ES2552684T3 - Nuevos compuestos de imidazolidina como moduladores del receptor de andrógenos - Google Patents

Nuevos compuestos de imidazolidina como moduladores del receptor de andrógenos Download PDF

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Catherine Jagerschmidt
Roland BLANQUÉ
Jean-Michel LEFRANÇOIS
Christophe Peixoto
Pierre Deprez
Nicolas Triballeau
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Florence Sylvie Namour
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib:**Fórmula** en la que X es O o S; R1 es H; o R1 se elige entre C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C3-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo y C1-C6 acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con ciano, uno o más halo, hidroxilo, o C1-C6 alcoxi; R2a se elige entre H, P(O)(OH)2 y C(O)(CH2)n1C(O)OH; o R2a se elige entre C1-C6 acilo y C3-C6 alquenilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con amino o carboxi; n1 es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R2b y R2c se elige independientemente entre H y C1-C6 alquilo; oR2b y R2c se pueden unir para formar un C3-C7 cicloalquilo; R3a es H, halo, ciano o nitro; cada R3b es independientemente halo, ciano o nitro; cada R4a y R4b es independientemente H, halo, ciano, carboxi o nitro; o cada R4a y R4b se elige entre C1-C6 alquilo y C1-C6 alcoxi; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo, o C1-C6 alcoxi; o R4a y R4b se unen para formar un cicloalquilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo de 5 o 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros; R4c es halo, ciano o nitro; y m1 es 0, 1 o 2; o las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los compuestos o los solvatos de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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en los que cada Y se elige entre carbonilo, N, NR55, O y S; y R55 es independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-C10 arilo y heteroarilo de 5-10 miembros.
Según se usa en este documento, el término 'heterocicloalquilo' se refiere a un anillo heterocíclico, no aromático,
5 estable de 4-10 miembros, y/o incluidos los anillos que contienen uno o más heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, fusionados al mismo. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y sólo tiene que incluir un anillo heterocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no exclusivamente, morfolina, piperidina (por ej. 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ej. 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano (2H-pirano o 4H-pirano),
10 dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ej. 4-tetrahidro piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil piperazinas como N-metil piperazina. Otros ejemplos incluyen tío morfolina y sus S-oxido y S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina). Aún otros ejemplos incluyen azetidina, piperidona, piperazona y N-alquil piperidinas como N-metil piperidina. Ejemplos particulares de grupos heterocicloalquilo se muestran en los ejemplos ilustrativos
15 siguientes:
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en los que cada W se elige entre CR56, C(R56)2, NR56, O y S; y cada Y se elige entre NR56, O y S; y R56 es
20 independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-C10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros. Estos anillos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi (-O-acilo o -OC(O)R2), alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino (-NR"-alcoxicarbonilo o -NH-C(O)-OR27), amino, amino sustituido, aminocarbonilo (amido o C(O)-NR"2), aminocarbonilamino (-NR"-C(O)-NR"2), aminocarboniloxi (-O-C(O)-NR"2), aminosulfonilo, sulfonilamino,
25 arilo, -O-arilo, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, nitro, tiol, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo,S(O)-arilo, -S(O)2-alquilo y -S(O)2-arilo. Los grupos sustituyentes incluyen carbonilo o tiocarbonilo los que proporcionan, por ejemplo, derivados lactama y urea.
'Hidroxi' se refiere al radical -OH.
'Nitro' se refiere al radical -NO2.
30 'Sustituido(a)' se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados independientemente con el (o los) mismo(s) o diferente(s) sustituyente(s). Los sustituyentes típicos se pueden elegir del grupo que consiste en:
halógeno, -R57, -O-, =O, -OR57, -SR57, -S-, =S, -NR57R58, =NR57, -CCl3, -CF3, -CN, -OCN -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R57, -OS(O2)O-, -OS(O)2R57, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR57)(O-),
35 OP(O)(OR57)(OR58), -C(O)R57, -C(S)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR57R58, -C(O)O-, -C(S)OR57,-NR59C(O)NR57R58, -NR59C(S)NR57R58, -NR60C(NR59)NR57R58 y -C(NR59)NR57R58;
en los que cada R57, R58, R59 y R60 son independientemente:
 hidrógeno, C1-C6 alquilo, C6-C10 arilo, arilalquilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heteroarilalquilo; o
40  C1-C6 alquilo sustituido con halo o hidroxi; o
 C6-C10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, C6-C7 cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4-10 miembros sustituido con C1-C4 alquilo sin sustituir, halo, C1-C4 alcoxi sin sustituir, C1-C4 haloalquilo sin sustituir,
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administra un compuesto de la invención.
'Profármacos' se refiere a compuestos, incluidos los derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles y se convierten por solvólisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero no exclusivamente, derivados de éster colina, ésteres de N-alquilmorfolino, glicina, valina u otros ésteres de aminoácidos y similares, ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de sulfato o fosfato.
'Solvato' se refiere a las formas de un compuesto que se asocian con un solvente generalmente por una reacción de solvólisis. Esta asociación física incluye los enlaces de hidrógeno. Los solventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención se pueden preparar por ejemplo en forma cristalina y pueden estar solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, como los hidratos, y además incluyen solvatos tanto estequiométricos como no estequiométricos. En algunos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas del solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. 'Solvato' abarca tanto la fase solución como los solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
'Sujeto' incluye los seres humanos. Los términos 'humano', 'paciente' y 'sujeto' en este documento se usan indistintamente.
'Cantidad terapéuticamente eficaz' significa la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto de la invención, de la enfermedad y su gravedad, y de la edad, el peso, etc., del sujeto que se va a tratar.
'Prevenir' o 'prevención' se refiere a una reducción del riesgo de adquirir o presentar una enfermedad o trastorno (es decir, causar que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se presente en un sujeto que puede estar expuesto a un agente que causa la enfermedad o predispuesto a la enfermedad antes del inicio de la misma).
El término 'profilaxis' se relaciona con 'prevención', y se refiere a una medida o un procedimiento cuyo propósito es prevenir, más bien que tratar o curar una enfermedad. Los ejemplos no limitantes de medidas profilácticas pueden incluir la administración de vacunas, la administración de heparina de bajo peso molecular a pacientes hospitalizados con riesgo de trombosis debido, por ejemplo, a inmovilización; y la administración de un antipalúdico como la cloroquina antes de la visita a una región geográfica en la que el paludismo es endémico o el riesgo de contraerlo es elevado.
'Tratar' o 'tratamiento' de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir detener la enfermedad o reducir la manifestación, la magnitud de la gravedad de al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra realización 'tatar' o 'tratamiento' se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. Aún en otra realización, 'tratar' o 'tratamiento' se refiere a la modulación de la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente, (por ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el avance de la enfermedad.
