CN1202823A - 最优化水解的脂质乳剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
最优化水解的脂质乳剂及其用途:本发明涉及最优化水解的等渗脂质乳剂,该乳剂包括中链甘油三酯(MCT)、植物油和鱼油,以及该乳剂作为肠胃外营养物的用途。
Description
本发明涉及用于胃肠外给药,特别是用于胃肠外营养给药的最优化水解等渗脂质乳剂(脂肪乳剂)及其在过度炎性反应(例如外科术后遗症、外伤后遗症、脓毒症、炎症或消耗性疾病)或在高危血管血栓形成和严重心律失常的情况下的应用。在上述高危血管血栓形成和严重心律失常情况下,在使人体不同组织尽可能快地获得游离脂肪酸的同时,避免外源性甘油三酯积聚是很重要的。
当正常(口服)给养不可能或被损害、有医学上的禁忌、或须迅速调整细胞脂肪酸模式时,经胃肠外施用的营养脂质乳剂可以以静脉内可接受的剂型为机体提供脂肪。脂质乳剂通常由植物油(如红花油或豆油)制得;有时也含有中链甘油三酯(MCT)和/或海洋生物油(鱼油)。
植物或海洋生物中的长链甘油三酯是能量来源,并且当它含有多元不饱和脂肪酸时可以作为必需脂肪酸的供体。根据其化学结构特点,更准确地说是从其脂肪酸分子甲基端(ω端)起至第一不饱和键的距离,这些多元不饱和脂肪酸可被分为ω-6和ω-3类型。
植物油,如豆油、红花油的特征是其中的ω-6系列多元不饱和脂肪酸(主要为亚油酸,18∶2 n-6)含量高,但是其ω-3脂肪酸含量(几乎专指α-亚油酸,18∶3 n-3)较低。
由冷水鱼得到的鱼油的特征是含有高含量的ω-3多元不饱和脂肪酸(主要为二十碳五烯酸,EPA,20∶5 n-3和二十二碳六烯酸,DHA,22∶6 n-3),而其ω-6脂肪酸含量较低。
通过脂质乳剂施用的中链甘油三酯主要用来作为能量来源。中链甘油三酯不含任何不饱和脂肪酸,因此既不含ω-6必需脂肪酸,也不含ω-3必需脂肪酸。
许多临床观察表明,脂质乳剂主要适用于在严重疾病及其代谢条件下用作经胃肠外的营养剂和必需脂肪酸的代用品。
人体自身不能产生必需的ω-6或ω-3多元不饱和长链脂肪酸;即这些物质只能够经口服、胃肠外、胃肠内给予。人体只能将较短链不饱和脂肪酸合成为较长链的不饱和脂肪酸;但不能从ω-3前体合成ω-6脂肪酸,反之也不行。
因此,需要含有中链甘油三酯及ω-6和ω-3脂肪酸的甘油三酯作为脂质成分的经胃肠外施用的脂质乳剂。
EP-A-0 311 091记载了作为经胃肠外的营养剂的等渗脂质乳剂,除常用添加剂和助剂外,还含有ω-3脂肪酸、以酯形式存在的或作为鱼油成分的ω-3脂肪酸、中链甘油三酯,及选择性地含有至少一种可提供ω-6脂肪酸的植物油,此植物油含量占乳剂脂类含量的多至30%。
EP-OS-37 21 137记载了作为经胃肠外的营养剂的脂质乳剂,该乳剂含有二十碳五烯酸甘油三酯和/或二十二碳六烯酸甘油三酯、或含有此类甘油三酯的鱼油、含有ω-6脂肪酸的植物油,以及中链甘油三酯。
DE-OS-34 09 793记载了输液用脂质乳剂,其含有一种具有20-22个碳原子的脂肪酸、所述脂肪酸的酯、或2种或更多种此类脂肪酸或其酯的混合物、以及植物油、乳化剂和水。上述脂肪酸是指来源于海洋生物的酯(鱼油)中的脂肪酸,尤其是ω-3脂肪酸。所述植物油是纯化豆油和/或红花油。
为使外源性游离脂肪酸能够被机体利用,它们必须通过脂蛋白脂酶(LPL)的水解作用而从这些进入体内的甘油三酯中释放出来,或者以乳剂颗粒或其残余物形式被细胞直接吸收。脂质水解的起始步骤一直被认为是脂质代谢的速控步骤。该限制来自脂蛋白脂酶在切割甘油三酯过程中的相对受限制的活性。因此植物油乳剂最大的代谢速率约为3.8g脂质/kg体重/天(Hallberg et al.,Acta Physiol.Scand.,Vol.65,Suppl.254(1965),p.2-23)。
在进行甘油三酯输液的过程中,希望能尽量降低血清甘油三酯浓度,例如,相应地降低网状内皮***(RES)内外源脂质的含量。
通常,术后和外伤后病症以及严重的脓毒性病的特点是免疫***受到很大程度的刺激。免疫应答包括了细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素)的释放,而当这些细胞因子处于高水平状态时就可能导致严重的组织损害。另外,高浓度细胞因子也会破坏脂蛋白脂酶对循环中的甘油三酯进行的水解。
在这些临床疾病中,采用能被迅速地水解和消除的外源性甘油三酯是尤其重要的,此类甘油三酯中含有脂肪酸(如ω-3脂肪酸),而这些脂肪酸能减少细胞因子的产生及细胞因子的组织毒性。
脂肪酸可以作为能量来源(氧化目的用),也可掺入膜内(作为结构组成),还可作为类二十烷酸前体物。因而这些脂肪酸也要尽可能地被机体迅速吸收利用。
鱼油甘油三酯的水解速度比植物油(如豆油)甘油三酯要缓慢很多,而后者的水解速度又比中链甘油三酯缓慢许多。在鱼油乳剂中加入长链甘油三酯乳剂还能够抑制长链甘油三酯(如从豆油中得到的)被脂蛋白脂酶的水解。
因此,本发明的一个目的是提供一种可经胃肠外施用的营养乳剂,它可被最优化地水解和消除,这意味着此乳剂提供的甘油三酯在机体细胞外或细胞内能够被很快地水解,即尽可能快地分解成游离脂肪酸和甘油,而血清中的游离脂肪酸水平并不相应增高。这意味着:在不导致脂质浓度或水解产物浓度增高的前提下,还可在同一时间内经肠胃外给予更多的脂质。
