ES2559226T3 - Método para producir una dispersión acuosa de pseudopolirrotaxano - Google Patents

Método para producir una dispersión acuosa de pseudopolirrotaxano Download PDF

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Abstract

Un método para producir una dispersión acuosa de pseudopolirrotaxano, comprendiendo el método: una etapa de mezclado para disolver un polietilenglicol y una ciclodextrina en un medio acuoso para preparar una solución mezclada; y una etapa de enfriamiento para enfriar de forma continua o intermitente la solución mezclada en un estado de flujo para precipitar partículas de pseudopolirrotaxano, en donde las partículas de psedopolirrotaxano contienen el polietilenglicol que está incluido en las cavidades de las moléculas de ciclodextrina de una manera ensartada; la solución mezclada se calienta a una temperatura de 60 ºC a 90 ºC en la etapa de mezclado; la temperatura de valoración es de 5 ºC a 20 ºC en la etapa de enfriamiento; la etapa de enfriamiento se realiza a una velocidad de enfriamiento de 0,01 a 30 ºC/min; y las partículas en la dispersión acuosa de pseudopolirrotaxano tienen un tamaño de partícula promedio en volumen analizado usando un analizador de tamaño de partícula por difracción láser de 1 a 200 μm.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano. Antecedentes de la invencion
En los ultimos anos se han desarrollado "geles de anillo deslizante", los nuevos geles diferentes a los geles fisicos y a los geles quimicos. Un compuesto que se utiliza y destaca para este tipo de geles de anillo deslizante es un polirrotaxano reticulado.
Un polirrotaxano reticulado posee una estructura en la que las moleculas lineales se unen a las moleculas ciclicas de una manera ensartada y las moleculas ciclicas son moviles a lo largo de las moleculas lineales (efecto polea). El efecto polea permite que el polirrotaxano reticulado sea viscoelastico y distribuya uniformemente la fuerza de traccion aplicada al mismo. Por consiguiente, es poco probable que el polirrotaxano reticulado tenga grietas o defectos, es decir, posee excelentes caracteristicas que los polimeros reticulados convencionales no tienen. Tal polirrotaxano reticulado se obtiene colocando un grupo terminal en cada extremo de una molecula lineal de pseudopolirrotaxanos para evitar la disociacion de las moleculas ciclicas de pseudopolirrotaxanos y la reticulacion de los polirrotaxanos resultantes. Los pseudopolirrotaxanos poseen una molecula lineal que se incluye en las cavidades de las moleculas ciclicas de una manera ensartada.
El pseudopolirrotaxano utilizado para la produccion de un polirrotaxano reticulado surge en general a partir de la mezcla de un polietilenglicol y una ciclodextrina en un medio acuoso. Por consiguiente, el pseudopolirrotaxano se produce en un estado de dispersion acuosa.
La literatura de patente 1 desvela que una dispersion acuosa gelatinosa transparente de pseudopolirrotaxano se obtiene al disolver un polietilenglicol terminado en grupo amino con un peso molecular medio de 2.000 y a- ciclodextrina en agua destilada, a continuacion, la mezcla se agita durante una hora a 80 °C para proporcionar una solucion transparente, y la solucion transparente obtenida se enfria en un frigorifico (5 °C) durante la noche.
La literatura de patente 2 desvela que una dispersion acuosa pastosa transparente de pseudopolirrotaxano se obtiene al disolver polietilenglicol bis(amina) con un peso molecular medio en numero de 20.000 y a-ciclodextrina en agua con calentamiento hasta 80 °C, a continuacion, la solucion obtenida se enfria, y la solucion se deja en reposo a 5 °C durante 16 horas.
La literatura de patente 3 desvela que una dispersion acuosa cremosa de pseudopolirrotaxano se obtiene al disolver polietilenglicol terminado en grupo carboxilo y a-ciclodextrina en agua caliente preparada por separado (70 °C), a continuacion, se mezclan las soluciones, y la mezcla se deja en reposo en un frigorifico (4 °C) durante la noche.
Listado de citas
Literatura de patente
Literatura de patente 1: JP 2006-316089 A (Publicacion Japonesa Kokai n.° 2006-316099)
Literatura de patente 2: JP 2008-310286 A (Publicacion Japonesa Kokai n.° 2008-310286)
Literatura de patente 3: documento WO 05/080469
El documento JP 2005 272664 A describe un metodo para producir un nanotubo molecular que posee un peso molecular mayor en un rendimiento mayor al realizar de forma separada una reaccion de reticulacion entre moleculas de ciclodextrina y la reaccion de desproteccion de los sustituyentes tampon.