Según se usa en este documento, el término 'cáncer' se refiere a un tumor maligno o benigno de células en la piel u órganos corporales, por ejemplo, sin limitación, mama, próstata, pulmón, riñón, páncreas, estómago o intestino. Un cáncer tiende a infiltrarse en el tejido adyacente y diseminarse (producir metástasis) en órganos distantes, por ejemplo huesos, hígado, pulmón o cerebro. Según se usa en este documento el término cáncer incluye tanto tipos celulares de tumores metastásicos, por ejemplo, pero no exclusivamente, melanoma, linfoma, leucemia, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y mastocitoma como tipos de carcinomas tisulares, por ejemplo, pero no exclusivamente, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer pulmonar microcítico y cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer hepático primario, cáncer de ovario, cáncer de próstata y leiomiosarcoma uterino.
Según se usa en este documento el término 'agonista' se emplea para describir un tipo de compuesto que se une a un receptor y desencadena una reacción de transducción de una señal. La capacidad para alterar la actividad de un receptor, también conocida como eficacia agonista, se refiere a la capacidad de un compuesto para inducir una respuesta biológica en su objetivo molecular.
Según se usa en este documento, el término 'antagonista' se emplea para describir un compuesto que no provoca una respuesta biológica por sí mismo al unirse a un receptor, pero bloquea o amortigua las respuestas mediadas por agonistas.
Según se usa en este documento la expresión 'compuesto(s) de la invención', y expresiones equivalentes, pretenden incluir los compuestos de las fórmulas descritas precedentemente, cuya expresión incluye, las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los compuestos o los solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables, por ej., hidratos, cuando el contexto así lo permita. Análogamente, la referencia a productos intermedios,
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sean o no ellos mismos reivindicados, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita.
Cuando en este documento se hace referencia a intervalos, por ejemplo pero sin limitación, C1-C6 alquilo, la mención de un intervalo se debe considerar una representación de cada miembro de dicho intervalo.
Otros derivados de los compuestos de la invención tienen actividad tanto en su forma ácida como en sus formas derivadas de ácidos, pero en su forma sensible al ácido a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación prolongada en el organismo de los mamíferos (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácidos bien conocidos por los expertos en el área, como por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción de un compuesto ácido precursor con una amina sustituida o sin sustituir, o anhídridos de ácido, o anhídridos mixtos. Los ésteres simples alifáticos o aromáticos, las amidas y los anhídridos derivados de grupos ácidos que penden de los compuestos de la invención son profármacos particularmente útiles. En algunos casos es deseable preparar profármacos tipo éster doble como ésteres (aciloxi)alquilo o ésteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquilo. Son profármacos particulares los ésteres C1 a C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, arilo, C7-C12 arilo sustituido y C7-C12 arilalquilo de los compuestos de la invención.
Según se usa en este documento, la expresión 'variante isotópica' se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo una 'variante isotópica' de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radiactivos, como por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitrógeno-15 (15N), o similares. Se entenderá que, en un compuesto en el que se hace dicha sustitución isotópica, los átomos siguientes, cuando están presentes, pueden variar, de manera que por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y la colocación de dichos átomos puede ser determinada con la capacitación en el área. Asimismo, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en el caso por ejemplo, en que el compuesto resultante se pueda usar para estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vistas de su facilidad de incorporación y rápida forma de detección. Además, se pueden preparar compuestos que están sustituidos con isótopos que emiten positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, y serán útiles en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato.
Todas las variantes isotópicas de un compuesto de la invención provistas en este documento, radiactivas o no, pretenden estar comprendidas por el alcance de los compuestos de la invención según se los definió en este documento.
También se debe entender que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza
o la secuencia del enlace de sus átomos o de la disposición de sus átomos en el espacio se denominan 'isómeros'. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan ‘estereoisómeros’.
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan 'diastereoisómeros' y los que son imágenes especulares que no se pueden superponer entre sí se denominan 'enantiómeros'. Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está enlazado a 4 grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designan como isómeros dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de éstos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina 'mezcla racémica'.
Todos los estereoisómeros de los compuestos están comprendidos por el término compuesto de la invención según se usa en este documento. Un compuesto de la invención está generalmente disponible como estereoisómeros en el estereocentro del anillo de imidazol. La presente invención prevé el uso de cualquier enantiómero, o de mezclas racémicas en cualquier proporción, cuando hay un centro óptico.
'Tautómeros' se refiere los compuestos que son formas intercambiables de una estructura particular de un compuesto, y que varían en el desplazamiento de los átomos de hidrógeno y los electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de los electrones π y un átomo (habitualmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se convierten rápidamente uno en otro mediante tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci-y nitro-de fenilnitrometano, que se forman análogamente mediante tratamiento con ácido o base.
Las formas tautoméricas pueden ser importantes para lograr la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés. Según se usa en este documento, la expresión compuesto de la invención incluye las formas tautoméricas de los compuestos dados a conocer.
Los compuestos
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La presente invención proporciona un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib siguiente:
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en la que X es P o S; R1 es H; o
R1 se elige entre C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C3-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo y C1-C6 acilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con ciano, uno o más halo, hidroxilo, o C1-C6 alcoxi; R2a se elige entre H, P(O)(OH)2 y C(O)(CH2)n1C(O)OH; o R2a
se elige entre C1-C6 acilo y C3-C6 alquenilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con amino o carboxi; n1 es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R2b y R2c se elige independientemente entre H y C1-C6 alquilo; o R2b y R2c se pueden unir para formar un C3-C7 cicloalquilo; R3a es H, halo, ciano o nitro; cada R3b es independientemente halo, ciano o nitro;
cada R4a y R4b es independientemente H, halo, ciano, carboxi o nitro; o cada R4a y R4b se elige entre C1-C6 alquilo y C1-C6 alcoxi; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo, o C1-C6 alcoxi;
o R4a y R4b se unen para formar un cicloalquilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo de 5 o 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros; R4c es halo, ciano o nitro; y m1 es 0, 1 o 2. En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, X es O. En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2b es H. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2b es Me o Et. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2c es C1-C6 alquilo.
En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2c es H, Me o Et. En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2b y R2c se unen para formar un anillo ciclopropilo o ciclobutilo.
En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, cada R2b y R2c es H.
