ES2535156T3 - Uso de quimera IL6R/IL6 en la regeneración de células nerviosas - Google Patents
Uso de quimera IL6R/IL6 en la regeneración de células nerviosas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2535156T3 ES2535156T3 ES02796952.6T ES02796952T ES2535156T3 ES 2535156 T3 ES2535156 T3 ES 2535156T3 ES 02796952 T ES02796952 T ES 02796952T ES 2535156 T3 ES2535156 T3 ES 2535156T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- il6r
- chimera
- sequences
- met
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 title abstract description 56
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 title abstract description 56
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 title abstract description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 54
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 54
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- -1 DNA or RNA Chemical class 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)CC BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- IOVBCLGAJJXOHK-SRVKXCTJSA-N Ser-His-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IOVBCLGAJJXOHK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VDBKFYYIBLXEIF-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VDBKFYYIBLXEIF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- GMRGSBAMMMVDGG-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N GMRGSBAMMMVDGG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N Asn-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WCFCYFDBMNFSPA-ACZMJKKPSA-N Asp-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WCFCYFDBMNFSPA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101100180402 Caenorhabditis elegans jun-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPENUVBHAKRDQR-GUBZILKMSA-N Cys-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPENUVBHAKRDQR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YGNPTRVNRUKVLA-DCAQKATOSA-N Gln-Met-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N YGNPTRVNRUKVLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MCGNJCNXIMQCMN-DCAQKATOSA-N Glu-Met-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MCGNJCNXIMQCMN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XEKAJTCACGEBOK-KKUMJFAQSA-N Glu-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XEKAJTCACGEBOK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SWSVTNGMKBDTBM-DCAQKATOSA-N His-Gln-Glu Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N SWSVTNGMKBDTBM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BXOLYFJYQQRQDJ-MXAVVETBSA-N His-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N BXOLYFJYQQRQDJ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N Ile-Gly-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- TUYOFUHICRWDGA-CIUDSAMLSA-N Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCSC TUYOFUHICRWDGA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KLJKJVXDHVUMMZ-KKPKCPPISA-N Ile-Phe-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N KLJKJVXDHVUMMZ-KKPKCPPISA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WXDRGWBQZIMJDE-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WXDRGWBQZIMJDE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MJWVXZABPOKJJF-ACRUOGEOSA-N Leu-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MJWVXZABPOKJJF-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UIIMIKFNIYPDJF-WDSOQIARSA-N Leu-Trp-Met Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)=CNC2=C1 UIIMIKFNIYPDJF-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- WPIKRJDRQVFRHP-TUSQITKMSA-N Leu-Trp-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O WPIKRJDRQVFRHP-TUSQITKMSA-N 0.000 description 1
- OVIVOCSURJYCTM-GUBZILKMSA-N Lys-Asp-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O OVIVOCSURJYCTM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VQILILSLEFDECU-GUBZILKMSA-N Met-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQILILSLEFDECU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XIGAHPDZLAYQOS-SRVKXCTJSA-N Met-Pro-Pro Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 XIGAHPDZLAYQOS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UYDDNEYNGGSTDW-OYDLWJJNSA-N Met-Trp-Trp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N UYDDNEYNGGSTDW-OYDLWJJNSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710133389 POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- FRMKIPSIZSFTTE-HJOGWXRNSA-N Phe-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O FRMKIPSIZSFTTE-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- IPVPGAADZXRZSH-RNXOBYDBSA-N Phe-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O IPVPGAADZXRZSH-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDZGRLRXPNCOC-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CGDZGRLRXPNCOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CELJCNRXKZPTCX-XPUUQOCRSA-N Val-Gly-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CELJCNRXKZPTCX-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012493 sandwich binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012868 site-directed mutagenesis technique Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/204—IL-6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Método para la preparación de células nerviosas y células gliales diferenciadas para trasplante en pacientes para tratar lesiones del SNC, cuyo método comprende la etapa de estimular células progenitoras neurales con una composición que comprende una quimera IL6R/IL6, ex vivo, en donde las células progenitoras neurales no son de origen embrionario humano.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E02796952
17-04-2015
de aminoácidos, o están delecionados, o se añaden uno o más residuos de aminoácidos a la secuencia original de una IL6R/IL6, sin cambiar considerablemente la actividad de los productos resultantes en comparación con la IL6R/IL6 original. Estas muteínas se preparan por síntesis conocidas y/o por técnicas de mutagénesis dirigida al sitio, o cualquier otra técnica conocida adecuada para ello.
