ES2536534T3 - Agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático - Google Patents
Agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático Download PDFInfo
- Publication number
- ES2536534T3 ES2536534T3 ES11812616.8T ES11812616T ES2536534T3 ES 2536534 T3 ES2536534 T3 ES 2536534T3 ES 11812616 T ES11812616 T ES 11812616T ES 2536534 T3 ES2536534 T3 ES 2536534T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- atom
- agent
- hydrogen atom
- pregabalin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 28
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 35
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 11
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 51
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 51
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 25
- -1 n-propyloxy group Chemical group 0.000 description 25
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000008790 seltzer Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 238000000846 Bartlett's test Methods 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XTMOQAKCOFLCRZ-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidophenyl) 4-nitrooxybutanoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(=O)CCCO[N+]([O-])=O)C=C1 XTMOQAKCOFLCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N benfotiamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)SC(/CCOP(O)(O)=O)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N 0.000 description 1
- 229960002873 benfotiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037074 physically active Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940039040 pregabalin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001990 thiamine group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Agente a utilizar en el tratamiento y la profilaxis del dolor neuropático, comprendiendo dicho agente como ingredientes eficaces un derivado de ciclohexano representado por la fórmula (I) siguiente:**Fórmula** [en el que A es un sustituyente representado por las fórmulas 15 (IIa) o (IIb):**Fórmula** R1 y R2 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo; R5 y R6 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo hidroxilo o un grupo alquil C2-C5-carboniloxi, o, de manera opcional, forman juntos un grupo oxo; R7 y R8 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z es un átomo de nitrógeno o un grupo metino] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un ligando α2δ de los canales de calcio.
Description
15
25
35
45
55
65 E11812616
08-05-2015
DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático
SECTOR TÉCNICO
La presente invención se refiere a un agente terapéutico o un agente profiláctico para el dolor neuropático.
TÉCNICA ANTERIOR
El dolor neuropático (también denominado dolor neurogénico) significa un dolor que es causado por un trastorno o una enfermedad en el sistema nervioso somatosensorial periférico o central y que resulta de una lesión directa, compresión, o similares, en el tejido nervioso sin ningún estímulo dañino para un nociceptor.
Como fármaco terapéutico para el dolor neuropático, se han utilizado anticonvulsivos, antidepresivos y agentes ansiolíticos, así como antiepilépticos, incluyendo la pregabalina y la gabapentina, que son ligandos α2δ de los canales de calcio (documento que no es de patente 1). Entre éstos, la pregabalina es un fármaco terapéutico estándar mundial para el dolor neuropático, pero se ha sabido que la administración de pregabalina causa con frecuencia efectos secundarios, tales como mareos, somnolencia, ataxia, debilidad y similares, que se cree que se basan en los efectos inhibidores sobre el sistema nervioso central (documento que no es de patente 2).
A efectos de reducir la dosis de pregabalina o gabapentina, se ha estudiado la utilización combinada de estos ligandos α2δ de los canales de calcio con varios fármacos en los últimos años, y se ha descrito que se puede obtener un efecto analgésico sinérgico mediante la utilización combinada, por ejemplo, de un ligando α2δ de los canales de calcio con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo (documento de patente 1) o con otros fármacos (documentos de patente 2 a 10 y documentos que no son de patente 8 a 12), o mediante la utilización combinada de gabapentina con un analgésico no opioide acetaminofeno (documento que no es de patente 3) o nitro-paracetamol (documento que no es de patente 4), o con un analgésico opioide oxicodona (documento que no es de patente 5) o morfina (documento que no es de patente 13), o con un derivado de la vitamina B1 benfotiamina (documento que no es de patente 6) o la vitamina B12 cianocobalamina (documento que no es de patente 6). Además, también se ha descrito que se puede obtener un efecto analgésico sinérgico mediante la utilización combinada de 3 fármacos, gabapentina, donepezil (inhibidor de la colinesterasa) y duloxetina (inhibidor de recaptación de serotonina y noradrenalina) (documento que no es de patente 7).
DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR
DOCUMENTOS DE PATENTE
Documento de patente 1: WO 04/016259 Documento de patente 2: WO 10/025931 Documento de patente 3: WO 09/021058 Documento de patente 4: WO 08/079727 Documento de patente 5: WO 08/079720 Documento de patente 6: WO 07/090661 Documento de patente 7: WO 05/102390 Documento de patente 8: WO 05/025675 Documento de patente 9: WO 01/024792 Documento de patente 10: WO 01/013904 Documento de patente 11: WO 10/050577
DOCUMENTOS QUE NO SON DE PATENTE
Documento que no es de patente 1: Dooley y otros, Trends Pharmacol Sci, 2007, volumen 28, pág. 75 Documento que no es de patente 2: Zaccara y otros, Seizure, 2008, volumen 17, pág. 405 Documento que no es de patente 3: Hama y otros, Neuropharmacology, 2010, volumen 58, pág. 758 Documento que no es de patente 4: Curros-Criado y otros, Br J Pharmacol, 2009, volumen 158, pág. 601 Documento que no es de patente 5: Hanna y otros, Eur J Pain, 2008, volumen 12, pág. 804 Documento que no es de patente 6: Mixcoatl-Zecuatl y otros, Methods Find Exp Clin Pharmacol, 2008, volumen 30, pág. 431 Documento que no es de patente 7: Hayashida y otros, Eur J Pharmacol, 2008, volumen 598, pág. 21 Documento que no es de patente 8: Tomic y otros, Eur J Pharmacol, 2010, volumen 628, pág. 75 Documento que no es de patente 9: Park y otros, J Korean Med Sci, 2008, volumen 23, pág. 678 Documento que no es de patente 10: Imai y otros, Eur J Pharmacol, 2008, volumen 588, pág. 244 Documento que no es de patente 11: Codd y otros, Pain, 2008, volumen 134, pág. 254 Documento que no es de patente 12: Hayashida y otros, Anesthesiology, 2007, volumen 106, pág. 1213 Documento que no es de patente 13: De la O-Arciniega y otros, Pharmacol Biochem Behav, 2009, volumen 92, pág. 457
15
25
35 E11812616
08-05-2015
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCIÓN
Sin embargo, en la terapia de combinación con un ligando α2δ de los canales de calcio, dado que dicha terapia está diseñada para reducir los efectos secundarios del ligando α2δ de los canales de calcio per se, existen actualmente casos en los que no se muestra un efecto analgésico de manera suficiente debido a la dosis reducida del ligando α2δ de los canales de calcio, y casos en los que aparecen nuevos efectos secundarios debido a la mayor dosis del fármaco utilizado en combinación con aquel. Por ejemplo, en la utilización combinada de gabapentina y morfina, se ha descrito que se produce un deterioro en la coordinación motora a una dosis suficiente para obtener el efecto analgésico sinérgico (documento que no es de patente 13). Por lo tanto, se ha pensado que, incluso en el caso de la utilizar cualquier otro fármaco en combinación con aquel, es difícil evitar la aparición de efectos secundarios en el sistema nervioso central, a la vez que se obtiene el efecto analgésico sinérgico.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es dar a conocer un agente terapéutico o un agente profiláctico para el dolor neuropático, mediante el cual se obtiene un efecto analgésico mejorado de forma sinérgica a una dosis a la que un ligando α2δ de los canales de calcio no produce ningún efecto secundario, y que el agente no produce ningún efecto secundario nuevo en el sistema nervioso central.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS
Los presentes inventores han estudiado de manera intensa a efectos de resolver los problemas descritos anteriormente y han descubierto que, cuando se utiliza un ligando α2δ de los canales de calcio en combinación con un derivado de ciclohexano que muestra un efecto analgésico excelente contra el dolor neuropático, el efecto analgésico contra el dolor neuropático se mejora de manera sinérgica sin exacerbar los efectos secundarios del ligando α2δ de los canales de calcio en el sistema nervioso central.
Es decir, la presente invención da a conocer un agente terapéutico o un agente profiláctico para el dolor neuropático, comprendiendo dicho agente como ingredientes eficaces un derivado de ciclohexano representado por la siguiente fórmula (I):
[en el que A es un sustituyente representado por las fórmulas (IIa) o (IIb):
R1 y R2 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo; R5 y R6 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo hidroxilo o un grupo alquil C2-C5-carboniloxi, o, de manera opcional, forman juntos un grupo oxo; R7 y R8 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Z es un átomo de nitrógeno o un grupo metino.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un ligando α2δ de los canales de calcio.
15
25
35
45 E11812616
08-05-2015
En el derivado de ciclohexano descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es preferente que R1 y R2 sean cada uno, de manera independiente un grupo trifluorometilo, un grupo metilo o un grupo metoxi; que R3 sea un átomo de hidrógeno; R4 sea un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo; y R5 y R6 sean cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo hidroxilo o un grupo acetiloxi (o R5 y R6, de manera opcional, pueden formar juntos un grupo oxo).
El ligando α2δ de los canales de calcio mencionado anteriormente es, de manera preferente pregabalina o gabapentina, de manera más preferente pregabalina.
EFECTOS DE LA INVENCIÓN
El agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático de la presente invención pueden, a la vez que se reduce la dosis del ligando α2δ de los canales de calcio, incrementar de manera sinérgica el efecto analgésico que tiene el ligando α2δ de los canales de calcio, y reducir de manera drástica la aparición de los efectos secundarios en el sistema nervioso central.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra el efecto de la utilización combinada del compuesto 3 y pregabalina en el modelo de ratón Seltzer (cambios en 1 hora, 2 horas y 3 horas después de la administración oral). La figura 2-A muestra el efecto de la utilización combinada del compuesto 3 y pregabalina en el modelo de ratón Seltzer (1 hora después de la administración oral). La figura 2-B muestra el efecto de la utilización combinada del compuesto 3 y pregabalina en el modelo de ratón Seltzer (2 horas después de la administración oral). La figura 3 muestra el efecto de la utilización combinada del compuesto 3 y pregabalina en la prueba de correr en rueda de ratón (de 0,5 a 1,5 horas después de la administración oral). La figura 4 muestra el efecto de la administración de pregabalina sola en el modelo de ratón Seltzer (1 hora después de la administración oral). La figura 5 muestra el efecto de la administración de pregabalina sola en la prueba de correr en rueda de ratón (de 0,5 a 1,5 horas después de la administración oral).
MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
El agente terapéutico o el agente profiláctico para el dolor neuropático de la presente invención se caracteriza por comprender como ingredientes eficaces un derivado de ciclohexano representado por la fórmula (I) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un ligando α2δ de los canales de calcio
[en el que A es un sustituyente representado por las fórmulas (IIa) o (IIb):
R1 y R2 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un
4 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55 E11812616
08-05-2015
átomo de flúor, un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo; R5 y R6 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo hidroxilo o un grupo alquil C2-C5-carboniloxi, o, R5 y R6, de manera opcional, pueden formar juntos un grupo oxo; R7 y R8 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Z es un átomo de nitrógeno o un grupo metino.