En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es H o P(O)(OH)2 o C1-C6 acilo (donde C1-C6 acilo puede estar opcionalmente sustituido con amino o carboxi). En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es C1-C6 acilo
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opcionalmente sustituido con amino o carboxi. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es H. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es C3-C6
alquenilo. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es CH2-CH=CH2. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es P(O)(OH)2. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es una mono o
bis sal farmacéuticamente aceptable de P(O)(OH)2. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es P(O)(ONa)2. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es
C(O)(CH2)n1C(O)OH; y n1 es 0, 1, 2 o 3.
En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es C(O)-CH2CH2-C(O)OH. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es una sal
farmacéuticamente aceptable de C(O)-CH2CH2-C(O)OH.
En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es C(O)-CH2CH2C(O)ONa. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es C(O)-
CH(iPr)NH2.
En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R2a es C(O)-CH(iPr)NH3Cl. En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R1 es H. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R1 es C1-C6 alquilo
sustituido con halo, ciano o hidroxilo.
En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R1 es C1-C6 alquilo sustituido con ciano. En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R1 es C3-C6 alquinilo. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R1 es -CH2-C≡CH. En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R1 es C1-C6 alquilo. En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R1 es Me, Et, i-Pr o
n-Pr. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R1 es Me. En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R3a es H, halo, ciano
o nitro.
En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, R3b es halo, ciano o nitro. En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, m1 es 0. En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula Ib, el compuesto de la
invención está de acuerdo con la fórmula II:
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acuerdo con la fórmula Vd.
En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de fórmulas Va, Vb, Vc o Vd, R3a es H, halo o ciano; y R3c es H.
En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de fórmulas Va, Vb, Vc o Vd, R3a es H, CN, Cl o F 5 y R3ces H.
En una realización, con respecto a un compuesto de la invención de fórmulas Va, Vb, Vc o Vd, R3a es H y R3c es H,
halo o ciano. En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de fórmulas Va, Vb, Vc o Vd, R3a es H; y R3c es CN, Cl o F.
10 En otra realización, con respecto a un compuesto de la invención de fórmulas Va, Vb, Vc o Vd, cada R3a y R3c es H. En una realización preferida, el compuesto de la invención está de acuerdo con la fórmula Vb en la que R3a y R3c son
H. En otra realización preferida, el compuesto de la invención está de acuerdo con la fórmula Vd en la que R3a y R3c
son H. 15 En una realización, el compuesto de la invención se elige entre los compuestos de la invención indicados en la tabla
1. En otra realización, los compuestos de la invención son los de la fórmula (VI):
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en la que:
20 R5 es H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, o R5 es C1-4 alquilo sustituido con un grupo ciano o uno o más grupos halo; R6 es H o C1-4 alquilo; R7 es halo o ciano; R8 es halo, ciano o nitro;
25 p es 0, 1 o 2; q es 1, 2 o 3; cuando p es 2 entonces cada R7 es el mismo o diferente; cuando q es 2 o 3 entonces cada R8 es el mismo o diferente; y sus ésteres farmacéuticamente aceptables.
30 En una realización, se prefiere que R6 sea H. En otro aspecto, se prefiere que R5 sea metilo o etilo. Se prefiere aún más que R5 sea propionilo. En un aspecto, se prefiere que p sea 1. En este aspecto, se prefiere que R7 sea Cl o F.
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En un aspecto particular p1 es 0. En un aspecto particular R7a es Cl o F. En un aspecto particular R7a es H. En otros aspectos particulares cuando un grupo alquilo está sustituido con halógeno, el halógeno es F. En otro
aspecto particular el grupo alquilo sustituido es un grupo trifluorometilo.
En un aspecto particular cada R8a, R8b se elige entre F, Cl, ciano, nitro, trifluorometilo y metilo, y R8c se elige entre F,
Cl, ciano y nitro.
En un aspecto particular R8a es H.
En un aspecto particular R8b y R8c son Cl. En otra realización, R8c es ciano y R8b es trifluorometilo.
Los compuestos preferidos de la invención se eligen entre: 4-[2,5-Dioxo-4-(hidroximetil)-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[2,5-Dioxo-4-(1-hidroxipropil)-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[2,5-Dioxo-4-(1-hidroxietil)-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[2,5-Dioxo-4-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-3-metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[4-(4-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[2,5-Dioxo-4-(4-fluorofenil)-4-hidroximetil-3-(2-propinil)imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[4-(3-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo; (S)-4-[2,5-Dioxo-4-(hidroximetil)-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; (R)-4-[2,5-Dioxo-4-(hidroximetil)-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[2,5-Dioxo-3-etil-4-(hidroximetil)-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[4-(3-Cianofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo; 1-(3,4-Diclorofenil)-4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-2,5-diona; 4-[2,5-Dioxo-4-(hidroximetil)-3-(1-metiletil)-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[3-Cianometil-2,5-dioxo-4-(hidroximetil)-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[2,5-Dioxo-4-(hidroximetil)-4-fenil-3-(1-propinil)imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[2,5-Dioxo-4-hidroximetil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo; 4-[4-(2-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo; Fosfato diácido de [1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il]metilo; Ácido 4-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il]metoxi-4-oxobutanoico; y Cloruro de (2S)-1-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il]metoxi-3-metil-1
oxobutan-2-aminio. Ácido 4-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il]metoxi-4-oxobutanoico; Fosfato diácido de (S)-(1-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-metil-2,5-dioxo-4-fenilimidazolidin-4-il)metilo; Ácido (S)-4-((1-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-metil-2,5-dioxo-4-fenilimidazolidin-4-il)metoxi)-4
oxobutanoico. En una realización el compuesto de la invención según cualquiera de las realizaciones no es una variante isotópica.
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y/o la prevención de caquexia inducida por insuficiencia cardíaca congestiva; los agentes particulares incluyen, pero no exclusivamente, diuréticos del asa orales (furosemida, torsemida o bumetamida), betabloqueantes (bisoprolol, carvedilol y metoprolol de liberación sostenida), inhibidores de ACE (Captopril, Zofenopril, Enalapril, Ramipril, Quinapril, Perindopril, Lisinopril, Benazepril o Fosinopril), antagonistas del receptor de la angiotensina II (Candesartan) o vasodilatadores.
En una realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de caquexia inducida por insuficiencia renal en etapa tardía; los agentes particulares incluyen, pero no exclusivamente, inhibidores de ACE (Captopril, Zofenopril, Enalapril, Ramipril, Quinapril, Perindopril, Lisinopril, Benazepril o Fosinopril), antagonistas del receptor de la angiotensina II (Candesartan), vitamina D3, o calcio asociado a aglutinantes de fosfato.
Mediante coadministración se incluye cualquier medio para administrar dos o más agentes terapéuticos a los pacientes como parte del mismo régimen de tratamiento, como resultará evidente para los expertos. Si bien los dos
o más agentes se pueden administrar simultáneamente en una única formulación esto no es esencial. Los agentes se pueden administrar en formulaciones diferentes y en momentos diferentes.