Las muteínas de acuerdo con la presente invención incluyen proteínas codificadas por un ácido nucleico, tal como DNA o RNA, que se hibrida con DNA o RNA, que codifica la IL6R/IL6, en condiciones rigurosas. El término “condiciones rigurosas” se refiere a las condiciones de hibridación y subsiguiente lavado, que los expertos en la técnica convencionalmente denominan como “rigurosas”. Véase Ausubel et al; Current Protocols in Molecular Biology, cita anterior, Interscience, N.Y., 6,3 y 6,4 (1987, 1992), y Sambrook et al. (Sambrook, J.C., Fritsch, E.F., y Maniatis, T. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY).
Sin limitación, los ejemplos de condiciones rigurosas incluyen condiciones de lavado a 12-20ºC por debajo de la Tm calculada del híbrido en estudio, por ejemplo, en 2 x SSC y SDS al 0,5% durante 5 minutos, 2 x SSC y SDS al 0,1% durante 15 minutos: 0,1 x SSC y SDS al 0,5% a 37ºC durante 30-60 minutos y después, 0,1 x SSC y SDS al 0,5% a 68ºC durante 30-60 minutos. Los expertos ordinarios en esta técnica entienden que las condiciones rigurosas dependen también de la longitud de las secuencias del DNA, de las sondas de oligonucleótidos (tales como de 1040 bases) o de las sondas mixtas de oligonucleótidos. Si se utilizan sondas mixtas es preferible utilizar cloruro de tetrametilamonio en lugar de SSC. Véase Ausubel, cita anterior.
Cualquiera de tales muteínas preferiblemente tiene una secuencia de aminoácidos suficientemente duplicativa de la de una IL6R/IL6, de tal forma que tiene una actividad para la IL6R/IL6 sustancialmente similar, o incluso mejor.
Una actividad característica de la IL6R/IL6 es su capacidad de unión a gp130. Un ensayo tipo ELISA para medir la unión de IL6R/IL6 a gp130 está escrito en detalle en el ejemplo 7 de la página 39 del documento WO 99/02552, siempre y cuando la muteína tenga una sustancial actividad de unión a gp130, se puede considerar que tiene una actividad sustancialmente similar a IL6R/IL6. Por tanto, se puede determinar si cualquier muteína dada tiene al menos sustancialmente la misma actividad que la IL6R/IL6 por medio de experimentación rutinaria que comprende someter tal muteína, por ejemplo a un simple ensayo de unión en sándwich para determinar si se une o no a una gp130 inmovilizada, como se describe en el ejemplo 7 del documento WO 99/02552.
En una realización preferida, cualquiera de tales muteínas tiene al menos el 40% de la identidad u homología con la secuencia de IL6R/IL6 incluida en el documento WO 99/02552. Más preferiblemente, tiene al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80% o, lo más preferiblemente, al menos 90% de identidad u homología con ella.
La identidad refleja una relación entre dos o más secuencias polipeptídicas o dos o más secuencias polinucleotídicas, determinada comparando las secuencias. En general, la identidad se refiere a una correspondencia exacta nucleótido a nucleótido o aminoácido a aminoácido de las dos secuencias polinucleotídicas
o de las dos secuencias polipeptídicas, respectivamente, a lo largo de la longitud de las secuencias que se comparan.
Para las secuencias en las que no hay una correspondencia exacta, se puede determinar un “% de identidad”. En general, las dos secuencias a ser comparadas se alinean para dar una correlación máxima entre las secuencias. Esto puede incluir insertar “huecos” en una cualquiera o en ambas secuencias, para mejorar el grado de alineamiento. Se puede determinar el % de identidad sobre toda la longitud de cada una de las secuencias a ser comparada (llamado también alineamiento global), que es particularmente adecuado para las secuencias de la misma longitud o muy similar, o sobre longitudes más cortas, definidas (llamado también alineamiento local), que es más adecuado para secuencias de longitud desigual.
Los métodos para comparar la identidad y homología de dos o más secuencias son bien conocidos en la técnica. Así por ejemplo, para determinar el % de identidad entre dos secuencias polinucleotídicas y el % de identidad y el % de homología entre dos secuencias polipeptídicas, se pueden utilizar programas disponibles en el Wisconsin Sequence Analysis Package, versión 9.1 (Debereux J et al., 1984), por ejemplo los programas BESTFIT y GAP. El programa BESTFIT utiliza el algoritmo “homología local” de Smith y Waterman (1981) y encuentra la mejor región simple de similitud entre dos secuencias. En la técnica son conocidos también otros programas para determinar la identidad y/o similitud entre secuencias, por ejemplo la familia de programas BLAST (Altschul S F et al., 1990, Altschul S F et al., 1997, accesibles a través de la página de la NCBI en www.ncbi.nim.nih.gov) y FASTA (Pearson W R, 1990., Pearson 1988).
