuria
A cobayas hembra Hartley de tres a cuatro semanas (Japan SLC, Inc.) se les practico laparotoirna bajo anestesia con pentobarbital (30 mg/kg i.p.) y en su uretra en la parte periferica 1 a 2 mm del cuello de la vejiga, se coloco a 5 cada uno un tubo de polietileno de 1,4 mm de ancho y 2,0 mm de diametro interno. Despues de cerrar la herida, los cobayas se criaron durante al menos 3 semanas para producir el modelo de obstruccion de la uretra en los cobayas en los que se observo la aparicion de una subida de presion intravesical (contraccion desinhibida) no acompanada de miccion ni orina residual.
El modelo se cateterizo bajo anestesia con uretano (1 g/kg i.p.) en el vertice de la vejiga urinaria y la vena yugular 10 derecha para cistouretrograffa y administracion intravenosa, respectivamente. El otro extremo del cateter de la vejiga se conecto a un transductor de presion y la bomba de infusion mediante una llave de paso de tres vfas, y se infundio continuamente solucion salina fisiologica en la vejiga mediante la bomba de infusion a un caudal de 0,4 ml/min. Para provocar el reflejo miccional. Inmediatamente despues de provocar el reflejo miccional, se interrumpio la infusion de solucion salina fisiologica en la vejiga. La presion intravesical en el momento de provocar el reflejo miccional se 15 midio con el transductor de presion, y se registro el cistouretrograma obtenido con un registrador de pluma. La orina evacuada se recogio en un platillo de pesada de tipo desechable y se determino su peso. Ademas la solucion salina fisiologica que quedaba en la vejiga se succiono con jeringuilla a traves del cateter vesical y se midio el volumen de orina residual. Las operaciones de suspension de la infusion de solucion salina fisiologica en el momento de la provocacion del reflejo miccional, y aproximadamente 1 minuto despues de reanudar la infusion de solucion salina 20 fisiologica para provocar el reflejo miccional se repitieron varias veces (generalmente 4 veces) para estabilizar el reflejo miccional.
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Despues de estabilizar el reflejo miccional, una solucion del compuesto (preparada disolviendo el compuesto o una de las sales del acido metansulfonico en DMSO o diluyendola con solucion salina fisiologica o agua destilada) o se administro solucion salina fisiologica en vena a un volumen de 10 ml/kg durante 4 minutos, y simultaneamente se repitieron las operaciones del reflejo miccional descritas anteriormente hasta pasados 30 minutos despues del inicio de la administracion, mientras se media la presion intravesical y los volumenes de miccion y orina residual. Ademas se registro la frecuencia de la aparicion de contracciones desinhibidas durante las operaciones descritas anteriormente. En la tabla B siguiente se muestran los valores medios de la frecuencia de la aparicion de contracciones desinhibidas y el volumen de orina residual en el experimento utilizando varios cobayas.
Tabla B
- Compuesto
- Dosis (iv., mg/kg) Frecuencia de aparicion de contracciones desinhibidas (veces/min) Volumen de orina residual (ml)
- Antes de la administracion
- Tras la administracion Cambio cuantitativo Antes de la administracion Tras la administracion Cambio cuantitativo
- Solucion salina fisiologica
- - 1,25 1,49 +0,24 1,25 1,10 -0,15
- Ejemplo 6* (acido metansulfonico)
- 0,1 1,20 1,82 +0,62 0,25 0,13 -0,12
- 1
- 1,20 1,97 +0,77 0,25 0,47 0,22
- 3
- 1,20 0,68 -0,52 0,25 0,21 -0,04
- Ejemplo 9* (acido metan- sulfonico)
- 0,3 2,09 1,45 -0,64 0,43 0,11 -0,32
- 3
- 2,09 0,99 -1,10 0,43 0,63 +0,20
- 10
- 0,57 0,00 -0,57 0,37 0,03 -0,34
- Ejemplo de referencia 1
- 0,1 1,36 0,91 -0,45 0,88 1,18 +0,30
- 1
- 1,36 1,03 -0,33 0,88 1,02 +0,14
- 3
- 1,60 1,09 -0,51 0,95 1,00 +0,05
* no segun la presente invencion
Como se demuestra en la tabla B anterior, los compuestos utilizados en el agente de tratamiento presentaban tambien un efecto significativo de reduccion del volumen de orina residual.
Por lo tanto los derivados de quinoxalina representados por la formula (I) de esta invencion o sus sales pueden administrarse en forma de inhibidor de PDE9 o inhibidor de PDE9 presentando simultaneamente ligera actividad inhibidora de PDE5, para la terapia o el tratamiento de enfermedades asociadas a PDE9 de la especie humana y otros mairnferos, por via oral o parenteral (p. ej., inyeccion intramuscular, inyeccion intravenosa, administracion rectal, administracion percutanea y similares). Cuando la PDE5 esta inhibida, se provoca la relajacion de la uretra, y por consiguiente los compuestos de la presente invencion cabe esperar que actuen tambien para reducir el volumen de orina residual, cuando tienen simultaneamente ligera actividad inhibidora de PDE5.
Los farmacos de la presente invencion pueden formularse, junto con excipientes atoxicos, alguna de las formas de preparacion tales como solidas (p. ej., comprimidos, capsulas duras, capsulas blandas, granulos, polvos, granulos finos, pfldoras, grageas y similares); semisolidas (p. ej., supositorios, pomadas y similares); o lfquidas (p. ej., inyectables,emulsiones, suspensiones, lociones, pulverizadores y similares). Como excipientes atoxicos utiles para dichas formulaciones pueden nombrarse, por ejemplo, almidon, gelatina, glucosa, lactosa, fructosa, maltosa, carbonato de magnesio, talco, estearato de magnesio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o una de sus sales, goma arabiga, polietilenglicol, ester alqrnlico del acido p-hidroxibenzoico, jarabes, etanol, propilenglicol, vaselina, Carbowax, glicerina, cloruro sodico, sulfito sodico, fosfato sodico, acido cftrico y similares. Estos farmacos pueden contener ademas otros farmacos terapeuticamente utiles.
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El contenido de los compuestos de formula (I) en estos farmacos difiere dependiendo de factores tales como la forma de preparacion y la via de administracion, aunque generalmente los compuestos pueden estar contenidos a una concentracion de 0,1 a 50% en peso en formas solida y semisolida, y de 0,05 a 10% en peso, en forma Kquida.
Las dosis de los compuestos de formula (I) son variables en anchos intervalos segun el tipo de animales de sangre caliente que deben tratarse, principalmente de la especie humana, el tipo de enfermedad implicada, la via de administracion, la gravedad de los smtomas, el diagnostico del doctor y asf sucesivamente. Mientras que, generalmente cada una puede estar comprendida en el intervalo de 0,01 a 5 mg/kg, preferiblemente de 0,02 a 2 mg/kg, al dfa, es posible obviamente administrar dosis menores al lfmite inferior anterior o mayores del lfmite superior anterior, segun la gravedad de los smtomas de cada uno de los pacientes, el diagnostico del doctor y asf sucesivamente, como se ha dicho anteriormente. Cada dosis puede administrarse una vez al dfa o dividida varias veces al dfa.
Ejemplos
En lo sucesivo la presente invencion se explica mas espedficamente, haciendo referencia a los ejemplos, ejemplos de produccion y al ejemplo de formulacion.
Ejemplo 4 (para comparacion y/o referencia solamente)
N,N-dimetil-4-oxo-1-(3-tienil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxamida
Se mezclaron 759 mg de 3-amino-N,N-dimetil-4-[2-(3-tienil)-1H-imidazol-1-il]-benzamida, que se sintetizo en el Ejemplo de produccion 4, 591 mg de 1,1-carbonildiimidazol y 13 ml de 1,2-diclorobenceno y se calentaron a reflujo durante 4 horas en atmosfera de nitrogeno. El lfquido de reaccion se dejo enfriar y a partir del mismo se destilo el disolvente, seguido de purificacion en cromatograffa en columna de gel de silice. El producto se continuo purificando mediante suspension termica en 10 ml de acetona para proporcionar 461 mg del compuesto del tftulo.
1H RMN (DMSO-da, 6): 2,8-3,1 (6H, m), 7,04 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,34 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J=1,2, 5,0 Hz), 7,85 (1H, dd, J=2,9, 4,8 Hz), 7,97 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J=1,2, 3,1 Hz), 11,56 (1H, s ancho).
MS (m/z): 338 (M+).
Ejemplo 7
1-isopropil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxilato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de 3-amino-4-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)benzoato sintetizado en el Ejemplo de produccion 10, mediante operaciones similares a las del Ejemplo 4. 1
1H RMN (DMSO-da, 6): 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,41 (6H, d, J=6,9 Hz), 3,7-3,9 (1H, m), 4,36 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,7-7,9 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,9 Hz),11,49(1H, s ancho).
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Una mezcla de 2,15 g de 1-isopropil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxilato de etilo como la obtenida en el ejemplo 7 anterior, 10 ml de etanol y 21,7 ml de solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico se calento a reflujo durante una hora en atmosfera de nitrogeno. El Kquido de reaccion se vertio en agua con hielo, y su pH se ajusto a 3 con acido clorhudrico diluido. Los cristales precipitados se recubrieron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron calentando a presion reducida para proporcionar 1,02 g del compuesto del tttulo.
1H RMN (DMSO-da, 6): 1,41 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,7-3,9 (1H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,9 Hz),11,50 (1H, s ancho), 13,20 (1H, s ancho).
MS (m/z): 271 (M+).
Ejemplo 9 (no segun la presente invencion)
1-isopropil-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxamida
Una mezcla de 271 mg de acido 1-isopropil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxflico como la sintetizada en el ejemplo 8 anterior, 90 mg de hidrocloruro de dimetilamina, 230 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 24 mg de 4-dimetilaminopiridina, 6,8 ml de piridina y 288 md de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida se agito durante 18,5 horas en atmosfera de nitrogeno. Despues de destilar el disolvente, se anadieron al residuo 25 ml de agua y se calento a reflujo. Enfriando el lfquido de reaccion, se recuperaron los cristales precipitados por filtracion y se lavaron sucesivamente con agua, hexano y despues con eter dietilico. Secando los cristales por calentamiento a presion reducida, se obtuvieron 235 ml del compuesto del tttulo.
1H RMN (DMSO-d6, 6): 1,42 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,8-3,1 (6H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,80 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,44 (1H, s ancho).
MS (m/z): 298 (M+).
Ejemplo 31 (no segun la presente invencion)
1-(1-etilpropil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxilato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 5-amino-4-[2-(1-etilpropil)-1H-imidazol-1-il]-2-metoxibenzoato de metilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 20, mediante operaciones similares a las del Ejemplo 4. 1
1H RMN (DMSO-d6, 6): 0,90 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,80 (2H, sep, J=7,0 Hz), 2,02 (2H, sep, J=7,2 Hz), 3,53 (1H, quin,
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J=6,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,58 (1H, s), 7,73(1H, s), 7,85 (1H, s),, 11,33 (1H, s). MS (m/z): 343 (M+).
Ejemplo 32 (no segun la presente invencion)
Acido 1-(1-etilpropil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carbox^lico
El compuesto del t^tulo se obtuvo a partir de 1-(1-etilpropil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7- carboxilato de metilo sintetizado en el Ejemplo 31 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo 8.
1H RMN (DMSO-da, 6): 0,90 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,80 (2H, sep, J=6,8 Hz), 2,02 (2H, sep, J=6,9 Hz), 3,53 (1H, quin, J=6,2 Hz), 3,94 (3H, s), 7,56 (1H, s), 7,73(1H, s), 7,84 (1H, s), 11,32 (1H, s), 12,90 (1H, s ancho).
MS (m/z): 329 (M+).
Ejemplo 33 (no segun la presente invencion)
1-(1-etilpropil)-8-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxamida
329 mg de acido 1-(1-etilpropil)-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxflico como el sintetizado en el Ejemplo 32 anterior, 5 ml de N,N-dimetilformamida y 275 mg de 1,1'-carbonildiimidazol se mezclaron y agitaron durante una hora a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. Se anadieron 816 mg, seguido de 5,5 horas de agitacion. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavo con solucion salina saturada. El extracto se seco sobre sulfato de sodio anhidro y del cual se separo el disolvente por destilacion. Se anadio eter metilterc-butilico al residuo, se calento con agitacion y se recupero el precipitado por filtracion, seguido de lavado con eter metilterc-butilico. El producto se seco en corriente de aire (40°C) para proporcionar 223 mg del compuesto del tttulo.
1H RMN (DMSO-da, 6): 0,91 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,4-3,6(1H, m), 3,93 (3H, s), 7,14(1H, s), 7,54 (1H, s), 7,83 (1H, s), 11,32 (1H, s).
MS (m/z): 356 (M+).
Ejemplo 56
1-ciclohexil-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-amino-4-(2-(ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetilbenzamida sintetizado en el Ejemplo 34, mediante operaciones similares a las del Ejemplo4. 1
1H RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-2,0 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J=10,4 Hz), 2,9-3,2 (6H, m), 3,4-3,6 (1H,
m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,97 (1H,d, 8,5 Hz), 11,44 (1H, s ancho). MS (m/z): 338 (M+).
Ejemplo 57
1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxilato de etilo
5
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)benzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 26, mediante las operaciones similares al Ejemplo 4.
1H RMN (DMSO-da, 6): 1,2-2,5 (1H, m), 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,4-1,9 (7H, m), 2,07 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 3,43,6 (1H, m), 4,35 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,81 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J=1,9, 8,9 Hz), 7,95 (1H, d, J=1,9 Hz)), 8,05 (1H, d, 10 J=8,9 Hz), 11,48 (1H, s ancho).
MS (m/z): 339 (M+).
Ejemplo 58
Acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carbox^lico
15 Se mezclaron 3,33 g de 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxilato de etilo sintetizado como en el Ejemplo 57 anterior, 14 ml de etanol y 29,4 ml de solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y se calento a reflujo durante una hora en atmosfera de nitrogeno. El lfquido de reaccion se dejo enfriar y su pH se ajusto a 7 mediante la adicion de acido clortndrico diluido. Los cristales precipitados se recuperaron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron por calentamiento a presion reducida para proporcionar 2,96 g del compuesto del tttulo.
20 1H RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,3-3,6 (1H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 11,36 (1H, s ancho).
MS (m/z): 311 (M+).