此发明目的已通过采用胃肠外施用的最优化水解的含水等渗脂质乳剂达到。基于脂质乳剂中总脂质的含量,该脂质乳剂含有:
30-60%重量的中链甘油三酯;
35-65%重量的至少一种植物油,所述植物油含有提供ω-6脂肪酸的甘油三酯;
5-20%重量的至少一种鱼油,所述鱼油含有提供ω-3脂肪酸的甘油三酯;和
常规辅剂和/或添加剂。
令人吃惊地是,以相同的乳剂颗粒形式,将中链脂肪酸、富含ω-6脂肪酸的植物油和含ω-3脂肪酸的鱼油按上述重量比组合也能够达到本发明的目的。尤其是,发现本发明的中链脂肪酸/植物油/鱼油混合物比已知的中链脂肪酸/植物油混合物和现有技术中的中链脂肪酸/植物油/鱼油混合物水解得更快。因此可以避免外源性甘油三酯引起的体内甘油三酯过量。中链脂肪酸和长链必需脂肪酸能很快地被机体利用。这包括:即使单位时间内向体内输送了更多的脂质,血清游离脂肪酸的浓度仍没有明显增加。进而可以观察到ω-3脂肪酸快速掺入血小板和白细胞膜磷脂内。
本发明的脂质乳剂包括油(脂质)经乳化后的混合物,而不是乳剂混合物。
根据本发明,所采用的中链甘油三酯为,其中脂肪酸链长为C6-C14,并且至少包括90%重量的辛酸(C8)和癸酸(C10)的甘油三酯。以脂质乳剂的脂质总重量为基础来计算,优选中链甘油三酯占脂质总重量的45-55%,更优选占48-52%。
本发明所述脂质乳剂还进一步含有至少一种植物油,所述植物油含有主要由ω-6脂肪酸构成的甘油三酯。
优选的植物油是红花油和/或大豆油,在脂质乳剂中,这些植物油占总脂质重量的35-45%,更优选占38-42%。这些植物油所含的甘油三酯,其脂肪酸链长为C16-C20,并且主要含ω-6脂肪酸甘油三酯。
已知鱼油含有结合在甘油三酯中的二十碳五烯酸(EPA,20∶5 n-3)和二十二碳六烯酸(DHA,22∶6 n-3),即所谓的高度不饱和ω-3脂肪酸。该脂肪酸是必须提供给机体的必需构成成分,并且具有很重要的生理作用,例如,它们是类二十烷酸的前体物,并且是膜脂质的结构单位。这些脂肪酸具有抗血栓形成和降低血脂的作用。因为从天然产物中分离和经化学合成这些物质是昂贵的,因而价格相对低廉的鱼油可以选用为必需脂肪酸的来源。本发明所述“鱼油”包括天然鱼油、经加工的鱼油或高纯鱼油浓缩物。根据本发明,也可采用加工过的鱼油,正如在此作为参考的EP-A-0 298 293描述的那些鱼油。
适宜的鱼油实例是以工业规模生产出的冷水鱼的鱼油,或由ω-3脂肪酸(从冷水鱼中得到,优选鲑鱼、沙丁鱼、鲭鱼、鲱鱼、醍鱼、胡瓜鱼和箭鱼,经甘油三酯水解和后续的纯化、浓缩反应得到的ω-3脂肪酸)与甘油酯化而合成的产物。鱼油一般含有链长为C12-C22脂肪酸的甘油三酯。尤其优选例如,从沙丁鱼、鲑鱼、鲱鱼和/或鲭鱼鱼油中得到的高纯鱼油浓缩物。以气相层析测得的鱼油浓缩物中的脂肪酸甲酯(峰面积百分比)计,这些鱼油含20-40%二十碳五烯酸,优选含至少为25%。另外以气相层析测得的鱼油浓缩物中的脂肪酸甲酯(峰面积百分比)计,这些鱼油还含有10-20%二十二碳六烯酸,优选含至少为12%。如果鱼油是由ω-3脂肪酸再酯化而合成得到的,EPA+DHA的总浓度至少占甘油三酯的45%。
当要影响炎症的病程时,尤其优选采用富含二十碳五烯酸的鱼油。为影响中枢神经***的发育和成熟,对于缺乏ω-3脂肪酸的儿科病人,特别优选富含二十二碳六烯酸的鱼油。
优选鱼油占脂质乳剂总脂质重量的10-20%,更优选占10-14%。
脂质乳剂中的总脂质含量为占含水脂质乳剂重量的5-30%,优选10-25%。
除蒸馏水外,等渗脂质乳剂还含有常规辅剂和/或添加剂,如乳化剂、乳化助剂(辅助乳化剂)、稳定剂、抗氧化剂和等渗添加剂。
作为乳化剂,要使用那些可生理用乳化剂,例如动物或植物来源的磷脂。尤其优选纯化卵磷脂,特别是大豆卵磷脂、蛋类卵磷脂,或它们的馏分或相应的磷脂物。乳化剂含量占乳剂总重量的0.6-1.5%,优选1.2%重量。
另外,C16-C20长链脂肪酸的碱金属盐也可以用作为乳化助剂(辅助乳化剂)。特别优选它们的钠盐。所用辅助乳化剂的浓度是乳化剂总重量的0.005-0.1%,优选0.02-0.04%重量。还有,所采用的单独的或与其他辅助乳化剂组合在一起的胆甾醇或胆甾醇酯的浓度为乳剂重量的0.005-0.1%,优选0.02-0.04%重量。
本发明所述脂质乳剂还可以含有维生素E,尤其是α-生育酚,和/或作为抗氧化剂的抗坏血酸十六烷基酯,该抗氧化剂的作用是防止过氧化物的形成,在100g脂质中,其含量为10-1000mg,优选25-200mg。
为了达到稳定化和等渗的目的,本发明乳剂还含有2-5%重量份的稳定添加剂和调等渗添加剂,例如,多元醇。在这里,优选甘油、山梨醇、木糖醇或葡萄糖,更优选的是甘油。
本发明所述脂质乳剂是稳定的水包油(o/w)乳剂,其中,乳剂外层连续相是由纯净蒸馏水组成的,以符合肠胃外使用的目的。这种o/w乳剂是通过将MCT、植物油和鱼油混合及后续乳化工序得到的。经过灭菌,脂质乳剂的pH值在6.0-9.0,优选是6.5-8.5。
本发明所述等渗脂质乳剂可以通过已知的惰性化(inertization)方法来制备。惯用的步骤是:首先将脂质、乳化剂和其他辅剂和添加剂混合,然后加入水并同时搅拌。水中可以选择性地含有其他的水溶性组分(例如甘油)。这样得到的乳剂中还含有直径约为10μm的脂质颗粒。乳剂的平均液滴大小必须通过另外的均质化而进一步地减小,例如使用高压均化器。为了达到肠胃外使用的目的,中等脂质滴的大小优选小于1.0μm,尤其优选小于0.5μm。