Las muteínas de IL6R/IL6, que se pueden usar de acuerdo con la presente invención, o el ácido nucleico que las codifica, incluyen un conjunto finito de secuencias sustancialmente correspondientes como péptidos o polinucleótidos de sustitución que puede ser obtenido rutinariamente por un experto en la técnica, sin experimentación no justificada, basándose en las enseñanzas y guías presentadas aquí.
Los cambios preferidos para las muteínas de acuerdo con la presente invención son los conocidos como sustituciones “conservadoras”. Las sustituciones conservadoras de aminoácidos de IL6R/IL6 pueden incluir aminoácidos sinónimos dentro de un grupo que tienen propiedades fisicoquímicas suficientemente similares de
E02796952
17-04-2015
forma que la sustitución entre miembros del grupo preservará la función biológica de la molécula (Grantham, 1974). Es evidente que también se pueden hacer sustituciones y deleciones de aminoácidos en las secuencias anteriormente definidas sin alterar sus funciones, particularmente si las inserciones o deleciones implican solamente algunos aminoácidos como por ejemplo, menos de treinta, y preferiblemente menos de diez, y no eliminan ni
5 desplazan aminoácidos que son críticos para una conformación funcional, por ejemplo, restos de cisteína.
Preferiblemente, los grupos de aminoácidos sinónimos son los definidos en la Tabla 1. Más preferiblemente, los grupos de aminoácidos sinónimos son los definidos en la Tabla 2; y lo más preferiblemente son los grupos de aminoácidos sinónimos definidos en la Tabla 3.
TABLA 1
10 Grupos preferidos de aminoácidos sinónimos
Aminoácido Grupo sinónimo Ser Ser, Thr, Gly, Asn Arg Arg, Gln, Lys, Glu, His Leu Ile, Phe, Tyr, Met, Val, Leu Pro Gly, Ala, Thr, Pro Thr Pro, Ser, Ala, Gly, His, Gln, Thr Ala Gly, Thr, Pro, Ala Val Met, Tyr, Phe, Ile, Leu, Val Gly Ala, Thr, Pro, Ser, Gly
Ile Met, Tyr, Phe, Val, Leu, Ile Phe Trp, Met, Tyr, Ile, Val, Leu, Phe Tyr Trp, Met, Phe, Ile, Val, Leu, Tyr Cys Ser, Thr, Cys His Glu, Lys, Gln, Thr, Arg, His Gln Glu, Lys, Asn, His, Thr, Arg, Gln Asn Gln, Asp, Ser, Asn Lys Glu, Gln, Hys, Arg, Lys Asp Glu, Asn, Asp Glu Asp, Lys, Asn, Gln, Hys, Arg, Glu Met Phe, Ile, Val, Leu, Met Trp Trp
TABLA 2
Grupos más preferidos de aminoácidos sinónimos
Aminoácido Grupo sinónimo Ser Ser Arg His, Lys, Arg Leu Leu, ILe, Phe, Met Pro Ala, Pro Thr Thr Ala Pro, Ala Val Val, Met, Ile Gly Gly
Ile Ile, Met, Phe, Val, Leu Phe Met, Tyr, Ile, Leu, Phe Tyr Phe, Tyr Cys Cys, Ser His His, Gln, Arg Gln Glu, Gln, His Asn Asp, Asn Lys Lys, Arg Asp Asp, Asn Glu Glu, Gln Met Met, Phe, ILe, Val, Leu Trp Trp
5
10
15
20
25
30
35
E02796952
17-04-2015
TABLA 3
Los grupos más preferidos de aminoácidos sinónimos
Aminoácido Grupo sinónimo Ser Ser Arg Arg Leu Leu, Ile, Met Pro Pro Thr Thr Ala Ala Val Val Gly Gly
Ile Ile, Met, Leu Phe Phe Tyr Tyr Cys Cys, Ser His His Gln Gln Asn Asn Lys Lys Asp Asp Glu Glu Met Met, Ile, Leu Trp Met
Los ejemplos de producción de sustituciones de aminoácidos en proteínas que se pueden utilizar para obtener muteínas de los polipéptidos IL6R/IL6, incluyen todas las etapas de métodos conocidos, tales como los presentados en las patentes de los Estados Unidos 4,959,314, 4,588,585 y 4,737,462, (Mark et al), 5,116,943 (Koths et al), 4,965,195 (Namen et al), 4,879,111 (Chong et al), y 5,017,691 (Le et al); y las proteínas sustituidas con lisina presentadas en la patente de Estados Unidos No. 4,904,584 (Shaw et al).