Ejemplo 59
1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-il)carbonil]-4-metilpiperazina
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Se mezclaron 218 mg de acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carboxflico sintetizado como en el Ejemplo 58 anterior, 85 pl de N-metilpiperazina, 161 mg de 1-hidroxibenzotriazol monohidratado, 17 mg de 4-dimetil-aminopiridina, 4,8 ml de piridina y 202 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y se agito durante la noche bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de destilar el disolvente, se anadieron acetato de 30 etilo, tetrahidrofurano y solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se separo la capa organica. La capa organica se lavo con agua y se seco sobre sulfato de magnesio. Una vez destilado el disolvente, se obtuvieron 67
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mg del compuesto del titulo en el momento de la recristalizacion en eter dietilico.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,07 (2H, d ancho, J = 12,0 Hz), 2,21 (3H, s), 2,2-2,5 (4H, m), 3,1-3,8 (5H, m), 7,31 (1H, dd, J=1,7, 8,7 Hz), 7,35 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,5Hz), 11,44 (1H, s ancho).
MS(m/z): 393 (M+).
Ejemplo 60
1-[(1-cidohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-il)carbonil]pirrolidina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 58 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-2,0 (11H, m), 2,08 (2H, d ancho, J = 12,0 Hz), 3,3-3,6 (5H, m), 7,45(1H, dd, J=1,9, 8,9 Hz), 7,49 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,80 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8,9Hz), 11,42 (1H, s ancho).
MS(m/z): 364 (M+).
Ejemplo 61
1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-il)carbonil]piperidina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 58 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (13H, m), 2,08 (2H, d ancho, J = 11,2 Hz), 3,2-3,8 (5H, m), 7,29(1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz), 7,33 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,79 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,43 (1H, s ancho).
MS(m/z): 378 (M+).
Ejemplo 62
1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-il)carbonil]morfolina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 58 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J = 11,6 Hz), 3,3-3,8 (9H, m), 7,33(1H, dd, J=1,9, 8,9 Hz), 7,37 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,45 (1H, s ancho).
MS(m/z): 380 (M+). Ejemplo 63
1-ciclohexil-N-hexil-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- 5 carboxflico sintetizado en el Ejemplo 58 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,13 (3H, s ancho), 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,95(3H, s ancho), 3,2-3,4 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,44(1H, s ancho).
MS(m/z): 352 (M+).
10 Ejemplo 64
1-ciclohexil-N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 58 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J = 12,3 Hz), 3,00 (3H, s), 3,2-3,4(1H, 15 m), 3,4-3,8(4H, m), 4,77 (1H, s ancho), 7,2-7,5(2H, m), 7,79 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,43 (1H, sancho).
MS(m/z): 368 (M+).
Ejemplo 65
1-ciclohexil-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- 20 carboxflico sintetizado en el Ejemplo 58 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J = 13,1 Hz), 2,99 (3H, s), 3,1-3,8(8H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,43 (1H, s ancho).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 58 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,13 (6H, s ancho), 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J = 11,9 Hz), 3,1-3,6 (5H, m), 7,27 (1H, dd, J=1,9, 8,9 Hz), 7,31 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,79 (1H, s).
MS(m/z): 366 (M+).
Ejemplo 67
1-ciclohexil-N-metil-4-oxo-N-propil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-carboxamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 58 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 0,6-1,0 (3H, m), 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (9H, m), 2,08 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,95(3H, s ancho), 3,1-3,3 (1H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 7,31 (2H, s ancho), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,41 (1H, s ancho).
15 MS(m/z): 366 (M+).
Ejemplo 68
1-ciclohexil-8-metoxi-4-oxo-N-propil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-carboxilato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 5-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 28, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 4.
20 1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,87 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,16(2H, d ancho, J = 12,3 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,55 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,79 (1H, s), 11,31 (1H, s ancho).
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 1-ciclohexil-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7- carboxato de metilo sintetizado en el Ejemplo 68, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 8.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,87 (2H, d ancho, J =12, Hz), 2,16 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 3,96 (3H, s), 7,54 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,79 (1H, s), 11,30 (1H, s ancho), 12,88 (1H, s ancho).
MS(m/z): 341 (M+).
Ejemplo 70
1-ciclohexil-8-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7)carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexi-8-metoxil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina- 7-carboxflico sintetizado en el Ejemplo 69 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 9.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-2,0 (5H, m), 2,17 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,80 (3H, m), 2,99 (3H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,13 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,31 (1H, s ancho).
MS(m/z): 368 (M+).
Ejemplo 71
1-ciclohexil-N-etil-8-metoxi-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina- 7-carboxflico sintetizado en el Ejemplo 69 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,02 (1,6H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 (1,4H, t, J = 7,1 Hz), 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,87 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,17 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,78 (1,4H,s), 2,96 (1,6H, s), 3,0-3,2 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,92 (1,6H, s), 3,94 (1,4H, s), 7,11 (0,5H, s), 7,12 (0,5H, s), 7,51 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,27 (0,5H, s ancho), 11,28 (0,5H, s ancho).
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina- 7-carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 69 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,87 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,17(2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,83 (1,5H,s), 3,00 (1,5H, s), 3,1-3,8 (8H, m), 3,92 (1,6H, s), 3,94 (1,4H, s), 7,13 (1H, s), 7,50 (0,5H, s), 7,52 (0,5H, s), 7,77 (0,5H, s), 7,78 (0,5H, s), 11,27 (0,5H, s ancho), 11,30 (0,5H, s ancho).
MS(m/z): 412 (M+).
Ejemplo 73
1-[(1-ciclohexil-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-il)carbonil]pirrolidina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina- 7-carboxflico sintetizado en el Ejemplo 69 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-2,0 (9H, m), 2,17 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 3,1-3,3(2H, m), 3,4-3,6 (3H, m), 3,95 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,31 (1H, s ancho).
MS(m/z): 394 (M+).
Ejemplo 74
1-[(1-ciclohexil-N,N-dietil-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalina-7-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]- quinoxalina-7-carboxflico sintetizado en el Ejemplo 69 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
5
10
15
20
25
El compuesto del tttulo se obtuvo a partir del acido 1-cidohexil-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo [1,5-a]quinoxalina-7-carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 69 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 0,70 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,92 (1,7H, t, J = 7,5 Hz), 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 1,87 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,17 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,77 (1,6H, m), 2,96 (1,4H, s), 3,0-3,1 (1H, m), 3,2-3,6 (2H, m), 3,92 (1,4H, s), 3,94 (1,6H, s), 7,12 (0,5H, s), 7,13 (0,5H, s), 7,51 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,27 (1H, s ancho).
MS(m/z): 396 (M+).
Ejemplo 76
1-[(1-ciclohexil-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]-quinoxalin-7-il)carbonil]piperidina
El compuesto del tttulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-8-metoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo [1,5-a]quinoxalina-7-carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 69 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,9 (12H, m), 1,87 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,17 (2H, d ancho, J = 12,3 Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,4-3,7(3H, m), 3,93 (3H, s), 7,13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,77 (1H, s), 11,27 (1H, s ancho).
MS(m/z): 408 (M+).
Ejemplo 80
1-dclohexil-8-etoxi-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7carboxilato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 5-amino-4-(2-ciclohexil-4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-etoxibenzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 34, de manera similar a la del Ejemplo 4.
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 1-ciclohexil-8-etoxi-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina- 7carboxilato de etilo sintetizado como en el Ejemplo 80 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 58.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,6 (3H, m), 1,40 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,6-19 (3H, m), 1,87 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,14 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 3,3-3,6 (1H, m), 4,20 (2H, q, J=6,9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, s), 11,33 (1H, s ancho).
MS(m/z): 355 (M+).
Ejemplo 82
10 1-ciclohexil-8-etoxi-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-8-etoxi-3-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5- a]quinoxalina-7-carboxflico sintetizado como en el Ejemplo 81 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,6 (3H, m), 1,38 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,6-19 (3H, m), 1,87 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,15 (2H, d ancho, J=12,0 Hz), 2,82 (3H, s), 3,0 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=6,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,48 (1H, s), 15 7,77 (1H, s), 11,30 (1H, s ancho).
MS(m/z): 382(M+).
Ejemplo 83
8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 5-amino-4-(2-cloro-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)benzoato de etilo 20 sintetizado en el Ejemplo de produccion 36, de manera similar a la del Ejemplo 4.
0
HD
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxilato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 83, de manera similar a la del Ejemplo 58.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,87 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,09 (2H, d ancho, J=11,6 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,90 (1H, s), 11,55 (1H, s ancho).
MS(m/z): 347 (M++2), 345 (M+).
Ejemplo 85
8-cloro-1-ciclohexil-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7carboxamida
10
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,86 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,09 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,83 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,89 (1H, s), 11,56 (1H, s ancho).
15 MS(m/z): 374 (M++2), 372 (M+).
Ejemplo 86
1-[(8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il-carbonil]-4-(2-hidroxietil)piperazina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-doro-1-cidohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,86 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,09 (2H, d ancho, J=11,9 Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,4-3,8 (6H, m), 7,24 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,89 (1H, s), 11,56 (1H, s ancho).
MS(m/z): 416 (M++2), 414 (M+).
Ejemplo 88
8-doro-1-cidohexil-N-etil-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il-carbonil]morfolina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-doro-1-cidohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,05 (1,4H, t, J=7,1 Hz), 1,16 (1,6H, t, J=7,1 Hz), 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-2,0 (5H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,81 (1,5H, s), 3,01 (1,5H, s), 3,1-3,2 (1H, m), 3,3-3,7 (2H, m), 7,21 (0,5H, s), 7,23 (0,5H, s), 7,81 (1H, s), 7,88 (0,5H, s), 7,89 (0,5H, s), 11,54 (1H, s ancho).
MS(m/z): 388 (M++2), 386 (M+).
Ejemplo 89
8-doro-1-cidohexil-N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-doro-1-cidohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-2,0 (9H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,1-33 (2H, m), 3,3-3,6 (3H, m), 7,24 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,89 (1H, s), 11,56 (1H, s ancho).
MS(m/z): 400 (M++2), 398 (M+).
Ejemplo 91
8-doro-1-cidohexil-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-carboxamida
10
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-doro-1-cidohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-2,0 (5H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 2,86 (1,5H, s), 3,03 (1,5H, s), 3,1-3,7 (8H, m), 7,22 (0,5H, s), 7,25 (0,5H, s), 7,81 (0,5H, s), 7,81 (0,5H, s), 7,87 (0,5H, s), 7,89 (0,5H, s), 11,53 (0,5H, s ancho), 11,57 (0,5H, s ancho).
15 MS(m/z): 418 (M++2), 416 (M+).
Ejemplo 92
1-[(8-doro-1-cidohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)carbonil]-4-metilpiperazina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-2,0 (12H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=11,6 Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,2-3,5 (3H, m), 3,76 (1H, s ancho), 4,06 (1H, s ancho), 4,7-4,9 (1H, m), 7,19 (0,5H, s), 7,24 (0,5H, s), 7,81 (1H, s), 7,88 (1H, s), 11,50 (0,5H, s ancho), 11,53 (0,5H, s ancho).
MS(m/z): 430 (M++2), 428 (M+).
Ejemplo 94
1-[(8-cloro-1-cidohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)carbonil]-4-(2-hidroxietil)piperidina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 0,9-2,0 (13H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,7-2,9 (1H, m), 2,9-3,2 (1H, m), 3,3-3,6 (3H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,16 (0,5H, s), 7,25 (0,5H, s), 7,81 (1H, s), 7,88 (1H, s), 11,46 (0,5H, s ancho), 11,54 (0,5h, s ancho).
MS(m/z): 458 (M++2), 456 (M+).
Ejemplo 95
1-acetil-4-[(8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)carbonil]piperazina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m),1,4-1,9 (5H, m), 1,87 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,00 (1,4H, s), 2,06 (1,6H, s), 2,09 (2H, d ancho, J=13,9 Hz), 3,1-3,4 (2H, m), 3,3-3,8 (7H, m), 7,25 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,82 (1H, s), 7,90 (1H, s), 11,57 (1H, s ancho).
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,18 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,2-1,4 (1H, m),1,4-1,9 (5H, m), 1,86 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,09 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 3,0-3,8 (5H, m), 7,23 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,89 (1H, s), 11,50 (1H, s ancho).
MS(m/z): 402 (M++2), 400 (M+).
Ejemplo 97
8-cloro-1-cidohexil-N-metil-4-oxo-N-propil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-doro-1-dclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 0,72 (1,3H, t, J=7,3 Hz), 0,94 (1,7H, t, J=7,3 Hz), 1,2-1,4 (9H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 2,81 (1,6H, s), 3,00 (1,4H, s), 3,0-3,6 (3H, m), 7,21 (0,5H, s), 7,22 (0,5H, s), 7,81 (1H, s), 7,88 (0,5H, s), 7,89 (0,5H, s), 11,51 (1H, s ancho).
MS(m/z): 402 (M++2), 400 (M+).
Ejemplo 98
1-[(8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)carbonil]piperidina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84 anterior, de manera similar a la del Ejemplo 59. 1
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,9 (12H, m), 1,86 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,09 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 3,17 (2H, s ancho), 3,3-3,5 (1H, m), 3,5-3,8 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,89 (0,5H, s), 11,52 (1H, s ancho).
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 3-amino-4-(2-cidohexiMH-imidazol-1-N)-N,N-
dimetilbencenosulfonamida sintetizada en el Ejemplo de produccion 38, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 4.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,83 (2H, d ancho, J = 12,7 Hz), 2,08 (2H, d ancho, J = 13,1 Hz), 2,68 (6H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 7,64 (1H, dd, J=2,1, 8,7 Hz), 7,73 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,84 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,52 (1H, s ancho).
MS(m/z): 374 (M+).
Ejemplo 100
1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)sulfonil]-4-metilpiperazina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 1-[3-amino-4-(2-ciclohexiMH-imidazoM-N)bencenosulfonN]-4- metilpiperazina sintetizada en el Ejemplo de produccion 41, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 4.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J = 11,9 Hz), 2,15 (3H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 2,96 (4H, s ancho), 3,4-3,6 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J=1,9, 8,9 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,84 (1H, s), 8,14 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,52 (1H, s ancho).
MS(m/z): 429 (M+).