Se sintetiza un polirrotaxano al fabricar un complejo de inclusion, llamado collar molecular, compuesto de un polimero como un nucleo y moleculas de ciclodextrina circundantes al polimero y unidas a sustituyentes (por ejemplo, 2,4-dinitrofluorobenceno) mayor que el diametro interior de la cavidad de la molecula de ciclodextrina. Posteriormente, el polirrotaxano se somete a reticulacion en un disolvente organico y a continuacion se somete a desproteccion. La solubilidad se mejora introduciendo cadenas laterales en el polimero de ciclodextrina.
Sumario de la invencion
- Problema tecnico
La formacion eficiente de un polirrotaxano mediante la introduccion de un grupo de terminacion en cada extremo de un pseudopolirrotaxano con un enlace quimicamente estable puede lograrse mediante una reaccion entre un
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polietilenglicol (en lo sucesivo, tambien referido como "PEG") con un grupo -COOH en cada extremo y un reactivo del grupo de terminacion con el grupo -COOH, tal como un grupo -NH2 o un grupo -OH.
Sin embargo, esta reaccion de introducir un grupo de terminacion en cada extremo de un pseudopolirrotaxano, se desactiva por la humedad en el sistema. Por consiguiente, la reaccion requiere la ausencia de agua en el sistema de reaccion, o el contenido de agua controlado en una cantidad extremadamente baja, para un procedimiento eficiente de la misma. En otras palabras, la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano requiere la suficiente eliminacion de agua mediante el secado de la dispersion acuosa tras la separacion de solido-liquido mediante, por ejemplo, centrifugacion o filtracion, o secado sin tal separacion.
En las tecnicas convencionales desveladas en los documentos de la literatura de patente 1-3, cada uno de estos proporciona una dispersion acuosa pastosa o cremosa de pseudopolirrotaxano con una dispersion acuosa gelatinosa o con fluidez muy baja de pseudopolirrotaxano sin fluidez. La dispersion acuosa pastosa o cremosa de pseudopolirrotaxano pierde tambien su fluidez con el tiempo, y por consiguiente, tal dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano apenas se separa en solido y liquido mediante, por ejemplo, centrifugacion o filtracion antes del secado en el contexto industrial.
Los presentes inventores han hallado que, en el caso de secado sin separacion, la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano puede proporcionar un pseudopolirrotaxano con una alta relacion de inclusion en una forma industrialmente ventajosa de tal manera que la dispersion se seca por pulverizacion, o se forma en una pelicula fina, y a continuacion se seca. Sin embargo, las dispersiones acuosas de un pseudopolirrotaxano obtenidas por cualquier tecnica convencional tienen fluidez muy baja o se encuentran en forma de gel sin fluidez y, desafortunadamente, son dificiles de pulverizarse o formarse de manera uniforme en una pelicula fina.
Ademas, esta fluidez muy baja de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano obtenida mediante cualquier tecnica convencional o sin fluidez de la misma en forma de gel entrana dificultades en la mezcla en agitacion uniforme de la dispersion que no presenta o tiene baja fluidez con un agente de terminacion que se utiliza para introducir un grupo de terminacion en cada extremo de un pseudopolirrotaxano. En este caso, la reaccion transcurre de manera no uniforme.
Ademas, la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano obtenida por cualquier tecnica convencional provoca diversos problemas en la produccion a escala industrial de polirrotaxanos, tales como la dificultad en el transporte de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano entre las instalaciones, tales como el transporte desde el tanque de preparacion a los equipos de secado.
La fluidez de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano puede mejorarse mediante la adicion de un medio de dispersion para reducir la concentracion de pseudopolirrotaxano en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano. Este metodo, sin embargo, no solo causa una pobre productividad, lo que indica un despilfarro, sino que tambien induce la disociacion de las ciclodextrinas, probablemente dando lugar a una disminucion en la relacion de inclusion del pseudopolirrotaxano.