El termino “proteína fusionada” se refiere a un polipéptido que comprende una IL6R/IL6, o una muteína o fragmento de la misma, fusionada con otra proteína, que, por ejemplo, tiene un extenso tiempo de permanencia en los fluidos corporales. Una IL6R/IL6 puede por tanto estar fusionada con otra proteína, polipéptido o similares, por ejemplo, una inmunoglobulina o uno de sus fragmentos.
“Derivados funcionales” como se usan aquí cubren los derivados de IL6R/IL6, y sus muteínas y proteínas fusionadas, que se pueden preparar a partir de grupos funcionales que se presentan como cadenas laterales sobre los restos o los grupos terminales N-o C-, por medios conocidos en la técnica, y se incluyen en la invención siempre que permanezcan farmacéuticamente aceptables, esto es que no destruyan la actividad de la proteína que es sustancialmente similar a la actividad de la IL6R/IL6, y que no confieran propiedades tóxicas a las composiciones que los contienen.
Estos derivados pueden incluir, por ejemplo, cadenas laterales de polietilenglicol, que pueden enmascarar los sitios antigénicos y extender la permanencia de una IL6R/IL6 en los fluidos corporales. Otros derivados incluyen esteres alifáticos de los grupos carboxilo, amidas de los grupos carboxilo por reacción con amoniaco o con aminas primarias
o secundarias, N-acil-derivados de grupos amino libres de los restos de aminoácidos formados con restos acilo (por ejemplo grupos alcanoilo o grupos aroil-carboxilico) o O-acil-derivados de grupos hidroxilos libres (por ejemplo los de restos serilo o treonilo) formados con restos acilo.
Una “fracción activa” puede ser por ejemplo un fragmento de IL6R/IL6. El término fragmento se refiere a cualquier subconjunto de la molécula, esto es, un péptido más corto que retiene la actividad biológica deseada. Se pueden preparar fácilmente los fragmentos separando los aminoácidos de cualquier extremo de la molécula IL6R/IL6 y ensayando el fragmento resultante en cuanto a sus propiedades para unirse a gp130. Las proteasas para separar un aminoácido a un tiempo desde cualquiera de los extremos N-terminal o C-terminal de un polipéptido son conocidas, y así la determinación de los fragmentos que retienen la actividad biológica deseada, implica solamente experimentación rutinaria.
Como fracciones activas de una IL6R/IL6, las muteínas y proteínas fusionadas de la misma, la presente invención describe además cualquier fragmento o precursor de la cadena polipeptídica de la molécula de proteína en solitario
o junto con moléculas asociadas o restos ligados al mismo, por ejemplo, restos de azúcar o fosfato, o agregados de la molécula de proteína o los propios restos de azúcar, siempre que dicha fracción tenga actividad sustancialmente similar para gp130.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E02796952
17-04-2015
El término “sales” se refiere aquí tanto a las sales de grupos carboxilo como a las sales de adición de ácido de grupos amino de la molécula IL6R/IL6 o sus análogos. Las sales de un grupo carboxilo se pueden formar por medios conocidos en la técnica e incluyen sales inorgánicas, por ejemplo, sales de sodio, calcio, amonio, hierro o zinc, y similares, y sales con bases orgánicas como las formadas, por ejemplo, con aminas tales como trietanolamina, arginina o lisina, piperidina, procaína y similares. Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácidos minerales, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, y sales con ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético o ácido oxálico. Por supuesto, cualquiera de tales sales debe retener la actividad biológica de la IL6R/IL6, esto es la capacidad de unirse a gp130.
En una realización preferida de la invención, la quimera IL6R/IL6 está glucosilada en uno o más sitios.
Una forma glucosilada de una quimera IL6R/IL6 se ha descrito en el documento WO 99/02552 (PCT/IL98/00321), la cual es la molécula quimérica altamente preferida. La quimera IL6R/IL6 descrita aquí es una glucoproteína recombinante que se obtuvo fusionando la secuencia codificadora entera del receptor de la IL-6 soluble presente en la naturaleza -Val (Novick et al.,1990) con la secuencia codificadora entera de la IL-6 madura presente en la naturaleza, ambas de origen humano.