本发明所述脂质乳剂是通过肠胃外施用的,尤其是作为经肠胃外施用的营养物,给予那些患有过度炎性反应或高危血管血栓形成或严重心律失常的患者。特别是,本发明所述脂质乳剂适用于患有术后和创伤后病症或炎症的患者;另外,还可以用于手术(例如腹腔手术或器官移植)后严重或持续的侵染后(post-aggression)代谢、复合创伤、炎症、烧伤、感染、将发作的或已显现出的败血症、呼吸功能损伤、细胞因子的过度产生症、消耗性疾病、及高危严重心律失调(例如室性纤颤)或高危血管血栓形成的状态。本发明所述脂质乳剂还可以作为肠胃外用营养物用于中风病症后,以改善供血不足器官的微量灌注和代谢功能,从而达到代谢的复苏。
本发明将利用下列实施例来加以说明。制剂实施例
表1列出了下列各例脂质乳剂中所用的各种油的脂肪酸组成(约%):
表1
脂肪酸 | MCT油1) | 大豆油2) | 红花油3) | 鱼油4) |
6∶0 | <2 | -- | -- | -- |
8∶0 | 64 | -- | -- | -- |
10∶0 | 34 | -- | -- | -- |
12∶0 | <3 | -- | -- | <1 |
14∶0 | <1 | -- | -- | 5 |
16∶0 | -- | 11 | 7 | 10 |
16∶1 | -- | -- | -- | 7 |
16∶2 | -- | -- | -- | 1 |
16∶3 | -- | -- | -- | 1 |
16∶4 | -- | -- | -- | 3 |
18∶0 | -- | 4 | 3 | 1 |
18∶1 | -- | 22 | 14 | 10 |
18∶2 n-6 | -- | 55 | 75 | 2 |
18∶3 n-3 | -- | 8 | <1 | 1 |
18∶4 n-3 | -- | -- | -- | 4 |
20∶0 | -- | <1 | <1 | -- |
20∶1 | -- | <1 | <1 | 2 |
20∶4 n-6 | -- | -- | -- | 2 |
20∶5 n-3 | -- | -- | -- | 28 |
22∶1 | -- | -- | -- | 1 |
22∶4 | -- | -- | -- | <1 |
22∶5 | -- | -- | -- | 3 |
22∶6 n-3 | -- | -- | -- | 13 |
∑ n-6 | -- | 55 | 75 | 4 |
∑ n-3 | -- | 8 | <1 | 46 |
n-6∶n-3 | -- | 7∶1 | ≥75∶1 | 1∶12 |
1)中链甘油三酯,例如Captex355,Karlshamns的市售产品。
2)大豆油,例如Sojal,Croda的市售产品
3)红花油,例如Saflorl,Gustav Heess的市售产品
4)高纯鱼油,例如Sanomega S28GA,Nippon Oil and Fats的市售产品
含有MCT、植物油、鱼油、乳化剂(由鸡蛋黄中分馏出的磷脂)的混合物I利用Ultra-Turrax来进行分散,然后加入含水组分II并同时进行搅拌。采用氢氧化钠水溶液和/或油酸钠来将混合物的pH值调至8.0-9.0。后续均质化步骤是在一个高压均化器中以400kg/cm2进行。在适当级别的玻璃瓶中分散后,采用常规的方法进行加热灭菌。
表2
制剂实施例 | 1(对比例1*) | 2 | 3 | 4 | 5(对比例2**) | |
I. | 部分合成的中等链长度甘油三酯 | 1000g | 500g | 1000g | 1000g | 1000g |
纯化红花油 | -- | -- | 800g | -- | -- | |
纯化大豆油 | 1000g | 400g | -- | 800g | 600g | |
高纯鱼油 | -- | 100g | 200g | 200g | 400g | |
乙酸胆甾醇酯 | -- | -- | 2g | -- | -- | |
纯化磷酯,来源于: | 120g蛋 | 90g蛋 | 120g蛋 | 120g蛋 | 120g蛋 | |
α-生育酚 | 2000mg | 1000mg | 2000mg | 2000mg | 2000mg | |
抗坏血酸十六烷基酯 | 1500mg | -- | 1000mg | 1500mg | 1500mg | |
油酸钠 | 3.0g | 2.5g | -- | 3.0g | 3.0g | |
II | 甘油 | 250g | 250g | 250g | 250g | 250g |
NaOH | -- | -- | 到pH8.0-9.0 | -- | -- | |
注射用水 | 加10升 | 加10升 | 加10升 | 加10升 | 加10升 |
*MCT/植物油(50∶50)
**根据EP-A-0 311 091中的MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20)
得到含有脂质液滴的无菌并无致热原的稳定乳剂,其中脂质液滴的平均大小小于0.5μm,其在室温下的货架寿命至少为18个月。实施例1(体内试验)1.甘油三酯水解的检测
