ES2545886T3 - Inmunoterapia dirigida a patógenos intracelulares - Google Patents

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Abstract

Un péptido inmunogénico que comprende (i) un epítopo de célula T derivado de un antígeno asociado a un patógeno intracelular no viral y (ii) un motivo C-(X)2-[CT] o [CT]-(X)2-C, en el que dicho motivo está adyacente a dicho epítopo de célula T o está separado de dicho epítopo de célula T por un conector, para su uso en la prevención o en el tratamiento de una infección con dicho patógeno intracelular no viral.

Description

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péptidos inmunogénicos generados pueden evaluarse para la capacidad de inducir células T reguladoras CD4+ específicas de antígeno asociado al patógeno intracelular que son citotóxicas para (parte de) las células presentadoras de antígeno de interés asociado al patógeno intracelular.
5 Los péptidos inmunogénicos de acuerdo con la invención se generan partiendo de un epítopo o epítopos de células T del antígeno o antígenos de interés asociado al patógeno intracelular. En particular, el epítopo de célula T usado puede ser un epítopo de célula T dominante. La identificación y la selección de un epítopo de célula T de un antígeno asociado al patógeno intracelular, para usar en el contexto de la presente invención se conoce por un experto en la materia. Por ejemplo, las secuencias peptídicas aisladas de un antígeno asociado al patógeno intracelular se ensayan por, por ejemplo, técnicas de biología de células T, para determinar si las secuencias del péptido provocan una respuesta de células T. Esas secuencias peptídicas que se encontró que provocan una respuesta de las células T se definen como que tienen actividad estimulante de las células T. La actividad estimulante de los células T humanos puede ensayarse adicionalmente cultivando células T obtenidos de un individuo sensibilizado a un antígeno asociado al patógeno intracelular con un péptido/epítopo derivado del antígeno
15 asociado al patógeno intracelular y determinando si la proliferación de los células T se da en respuesta al péptido/epítopo como se mide, por ejemplo, por la toma celular de timidina tritiada. Los índices de estimulación para las respuestas por los células T a los péptidos/epítopos pueden calcularse como el CPM máximo en respuesta a un péptido/epítopo dividido entre el CPM control. Un índice de estimulación (I. E.) de un célula T igual a o mayor de dos veces el nivel de fondo se considera “positivo”. Los resultados positivos se usan para calcular el índice de estimulación medio para cada péptido/epítopo para el grupo de péptidos/epítopos ensayado. Los epítopos de células T no naturales (modificadas) además pueden ensayarse opcionalmente para su afinidad de unión a las moléculas del CMH de clase II. La unión de los epítopos de células T no naturales (o modificadas) a las moléculas del CMH de clase II puede realizarse de diferentes formas. Por ejemplo, las moléculas de HLA de clase II solubles se obtienen por lisis de células homocigotas para una molécula de clase II dada. La última se purifica por cromatografía de
25 afinidad. Las moléculas de clase II solubles se incuban con un péptido de referencia marcado con biotina producido de acuerdo con su fuerte afinidad de unión por esa molécula de clase II. Los péptidos a evaluarse para la unión a la clase II se incuban después a diferentes concentraciones y se calcula su capacidad de desplazar el péptido de referencia de su unión a la clase II por la adición de neutravidina. Los métodos pueden encontrarse en por ejemplo Texier et al., (2000) J. Inmunology 164, 3177-3184. Los péptidos inmunogénicos de la invención tienen un índice de estimulación de células T medio mayor de o igual a 2,0. Un péptido inmunogénico que tiene un índice de estimulación de células T de más de o igual a 2,0 se considera útil como agente profiláctico o terapéutico. Más particularmente, los péptidos inmunogénicos de acuerdo con la invención tienen un índice de estimulación de células T medio de al menos 2,5, al menos 3,5, al menos 4,0 o incluso al menos 5,0. Además, tales péptidos tendrán normalmente un índice de positividad (I.P.) de al menos aproximadamente 100, al menos 150, al menos
35 aproximadamente 200 o al menos aproximadamente 250. El índice de positividad para un péptido se determina multiplicando el índice de estimulación por el porcentaje de individuos, en una población de individuos sensibles a un antígeno asociado al patógeno intracelular (por ejemplo, al menos 9 individuos, al menos 16 individuos o al menos 29 o 30, o incluso más), que tienen células T que responden al péptido (de esta manera correspondiendo al SI multiplicado por la naturaleza promiscua del péptido/epítopo). De esta manera, el índice de positividad representa tanto la fuerza de una respuesta de células T a un péptido (I.E.) como la frecuencia de una respuesta de células T a un péptido en una población de individuos sensible a un antígeno asociado al patógeno intracelular. Para determinar los epítopos de células T óptimos por, por ejemplo, técnicas de mapeo refinadas, un péptido que tiene actividad estimulante de los células T y por lo tanto que comprenden al menos un epítopo de célula T como se determina por técnicas de biología de células T se modifica por la adición o la deleción de restos de aminoácidos en el N-o bien en
