ES2539618T3 - Nuevo procedimiento de síntesis de (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo y su utilización en la síntesis de ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. - Google Patents
Nuevo procedimiento de síntesis de (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo y su utilización en la síntesis de ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): **Fórmula** caracterizado porque el compuesto de fórmula (IX): **Fórmula** se somete a una reacción de acoplamiento con acrilonitrilo en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, una base y un agente de transferencia de fase, en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (I).
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevo procedimiento de síntesis de (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo y su utilización en la síntesis de ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo, de fórmula (I): 5
y a su aplicación en la síntesis de ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de fórmula (I) obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención es útil para la síntesis de ivabradina, de fórmula (II): 10
o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
que se puede transformar en una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, 15 trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en uno de sus hidratos.
La ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy 20 interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de las diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca. 25
En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato.
Dicha patente describe la preparación de ivabradina a partir de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo,de fórmula (III): 30
que se transforma en un compuesto de fórmula (IV):
el cual se desdobla para obtener el compuesto de fórmula (V):
que se somete a reacción con el compuesto de fórmula (VI): 5
para obtener el compuesto de fórmula (VII):
cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina, que se transforma después en su clorhidrato. 10
En Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76 se describe la preparación del compuesto de fórmula (III) a partir de (3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrilo, de fórmula (VIII):
Por tanto, el compuesto de fórmula (I), precursor del compuesto de fórmula (VIII), es un producto intermedio clave para la síntesis de ivabradina. 15
La solicitud de patente DE 2 303 919 describe la preparación del compuesto de fórmula (I) a partir de 3,4-dimetoxibenzaldehído con un rendimiento del 74%.
Teniendo en cuenta el interés industrial de la ivabradina y sus sales, era imprescindible encontrar un procedimiento eficiente que permitiera acceder al (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo, de fórmula (I), con un excelente rendimiento. 20
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):
caracterizado porque el compuesto de fórmula (IX):
se somete a una reacción de acoplamiento con acrilonitrilo en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, una base y un agente de transferencia de fase en un disolvente orgánico, 5 para obtener el compuesto de fórmula (I).
Entre los catalizadores de paladio que pueden utilizarse para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, diacetato de paladio, paladio sobre carbono y dicloruro de paladio.
Preferentemente, el catalizador de paladio utilizado para la transformación del compuesto de 10 fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es el paladio sobre carbono.
Entre los ligandos que pueden utilizarse para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, trifenilfosfina y tri(o-tolil)fosfina.
Preferentemente, el ligando utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en 15 el compuesto de fórmula (I) es tri(o-tolil)fosfina.
Entre las bases que pueden utilizarse para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, trietilamina, acetato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio.
Preferentemente, la base utilizada para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el 20 compuesto de fórmula (I) es acetato de sodio.
Entre los agentes de transferencia de fase que pueden utilizarse para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, bromuro de tetrabutilamonio y cloruro de tetrabutilamonio.
Preferentemente, el agente de transferencia de fase utilizado para la transformación del 25 compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es bromuro de tetrabutilamonio.
Entre los disolventes orgánicos que pueden utilizarse para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa,N,N-dimetilacetamida y N,N-dimetilformamida.
Preferentemente, el disolvente utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) 30 en el compuesto de fórmula (I) es N,N-dimetilacetamida.
La transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 100ºC y 170ºC.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (VIII) a partir del compuesto de fórmula (I), preparado según el procedimiento descrito 35 más arriba, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (I):
se transforma en un compuesto de fórmula (X):
por una reacción de reducción,
y éste se transforma en un compuesto de fórmula (VIII): 5
mediante una reacción de bromación.
La reacción de reducción del compuesto de fórmula (I) se puede llevar a cabo en bajo condiciones descritas para el derivado bromado correspondiente en la solicitud de patente CN 101 407 474 y en la publicación J Chem. Res. 2009 (7),420-422. 10
La reacción de bromación del compuesto de fórmula (X) se puede llevar a cabo bajo las condiciones descritas en relación con compuestos semejantes en las publicaciones J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1985, 2151-2154 y J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1991, 1749-1754.
La preparación del compuesto de fórmula (VIII) por una reacción de bromación del compuesto de fórmula (X) también ha sido descrita, en presencia de dibromo en ácido acético, en J. Org. 15 Chem 1972, vol. 37, n° 21, pp 3374-3376, con un rendimiento del 48%.