Ejemplo 101
1-ciclohexil-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-sulfonamida
El compuesto del titulo se sintetizo a partir de la 3-arnino-4-(2-ciclohexil-1H-irnidazol-1-il)-N-(2-dirnetilaminoetil)-N- metilbencenosulfonamida sintetizada en el Ejemplo de produccion 43, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 4. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,83 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,08 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 2,15 (6H, s), 2,40 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,76 (3H, s), 3,10 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J=1,9, 8,9 Hz), 7,76 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,83 (1H, s), 8,13 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,50 (1H, s ancho).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)benzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 46, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 4.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,5 (1H, m), 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,4-1,9 (5H, m), 1,90 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,12 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 3,2-3,4 (1H, m), 4,36 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J=8,5 Hz), 8,51 (1H, d, J=1,2 Hz), 11,69 (1H, s ancho).
MS(m/z): 339 (M+).
Ejemplo 103
10 Acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carbox^lico
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-caboxilato de etilo sintetizado en el Ejemplo 102 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 58.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,5 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,89 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,12 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,2-3,5 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J=8,5 Hz), 8,53 (1H, s ancho), 11,67 (1H, s 15 ancho), 13,10 (1H, s ancho).
MS(m/z): 311 (M+).
Ejemplo 104
1-ciclohexil-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- 20 carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,03 (6H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 7,37 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,96 (1H, s ancho), 11,52 (1H, s ancho).
MS(m/z): 338 (M+).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-2,0 (8H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=11,9 Hz), 3,03 (3H, s), 3,1-3,7 (8H, m), 7,37 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,89 (1H, s ancho), 11,52 (1H, s ancho).
MS(m/z): 382 (M+).
Ejemplo 106
4-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)carbonil]morfolina
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-2,0 (7H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 3,3-3,8 (9H, m), 7,39 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,47 (1H, dd, J=1,3, 8,3 Hz), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, s ancho), 11,53 (1H, s ancho).
MS(m/z): 380 (M+).
15 Ejemplo 107
1-ciclohexil-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,5 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,87 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,11 (2H, d ancho, 20 J=12,7 Hz), 2,84 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 7,34(1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J=1,2, 8,5 Hz), 8,49 (1H, s ancho), 8,4-8,7 (1H, m), 11,55 (1H, s ancho).
MS(m/z): 324 (M+).
Ejemplo 108
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- 5 carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,5 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,87 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,11 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 3,29 (3H, s), 3,4-3,6 (5H, m), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 8,47 (1H, s ancho), 8,6-8,7 (1H, m), 11,56 (1H, s ancho).
MS(m/z): 368 (M+).
10 Ejemplo 109
1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)carbonil]-4-metilpiperazina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,86 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,10 (2H, d ancho, 15 J=12,7 Hz), 2,22 (3h, s), 2,35 (4H, s ancho), 3,2-3,7 (5H, m), 7,39 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J=1,3, 8,3 Hz), 7,80 (1H, s), 7,88 (1H, s ancho), 11,53 (1H, s ancho).
MS(m/z): 393 (M+).
Ejemplo 110
1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)carbonil]piperidina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (13H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,2-3,7 (5H, m), 7,38 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J=1,3, 8,3 Hz), 7,80 (1H, s), 7,88 (1H, s ancho), 11,52 (1H, s ancho).
MS(m/z): 378 (M+).
Ejemplo 111
5 1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)carbonil]pirrolidina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-2,0 (9H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,53 (4H, s ancho), 7,36 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 8,12 (1H, s ancho), 11,53 10 (1H, s ancho).
MS(m/z): 364 (M+).
Ejemplo 112
1-ciclohexil-N,N-dietil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- 15 carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,13 (6H, t, J=6,9 Hz), 1,2-1,6 (3H, m), 1,5-2,0 (5H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,3-3,6 (5H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,83 (1H, s ancho), 11,51 (1H, s ancho).
MS(m/z): 366 (M+).
Ejemplo 113
20 1-ciclohexil-N-etil-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,14 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,2-1,6 (3H, m), 1,5-1,9 (3H, m), 1,85 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,09 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 2,99 (3H, s), 3,2-3,6 (3H, m), 7,37 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,90 (1H, s), 11,52 (1H, s ancho).
MS(m/z): 352 (M+).
5 Ejemplo 114
1-ciclohexil-N-metil-4-oxo-N-propil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 0,87 (3H, s ancho), 1,2-1,9 (10H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,99 (3H, s), 3,2-3,6 10 (3H, m), 7,37 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,80 (1H, s), 7,89 (1H, s), 11,52 (1H, s ancho).
MS(m/z): 366 (M+).
Ejemplo 115
1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)carbonil]-4-(2-hidroxietil)piperidina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- 15 carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,0-1,2 (2H, m), 1,2-1,6 (5H, m), 1,6-1,9 (6H, m), 1,86 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,09 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,94 (2H, s ancho), 3,2-3,6 (3H, m), 4,37 (1H, t, J=5,2 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,42 (1H, dd, J=1,3, 8,3 Hz), 7,80 (1H, s), 7,86 (1H, s ancho), 11,52 (1H, s ancho).
MS(m/z): 422 (M+).
20
5
10
15
20
25
Se mezclaron y agitaron durante 23 horas 405 mg de acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina- 8-carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 103 anterior, 184 mg de 2-aminopiridina, 299 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 31 mg de 4-dimetilaminopiridina, 8,5 ml de piridina y 375 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida. Despues de separar por destilacion el disolvente, se anadieron al residuo acetato de etilo y solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se agito. Se recuperaron los cristales por filtracion y se lavaron sucesivamente con agua y acetato de etilo. Los cristales se pusieron en suspension calentando en 20 ml de acetona, se recuperaron por filtracion y se lavaron con acetona. Al secar los cristales se obtuvieron 213 mg del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,87 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,15 (2H, d ancho, J=11,9 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 7,19 (1H, ddd, J=0,8, 5,0, 7,3 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,87 (1H, dt, J=1,9, 8,5 Hz), 8,15 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,4-8,5 (1H, m), 8,56 (1H, s ancho), 10,91 (1H, s ancho), 11,52 (1H, s ancho), 11,64 (1H, s ancho).
MS(m/z): 266 (M+-121).
Ejemplo 117
1-ciclohexil-4-oxo-N-(3-piridil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 116. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,87 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,15 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 8,23 (1H, ddd, J=1,5, 2,3, 8,5 Hz), 8,34 (1H, dd, J=1,5, 4,6 Hz), 8,53 (1H, s ancho), 8,93 (1H, d, J=2,3 Hz), 10,56 (1H, s ancho), 11,65 (1H, s ancho).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 103, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 1l6.
5 1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,83 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,11 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 4,63 (2H, d, J=5,4 Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 8,5-8,6 (2H, m), 9,1-9,3(1H, m), 11,58 (1H, s ancho).
MS(m/z): 401 (M+).
Ejemplo 119
10 1-ciclohexil-4-oxo-N-(3-piridilmetil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 116.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,83 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,10 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 4,55 (2H, d, J=5,8 Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, 15 dd, J=1,5, 8,5 Hz), 8,4-8,6 (2H, m), 8,59 (1H, d, J=1,5 Hz), 9,1-9,3 (1H, m), 11,57 (1H, s ancho).
MS(m/z): 401 (M+).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 103, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,11 (3H, s ancho), 1,2-1,6 (3H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,85 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,09 (2H, d ancho, J=12,0 Hz), 3,1-3,7 (10H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,82 (1H, s), 11,50 (1H, s ancho).
MS(m/z): 396 (M+).
Ejemplo 121
1-ciclohexil-N-isopropil-N-(2-metoxietil)-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,15 (6H, d ancho, J=5,8 Hz), 1,2-1,6 (3H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,85 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,08 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,2-3,4 (4H, m), 3,47 (4H, s ancho), 3,9-4,2 (1H, m), 7,38 (2H, s), 7,7-7,9 (2H, m), 11,50 (1H, s ancho).
15 MS(m/z): 410 (M+).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 103, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 0,6-1,0 (3H, m), 1,2-1,9 (8H, m), 1,85 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,08 (2H, d ancho, J=11,9 Hz), 3,1-3,7 (10H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 11,50 (1H, s ancho).
MS(m/z): 410 (M+).
Ejemplo 123
1-ciclohexil-N-(2-etoxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
10
Se mezclaron 2,51 g de 4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-etoxietil)-N-metilbenzamida sintetizada en el Ejemplo de produccion 50, 1,32 g de 1,1'-carbonildiimidazol y 32 ml de clorobenceno, y bajo atmosfera de nitrogeno, la temperatura exterior del reactor se calento a 150°C durante 16 horas. Dejando enfriar el l^quido de reaccion, el disolvente se separo por destilacion del mismo. Al residuo se anadieron acetato de etilo y salmuera y se separo la 15 capa organica. La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio. Una vez separado por destilacion el disolvente se cristalizo el residuo en eter metil-terc-butilico. Continuando la suspension termica de los cristales en acetato de etilo para su purificacion, se obtuvieron 993 mg del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,0-1,2 (3H, m), 1,2-1,6 (3H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,85 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,08 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 3,04 (3H, s), 3,2-3,7 (7H, m), 7,36 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 20 7,89 (1H, d, J=1,2 Hz), 11,51 (1H, s ancho).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 4-amino-3-(2-ciclohexiMH-imidazoM-N)-N-(3-metoxipropN)-N-metN- benzamida sintetizada en el Ejemplo de produccion 54, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 123.
5 1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,6 (3H, m), 1,6-1,9 (7H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 2,99 (3H, s), 3,0-3,6 (8H, m), 7,37 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,90 (1H, s), 11,51 (1H, s ancho).
MS(m/z): 396 (M+).
Ejemplo 125
1-ciclohexN-N-metN-4-oxoN-(3-piridNmetN)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxaNna-8-carboxamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-metil-N-(3-piridilmetil)- benzamida sintetizada en el Ejemplo de produccion 58, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 123.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,5 (3H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,05 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,97 (3H, s), 3,2-3,4 (1H, m), 4,72 (2H, s ancho), 7,3-7,5 (2H, m), 7,4-7,6 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,7-7,9 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,48,7 (2H, m), 11,53 (1H, s ancho).
15 MS(m/z): 415 (M+).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 4-amino-3-(2-ciclohexiMH-imidazoM-N)-N-metN-N-(2-piridNmetN)- benzamida sintetizada en el Ejemplo de produccion 62, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 123.
5 1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,6 (3H, m), 1,5-2,0 (5H, m), 2,07 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 3,03 (3H, s ancho), 3,2-3,4 (1H, m), 4,6-4,9 (2H, m), 7,2-7,5 (3H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,5-8,6 (1H, m), 11,52 (1H, s ancho).
MS(m/z): 415 (M+).
Ejemplo 127
10 1-ciclohexN-N-metN-4-oxoN-(4-piridNmetN)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxaNna-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-metil-N-(4-piridilmetil)- benzamida sintetizada en el Ejemplo de produccion 66, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 123.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,6 (3H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,07 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 3,00 (3H, s), 3,2-3,5 (1H, m), 4,72 (2H, s ancho), 7,2-7,7 (4H, m), 7,80 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,56 (2H, d, J=5,8 Hz), 11,53 (1H, s ancho).
15 MS(m/z): 415 (M+).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 103, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,6 (3H, m), 1,5-1,9 (5H, m), 2,07 (2H, d ancho, J=13,5 Hz), 2,9-3,2 5H, s), 3,2-3,4 (1H, m), 3,7-3,9 (2H, m), 7,1-7,5 (4H, m), 7,6-8,0 (3H, m), 8,2-8,6 (1H, s), 11,50 (1H, s ancho).
MS(m/z): 429 (M+).
Ejemplo 129
1-ciclohexil-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 103, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (5H, m), 1,9-2,3 (8H, m), 2,3-2,6 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,2-3,4 (1H, m), 3,4-3,7 (2H, m), 7,37 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J=1,4, 8,3 Hz), 7,80 (1H, s), 7,88 (1H, s ancho), 11,51 (1H, s ancho).
15 MS(m/z): 395 (M+).
Ejemplo 130
1-ciclohexil-8-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,5-a]quinoxalina-4(5H)-ona
503 mg de 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-caboxilato de etilo sintetizado en el ejemplo 102 se pusieron en suspension en 9 ml de tetrahidrofurano y en la suspension se anadio gota a gota 1,7 ml de solucion 3 20 M de bromuro de metilmagnesio en eter dietilico, seguido de 23 horas de agitacion a temperatura ambiente bajo
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atmosfera de nitrogeno. El l^quido de reaccion se vertio en agua, y cuyo pH se ajusto a 9 con acido clortndrico diluido y solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Los cristales precipitados se recuperaron por filtracion y se lavaron con agua. El producto en bruto se puso en suspension calentando en acetona y se purifico. El producto en bruto se trato con alcali y despues su pH se ajusto a 10 mediante adicion de acido clortndrico diluido (es decir, el acido carboxflico se disolvio en agua). De este modo los cristales precipitados se recuperaron por filtracion, se lavaron con agua, se pusieron en suspension con calor en 2-propanol y se purificaron. Recristalizando mas los mismos en disolvente mixto N,N-dimetilformamida-agua, se obtuvieron 133 mg del compuesto del tftulo.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,49 (6H, s), 1,6-2,0 (5H, m), 2,13 (2H, d ancho, J=12,3 Hz),
3,3-3,5 (1H, m), 5,22 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,76 (1H, s), 8,14 (1H, s ancho), 11,28 (1H, s ancho).
MS(m/z): 325 (M+).
Ejemplo 131
(E)-3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)acrilato de etilo
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir del (E)-3-[3-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)fenil]acrilato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 68, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 123.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,4-1,9 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J=11,9 Hz), 3,43,5 (1H, m), 4,22 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,55 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,6-7,7 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,42 (1H, s ancho).
MS(m/z): 365 (M+).
Ejemplo 132
Acido (E)-3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)acnlico
O
O
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del (E)-3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)acrilato de etilo sintetizado en el Ejemplo 131 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 58. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J=12,0 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 6,47 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 7,79 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,42 (1H, s ancho), 12,56 (1H, s ancho).
7-acetil-1-ciclohexil-8-metoxiimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 1-[5-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-2-metoxifenil]etanona sintetizada en el Ejemplo de produccion 71 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 123.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,87 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 2,17 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,59 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 4,04 (3H, s), 7,56 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,31 (1H, s ancho).
MS(m/z): 339 (M+).
