ES2545688T3 - Método de evaluación del riesgo de progresión de enfermedad de pacientes con artritis reumatoide - Google Patents

Método de evaluación del riesgo de progresión de enfermedad de pacientes con artritis reumatoide Download PDF

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Abstract

Método in vitro para ayudar en la evaluación del riesgo de progresión de la enfermedad para un paciente que presenta artritis reumatoide (AR), comprendiendo el método las etapas de: a) medir en una muestra líquida la concentración de tanto la proteína C reactiva (PCR) como la interleuquina-6, y opcionalmente de otro u otros marcadores, b) combinar matemáticamente los valores medidos en la etapa a) y c) correlacionar el valor combinado determinado en la etapa b) con el riesgo de progresión de la enfermedad, en el que dicho método de combinación matemática de los valores en la etapa (b) se selecciona de entre AD (es decir, análisis discriminante lineal, cuadrático, regularizado), métodos de núcleo (es decir, SVM), métodos no paramétricos (es decir, clasificadores del vecino k más próximo), CMP (cuadrados mínimos parciales), métodos basados en árboles (es decir, regresión lógica, CART, métodos de bosque aleatorio, métodos de "boosting") o modelos lineales generalizados (es decir, regresión logística).

Description

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metaloproteasa más preferente que debe utilizarse en el panel de marcadores para evaluar el riesgo de progresión de enfermedad para un paciente que presenta AR es pro-MPM3.
En lugar de las metaloproteinasas indicadas anteriormente también resulta posible utilizar sus inhibidores correspondientes, colectivamente denominados inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de matriz (=ITMP), por ejemplo MPM-1 y MPM-3 resultan inactivadas in vivo por ITMP-1, una sialoglucoproteína de 29,5 kD que forma n complejo estequiométrico 1:1 con las MPM. La relación de ITMP-1 y ITMP-2 con la destrucción del cartílago ha sido investigada en la AR (Ishiguro N. et al., Arthritis Rheum. 44:2503-2511, 2001).
El glucosaminoglicano ácido hialurónico es una de las macromoléculas esenciales para la función de una articulación. Es sintetizado por los fibroblastos y otras células especializadas del tejido conectivo. El ácido hialurónico participa en la formación de la matriz extracelular y en los contactos célula a célula. Se observan concentraciones elevadas en el líquido sinovial, en donde es responsable de la retención del agua, contribuyendo de esta manera a la lubricación de las articulaciones. En la artritis reumatoide, la síntesis del ácido hialurónico es estimulada por los mediadores proinflamatorios IL-1 y FNT-α, conduciendo a niveles séricos/plasmáticos incrementados (Sawai T. y Uzuki M., Connective Tissue 33:253-259, 2001).
En una realización preferente, el otro u otros marcadores utilizados en un método según la presente invención es un marcador genético seleccionado de entre el grupo que consiste de un alelo HLA-DR4 y un alelo HLA-DRB1, preferentemente el otro u otros marcadores genéticos es un alelo HLA-DRB1*01 y/o un alelo HLA-DRB1*04 (Goronzy J.J. et al., Arthritis and Rheumatism 50:43-54, 2004).
En una realización preferente, el otro u otros marcadores utilizados en un método según la presente invención es una puntuación radiológica, preferentemente dicha puntuación radiológica se selecciona de entre el grupo que consiste de la puntuación de Sharp, la puntuación de Sharp-Genant, la puntuación de Heijde-Sharp, la puntuación de Ratingen, la puntuación de Larsen, la puntuación de Rau y la puntuación de Herborn; la puntuación o puntuaciones radiológicas preferentes son la puntuación de Sharp-Genant y/o la puntuación de Larsen.
La “puntuación de Sharp” fue introducida por primera vez en 1971 (Sharp J.T. et al., Arthritis and Rheumatism 14:706-720, 1971) y fue elucidada adicionalmente en 1985 (Sharp J.T. et al., Arthritis and Rheumatism 28:13261335, 1985).
La “puntuación de Sharp-Genant” es una modificación de la puntuación de Sharp propuesta por Genant en 1983 (Genant H.K., Am. J. Med. 75:35-47, 1983).
La “puntuación de van der Heijde-Sharp” es una modificación de la puntuación de Sharp propuesta por van der Heijde en 1989 (van der Heijde D.M.F.M., Lancet 1:1036-1038, 1989).
La “puntuación de Larsen” puede introducida por primera vez en 1977 (Larsen A. et al., Acta Radiol. Diagn. 18:481491, 1977). La “puntuación de Rau” en ocasiones denominada “puntuación de Ratingen” es una modificación de la puntuación de Larsen (Rau R. y Wassenberg S., Z. Rheumatol. 62:555-565, 2003).
En una realización preferente, el otro u otros marcadores utilizados en un método según la presente invención es un marcador adicional de inflamación, preferentemente dicho marcador adicional de inflamación es un marcador de inflamación seleccionado de entre el grupo que consiste de proteínas S100, tasa de sedimentación de eritrocitos (TSE), AAS y selectina-E, preferentemente es AAS y/o selectina-E.
La expresión “otro marcador de inflamación” o “marcador adicional de inflamación” se utiliza para indicar que estos marcadores no son ni PCR ni IL-6.