选用8个男性受试对象(年龄(平均值±标准偏差)23±3岁),每5小时输注一次MCT/植物油(50∶50)的脂质乳剂,连续进行4天(治疗方案A,表3;表2中的制剂例1)。间隔4周后,在同样的条件下,输注MCT/植物油/鱼油(50∶40∶10)的脂质乳剂(治疗方案B,表4;表2中的制剂例4)。至少再间隔8周后,在同样的条件下,输注MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20)的脂质乳剂(治疗方案C,表5;表2中的制剂例5)。血清中甘油三酯的水解(以mg脂质/kg体重/小时的平均输液速度为测定标准,测定是在输液后的第3-5小时当甘油三酯在血清中浓度为3.0mmol/l的平衡条件下进行的,每天每个受试对象须采样9次进行检测;进行方差分析)测定如下:
表3
治疗方案A(对比例1)
采用MCT/植物油(50∶50)乳剂的平均输液速度(第3-5小时)[mg脂质/kg体重/小时]
受试对象 | 第1天 | 第2天 | 第3天 |
1. | 171 | 155 | 180 |
2. | 98 | 103 | 101 |
3. | 142 | 161 | 122 |
4. | 180 | 175 | 166 |
5. | 182 | 223 | 243 |
6. | 203 | 259 | 269 |
7. | 129 | 129 | 143 |
8. | 188 | 221 | 170 |
平均±标准差 | 162±35 | 178±53 | 174±57 |
表4
治疗方案B(根据本发明)
采用MCT/植物油/鱼油(50∶40∶10)乳剂时的平均输液速度(第3-5小时)[mg脂质/kg体重/小时]
受试对象 | 第1天 | 第2天 | 第3天 |
1. | 224 | 236 | 203 |
2. | 201 | 134 | 163 |
3. | 186 | 199 | 182 |
4. | 190 | 201 | 179 |
5. | 255 | 278 | 273 |
6. | 259 | 272 | 271 |
7. | 147 | 154 | 142 |
8. | 176 | 182 | 181 |
平均±标准差 | 205±39 | 207±52 | 199±48 |
表5
治疗方案C(对比例2)
采用MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20)乳剂时的平均输液速度(第3-5小时)[mg脂质/kg体重/小时]
受试对象 | 第1天 | 第2天 | 第3天 |
1. | 202 | 192 | 186 |
2. | 133 | 122 | 120 |
3. | 147 | 148 | 174 |
4. | 228 | 211 | 204 |
5. | 233 | 241 | 231 |
6. | 168 | 250 | 259 |
7. | 147 | 189 | 161 |
8. | 174 | 177 | 188 |
平均±标准差 | 179±36 | 191±41 | 190±40 |
在治疗的全程中,甘油三酯在采用本发明乳剂的治疗方案B中的水解程度远远高于治疗方案A(p<0.0001)和C(p<0.05)中的水解程度。因此,在3天中,采用MCT/植物油/鱼油(50∶40∶10)脂质乳剂时的平均输液速度是4.9g甘油三酯/kg体重/天,而采用MCT/植物油(50∶50)和MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20)脂质乳剂时的平均输液速度分别是4.1g和4.5g甘油三酯/kg体重/天。由制剂例2和3组成的脂质乳剂产生了类似的结果。与现有技术中的concentional脂质乳剂相比,本发明脂质乳剂能够较快地水解产生游离脂肪酸的结果还可以通过体外试验来验证(参照实施例2)。2.血清中游离脂肪酸水平的体外测定
在治疗前(0时)和给予脂质乳剂后(5小时)立刻测定受试对象的血清内游离脂肪酸浓度。适于该检测目的的合适的实验方法例如是,德国Wako Chemicals GmbH公司的NEFAC检验方法(一种体外酶比色方法)。
已经发现,虽然在单位时间内将更多的脂质输送到体内,但是,当给予本发明所述的MCT/植物油/鱼油(50∶40∶10)脂质乳剂时,与给予市售的MCT/植物油(50∶50)脂质乳剂和另一种MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20)脂质乳剂相比,游离脂肪酸在血清内的浓度并没有显著地增高。试验结果在下文的表6和7中列出:
表6
治疗方案A(对比例1)
血清中游离脂肪酸(μmol/升),MCT/植物油(50∶50)
受试对象 | 经过 | 第1天 | 第2天 | 第3天 |
1. | 0 小时5 小时 | 0921 | 22921 | 391068 |
2. | 0 小时5 小时 | 399996 | 202742 | 143762 |
3. | 0 小时5 小时 | 571554 | 48144 | 481408 |
4. | 0 小时5 小时 | 521212 | 711173 | 44979 |
5. | 0 小时5 小时 | 20903 | 231272 | 101405 |