Procedimientos generales de síntesis
General
Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles empleando los métodos y procedimientos generales siguientes. Se apreciará que cuando se indican condiciones típicas o preferidas del proceso (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reactantes, solventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o los solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un técnico con experiencia en el tema mediante procedimientos de optimización de rutina.
Además, como resultará evidente para los expertos en el área, pueden ser necesario grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones indeseables. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones adecuadas para la protección y la desprotección son bien conocidas en el área. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, Nueva York, 1991, y referencias citadas en el mismo.
Los métodos siguientes se presentan detalladamente en lo que se refiere a la preparación de compuestos representativos que han sido mencionados precedentemente. Un compuesto de la invención puede ser preparado a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o comerciales por un técnico con experiencia en el área de la síntesis orgánica.
Todos los reactivos son de calidad comercial y se usan como se reciben sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Los solventes anhidros disponibles en el comercio se usan para las reacciones conducidas en atmósfera inerte. En todos los otros casos se usan solventes de calidad reactivo, a menos que se especifique lo contrario. La cromatografía en columna se realiza en gel de sílice 60 (35-70 µm). La cromatografía en capa delgada se lleva a cabo usando placas de gel de sílice F-254 pre-recubiertas (espesor 0.25 mm). Los espectros 1H RMN se registran en un espectrómetro Bruker DPX 400 RMN (400 MHz). Los desplazamientos químicos (δ) para los espectros 1H RMN se informan en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (δ 0.00) o el pico de solvente residual adecuado, es decir CHCl3 (δ 7.27), como referencia interna. Las multiplicidades se indican como singulete (s), doblete (d), triplete (t), cuatriplete (q), multiplete (m) y ancho (br). Las constantes de acoplamiento (J) se informan en Hz. Los espectros de masas por electronebulización (MS) se obtienen en un espectrómetro de LCMS de plataforma Micromass. Columnas utilizadas para todos los análisis de LCMS: Chromolith Performance RP-18 100 mm x 3 mm (Merck AG). Todos los métodos usan el gradiente siguiente:
Solvente A: MeCN; solvente B: H2O, ambos solventes contienen 0.1% de ácido fórmico.
Gradiente: 100% de B a 0% de B de 0 a 3.5 min; 0% de B de 3.5 a 4.5 min; 0% a 100% de B de 4.5 a 4.6 min; 100% de B de 4.6 a 5 min. Velocidad de flujo: 2.5 mL/min
Lista de las abreviaturas utilizadas en la sección experimental:
DCM:
Diclorometano
DiPEA:
N,N-diisopropiletilamina
MeCN
Acetonitrilo
BOC
tert-butiloxicarbonilo
DMF
N,N-dimetilformamida
TFA
Ácido trifluoroacético
RMN
Resonancia Magnética Nuclear
DMSO
Dimetilsulfóxido
DPPA
Difenilfosforilazida
LCMS
Cromatografía Líquida acoplada a Espectrometría de Masas
ppm
partes por millón
Fr
relación de frentes
Rt
tiempo de retención
s
singulete
br s
singulete ancho
m
multiplete
d
doblete
P.f.
Punto de fusión
ta
Temperatura ambiente
Rt
Tiempo de retención
TEA
Trietilamina
Procedimientos generales: Esquema general: Los compuestos de la invención se pueden preparar según los procedimientos siguientes:
Método A
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Método B
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Ejemplo 1: 4-[2,5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (Método A)
Paso 1: 1-Fenil-2-(2-propeniloxi)etanona
Este compuesto se prepara a partir de 2-hidroxi-1-feniletanona, según el procedimiento utilizado por G.A. Molander y 10 J.A. McKie en 1-hidroxi-2-butanona, J. Org.Chem. (1995), 60, 872-882.
Paso de protección (opcional):
La 1-hidroxi-2-butanona se puede proteger mediante diversos grupos bien conocidos según procedimientos de rutina conocidos por los técnicos con experiencia en el área. Por ejemplo, se obtiene 2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-feniletanona cuantitativamente mezclando 1-hidroxi-2-butanona, tBDMSCl e imidazol en DMF (véase ref 10). Este
15 producto intermedio se usa después como se describe en los pasos siguientes.
Paso 2: 4-Fenil-2-(propeniloxi)imidazolidin-2,5-diona
Se calientan 0.775 g de 1-fenil-2-(2-propeniloxi)etanona, 0.575 g de cianuro de potasio y 1.6 g de carbonato de amonio a 55 °C durante 3 horas en 23 mL de una mezcla de etanol/agua 50/50. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de
20 sodio, después se seca en sulfato de sodio y se evapora para obtener el producto deseado (sólido amarillo blancuzco).
TLC: Fr = 0.42 (heptano/acetato de etilo 50/50)
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δ 1H RMN (CD3OD): 3.68 (d, 1H); 4.13 (m, 3H); 4.22 (d, 1H); 4.92 (s, 2H); 5.22 (dd, 1H); 5.34 (dd, 1H); 5.95 (ddt, 1H); 7.45 (m, 3H); 7.64 (d, 2H)
LCMS: (Rt = 5.79 min): 288+ (MH,MeCN+)
Paso 3: 4-[2,5-Dioxo-4-fenil-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
A una solución de 0.47 g de 4-fenil-2-(propeniloxi)imidazolidin-2,5-diona en 30 mL de dimetilacetamida se le agregan
0.28 g de óxido de cobre (I) y 0.81 g de 4-bromo-2-trifluorometilbenzonitrilo. La mezcla se calienta a 160 °C durante 3 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se diluye con solución acuosa de amoníaco al 50% y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con heptano/acetato de etilo 70/30 para proporcionar el producto deseado.
TLC: Fr = 0.30 (heptano/acetato de etilo 70/30)
δ 1H RMN (CDCl3): 3.86 (d, 1H); 4.14 (sl, 2H); 4.27 (d, 1H); 5.28 (d, 1H); 5.32 (d, 1H); 5.89 (ddt, 1H); 7.52 (m, 3H);
7.70 (m, 2H); 7.98 (m, 2H); 8.14 (m, 1H)
LCMS: (Rt = 6.91 min): 414-(M-H-)
Paso 4: 4-[2,5-Dioxo-3-metil-4-fenil-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
A una solución de 0.86 g de 4-[2,5-dioxo-4-fenil-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo y
0.26 mL de yodometano en 30 mL de DMF se le agregan 430 mg de carbonato de potasio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, se evapora hasta sequedad, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con mezcla de heptano/acetato de etilo 70/30 para proporcionar el producto deseado.