La "relacion de inclusion" se refiere en el presente documento a una relacion de la cantidad de inclusion de moleculas de ciclodextrina que incluyen un PEG en la cantidad maxima de inclusion de moleculas de ciclodextrina por PEG. La relacion de inclusion se controla opcionalmente por el cambio de la relacion de mezcla del PEG a ciclodextrina o al tipo de medio acuoso. La cantidad maxima de inclusion se refiere al numero de moleculas de ciclodextrina en el caso del estado compacto en el que una molecula de ciclodextrina incluye dos unidades de repeticion del PEG.
La presente invencion tiene como objetivo proporcionar un metodo industrialmente ventajoso para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano capaz de resolver los problemas previamente mencionados y permitir producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano con alta fluidez y excelente estabilidad de dispersion de particulas de pseudopolirrotaxano.
Solucion al problema
La presente invencion se refiere a un metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, como se indica en la reivindicacion 1.
A continuacion se describira especificamente la presente invencion.
Los presentes inventores han hallado que una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano excelente en fluidez y con estabilidad de la dispersion de particulas de pseudopolirrotaxano puede producirse industrialmente de forma ventajosa mediante la disolucion de un PEG y una ciclodextrina en un medio acuoso para preparar una solucion mezclada y a continuacion la solucion mezclada se enfria de forma continua o intermitente en un estado de flujo para precipitar particulas de pseudopolirrotaxano. De este modo, los presentes inventores han completado la presente invencion.
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El metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la presente invencion comprende una etapa para disolver un PEG y una ciclodextrina en un medio acuoso para preparar una solucion mezclada.
El PEG tiene preferentemente un peso molecular promedio en peso de 1.000 a 500.000, mas preferentemente 10.000 a 300.000, y aun mas preferentemente 10.000 a 100.000. Un peso molecular promedio en peso del PEG inferior a 1.000 puede provocar que un polirrotaxano reticulado tenga caracteristicas pobres. Un peso molecular promedio en peso del PEG superior a 500.000 puede provocar que una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano tenga baja fluidez.
El peso molecular promedio en peso en el presente documento es un valor equivalente de polietilenglicol calculado a traves de la medicion por cromatografia de permeacion en gel (CPG). Una columna utilizada para la determinacion del peso molecular promedio en peso equivalente de polietilenglicol por CPG es, por ejemplo, TSKgel Super AWM-H (TOSOH CORP.).
El PEG tiene preferentemente un grupo reactivo en cada extremo de la molecula. El grupo reactivo puede introducirse en cada extremo del PEG por un metodo convencionalmente conocido.
El grupo reactivo en cada extremo del PEG puede cambiarse apropiadamente en funcion del grupo de terminacion que se va a utilizar. Ejemplos del grupo reactivo incluyen, pero no se limitan particularmente a, grupos hidroxi, grupos amino, grupos carboxilo, y grupos tiol. Se prefiere en particular el grupo carboxilo. Ejemplos del metodo para introducir un grupo carboxilo en cada extremo del PEG incluyen un metodo de oxidacion de cada extremo del PEG utilizando TEMPO (radical de 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi) e hipoclorito de sodio.
En la etapa de mezclado, la relacion en peso entre el PEG y la ciclodextrina es preferentemente 1:2 a 1:5, mas preferentemente 1:2,5 a 1:4,5, y aun mas preferentemente 1:3 a 1:4. Un peso de ciclodextrina de menos del doble del peso del PEG puede disminuir el numero (es decir, la cantidad de inclusion) de moleculas de ciclodextrina que incluyen el PEG. Un peso de ciclodextrina de mas de cinco veces el peso del PEG puede no aumentar aun mas la cantidad de inclusion, y por consiguiente no resulta economico.
Ejemplos de la ciclodextrina incluyen a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, y derivados de estas ciclodextrinas. En particular, en terminos de propiedad de la inclusion, se prefiere la a-ciclodextrina. Estas ciclodextrinas pueden utilizarse solas o en combinacion.
Ejemplos del medio acuoso incluyen agua, una mezcla acuosa de agua y un disolvente organico acuoso tal como DMF y DMSO. En particular, se prefiere el agua.
En la etapa de mezcla, el PEG y la ciclodextrina pueden disolverse en un medio acuoso y esta mezcla se calienta de 60 °C a 90 °C, mas preferentemente 70 °C a 80 °C, por lo que el PEG y la ciclodextrina se disuelven en el medio acuoso. Esto proporciona una solucion mezclada sustancialmente transparente.
El metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la presente invencion comprende una etapa para enfriar la solucion mezclada de forma continua o intermitente en un estado de flujo para precipitar las particulas de pseudopolirrotaxano. La etapa de enfriamiento permite que las particulas de pseudopolirrotaxano contengan cada una un PEG y moleculas de ciclodextrina para precipitar y permite proporcionar una dispersion acuosa sustancialmente transparente de pseudopolirrotaxano.
Si la solucion mezclada se enfria mediante un metodo convencional, en otras palabras, la solucion mezclada se deja en reposo para la precipitacion de particulas de pseudopolirrotaxano, la dispersion acuosa resultante de pseudopolirrotaxano se convierte en forma de pasta o crema con fluidez muy baja, o en forma de gel sin fluidez alguna. En cambio, el metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la presente invencion permite que la solucion mezclada se enfrie de forma continua o intermitente en un estado de flujo, y por consiguiente permite que las particulas de pseudopolirrotaxano se precipiten. Como resultado, una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano tiene una buena fluidez que no se reduce con el tiempo.
La fluidez significa en el presente documento, por ejemplo, la facilidad que tiene una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano para fluir por su propio peso cuando la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano se pone en un recipiente y el recipiente se inclina. Un indicador a modo de ejemplo para evaluar la fluidez es una viscosidad de una dispersion de pseudopolirrotaxano que se menciona a continuacion.
En la etapa de enfriamiento, la temperatura de valoracion es preferentemente 5 °C a 20 °C, y mas preferentemente 5 °C a 15 °C. Una solucion mezclada enfriada inferior a 0 °C puede congelar la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano para disminuir la fluidez. Una temperatura de valoracion de la solucion mezclada superior a 30 °C puede no precipitar suficientemente las particulas de pseudopolirrotaxano.
La etapa de enfriamiento se lleva a cabo preferentemente a una velocidad de enfriamiento de 0,01 °C a 30 °C/min, mas preferentemente 0,05 °C a 20 °C/min, y aun mas preferentemente 0,05 °C a 10 °C/min. Una velocidad de
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enfriamiento inferior a 0,01 °C/min puede causar que las particulas de pseudopolirrotaxano precipitadas sean demasiado diminutas, dando lugar probablemente a una baja fluidez de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano. Una velocidad de enfriamiento superior a 30 °C/min puede causar que las particulas de pseudopolirrotaxano sean demasiado grandes, dando lugar probablemente a una pobre estabilidad de dispersion y sedimentacion.
Para una precipitacion de particulas de pseudopolirrotaxano mas minuciosa, tambien es posible como se ha descrito previamente, el enfriamiento intermitente. Ademas, la velocidad de enfriamiento o el estado fluido de la solucion mezclada puede cambiarse durante el enfriamiento.
El tiempo para retener el estado de fluidez de la dispersion acuosa resultante de pseudopolirrotaxano despues de enfriar la solucion mezclada a una temperatura deseada es normalmente de varios segundos a una semana, y preferentemente de varias horas a tres dias.
Durante el enfriamiento de la solucion mezclada en la etapa de enfriamiento, la solucion mezclada se puede hacer fluir por agitacion por ejemplo, con una paleta de agitacion o irradiacion ultrasonica. Alternativamente, la solucion mezclada puede enfriarse en un condensador tal como un condensador de doble tubo. En este caso, la solucion mezclada se suministra al condensador por una bomba tal como una bomba a rodillos, mientras se pasa un medio de enfriamiento a traves del tubo exterior, y circula reiteradamente en los tubos de modo que la solucion mezclada se enfria.
El grado de fluidez de la solucion mezclada no se limita particularmente, y puede ajustarse apropiadamente a partir de un estado de ligera fluidez alcanzado por agitacion suave a un estado de fuerte fluidez alcanzado por agitacion vigorosa con, por ejemplo, un homogeneizador. Un estado de fluidez demasiado ligero puede causar que se precipiten las particulas grandes de pseudopolirrotaxano, la estabilidad de dispersion puede ser pobre y las particulas pueden sedimentarse. Un estado de fluidez demasiado excesivo puede causar que las particulas de pseudopolirrotaxano demasiado diminutas se precipiten y la fluidez de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano que se obtiene puede ser pobre. Por consiguiente, el estado de fluidez de la solucion mezclada durante el enfriamiento se ajusta preferentemente de tal manera que el tamano de particulas promedio en volumen que se menciona a continuacion de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano se encuentra en el intervalo predeterminado.
