ES2566359T3 - Composición farmacéutica que comprende un éster de DHA destinada a ser administrada por vía parenteral - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende un éster de DHA destinada a ser administrada por vía parenteral Download PDF

Info

Publication number
ES2566359T3
ES2566359T3 ES10740690.2T ES10740690T ES2566359T3 ES 2566359 T3 ES2566359 T3 ES 2566359T3 ES 10740690 T ES10740690 T ES 10740690T ES 2566359 T3 ES2566359 T3 ES 2566359T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ester
pharmaceutical composition
composition according
dha
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10740690.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Elie Leverd
Peter Van Hoogevest
Elsa Kung
Mathew Leigh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2566359T3 publication Critical patent/ES2566359T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica destinada a ser administrada por vía parenteral, que comprende unas partículas submicrónicas de éster del ácido docosahexaenoico, dispersadas en una fase acuosa con la ayuda de una mezcla de por lo menos dos tensioactivos seleccionados de entre a) por lo menos un éster de ácido graso polioxietilenado y b) por lo menos un fosfolípido.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende un ester de DHA destinada a ser administrada por via parenteral.
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para administracion parenteral que comprende un ester de acido docosahexaenoico.
Los acidos grasos omega 3 son unos acidos grasos poliinsaturados, que se encuentran particularmente en las algas, los pescados grasos (salmon, caballa, sardina, atun), la colza, la nuez, la soja, etc. Como regla general, la clasificacion de los acidos grasos CH3-(CH2)n-COOH se basa en la longitud de la cadena carbonada (corta para n = 2 a 4, media para n = 6 a 8 y larga para n igual o > 10), el numero de dobles enlaces (insaturado, mono o poliinsaturado) y la posicion de los dobles enlaces partiendo del carbono del grupo carboxilo. El sistema de referencia w indica, por su parte, la longitud de la cadena carbonada, el numero de dobles enlaces y la posicion del doble enlace mas cercano del carbono w partiendo de este carbono w que es, por definicion, el ultimo carbono de la cadena, el mas alejado del grupo carboxilo.
Los acidos grasos principales del grupo omega w 3 son:
- acido linolenico 18:3 (9, 12, 15) o ALA
- acido eicosapentaenoico 20:5 (5, 8, 11, 14, 17) o EPA
- acido docosahexaenoico 22:6 (4, 7, 10, 13, 16, 19) o DHA
Los acidos grasos omega 3 proporcionan numerosos efectos beneficiosos para la salud humana.
La solicitud de patente WO 01/46115 A1 recuerda los beneficios de una dieta a base de aceite de pescado, rica en EPA y DHA, para reducir accidentes cardiovasculares. Se menciona una forma parenteral de EPA y DHA, en forma de suspension de partfculas globulares obtenida mediante unos metodos bien conocidos por el experto en la materia, por ejemplo diluyendo un tensioactivo detergente no ionico en agua, calentandolo y anadiendo el ester de DHA y de EPA. Esta solicitud tambien describe unas emulsiones destinadas a una administracion intravenosa que contienen aceite de soja y unos trigliceridos por la cita de la publicacion en la pagina 8 lfnea 2 (Billman et al. 1997 Lipids 32 1161-1168).
Sin embargo, es diffcil obtener mediante un procedimiento de este tipo unas formulaciones parenterales estables listas para su uso, o para reconstituir a partir de la forma liofilizada, cuyo tamano medio de partfculas es inferior a 100 nm, que permite la incorporacion de una gran cantidad de principio activo y que no contiene una proporcion excesivamente alta de tensioactivo que puede resultar toxica a largo plazo.
Entre los esteres de DHA, el ester nicotfnico o acido piridin-3-ilmetil-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico es un ester muy interesante a nivel terapeutico.
La formula desarrollada del ester nicotfnico de DHA o acido piridin-3-olmetil-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico se proporciona a continuacion:
imagen1
El peso molecular es 419,60 g, correspondiente a C28H37NO2.
Es un compuesto muy lipofflico (Log P de aproximadamente 7), cuya solubilidad en equilibrio en el agua es < 1 pg/ml. Por lo tanto es particularmente diffcil de formular para administracion parenteral.
Otro ester de DHA particularmente interesante es el ester pantenico de DHA, de nominado de otra forma docosahexaenoato de pantenilo, en particular el monoester pantenico de DHA 2,4-dihidroxi-3,3-dimetilbutanamido) propil docosa 4,7,10,13,16,19-hexanoato, que tiene la siguiente formula A:
0O‘CTX
OH
o cualquiera de sus sales farmaceuticamente aceptables, enantiomeros, diaestereoisomeros, o sus mezclas, incluyendo las mezclas racemicas.
imagen2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Mas particularmente, el ester puede ser el monoester pantenico de DHA de formula B siguiente:
imagen3
denominado de otra forma " ester DHA de D-pantenol ".
Estos esteres son muy eficaces por ejemplo en el tratamiento de la fibrilacion auricular como se indica en el descripcion WO 2007/147899. Actuan como un pro-farmaco, liberando DHA en el organismo, despues de hidrolisis.
En la presente invencion, se entiende por "enantiomeros" unos compuestos isomericos opticos que tienen unas formulas moleculares identicas pero que difieren por su configuracion espacial y que son unas imagenes en el espejo no-superponibles. Se entiende por "diaestereoisomeros" isomeros opticos que no son unas imagenes en un espejo entre si. En el sentido de la presente invencion, una "mezcla racemica" es una mezcla en iguales proporciones de enantiomeros levogiro y dextrogiro de una molecula quiral.
En la presente invencion, se entiende por "farmaceuticamente aceptable" o "aceptable en el plano farmaceutico" al que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es generalmente seguro, no-toxico y ni biologicamente ni de otra forma indeseable y que es aceptable tanto para una utilizacion veterinaria como farmaceutica humana.