El término "grupo alquilo C1-C4" significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y entre los ejemplos del mismo se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo y un grupo terc-butilo.
El término "grupo alcoxi C1-C4" significa un grupo alquiloxi lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y entre los ejemplos del mismo se incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo ciclopropiloxi, un grupo n-butoxi, un grupo sec-butoxi y un grupo terc-butoxi.
El término "grupo haloalquilo C1-C3" significa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en el que una parte o todos los átomos de hidrógeno en el grupo están sustituidos por un átomo o átomos de halógeno (el átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo), y entre los ejemplos del mismo se incluyen un grupo monoclorometilo, un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo y un grupo pentafluoroetilo.
Entre los ejemplos del "grupo alquil C2-C5-carboniloxi" se incluyen un grupo acetiloxi, un grupo etanoiloxi, un grupo propanoiloxi, un grupo isopropanoiloxi, un grupo butanoiloxi, un grupo isobutanoiloxi y un grupo pivaloiloxi.
En la fórmula (I), A es, de manera preferente la fórmula (IIa); Y es, de manera preferente un átomo de oxígeno; y Z es, de manera preferente un grupo metino.
R1 es, de manera preferente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi o un grupo isopropiloxi, de manera más preferente, un grupo trifluorometilo, un grupo metilo o un grupo metoxi, y, de manera aún más preferente, un grupo metilo.
R2 es, de manera preferente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi o un grupo isopropiloxi, y, de manera más preferente, un grupo metoxi.
R3 es, de manera preferente un átomo de hidrógeno; y R4 es de manera preferente un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo, y, de manera más preferente un grupo hidroxilo.
R5 es, de manera preferente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo hidroxilo, un grupo acetiloxi, un grupo propanoiloxi, un grupo butanoiloxi o un grupo isobutanoiloxi, de manera más preferente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, y, de manera aún más preferente, un grupo hidroxilo.
R6 es, de manera preferente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo hidroxilo, un grupo acetiloxi, un grupo propanoiloxi, un grupo butanoiloxi o un grupo isobutanoiloxi, de manera más preferente, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, y, de manera aún más preferente, un átomo de hidrógeno. R5 y R6, de manera opcional, pueden formar juntos un grupo oxo.
R7 y R8 son cada uno de manera preferente un átomo de hidrógeno.
Entre los derivados de ciclohexano representados por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo denominado como compuesto (I)), los ejemplos específicos preferentes se muestran en la tabla 1, pero la presente invención no está limitada por éstos.
E11812616
08-05-2015
[Tabla 1-1] E11812616
08-05-2015
[Tabla 1-2] E11812616
08-05-2015
[Tabla 1-3]
60
65 E11812616
08-05-2015
[Tabla 1-4]
45
50
55
60
65
E11812616
08-05-2015
[Tabla 1-5]
45 El compuesto (I) incluye todos los enantiómeros y mezclas de los mismos en los casos en los que el compuesto (I) tiene un carbono o carbonos asimétricos.
El compuesto (I) incluye todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos en los casos en los que el compuesto
(I) tiene un estereoisómero o estereoisómeros.
Entre los ejemplos del ligando α2δ de los canales de calcio a utilizar en combinación con el compuesto (I) en la presente invención se incluyen la pregabalina (ácido S-(+)-4-amino-3-(2-metilpropil)butanoico o ácido (S)-3-(aminometil)-5-(metilhexanoico)) y la gabapentina (ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético o ácido 2-[1-(aminometil)ciclohexano]acético), y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Es preferente la
55 pregabalina o la gabapentina, y la pregabalina es más preferente.
Entre los ejemplos de la "sal farmacéuticamente aceptable" se incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido fosfórico y sal de ácido bromhídrico; sales de ácidos orgánicos, tales como sal de ácido oxálico, sal de ácido malónico, sal de ácido cítrico, sal de ácido fumárico, sal de ácido láctico, sal de ácido málico, sal de ácido succínico, sal de ácido tartárico, sal de ácido acético, sal del ácido trifluoroacético, sal de ácido maleico, sal de ácido glucónico, sal de ácido benzoico, sal de ácido ascórbico, sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido p-toluenosulfónico y sal de ácido cinámico; sales de bases inorgánicas, tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio y sal de amonio; y sales de bases orgánicas, tales como sal de metilamina, sal de dietilamina, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridinio, sal de
65 trietanolamina, sal de etilendiamina y sal de guanidina. Además, el compuesto (I) puede formar un hidrato o un solvato, y los polimorfos cristalinos también están incluidos en el mismo.
15
25
35
45
55
65 E11812616
08-05-2015
El compuesto (I) se puede sintetizar, por ejemplo, según un procedimiento como el descrito en un documento publicado (WO 10/050577).
El ligando α2δ de los canales de calcio se puede sintetizar, por ejemplo, según un procedimiento como el descrito en un documento publicado (JP 51-88940 A, JP 7-508288 A o JP 2004-536873 A).
Un agente terapéutico o un agente profiláctico para el dolor neuropático que comprende como ingredientes eficaces el compuesto (I) y un ligando α2δ de los canales de calcio también muestra un efecto analgésico excelente cuando se administra a un mamífero que no sea humano. Entre los ejemplos del mamífero que no es humano se incluyen ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja y mono.
Entre los ejemplos del "dolor neuropático" se incluyen dolor por cáncer, dolor herpético, neuralgia postherpética, neuralgia relacionada con el SIDA, neuralgia trigeminal y dolor neuropático diabético.