TLC: Fr = 0.37 (heptano/acetato de etilo 70/30)
δ 1H RMN (CDCl3): 3.07 (s, 3H); 3.98 (d, 1H); 4.14 (s a, 2H); 4.44 (d, 1H); 5.28 (d, 1H); 5.32 (d, 1H); 5.87 (ddt, 1H);
7.39 (m, 2H); 7.49 (m, 3H); 7.92 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.13 (m, 1H)
LCMS: (Rt = 7.11 min): 471+ (MH, MeCN+)
Paso 5: 4-[2,5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
A una solución de 0.52 g de 4-[2,5-dioxo-3-metil-4-fenil-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 40 mL de diclorometano se le agregan 2 mL de complejo de trifluoroborano-dimetilsulfuro en 10 mL de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con mezcla de heptano/acetato de etilo 70/30 para proporcionar el producto deseado.
P.f. = 160 °C.
TLC: Fr = 0.33 (heptano/acetato de etilo 50/50)
δ 1H RMN (CDCl3): 3.09 (s, 3H); 4.18 (d, 2H); 4.73 (d, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.50 (m, 3H); 7.93 (d, 1H); 8.02 (d, 1H);
8.17 (m, 1H)
LCMS: (Rt = 6.53 min): 358-(M-CH2OH-)
Ejemplos 2 y 3: 4-[2,5-Dioxo-4-(1-hidroxipropil)-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (Método B)
Paso 1: 2-Metilamino-2-fenilacetato de metilo
Se agregan lentamente 6.63 mL de cloruro de tionilo a una solución de 1.5 g de ácido 2-metilamino-2-fenil acético en 100 mL de metanol. La mezcla es heterogénea y se vuelve límpida después de 2 horas de agitación. La mezcla se agita durante 48 h a temperatura ambiente y después el solvente se evapora hasta sequedad. El producto crudo se diluye con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para proporcionar el producto deseado, que se usa tal cual en el paso siguiente.
TLC: Fr = 0.56 (diclorometano/metanol 90/10)
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1H); 8.12 (s, 1H)
LCMS: (Rt = 3.35 min): 358-(M-CH3CHOH)-Datos analíticos para el isómero D:
TLC: Fr = 0.26 (diclorometano/éter etílico/NH4OH 90/10/0.1)
δ 1H-RMN (CDCl3): 1.44 (d, 3H); 3.10 (s, 3H); 4.98-5.06 (m, 1H); 7.42-7.56 (m, 5H); 7.95 (d, 1H); 8.02 (d,
1H); 8.16 (s, 1H)
LCMS: (Rt = 3.34 min): 358-(M-CH3CHOH)-Ejemplo 6: 4-[4-(2,5-Dioxo-4-fluorofenil)-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (Método A) Paso 1: 1-(4-Fluorofenil)-2-hidroxietanona 2 g de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona y 6 eq de formiato de sodio en 15 mL de etanol/agua se irradian con microondas durante 5 min a 150 °C, 11 bar. Después de la filtración y la evaporación del etanol se agrega agua. Se aísla el producto esperado por filtración.
δ 1H RMN (DMSO D6): 4.78 (s, 2H); 5.12 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 8.00 (m, 2H).
LCMS: (Rt = 2.51 min): Sin ionización
Paso 2: 1-(4-Fluorofenil)-2-(2-propeniloxi)etanona
2.4 g de 1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi etanona obtenida en el paso 1, 10 mL de bromuro de alilo y 9.4 g de CaSO4 se mezclan entre sí en atmósfera de argón. Se agregan 6.2 g de Ag2O en porciones en el transcurso de 1.5 h. Esta mezcla se agita 3 h a temperatura ambiente, se diluye con éter etílico, se filtra y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con heptano/acetato de etilo 90/10.
δ 1H RMN (DMSO D6): 4.05 (m, 2H); 4.82 (s, 2H); 5.17 (dd, 1H); 5.28 (dd, 1H); 5.92 (ddt, 1H); 7.37 (m, 2H); 8.00 (m, 2H)
LCMS: (Rt = 2.69 min): Sin ionización
Paso 3: 4-(4-Fluorofenil)-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-2,5-diona
Se calientan 1.8 g de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-propeniloxi)etanona obtenida en el paso 2, 1.21 g de cianuro de potasio y
4.69 g de carbonato de amonio a 55 °C durante 2 horas en 50 mL de una mezcla de etanol/agua 50/50. Mientras se calienta la mezcla a 55 °C, se agregan 4.69 g de carbonato de amonio 3 veces luego de 1 hora, 4 y 15 horas, respectivamente. La mezcla de reacción se diluye después con agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se seca en sulfato de sodio y se evapora para proporcionar el producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 3.50 (d, 1H); 3.95 (d, 1H); 4.03 (d, 2H); 5.15 (dd, 1H); 5.25 (dd, 1H, (dd, 1H); 5.85 (ddt, 1H);
7.25 (m, 2H); 7.58 (m, 2H); 8.65 (s, 1H); 10.80 (s, 1H). LCMS: (Rt = 2.43 min): Sin ionización.
Paso 4: 4-[2,5-Dioxo-4-(4-fluorofenil)-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
Se agregan 0.33 g de óxido de cobre (I) y 0.95 g de 4-bromo-2-trifluorometilbenzonitrilo a una solución de 1 g de 4(4-fluorofenil)-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-2, 5-diona obtenida en el paso 3 en 3 mL de DMAC. La mezcla se calienta a 160 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluye con solución acuosa de amoníaco al 50% y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con heptano/acetato de etilo 2/1.
δ 1H RMN (DMSO D6): 3.62 (d, 1H); 4.07 (m, 2H); 4.15 (d, 1H); 5.15 (d, 1H); 5.22 (d, 1H); 5.85 (ddt, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 8.00 (d, 1H); 8.10 (s, 1H), 8.33(d, 1H).