Se entiende por "sales farmaceuticamente aceptables" de un compuesto unas sales que son farmaceuticamente aceptables, como se define en la presente memoria, y que tienen la actividad farmacologica deseada del compuesto precursor. Estas sales comprenden:
(1) las sales de adicion de acido formadas con unos acidos minerales tales como el acido clorhfdrico, el acido bromhfdrico, el acido sulfurico, el acido nftrico, el acido fosforico y similares; o formadas con unos acidos organicos tales como el acido acetico, el acido bencensulfonico, el acido benzoico, el acido canforsulfonico, el acido cftrico, el acido etan-sulfonico, el acido fumarico, el acido glucoheptonico, el acido gluconico, el acido glutamico, el acido glicolico, el acido hidroxinaftoico, el acido 2-hidroxietansulfonico, el acido lactico, el acido maleico, el acido malico, el acido mandelico, el acido metansulfonico, el acido muconico, el acido 2- naftalensulfonico, el acido propionico, el acido salicflico, el acido succfnico, el acido dibenzoil-L-tartrico, el acido tartrico, el acido p-toluensulfonico, el acido trimetilacetico, el acido trifluororacetico y similares; o
(2) las sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto precursor o bien es reemplazado por un ion metalico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino-terreo o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base organica o inorganica. Las bases organicas aceptables incluyen la dietanolamina, la etanolamina, la N-metilglucamina, la trietanolamina, la trometamina y similares. Bases inorganicas aceptables incluyen el hidroxido de aluminio, el hidroxido de calcio, el hidroxido de potasio, el carbonato de sodio y el hidroxido de sodio.
Las sales farmaceuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de acido clorhfdrico, de acido trifluoroacetico, de acido dibenzoil-L-tartrico y de acido fosforico.
Se debera comprender que todas referencias a las sales farmaceuticamente aceptables comprenden las formas de adicion de solventes (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfas) como se definen en la presente memoria, de la misma sal de adicion de acido.
Los inventores han descubierto de manera sorprendente que era posible preparar unas composiciones que comprenden un ester de DHA y destinadas a una administracion por via parenteral utilizando una asociacion de dos tipos de tensioactivos, un ester de acido graso polioxietilenado y un derivado fosfolipfdidico.
La presente invencion se refiere por lo tanto a una composicion farmaceutica destinada a ser administrada por via parenteral, que comprende una partfculas submicronicas de ester del acido docosahexaenoico, dispersadas en una fase acuosa con la ayuda de una mezcla de por lo menos dos tensioactivos seleccionados de entre a) por lo menos un ester de acido graso polioxietilenado, y b) por lo menos un derivado fosfolipfdidico.
Segun una forma de realizacion de la invencion, la composicion contiene como tensioactivo unicamente los dos tipos de tensioactivos a) y b).
El ester de acido docosahexaenoico puede ser de cualquier tipo. Puede tratarse en particular de un ester etflico o de un ester con una vitamina B como tal como se describe en la solicitud de patente WO 2007/147899.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una forma de realizacion de la invencion, se trata del ester nicotfnico de DHA, es decir el acido piridin-3-ilmetil- cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico, o el ester pantenico de DHA, en particular el monoester pantenico de DHA 2,4-dihidroxi-3,3-dimetilbutanamido) propil docosa 4,7,10,13,16,19-hexanoato, y mas particularmente el ester DHA de D-pantenol, que son particularmente diffciles de formular para una administracion por via parenteral.
En una forma de realizacion de la presente invencion, la concentracion en ester del acido docosahexaenoico es superior o igual a 10 mg/ml, por ejemplo superior o igual a 30 mg/ml.
El primer agente tensioactivo (a) pertenece al grupo de los esteres de acidos grasos polioxietilenados. Los esteres de acidos grasos polioxietilenados se pueden obtener mediante una reaccion entre un acido graso y un oxido de etileno o un polietilenglicol.
En particular, los esteres de acidos grasos polioxietilenados segun la invencion tienen la formula siguiente (1) o (2):
(1) RCOO.(O.CH2CH2)nH
(2) R-,COO.(O.CH2CH2)nCOOR2
en las que R, R1 y R2 representan independientemente entre si el grupo alquilo o alquenilo del acido graso precursor y n representa la longitud de cadena polimerica, en motivos oxietileno. Por ejemplo, n esta entre 10 y 60, por ejemplo entre 12 y 20, por ejemplo 15.
El acido graso puede ser saturado o insaturado. Esta hidroxilado. Los acidos grasos saturados mas comunes son como sigue:
Nombre comun
Nombre IUPAC Estructura qufmica Abreviatura Punto de Fusion (°C)
Butfrico
acido butanoico CH3(CH2)2COOH C4:0 -8
Caproico
acido hexanoico CH3(CH2)4COOH C6:0 -3
Caprflico
acido octanoico CH3(CH2)6COOH C8:0 16-17
Caprico
acido decanoico CH3(CH2)8COOH C10:0 31
Laurico
acido dodecanoico CH3(CH2)10COOH C12:0 44-46
Mirfstico
acido tetradecanoico CH3(CH2)12COOH C14:0 58,8
Palmftico
acido hexadecanoico CH3(CH2)14COOH C16:0 63-64
Estearico
acido octadecanoico CH3(CH2)16COOH C18:0 69,9
Araqufdico
acido eicosanoico CH3(CH2)18COOH C20:0 75,5
Behenico
acido docosanoico CH3(CH2)20COOH C22:0 74-78
Lignocerico
acido tetracosanoico CH3(CH2)22COOH C24:0
Por consiguiente, R, R1 o R2, por ejemplo es una cadena alquilo o alquenilo, por ejemplo alquilo, lineal o ramificada, por ejemplo lineal, de C3-C23, por ejemplo de C11-C23, por ejemplo de C15-C21, por ejemplo el acido graso es un acido graso saturado de cadena larga, es decir tiene mas de 16 atomos de carbono.