45 el C-terminal del péptido y se ensayan para determinar un cambio en la reactividad de los células T al péptido modificado. Si dos o más péptidos que comparten un área de solapamiento en la secuencia de la proteína nativa se encuentra que tienen actividad estimulante de los células T humanos, como se determina por técnicas de biología de células T, pueden producirse péptidos adicionales que comprenden todo o una parte de tales péptidos y estos péptidos adicionales pueden ensayarse por un procedimiento similar. Siguiendo esta técnica, los péptidos se seleccionan y se producen recombinante o sintéticamente. Los epítopos o péptidos de células T se seleccionan basándose en diversos factores, incluyendo la fuerza de la respuesta de los células T al péptido/epítopo (por ejemplo, índice de estimulación) y la frecuencia de la respuesta de los células T al péptido en una población de individuos.
55 Los antígenos candidatos pueden identificarse por uno o más algoritmos in vitro para identificar una secuencia epitópica de célula T dentro de una proteína antigénica. Los algoritmos adecuados se describen por ejemplo en Zhang et al. (2005) Nucleic Acids Res 33, W180-W183 (PREDBALDB); Salomon y Flower (2006) BMC Bioinformatics 7, 501 (MHCBN); Schuler et al. (2007) Methods Mol Biol. 409, 75-93 (SYFPEITHI); Donnes & Kohlbacher (2006) Nucleic Acids Res. 34, W194-W197 (SVMHC); Kolaskar & Tongaonkar (1990) FEBS Lett. 276, 172-174 y Guan et al. (2003) Appl Bioinformatics 2, 63-66 (MHCPred). Más particularmente, tales algoritmos permiten la predicción dentro de una proteína antigénica de una o más secuencias nonapeptídicas que encajarán en la hendidura de una molécula de MCH II.
Los péptidos inmunogénicos de la invención pueden producirse por expresión recombinante, por ejemplo, en células
65 bacterianas (por ejemplo Escherichia coli), células de levadura (por ejemplo, especies de Pichia, especies de Hansenula, especies de Saccharomyces o de Schizosaccharomyces), células de insecto (por ejemplo de
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Spodoptera frugiperda o Trichoplusia ni), células vegetales o células de mamíferos (por ejemplo, células CHO, COS). La construcción de los vectores de expresión (incluyendo información adicional tal como secuencias promotoras y de terminación) adecuados por lo tanto requeridos implica técnicas convencionales de ADN recombinante. Los péptidos inmunogénicos producidos recombinantemente de la invención pueden derivarse de una
5 proteína precursora más grande, por ejemplo, a través de rotura enzimática de sitios de corte de enzimas insertados adyacentes a los N-y/o C-terminales del péptido inmunogénico, seguido de purificación adecuada.
En vista de la longitud limitada de los péptidos inmunogénicos de la invención, pueden prepararse por síntesis química de péptidos, en la que los péptidos se preparan acoplando los diferentes aminoácidos entre sí. La síntesis 10 química es particularmente adecuada para la inclusión de por ejemplo D-aminoácidos, aminoácidos con cadenas laterales no de origen natural o aminoácidos naturales con cadenas laterales modificadas tales como cisteína metilada. Los métodos de síntesis química de péptidos están bien descritos y los péptidos pueden pedirse de compañías tales como Applied Biosystems y otras compañías. La síntesis de péptidos puede realizarse como síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) o bien síntesis de péptidos en fase contraria a solución. Los métodos de 15 SPPS mejor conocidos son química en fase sólida t-Boc y Fmoc que se conocen ampliamente por los expertos en la materia. Además, los péptidos pueden unirse entre sí para formar péptidos más largos usando una estrategia de ligación (acoplamiento quimio selectivo de dos fragmentos peptídicos sin proteger) como describió originalmente Kent (Schnolzer y Kent (1992) Int. J. Pept. Protein Res. 40, 180-193) y revisado por ejemplo en Tam et al. (2001) Biopolymers 60, 194-205. Esto proporciona la tremenda posibilidad de conseguir una síntesis de proteínas que está
20 junto al alcance de la SPPS. Muchas proteínas con el tamaño de 100-300 restos se han sintetizado satisfactoriamente por este método. Los péptidos sintéticos han continuado jugando un papel crucial en aumento en los campos de investigación de la bioquímica, la farmacología, la neurobiología, la enzimología y la biología molecular debido a los enormes avances en la SPPS.