El amiloide A sérico (=AAS) es una proteína de fase aguda de bajo peso molecular de 11,7 kDa. Es sintetizada predominantemente por el hígado en respuesta a la estimulación con IL-1, IL-6 o FNT-α y participa en la regulación de la respuesta inmunológica dependiente de las células T. En los sucesos agudos, la concentración de AAS se incrementa hasta 1.000 veces, alcanzando un miligramo por mililitro. Se utiliza para el seguimiento de la inflamación en enfermedades tan diversas como la fibrosis quística, el rechazo del injerto renal, los traumatismos o las infecciones. En la artritis reumatoide se ha utilizado en determinados casos como sustituto de la PCR, aunque la AAS todavía no está tan ampliamente aceptada.
Las proteínas S100 forman una familia constantemente creciente de proteínas de unión a Ca2+ que actualmente incluye más de 20 miembros. La estructura fisiológicamente relevante de las proteínas S100 es un homodímero aunque algunas también pueden formar heterodímeros entre sí, por ejemplo S100A8 y S100A9. Las funciones intracelulares van desde la regulación de la fosforilación de las proteínas, de actividades enzimáticas, o de la dinámica del citoesqueleto, hasta la participación en la proliferación y diferenciación celulares. Debido a que algunas proteínas S100 también son liberadas por células, también se han descrito funciones extracelulares, por ejemplo la supervivencia neuronal, la proliferación de los astrocitos, la inducción de apoptosis y la regulación de los procesos inflamatorios. S100A8, S100A9, el heterodímero S100A8/A9 y S100A12 han sido encontrados en la inflamación,
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Ejemplo 2
Determinación de las puntuaciones de Sharp-Genant
5 De cada paciente se realizaron radiografías de las manos y pies en la línea base y tras uno y dos años. La radiografías en película convencional se enviaron a Synarc (Synarc GmbH, Hamburg, Alemania), en donde las películas físicas se digitalizaron utilizando un digitalizador de alta resolución Lumiscan 200. Tras una comprobación de calidad, cada imagen fue leída por un radiólogo experimentado y puntuada según la puntuación de Sharp
10 modificada por Genant.
Puntuación morfológica de las radiografías
Se puntuaron las erosiones óseas y estrechamiento del espacio articular de manos y pies siguiendo el esquema de 15 gradación de Sharp modificado por Genant, tal como se indica posteriormente. Este esquema de gradación se basa en la técnica de puntuación de Sharp modificada por Genant.
Puntuación de erosión: se puntuaron catorce sitios en cada muñeca y mano (cuatro articulaciones interfalángicas proximales y cinco metacarpofalángicas, la articulación carpometacarpiana del pulgar, el hueso escafoides, el radio
20 distal y la cúbito distal) y seis articulaciones en cada pie (cinco articulaciones metatarsofalángicas y la articulación interfalángica del dedo I (es decir, el dedo gordo), utilizando una escala de ocho puntos de 0 a 3,5 basada en el tamaño de las erosiones y el área de hueso (ambos lados de la articulación) afectado:
0 (normal: sin erosiones) 25 0,5 (sutil pérdida de continuidad cortical u observaciones ambiguas de erosión ósea) 1,0 (leve: erosiones definitivas aunque pequeñas de uno o ambos huesos articulares, habitualmente en las áreas desnudas, afectando a <25% de las superficies articulares) 1,5 (leve a moderada: erosiones pequeñas-intermedias que afectan a <25% de las superficies articulares de uno o ambos huesos articulares) 30 2,0 (moderada: erosiones intermedias-grandes que afectan aprox. a 26% a 50% de la superficie articular de
ambos huesos articulares) 2,5 (moderada a grave: erosiones de aprox. 51% a 75% de las superficies articulares) 3,0 (grave: erosiones de aprox. 76% a 90% de las superficies articulares) 3,5 (muy grave: erosiones de 100% de las superficies articulares (destrucción total de las superficies
35 articulares)
Puntuación de estrechamiento del espacio articular (EEA). Se puntuaron trece sitios en cada muñeca y mano (articulaciones interfalángicas proximales de los dedos II a V, la articulación interfalángica del pulgar y cinco articulaciones metacarpofalángicas, articulaciones carpometacarpianas de los dedos III a V como una única unidad,
40 el espacio pericarpiano (escafoides-hueso grande y semilunar-hueso grande combinados) y la articulación radiocarpiana) y seis sitios en cada pie (cinco articulaciones metatarsofalángicas y la articulación interfalángica del dedo I (es decir, el dedo gordo)), utilizando una escala de nueve puntos entre 0 y 4:
0 (normal)
45 0,5 (estrechamiento sutil del espacio articular u observaciones ambiguas) 1,0 (leve estrechamiento del espacio articular (focal o menor)) 1,5 (estrechamiento leve a moderado del espacio articular) 2,0 (estrechamiento moderado del espacio articular) 2,5 (estrechamiento moderado a grave del espacio articular)
50 3,0 (estrechamiento grave del espacio articular) 3,5 (estrechamiento grave del espacio articular a anquilosis) 4,0 (anquilosis clara)
Manos/muñecas: las puntuaciones individuales de cada articulación se suman separadamente para crear una
55 puntuación total de erosión y una puntuación EEA total para las manos/muñecas. La puntuación máxima de erosión total para las manos/muñecas es (14 x 3,5 máximo por cada articulación) x 2 = 98. La puntuación EEA total máxima es (13 x 4 máximo por articulación) x 2 = 104. Para proporcionar el mismo peso a erosiones y estrechamiento del espacio articular, se normaliza cada suma a una escala de 0 a 100. La puntuación E es la suma de las puntuaciones de erosión y la puntuación J es la suma de las puntuaciones EEA para ambas manos, de donde se calculan las
60 puntuaciones normalizadas de la manera siguiente:
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Claims (1)

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