En una forma de realizacion, el acido graso tiene entre 12 y 24 atomos de carbono, por ejemplo entre 14 y 22 atomos de carbono, por ejemplo entre 16 y 20 atomos de carbono, por ejemplo tiene 18 atomos de carbono, por ejemplo se trata del acido estearico.
Puede tratarse de un mono o diester de acidos grasos, o una mezcla de estos. En una forma de realizacion de la invencion, se trata de una mezcla de mono o diester de acido graso. Por ejemplo, el ester de acido graso polioxietilenado es el macrogol-15 hidroxiestearato (denominacion comercial: SOLUTOL HS15, fabricante: BASF, Ludwigshafen, Alemania). Es un agente solubilizante no ionico, constituido esencialmente por monoesteres y diesteres de acido 12-hidroxiestearico y por macrogoles, obtenido por etoxilacion del acido 12-hidroxiestearico. El numero de moles de oxido de etileno que han reaccionado por mol de acido 12-hidroxiestearico es de 15. Se presenta en forma de una masa cerosa amarillenta, muy soluble en agua.
En particular, los esteres de acidos grasos polioxietilenados que se pueden utilizar en el marco de la presente invencion son unos tensioactivos no ionicos.
El segundo agente tensioactivo (b) pertenece al grupo de derivados fosfolipfdicos: de esta manera puede tratarse de lecitinas de origen natural, tales como por ejemplo las lecitinas de soja o de huevo, de fosfolfpidos de origen natural, tales como por ejemplo los fosfolfpidos de soja o de huevo, o de fosfolfpidos sinteticos o su mezcla. Por ejemplo, se puede tratar de fosfolfpidos neutros tales como las fosfatidilcolinas, como por ejemplo la 1,2-dimiristoilfosfatidilcolina o el 1 -palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina y las fosfatidiletanolaminas, por ejemplo las fosfatidilcolinas, de fosfolfpidos cargados negativamente tales como los fosfatidilgliceroles, tales como por ejemplo el 1,2-dimiristoilfosfatidilglicerol, las fosfatidilserinas, los fosfatidilinositoles y los acidos fosfatfdicos, por ejemplo los fosfatidilgliceroles, o de sus mezclas. Por ejemplo, se trata de un fosfolfpido neutro tal como una fosfatidilcolina, o puede tratarse de una mezcla de un fosfolfpido neutro y de un fosfolfpido cargado negativamente, por ejemplo 1 -palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1, 2-d imiri sto i Ifosfati dilgli cerol.
En la mezcla de un fosfolfpido neutro y de un fosfolfpido cargado negativamente, el porcentaje en masa en fosfolfpidos cargados negativamente con respecto a la composicion total de la mezcla es inferior a 10%, comprendido por ejemplo entre 1% y 5%, por ejemplo igual a 3%.
Puede tratarse asimismo de una mezcla de una lecitina de origen natural con un fosfolfpido cargado negativamente, en particular de una lecitina de huevo con el 1,2-dimiristoilfosfatidilglicerol.
La proporcion en masa tensioactivo de tipo a)/tensioactivo de tipo b) puede estar comprendida entre 1/3 y 3/1, por ejemplo, es de 1/1.
Los derivados fosfolipfdicos tienen la estructura general indicada en la figura 1.
En una forma de realizacion de la invencion, el derivado fosfolipfdico no contiene lecitina de soja o fosfolfpido de soja.
En una forma de realizacion, las partfculas submicronicas son unas partfculas submicronicas tales como unas micelas mixtas o unas vesfculas o unos hforidos de estructuras micelares o vesiculares.
Una micela mixta segun la invencion es una micela, por ejemplo un agregado, constituida por una mezcla de los dos tipos diferentes de tensioactivos (a) y (b), estando la cabeza polar hidrofila de las moleculas de tensioactivos dirigida hacia la fase acuosa y la cadena hidrofobica dirigida hacia el interior, en interaccion con el ester de DHA.
Una vesfcula segun la invencion es una estructura en la que los tensioactivos estan organizados segun una disposicion en bi-capas identica a la que esta presente en las membranas celulares. Estos tensioactivos rodean una vacuola o cavidad acuosa.
Un hubrido de estructura micelar y vesicular segun la invencion es una estructura intermedia entre micela mixta y vesfcula, con la existencia de esta vacuola o no.
De esta manera, por ejemplo la composicion segun la invencion es una dispersion de micelas mixtas o de vesfculas o de hubridos de estructuras micelares y vesiculares. Por ejemplo, esas partfculas muestran unas caras de fractura plana bajo observacion en microscopio electronico despues de criofractura.
Segun una forma de realizacion de la presente invencion, la composicion segun la invencion no tiene la forma de una emulsion.
En una forma de realizacion de la presente invencion, las partfculas submicronicas tienen un tamano medio < 100 nm, por ejemplo comprendido entre 25 y 70 nm, por ejemplo con una polidispersidad < 0,5, (el tamano y la polidispersidad se determinan mediante espectroscopfa por correlacion de fotones en un aparato Zetasizer de Malvern).
Ademas de las partfculas submicronicas descritas anteriormente, la composicion segun la invencion tambien puede contener, opcionalmente:
- unos agentes antioxidantes que protegen el ester de DHA, en particular el ester nicotmico o el ester pantenico de DHA, y en particular el ester DHA de D-pantenol, de la oxidacion por oxfgeno disuelto en la composicion. Se citaran, a tttulo de ejemplos no limitativos: el acido ascorbico y sus derivados, los compuestos que liberan dioxido de azufre tales como el metabisulfito de sodio, el galato de propilo, el butilhidroxitolueno, el butilhidroxianisol, el D,L-a-tocoferol, los derivados de acido etilendiamintetraacetico y sus combinaciones. Su contenido esta comprendido entre 0,01% y 1% (m/V), mas espedficamente entre 0,01% y 0,50% (m/V). La accion de los agentes antioxidantes se completa de manera pertinente utilizando gases inertes tales como el nitrogeno o el argon durante la produccion y acondicionamiento de las composiciones inyectables.