Por ejemplo, en el caso de fluidez de la solucion mezclada por agitacion con una paleta de agitacion, la velocidad punta de la paleta de agitacion es preferentemente 0,1 a 50 m/s, y mas preferentemente 1 a 30 m/s.
El tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano depende de factores tales como la velocidad de enfriamiento, la temperatura de valoracion tras el enfriamiento, y el estado de fluidez de la solucion mezclada durante el enfriamiento. Los presentes inventores han hallado que las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano con un tamano de particulas promedio en volumen en el intervalo predeterminado permiten dar lugar a una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano con buena fluidez y una excelente estabilidad de dispersion de las particulas en ella; en otras palabras, la dispersion acuosa tiene una buena fluidez que no se deteriora con el tiempo y las particulas no se sedimentan.
El tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano es preferentemente 1 a 200 pm, mas preferentemente 1 a 100 pm, y aun mas preferentemente 1 a 50 pm. Si el tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano es inferior a 1 pm, la dispersion puede mostrar una disminucion de la fluidez o ninguna fluidez. Si el tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano es superior a 200 pm, las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano pueden sedimentarse.
El tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano en el presente documento puede analizarse utilizando un analizador de tamano de particulas por difraccion laser.
La concentracion de pseudopolirrotaxano de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano (en lo sucesivo, tambien referida como concentracion de solidos) es preferentemente 5 % a 25 % en peso, mas preferentemente 5 a 20 % en peso, y aun mas preferentemente 10 a 20 % en peso. Una concentracion de solidos de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano inferior al 5 % en peso no resulta economica. Una concentracion de solidos de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano superior al 25 % en peso puede tener una fluidez pobre.
Una viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano es preferentemente de 10.000 mPas o inferior, mas preferentemente 7.000 mPas o inferior, y aun mas preferentemente 5.000 mPas o inferior.
Con una viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano superior a 10.000 mPas, la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano puede tener poca fluidez. Por consiguiente, la dispersion puede resultar dificil de procesarse a escala industrial, tal como la separacion de solido-liquido, mezcla con agitacion uniforme, transporte entre las instalaciones, y secado por pulverizacion.
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La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano en el presente documento puede analizarse utilizando un viscosimetro Brookfield a 10 °C y 6 rpm.
Efectos ventajosos de la invencion
La presente invencion permite producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano con excelente fluidez. Esto se traduce en la facilidad para la separacion de solido-liquido de la dispersion acuosa obtenida de pseudopolirrotaxano por centrifugacion o filtracion; facilidad de secado por pulverizacion de la dispersion o formacion de la dispersion en una pelicula fina sin secar; y facilidad de transporte entre las instalaciones.
Ademas, la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano que se va a obtener por el metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la presente invencion contiene particulas de pseudopolirrotaxano con una excelente estabilidad de dispersion. Esto permite un procedimiento uniforme de reaccion para introducir un grupo de terminacion en cada extremo de pseudopolirrotaxano.
Descripcion de las realizaciones
La presente invencion se describira a continuacion con mas detalle basandose en ejemplos que, sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la presente invencion. A continuacion, un PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo se produjo mediante la oxidacion del PEG segun el metodo descrito en el documento WO 05/052026.
Ejemplo de produccion 1
En un matraz de 500 ml, se disolvieron 16 g de un PEG (peso molecular promedio en peso: 35.000), 0,16 g de TEMPO (radical de 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi), y 1,6 g de bromuro de sodio en 160 ml de agua. A la solucion se anadieron 8 ml de una solucion acuosa de hipoclorito de sodio (concentracion de cloro efectiva: 5 %), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una cantidad de 8 ml de etanol para descomponer el exceso de hipoclorito de sodio y finalizar la reaccion.
Se aislo una capa organica mediante la extraccion repetida con 80 ml de cloruro de metileno tres veces utilizando un embudo de separacion, y el cloruro de metileno se destilo utilizando un evaporador. La sustancia resultante se disolvio en 400 ml de etanol caliente, y la solucion se dejo reposar en un congelador (-4 °C) durante la noche, por lo que solo se precipito un PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo de la molecula lineal. El PEG se recogio y se seco a presion reducida. De este modo, se obtuvieron 16 g de un PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo de la molecula lineal.