Ejemplo 134
10 7-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 4-amino-2-cloro-5-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)benzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 74, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 123. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,5 (1H, m), 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,4-2,0 (7H, m), 2,10 (2H, d ancho, J=13,1 Hz), 3,2-3,4 (1H, m), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,41 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,45 (1H, s), 11,68 (1H, s ancho).
15 MS(m/z): 375 (M++2), 373 (M+).
Ejemplo 135
Acido 7-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxflico
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 7-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxilato sintetizado en el Ejemplo 134 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 58.
20 1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (5H, m), 1,86 (2H, d ancho, J=12,7 Hz), 2,10 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 3,2-3,5(1H, m), 7,38 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,49 (1H, s), 11,61 (1H, s ancho).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 7-doro-1-cidohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 135 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,06 (2H, d ancho, 12,3 Hz), 2,86 (3H, m), 3,05 (3H, s),
3,3-3,5 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,81 (1H, s), 11,53 (1H, s ancho).
MS(m/z): 374 (M++2), 372 (M+).
Ejemplo 137
7-cloro-1-ciclohexil-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 7-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 135 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,9 (8H, m), 2,06 (2H, d ancho, 11,6 Hz), 2,89 (1,7H, s), 3,05 (1,3H, s), 3,18 (1,3H, s), 3,32 (1,7H, s), 3,2-3,9 (5H, m), 7,3-7,5 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 7,81 (1H, s), 11,5-11,6 (1H, m).
MS(m/z): 418 (M++2), 416 (M+).
15 Ejemplo 138
4-[(7-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-1l)carbonil]morfolina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 7-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 135 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,9 (8H, m), 2,07 (2H, d ancho, 10,4 Hz), 3,2-3,8 (9H, m), 7,41 (1H,s), 7,79 (1H, s), 7,81 20 (1H, s), 11,54 (1H, s ancho).
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Ejemplo 142
Acido 1-ciclohexil-N,O-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-hidroxamico
Se mezclaron y agitaron durante 24 horas 6,23 g de acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 103, 2,15 g de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxiamina, 5,75 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 3,97 g de 1-hidroxibenzotriazol monohidratado, 51 ml de acetonitrilo y N,N-diisopropiletilamina. El ftquido de reaccion se vertio en solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con tetrahidrofurano y acetato de etilo. La capa organica se lavo dos veces con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio. Despues de separar por destilacion el disolvente, el residuo se puso en suspension calentando en 200 ml de acetona y se purifico, para proporcionar 3,36 g del compuesto del tftulo.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-2,0 (5H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 3,2-3,5 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,58 (3H, s), 7,38 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,81 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=1,5 Hz), 11,58 (1H, s ancho).
MS(m/z): 354 (M+).
Ejemplo 143
8-acetil-1-ciclohexilimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona
A una suspension de 354 mg de acido 1-ciclohexil-N,O-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- hidroxamico sintetizado en el Ejemplo 142 anterior en 10 ml de tetrahidrofurano, se anadio 1,33 ml de solucion 3 M de bromuro de metilmagnesio/ tetrahidrofurano, seguido de 3,7 horas de agitacion bajo atmosfera de nitrogeno y adicion de 30 ml de agua. La capa organica extrafda con disolvente mixto acetato de etilo-tetrahidrofurano se lavo con agua, se seco sobre sulfato de magnesio y el disolvente en este se separo por destilacion. El producto en bruto se puso en suspension calentando en 10 ml de metanol y se purifico, para proporcionar 106 mg del compuesto del tftulo.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,5 (1H, m), 1,4-2,0 (7H, m), 2,13 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 2,64 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, s), 8,00 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 8,47 (1H, d, J=1,5 Hz), 11,67 (1H, s
ancho).
MS(m/z): 309 (M+).
Ejemplo 144
1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carbonitrilo
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir del 3-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)benzonitrilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 78, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 4.
7-bromo-1-ciclohexilimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 5-bromo-2-(2-cidohexiMH-imidazoM-M)amhna sintetizada en el Ejemplo de produccion 80, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 4.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,05 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 3,39 (1H, tt, J=3,1, 10,8 Hz), 7,45 (1H, dd, J=2,3, 8,9 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,79 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,41 (1H, s).
MS(m/z): 346 (M++1), 344 (M+-1).
Ejemplo 146
1-cidohexil-7-(pirazol-1-il)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona
10 Se mezclaron y agitaron durante 22 horas a 160°C 200 mg de 7-bromo-1-cidohexiNmidazo[1,5-a]quinoxaNn-4(5H)- ona sintetizada en el Ejemplo 145 anterior, 59 mg de pirazol, 120 mg de carbonato potasico, 28 mg de yoduro de cobre y 4 ml de N,N-dimetilformamida. El liquido de reaccion se vertio en agua, y la materia precipitada se recupero por filtracion. El precipitado se mezclo con amoniaco acuoso al 25% y metanol, y se calento en agitacion. La materia insoluble se recupero por filtracion, se lavo con agua y se seco calentando a presion reducida para proporcionar 30 15 mg del compuesto del titulo.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,10 (2H, d ancho, J=12,0 Hz), 3,46 (1H, tt, J=3,1, 11,0 Hz), 6,60 (1H, t, J=1,9 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,7, 9,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,87 (1H, d, J=2,7 Hz), 8,01 (1H, d, J=9,2 Hz),8,51 (1H, d, J=2,7 Hz), 11,48 (1H, s).
MS(m/z): 333 (M+).
20 Ejemplo 147
1-ciclohexil-7-(3,5-dimetilpirazol-1-il)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 7-bromo-1-ciclohexilimidazol[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona sintetizada en el Ejemplo 145, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 146.
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25
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazol[1,5-a]quinoxalina-7- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 84, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,75 (1,5H, s), 2,7-3,0 (2H, m), 3,04 (1,5H, s), 3,3-3,5 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 6,96 (0,5H, s), 7,0-7,1 (1H, m), 7,1-7,4 (4,5H, m), 7,81 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,87 (1H, d, J=2,0 Hz), 11,43 (0,5H, s), 11,57 (0,5H, s).
MS(m/z): 462 (M+).
Ejemplo 149
8-cloro-N,1-dicidohexil-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-doro-1-ddohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazol[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 0,9-2,2 (20H, m), 2,69 (1,5H, s), 2,92 (1,5H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,81 (0,5H, s), 7,82 (0,5H, s), 7,88 (0,5H, s), 7,90 (0,5H, s), 11,49 (0,5H, s).
MS(m/z): 440 (M+).
Ejemplo 150
8-cloro-1-ciclohexil-N-metil-4-oxo-N-[2-(2-piridil)etil]-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-doro-1-ddohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazol[1,5-a]quinoxalina-7- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 84, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 59. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-2,0 (7H, m), 2,08 (2H, d ancho, J=12,8 Hz), 2,76 (1,5H, s), 2,96 (1H, tt, J=7,3 Hz), 3,02 (1,5H, s), 3,08 (1H, t, J=7,3 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,55 (1H, t, J=7,1 Hz), 3,86 (1H, s ancho), 6,95 (0,5H, s), 7,1-7,3 (2H, m), 7,36 (0,5H, d, J=7,7 Hz), 7,81 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,86 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,3-8,4 (0,5H, m), 8,5-8,6 (0,5H, m), 11,47 (0,5H, s), 11,58 (0,5H, s).
5
10
15
20
25
El compuesto del tttulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazol[1,5-a]quinoxalina-7- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 58, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=12,3 Hz), 2,20 (3H, s), 2,58 (3H, s),
3,4-3,6 (1H, m), 6,33 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J=1,9, 8,9 Hz), 7,94 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,51 (1H, s).
MS(m/z): 388 (M+-1).
Ejemplo 152
1-ciclohexil-7-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)imidazo-[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona
Se mezclaron y agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente 300 mg de acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5- dihidroimidazol[1,5-a]quinoxalina-7-carboxflico sintetizado en el Ejemplo 58, 5 ml de N,N-dimetilacetamida y 266 mg de 1,1'-carbonildiimidazol. Al Kquido de reaccion se anadieron 143 mg de N-hidroxiacetamidina, seguido de 12 horas en agitacion a 110°C. Despues de retornarlo a la temperatura ambiente, se anadio agua al mismo y se recupero la materia precipitada por filtracion. Secando el precipitado por calentamiento a presion reducida, se obtuvieron 210 mg del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,09 (2H, d ancho, J=13,0 Hz), 2,43 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J=1,5, 8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,58 (1H, s).
MS(m/z): 348 (M+-1).
Ejemplo 153
8-cloro-1-ciclohexil-7-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)imidazo-[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazol[1,5-a]quinoxalina-7- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 84, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 152.
O
I
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del (E)-3-[4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)fenil]acrilato de metilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 82, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 123.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,5-2,0 (7H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 3,5-3,7 (1H, m), 3,78 (3H, s), 6,59 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,7-7,9(3H, m), 8,11 (1H, s), 11,56 (1H, s).
MS(m/z): 351 (M+)
Ejemplo 155
Acido (E)-3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)acnlico
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir del (E)-3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)acrilato de metilo sintetizado en el Ejemplo 154, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 58.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 3,5-3,7 (1H, m), 6,48 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, s), 8,08 (1H, s), 11,54 (1H, s), 12,45 (1H, s).
15 MS(m/z): 337 (M+).
Ejemplo 156
(E)-3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)-N,N-dimetilacrilamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido (E)-3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8- il)acrilico sintetizado en el Ejemplo 155, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
20 1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-2,0 (7H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,5-3,7 (1H, m),
7,15 (1H, d, J=15,0 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 8,07 (1H, s), 11,48 (1H, s). MS(m/z): 364 (M+).
Ejemplo 157
(E)-3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)-N-metilacrilamida
5 El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido (E)-3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8- il)acrilico sintetizado en el Ejemplo 155, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-2,0 (7H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,73 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,5-3,7 (1H, m), 6,57 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J=15,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J=1,2, 8,5 Hz), 7,79 (1H, s), 8,01 (1H, s ancho), 8,09 (1H, q, J=4,4 Hz), 11,50 (1H, s).
10 MS(m/z): 350 (M+).
Ejemplo 158
3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)propanoato de metilo
2,0 g de (E)-3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)acrilato de metilo sintetizado en el Ejemplo 154 se disolvieron en 100 ml de acido acetico, y se anadio a la solucion de 200 mg de Pd al 10%/C en atmosfera de 15 nitrogeno. Despues de sustituir la atmosfera con hidrogeno, se agito el Kquido de reaccion a 25°C durante 2 d^as. El Kquido de reaccion se filtro a traves de Celite y del filtrado se separo el disolvente por destilacion para proporcionar 1,48 g del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,71 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,4-3,6(1H, m), 3,58 (3H, s), 7,25 (2H, s), 7,75 (1H, s), 7,77 (1H, s), 11,29 (1H, s).
20 MS(m/z): 353 (M+).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-(1-ddohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)propanoato de metilo sintetizado en el Ejemplo 158 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 58.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-2,0 (7H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,3-3,6 (1H, m), 7,25 (2H, s), 7,75 (1H, s), 7,78 (1H, s), 11,28 (1H, s), 12,17 (1H, s).
MS(m/z): 339 (M+).
Ejemplo 160
3-(1-ddohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)-N,N-dimetilpropionamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 3-(1-ddohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8- il)propanoico sintetizado en el Ejemplo 159 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-2,0 (7H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,66 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,82 (3H, s), 2,92 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,93 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 7,25 (2H, s), 7,75 (1H, s), 7,83 (1H, s), 11,26 (1H, s).
MS(m/z): 366 (M+).
15 Ejemplo 161
1-[3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)propanoil]-4-metilpiperazina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 3-(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- il)propanoico sintetizado en el Ejemplo 159 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,2-1,4 (1H, m), 1,4-1,9 (7H, m), 2,0-2,2 (9H, m), 2,67 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,3 20 Hz), 3,3-3,6 (5H, m), 7,25 (2H, s), 7,75 (1H, s), 7,80 (1H, s), 11,26 (1H, s).
MS(m/z): 421 (M+).
Ejemplo 162
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)benzoato de metilo sintetizado 5 en el Ejemplo de produccion 84, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 123.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 3,84 (1H, quin, J=7,0 Hz), 3,89 (3H, s), 7,40 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 8,64 (1H, d, J=1,6 Hz), 11,69 (1H, s).
MS(m/z): 310 (M+-1).
Ejemplo 163
10 Acido 1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dil^idroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carbox^lico
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxilato de metilo sintetizado en el Ejemplo 162 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 58.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 3,88 (1H, quin, J=7,2 Hz), 7,40 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J=1,6, 8,5 Hz), 8,67 (1H, d, J=1,2 Hz), 11,66 (1H, s), 13,10 (1H, s).
15 MS(m/z): 296 (M+-1).
Ejemplo 164
1-ciclopentil-N-(2-metoxietil)-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 163 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
20 1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,4-3,6 (4H, m), 3,98 (1H, quin, J=7,7 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J=1,6, 8,5 Hz), 8,58 (1H, d, J=1,1 Hz), 8,63 (1H, t ancho, J=5,0 Hz), 11,55 (1H, s).
MS(m/z): 354 (M+).
Ejemplo 165
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- 5 carboxflico sintetizado en el Ejemplo 163, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 2,83 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,96 (1H, quin, J=7,7 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J=1,6, 8,5 Hz), 8,58 (1H, d, J=1,2 Hz), 11,55 (1H, s).
MS(m/z): 310 (M+).
Ejemplo 166
10 1-ciclopentil-N-(2-metoxietilmetil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 163, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 3,02 (3H, s), 3,1-3,4 (5H, m), 3,4-3,8 (2H, m), 3,87 (1H, quin, J=6,9 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J=1,2, 8,1 Hz), 7,78 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=1,2 Hz), 11,50 (1H, 15 s).
MS(m/z): 368 (M+).
Ejemplo 167
1-ciclopentil-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- 20 carboxflico sintetizado en el Ejemplo 163, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 3,01 (6H, s), 3,91 (1H, quin, J=7,1 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz), 7,78 (1H, s), 8,10 (1H, s ancho), 11,51 (1H, s).