La quimera IL6R/IL6 se puede producir en cualquier tipo de célula adecuada eucariota o procariota, como las células de levadura, células de insectos, bacterias y similares. Se produce preferiblemente en células de mamíferos, lo más preferible en células CHO por ingeniería genética como se describe en el documento WO 99/0252. Aunque se prefiere la proteína de origen humano, se podrá apreciar por la persona experta en la técnica que se puede utilizar según la invención una proteína de fusión similar de cualquier otro origen, siempre que retenga la actividad biológica descrita aquí.
La molécula quimérica puede luego producirse en células bacterianas, que no son capaces de sintetizar restos de glucosilo, pero que usualmente tienen un alto rendimiento de producción de la proteína recombinante.
La quimera IL6R/IL6 puede comprender además una fusión con inmunoglobulina, esto es la IL6R/IL6 según la invención se fusiona a toda o una porción de una inmunoglobulina. Los métodos para preparar las proteínas de fusión con inmunoglobulina son bien conocidos en la técnica, tales como los descritos en el documento WO 01/03737, por ejemplo. Los expertos en la técnica entenderán que la proteína de fusión resultante de la invención retiene la actividad biológica de la quimera IL6R/IL6. La proteína de fusión resultante idealmente tiene mejores propiedades, tales como mayor tiempo de permanencia en los fluidos corporales (semi-vida), incremento de la actividad específica, incremento del nivel de expresión, o facilidad de purificación de la proteína de fusión.
La quimera IL6R/IL6 se puede fusionar con la región constante de una molécula de Ig. Preferiblemente, se fusiona con las regiones de la cadena pesada, como los dominios CH2 y CH3 de la IgG1 humana, por ejemplo. También son adecuadas para la generación de proteínas de fusión según la presente invención, otras isoformas de moléculas Ig tales como las isoformas IgG2 o IgG4, u otras clases de Ig, como IgM o IgA, por ejemplo. Las proteínas de fusión pueden ser monoméricas o multiméricas, heteromultiméricas u homomultiméricas.
Los derivados funcionales de la quimera IL6R/IL6 se pueden conjugar con polímeros con el fin de mejorar las propiedades de la proteína, tales como la estabilidad, semi-vida, biodisponibilidad, tolerancia por el cuerpo humano,
o inmunogenicidad.
Por tanto, una realización preferida de la invención se refiere a un derivado funcional de la quimera IL6R/IL6 que comprende al menos un resto unido a uno o más grupos funcionales, que se presentan como una o más cadenas laterales sobre los restos de aminoácidos.
Una realización altamente preferida se refiere a una IL6R/IL6 ligada a polietilenglicol (PEG). La PEGilación se puede llevar acabo por métodos conocidos, tales como los descritos en el documento WO 92/13095, por ejemplo.
La quimera IL6R/IL6 se puede administrar al cerebro en cualquier formulación adecuada. Preferiblemente, se puede administrar en forma de células que expresan y /o segregan una quimera IL6R/IL6, una muteína, proteína fusionada, fracción activa o derivado circularmente permutado de la misma.
La invención, por tanto, describe además el uso de células madre neurales y de quimera IL6R/IL6, una muteína, proteína fusionada, fracción activa o derivado circularmente permutado de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesiones del SNC. Las células se pueden administrar en cualquier forma adecuada. Sin embargo, es altamente preferido un modo de administración de una célula encapsulada en un polímero. El procedimiento de encapsulación está descrito en detalle por ejemplo por Emerich et al (1994) o en la patente de Estados Unidos No. 5,853,385. Las líneas celulares adecuadas y los sistemas de expresión estables son bien conocidos en la técnica.
La administración de la quimera IL6R/IL6 en el cerebro puede también llevarse a cabo utilizando un vector que comprende la secuencia codificadora o una quimera IL6R/IL6, una muteína, proteína fusionada, fracción activa o derivado circularmente permutado de la misma. El vector comprende todas las secuencias reguladoras que se necesitan para la expresión de la proteína deseada en el cuerpo humano, preferiblemente en el cerebro, y más
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E02796952
17-04-2015
preferiblemente en el cuerpo estriado. Las secuencias reguladoras para los vectores de expresión son bien conocidas por los expertos de la técnica. La invención por tanto describe el uso de un vector que comprende la secuencia codificadora de la quimera IL6R/IL6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesiones del SNC.