- unos agentes reguladores de pH. Son conocidos por el experto en la materia e incluyen acidos y bases, minerales u organicos, asf como sistemas tampon. Su utilizacion permite ajustar el pH de la composicion segun la invencion a un valor comprendido entre pH = 4 y pH = 9, compatible con una administracion por via parenteral. Puede tratarse asf de acido ascorbico.
- unos agentes que permiten ajustar la osmolaridad de la composicion segun la invencion para asegurar la isotoma con la sangre. Son por ejemplo unas moleculas neutras tales como los carbohidratos, por ejemplo unos monosacaridos reducidos o no [por ejemplo glucosa o manitol a una concentracion < 5% (m/V)] o unos disacaridos [por ejemplo sacarosa a una concentracion < 10% (m/V)].
- agua para preparaciones inyectables como medio dispersante, por ejemplo una solucion de glucosa al 5% o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
una solucion de cloruro de sodio al 0,9%.
Las composiciones segun la invencion se presentan en forma de dispersiones acuosas listas para ser administradas o en forma de dispersiones liofilizadas que se reconstituyen extemporaneamente con agua para preparaciones inyectables antes de administracion.
En un ejemplo no limitativo, para una concentracion de 30 mg/ml - o sea 3% (m/V) - en ester nicotfnico de DHA, las concentraciones de SOLUTOL HS15 y en derivado fosfolipfdico estan comprendidas entre 2,5 y 5% (m/V) y 0 y 10% (m/V), respectivamente. Preferentemente, se utilizara una composicion con 5% (m/V) de SOLUTOL hS15 y 5% (m/V) de derivado fosfolipfdico.
Las formulaciones dadas en la tabla 1 a continuacion ilustran la presente invencion. Se han preparado utilizando el primer procedimiento descrito a continuacion.
1 2 3 4
Ester nicotfnico de DHA
3,00 g 3,00 g 3,00 g 3,00 g
1,2-Dimiristoilfosfatidilcolina
5,00 g
1 -Palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina
4,85 g 4,85 g
1,2-Dimiristoilfosfatidilglicerol
0,15 g 0,15 g 0,15 g
Lecitina de huevo
4,85 g
SOLUTOL HS15
5,00 g 5,00 g 5,00 g 5,00 g
Acido ascorbico
0,20 g
Solucion de glucosa al 5%
csp 100 ml csp 100 ml csp 100 ml csp 100 ml
Tamano medio de partfculas
28,6 nm 52,0 nm 65,1 nm 50,6 nm
Polidispersidad
0,4 0,3 0,1 0,2
La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento de preparacion de la composicion segun la presente invencion que comprende las siguientes etapas:
- dispersar el ester de DHA, en particular el ester nicotfnico de DHA o el ester pantenico de DHA, en particular el monoester pantenico de DHA de formula A o de formula B, el (los) derivado(s) fosfolipfdico(s) y el ester de acido graso polioxietilenado, por ejemplo el SOLUTOL HS15, en una solucion acuosa destinada a una administracion parenteral, por ejemplo una solucion de glucosa al 5%, bajo agitacion por ejemplo magnetica o agitacion con ancla, por ejemplo a aproximadamente 700 rpm, hasta la obtencion de una dispersion homogenea pero turbia,
- homogeneizar la dispersion obtenida, por ejemplo utilizando una turbina rotor/estator, (por ejemplo del tipo Labortechnik T25 (IKA) o equivalente), por ejemplo a aproximadamente 13500 rpm, seguida por un homogeneizador a alta presion (por ejemplo del tipo EMULSIFLEX C-5 (AVESTIN) o equivalente), por ejemplo a una presion entre 1300 y 1600 bar,
- esterilizar la formulacion coloidal obtenida por ejemplo al pasar a traves de un filtro de esterilizacion de 0,2 pm tal como del tipo DURAPORE® de MILLIpOrE o equivalente.
El procedimiento puede comprender ademas una etapa adicional que consiste en repartir el filtrado esteril, en atmosfera aseptica, en los artfculos de acondicionamiento primario limpios y previamente esterilizados.
Este acondicionamiento primario por ejemplo es o bien una ampolla precintada, o bien un frasco cerrado por un tapon de elastomero y una capsula de engarzado, o bien una jeringa previamente llenada, lista para administrar.
En un procedimiento alternativo, ambos tensioactivos a) y b) pueden ser co-homogeneizados previamente en la solucion acuosa destinada a una administracion parenteral tal como una solucion de glucosa al 5%, antes de la adicion del ester de DHA, en particular el ester nicotfnico o el ester pantenico de DHA, en particular el monoester pantenico de DHA de formula A o de formula B y homogeneizacion final.
En un procedimiento alternativo adicional, el tensioactivo a) y el ester de DHA se homogeneizan antes de la adicion del tensioactivo b) seguida por la homogeneizacion del conjunto. Se anade a continuacion un solvente, por ejemplo, una mezcla alcohol/agua, por ejemplo etanol/agua, por ejemplo 15,8:1 v/v respectivamente, y se continua la homogeneizacion. El solvente se retira a continuacion mediante secado al vacfo. El complejo obtenido se diluye entonces en una solucion de glucosa al 5%. La dispersion obtenida se homogeneiza opcionalmente, por ejemplo con la ayuda de un homogeneizador a alta presion. La formulacion obtenida se esteriliza al pasar a traves de un filtro de 0,22 pm como se ha descrito anteriormente.
Los eventuales agentes antioxidantes, agentes reguladores del pH y/o agentes isotonizantes se disuelven en la fase acuosa o bien antes, o bien despues de la homogeneizacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una forma de realizacion, la composicion farmaceutica segun la invencion esta destinada a ser administrada por via intravenosa, por via intraarterial, por via intra-cardfaca, por via subcutanea, por via intradermica, por via intramuscular, por via intra-raqufdea, por via intratecal, por via intraperitoneal, por via intraocular, por via intraventricular, por via intrapericardica, por via intradural o por via intra-articular.