LCMS: (Rt = 3.30 min): 432-(M-H-)
Paso 5: 4-[2,5-Dioxo-4-(4-fluorofenil)-3-metil-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
Se agregan 325 mg de carbonato de potasio y 0.25 mL de yodometano a una solución de 0.85 de 4-[2,5-dioxo-4-(4fluorofenil)-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo obtenida en el paso 4 y se disuelve en 3 mL de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de argón, se evapora hasta sequedad, se diluye con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora para proporcionar el producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 2.85 (s, 3H); 4.17 (m, 2H); 4.20 (d, 1H); 4.40 (d, 1H); 5.15 (d, 1H); 5.21 (d, 1H); 5.87 (ddt, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.55 (m, 2H); 8.00 (d, 1H); 8.12 (s, 1H), 8.33 (d, 1H). LCMS: (Rt = 3.43 min): Sin ionización
5 Paso 6: 4-[2,5-Dioxo-4-(4-fluorofenil)-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo La mezcla cruda de 4-[2,5-dioxo-4-(4-fluorofenil)-3-metil-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo obtenida en el paso 5 se solubiliza en 5 mL de DCM en atmósfera de argón. Se le agrega
0.9 mL de complejo de trifluoroborano-dimetilsulfuro. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. Se le agrega lentamente una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, el producto se extrae con DCM y la
10 capa orgánica se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con DCM/acetato de etilo 4/1.
δ 1H RMN (DMSO D6): 2.87 (s, 3H); 4.08 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 5.80 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.52 (m, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.19 (s, 1H), 8.32(d, 1H).
LCMS: (Rt = 2.97 min): 376-(M-CH2OH-)
15 Ejemplo 7: 4-[4-(4-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (Método A)
[0264]
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Paso 1: 1-(4-Clorofenil)-2-hidroxietanona
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 1, haciendo reaccionar 2 g de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona se obtiene el 20 producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 4.78 (s, 2H); 5.15 (m, 1H); 7,60 (d, 2H); 7.94 (d, 2H).
LCMS: (Rt = 2.55 min): Sin ionización
Paso 2: 1-(4-Clorofenil)-2-(2-propeniloxi)etanona
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 2, haciendo reaccionar 2.64 g de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona se 25 obtiene el producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 4,08 (m, 2H); 4.84 (s, 2H); 5,18 (dd, 1H); 5.29 (dd, 1H); 5,92 (ddt, 1H); 7,61 (d, 2H); 7.92 (d, 2H)
Paso 3: 4-(4-Clorofenil)-4-(2-propeniloxi)imidazolidin-2,5-diona
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 3, haciendo reaccionar 2.5 g de 1-(4-clorofenil)-2-(2-propeniloxi)etanona se 30 obtiene el producto deseado.
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15
20
25
30
35
40
δ 1H RMN (DMSO D6): 3,50 (d, 1H); 3.93 (d, 1H); 4.03(d, 2H); 5,15 (dd, 1H); 5,25 (dd, 1H, (dd, 1H); 5,84 (ddt, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 8.67 (s, 1H); 10.82 (s, 1H).
LCMS: (Rt = 3.06 min): Sin ionización.
Paso 4: 4-[4-(4-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 4, haciendo reaccionar 1.4 g de 4-(4-clorofenil)-4-(2propeniloxi)imidazolidin-2,5-diona se obtiene el producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 3,71 (d, 1H); 4,05 (m, 2H); 4,15 (d, 1H); 5,13 (d, 1H); 5,21 (d, 1H); 5,85 (ddt, 1H); 7.53 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.31(d, 1H).
LCMS: (Rt = 3.41 min): (448/450)-(M-H-)
Paso 5: 4-[4-(4-Clorofenil)-2,5-dioxo-3-metil-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 5, haciendo reaccionar 0.50 g de 4-[4-(4-clorofenil)-2,5-dioxo-4-[(2propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo se obtiene el producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 2.87(s, 3H); 4,10 (m, 2H); 4.18 (d, 1H); 4,40 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,21 (d, 1H); 5,88 (ddt, 1H); 7,54 (m, 4H); 8.00 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.33(d, 1H).
LCMS: (Rt = 3.57 min): Sin ionización
Paso 6: 4-[4-(4-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 6, haciendo reaccionar 0.6 g de 4-[4-(4-clorofenil)-2,5-dioxo-3-metil-4-[(2propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo se obtiene el producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 2.87 (s, 3H); 4.07 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 5.82 (m, 1H); 7,51 (m, 4H); 8.03 (d, 1H); 8.19 (s, 1H);
8.32 (d, 1H). LCMS: (Rt = 3.13 min): (392/394)-(M-CH2OH-) Ejemplo 8: 4-[4-(4-Fluorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-(2-propinil)imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
Paso 1: 4-[2,5-Dioxo-4-(4-fluorofenil)-4-[(2-propeniloxi)metil]-3-(2-propinil)imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo.
A una solución de 0.42 g de 4-[2,5-dioxo-4-(4-fluorofenil)-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 3 mL de DMF, se le agregan 160 mg de carbonato de potasio y 0.2 mL de bromuro de propargilo (solución al 80% en tolueno). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de argón. Después se agrega 0.04 mL de bromuro de propargilo (solución al 80% en tolueno) y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se evapora hasta sequedad, se diluye con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora.
El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con heptano/acetato de etilo 4/1.
δ 1H RMN (DMSO D6): 3.17 (s, 1H); 4,05-4.12 (m, 2H); 4.25-4.40 (m, 4H); 5,12 (d, 1H); 5,22 (d, 1H); 5,88 (ddt, 1H);
7.30 (m, 2H); 7,60 (m, 2H); 8.00 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.33(d, 1H). LCMS: (Rt = 3.46 min): Sin ionización
Paso 2: 4-[4-(4-Fluorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-(2-propinil)imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
0.45 g de 4-[2,5-dioxo-4-(4-fluorofenil)-4-[(2-propeniloxi)metil]-3-(2-propinil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo obtenido en el paso 1 se disuelve en 5 mL de DCM en atmósfera de argón. Se le agrega 0.2 mL de complejo de trifluoroborano-dimetilsulfuro. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se le agrega lentamente una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrae con DCM y la capa orgánica se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con DCM/acetato de etilo 6/1.
δ 1H RMN (DMSO D6): 3.10 (m, 3H); 4.10-4.40 (m, 4H); 5.80 (m, 1H); 7.28 (m, 2H); 7,60 (m, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.35 (d, 1H).
LCMS: (Rt = 3.07 min): 400-(M-CH2OH-)
Ejemplo 9: 4-[4-(3-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (Método A)
5
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Paso 1: 1-(3-Clorofenil)-2-hidroxietanona
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 1, haciendo reaccionar 2 g de 2-bromo-1-(3-clorofenil)etanona se obtiene el producto deseado. δ 1H RMN (DMSO D6): 4.80 (s, 2H); 5.20 (m, 1H); 7,58 (t, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.95 (s, 1H). LCMS: (Rt = 2.30 min): Sin ionización
Paso 2: 1-(3-Clorofenil)-2-(2-propeniloxi)etanona
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 2, haciendo reaccionar 2.5 g de 1-(3-clorofenil)-2-hidroxietanona se obtiene el producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 4.07 (m, 2H); 4.88 (s, 2H); 5.18 (dd, 1H); 5.30 (dd, 1H); 5.92 (ddt, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.92 (s, 1H).