En cuanto a un modo de administración de un agente terapéutico o un agente profiláctico para el dolor neuropático que comprende como ingredientes eficaces el compuesto (I) y un ligando α2δ de los canales de calcio, se pueden administrar una mezcla de ambos ingredientes, es decir, un fármaco combinación de ambos por vía oral o parenteral en su propio estado o después de combinarla adicionalmente con un portador que es aceptable como producto farmacéutico. De manera alternativa, el compuesto (I) y un ligando α2δ de los canales de calcio se pueden preparar de forma individual como fármacos únicos, no como un fármaco combinación, y, a continuación, éstos se pueden administrar al mismo tiempo tal como están o después de combinar adicionalmente cada uno de ellos con un portador que es aceptable como producto farmacéutico. Además, los fármacos únicos individuales también se pueden administrar, de manera que uno de los fármacos únicos se administra después del otro en un intervalo apropiado. En estos casos, las formas de dosificación y las vías de administración de los fármacos únicos individuales no es necesario que sean iguales, y pueden ser diferentes entre sí. El "intervalo apropiado" tal como se mencionó anteriormente puede confirmarse clínicamente o mediante experimentos con animales.
Entre los ejemplos de la forma de dosificación en los casos en que el compuesto (I) y un ligando α2δ de los canales de calcio se administran por vía oral como fármacos únicos individuales o como un fármaco combinación se incluyen comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos de azúcar y comprimidos recubiertos con película), pastillas, gránulos, polvos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas), jarabes, emulsiones y suspensiones; y entre los ejemplos de la forma de dosificación en los casos en que se administran por vía parenteral se incluyen soluciones para inyección, agentes de impregnación, gotas y supositorios. Además, también es eficaz combinar el ingrediente o ingredientes eficaces con una base apropiada (por ejemplo, un polímero de ácido butírico, un polímero de ácido glicólico, un copolímero de ácido butírico y ácido glicólico, una mezcla de un polímero de ácido butírico y un polímero de ácido glicólico, un éster de ácido graso de poliglicerol o similares) para formar una formulación o formulaciones de liberación controlada.
La preparación de los fármacos únicos o un fármaco combinación del compuesto (I) y un ligando α2δ de los canales de calcio en la forma de dosificación mencionada anteriormente puede llevarse a cabo según un procedimiento de producción conocido que se utiliza habitualmente en el sector de la formulación de productos farmacéuticos. En este caso, los fármacos se pueden producir de manera que contienen en el mismo, según sea necesario, un excipiente, un aglutinante, un lubricante, un disgregante, un edulcorante, un surfactante, un agente de suspensión, un emulsionante y/o similares, que se utilizan habitualmente en el sector de la formulación de productos farmacéuticos.
Los fármacos solos o un fármaco combinación del compuesto (I) y un ligando α2δ de los canales de calcio se pueden preparar en forma de comprimidos de manera que contienen en los mismos un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante y/o similares; o en forma de pastillas o gránulos de manera que contienen en los mismos un excipiente, un aglutinante, un disgregante y/o similares. Además, los fármacos solos o el fármaco combinación se pueden preparar en forma de polvos o cápsulas de manera que contienen en los mismos un excipiente y/o similar; en forma de jarabes de manera que contienen en los mismos un edulcorante y/o similar; o en forma de emulsiones o suspensiones de manera que contienen en los mismos un surfactante, un agente de suspensión, un emulsionante y/o similares.
Entre los ejemplos del excipiente mencionado anteriormente se incluyen lactosa, glucosa, almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, gliciriza en polvo, manitol, bicarbonato sódico, fosfato de calcio y sulfato de calcio.
Entre los ejemplos del aglutinante mencionado anteriormente se incluyen una solución de pasta de almidón, una solución de goma arábiga, una solución de gelatina, una solución de tragacanto, una solución de carboximetilcelulosa, una solución de alginato de sodio y glicerina.
Entre los ejemplos del disgregante mencionado anteriormente se incluyen almidón y carbonato de calcio.
Entre los ejemplos del lubricante mencionado anteriormente se incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio y talco purificado.
15
25
35
45
55
65 E11812616
08-05-2015
Entre los ejemplos del edulcorante mencionado anteriormente se incluyen glucosa, fructosa, azúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina y jarabe simple.
Entre los ejemplos del surfactante mencionado anteriormente se incluyen lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, éster de ácido monograso de sorbitán y polioxil 40 estearato.
Entre los ejemplos del agente de suspensión mencionado anteriormente se incluyen goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y bentonita.
Entre los ejemplos del emulsionante mencionado anteriormente se incluyen goma arábiga, tragacanto, gelatina y polisorbato 80.
Además, en la preparación de fármacos únicos o un fármaco combinación del compuesto (I) y un ligando α2δ de los canales de calcio en la forma de dosificación mencionada anteriormente, se pueden añadir en los mismos un colorante, un conservante, un agente aromático, un corrector, un estabilizador, un espesante y/o similares, que se utilizan habitualmente en el sector de la formulación de productos farmacéuticos.
La dosis diaria de la formulación que comprende un ligando α2δ de los canales de calcio varía dependiendo del estado y el peso corporal del paciente, el tipo de inhibidor, la vía de administración y/o similares. Por ejemplo, en los casos en que se administra gabapentina por vía oral, es preferente que la administración se lleve a cabo en una cantidad de 10 a 3.600 mg por adulto (peso corporal: aproximadamente 60 kg), una vez o hasta tres veces de forma dividida; y en los casos en que se administra pregabalina por vía oral, es preferente que la administración se lleve a cabo en una cantidad de 5 a 600 mg por adulto (peso corporal: aproximadamente 60 kg), una vez o hasta tres veces de forma dividida. Con respecto a la dosis diaria de la formulación que comprende el compuesto (I), por ejemplo, en los casos en que la formulación se administra por vía oral, es preferente que la administración se lleve a cabo en una cantidad de 1 a 1.000 mg por adulto (peso corporal: aproximadamente 60 kg), una vez o hasta tres veces de forma dividida; y, en los casos en que se administra la formulación por vía parenteral, es preferente que, si la formulación es una solución para inyección, la administración se lleve a cabo en una cantidad de 0,01 a 100 mg por 1 kg de peso corporal mediante inyección intravenosa.