6. | 0 小时5 小时 | 281082 | 411271 | 821449 |
7. | 0 小时5 小时 | 971068 | 90949 | 1221169 |
8. | 0 小时5 小时 | 271219 | 471236 | 341140 |
平均±标准差 | 0 小时5 小时 | 85±1221119±198 | 68±551126±218 | 65±431173±225 |
表7
治疗方案B(依据本发明)
血清中游离脂肪酸(μmol/升),MCT/植物油/鱼油(50∶40∶10)
受试对象 | 经过 | 第1天 | 第2天 | 第3天 |
1. | 0 小时5 小时 | 181321 | 01421 | 281102 |
2. | 0 小时5 小时 | 2981252 | 2541101 | 4311038 |
3. | 0 小时5 小时 | 71363 | 141286 | 261239 |
4. | 0 小时5 小时 | 251179 | 81197 | 71095 |
5. | 0 小时5 小时 | 01165 | 111502 | 301381 |
6. | 0 小时5 小时 | 41556 | 01295 | 191417 |
7. | 0 小时5 小时 | 701053 | 88983 | 75963 |
8. | 0 小时5 小时 | 01421 | 12941 | 01012 |
平均±标准差 | 0 小时5 小时 | 53±951289±150 | 48±821216±187 | 77±1351156±160 |
表8
治疗方案C(对比例2)
血清中游离脂肪酸(μmol/升),MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20)
3.对结合在血小板和白细胞膜磷脂中的二十碳五烯酸(EPA,20∶5 n=3)的测定
受试对象 | 经过 | 第1天 | 第2天 | 第3天 |
1. | 0 小时5 小时 | 131051 | 12828 | 0863 |
2. | 0 小时5 小时 | 271900 | 67816 | 82899 |
3. | 0 小时5 小时 | 01010 | 20941 | 11006 |
4. | 0 小时5 小时 | 321175 | 1361269 | 1281229 |
5. | 0 小时5 小时 | 01139 | 101159 | 01024 |
6. | 0 小时5 小时 | 15887 | 341252 | 211239 |
7. | 0 小时5 小时 | 1801340 | 2831335 | 1771135 |
8. | 0 小时5 小时 | 0873 | 0811 | 0852 |
平均±标准差 | 0 小时5 小时 | 64±971047±154 | 70±901051±211 | 51±651031±146 |
对8个受试对象的血小板和白细胞膜磷脂中所含的二十碳五烯酸的比例进行测定,检测采用气相色谱法对其中的脂肪酸甲酯进行测定(测定峰面积百分比的方法)。
表9
治疗方案B(依据本发明)
给予MCT/植物油/鱼油(50∶40∶10)时,血小板和白细胞中的二十碳五烯酸
第1天(0小时) | 第2天(0小时) | 第3天(0小时) | |
血小板中的二十碳五烯酸平均值±标准偏差(%峰面积) | 0.2±0.1 | 0.7±0.1 | 1.2±0.1 |
白细胞中的二十碳五烯酸平均值±标准偏差(%峰面积) | 0.4±0.1 | 0.7±0.3 | 1.0±0.3 |
表10
治疗方案C(对比例2)
给予MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20)时,血小板和白细胞中的二十碳五烯酸
第1天(0小时) | 第2天(0小时) | 第3天(0小时) | |
血小板中的二十碳五烯酸平均值±标准偏差(%峰面积) | 0.4±0.1 | 1.0±0.1 | 1.7±0.1 |
白细胞中的二十碳五烯酸平均值±标准偏差(%峰面积) | 0.4±0.1 | 0.9±0.3 | 1.4±0.3 |
将表9所示结果与表10的相对比,结果表明,例如,在采用治疗方案C的第2天时,以峰面积计算出的白细胞中的二十碳五烯酸含量是0.9%。而在采用了所含鱼油仅是前者一半量的依据本发明的治疗方案B中,预期由峰面积计算出的二十碳五烯酸含量为0.45%。令人惊奇的是,发现了较高的含量值,即由峰面积算出的0.7%。对于血小板在第2和3天时也得到类似的结果。实施例2(体外试验)乳剂颗粒摄入的脱辅基蛋白
令人感兴趣的是,当含有本发明组合物(制剂例4)的乳剂颗粒中富集了极少(t-试验,两边的)的脱辅基蛋白C-I(p<0.0001)和脱辅基蛋白C-III(p<0.0001)时,与其他受试脂质乳剂相比(制剂例5),它会更完全地清除血管内的脂质物质;其中,这两种脱辅基蛋白既能够抑制甘油三酯的水解,也能够抑制靶组织(例如肝脏)对乳剂颗粒的直接摄入。
表11
MCT/植物油/鱼油(50∶40∶10)乳剂对比MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20),乳剂颗粒对脱辅基蛋白C-I和C-III的摄入(温育3小时)