De forma general, las composiciones segun la invencion se administran por via intravenosa, tal cuales o despues de dilucion en unas soluciones fisiologicamente aceptables como las soluciones de glucosa al 5% o las soluciones de cloruro de sodio al 0,9%.
Estas composiciones tambien pueden ser administradas por via intra-arterial, por via intracardfaca, por via subcutanea, por via intradermica, por via intramuscular o por via intra-raqufdea.
La presente invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica segun la invencion para su utilizacion a tftulo de medicamento.
El medicamento esta destinado a la prevencion y/o al tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, por ejemplo seleccionadas de entre la arritmia supraventricular y/o ventricular, la taquicardia y/o la fibrilacion, por ejemplo la fibrilacion atrial; a la prevencion y/o al tratamiento de enfermedades representadas por defectos de la conduccion electrica de las celulas del miocardio; a la prevencion y/o al tratamiento de factores de riesgo multiples de enfermedades cardiovasculares, por ejemplo seleccionados de entre la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, las hiperlipidemias, las dislipidemia, por ejemplo las dislipidemias mixtas, trombosis arterial y venosa provocada por la hiperactividad de factor II (trombina) coagulacion sangufnea y/o agregacion plaquetaria, y/o hipertension arterial; a la prevencion primaria o secundaria y/o al tratamiento de enfermedades cardiovasculares derivadas de la arritmia supraventricular y/o ventricular, de la taquicardia, de la fibrilacion y/o de defectos de la conduccion electrica inducidos por infarto del miocardio, ventajosamente de la muerte subita, y/o al tratamiento post- infarto.
La invencion se comprendera mas claramente a la luz de las figuras y de los ensayos sobre la fibrilacion arterial siguientes:
La figura 1 representa la estructura general de los derivados fosfolipfdicos.
La figura 2 representa la medicion de los periodos refractarios atriales en los cerdos anestesiados despues de la administracion de las composiciones segun la invencion (10 mg/kg de bolo de ester nicotfnico de DHA + perfusion 10 mg/kg de ester nicotfnico de DHA en 40 minutos) con una frecuencia de estimulacion de 120 bpm y 150 bpm.
La figura 3 representa la medicion de los periodos refractarios atriales en los cerdos anestesiados despues de la administracion de composiciones comparativas (contraejemplos) (bolo 10 mg/kg de ester nicotfnico de DHA + perfusion 10 mg/kg de ester nicotfnico de DHA en 40 minutos) con una frecuencia de estimulacion de 150 bpm.
Ejemplo 1
A tftulo de ejemplo, la actividad de las composiciones segun la invencion indicadas en la tabla 1 en el tratamiento de fibrilacion atrial se demuestra perfectamente por el ensayo de farmacologfa descrito a continuacion.
Unos cerdos Landrace machos (22-25 kg) son anestesiados con isoflurano (1,5-3%). Los animales son entubados despues y ventilados para mantener los valores de gas arterial dentro de unos lfmites fisiologicos. Se realiza una toracotomfa izquierda a nivel del cuarto espacio intercostal. Se afslan la arteria y vena mamaria, se insertan unos cateteres en la vena para la administracion de los productos a ensayar y en la arteria para medir la presion arterial y tomar unas muestras de sangre. Se practica un lecho pericardial. Se registra continuamente un electrocardiograma (ECG) atrial, se colocan tres electrodos en el epicardio y se suturan. Por esta razon, el ECG solo informa de la etapa atrial. Dos electrodos bipolares se colocan tambien en la auricula izquierda: permitiran estimular electricamente la auricula a una frecuencia determinada.
Protocolo experimental:
Despues de un periodo de recuperacion suficiente, puede empezar la determinacion del perfodo refractario atrial bajo condiciones controladas. Una serie continua de estfmulos (S1) se inicia a un voltaje muy bajo (0,1 V), insuficiente para estimular el corazon.
El voltaje se incrementa progresivamente (en intervalos de 0,1 V) para encontrar el umbral de estfmulo que permite supervisar la frecuencia impuesta. La busqueda de este umbral se realiza con cada frecuencia de estfmulo. Hay 4 frecuencias de estimulacion, 90, 120, 150 y 180 bpm. Si el cerdo tiene una frecuencia cardfaca de base superior a 90 bpm, no se realiza la primera frecuencia de estimulacion. Asimismo, si la frecuencia de base es baja (< 90 bpm),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
la ultima frecuencia de estimulacion (180 bpm) ensayada no siempre estimula el corazon. Una vez encontrado el umbral, el voltaje de la estimulacion S1 (serie de 10 estfmulos) es igual a 2 veces el umbral, y el voltaje del extra- estfmulo S2 es igual a 4 veces el umbral. Cada 10 S1, se activa un extra-estfmulo S2 durante el penodo refractario (es decir 80 ms despues del ultimo S1, el penodo refractario esperado es de por lo menos 100 ms), y cada 10 estfmulos S1, el extra-estimulo se separa del ultimo S1 (incremento de 5 ms en 5 ms) hasta que inicia el mismo un latido. El intervalo mas largo que no provoca una respuesta a S2 es el penodo refractario atrial. El penodo refractario se evalua 3 veces seguidas (expresion de la media), a 4 frecuencias de estimulacion diferentes, es decir 12 mediciones. El producto a ensayar se administra en la forma de bolo y de perfusion en 40 min (tiempo necesario para evaluar todos los periodos refractarios). Los umbrales no se vuelven a calcular, los periodos refractarios se miden de forma inmediata (5 minutos despues del fin del bolo). Si el producto esta activo, los periodos refractarios deberan incrementarse con respecto a la fase de control.
Es importante destacar que solo las composiciones de la invencion responden positivamente a esta prueba farmacologica como se ilustra en las figuras 2 y 3.