EJEMPLOS
La presente invención se describirá a continuación de manera más concreta mediante un ejemplo de la misma. Sin embargo, la presente invención no se limita al siguiente ejemplo.
(Ejemplo 1) Efecto combinado del compuesto (I) y el ligando α2δ de los canales de calcio en el modelo de ratón con dolor neuropático
Para la evaluación, se utilizaron 7 u 8 ratones ICR macho de 5 semanas para un grupo experimental. Los modelos de ratón con dolor neuropático se prepararon según el método de Seltzer (Seltzer y otros, Pain, 1990, volumen 43, pág. 205; Malmberg y otros, Pain, 1998, volumen 76, pág. 215). Es decir, se expuso el nervio ciático en la región femoral de la pata posterior derecha de cada ratón bajo anestesia, y el nervio ciático se ligó fuertemente por triplicado con sutura de seda de 8-0 (NATSUME SEISAKUSHO) bajo el microscopio, de manera que sólo la mitad del grosor del nervio estaba atrapado en la ligadura.
Como compuesto de prueba, se seleccionó el 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)ciclohexan-cis-1,4-diol (en lo sucesivo denominado como compuesto 3), que se representó mediante la siguiente fórmula y estaba incluido en el compuesto (I).
Como ligando α2δ de los canales de calcio, se seleccionó la pregabalina.
Los modelos de ratón con dolor neuropático se dividieron en 4 grupos; un grupo tratado con vehículo (vehículo en la figura 1 y la figura 2), un grupo tratado con 3 mg/kg de pregabalina sola (pregabalina en la figura 1 y la figura 2), un grupo tratado con 0,3 mg/kg del compuesto 3 solo (compuesto 3 en la figura 1 y la figura 2), y un grupo tratados concomitantemente con 3 mg/kg de pregabalina y 0,3 mg/kg del compuesto 3 (pregabalina + compuesto 3 en la figura 1 y la figura 2).
15
25
35
45
55
65 E11812616
08-05-2015
Siete días después de la ligadura del nervio ciático descrita anteriormente, utilizando metilcelulosa al 0,5% como vehículo, los ratones de cada grupo recibieron la administración de vehículo, la administración de una suspensión de pregabalina (3 mg/kg) sola, la administración de una suspensión del compuesto 3 (0,3 mg/kg) solo, o la administración (administración combinada) de una suspensión mixta de pregabalina y el compuesto 3 (3 mg/kg y 0,3 mg/kg, respectivamente).
La evaluación del dolor neuropático (en lo sucesivo "prueba de von Frey") se llevó a cabo de la siguiente manera. Se acondicionaron modelos de ratón con dolor neuropático durante, como mínimo, 1 hora en una jaula acrílica para la medición (NATSUME SEISAKUSHO) colocada en una red de alambre. A continuación, utilizando un filamento (North Coast Medical. Inc.) que ejercía una presión de 0,16 g, se sometieron los ratones a un estímulo táctil mecánico mediante la aplicación del filamento a la superficie plantar de ambas patas traseras 3 veces, cada una durante 3 segundos, con una intervalo de 3 segundos. Se puntuó la respuesta de retirada observada durante cada estímulo táctil mecánico (0, no hay respuesta; 1, mostraron una respuesta de retirada lenta y/o ligera en respuesta a la estimulación; 2, mostraron una respuesta de retirada rápida sin encogimiento (agitación de las patas de forma rápida y continua) ni lamiéndose (lamiendo las patas) en respuesta a la estimulación; 3, mostraron una respuesta de retirada rápida con encogimiento y/o lametones), y la suma de las puntuaciones obtenidas en las pruebas por triplicado se utiliza como una puntuación total.
Siete días después de la ligadura del nervio ciático, se llevó a cabo la prueba de von Frey antes de la administración del compuesto de prueba, 1 hora después de la administración, 2 horas después de la administración, y 3 horas después de la administración. El cambio en las puntuaciones totales desde antes hasta después de la administración del compuesto de prueba (en lo sucesivo "puntuación de la prueba ∆vF") se calculó restando la puntuación total obtenida en cada punto de tiempo después de la administración del compuesto de prueba de la puntuación total obtenida antes de la administración del compuesto de prueba, que se utilizó como indicador del efecto analgésico.
Se calculó un valor total teórico, que era la puntuación teórica de la prueba ∆vF suponiendo que la utilización combinada del compuesto 3 y la pregabalina no mostraba más que un efecto analgésico aditivo, en base a las puntuaciones de las pruebas ∆vF obtenidas cuando el compuesto 3 o la pregabalina se administraban solos. Es decir, las puntuaciones individuales de las pruebas ∆vF de los ratones en el grupo tratado con pregabalina sola y los ratones en el grupo tratado con compuesto 3 solo se clasificaron en orden ascendente, respectivamente, y se añadieron las puntuaciones de la prueba ∆vF de los dos grupos en el mismo rango, obteniendo de este modo un valor total teórico.