MCT/植物油/鱼油(50∶40∶10)(制剂例4) | MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20)(制剂例5) | |
脱辅基蛋白C-I摄入量[μg]平均值±标准偏差 | 5.1±0.51(n=4) | 23.4±1.43(n=4) |
脱辅基蛋白C-III摄入量[μg]平均值±标准偏差 | 30.1±2.67(n=4) | 54.7±4.00(n=4) |
肠胃外施用的脂质乳剂将与内源性脂蛋白发生相互作用。输液过程中,部分外源性乳剂与内源性LDL(低密度脂蛋白;d<1.006g/m1)融合,这种脂蛋白结合有大量的脱辅基蛋白B(apo B)。因此,在融合的乳剂颗粒中,apo B的富集量表示了外源性乳剂与具有相对较长血浆半衰期的内源性LDL之间的融合程度。所以,融合乳剂颗粒中高含量的apoB可以认为是被输注的脂质保留时间延长的表征。相反地,低含量的apo B意味着较短的血浆半衰期,即血浆内保留时间的缩短。
制剂例4和5中的两种脂质乳剂与人体LDL在低脂蛋白血浆中及37℃条件下温育4小时,然后测定乳剂部分中的脱辅基蛋白含量。
表12
MCT/植物油/鱼油(50∶40∶10)乳剂对比MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20),乳剂颗粒中的脱辅基蛋白B含量
MCT/植物油/鱼油(50∶40∶10)(制剂例4) | MCT/植物油/鱼油(50∶30∶20)(制剂例5) | |
脱辅基蛋白B含量[μg]平均值±标准偏差 | 0.05±0.05(n=6) | 0.27±0.21(n=7) |
含有本发明所述组合物的乳剂颗粒中的apo B富集量比其他受试脂质乳剂低5倍多,这对应于它的高水解速度。它们之间的差别是显著的。(t-试验,两边的;p<0.05)。
Claims (10)
1.一种通过肠胃外施用的脂质乳剂,该乳剂包含中链甘油三酯、至少一种含有能提供ω-6-脂肪酸的甘油三酯的植物油、至少一种含有能提供ω-3-脂肪酸的甘油三酯的鱼油及常规辅剂和/或添加剂,其特征在于:基于该脂质乳剂中的脂质总含量,该脂质乳剂包括:
30-60%重量的中链甘油三酯;
35-65%重量的植物油;
5-20%重量的鱼油。
2.根据权利要求1所述的脂质乳剂,其特征在于:所述中链甘油三酯包括至少90%的辛酸(C8)和癸酸(C10)的甘油三酯。
3.根据权利要求1或2所述的一种或多种脂质乳剂,其特征在于:所述的植物油选自红花油和/或大豆油。
4.根据权利要求1至3所述的一种或多种脂质乳剂,其特征在于:所述鱼油选自沙丁鱼油、鲑鱼鱼油、鲱鱼鱼油、鲭鱼鱼油和/或其他冷水鱼鱼油,或者是由冷水鱼鱼油水解得到的ω-3-脂肪酸与甘油进行再酯化得到的合成鱼油。
5.根据权利要求1-4所述的一种或多种脂质乳剂,其特征在于:以鱼油浓缩物中的脂肪酸甲酯计,所述鱼油的甘油三酯中含有至少25%的二十碳五烯酸。
6.根据权利要求1-5所述的一种或多种脂质乳剂,其特征在于:以鱼油浓缩物中的脂肪酸甲酯计,所述鱼油的甘油三酯中含有至少12%的二十二碳六烯酸。
7.根据权利要求1-6所述的一种或多种脂质乳剂,其特征在于:脂质的总含量占乳剂重量的5-30%。
8.权利要求1-7所述的一种或多种脂质乳剂的用途,其特征在于:用作经肠胃外施用的营养物。
9.权利要求1-7所述的一种或多种脂质乳剂的用途,其特征在于:所述的脂质乳剂用于对患有过度炎性反应或高危血管血栓形成或严重心律失常的患者经肠胃外施用。
10.权利要求1-7所述的一种或多种脂质乳剂的用途,其特征在于:所述的脂质乳剂用于对那些患有术后疾病或创伤后病症或炎症的患者经肠胃外施用。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102348469A (zh) * | 2009-03-11 | 2012-02-08 | 稳定解决方案有限责任公司 | 富含omega-3的水包鱼油非口服营养乳状液 |
CN106241871A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-12-21 | 攀钢集团攀枝花钢铁研究院有限公司 | 高浓度钒液酸性铵盐沉钒方法 |
CN108498562A (zh) * | 2018-04-08 | 2018-09-07 | 北京诺康达医药科技有限公司 | 具有抗疲劳抗肿瘤增强免疫的油脂乳状液及其应用 |
CN111093399A (zh) * | 2017-08-10 | 2020-05-01 | 儿童医疗中心有限公司 | 与包含鱼油和/或ω-3脂肪酸的乳剂有关的方法和组合物 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1090636A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-04-11 | Société des Produits Nestlé S.A. | High lipid diet |
US6946488B2 (en) * | 2000-05-01 | 2005-09-20 | The Iams Company | Pet food composition for reducing inflammatory response in cats |