Ejemplo de produccion 2
En un matraz de 500 ml, se disolvieron 16 g de un PEG de alto peso molecular (peso molecular promedio en peso: 100.000), 0,16 g de TEMPO (radical de 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi), y 1,6 g de bromuro de sodio en 160 ml de agua. A la solucion se anadieron 8 ml de una solucion acuosa de hipoclorito de sodio (concentracion de cloro efectiva: 5 %), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una cantidad de 8 ml de etanol para descomponer el exceso de hipoclorito de sodio y finalizar la reaccion.
Se aislo una capa organica mediante la extraccion repetida con 80 ml de cloruro de metileno tres veces utilizando un embudo de separacion, y el cloruro de metileno se destilo utilizando un evaporador. La sustancia resultante se disolvio en 400 ml de etanol caliente, y la solucion se dejo reposar en un congelador (-4 °C) durante la noche, por lo que solo se precipito un PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo de la molecula lineal. El PEG se recogio y se seco a presion reducida. De este modo, se obtuvieron 16 g de un PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo de la molecula lineal.
Ejemplo 1
Un matraz de 1 l con un agitador se cargo con 520 ml de agua, 16 g del PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo de la molecula lineal preparado en el Ejemplo de produccion 1, y 64 g de a-ciclodextrina, y la mezcla se agito utilizando una paleta de agitacion a una velocidad de rotacion de 250 rpm. De este modo, la mezcla se calento hasta 75 °C para disolverse en agua.
La velocidad de rotacion de la paleta de agitacion se acelero a 650 rpm (velocidad punta: 2,5 m/s) y la mezcla se agito a esta velocidad de rotacion. Al mismo tiempo, la mezcla se enfrio a 5 °C a una velocidad de enfriamiento de 0,4 °C/min. La mezcla se agito adicionalmente durante 10 horas a esta temperatura, produciendo de este modo una dispersion acuosa lechosa de pseudopolirrotaxano (concentracion de solidos: 13 % en peso) con buena fluidez. La viscosidad de la dispersion acuosa obtenida de pseudopolirrotaxano se midio utilizando un viscosimetro Brookfield tipo BL (husillo n.° 4) a 10 °C y 6 rpm, y era de 220 mPas.
Ademas, el tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de
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pseudopolirrotaxano se midio utilizando un analizador de tamano de particulas por difraccion laser, y era de 9 pm. La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano mantuvo su fluidez despues de dejarse reposar durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era de 240 mPas. No hay particulas sedimentadas tras el reposo durante un dia y una noche; es decir, la estabilidad de la dispersion era buena.
Ejemplo 2
Un matraz de 1 l con un agitador se cargo con 520 ml de agua, 16 g del PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo preparado en el Ejemplo de produccion 1, y 64 g de a-ciclodextrina, y la mezcla se agito utilizando una paleta de agitacion a una velocidad de rotacion de 250 rpm. De este modo, la mezcla se calento hasta 75 °C y los componentes se disolvieron en agua.
La velocidad de rotacion de la paleta de agitacion se acelero a 650 rpm (velocidad punta: 2,5 m/s) y la mezcla se agito a esta velocidad de rotacion. Al mismo tiempo, la mezcla se enfrio a 20 °C a una velocidad de enfriamiento de 0,4 °C/min. La mezcla, con la misma velocidad de rotacion, a 20 °C, continuo durante 30 minutos, a continuacion la mezcla se enfrio de nuevo a 5 °C a una velocidad de enfriamiento de 0,4 °C. La mezcla se agito adicionalmente durante 10 horas a la misma temperatura, produciendo de este modo una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano (concentracion de solidos: 13 % en peso).
La dispersion preparada acuosa de pseudopolirrotaxano era una dispersion lechosa con fluidez, y la viscosidad y el tamano de particulas se midieron segun los mismos metodos del Ejemplo 1. La medicion mostro que la viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era 240 mPas y el tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era 7 pm. La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano mantuvo su fluidez despues de dejarse reposar durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era de 260 mPas. No hay particulas sedimentadas tras el reposo durante un dia y una noche; es decir, la estabilidad de la dispersion era buena.