Los resultados de la evaluación se muestran en la figura 1, la figura 2-A y la figura 2-B. En las figuras, el eje vertical muestra la puntuación de la prueba ∆vF de la prueba de von Frey, y una puntuación más elevada indica un efecto analgésico más fuerte. El eje horizontal de la figura 1 muestra el tiempo después de la administración del compuesto de prueba, y el de la figura 2 muestra cómo se trató a cada grupo.
La comparación estadística entre el grupo tratado con vehículo y los grupos tratados con fármacos en cada punto de tiempo se llevó a cabo utilizando la prueba de Dunnett, ya que se encontró mediante un ANOVA de dos vías (con un nivel de significación de menos del 5%) que las interacciones entre el grupo y el tiempo eran significativas. El símbolo # en las figuras indica una diferencia significativa (### p<0,001) del grupo tratado con el vehículo. La comparación estadística entre el grupo tratado concomitantemente con 3 mg/kg de pregabalina y 0,3 mg/kg del compuesto 3 (pregabalina + compuesto 3 en la figura 2) y el valor teórico total se llevó a cabo utilizando la prueba t de Student, ya que se encontró mediante una prueba F (con un nivel de significación de menos del 5%) que las varianzas eran iguales. El símbolo * en las figuras indica una diferencia significativa (*p<0,05, **p<0,01) del valor teórico total.
En el grupo tratado con 3 mg/kg de pregabalina sola (pregabalina en la figura 1 y la figura 2), no se observó un efecto analgésico en ninguno de los puntos de tiempo de 1 hora, 2 horas y 3 horas después de la administración. También en el grupo tratado con 0,3 mg/kg de compuesto 3 solo (compuesto 3 en la figura 1 y la figura 2), no se observó un efecto analgésico en ninguno de los puntos de tiempo de 1 hora, 2 horas y 3 horas después de la administración.
Por otro lado, en el grupo de tratamiento concomitante (pregabalina + compuesto 3 en la figura 1 y la figura 2), se observó un fuerte efecto analgésico 1 hora y 2 horas después de la administración con una significación estadística cuando se comparó con el grupo de tratamiento con vehículo (vehículo en la figura 1 y la figura 2). Además, se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el valor teórico total (valor teórico total en la figura 2) y el grupo de tratamiento concomitante (pregabalina + compuesto 3 en la figura 2) en los puntos de tiempo de 1 hora y 2 horas después de la administración. Estos resultados indican claramente que el compuesto (I) y un ligando α2δ de los canales de calcio mejoran de manera sinérgica sus efectos analgésicos individuales cuando se utilizan combinados.
(Ejemplo 2) Efecto combinado del compuesto (I) y el ligando α2δ de los canales de calcio en la prueba de correr en
E11812616
08-05-2015
rueda de ratón:
Para la evaluación, se utilizaron 8 ratones macho ddY de 5 semanas de vida para un grupo experimental. El compuesto de prueba, la agrupación de los ratones, el vehículo utilizado y el procedimiento de administración fueron 5 los mismos que en el ejemplo 1.
Los ratones se colocaron en un aparato con rueda para correr (NATSUME SEISAKUSHO) 0,5 horas después de la administración del compuesto de prueba y se contó el número de vueltas de la rueda durante un período de 1 hora inmediatamente después para evaluar el efecto inhibidor motor.
10 Los resultados de la evaluación se muestran en la figura 3. El eje vertical muestra el número de vueltas en la prueba de correr en rueda. Un valor más elevado indica que los ratones son más activos físicamente. El eje horizontal muestra cómo se trató cada grupo.
15 La comparación estadística entre el grupo de tratamiento con vehículo (vehículo en la figura 3) y los grupos de tratamiento con fármacos se llevó a cabo utilizando la prueba t de Student, ya que se encontró mediante una prueba F que las varianzas eran iguales (con un nivel de significación de menos del 5%).
No se encontró un efecto inhibidor motor estadísticamente significativo en el grupo tratado con 3 mg/kg de
20 pregabalina sola (pregabalina en la figura 3) y en el grupo tratado con 0,3 mg/kg de compuesto 3 solo (compuesto 3 en la figura 3). Además, no se encontró tampoco un efecto inhibidor motor estadísticamente significativo en el grupo tratado concomitantemente con 3 mg/kg de pregabalina y 0,3 mg/kg del compuesto 3 (pregabalina + compuesto 3 en la figura 3). Estos resultados indican claramente que el sistema nervioso central no se ve afectado de manera negativa por la utilización combinada del compuesto (I) y un ligando α2δ de los canales de calcio, cada uno en una
25 dosis que no afecta de manera adversa al sistema nervioso central.
(Ejemplo comparativo 1) Efecto del ligando α2δ de los canales de calcio en modelos de ratón con dolor neuropático:
De la misma manera que en el ejemplo 1, se evaluaron los efectos de la administración oral de 1, 3, 10 y 30 mg/kg 30 de pregabalina sola 1 hora después de la administración en modelos de ratón con dolor neuropático.
Los resultados de la evaluación se muestran en la figura 4. La comparación estadística entre el grupo tratado con vehículo (vehículo en la figura 4) y los grupos tratados con pregabalina (pregabalina 1 mg/kg, pregabalina 3 mg/kg, pregabalina 10 mg/kg y pregabalina 30 mg/kg en figura 4) se llevó a cabo utilizando la prueba de Williams (una vía), 35 ya que se encontró mediante la prueba de Bartlett que las varianzas eran iguales (con un nivel de significación de menos del 5%). El símbolo * en la figura indica una diferencia significativa (*p<0,025) del grupo tratado con vehículo.