Se puede utilizar cualquier vector de expresión conocido en la técnica. Sin embargo, un vector derivado lentiviralmente puede ser particularmente útil para la administración de la quimera IL6R/IL6 directamente en el cuerpo estriado. Tales vectores lentivirales son conocidos en la técnica. Ellos están específicamente descritos por ejemplo en Kordower et al. (1999) o Déglon et al. (2000).
Es así mismo objeto de la presente invención descrita aquí proporcionar una composición farmacéutica que comprenda la quimera IL6R/IL6, una muteína, proteína fusionada, derivado funcional, fracción activa, derivado circularmente permutado o sal de la misma, opcionalmente junto a uno a o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de lesiones del SNC. La quimera IL6R/IL6 utilizada puede ser bien de origen eucariótico (glicosilado) o de origen bacteriano (no-glicosilado).
La invención describe además una composición farmacéutica que comprende una quimera IL6R/IL6, una composición farmacéutica que comprende un vector de expresión, en particular una terapia génica lentiviral que expresa la quimera IL6R/IL6 y una composición farmacéutica que comprende además de la quimera IL6R/IL6 (en la forma de proteína o células que producen la quimera o un vector de expresión que codifica la quimera) células madre neurales opcionalmente junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de lesiones del SNC.
La definición de “farmacéuticamente aceptable” significa abarcar cualquier vehículo, que no interfiera con la efectividad de la actividad biológica del ingrediente activo y que no sea tóxico para el huésped al que se le administra. Por ejemplo, para administración parenteral, la quimera IL6R/IL6 se puede formular en forma de dosis unitaria para inyección en vehículos tales como solución salina, solución de dextrosa, albúmina sérica y solución de Ringer.
La quimera IL6R/IL6 se puede administrar a un paciente que necesite su administración de diversos modos. Las vías de administración incluyen las vías intracraneal, intradérmica, transdérmica (por ejemplo en formulaciones de liberación lenta), intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, oral, epidural, tópica, e intranasal. Se puede utilizar cualquier otra ruta de administración terapéuticamente eficaz, por ejemplo por terapia génica en la que se administra al paciente (por ejemplo mediante un vector) una molécula de DNA que codifica la quimera IL6R/IL6, lo que hace que la quimera IL6R/IL6 sea expresada y segregada in vivo. Además, la quimera IL6R/IL6 se puede administrar junto con otros componentes biológicamente activos tales como tensioactivos, excipientes, portadores, diluyentes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Una “cantidad terapéuticamente eficaz” es aquella que cuando se administra el MIFNAR2, o un derivado funcional, análogo, proteína fusionada o fragmentos de los mismos, da como resultado la modulación de la actividad biológica del IFN-ß. La dosis administrada, como dosis única o múltiple, a un individuo puede variar dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la vía de administración, las condiciones y características del paciente (sexo, edad, peso corporal, salud, tamaño), la extensión de los síntomas, los tratamientos concurrentes, la frecuencia de tratamiento y el efecto deseado. El ajuste y manipulación de los intervalos de dosis están dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, como también de los métodos in vitro e in vivo para determinar la actividad del MIFNAR2.
Para administración parenteral (por ejemplo intravenosa, subcutánea, intramuscular), la quimera IL6R/IL6 se puede formular como una solución, suspensión, emulsión o polvo liofilizado en asociación con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable (por ejemplo agua, solución salina, solución de dextrosa) y aditivos que mantienen la isotonicidad (por ejemplo manitol) o la estabilidad química (por ejemplo conservantes y tampones). La formulación se esteriliza por las técnicas utilizadas comúnmente.
Es así mismo objeto de la presente invención aquí descrita proporcionar un método para tratar lesiones del SNC, que comprende la administración al paciente que la necesita, en una cantidad eficaz de la quimera IL6R/IL6, una muteína, proteína de fusión, derivado de fusión, fracción activa, o derivado permutado circularmente del mismo, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de los ingredientes activos que es suficiente para afectar el curso y la severidad de las enfermedades descritas antes, llevando a la reducción o remisión de tal patología. La cantidad eficaz depende de la vía de administración y del estado del paciente.
La dosis administrada, como dosis única o múltiple, a un individuo variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo las propiedades farmacocinéticas de la quimera IL6R/IL6, la vía de administración, las condiciones y características del paciente (sexo, edad, peso corporal, salud, tamaño), la extensión de los síntomas, los tratamientos concurrentes, la frecuencia de tratamiento y el efecto deseado. El ajuste y manipulación de los intervalos de dosis están dentro de la capacidad de los expertos.