Ejemplo 3
Se obtuvo una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de agua para disolver el PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo y a-ciclodextrina era de 400 ml (concentracion de solidos en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano: 17 % en peso). La dispersion acuosa preparada de pseudopolirrotaxano era una dispersion lechosa con fluidez, y la viscosidad y el tamano de particulas se midieron por los mismos metodos que en el Ejemplo 1. La medicion mostro que la viscosidad de dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era de 500 mPas y el tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era 16 pm. La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano mantuvo su fluidez despues de dejarse reposar durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era de 600 mPas. No hay particulas sedimentadas tras el reposo durante un dia y una noche; es decir, la estabilidad de la dispersion era buena.
Ejemplo 4
Se obtuvo una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que la velocidad de agitacion de la paleta de agitacion era 550 rpm (velocidad punta: 2,1 m/s) y la velocidad de enfriamiento era 0,1 °C/min durante el enfriamiento. La dispersion acuosa preparada de pseudopolirrotaxano era una dispersion lechosa con buena fluidez, y la viscosidad y el tamano de particulas se midieron por los mismos metodos que en el Ejemplo 1. La medicion mostro que la viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era de 190 mPas y el tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era 19 pm. La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano mantuvo su fluidez despues de dejarse reposar durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era de 210 mPas. No hay particulas sedimentadas tras el reposo durante un dia y una noche; es decir, la estabilidad de la dispersion era buena.
Ejemplo 5
Se obtuvo una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que la velocidad de agitacion de la paleta de agitacion era 550 rpm (velocidad punta: 2,1 m/s) y la velocidad de enfriamiento era 10 °C/min durante el enfriamiento. La dispersion acuosa preparada de pseudopolirrotaxano era una dispersion lechosa con buena fluidez, y la viscosidad y el tamano de particulas se midieron por los mismos metodos que en el Ejemplo 1. La medicion mostro que la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano tuvo una viscosidad de 180 mPas y las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano tuvieron un tamano de particulas promedio en volumen de 34 pm. La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano mantuvo su fluidez despues de dejarse reposar durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era de 200 mPas. No hay particulas sedimentadas tras el reposo
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durante un dia y una noche; es decir, la estabilidad de la dispersion era buena.
Ejemplo 6
Se obtuvo una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que la velocidad de agitacion de la paleta de agitacion era 100 rpm (velocidad punta: 0,4 m/s) y la velocidad de enfriamiento era 0,1 °C/min durante el enfriamiento. La dispersion acuosa preparada de pseudopolirrotaxano era una dispersion lechosa con buena fluidez, y la viscosidad y el tamano de particulas se midieron por los mismos metodos que en el Ejemplo 1. La medicion mostro que la viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era de 160 mPas y el tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era 47 pm. La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano mantuvo su fluidez despues de dejarse reposar durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era de 190 mPas. No hay particulas sedimentadas tras el reposo durante un dia y una noche; es decir, la estabilidad de la dispersion era buena.
Ejemplo 7
Se obtuvo una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la misma manera que en el Ejemplo 2 excepto que la velocidad de agitacion de la paleta de agitacion era 7.500 rpm (velocidad punta: 29 m/s) y la velocidad de enfriamiento era 22 °C/min durante el enfriamiento. La dispersion acuosa preparada de pseudopolirrotaxano era una dispersion lechosa con buena fluidez, y la viscosidad y el tamano de particulas se midieron por los mismos metodos que en el Ejemplo 1. La medicion mostro que la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano tuvo una viscosidad de 940 mPas y las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano tuvieron un tamano de particulas promedio en volumen de 2 pm. La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano mostro fluidez despues de dejarse reposar durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era de 1.000 mPas. No hay particulas sedimentadas tras el reposo durante un dia y una noche; es decir, la estabilidad de la dispersion era buena.
Ejemplo 8
Se obtuvo una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que el PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo y a-ciclodextrina se disolvieron en agua para calentarse a 70 °C para preparar una solucion acuosa de la misma, y a continuacion la solucion se suministro en una bomba a rodillos en un condensador de doble tubo mientras se pasa al mismo tiempo por un medio de enfriamiento (5 °C a 70 °C) a traves del tubo exterior. Se hizo circular reiteradamente para enfriarse a 5 °C (velocidad de enfriamiento: 0,4 °C/min), y se hizo circular adicionalmente durante 10 horas a la misma temperatura. La dispersion acuosa preparada de pseudopolirrotaxano era una dispersion lechosa con fluidez, y la viscosidad y el tamano de particulas se midieron por el mismo metodo que en el Ejemplo 1. La medicion mostro que la viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era de 200 mPas y el tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era 12 pm. La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano mantuvo su fluidez despues de dejarse reposar durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era de 220 mPas. No hay particulas sedimentadas tras el reposo durante un dia y una noche; es decir, la estabilidad de la dispersion era buena.