Paso 3: 4-(3-Clorofenil)-4-(2-propeniloxi)imidazolidin-2,5-diona
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 3, haciendo reaccionar 1.5 g de 1-(3-clorofenil)-2-(2-propeniloxi)etanona se obtiene el producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 3.52 (d, 1H); 3.95 (d, 1H); 4.02(d, 2H); 5.16 (dd, 1H); 5.25 (dd, 1H); 5.85 (ddt, 1H); 7.44 (m, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.59 (s, 1H); 8.70 (s, 1 H); 10.83 (s, 1 H).
LCMS: (Rt = 2.57 min): Sin ionización
Paso 4: 4-[4-(3-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 4, haciendo reaccionar 1.0 g de 4-(3-clorofenil)-4-(2propeniloxi)imidazolidin-2,5-diona se obtiene el producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 3.72 (d, 1H); 4.05 (m, 2H); 4.18 (d, 1H); 5.13 (d, 1H); 5.21 (d, 1H); 5.85 (ddt, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.62 (m, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 9.12 (s, 1H).
LCMS: (Rt = 3.41 min): (448/450)-(M-H-)
Paso 5: 4-[4-(3-Clorofenil)-2,5-dioxo-3-metil-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 5, haciendo reaccionar 0.66 g de 4-[4-(3-clorofenil)-2,5-dioxo-4-[(2propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo se obtiene el producto deseado.
δ 1H RMN (DMSO D6): 2.88 (s, 3H); 4,10 (m, 2H); 4.20 (d, 1H); 4,42 (d, 1H); 5,16 (d, 1H); 5,22 (d, 1H); 5,89 (ddt, 1H); 7,50 (m, 1H); 7.52(m, 2H); 7.60(s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.15 (s, 1H), 8.33(d, 1H).
LCMS: (rt = 3.57 min, método apolar): Sin ionización
Paso 6: 4-[4-(3-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
Usando el protocolo del ejemplo 6, paso 6, haciendo reaccionar 0.60 g de 4-[4-(3-clorofenil)-2,5-dioxo-3-metil-4-[(2propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo se obtiene el producto deseado. δ 1H RMN (MeOD): 3.08 (s, 3H); δ 4.20 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.52 (m, 2H); 8.14 (m, 2H); 8.25 (s, 1H).
LCMS: (Rt = 3.10 min): (392/394)-(M-CH2OH-) Ejemplos 10 y 11: (S)-4-[2,5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo y (R)-4[2,5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo
Los dos enantiómeros de 4-[2,5-dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo se separan por cromatografía de 1.5 g de muestra de la mezcla racémica obtenida en el ejemplo 1 en Chiralcel OD (columna LC50 Prochrom) mientras se eluye con una mezcla de heptano/isopropanol 75/25.
El enantiómero (S) se eluye en primer lugar. Evaporando el solvente, se obtiene el compuesto deseado. [α]D = -40.8° (c = 1 %, EtOH). HPLC: Columna Chiralcel OD, 250 x 4.6 mm, heptano/isopropanol 75/25, velocidad de flujo 1 mL/min, Rt: 9.01 min. El enantiómero (R) se eluye en segundo lugar. Una purificación adicional en las mismas condiciones seguida de
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Tabla 1: Compuestos representativos de la invención
ID
Estructura Nombre PM calc.
1
imagen35 4-[2,5-Dioxo-4-(hidroximetil)-3-metil-4-fenilimidazolidin1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 389.3
2
imagen36 4-[2,5-Dioxo-4-(1-hidroxipropil)-3-metil-4fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo Isómero A 417.4
3
imagen37 4-[2,5-Dioxo-4-(1-hidroxipropil)-3-metil-4fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo Isómero B 417.4
ID
Estructura Nombre PM calc.
4
imagen38 4-[2,5-Dioxo-4-(1-hidroxietil)-3-metil-4-fenilimidazolidin1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo Isómero A 403.4
5
imagen39 4-[2,5-Dioxo-4-(1-hidroxietil)-3-metil-4-fenilimidazolidin1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo Isómero B 403.4
6
imagen40 4-[2,5-Dioxo-4-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-3metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 407.3
ID
Estructura Nombre PM calc.
7
imagen41 4-[4-(4-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3metilimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 423.8
8
imagen42 4-[2,5-Dioxo-4-(4-fluorofenil)-4-hidroximetil-3-(2propinil)imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 431.3
9
imagen43 4-[4-(3-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3metilimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 423.8
ID
Estructura Nombre PM calc.
10
imagen44 (S)-4-[2,5-Dioxo-4-(hidroximetil)-3-metil-4fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 389.3
11
imagen45 (R)-4-[2,5-Dioxo-4-(hidroximetil)-3-metil-4fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 389.3
12
imagen46 4-[2,5-Dioxo-3-etil-4-(hidroximetil)-4-fenilimidazolidin-1il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 403.4
ID
Estructura Nombre PM calc.
13
imagen47 4-[4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 414.3
14
imagen48 4-[4-(3-Cianofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 414.3
15
imagen49 imagen50
16
imagen51 1-(3,4-Diclorofenil)-4-hidroximetil-3-metil-4fenilimidazolidin-2,5-diona 365.2
ID
Estructura Nombre PM calc.
17
imagen52 4-[2,5-Dioxo-4-(hidroximetil)-3-(1-metiletil)-4fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 417.4
18
imagen53 4-[3-Cianometil-2,5-dioxo-4-(hidroximetil)-4fenilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 414.3
19
imagen54 4-[2,5-Dioxo-4-(hidroximetil)-4-fenil-3-(1propinil)imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 413.4
ID
Estructura Nombre PM calc.
20
imagen55 4-[2,5-Dioxo-4-hidroximetil-4-fenilimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 375.3
21
imagen56 4-[2,5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4-(3metilfenil)imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 403.4
22
imagen57 4-[4-(2-Clorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3metilimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 423.8
ID
Estructura Nombre PM calc.
23
imagen58 Sulfato ácido de [1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il]metilo 469.06
24
imagen59 Fosfato diácido de [1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il]metilo 469.31
25
imagen60 Cloruro de (2S)-1-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5dioxo-3-metil-4-fenilimidazolidin-4-il]metoxi-3-metil-1oxobutan-2-aminio 488.47
ID
Estructura Nombre PM calc.