AU2002241738A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-16 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of iv emulsions with different triglyceride composition, particle size and apolipoprotein e for targeted tissue delivery of hydrophobic compounds |
SK12772003A3 (sk) * | 2001-04-18 | 2004-07-07 | Prometic Biosciences Inc. | Stredne dlhé mastné kyseliny, glyceridy a analógy ako faktory prežitia a aktivácie neutrofilov |
EP1279400A1 (en) * | 2001-07-25 | 2003-01-29 | Target Hit sa | Modifying the fatty acid composition of cell membranes of organs and tissues |
US20030032674A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-13 | Hwang Daniel H. | Use of unsaturated fatty acids to treat severe inflammatory diseases |
ITMI20012384A1 (it) * | 2001-11-12 | 2003-05-12 | Quatex Nv | Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori |
AU2002350353A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-15 | Genesis Group Inc. | Seal oil based lipid emulsions and uses thereof |
EP1585965A4 (en) * | 2002-08-29 | 2009-05-13 | Univ Massachusetts | USE OF EMULSION RESTRICTING TECHNOLOGY FOR GENERATING OXIDATIVELY STABLE LIPID DELIVERY SYSTEMS |
US7323206B1 (en) * | 2003-03-04 | 2008-01-29 | B. Braun Medical Inc. | Reagents and methods for all-in-one total parenteral nutrition for neonates and infants |
US8993625B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-03-31 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
US9034389B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-05-19 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
US20110071090A1 (en) * | 2009-03-11 | 2011-03-24 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
US9675572B2 (en) | 2010-04-23 | 2017-06-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Intravenous omega-3 fatty acid compositions and method of use |
US20220040141A1 (en) * | 2018-10-01 | 2022-02-10 | Blue Harvest, Llc | Ultrapure phenol compositions |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59172416A (ja) * | 1983-03-18 | 1984-09-29 | Terumo Corp | 脂肪輸液 |
DE3721137A1 (de) * | 1987-06-26 | 1989-01-05 | Dietl Hans | Fettemulsion zur intravenoesen anwendung |
DE3722540A1 (de) * | 1987-07-08 | 1989-01-19 | Fresenius Ag | Fettemulsion, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