25 Las propiedades físicas y químicas de un péptido inmunogénico de interés (por ejemplo solubilidad, estabilidad) se examinan para determinar si el péptido es/sería adecuado para usar en composiciones terapéuticas. Normalmente esto se optimiza ajustando la secuencia peptídica. Opcionalmente, el péptido puede modificarse después de la síntesis (modificaciones químicas por ejemplo añadir/eliminar grupos funcionales) usando técnicas conocidas en la técnica.
30 Todavía en un aspecto adicional, la presente invención proporciona métodos para generar células T citotóxicas específicas de antígeno asociado al patógeno intracelular (Treg o células T reguladoras CD4+) in vivo o bien in vitro (ex vivo). En particular las células T que se proporcionan son citotóxicas frente a cualquier célula que presente un antígeno asociado a un patógeno intracelular y son obtenibles como una población celular. La invención se extiende
35 a (poblaciones de) Treg citotóxicas específicas de antígeno asociado a un patógeno intracelular obtenibles por los métodos descritos en el presente documento.
En realizaciones particulares, se proporcionan métodos que comprenden el aislamiento de células de sangre periférica, la estimulación de la población celular in vitro poniendo en contacto un péptido inmunogénico de acuerdo 40 con la invención con las células de sangre periférica aisladas y la expansión de la población celular estimulada, más particularmente en presencia de IL-2. Los métodos de acuerdo con la invención tienen la ventaja de que se producen números más altos de Tregs y las Tregs que pueden generarse son específicas para el antígeno asociado a un patógeno intracelular (usando un péptido que comprende un epítopo específico de antígeno). De manera alternativa, las células T citotóxicas específicas de antígeno asociado a un patógeno intracelular pueden obtenerse 45 por incubación en presencia de CPA que presentan un péptido inmunogénico específico del patógeno intracelular de acuerdo con la infección después de la transducción o la transfección de las CPA con una construcción genética capaz de dirigir la expresión de tal péptido inmunogénico. Tales CPA pueden de hecho administrarse por sí mismas a un sujeto que necesite desencadenar in vivo en dicho sujeto la inducción del subconjunto de células T CD4+ citotóxicas beneficioso que también son capaces de estimular mecanismos microbicidas intracelulares no
50 específicos en las células de dicho sujeto infectado con un patógeno intracelular.
En una realización alternativa, las Treg pueden generarse in vivo, es decir por la administración de un péptido inmunogénico proporcionado en el presente documento a un sujeto y la recogida de las Treg generadas in vivo.
55 Las células T reguladoras específicas de antígeno asociado a un patógeno intracelular obtenibles por los métodos anteriores son de interés particular para usar en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la infección con un antígeno intracelular. Para cualquiera de los usos anteriormente descritos de los péptidos inmunogénicos de la invención, dichos péptidos pueden reemplazarse por dichas Treg específicas de antígeno asociado a un patógeno intracelular. Se prevé el uso de células tanto alogénicas como autogénicas. Cualquier método que comprenda la
60 administración de dichas Treg específicas de antígeno asociado a un patógeno intracelular a un sujeto que lo necesite (es decir, para prevenir o tratar una infección con un patógeno intracelular) también se conoce como terapia celular adoptiva. Las Tregs son cruciales en la inmunorregulación y tienen un gran potencial terapéutico. La eficacia de la inmunoterapia basada en Treg depende de la especificidad del Ag de las células T reguladoras. Además, el uso de Treg específico de Ag opuesto al Treg expandido policlonal reduce el número total de Treg necesarias para
65 la terapia.
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