No se observó efecto analgésico cuando se administraron por vía oral 1 ó 3 mg/kg de pregabalina sola. Por otro lado, se observó un efecto analgésico estadísticamente significativo cuando se administraron por vía oral 10 ó 30
40 mg/kg de pregabalina sola. Además, se pensó que el efecto analgésico de 30 mg/kg de pregabalina era aproximadamente del mismo nivel que el de la administración combinada de 3 mg/kg de pregabalina y 0,3 mg/kg del compuesto 3.
(Ejemplo comparativo 2) Efecto del ligando α2δ de los canales de calcio en la prueba de correr en rueda de ratón:
45 De la misma manera que en el ejemplo 2, se evaluaron los efectos inhibidores motor de la administración oral de 30 y 100 mg/kg de pregabalina.
Los resultados de la evaluación se muestran en la figura 5. La comparación estadística entre el grupo tratado con
50 vehículo (vehículo en la figura 5) y los grupos tratados con 30 y 100 mg/kg de pregabalina (pregabalina 30 mg/kg y pregabalina 100 mg/kg en la figura 5, respectivamente) se llevó a cabo utilizando la prueba de Williams (una vía), ya que se encontró mediante la prueba de Bartlett que las varianzas eran iguales (con un nivel de significación de menos del 5%). El símbolo * en la figura indica una diferencia significativa (*p<0,025) del grupo tratado con vehículo.
55 La administración oral de 30 ó 100 mg/kg de pregabalina sola redujo de manera estadísticamente significativa el número de vueltas, confirmando de este modo un efecto inhibidor motor.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
60 La presente invención es un agente que comprende como ingredientes eficaces el compuesto (I) y un ligando α2δ de los canales de calcio, y se puede utilizar como producto farmacéutico, en especial como un agente terapéutico o un agente profiláctico para el dolor neuropático.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Agente a utilizar en el tratamiento y la profilaxis del dolor neuropático, comprendiendo dicho agente como ingredientes eficaces un derivado de ciclohexano representado por la fórmula (I) siguiente:
imagen1 [en el que A es un sustituyente representado por las fórmulas (IIa) o (IIb):imagen2 R1 y R2 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;35 R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo; R5 y R6 son cada uno, de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo hidroxilo o un grupo alquil C2-C5-carboniloxi, o, de manera opcional, forman juntos un grupo oxo;40 R7 y R8 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z es un átomo de nitrógeno o un grupo metino]o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un ligando α2δ de los canales de calcio- 45 2. Agente a utilizar según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son cada uno de manera independiente un grupo trifluorometilo, un grupo metilo o un grupo metoxi.
- 3. Agente a utilizar según la reivindicación 1 ó 2, en el que R3 es un átomo de hidrógeno.
- 50 4. Agente a utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxilo.
- 5. Agente a utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R5 y R6 son cada uno, de maneraindependiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo 55 metoxi, un grupo hidroxilo o un grupo acetiloxi, o, de manera opcional, forman juntos un grupo oxo.
- 6. Agente a utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho ligando α2δ de los canales de calcio es pregabalina o gabapentina.15
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010171384 | 2010-07-30 | ||
| JP2010171384 | 2010-07-30 | ||
| PCT/JP2011/067431 WO2012015027A1 (ja) | 2010-07-30 | 2011-07-29 | 神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2536534T3 true ES2536534T3 (es) | 2015-05-26 |
Family
ID=45530226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11812616.8T Active ES2536534T3 (es) | 2010-07-30 | 2011-07-29 | Agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8946267B2 (es) |
| EP (1) | EP2599487B1 (es) |
| JP (1) | JP5786714B2 (es) |
| KR (1) | KR101786818B1 (es) |
| CN (1) | CN103002893B (es) |
| AU (1) | AU2011283462B9 (es) |
| BR (1) | BR112013000164B1 (es) |
| CA (1) | CA2805371C (es) |
| ES (1) | ES2536534T3 (es) |
| MX (1) | MX2013000946A (es) |
| PL (1) | PL2599487T3 (es) |
| RU (1) | RU2544552C2 (es) |
| WO (1) | WO2012015027A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
| US9320725B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
| BR112016016674A2 (pt) | 2014-01-29 | 2017-08-08 | Toray Industries | Agente terapêutico ou profilático para uso no tratamento de esclerose múltipla |
| WO2018181859A1 (ja) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | 東レ株式会社 | 抗がん剤誘発末梢神経障害の治療剤又は予防剤 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| ES2165857T3 (es) | 1992-05-20 | 2002-04-01 | Univ Northwestern | Analogos de gaba y acido l-glutamico para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
| ATE311867T1 (de) * | 1997-09-08 | 2005-12-15 | Warner Lambert Co | Analgetische zusammensetzung enthaltend antiepileptische arzneistoffe und deren verwendungen |
| US6436966B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-20 | Takeda Chemical Ind., Ltd. | Adenosine A3 receptor antagonists |
| HUP0203198A3 (en) | 1999-08-20 | 2005-07-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Pharmaceutical composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug, process for its preparation and its use |