MS(m/z): 324 (M+).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8- carbox^lico sintetizado en el Ejemplo 163, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,0-1,2 (2H, m), 1,3-1,5 (2H, m), 1,6-1,9 (8H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,8-3,1 (3H, m), 3,46 (2H, q, J=6,0 Hz), 3,88 (1H, quin, J=7,3 Hz), 4,37 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J=1,2, 8,5 Hz), 7,78 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=1,2 Hz), 11,42 (1H, s).
MS(m/z): 407 (M+-1).
Ejemplo 169
10 1-[(1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)carbonil]-3,5-dimetilpirazol
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del acido 1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidroimidazol[1,5-a]quinoxalina-8- carboxflico sintetizado en el Ejemplo 163, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 33.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,5-1,7 (2H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,83 (1H, quin, J=7,3 Hz), 6,32 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J=1,6, 8,5 Hz), 8,87 (1H, d, J=1,6 Hz), 15 11,69 (1H, s).
MS(m/z): 375 (M+).
Ejemplo 174 (no segun la presente invencion)
3-(7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo
Se mezclaron y calentaron a reflujo durante 0,5 hora 94 mg de 3-[1-(2-amino-4-fluorofenil)1H-imidazol-2- 20 il]propanoato de etilo, 83 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y 1 ml de 1,2-diclorobenceno. Se anadio 1 ml mas de 1,2- diclorobenceno y se continuo calentando a reflujo durante 3 horas mas. Dejando enfriar el lfquido de reaccion, se recupero el precipitado por filtracion, y se lavo con eter dietiMco y acetato de etilo, en el orden indicado. Los cristales resultantes se disolvieron en una mezcla lfquida de tetrahidrofurano y metanol, y la mezcla insoluble se separo por filtracion. Destilando el disolvente a presion reducida se obtuvieron 70 mg del compuesto del tftulo.
5
10
15
20
25
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,49 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,0-8,2 (1H, m), 11,45 (1H, s ancho).
MS(m/z): 303 (M+), 230 (base).
Ejemplo 175
Acido 3-(7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-(7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo sintetizado en el Ejemplo 174 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 58.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 2,91 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,45 (2H, t, J=6,7 Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,0-8,1 (1H, m), 11,45 (1H, s ancho), 12,21 (1H, s ancho).
MS(m/z): 275 (M+), 230 (base).
Ejemplo 176 (no segun la presente invencion)
3-(7-cloro-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo
Se mezclaron y calentaron en atmosfera de nitrogeno a 100°C durante 12 horas 1,04 g de 4-cloro-1-fluoro-2- nitrobenceno, 1,00 g de 3-(1H-imidazol-2-il) propanoato de etilo, 1,64 g de carbonato potasico, 20 ml de N,N- dimetilacetamida. El Kquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y se anadio agua para inducir la separacion de fases. Se lavo la capa organica con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se separo de disolvente por destilacion. El compuesto obtenido de este modo se disolvio en 3 ml de acido acetico y 10 ml de agua y al que se anadieron 6,00 g de hidrosulfito de sodio al 85%, seguido de 2 horas de calentamiento a reflujo. El lfquido de reaccion se enfrio con hielo y se neutralizo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Extrayendo el mismo con acetato de etilo, el extracto se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y del que se retiro el disolvente por destilacion. El compuesto resultante se mezclo con 1,4 g de 1,1'-carbonildiimidazol y 20 ml de 1,2-diclorobenceno y se calento a reflujo durante 5 horas en atmosfera de nitrogeno. El disolvente se separo por destilacion y se anadio metanol, seguido de agitacion toda la noche. Se recuperaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con metanol y se secaron en corriente de aire para proporcionar 530 mg del compuesto del tftulo.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,48 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J=2,3, 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,78 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,8 Hz), 11,45 (1H, s ancho).
MS(m/z): 321 (M++2), 319 (M+).
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-(7-cloro-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo sintetizado en el Ejemplo 176 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 58.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 2,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,44 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J=2,7, 8,9 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,78 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,45 (1H, s), 12,21 (1H, s ancho).
MS(m/z): 293 (M++2), 291 (M+), 248, 246.
Ejemplo 179 (no segun la presente invencion)
3-(7-bromo-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo
Se calento a 100°C durante 12 horas en atmosfera de nitrogeno una mezcla de 324 mg de 4-bromo-1-fluoro-2- nitrobenceno, 248 mg de 3-(1H-imidazol-2-il)propanoato de etilo, 407 mg de carbonato potasico y 10 ml de N,N- dimetilacetamida. El lfquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua para inducir la separacion de fases. Se lavo la capa organica con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y se separo de disolvente por destilacion. La sustancia oleosa obtenida de este modo se disolvio en una mezcla lfquida de 10 ml de acido acetico y 10 ml de agua y a la solucion anadieron 1,51 g de hidrosulfito de sodio al 85%, seguido de 2 horas de calentamiento a reflujo. El lfquido de reaccion se enfrio con hielo y se neutralizo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Extrayendo el mismo con acetato de etilo, el extracto se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico y del que se retiro el disolvente por destilacion. A la sustancia oleosa resultante se anadieron 358 mg de 1,1'- carbonildiimidazol y 20 ml de 1,2-diclorobenceno, seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas en atmosfera de nitrogeno. El disolvente se separo por destilacion y se anadio metanol al residuo y se agito toda la noche. Se recuperaron por filtracion los cristales precipitados de este modo, se lavaron con metanol y se secaron en corriente de aire para proporcionar 112 mg del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,18 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,48 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,41 (1H, dd, J=2,3, 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,78 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 11,44 (1H, s).
MS(m/z): 365 (M++2), 363 (M+).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-(7-bromo-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo sintetizado en el Ejemplo 179, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 58.
5 1H-RMN (DMSO-da, 6): 2,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,44 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J=2,3, 9,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,78 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=9,1 Hz), 11,43 (1H, s), 12,22 (1H, s ancho).
MS(m/z): 337 (M++2), 335 (M+).
Ejemplo 181 (no segun la presente invencion)
3-(7-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo
10
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-[1-(2-amino-4-metilfenil)-1Himidazol-2-il]propanoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 94, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 123.
Ejemplo 182
Acido 3-(7-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoico
Se mezclaron y calentaron a reflujo durante 1,5 horas 160 mg de 3-[1-(2-amino-4-metilfenil)1H-imidazol-2- 15 il]propanoato de etilo, 143 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y 6 ml de 1,2-diclorobenceno. Se dejo enfriar el lfquido de reaccion y se recupero el precipitado por filtracion y se lavo con acetato de etilo. Una vez secado a presion reducida, el producto se mezclo con 3 ml de etanol y 3,0 ml de solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico y se calento a reflujo durante 20 minutos. Enfriando el lfquido de reaccion, se anadieron 3,0 ml de acido clorltidrico 1 N. Se recuperaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron en corriente de aire para proporcionar 82 20 mg del compuesto del titulo.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 2,35 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,45 (2H, t, J=6,7 Hz), 7,08 (1H, dd, J=1,2, 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,74 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,29 (1H, s ancho), 12,20 (1H, s ancho).
MS(m/z): 271 (M+), 226 (base).
5
10
15
20
25
3-(7-acetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-[1-(4-acetil-2-aminofenil)-1Himidazol-2-il]propanoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 96, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 4.
1H-RMN (DMSO-da, 6): 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,61 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,53 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J=1,9, 8,9 Hz), 7,89 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,49 (1H, s ancho).
MS(m/z): 327 (M+), 254 (base).
Ejemplo 184 (no segun la presente invencion)
3-(7-etil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo
Se agito en atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 43 horas una mezcla de131 mg de 3-(7-acetil-
4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo sintetizado en el Ejemplo 183 anterior, 100 mg de catalizador de Pearlman y 5 ml de acido acetico. A continuacion se anadieron 75 mg de catalizador de Pearlman y se calento suavemente el lfquido de reaccion. Veintidos horas despues, el lfquido de reaccion se filtro a traves de Celite y se anadieron 30 ml de agua al filtrado. El precipitado se recupero por filtracion, se lavo con agua y se seco en corriente de aire con calentamiento para proporcionar 65 mg del compuesto del tttulo.
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,7 Hz), 2,66 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz), 7,18 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,74 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,26 (1H, s ancho).
MS(m/z): 313 (M+), 240 (base).
Ejemplo 185
Acido 3-(7-etil-4-oxo 4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoico
A una mezcla de 50 mg de 3-(7-etil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo sintetizado en el ejemplo 184 anterior y 3 ml de etanol, se anadio 1,2 ml de solucion 1 N de hidroxido sodico y se calento a reflujo durante 2 horas. Se dejo enfriar el lfquido de reaccion y se anadio 1,2 ml de acido clortudrico 1 N. Se recuperaron por filtracion los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron en corriente de aire para proporcionar 37 mg del compuesto del tttulo. 1
1H-RMN (DMSO-d6, 6): 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,66 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,46 (2H, t, J=6,7 Hz),
5
10
15
20
25
7,12 (1H, dd, J=1,9, 8,9 Hz), 7,18 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,74 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,29 (1H, s ancho), 12,20 (1H, s ancho).
MS(m/z): 285 (M+), 240 (base).
Ejemplo 186 (no segun la presente invencion)
3-(4-oxo7-trifluorometil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-[1-(2-amino-4-trifuorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 98, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 4.
1H-RMN (DMSO-da, 8): 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,53 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,09 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,59 (1H, dd, J=1,5, 8,9 Hz), 7,65 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,82 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,58 (1H, s ancho).
MS(m/z): 353 (M+), 280 (base).
Ejemplo 187
Acido 3-(4-oxo7-trifluorometil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoico
El compuesto del tttulo se obtuvo a partir del 3-(4-oxo7-trifluorometil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1- il)propanoato de etilo sintetizado en el Ejemplo 186 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 58.
1H-RMN (DMSO-d6, 8): 2,93 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,50 (2H, t, J=6,7 Hz), 7,60 (1H, dd, J=1,5, 8,9 Hz), 7,65 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,82 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=8,9 Hz), 11,57 (1H, s ancho), 12,24 (1H, s ancho).
MS(m/z): 325 (M+), 280 (base).
Ejemplo de produccion 2
2-(3.tienil)-1H-imidazol
A 11,96 g de tiofeno-3-carbaldehido, se anadieron 142 ml de etanol, y en el que se anadieron sucesivamente gota a gota bajo enfriamiento con hielo, 25 ml de solucion de glioxal al 40% y 53 ml amoniaco acuoso al 25%, seguido de agitacion durante la noche a temperatura ambiente. Despues de separar el disolvente por destilacion, se anadio agua al residuo, seguido de extraccion con un disolvente mixto de tetrahidrofurano y eter metil-terc-butilico. La capa organica se lavo con agua y se extrajo con acido clortndrico diluido. La capa acuosa se volvio alcalina con solucion acuosa de hidroxido sodico. Extrayendo la misma con acetato de etilo, la capa organica se lavo con agua y se seco sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilacion, se obtuvieron 1,50 g del compuesto del tttulo. 1
1H-RMN (CDCla, 8): 7,10 (2H, s ancho), 7,37 (1H, dd, J=2,7, 5,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J=1,4, 5,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=1,2, 3,1 Hz).
MS (m/z): 150 (M+).
Ejemplo de produccion 3
5 Se mezclaron 1,06 g de 4-fluoro-N,N-dimetil-3-nitrobenzamida, 747 mg de 2-(3-tienil)-1H-imidazol sintetizado en el Ejemplo de produccion 2 anterior, 1,37 g de carbonato de potasio y 10 ml de N,N-dimetilacetamida, y su temperatura exterior se calento a 100°C durante 6,5 horas. El Ifquido de reaccion se vertio en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilacion, se obtuvieron 1,30 g del compuesto del tttulo.
10 1H-RMN (CDCla, 8): 2,9-3,3 (6H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J=1,2, 5,0 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7, 52 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J=1,9, 8,1 Hz), 8,07 (1H, d, J=1,9 Hz).
MS (m/z): 342(M+).
Ejemplo de produccion 4
3-amino-N,N-dimetil-4-[2-(3-tienil)-1H-imidazol-1-il]benzamida
15
A 1,60 g de N,N-dimetil-3-nitro-4-[2-(3-tienil)-1H-imidazol-1-il]benzamida, se anadieron 5,8 ml de acido acetico y 5,8 ml de agua y se disolvieron con agitacion. A la solucion se anadio poco a poco 3,25 g de hiposulfito sodico al 85%, seguido de calentamiento a reflujo durante 3,3 horas. El lfquido de reaccion se enfrio con hielo, al que se anadio acetato de etilo, y a continuacion se anadio poco a poco amoniaco acuoso al 25% para volver la misma debilmente 20 alcalina. Se anadio tetrahidrofurano con lo que se recupero la capa organica, que se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilacion se obtuvieron 769 mg del compuesto del tttulo. 1
1H-RMN (CDCla, 8): 2,8-3,3 (6H, m), 3,72(2H, s ancho), 6,82 (1H, dd, J=1,7, 7,9 Hz), 6,90 (1H, d, J=1,9 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,0- 7,3 (4H, m), 7,34 (1H, dd, J=1,2, 5,4 Hz).
MS (m/z): 312 (M+).
25 Ejemplo de produccion 9
4-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)-3-nitrobenzoato de etilo
Se calento a reflujo durante 24 horas una mezcla de 4,26 g de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de etilo, 2,20 g de 2-isopropilimidazol, 5,2 ml de N,N-diisopropiletilamina y 40 ml de acetonitrilo. Despues de separar el disolvente por destilacion, se anadio agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se 30 seco sobre sulfato de magnesio y se separo del disolvente por destilacion, para proporcionar 4,95 g del compuesto del tttulo.
1H-RMN (CDCls, 8): 1,23 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,6-2,8 (1H, m), 4,47 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,85 (1H, d, J=1, 5 Hz), 7,13 (1H , d, J=1,5 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,39 (1H, dd, J=1,7, 8,3 Hz), 8,67 (1H, d, J=1,9 Hz).
MS (m/z): 303 (M+).
Se agito durante 16 horas en atmosfera de hidrogeno una mezcla de 4,94 g de 4-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)-3- nitrobenzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 9 anterior, 150 ml de metanol y 500 mg de carbon en 5 paladio al 10%. despues de retirar la materia insoluble, se separo el disolvente por destilacion para proporcionar 4,12 g del compuesto del titulo.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,22 (6H, t, J=6,7 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,7-2,9 (1H, m), 3,70 (2H, s ancho), 4,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,85 (1H, d, J=1, 5 Hz), 7,0-7,2 (2H , m), 7,4-7,6 (2H, m).