Ejemplo 9
Se obtuvo una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que el PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo preparado en el Ejemplo de produccion 2 se utilizo en lugar del PEG que tiene un grupo carboxilo en cada extremo preparado en el Ejemplo de produccion 1. La dispersion acuosa preparada de pseudopolirrotaxano era una dispersion lechosa con fluidez, y la viscosidad y el tamano de particulas se midieron por los mismos metodos que en el Ejemplo 1. La medicion mostro que la viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era de 2.800 mPas y el tamano de particulas promedio en volumen de las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era 13 pm. La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano mantuvo su fluidez despues de dejarse reposar durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era de 3.000 mPas. No hay particulas sedimentadas tras el reposo durante un dia y una noche; es decir, la estabilidad de la dispersion era buena.
Ejemplo comparativo 1
Se obtuvo una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que la mezcla se enfrio mientras se dejo reposar sin agitacion (velocidad de enfriamiento: 0,4 °C/min). La dispersion acuosa preparada de pseudopolirrotaxano tuvo solo una ligera fluidez y era pastosa, y la viscosidad se midio por el mismo metodo que en el Ejemplo 1. La medicion mostro que la viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era 90.000 mPas. Ademas, el tamano de particulas se midio utilizando un analizador de tamano de particulas por difraccion laser, pero la medicion no proporciono un tamano de particulas exacto.
La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano perdio la mayor parte de su fluidez despues de que reposase durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era 100.000 mPas o superior (limite de medicion o superior).
5 Ejemplo comparativo 2
Se obtuvo una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano de la misma manera que en el Ejemplo 9 excepto que la mezcla se enfrio mientras se dejo reposar sin agitacion (velocidad de enfriamiento: 0,4 °C/min). La dispersion acuosa preparada de pseudopolirrotaxano no mostro fluidez alguna. La viscosidad se midio por el mismo metodo que en el 10 Ejemplo 1, y la medicion mostro que la viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano era 100.000 mPas. Ademas, el tamano de particulas se midio utilizando un analizador de tamano de particulas por difraccion laser, pero la medicion no proporciono un tamano de particulas exacto.
La dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano se convirtio en una forma de gel ligeramente elastico despues de que 15 reposase durante un dia y una noche. La viscosidad de la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, tras el reposo, tambien se midio por el mismo metodo, y era 100.000 mPas o superior (limite de medicion o superior).
Aplicabilidad industrial
20 La presente invencion puede proporcionar un metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano que permite producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano con buena fluidez y excelente estabilidad de dispersion de las particulas de pseudopolirrotaxano mediante un metodo industrialmente ventajoso.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano, comprendiendo el metodo:
    5 una etapa de mezclado para disolver un polietilenglicol y una ciclodextrina en un medio acuoso para preparar una solucion mezclada; y
    una etapa de enfriamiento para enfriar de forma continua o intermitente la solucion mezclada en un estado de flujo para precipitar particulas de pseudopolirrotaxano,
    en donde las particulas de psedopolirrotaxano contienen el polietilenglicol que esta incluido en las cavidades de 10 las moleculas de ciclodextrina de una manera ensartada;
    la solucion mezclada se calienta a una temperatura de 60 °C a 90 °C en la etapa de mezclado; la temperatura de valoracion es de 5 °C a 20 °C en la etapa de enfriamiento; la etapa de enfriamiento se realiza a una velocidad de enfriamiento de 0,01 a 30 °C/min; y las particulas en la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano tienen un tamano de particula promedio en 15 volumen analizado usando un analizador de tamano de particula por difraccion laser de 1 a 200 pm.
  2. 2. El metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano segun la reivindicacion 1, en el que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio en peso de 1.000 a 500.000.
    20 3. El metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano segun las reivindicaciones 1 o 2,
    en el que la relacion en peso entre el polietilenglicol y la ciclodextrina es 1:2 a 1:5.
  3. 4. El metodo para producir una dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano segun las reivindicaciones 1,2 o 3, en el que la dispersion acuosa de pseudopolirrotaxano tiene una concentracion de solidos del 5 al 25 % en peso.
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