26
imagen61 Ácido 4-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-3metil-4-fenilimidazolidin-4-il]metoxi-4-oxobutanoico 489.41
27
imagen62 Fosfato diácido de (S)-(1-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)3-metil-2,5-dioxo-4-fenilimidazolidin-4-il)metilo 469.31
28
imagen63 Ácido (S)-4-((1-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-metil2,5-dioxo-4-fenilimidazolidin-4-il)metoxi)-4oxobutanoico 489.41
ID
Estructura Nombre PM calc.
29
imagen64 Cloruro de (S)-((S)-1-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3metil-2,5-dioxo-4-fenilimidazolidin-4-il)metil-3metilbutanoato-2-amonio 488.47
30
imagen65 4-[2,5-Dioxo-4-hidroximetil-3-metil-4-fenilimidazolidin-1il]-2-metoxibenzonitrilo 351.37
31
imagen66 (S)-1-(3,4-Diclorofenil)-4-hidroximetil-3-metil-4fenilimidazolidin-2,5-diona 365.22
Ejemplos biológicos
La eficacia de los compuestos de la invención descritos en este documento puede ser demostrada in vitro en pruebas de transactivación después de la expresión simultánea y estable del receptor de andrógenos humano (hAR)
5 y un gen reportero colocado bajo el control transcripcional de los elementos de respuesta (ARE) del receptor de andrógenos (AR) en células huésped. Esta prueba constituye un método de identificación de agonistas puros o parciales que imitan los efectos de las hormonas naturales, como DHT (dihidrotestosterona) en el caso presente o, por otra parte, antagonistas que los inhiben.
Para esta prueba de transactivación, se introducen juntos plásmidos que codifican un gen reportero y el receptor de
10 andrógenos humano (hAR) mediante transfección en la línea celular HeLa. El plásmido del reportero contiene ADNc de luciferasa bajo el control de los elementos de respuesta contenidos en las secuencias promotoras del gen probasina (3xpbAREminicoll-luciferasa/pGL3-puro). La expresión del gen reportero constituye una indicación de la actividad transcripcional del hAR. También codifica una proteína que permite que las células que lo expresan resistan un tratamiento con puromicina. El plásmido que codifica el hAR contiene el ADNc del hAR bajo el control del
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Tabla 3: Datos de la prueba de Herschberger para compuestos escogidos de la invención
Puntuación semicuantitativa
0.5-25 %
imagen72 *
25-50 %
imagen73 **
50-75%
imagen74 ***
75-100%
imagen75 ****
Ejemplo
Dosis probada (mg/kg) Actividad anabólica % Actividad androgénica % (Próstata)
6
30 ** *
7
10 ** 0
9
10 *** *
10
10
**** *
11
30 *** *
12
10 **** ***
13
10 * *
14
10 **** **
15
10 ** 0
16
10 **** *
17
10 **** ***
18
10 **** *
19
10 **** **
21
10 * 0
3. Determinación de la biodisponibilidad absoluta
Para hacer rápidamente una detección sistemática de los derivados de imidazolinas basándose en su
5 biodisponibilidad absoluta, se investiga un perfil farmacocinético restringido con sólo cuatro tiempos de muestreo después de la ruta oral e intravenosa en ratas Sprague Dawley de la manera siguiente: cada compuesto de prueba se administra por vía oral (10 mg/kg) e intravenosa (3 mg/kg) a grupos de 3 ratas machos Sprague Dawley. Las dosis orales se administran como solución en EtOH/PEG400/H2O (1/79/20; v/v) mediante sonda esofágica (2 mg/mL; 5 mL/kg) y la dosis intravenosa como una solución en DMSO/PEG400/H2O (1/65/34;v/v) como un bolo en la vena de
10 la cola (3 mg/mL; 1 mL/kg). Antes de la administración oral, a los animales se los priva de alimentos (agua a voluntad) durante 16 horas antes del inicio del estudio y 6 horas después de la administración.
Se extrae sangre del seno retro-orbital en tubos de polipropileno (heparinato de Li) a +4 °C a los tiempos de muestreo siguientes: 0.083, 0.25, 1 y 3 h después de la inyección intravenosa y 0.25, 1, 3 y 6 horas después de la
dosificación oral. Se toman muestras de tres (3) animales por cada tiempo de muestreo; y se toman muestras cuatro veces de cada animal. Después de la centrifugación a 5000 rpm durante 10 min a +4 °C, se recoge el plasma en tubos de polipropileno y se mantiene congelado a -20 °C esperando los ensayos. Se analizan las muestras de plasma por un método de LC-MS/MS con un límite inferior de cuantificación de 1 a 10 ng/mL dependiendo del
5 compuesto (volumen de plasma: 100 µL).
Se lleva a cabo un método de LC-MS/MS para la cuantificación en plasma heparinizado para cada compuesto de prueba. La preparación de la muestra consiste en la precipitación de las proteínas plasmáticas con metanol y la filtración por centrifugación del sobrenadante en placas de filtro de 0.2 µm de 96 pocillos Captiva. Se agrega agua a la fase sobrenadante de metanol antes del análisis por cromatografía líquida (Pursuit 5 C18 20 x 2.0 mm VARIAN, 2
10 µL asa, gradiente agua/metanol (90/10 a 0/100) en 1.7 min) con espectrometría de masas en tándem con nebulización iónica con turbo (API4000) en modo negativo usando monitoreo de reacción múltiple. El método incluye 8 niveles estándar y 3 niveles de control de calidad con el límite inferior de cuantificación correspondiente al primer nivel estándar.
Las exposiciones se determinan usando un modelo no compartimental (WinNonLin 2.1) y la biodisponibilidad
15 absoluta (F) se calcula como sigue: [AUC(0-6 h) oral * 3 mg/kg] / AUC(0-3 h) IV 10 mg/kg] y se expresa en porcentaje.
Tabla 4: Medición de la biodisponibilidad de compuestos representativos de la invención:
Puntuación semicuantitativa:
>90%
###
50-90%:
##
0-49%
#
ID
Biodisponibilidad
1
##
3
##
4
#
5
###
6
##
7
###
8
###
10
###
12
##
20 4. Determinación de la biodisponibilidad absoluta de compuestos escogidos de la invención en ratas y perros
Se investiga la biodisponibilidad absoluta de un fármaco después de la administración oral con los correspondientes profármacos éster en ratas Sprague Dawley de la manera siguiente: cada profármaco se administra por vía oral (10 mg/kg es decir 8 mg/kg de dosis equivalente del fármaco) y el fármaco se administra por vía intravenosa (3 mg/kg) a grupos de 3 ratas machos Sprague Dawley. Las dosis orales se administran como solución en EtOH/PEG400/H2O 25 (1/79/20; v/v) mediante sonda esofágica (2 mg/mL; 5 mL/kg) y la dosis intravenosa como una solución en
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