MS (m/z): 273 (M+).
10 Ejemplo de produccion 19
4-[2-(1-etilpropil)-1H-imidazol-1-il]-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 3.
1H-RMN (CDCla, 8): 0,75 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,5-1,9 (4H, m ), 2,1-2,3 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,88 (3H, s), 6,91 (1H, d, J=1, 5 Hz), 7,18 (1H , d, J=1,5 Hz), 8,64 (1H, s).
15 MS (m/z): 347 (M+).
Ejemplo de produccion 20
5-amino-4-[2-(1-etilpropil)-1H-imidazol-1-il]-2-metoxibenzoato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 4-[2-(1-etilpropil)-1H-imidazol-1-il]-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 19 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de 20 produccion 4. 1
1H-RMN (CDCla, 8): 0,7-0,9 (6H, m), 1,5-1,9 (4H, m ), 2,2-2,5 (1H, m), 3,40 (2H, s ancho), 3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,69 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=1, 5 Hz), 7,19 (1H , d, J=1,6 Hz), 7,27 (1H, s).
El compuesto del titulo se obtuvo mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 3.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,4-1,9 (7H, m ), 2,2-2,4 (1H, m), 2,9-3,3 (6H, m), 6,82 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,11 5 (1H , d, J=1,2 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,79 (1H, dd, J=1,9, 8,1 Hz), 8,10 (1H, d, J=1,9 Hz).
MS (m/z): 342 (M+).
Ejemplo de produccion 24
3-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetilbenzamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetil-3-nitrobenzamida 10 sintetizado en el Ejemplo de produccion 23 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,4-2,0 (7H, m ), 2,3-2,5 (1H, m), 2,9-3,3 (6H, m), 3,64 (2H, m), 6,7-7,0 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,07 (1H , d, J=8,1 Hz), 7,14 (1H, d, J=1,2 Hz).
MS (m/z): 312 (M+).
15 Ejemplo de produccion 25
4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-3-nitrobenzoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo mediante las operaciones similares a las del Ejemplo 15.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,45 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,5-1,9 (7H, m ), 2,2-2,4 (1H, m), 4,48 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,83 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,12 (1H , d, J=1,2 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,39 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz), 8,66 (1H, d, 20 J=1,9 Hz).
MS (m/z): 343 (M+).
Ejemplo de produccion 26
3-amino-4-(2-ciclohexil-1 H-imidazol-1-il)benzoato de etilo
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-3-nitrobenzoato de etilo sintetizado como en el Ejemplo de produccion 25 anterior, mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,40 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,5-2,0 (7H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,68 (2H, s ancho), 4,39 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,84 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,0- 7,2 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m).
MS (m/z): 313 (M+).
Ejemplo de produccion 27
4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo
Se calento a 100°C durante 5 horas en atmosfera de nitrogeno una mezcla de 8,57 g de 4-fluoro-2-metoxi-5- nitrobenzoato de metilo, 5,61 g de 2-ciclohexilimidazol, 10,34 g de carbonato potasico y 75 ml de N,N- dimetilacetamida. El lfquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se vertio en agua y se separo la capa organica. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se separo del disolvente por destilacion para proporciona 13,52 g del compuesto del tttulo.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,5-1,9 (7H, m ), 2,2-2,4 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,84 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,91 (1H, s), 7,13 (1H , d, J=1,2 Hz), 8,66 (1H, s).
MS (m/z): 359 (M+).
Ejemplo de produccion 28
5-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo
A 13,51 g de 4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 27 anterior,se anadieron 55 ml de acido acetico y 55 ml de agua y se calentaron para formar una solucion, a la que se anadieron poco a poco22,59 g de hiposulfito sodico al 87%, seguido de calentamiento a reflujo durante 3,2 horas. El lfquido de reaccion se enfrio con hielo, al que se anadieron acetato de etilo y tetrahidrofurano, y se volvio debilmente alcalina mediante adicion poco a poco de amoniaco acuoso al 25%. Se separo la capa organica, se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio y se separo del disolvente por destilacion para proporciona 9,13 g del compuesto del tftulo.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,5-1,9 (7H, m ), 2,3-2,5 (1H, m), 3,37 (2H, s ancho), 3,81 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,72 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,15 (1H , d, J=1,2 Hz), 7,29 (1H, s).
MS (m/z): 329 (M+).
5
10
15
20
25
30
Ejemplo de produccion 31
2-etoxi-4-fluorobenzoato de etilo
A una mezcla liquida de 5,00 g de acido 4-fluoro-2-hidroxibenzoico, 32 ml de tolueno y 13,29 g de carbonato potasico , se anadieron gota a gota 12,6 ml de sulfato de dietilo, seguido de una hora de agitacion a temperatura ambiente y adicion posterior de 25 ml de tolueno. Despues de 16 horas de calentamiento a reflujo, se dejo enfriar el lfquido de reaccion, al que se anadio eter metil terc-butflico y todo el lfquido se vertio en agua con hielo. Se extrajo la capa organica, se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilacion, se obtuvieron 6,52 g del compuesto del titulo.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 4,08 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,33 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,66,7 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m).
MS (m/z): 212 (M++1).
Ejemplo de produccion 32
2-etoxi-4-fluoro-5-nitrobenzoato de etilo
En atmosfera de nitrogeno, a 6,51 g de 2-etoxi-4-fluorobenzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 31 anterior, se anadieron 34 ml de acido sulfurico conc. bajo enfriamiento con hielo. Se anadieron ademas poco a poco 3,26 g de nitrato potasico, bajo enfriamiento con hielo con sal, seguido de agitacion durante 3,4 horas enfriando con hielo. El lfquido de reaccion se vertio en agua con hielo, y los cristales precipitados se recuperaron por filtracion y se lavaron con agua. Recristalizando los cristales en disolvente mixto eter metil terc-butflico-hexano, se obtuvieron 4,49 g del compuesto del titulo. 1
1H-RMN (CDCla, 8): 1,39 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,78 (1H, d, J=12,7 Hz), 8,66 (1H, d, J=8,9 Hz).
MS (m/z): 2572 (M+).
Ejemplo de produccion 33
4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-2-etoxi-5-nitrobenzoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 2-etoxi-4-fluoro-5-nitrobenzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 32 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCia, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,4-1,9 (7H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,43 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,88 (1H, s), 7,12 (1H , d, J=1,2 Hz), 8,63 (1H, s).
MS (m/z): 387 (M+).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-2-etoxi-5-nitrobenzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 33 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de 5 produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 6): 1,0-1,9 (16H, m), 2,3-2,6 (1H, m), 3,36 (2H, s ancho), 3,99 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,71 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,14 (1H , d, J=1,5 Hz), 7,26 (1H, s).
MS (m/z): 357 (M+).
Ejemplo de produccion 35
10 2-cloro-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-5-nitrobenzoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 6-cloro-4-fluoro-3-nitrobenzoato de etilo, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCla, 6): 1,0-1,4 (3H, m), 1,46 (3H, t, J=7,1 HZ), 1,5-1,9 (7H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 4,49 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,12 (1H , d, J=1,5 Hz), 7,54 (1H, s), 8,56 (1H, s).
15 MS (m/z): 379 (M++2), 377 (M+).
Ejemplo de produccion 36
5-amino-2-cloro-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-benzoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 2-cloro-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-5-nitrobenzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 35 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de 20 produccion 4. 1
1H-RMN (CDCh, 6): 1,0-1,4 (3H, m), 1,42 (3H, t, J=7,1 HZ), 1,5-1,9 (7H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,70 (2H, s ancho), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,81 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,16 (1H , d, J=1,2 Hz), 7,17 (1H, s), 7,26 (1H, s).
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se obtuvo mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,9 (10H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,88 (6H, s), 6,84 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,14 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,11 (1H, dd, J=2,1, 8,3 Hz), 8,39 (1H , d, J=1,9 Hz).
MS (m/z): 378 (M+).
Ejemplo de produccion 38
3-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 4-(2-ciclohexil-1H-imidazoM-il)-N,N-dimetil-3- nitrobencenosulfonamida sintetizada en el Ejemplo de produccion 37 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,9 (10H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,79 (6H, s), 3,85 (2H, s ancho), 6,86 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,1-7,3 (4H, m).
MS (m/z): 348 (M+).
Ejemplo de produccion 39
1-(4-cloro-3-nitrobencenosulfonil)-4-metilpiperazina
Se mezclaron 3,6 ml de N-metilpiperazina, 5,7 ml de N,N-diisopropiletilamina y 31 ml de tetrahidrofurano y se anadieron gota a gota a una solucion de 8,19 g de cloruro de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo en 51 ml de tetrahidrofurano, bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitacion durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. La agitacion se continuo luego durante 17 horas a temperatura ambiente. El disolvente se separo por destilacion y el residuo se vertio en agua, de la que se elevo el pH a 9 con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, seguida de extraccion con disolvente mixto acetato de etilo-tetrahidrofurano. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio, y del cual se separo el disolvente por destilacion. Recristalizando el producto en bruto en disolvente mixto acetato de etilo-hexano, se obtuvieron 4,29 g del compuesto del titulo. 1
1H-RMN (CDCla, 8): 2,28 (3H, s), 2,4-2,6 (4H, m), 3,10 (4H, s ancho), 7,73 (1H, d, 8,5 Hz), 7,86 (1H, dd, J=2,3,
8,5 Hz), 8,22 (1H , d, J=1,9 Hz).
El compuesto del t^tulo se obtuvo a partir de la 1-(4-cloro-3-nitrobencenosulfonil)-4-metilpiperazina sintetizada en el Ejemplo de produccion 39 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3.
5 1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,9 (10H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,4-2,7 (4H, m), 3,19 (4H, s ancho), 6,81 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,13 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,08 (1H, dd, J=1,9, 8,1 Hz), 8,36 (1H, d, J=1,9 Hz).
MS (m/z): 433 (M+).
Ejemplo de produccion 41
1-[3-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-bencenosulfonil]-4-metilpiperazina
10 El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de la 1-[4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-3-nitrobencenosulfonil]-4- metilpiperazina sintetizada en el Ejemplo de produccion 40 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,9 (10H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,4-2,7 (4H, m), 3,13 (4H, s ancho), 3,83 (2H, s ancho), 6,81 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,1-7,3 (4H, m).
15 MS (m/z): 403 (M+).
Ejemplo de produccion 42
4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se obtuvo mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCls, 8): 1,0-1,9 (10H, m), 2,1-2,4 (1H, m), 2,22 (6H, s), 2,49 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,95 (3H, s), 3,36 (2H, t, 20 J=6,4 Hz), 6,82 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,56 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,17 (1H, dd, J=1,9, 8,1 Hz), 8,58 (1H , d, J=1,9 Hz).
MS (m/z): 434 (M++1).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la 4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-3- nitrobencenosulfonamida sintetizada en el Ejemplo de produccion 42 anterior, mediante las operaciones similares a 5 las del Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 6): 1,0-1,9 (10H, m), 2,1-2,4 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,51 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,87 (3H, s), 3,19 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,83 (2H, s ancho), 6,84 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,1-7,3 (4H, m).
MS (m/z): 404 (M++1).
Ejemplo de produccion 44
10 3-fluoro-4-nitrobenzoato de etilo
A la mezcla lfquida de 9,71 g de acido 3-fluoro-4-nitrobenzoico y 35 ml de etanol, se anadio 1,6 ml de acido sulfurico conc., seguido de 16 horas de calentamiento a reflujo. Despues de separar por destilacion el disolvente, se anadieron agua y eter metil terc-butilico al residuo. Se extrajo la capa organica, se lavo con agua y se seco sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilacion, se obtuvieron 7,40 g del compuesto del tttulo.
15 1H-RMN (CDCla, 6): 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,43 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,9-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
MS (m/z): 213 (M+).
Ejemplo de produccion 45
3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitrobenzoato de etilo
El compuesto del tttulo se obtuvo a partir del 3-fluoro-4-nitrobenzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de 20 produccion 44 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCl3, 6): 1,0-1,4 (3H, m), 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,5-1,9 (7H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 4,46 (2H, q J=7,1 Hz), 6,85 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,12 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,0-8,2 (2H, m), 8,30 (1H, dd, J=1,5, 8,5 Hz).
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir del 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitrobenzoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 45 anterior, mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 4.
5 1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,36 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,5-2,0 (7H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,96 (2H, s ancho), 4,2
4,5 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 7,14 (1H, d J=1,2 Hz), 7,78 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,94 (1H, dd, J=2,1, 8,7 Hz).
MS (m/z): 313 (M+).
Ejemplo de produccion 47
N-(2-etoxietilo)-3-fluoro-4-nitrobenzamida
10
Se mezclaron 5,55 g de acido 3-fluoro-4-nitrobenzoico, 3,15 ml de 2-etoxietilamina, 5,23 ml de N,N- diisopropiletilamina, 8,63 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 5,96 g de 1- hidroxibenzotriazol monohidratado y 77 ml de acetonitrilo y se agito durante 19 horas. El ftquido de reaccion se vertio en acido clortftdrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera saturada, solucion 15 acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, por el orden indicado, y se seco sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilacion, se obtuvieron 6,86 g del compuesto del tftulo.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,22 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,4-3,8 (6H, m), 6,57 (1H, s ancho), 7,65 (1H, dd, J=0,8, 8,5Hz), 7,73 (1H, dd, J=1,9, 11,2 Hz), 8,12 (1H, dd, J=7,3 , 8,5 Hz).
MS (m/z): 257 (M++1).
20 Ejemplo de produccion 48
3-(2-ciclohexil-1H-imidaol-1-il)-N-(2-etoxietil)-4-nitrobenzamida
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de N-(2-etoxietil)-3-fluoro-4-nitrobenzamida sintetizada en el Ejemplo de produccion 47 anterior, por las operaciones similares al Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCI3, 5): 1,0-1,4 (3H, m), 1,21 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,5-1,9 (7H, m), 2,2- 2,4 (1H, m), 3,55 (2H, q, J=6,9Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 6,75 (1H, s ancho) , 6,84 (1H, d, J=1, 5 Hz), 7,11 (1H, d, J=1, 2 Hz), 7,85 (1H, d, J=1, 9 Hz), 8,02 (1H, dd, J=1, 9, 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz).
MS (m/z): 386 (M+).