5
10
15
20
25
30
35
40
E02796952
17-04-2015
Las referencias a etapas del método conocidas, etapas de métodos convencionales, métodos conocidos o métodos convencionales no es en ningún caso la admisión de que algún aspecto, descripción o realización de la presente invención es divulgada, enseñada o sugerida en la técnica pertinente.
La descripción anterior de las realizaciones específicas revelarán tan completamente la naturaleza general de la invención que otros podrán, aplicando el conocimiento del experto de la técnica (incluyendo los contenidos de las referencias citadas aquí), modificar fácilmente y/o adaptar para varias aplicaciones tales realizaciones específicas, sin demasiada experimentación. Será entendido que la fraseología o terminología de la presente memoria se da con la finalidad de describir y no de limitar, de tal modo que la terminología o fraseología de la presente memoria deberá ser interpretada por el artesano experto a la luz de las enseñanzas y guías presentadas aquí, en combinación con el conocimiento de uno de los expertos ordinarios en la técnica.
Referencias
Altman et al. 1966 J. Comp. Neurol. 126, 337-89. Chebath et al. 1997 Eur Cytokine Netw (4):359-65. Dong et al. 1995 Neuron 15, 585-96. Ernsberger et al. 1989 Neuron 2 :1275-1284. Gadient et al. Brain Res. 1996 Jun 10;724(1):41-6. Gage F.H. et al. (1998) Curr. Op. Neuro.8,671-676. Gage et al. 2000 Science 287,1433-8. Greene et al.1976 PNAS 73,2424-8. Haggiag et al. 1999 Febs Lett 457:200-204. Haggiag et al. 2001 J Neurosci Res.2001 Jun 15;64(6):564-74. Hama et al. Neurosci Lett 1989 Oct 9;104(3):340-4. Hirota et al. J Exp Med. 1996 Jun 1; 183(6):2627-34. Horton et al. 1998 Eur J Neurosci 10 :673-9. Kishimoto et al.1994 Cell 76 :253-262. Kahn et al. Glia 1994 Oct;12(2):87-98. Kleitman et al. 1991 Tissue culture methods for the study of myelination MIT press p 337-377. In: Banker et al Eds. Kollet et al. Blood. 1999 Aug 1;94(3):923-31. Kushima et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1992 Sep;16(5):617-33. Lois et al 1994 Science 264, 1145-8. Martinou et al. 1992 Neuron 8 :737-44. Marz et al. 1998 European Journal of Neuroscience 10 2765-73. Mendel et al. Eur J Immunol. 1998 May;28(5):1727-37. Morrison et al. 1997 Cell 88, 287-98. Novick et al. Cytokine. 1992 Jan;4(1):6-11. Patterson 1994 PNAS 91 :7833-5. Shah et al. 1994 Cell 77, 349-360. Shah et al. 1996 Cell 85, 331-343. Shah et al. 1997 PNAS 94,11369-74. Stahl et al. 1994 J Neurobiol 25 :1454-66.
Claims (1)
-
imagen1
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL14741201A IL147412A0 (en) | 2001-12-31 | 2001-12-31 | The use of il6r/il6 chimera in nerve cell regeneration |
| IL14741201 | 2001-12-31 | ||
| PCT/IL2002/001058 WO2003059376A1 (en) | 2001-12-31 | 2002-12-31 | The use of il6r/il6 chimera in nerve cell regeneration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2535156T3 true ES2535156T3 (es) | 2015-05-05 |
Family
ID=11075915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02796952.6T Expired - Lifetime ES2535156T3 (es) | 2001-12-31 | 2002-12-31 | Uso de quimera IL6R/IL6 en la regeneración de células nerviosas |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7824670B2 (es) |
| EP (1) | EP1461066B1 (es) |
| JP (1) | JP4685354B2 (es) |
| AU (1) | AU2002361489B2 (es) |
| CA (1) | CA2472203C (es) |
| ES (1) | ES2535156T3 (es) |
| IL (2) | IL147412A0 (es) |
| WO (1) | WO2003059376A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2527847C (en) * | 2003-06-12 | 2015-09-29 | Yeda Research & Development Co. Ltd | Enhancement of oligodendrocyte differentiation |
| IL157309A0 (en) | 2003-08-07 | 2004-02-19 | Applied Research Systems | Method for the purification of a non-immunoglobulin protein |
| CN101031645B (zh) * | 2004-06-23 | 2011-06-08 | 组织基因股份有限公司 | 神经再生 |
| EP1962719A4 (en) * | 2005-08-29 | 2011-05-04 | Technion Res And Dev Of Foundation Ltd | MEDIA FOR BREEDING STEM CELLS |