La presente invención se refiere también a un procedimiento de síntesis de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (I) preparado según el procedimiento de la invención y transformado en el compuesto de fórmula (VIII) según la cadena de reacciones descrita más arriba. A continuación, el compuesto de fórmula (VIII) se transforma en un compuesto de fórmula (III) 20 siguiendo las enseñanzas del estado anterior de la técnica (Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76), mediante una reacción de ciclación intramolecular en medio básico; transformándose dicho compuesto de fórmula (III) a continuación en ivabradina según el procedimiento descrito en el documento EP 0 534 859.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. 25
Los puntos de fusión se han medido con un aparato BÜCHI Melting Point B-545 (Volt. 230VAC, Freq. 50/60 Hz, Power max. 220W).
Lista de las abreviaturas utilizadas
DMAC: N,N-dimetilacetamida
P.F.: punto de fusión 30
THF: tetrahidrofurano
Ejemplo 1: (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo
Se prepara una mezcla de 5 g de 4-bromo-1,2-dimetoxibenceno (3,31 ml, 23 mmol), 3,2 g de acrilonitrilo (3,9 ml, 60 mmol, 2,6 eq.), 2,3 g de acetato de sodio (27,6 mmol, 1,2 eq.), 7,4 g de bromuro de tetrabutilamonio (23 mmol, 1 eq.), 0,7 g de tri(o-tolil)fosfina (2,3 mmol, 0,1 eq.) y 4,9 g de paladio al 5% sobre carbono (2,3 mmol, 0,1 eq.) en 25 ml de DMAC. La suspensión negra 5 se agita a reflujo durante 12 horas. El medio de reacción se lleva a temperatura ambiente y se filtra. El residuo sólido se enjuaga dos veces con tolueno. Los filtrados se reúnen y se evaporan bajo presión reducida. El producto bruto de reacción se purifica en columna de sílice (eluyente: metilciclohexano:acetato de etilo 6:4) para obtener 1,4 g del producto previsto. Rendimiento = 33%; P.F.= 92-99ºC 10
Ejemplo 2: 3-(3,4-dimetoxifenil)propanonitrilo
A una solución de 1 g (5,3 mmol) de (2E)-3-(3,4-dimetoxifenil)prop-2-enonitrilo en 9,3 ml de piridina y 2,8 ml de metanol se añaden poco a poco 0,24 g de NaBH4 (6,3 mmol, 1,2 eq.). El medio de reacción se calienta a reflujo durante 9 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el medio de reacción se añade a una solución de 9 ml de ácido clorhídrico al 37% en 15 24 g de hielo. La solución se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen y el disolvente se evapora bajo presión reducida para obtener 0,82 g de un aceite pardo rojizo, que cristaliza. Rendimiento = 82%; P.F. = 47-48ºC
Ejemplo 3: 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrilo
El compuesto indicado en el título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la 20 publicación J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1985, 2151-2154 para la preparación de 3-(2-bromo-5,6-dimetoxifenil)propanonitrilo):
A una mezcla de 21 g 3-(3,4-dimetoxifenil)propanonitrilo, 10,3 g de acetato de sodio y 400 ml de ácido acético se añaden 20 g de dibromo en 50 ml de ácido acético. El medio de reacción se agita durante una noche y después se vierte en agua y se extrae con 25 benceno. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y después con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El producto de reacción bruto se purifica en columna de sílice (eluyente: benceno) y el producto obtenido se recristaliza en etanol para obtener 19,3 g del producto previsto.
Rendimiento = 65%; P.F. : 78-80ºC 30
Ejemplo 4: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo
Según Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76.
A una solución de NaNH2, preparada a partir de 200 ml de NH3 líquido y 1 g de Na (catalizador FeCl3), se añaden en porciones 5,4 g de 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrilo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de evaporar el exceso 35 de NH3 se añaden 2 g de NH4Cl y 200 ml de agua en porciones. Los cristales grises formados se recogen y recristalizan en etanol para obtener 2,38 g del producto previsto. Rendimiento = 74%; P.F. = 84-85ºC
Ejemplo 5: 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina
Segúnel documento EP 0 534 859. 40
Etapa 1: clorhidrato de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina
A una solución de 25 g de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo en 250 ml de THF se añaden, gota a gota y bajo agitación a temperatura ambiente, 312 ml de una solución molar de borano en complejo con THF. Se deja en contacto durante 12 horas, después se
añaden 200 ml de etanol y se agita durante 1 hora. Luego se añaden gota a gota 100 ml de éter clorhídrico 3,3N. Se obtienen 27,7 g del producto previsto. Rendimiento = 90%; P.F. = 205ºC
Etapa 2: (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)carbamato de etilo
Se cuelan 1,5 ml de cloroformiato de etilo sobre una suspensión de 3,4 g del compuesto 5 obtenido en la etapa 1 de 4,5 ml de trietilamina y 50 ml de diclorometano. Se deja una noche bajo agitación a temperatura ambiente y después se lava con agua y ácido clorhídrico 1N. Luego se seca y el disolvente se evapora en seco. Se obtienen 3,2 g de un aceite correspondiente al producto previsto. Rendimiento = 80%
Etapa 3: 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina 10
A una suspensión de 0,9 g de LiAlH4 en 20 ml de THF se añaden 3,2 g del compuesto obtenido en la etapa 2 en solución en 30 ml de THF. La mezcla se lleva a reflujo 1 hora y 30 minutos y después se hidroliza con 0,6 ml de agua y 0,5 ml de sosa al 20%, y finalmente con 2,3 ml de agua. A continuación, las sales minerales se filtran, se enjuagan con THF y después el filtrado obtenido se evapora en seco. Se obtienen 2,3 g del compuesto previsto. Rendimiento = 92% 15
Ejemplo 6: (7S)-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina
Según el documento EP 0 534 859.