Los contraejemplos son unas formulaciones muy similares a las formulaciones segun la invencion como se indican en la tabla 2 siguiente, pero demuestran una actividad farmacologica inferior o negativa.
Tabla 2
Contraejemplo 1 Contraejemplo 2 Contraejemplo 3
Ester nicotmico de DHA
3,00 g 3,00 g 3,00 g
1,2-Dimiristoilfosfatidilcolina
2,00 g
SOLUTOL HS15
5,00 g
Polisorbato 80
2,50 g
Trigliceridos de cadena media
2,50 g
1,2-Dimiristoilfosfatidilglicerol
0,50 g
Solucion de glucosa al 5%
csp 100 ml csp 100 ml csp 100 ml
Se observa por lo tanto que la ausencia de uno de los tensioactivos ((a) o (b), respectivamente el contraejemplo 3 y el contraejemplo 1) en la composicion destinada a la administracion parenteral que contiene el ester nicotmico de DHA o la utilizacion de otro tensioactivo diferente al a) o b) (contraejemplo 2) no permite obtener la actividad deseada.
Ejemplo 2: Formulacion inyectable que comprende el ester pantenico de DHA de formula B
POPC = 1 -palmitoil-2-oleoil fosfatidilcolina EPCS = fosfatidil colina de huevo DMPG = 1,2, dimiristoilfosfatidilglicerol
1- Procedimiento de preparacion por complejacion en presencia de solvente:
El Solutol HS 15 y el ester pantenico de DHA de formula B se mezclan a una temperatura de 50°C hasta homogeneizacion. Los fosfolfpidos se agregan a continuacion y la mezcla se coloca bajo agitacion magnetica a una temperatura de 50°C durante 1 hora a 1 hora 30 bajo atmosfera inerte por ejemplo, bajo nitrogeno. El etanol y el agua por ejemplo etanol/agua [15,8:1 v/v], se agregan a la mezcla y la agitacion continua bajo atmosfera inerte hasta que los lfpidos se dispersen completamente. La mezcla se trata entonces durante 30 min por ultrasonicacion para obtener la dispersion completa de los fosfolfpidos. La dispersion resultante se coloca al vacfo durante por lo menos 24 horas con el fin de eliminar el solvente y agua.
El complejo se diluye en una solucion de glucosa al 5%. Si la dispersion es opaca, se homogeneiza con un homogeneizador a alta presion hasta que la dispersion sea translucida y clara. Se esteriliza sobre filtro de PVDF 0,22 pm.
2- Procedimiento de preparacion mediante la mezcla de ester pantenico de DHA con una dispersion de fosfolipidos y de Solutol HS 15.
Los fosfolipidos, el Solutol HS 15 y la solucion de glucosa al 5% se pesan y la mezcla se agita magneticamente y se calienta a 60°C hasta que se obtenga una dispersion . La dispersion se trata a continuacion con el homogeneizador a alta presion en ciclo hasta que se obtenga una dispersion clara y/o translucida.
El ester pantenico de DHA de formula B se agrega a continuacion a la dispersion y la mezcla se homogeniza durante 1 a 2 minutos a 13500 rpm. La dispersion se trata con el homogenizador a alta presion hasta que se obtenga una dispersion clara y/o translucida, por ejemplo un maximo de 5 ciclos. La dispersion se filtra a traves de un filtro PVDF de 0,22 pm.
5
10
15
20
25
30
3-Procedimiento de preparacion mediante la mezcla de ester pantenico de DHA, fosfolfpidos y Solutol HS 15.
Todos los ingredientes se pesan en un matraz, se anade una barra imantada y el matraz se sella bajo atmosfera inerte, por ejemplo bajo nitrogeno. La mezcla se agita durante 30 minutos o hasta que se obtenga una dispersion homogenea. La dispersion se homogeniza a 13500 rpm durante 1 a 2 minutos y se trata con un homogeneizador a alta presion hasta que se obtenga una dispersion translucida y/o clara o una transmision constante, por ejemplo despues de 6 ciclos. Las formulaciones se filtran en filtros de 0,22 pm y el aspecto visual, la apariencia bajo el microscopio, el pH, la transmision y el tamano de las partfculas se determinan a T0 y despues de almacenamiento durante 2 semanas a 4°C, 25°C y 40°C.
Se ha realizado el desarrollo de la formulacion con las siguientes composiciones indicadas en la tabla 3 siguiente:
Tabla 3
Compuestos
30 mg de P-DHA/ml de formulacion POPC 30 30 mg de P-DHA/ml de formulacion EPCS
Peso
Concentracion (mg/ml) Peso Concentracion (mg/ml)
Ester pantenico de DHA de formula B
3,00 30,1 3,00 30,1
Solutol HS 15
5,00 49,8 5,00 49,8
POPC
4,85 48,5 - -
EPCS
- - 4,85 48,5
DMPG
0,15 1,6 0,15 1,6
Solucion de glucosa al 5%
87,00 870,1 87,00 870,1
Total
100 1000,1 100 1000,1
Los ejemplos anteriores han permitido evaluar si el ester pantenico de DHA, por ejemplo el ester pantenico de formula B, puede ser combinado directamente con los excipientes para formar un complejo que puede diluirse a continuacion con una solucion de glucosa al 5% para dar una dispersion conveniente para la inyeccion.
La composicion obtenida segun cada uno de los 3 procedimientos de preparacion se analiza.
El aspecto visual y la apariencia de la formulacion se observan bajo microscopio, el pH, la transmision y el tamano de las partfculas se miden a T0 y despues de almacenamiento de 2 a 4 semanas a 4, 25 y 40°C.