| AP2002002501A0 (en) | 1999-10-07 | 2002-06-30 | Warner Lambert Co | Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a gaba structural analog. |
| AU2002310409C1 (en) | 2001-06-11 | 2008-04-17 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of GABA analog prodrugs having reduced toxicity |
| GB0219024D0 (en) * | 2002-08-15 | 2002-09-25 | Pfizer Ltd | Synergistic combinations |
| JP2005060311A (ja) * | 2003-08-13 | 2005-03-10 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | Ｎ−（ベンゾイル）アミノ酸誘導体を有効成分とするニューロパシー性疼痛治療剤 |
| RU2320369C2 (ru) | 2003-09-12 | 2008-03-27 | Пфайзер Инк. | Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина |
| EP1673367A1 (en) | 2003-10-08 | 2006-06-28 | Pfizer, Inc. | Fused lactam compounds |
| WO2005102390A2 (en) | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Pfizer Japan, Inc. | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists |
| EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
| US20080153874A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Allergan Inc. | Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain |
| WO2008079727A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Allergan, Inc. | Compositions comprising an pan-alpha-2 receptor agonist and an anticonvulsant for treating chronic pain |
| US10300031B2 (en) | 2007-08-06 | 2019-05-28 | Trinity Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy |
| PE20190914A1 (es) | 2008-09-05 | 2019-06-26 | Gruenenthal Chemie | Combinacion farmaceutica de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol y un antiepileptico |
| TWI435874B (zh) * | 2008-10-31 | 2014-05-01 | Toray Industries | 環己烷衍生物及其醫藥用途 |
| KR101738471B1 (ko) | 2010-03-31 | 2017-05-22 | 도레이 카부시키가이샤 | 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제 |
-
2011
- 2011-07-29 CN CN201180037529.5A patent/CN103002893B/zh active Active
- 2011-07-29 WO PCT/JP2011/067431 patent/WO2012015027A1/ja active Application Filing
- 2011-07-29 MX MX2013000946A patent/MX2013000946A/es active IP Right Grant
- 2011-07-29 EP EP20110812616 patent/EP2599487B1/en active Active
- 2011-07-29 CA CA2805371A patent/CA2805371C/en active Active
- 2011-07-29 ES ES11812616.8T patent/ES2536534T3/es active Active
- 2011-07-29 RU RU2013108755/04A patent/RU2544552C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-07-29 AU AU2011283462A patent/AU2011283462B9/en not_active Ceased
- 2011-07-29 KR KR1020127033648A patent/KR101786818B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-29 US US13/813,242 patent/US8946267B2/en active Active
- 2011-07-29 BR BR112013000164-0A patent/BR112013000164B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-07-29 JP JP2011532364A patent/JP5786714B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-29 PL PL11812616T patent/PL2599487T3/pl unknown
-
2014
- 2014-12-19 US US14/577,159 patent/US9226924B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112013000164B1 (pt) | 2021-11-23 |
| WO2012015027A1 (ja) | 2012-02-02 |
| EP2599487A4 (en) | 2013-12-25 |
| MX2013000946A (es) | 2013-02-27 |
| AU2011283462B2 (en) | 2014-05-22 |
| US20130131120A1 (en) | 2013-05-23 |
| AU2011283462A1 (en) | 2013-02-28 |
| RU2013108755A (ru) | 2014-09-10 |
| CA2805371A1 (en) | 2012-02-02 |
| US20150105430A1 (en) | 2015-04-16 |
| RU2544552C2 (ru) | 2015-03-20 |
| JPWO2012015027A1 (ja) | 2013-09-12 |
| KR20130103342A (ko) | 2013-09-23 |
| BR112013000164A2 (pt) | 2016-05-24 |
| CA2805371C (en) | 2017-10-31 |
| PL2599487T3 (pl) | 2015-09-30 |
| EP2599487B1 (en) | 2015-04-01 |
| US9226924B2 (en) | 2016-01-05 |
| CN103002893A (zh) | 2013-03-27 |
| KR101786818B1 (ko) | 2017-10-18 |
| AU2011283462B9 (en) | 2014-09-18 |
| CN103002893B (zh) | 2017-05-10 |
| JP5786714B2 (ja) | 2015-09-30 |
| US8946267B2 (en) | 2015-02-03 |
| EP2599487A1 (en) | 2013-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101605151B1 (ko) | 화학요법에 의해 유도되는 통증의 예방 또는 치료를 위한 시그마 리간드 | |
| ES2536534T3 (es) | Agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático | |
| KR20070041561A (ko) | 오심 및 구토의 치료에서의 치환된2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘의 용도 | |
| KR20140146217A (ko) | 파킨슨병을 치료하는 방법 | |
| KR20150067168A (ko) | 기억력 증진용 향정신성 조성물 | |
| JP2019516707A (ja) | 繊維筋痛又は繊維筋痛の関連する機能的症候群を予防又は治療するためのカルバメート化合物の使用 | |
| ES2272383T3 (es) | Uso de un agente que mejora la funcion astrocitica para el tratamiento de la enfermedad de parkison. | |
| TW201313229A (zh) | 改善自體免疫病如慢性風濕之治療方法 | |
| EP3380104A1 (en) | An a3 adenosine receptor ligand for use in treating ectopic fat accumulation | |
| ES2677474T3 (es) | Un metabolito de iloperidona para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos | |
| ES2459444T3 (es) | Combinación sinérgica de compuestos analgésicos | |
| JP2022528481A (ja) | ピモジドとメトトレキサートの医薬組成物、及びその使用 | |
| JP6447496B2 (ja) | 多発性硬化症の治療剤又は予防剤 | |
| JP2006199640A (ja) | １日２回服用型経口投与製剤 | |
| WO2018181859A1 (ja) | 抗がん剤誘発末梢神経障害の治療剤又は予防剤 | |
| WO2016148260A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2024095711A (ja) | 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬としてのアルコキシピラゾール | |
| JPWO2004063201A1 (ja) | 統合失調症治療剤 | |
| WO2013156232A1 (en) | Use of benzofuranylsulfonates in neuropathic pain | |
| JP2008169200A (ja) | 糖尿病性歯周炎治療又は予防用組成物 |