5 Ejemplo de produccion 49
3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-etoxietil)-N-metil-4-nitrobenzamida
A la solucion de 3,86 g de 3-(2-cidohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-etoxietil)-4-nitrobenzamida sintetizado como en el Ejemplo de produccion 48 anterior, en 32 ml de N,N-dimetilacetamida, se anadio hidruro de sodio (formado por 10 lavado de hidruro de sodio al 60%, 600 de oleaginosidad mg con hexano) con enfriamiento en hielo. A continuacion se anadio 1,55 ml de yoduro de metilo y se retiro el bano de hielo. Despues de 1,8 horas de agitacion, se anadio hidruro de sodio (formado por lavado hidruro de sodio al 60%, 200 mg de oleoginosidad con hexano), seguido de 5 horas de agitacion. El ftquido de reaccion se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilacion se 15 obtuvieron 3,35 g del compuesto del tftulo.
1H-RMN (CDCla, 5): 1,0-1,4 (6H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,2- 2,4 (1H, m), 2, 9-3,2 (3H, m), 3,3-3,9 (6H, m), 6,83 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,09 (1H, s), 7,4- 7,9 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
MS (m/z): 400 (M+).
Ejemplo de produccion 50
20 4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)- N-(2-etoxietil)-N-metilbenzamida
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-etoxietilo)-N-metil-4- nitrobenzamida sintetizado como en el Ejemplo de produccion 49 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 4.
25 1H-RMN (CDCla, 5): 1,0-1,4 (6H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,0-3,2 (3H, m), 3,3-3,8 (8H, m), 6,81 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,13 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,1- 7,4 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz).
3-fluoro- N-(3-metoxipropil)-N-nitrobenzamida
El compuesto del titulo se obtuvo mediante las operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 47.
5 1H-RMN (CDCla, 8): 1,8-2,0 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,5-3,7 (4H, m), 7,23 (1H, s ancho), 7,61 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J=1,6, 11,2 Hz), 8,10 (1H, dd, J=6,9, 8,1 Hz).
MS (m/z): 256 (M+).
Ejemplo de produccion 52
3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)- N-(3-metoxipropil)-4-nitrobenzamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-fluoro-N-(3-metoxipropil)-N-nitrobenzamida sintetizada como en el Ejemplo de produccion 51 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,5-1,8 (7H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,5-3,7 (4H, m), 6,84 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,11 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,38 (1H, s ancho), 7,82 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,97 (1H, dd, J=1,5,
8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz).
15 MS (m/z): 386 (M+).
Ejemplo de produccion 53
3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)- N-(3-metoxipropil)-N-metil-4-nitrobenzamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-metoxipropil)-4-nitrobenzamida
5
10
15
20
25
sintetizada como en el Ejemplo de produccion 52 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 49.
1H-RMN (CDCl3, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,5-2,0 (9H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,8-3,8 (10H, m), 6,84 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,44 (1H, s), 7,67(1H, d, J=8,1 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz).
MS (m/z): 400 (M+).
Ejemplo de produccion 54
4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)- N-(3-metoxipropil)-N-metilbenzamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-(3-metoxipropil)-N-metil-4- nitrobenzamida sintetizada como en el Ejemplo de produccion 53 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,3 (3H, m), 1,5-2,0 (9H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,1-3,7 (7H, m), 3,74 (2H, s ancho), 6,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,13 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,18 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,38 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz).
MS (m/z): 370 (M+).
Ejemplo de produccion 55
3-fluoro-4-nitro-N-(3-piridilmetil)benzamida
Se mezclaron y agitaron durante 20 horas 2,78 g de acido 3-fluoro-4-nitrobenzoico, 1,55 ml de 3-piridilmetilamina, 2,61 ml de N,N-diisopropiletilamina, 4,31 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 2,98 g de 1-hidroxibenzotriazol monohidratado y 39 ml de acetonitrilo. El lfquido de reaccion se vertio en solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada por el orden indicado, y se seco sobre sulfato de magnesio. Separando por destilacion el disolvente, se obtuvieron 4,09 g del compuesto del tttulo. 1
1H-RMN (CDCla, 8): 4,67 (2H, d, J=5,8 Hz), 6,69 (1H, s ancho), 7,2-7,4 (1H, m), 7,6-7,9 (3H, m), 8,12 (1H, t, J=7,7 Hz), 8,57 (1H, d, J=3,5 Hz), 8,60 (1H, s).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-fluoro-4-nitro-N-(3-piridilmetil)benzamida sintetizada como en el Ejemplo de produccion 55 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 2.
5 1H-RMN (CDCla, 8): 0,9-1,2 (3H, m), 1,3-1,8 (7H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 4,71 (2H, s ancho), 6,79 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 7,94 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,29 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz), 8,50 (1H, dd, J=1,5, 5,0 Hz), 8,57 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,5-8,7 (1H, m).
MS (m/z): 405 (M+).
Ejemplo de produccion 57
10 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-metil-4-nitro-N-(3-piridilmetil)benzamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitro-N-(3-piridilmetil)benzamida sintetizada como en el Ejemplo de produccion 56 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 49.
MS (m/z): 419 (M+).
15 Ejemplo de produccion 58
4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-metil-4-nitro-N-(3-piridilmetil)benzamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1 -il)-N-metil-4-nitro-N-(3-piridilmetil)- benzamida sintetizada como en el Ejemplo de produccion 57 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 4.
20 1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,5-2,0 (7H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,79 (2H, s ancho), 4,6-4,8 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz), 7,5-7,8 (1H, m), 8,4-8,7 (2H, m).
MS (m/z): 389 (M+).
Ejemplo de produccion 59 3-fluoro-4-nitro-N-(2-piridilmetil)benzamida
El compuesto del titulo se obtuvo mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 55.
5 1H-RMN (CDCla, 8): 4,76 (2H, d, J=4,2 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-8,0 (4H, m), 8,14 (1H, t, J=7,3, 8,5 Hz), 8,57 (1H, d, J=5,0 Hz).
MS (m/z): 275 (M+).
Ejemplo de produccion 60
3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitro-N-(2-piridilmetil)benzamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-fluoro-4-nitro-N-(2-piridilmetil)benzamida sintetizada como en el Ejemplo de produccion 59 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1,4 (3H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 4,78 (2H, d, J=4,2 Hz), 6,86 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,12 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,32 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,72 (1H, dt, J=1,5, 7,7 Hz), 7,94 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,03 (1H, s ancho), 8,0-8,2 (2H, m), 8,56 (1H, d, J=4,2 Hz).
15 MS (m/z): 405 (M+).
Ejemplo de produccion 61
3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-metil-4-nitro-N-(2-piridilmetil)benzamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitro-N-(2-piridilmetil)benzamida sintetizada como en el Ejemplo de produccion 60 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de 20 produccion 49.
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-(2-ciclohexiMH-imidazoM-N)-N-metN-4-nitro-N-(2- piridilmetil)benzamida sintetizada como en el Ejemplo de produccion 61 anterior, mediante operaciones similares a 5 las del Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCl3, 8): 0,9-1,4 (3H, m), 1,4-2,0 (7H, m), 2,2-2,5 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,76 (2H, s ancho), 4,4-5,0 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 7,0-7,4 (4H, m), 7,46 (1H, dd, J=1,7, 8,3 Hz), 7,68 (1H, dt, J=1,9, 7,7 Hz), 8,5-8,7 (1H, m).
MS (m/z): 389 (M+).
Ejemplo de produccion 63
10 3-fluoro-4-nitro-N-metil-N-(4-piridilmetil)benzamida
Cr
El compuesto del titulo se obtuvo mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 55.
1H-RMN (CDCla, 8): 4,68 (2H, d, J=6,2 Hz), 6,56 (1H, s ancho), 7,2-7,3 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J=1,2, 8,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J=1,5, 10,8 Hz), 8,14 (1H, t, J=7,3, 8,5 Hz), 8,60 (2H, dd, J=1,5, 4,6 Hz).
MS (m/z): 275 (M+).
15 Ejemplo de produccion 64
3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitro-N-(4-piridilmetil)benzamida
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-fluoro-4-nitro-N-(4-piridilmetil)benzamida sintetizada como en el Ejemplo de produccion 63 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3. 1
1H-RMN (CDCla, 8): 0,9-1,2 (3H, m), 1,3-1,8 (7H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 4,72 (2H, s ancho), 6,80 (1H, d, J=1,5 Hz), 20 6,96 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,91 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,13 (1H, dt, J=8,5 Hz), 8,31 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz), 8,56 (2H, dd, J=1,5, 4,2 Hz), 8,6-8,8 (1H, m).
MS (m/z): 405 (M+).
Ejemplo de produccion 65
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitro-N-(4-piridilmetil)benzamida 5 sintetizada como en el Ejemplo de produccion 64 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 49.
MS (m/z): 419 (M+).
Ejemplo de produccion 66
4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-metil-4-nitro-N-(4-piridilmetil)benzamida
10 El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-N-metil-4-nitro-N-(4- piridilmetil)benzamida sintetizada como en el Ejemplo de produccion 65 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 4. 1
1H-RMN (CDCla, 6): 1,0-1,4 (3H, m), 1,5-2,0 (7H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,02 (3H, s ), 3,7-4,0 (2H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 6,7-7,0 (3H, m), 7,0-7,5 (4H, m), 8,5-8,7 (2H, m).
15 MS (m/z): 389 (M+).
Ejemplo de produccion 67
(E)-3-[4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-3-nitrofenil]acrilato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCla, 6): 1,0-1,9 (10H, m), 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,2-2,4 (1H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,59 (1H, d, 20 J=15,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,11 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,72 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,84 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz), 8,16 (1H, d, J=1,9Hz).
5
10
15
20
25
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de (E)-3-[4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1 -il)-3-nitrofenil]acrilato de etilo sintetizado como en el Ejemplo de produccion 67 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCl3, 8): 1,1-1,9 (10H, m), 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,3-2,5 (1H, m), 3,63 (2H, s ancho), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,42 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,84 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,07 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,14 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,62 (1H, d, J=15,8 Hz).
MS (m/z): 339 (M+).
Ejemplo de produccion 69
1-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)etanona
Se anadieron en atmosfera de nitrogeno, 36 ml de acido sulfurico conc. a 5,50 g de 1-(4-fluoro-2- metoxifenil)etanona, seguido de calentamiento hasta homogeneidad. Enfriando la misma con hielo con sal, se anadieron poco a poco 3,47 g de nitrato potasico, seguido de una hora de agitacion. El lfquido de reaccion se vertio en agua con hielo, y los cristales precipitados se recuperaron por filtracion y se lavaron con agua. Secando los cristales, se obtuvieron 6,47 g del compuesto del titulo.
1H-RMN (CDCla, 8): 2,61 (3H, s ), 4,03 (3H, s), 6,83 (1H, d, J=12,3 Hz), 8,61 (1H, d, J=8,5 Hz).
MS (m/z): 213 (M+).
Ejemplo de produccion 70
1-[4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil]etanona
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 1-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)etanona sintetizada como en el Ejemplo de produccion 69 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3. 1
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-1-4 (3H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,69 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,84 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,93 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,56 (1H, s).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 1-[4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil]etanona sintetizada como en el Ejemplo de produccion 70 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de 5 produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,1-1-4 (3H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,64 (3H, s), 3,36 (2H, s ancho), 3,82 (3H, s), 6,71 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,15 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,22 (1H, s).
MS (m/z): 313 (M+).
Ejemplo de produccion 72
10 2-cloro-5-fluoro-4-nitrobenzoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo mediante operaciones similares a las del Ejemplo de 1H-RMN (CDCla, 8): 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,45 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,75 (1H, d, J=10,4
produccion 44.
Hz), 8,15 (1H, d, J=6,2 Hz).
MS (m/z): 249 (M++2), 247 (M+).
Ejemplo de produccion 73
15 2-cloro-5-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitrobenzoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-cloro-5-fluoro-4-nitrobenzoato de etilo sintetizado como en el Ejemplo de produccion 72 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de produccion 3.
MS (m/z): 379 (M++2), 377 (M+).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-cloro-5-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitrobenzoato de etilo sintetizado como en el Ejemplo de produccion 73 anterior, mediante operaciones similares a las del Ejemplo de 5 produccion 4.
MS (m/z): 349 (M++2), 347 (M+).
Ejemplo de produccion 77
4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-3-nitrobenzonitrilo
El compuesto del titulo se obtuvo mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 3.
10 1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-2,0 (10H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 6,98 (1H , d, J=1,2 Hz), 7,19 (1H , d, J=1,5 Hz), 7,97 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,39 (1H, dd, J=1,9, 8,1 Hz), 8,80 (1H, d, J=1,9 Hz).
MS (m/z): 296 (M+).
Ejemplo de produccion 78
3-amino-4-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)benzonitrilo
15 El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 4-(2-ciclohexil-1 H-imidazol-1 -il)-3-nitrobenzonitrilo sintetizado como en el Ejemplo de produccion 77 anterior, mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,0-2,0 (10H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 5,30 (2H, s ancho), 6,9-7,1 (3H, m), 7,1-7,2 (2H, m).
MS (m/z): 266 (M+).
Ejemplo de produccion 79
20 1-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol
El compuesto del titulo se obtuvo mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 3.
5
10
15
20
25
1H-RMN (CDCI3, 5): 1,0-2,0 (10H, m), 2,27 (1H, tt, J=3,5 Hz), 6,79 (1H , d, J=1,6 Hz), 7,09 (1H , d, J=1,5 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,86 (1H, dd, J=2,3, 8,5 Hz), 8,18 (1H, d, J=2,3 Hz).
MS (m/z): 352 (M++3), 350 (M++1).
Ejemplo de produccion 80
5-bromo-2-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)anilina
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 1-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-ciclohexil-1H-imidazol sintetizado como en el Ejemplo de produccion 79 anterior, mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 5): 1,0-1,3 (2H, m), 1,4-1,8 (8H, m), 2,33 (1H, tt, J=3,1, 11,6 Hz), 5,12 (2H, s), 6,76 (1H , dd, J=2,3, 8,1 Hz), 6,94 (1H , d, J=8,1 Hz), 6,99 (2H, s ancho), 7,04 (1H, d, J=2,3 Hz).
MS (m/z): 321 (M++2), 319 (M+).
Ejemplo de produccion 81
(E)-3-[3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitrofenil]acrilato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCla, 5): 0,9-1,3 (3H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 3,82 (3H, s), 6,59 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,57 (1H, d, J=16,2 Hz), 6,84 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,12 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,69 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,76 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz).