La conclusion que se desprende de estas observaciones es que unas composiciones que contienen 30 mg de ester pantenico de DHA de formula B por ml de Solutol HS 15 y de POPC o de EPCS con DMPG y una solucion de glucosa al 5%, se pueden preparar segun estos tres procedimientos descritos. El pH ha permanecido estable en las dos semanas, el tamano de partfculas ha permanecido inferior a 100 nm. No se ha observado ningun pico de degradacion en los cromatogramas de HPLC.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica destinada a ser administrada por via parenteral, que comprende unas partfculas submicronicas de ester del acido docosahexaenoico, dispersadas en una fase acuosa con la ayuda de una mezcla de por lo menos dos tensioactivos seleccionados de entre a) por lo menos un ester de acido graso polioxietilenado y b) por lo menos un fosfolfpido.
  2. 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el ester de acido docosahexaenoico es el ester nicotfnico.
  3. 3. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el ester de acido docosahexaenoico es el ester pantenico del DHA de formula A siguiente:
    imagen1
    OH
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, enantiomeros, diastereoisomeros o su mezcla, incluidas las mezclas racemicas.
  4. 4. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3, caracterizada por que el ester de acido docosahexaenoico es el ester pantenico de DHA de formula B siguiente:
    imagen2
    OH
  5. 5. Composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el ester de acido graso polioxietilenado es el macrogol-15 hidroxiestearato.
  6. 6. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el fosfolfpido se elige de entre lecitinas de origen natural, como por ejemplo las lecitinas de soja o de huevo, los fosfolfpidos de origen natural, como por ejemplo los fosfolfpidos de soja o de huevo, los fosfolfpidos sinteticos, o su mezcla.
  7. 7. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, caracterizada por que el derivado fosfolipfdico es una mezcla de un fosfolfpido neutro y de un fosfolfpido cargado negativamente.
  8. 8. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que la concentracion en ester del acido docosahexaenoico es superior o igual a 10 mg/ml, ventajosamente superior o igual a 30 mg/ml.
  9. 9. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que se trata de una dispersion de micelas mixtas o de vesfculas o de hfbridos de estructuras micelares o vesiculares.
  10. 10. Procedimiento de preparacion de una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que comprende las etapas siguientes:
    - dispersar el ester de DHA, en particular el ester nicotfnico de DHA definido en la reivindicacion 2 o el ester pantenico de DHA definido en las reivindicaciones 3 o 4, el o los derivados fosfolipfdicos y el ester de acido graso polioxietilenado, en particular el macrogol 15 hidroxiestearato, en una solucion acuosa destinada a una administracion parenteral, en particular una solucion de glucosa al 5%, bajo agitacion, en particular aproximadamente a 700 rpm, hasta la obtencion de una dispersion homogenea pero turbia,
    - homogenizar la dispersion obtenida, por ejemplo con la ayuda de una turbina rotor/estator, en particular a aproximadamente 13500 rpm, y despues, de un homogeneizador a alta presion, en particular a una presion entre 1300 y 1600 bar,
    - esterilizar la formulacion coloidal obtenida, por ejemplo por el paso a traves de un filtro de esterilizacion de 0,2 pm.
  11. 11. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que esta destinada a ser administrada por via intravenosa, por via intra-arterial, por via intracardiaca, por via subcutanea, por via intradermica, por via intramuscular, por via intrarraqufdea, por via intratecal, por via intraperitoneal, por via
    intraocular, por via intraventricular, por via intrapericardica, por via intradural o por via intra-articular.
  12. 12. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 u 11, para su utilizacion a tftulo de medicamento.
    5
  13. 13. Composicion farmaceutica para su utilizacion a tftulo de medicamento segun la reivindicacion 12, caracterizada por que dicho medicamento esta destinado a la prevencion y/o al tratamiento de enfermedades cardiovasculares, ventajosamente seleccionadas de entre la arritmia supraventricular y/o ventricular, la taquicardia y/o la fibrilacion, por ejemplo la fibrilacion atrial; a la prevencion y/o al tratamiento de enfermedades representadas por defectos de la
    10 conduccion electrica de las celulas del miocardio; a la prevencion y/o al tratamiento de factores de riesgo multiples de enfermedades cardiovasculares, por ejemplo seleccionados de entre la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, las hiperlipidemias, las dislipidemias, ventajosamente las dislipidemias mixtas, trombosis arterial y venosa provocada por la hiperactividad de factor II (trombina) de coagulacion sangufnea y/o agregacion plaquetaria, y/o la hipertension arterial; a la prevencion primaria o secundaria y/o al tratamiento de enfermedades 15 cardiovasculares que derivan de la arritmia supraventricular y/o ventricular, de la taquicardia, de la fibrilacion y/o de los defectos de conduccion electrica inducidos por el infarto del miocardio, ventajosamente de la muerte subita; y/o al tratamiento post-infarto.