Se hace reaccionar 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amina con una cantidad equimolar de ácido (d) canfosulfónico en etanol. Después de evaporar el disolvente en vacío, la sal se recristaliza una primera vez en acetato de etilo y después en acetonitrilo, hasta la 20 obtención del enantiómero buscado con una pureza óptica superior al 99% (evaluación mediante HPLC en columna Chiralcel ® OD).
Ejemplo 7: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Según el documento EP 0 534 859. 25
La solución de la sal de (d) canfosulfonato obtenida en el ejemplo 6 en acetato de etilo se lleva a pH básico con hidróxido de sodio y después la fase orgánica se separa, se lava, se seca sobre Na2SO4 y se evapora.
A continuación, una mezcla compuesta por 5,6 g de carbonato de potasio, 2,2 g de la amina arriba indicada en 100 ml de acetona y 4 g de 3-(3-yodopropil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-30 benzazepin-2-ona se lleva a reflujo durante 18 horas.
Se evapora el disolvente en vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo y luego se extrae con ácido clorhídrico 3N.
La fase acuosa decantada se lleva a pH básico con hidróxido de sodio, después se extrae con acetato de etilo. Después de lavarla hasta neutralidad y secarla sobre MgSO4, se evapora en 35 vacío para obtener 4,5 g de un aceite, que se purifica en columna de sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol (90/10).Rendimiento = 64%
Ejemplo 8: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Según el documento EP 0 534 859. 40
5 g de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona en 50 ml de ácido acético glacial se hidrogenan en un aparato de Parr, bajo una presión de 4,9 bar de hidrógeno, a temperatura ambiente, durante
24 horas, en presencia de 1 g de hidróxido de paladio al 10%. El catalizador se filtra, el disolvente se evapora y después el residuo seco se recoge en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra en vacío y después el residuo se purifica en columna de sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol (95/5). 5
Después de recristalización en acetato de etilo se obtienen 2 g del compuesto previsto. Rendimiento = 40%; P.F. = 101-103ºC.
Claims (14)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 REIVINDICACIONES1. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):caracterizado porque el compuesto de fórmula (IX):se somete a una reacción de acoplamiento con acrilonitrilo en presencia de un 5 catalizador de paladio, un ligando, una base y un agente de transferencia de fase, en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (I). - 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de paladio utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre diacetato de paladio, paladio sobre carbono y dicloruro 10 de paladio.
- 3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador de paladio utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es paladio sobre carbono.
- 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el 15 ligando utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre trifenilfosfina y tri(o-tolil)fosfina.
- 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el ligando utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es tri(o-tolil)fosfina. 20
- 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la base utilizada para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre trietilamina, acetato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio.
- 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la base utilizada para la 25 transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es acetato de sodio.
- 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el agente de transferencia de fase utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre bromuro de 30 tetrabutilamonio y cloruro de tetrabutilamonio.
- 9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el agente de transferencia de fase utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es bromuro de tetrabutilamonio.
- 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el 35 disolvente orgánico utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en elcompuesto de fórmula (I) se selecciona entre N,N-dimetilacetamida y N,N-dimetilformamida.
- 11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el disolvente utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) es N,N-dimetilacetamida. 5
- 12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la transformación del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo a una temperatura entre 100ºC y 170ºC.
- 13. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) obtenido se transforma a continuación en un compuesto de fórmula (X): 10mediante una reacción de reducción,y éste se transforma en un compuesto de fórmula (VIII):mediante una reacción de bromación. 15
- 14. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos, caracterizado porque: el compuesto de fórmula (IX) se transforma en el compuesto de fórmula (I) según el procedimiento de la reivindicación 1, el compuesto de fórmula (I) se transforma a continuación en el compuesto de fórmula 20 (VIII) según el procedimiento de la reivindicación 13, el compuesto de fórmula (VIII) se transforma a continuación en ivabradina, que se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, 25 maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en uno de sus hidratos.
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