MS (m/z): 355 (M+).
Ejemplo de produccion 82
(E)-3-[4-amino-3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)fenil]acrilato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del (E)-3-[3-(2-ciclohexil-1H-imidazol-1-il)-4-nitrofenil]acrilato de metilo sintetizado como en el Ejemplo de produccion 81 anterior, mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 4. 1
1H-RMN (CDCla, 5): 1,0-1,3 (3H, m), 1,5-1,9 (7H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,26 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,81 (1H , d, J=8,5 Hz), 6,84 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,15 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,24 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,45 (1H,
5
10
15
20
25
dd, J=1,9, 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J=15,8 Hz).
MS (m/z): 325 (M+).
Ejemplo de produccion 83
3-(2-ciclopentil-1H-imidazol-1-il)-4-nitrobenzoato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 3.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,3-2,0 (8H, m), 2,70 (1H, quin,J= 8,2 Hz), 3,94 (3H, s), 6,88 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,5 Hz,), 8,10 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,29 (1H, dd, J=1,9).
MS (m/z): 315 (M+).
Ejemplo de produccion 84
4-amino-3-(2-ciclopentil-1H-imidazol-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-(2-ciclopentil-1H-imidazol-1-il)-4-nitrobenzoato de metilo sintetizado como en el Ejemplo de produccion 83 anterior, mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,9 (6H, m), 2,80 (1H, quin, J= 8,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,01 (2H, s ancho), 6,80 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,86 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,13 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,79 (1H, d, J=1,9 Hz,), 7,93 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz).
MS (m/z): 285 (M+).
Ejemplo de produccion 91
3-[1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de etilo
Se calentaron a 100°C durante 64 horas 239 mg de 1,4-difluoro-2-nitrobenceno, 252 mg de 3-(1H-imidazol-2-il]- propanoato de etilo, 415 mg de carbonato potasico y 10 ml de N,N-dimetilacetamida. El Kquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se condenso a presion reducida y se sometio a cromatogratia en gel de sflice (acetato de etilo) para proporcionar 220 mg del compuesto del titulo. 1
1H-RMN (CDCls, 8): 1,21 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,6-3,0 (4H, m), 4,08 (2H, q, J= 7,3 Hz), 6,86 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,08 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,4-7,6 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J=2,9, 7,5 Hz).
5
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25
Se disolvieron en 1 ml de acido acetico y 1 ml de agua, 210 mg de 3-[1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1H-imidazol-2- il]propanoato de etilo sintetizado en el Ejemplo de produccion 91 anterior, al que se anadieron 533 mg de hiposulfito sodico al 85%, seguido de 2,5 horas de calentamiento a reflujo. Se dejo enfriar el lfquido de reaccion y se volvio debilmente alcalino con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato sodico. Separando el disolvente por destilacion a presion reducida, se obtuvieron 100 mg del compuesto del tttulo.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,7-3,0 (4H, m), 3,82 (2H, s ancho), 4,07 (2H, q, J= 7,1 Hz), 6,4-6,6 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,03 (1H, dd, J=5,8, 8,5 Hz), 7,10 (1H, d, J=1,2 Hz).
MS (m/z): 277 (M+), 204 (base).
Ejemplo de produccion 93
3-[1-(4-metil-2-nitrofenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de etilo
Se agitaron a 130°C durante 11,5 horas 239 mg de 1-fluoro-4-metil-2-nitrobenceno, 252 mg de 3-(1H-imidazol-2- il)propanoato de etilo, 415 mg de carbonato potasico y 10 ml de N,N-dimetilacetamida, y a continuacion a 130°C durante 6 horas. El lfquido de reaccion se diluyo con eter dietilico, se lavo con agua y salmuera saturada en el orden indicado, y se seco sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilacion a presion reducida, el residuo se sometio a cromatograffa en gel de silice (acetato de etilo) para proporcionar 422 mg del compuesto del tttulo.
1H-RMN (CDCla, 8): 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,53 (3H, s), 2,6-3,0 (4H, m), 4,08 (2H, q, J= 7,2 Hz), 6,86 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,8-7,9 (1H, m).
MS (m/z): 304 (M++1), 183 (base).
Ejemplo de produccion 94
3-[1-(2-amino-4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-[1-(4-metil-2-nitrofenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de etilo sintetizado como en el Ejemplo de produccion 93 anterior, mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 92. 1
1H-RMN (CDCl3, 8): 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,31 (3H, s), 2,6-3,0 (4H, m), 3,60 (2H, s ancho), 4,09 (2H, q, J= 7,1 Hz), 6,5-6,7 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J=1,2 Hz).
5
10
15
20
25
Se calento a 100°C durante 16,5 horas 2,04 g de 3-(1H-imidazol-2-il)propanoato de etilo, 1,87 g de 3-(1H-imidazol-2- il]-propanoato de etilo, 3,07g de carbonato potasico y 28 ml de N,N-dimetilacetamida. El l^quido de reaccion se dejo enfriar y al que se anadieron 60 ml de eter diet^lico, seguido de filtracion. Al anadir 100 ml de agua al filtrado, se separo la capa organica. La capa acuosa se extrajo con 100 ml de eter dietilico. El extracto se combino con la capa organica, se lavo dos veces con 20 ml de agua y una vez con 10 ml de salmuera saturada en el orden indicado, y se seco sobre sulfato de magnesio. Separando el disolvente por destilacion a presion reducida, se obtuvieron 2,54 g del compuesto del titulo.
1H-RMN (CDCla, 6): 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,6-3,0 (7H, m), 4,08 (2H, q, J= 7,1 Hz), 6,89 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,11 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,30 (1H, dd, J=1,9, 8,3 Hz), 8,57 (1H, d, J=1,9 Hz).
MS (m/z): 332 (M++1), 211 (base).
Ejemplo de produccion 96
3-[1-(4-acetil-2-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-[1-(4-acetil-2-nitrofenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de etilo sintetizado como en el Ejemplo de produccion 95 anterior, mediante operaciones similares al Ejemplo de produccion 4.
1H-RMN (CDCla, 6): 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,60 (3H, s), 2,7-3,0 (4H, m), 3,89 (2H, s ancho), 4,09 (2H, q, J= 7,2 Hz), 6,91 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,13 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,36 (1H, dd, J=1,5, 8,1 Hz), 7,41 (1H, d, J=1,5 Hz).
MS (m/z): 301 (M+), 228 (base).
Ejemplo de produccion 97
3-[1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de etilo
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 2-fluoro-5-trifluoro-nitrobenceno, de manera similar al Ejemplo de produccion 3. 1
1H-RMN (CDCl3, 6): 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,73 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 4,08 (2H, q, J= 7,2 Hz), 6,89 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,12 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,02 (1H, dd, J=1,9, 8,5 Hz), 8,32 (1H, d, J=1,9 Hz).
El compuesto del titulo se obtuvo a partir del 3-[1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de etilo sintetizado como en el Ejemplo de produccion 97 anterior, de manera similar al Ejemplo de produccion 4.
5 1H-RMN (CDCla, 8): 1,22 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,7-3,0 (4H, m), 3,97 (2H, s ancho), 4,08 (2H, q, J= 7,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,19 (1H, d, J=7,7 Hz).
MS (m/z): 327 (M+), 254 (base).
Ejemplo de formulacion 1
Comprimido:
- Principio activo
- mg/comprimido 5,0
- Almidon
- 10,0
- Lactosa
- 73,0
- Carboximetilcelulosa calcica
- 10,0
- Talco
- 1,0
- Estearato de magnesio
- 1,0
100,0
El ingrediente activo se pulverizo hasta el tamano de partfcula no mayor que 70 pm, al que se anadieron almidon, 10 lactosa y carboximetilcelulosa calcica y se mezclo a fondo. A continuacion se anadio pasta de almidon (10%) a la mezcla en polvo anterior, se mezclo y se agito para formar granulos. Despues del secado, su tamano de partfcula se revistio hasta alrededor de 1.000 pm, con lo que se mezclaron talco y estearato de magnesio y se elaboraron comprimidos.
Claims (14)
- 510152025303540451. Derivados de quinoxalina representados por la formula (I)
imagen1 en la formula,R1 representa alquilo C1-6,R2falta,R3 representa alquilo C1-9, que esta sustituido con carboxi; o cicloalquilo C5-7,R4 representa hidrogeno; hidroxi; alquilo C1-6 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo u oxo; o amino que esta opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico,R5 representa hidrogeno; halogeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alcoxi C1-6 cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo u oxo; ciano o nitro,R6 y R7 cada uno independientemente representa hidrogeno; halogeno; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6 cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico y grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo); ciano; amino que esta opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 (aqrn el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 y el alquinilo C2-6 pueden estar ademas sustituidos independientemente uno de otro con, hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo); cada grupo carbodclico o grupo heterodclico esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aqrn el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6 pueden ademas estar sustituidos, independientemente uno de otro, con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico), haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amido o carbamoflo; COR9 o SO2R9,R8 representa hidrogeno,R9 representa hidrogeno; hidroxi; cada alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6. esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C^con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo); amino que puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aqrn el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el alquinilo C2-6 y el alcoxi C1-6 pueden estar ademas sustituidos, independientemente uno de otro con, hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de510152025303540455055halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico), haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede ademas estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo); o cada grupo aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-1 -ilo o pirazol-1-ilo, puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aqrn el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6 pueden ademas estar sustituidos, independientemente uno de otro, con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico), haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede ademas estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo),X representa O,A1 representa C, A2 representa N y A3 representa C, o una de sus sales. - 2. Derivados de quinoxalina segun la reivindicacion 1, en los que R4 representa hidrogeno; o alquilo C1-6 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo u oxo.
- 3. Derivados de quinoxalina segun la reivindicacion 2, en los que R4 representa hidrogeno; o alquilo C1-6.
- 4. Derivados de quinoxalina segun la reivindicacion 1, en los que A3 representa C y tanto R5 como R8 representan hidrogeno.
- 5. Derivados de quinoxalina segun la reivindicacion 1, en los que R6 representa halogeno; alquilo C1-6 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede ademas estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-
- 6. alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo); o COR9, y R9representa amino que puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aqrn el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el alquinilo C2-6 y el alcoxi C1-6 pueden estarademas sustituidos, independientemente uno de otro con, hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico), haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede ademas estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo); o cada grupo aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-1-ilo o pirazol-1-ilo, puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 (aqrn el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6 pueden ademas estar sustituidos, independientemente uno de otro, con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino, amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico), haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede ademas estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede ademas estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, amino, amido o carbamoflo).
- 6. Derivados de quinoxalina segun la reivindicacion 5, en los que R6 representa halogeno; alquilo C1-6 que puede estar sustituido con halogeno; o COR9, y R9 representa amino que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de grupo(s) alquilo C1-6 o piperazin-1-ilo que puede estar sustituido con alquilo C1-6 (aqrn el alquilo C1- 6 puede estar ademas sustituido con hidroxi).
- 7. Derivados de quinoxalina segun la reivindicacion 1, en los que R7 representa halogeno; o alcoxi C1-6 que estaopcionalmente sustituido con hidroxi, halogeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 con 1 a 9 atomos de halogeno, carboxi,alcoxicarbonilo C1-6, alcanoflo, amino (aqrn el grupo amino puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 que tiene 1 a 9 atomos de halogeno, alcanoflo, grupo carbodclico y grupo heterodclico), amido, carbamoflo, oxo, grupo carbodclico o grupo heterodclico (aqrn cada grupo carbodclico y grupo heterodclico puede ademas estar sustituido con hidroxi, halogeno, alquilo C1- 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1.6, carboxi, alcoxicarbonilo C1.6, amino, amido o carbamoflo).5101520253035
- 8. Derivados de quinoxalina segun la reivindicacion 7, en los que R7representa halogeno o alcoxi C1-6.
- 9. Derivados de quinoxalina segun la reivindicacion 1, que se seleccionan del grupo que consiste en:1-cidohexil-8-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carboxamida;1-ciclohexil-8-etoxi-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-7-carboxamida;1-[(8-cloro-1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)carbonil-4-(2-hidroxietil)piperazina;1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-7-il)sulfonil]-4-metilpiperazina;acido 1-ddohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carbox^lico;1-ciclohexil-N,N-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida;1-ciclohexil-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida;1-[(1-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-8-il)carbonil]-4-(2-hidroxietil)piperidina;1-ciclohexil-4-oxo-N-(3-piridilmetil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida;1-ciclohexil-N-metil-4-oxo-N-(2-piridilmetil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carboxamida;acido 7-doro-1-ddohexil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carbox^lico;7-bromo-1-ciclohexilimidazo[1,5-a]quinoxalin-4(5H)-ona;acido 1-ddopentil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalina-8-carbox^lico;acido 3-(7-cloro-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoico;acido 3-(7-bromo-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoico;acido 3-(7-etil-4-oxo-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoico; yacido 3-(4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]quinoxalin-1-il)propanoico,o una de sus sales.
- 10. Inhibidores de PDE9 que comprenden los derivados de quinoxalina o una de sus sales segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
- 11. Composiciones farmaceuticas que comprenden los derivados de quinoxalina o una de sus sales segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y excipientes farmaceuticamente aceptables.
- 12. Agentes para el tratamiento del smdrome de la vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en la hiperplasia benigna de prostata, vejiga neurogena, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostatica benigna, disfuncion erectil, deterioro cognitivo, neuropatfa, enfermedad de Alzheimer, hipertension pulmonar, neumopatfa obstructiva cronica, cardiopatfa isquemica, hipertension, angina de pecho, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, que se caracterizan por que comprenden los derivados de quinoxalina o una de sus sales segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
- 13. Derivados de quinoxalina o sus sales segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su empleo en el tratamiento de enfermedades relacionadas con PDE9, seleccionadas del grupo que consiste en el smdrome de la vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia benigna de prostata, vejiga neurogena, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostatica benigna, disfuncion erectil, deterioro cognitivo, neuropatfa, enfermedad de Alzheimer, hipertension pulmonar, neumopatfa obstructiva cronica, cardiopatfa isquemica, hipertension, angina de pecho, infarto de miocardio, arterioesclerosis, trombosis, embolia, diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, padecidas por seres humanos u otros animales.
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