ES10740690.2T 2009-08-11 2010-08-11 Composición farmacéutica que comprende un éster de DHA destinada a ser administrada por vía parenteral Active ES2566359T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0955612 2009-08-11
FR0955612A FR2949063B1 (fr) 2009-08-11 2009-08-11 Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale
PCT/EP2010/061701 WO2011018480A1 (fr) 2009-08-11 2010-08-11 Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2566359T3 true ES2566359T3 (es) 2016-04-12

Family

ID=42062409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10740690.2T Active ES2566359T3 (es) 2009-08-11 2010-08-11 Composición farmacéutica que comprende un éster de DHA destinada a ser administrada por vía parenteral

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8753652B2 (es)
EP (1) EP2464335B1 (es)
JP (2) JP5847714B2 (es)
KR (1) KR101735861B1 (es)
CN (1) CN102470104B (es)
AU (1) AU2010283754B2 (es)
BR (1) BR112012003107A2 (es)
CA (1) CA2770262C (es)
ES (1) ES2566359T3 (es)
FR (1) FR2949063B1 (es)
GE (1) GEP20146088B (es)
HK (1) HK1170169A1 (es)
HU (1) HUE026807T2 (es)
IL (1) IL217988A (es)
MA (1) MA33518B1 (es)
MX (1) MX2012001718A (es)
NZ (1) NZ598082A (es)
PL (1) PL2464335T3 (es)
RU (1) RU2535029C2 (es)
TN (1) TN2012000044A1 (es)
UA (1) UA108477C2 (es)
WO (1) WO2011018480A1 (es)
ZA (1) ZA201200714B (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2963790B1 (fr) * 2010-08-11 2012-09-28 Pf Medicament Docosahexaeneoate de panthenyle et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires
CN104394850A (zh) 2012-02-16 2015-03-04 布莱特赛德创新有限公司 膳食和营养组合物及应用的方法
US10898458B2 (en) 2012-03-30 2021-01-26 Micelle Biopharma, Inc. Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states
US20160228397A1 (en) 2012-03-30 2016-08-11 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions
FR2998479B1 (fr) * 2012-11-27 2017-04-28 Pf Medicament Utilisation d'un ester de dha pour le traitement prophylactique et/ou curatif de la drepanocytose

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760081A (en) * 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
DE19609477A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Basf Ag Stabile wäßrige Solubilisate von Carotinoiden und Vitamine
WO1998007414A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
TWI241915B (en) * 1998-05-11 2005-10-21 Ciba Sc Holding Ag A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion
EP1192178A2 (en) * 1999-06-21 2002-04-03 Eli Lilly And Company Rufomycins and derivatives thereof useful as inhibitors of multi-drug resistance associated protein-1 (mrp-1)
AUPQ480399A0 (en) 1999-12-22 2000-02-03 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Unsaturated fatty acids and their uses in therapy
FR2805761B1 (fr) * 2000-03-02 2002-08-30 Mainelab Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
EP1531800B1 (en) * 2002-06-11 2011-06-08 Ethypharm Stealth lipid nanocapsules, methods for the preparation thereof and use thereof as a carrier for active principle(s)
KR100482269B1 (ko) * 2002-10-08 2005-04-14 센츄론(주) 2,6-디이소프로필페놀을 활성성분으로 하는 수용액상의마취용 주사제 및 그 제조방법
AU2004216856A1 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
EP1843751B1 (en) * 2005-01-21 2020-09-30 Camurus Ab Pharmaceutical lipid compositions
FR2902659A1 (fr) * 2006-06-23 2007-12-28 Pierre Fabre Medicament Sa Ester de dha et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires
CN101091890A (zh) 2007-07-26 2007-12-26 沈阳药科大学 一种复合型乳化剂及用其制备的乳剂及其制备方法
CN101259102B (zh) 2008-04-17 2011-05-25 湖北福星生物科技有限公司 一种微米级二十二碳六烯酸乳状液及其制备方法
CN101385714B (zh) * 2008-10-24 2011-07-27 苏州纳康生物科技有限公司 Dha脂质纳米粒的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2949063A1 (fr) 2011-02-18
ZA201200714B (en) 2013-06-26
KR20120047949A (ko) 2012-05-14
JP2013501752A (ja) 2013-01-17
TN2012000044A1 (fr) 2013-09-19
AU2010283754B2 (en) 2014-05-08
GEP20146088B (en) 2014-05-13
RU2535029C2 (ru) 2014-12-10
CA2770262A1 (fr) 2011-02-17
EP2464335B1 (fr) 2016-01-06
WO2011018480A1 (fr) 2011-02-17
AU2010283754A1 (en) 2012-03-08
US8753652B2 (en) 2014-06-17
JP2016000742A (ja) 2016-01-07
KR101735861B1 (ko) 2017-05-15
JP6050440B2 (ja) 2016-12-21
RU2012108049A (ru) 2013-09-20
IL217988A (en) 2016-05-31
EP2464335A1 (fr) 2012-06-20
MX2012001718A (es) 2012-04-02
PL2464335T3 (pl) 2016-06-30
BR112012003107A2 (pt) 2016-02-23
JP5847714B2 (ja) 2016-01-27
FR2949063B1 (fr) 2011-09-30
CN102470104A (zh) 2012-05-23
MA33518B1 (fr) 2012-08-01
IL217988A0 (en) 2012-03-29
CN102470104B (zh) 2014-05-14
HUE026807T2 (en) 2016-07-28
HK1170169A1 (en) 2013-02-22
CA2770262C (fr) 2016-12-06
UA108477C2 (uk) 2015-05-12
US20120141563A1 (en) 2012-06-07
NZ598082A (en) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6741655B2 (ja) アプレピタントのエマルジョン製剤
US9339553B2 (en) Liquid compositions of insoluble drugs and preparation methods thereof
ES2834006T3 (es) Preparados farmacéuticos a base de lípidos para aplicación tópica
ES2711760T3 (es) Emulsiones de aceite/agua que comprenden alcanos semifluorados
ES2324526T3 (es) Emulsiones isotonicas de lipidos.
JP5981997B2 (ja) 薬理学的活性物質の徐放性脂質初期製剤およびこれを含む薬学的組成物
JP6050440B2 (ja) Ｄｈａエステルを含む非経口投与のための医薬組成物
JP4929158B2 (ja) 難水溶性薬物を含有する医薬組成物
TW201124425A (en) Parenteral formulations of gemcitabine derivatives
ES2705330T3 (es) Composición para la inserción de genes que comprende quitosano y material de formación de cristales líquidos
CN1202823A (zh) 最优化水解的脂质乳剂及其用途
BRPI0609023A2 (pt) microemulsões de compostos de ligação a receptor canabinóide
JPH0518806B2 (es)
ES2223571T3 (es) Emulsion de cisplatino parenteral.
US20140329774A1 (en) Injectable composition containing phosphatidylcholine devoid of sodium deoxycholate and preparing method thereof
KR20220152228A (ko) 포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물
JP7149611B2 (ja) 薬物を保持した非水系組成物およびその製造方法
WO2023008498A1 (ja) 非ラメラ液晶形成性組成物及びその用途
JP2010509188A (ja) 医薬組成物
CN115461084A (zh) 安全性高的非层状液晶形成性组合物
CN1903177A (zh) 前列地尔纳米粒及其制备方法