FR2618332B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1990-04-27 | Synthelabo | Emulsion lipidique destinee a la nutrition parenterale ou enterale |
US5034415A (en) * | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
DE3734147C2 (de) * | 1987-10-09 | 1998-10-29 | Braun Melsungen Ag | Isotone omega-3-fettsäurenhaltige Fettemulsion und ihre Verwendung |
US5089268A (en) * | 1990-05-02 | 1992-02-18 | Katz David P | Egg phosphatide lipid emulsions altered for a specific therapeutic fatty acid composition |
US5470839A (en) * | 1993-04-22 | 1995-11-28 | Clintec Nutrition Company | Enteral diet and method for providing nutrition to a diabetic |
US5444054A (en) * | 1994-04-01 | 1995-08-22 | Abbott Labatories | Method of treating ulcerative colitis |
US5574065A (en) * | 1994-04-21 | 1996-11-12 | Clintec Nutrition Co. | Method and composition for normalizing injury response |
-
1996
- 1996-11-23 DE DE19648566A patent/DE19648566A1/de not_active Withdrawn
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- 1996-11-23 EP EP96939912A patent/EP0863754B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-23 PL PL96326929A patent/PL186618B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-23 CA CA002236422A patent/CA2236422C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-23 DE DE69625616T patent/DE69625616T3/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-25 MX MX9804127A patent/MX9804127A/es unknown
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102348469A (zh) * | 2009-03-11 | 2012-02-08 | 稳定解决方案有限责任公司 | 富含omega-3的水包鱼油非口服营养乳状液 |
CN102348469B (zh) * | 2009-03-11 | 2014-12-17 | 稳定解决方案有限责任公司 | 富含omega-3的水包鱼油非口服营养乳状液 |
CN106241871A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-12-21 | 攀钢集团攀枝花钢铁研究院有限公司 | 高浓度钒液酸性铵盐沉钒方法 |
CN111093399A (zh) * | 2017-08-10 | 2020-05-01 | 儿童医疗中心有限公司 | 与包含鱼油和/或ω-3脂肪酸的乳剂有关的方法和组合物 |
CN108498562A (zh) * | 2018-04-08 | 2018-09-07 | 北京诺康达医药科技有限公司 | 具有抗疲劳抗肿瘤增强免疫的油脂乳状液及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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DE19648566A1 (de) | 1997-06-05 |
ATE230262T1 (de) | 2003-01-15 |
PL326929A1 (en) | 1998-11-09 |
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