| GB0815216D0 (en) * | 2008-08-21 | 2008-09-24 | Asterion Ltd | Interleukin |
| AU2010223268B2 (en) * | 2009-03-12 | 2015-04-23 | Haase Investments Gmbh | Bone morphogenetic protein 2 (BMP2 ) variants with reduced BMP antagonist sensitivity |
| US20120219535A1 (en) * | 2009-10-02 | 2012-08-30 | University Of Southern California | Cranial neural crest stem cells and culture condition that supports their growth |
| JP2013535507A (ja) * | 2010-08-13 | 2013-09-12 | ジョージタウン ユニバーシティ | Ｇｇｆ２および使用方法 |
| JP6234446B2 (ja) | 2012-06-08 | 2017-11-22 | アルカーメス，インコーポレイテッド | ムチンドメインポリペプチドに連結された活性タンパク質を含む融合ポリペプチド |
| WO2020006469A1 (en) * | 2018-06-29 | 2020-01-02 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods for treating and reducing traumatic brain injury-associated impairments using sgp130 |
| KR20230084470A (ko) * | 2020-08-14 | 2023-06-13 | 카이트 파마 인코포레이티드 | 면역 세포 기능의 향상 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0987198A (ja) * | 1995-09-19 | 1997-03-31 | Tosoh Corp | 神経細胞伸長剤 |
| IL122818A0 (en) * | 1997-07-10 | 1998-08-16 | Yeda Res & Dev | Chimeric interleukin-6 soluble receptor/ligand protein analogs thereof and uses thereof |
| IL130586A0 (en) * | 1999-06-21 | 2000-06-01 | Yeda Res & Dev | IL6RIL6 chimera for the treatment of demyelinating diseases |
| US6749850B1 (en) * | 1999-08-18 | 2004-06-15 | The General Hospital Corporation | Methods, compositions and kits for promoting recovery from damage to the central nervous system |
| WO2001076507A2 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | The University Of Miami | Use of oxygen carriers to improve grafted cell survival in neural transplantation |
| EP1317273B1 (en) * | 2000-09-14 | 2006-05-03 | Ares Trading S.A. | Use of il-6r/il-6 chimera in huntington's disease |
-
2001
- 2001-12-31 IL IL14741201A patent/IL147412A0/xx unknown
-
2002
- 2002-12-31 US US10/498,899 patent/US7824670B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 AU AU2002361489A patent/AU2002361489B2/en not_active Ceased
- 2002-12-31 CA CA2472203A patent/CA2472203C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 JP JP2003559537A patent/JP4685354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 WO PCT/IL2002/001058 patent/WO2003059376A1/en active Application Filing
- 2002-12-31 ES ES02796952.6T patent/ES2535156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-31 EP EP02796952.6A patent/EP1461066B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-06-13 IL IL162482A patent/IL162482A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003059376A8 (en) | 2003-10-09 |
| IL162482A (en) | 2013-06-27 |
| US20050220761A1 (en) | 2005-10-06 |
| AU2002361489A1 (en) | 2003-07-30 |
| JP4685354B2 (ja) | 2011-05-18 |
| JP2005514442A (ja) | 2005-05-19 |
| EP1461066B1 (en) | 2015-02-25 |
| CA2472203C (en) | 2014-02-18 |
| WO2003059376A1 (en) | 2003-07-24 |
| CA2472203A1 (en) | 2003-07-24 |
| AU2002361489B2 (en) | 2008-05-08 |
| EP1461066A1 (en) | 2004-09-29 |
| US7824670B2 (en) | 2010-11-02 |
| IL147412A0 (en) | 2002-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2828670T3 (es) | Construcciones del factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15) | |
| ES2632742T3 (es) | Mutantes de FGF21 y usos de los mismos | |
| ES2539778T3 (es) | Proteínas de fusión humanas recombinantes de EPO-Fc con vida media prolongada y actividad eritropoyética in vivo mejorada | |
| ES2535156T3 (es) | Uso de quimera IL6R/IL6 en la regeneración de células nerviosas | |
| ES2313367T3 (es) | Procedimiento para la purificacion de proteina de union al il-18. | |
| US20110189131A1 (en) | Active variants of the il-18 binding protein and medical uses thereof | |
| ES2900328T3 (es) | Moléculas de fusión derivadas de toxina Cholix para la administración oral de carga biológicamente activa | |
| ES2544573T3 (es) | Inhibidores diméricos de afinidad elevada de PSD-95 y su uso para el tratamiento del daño cerebral isquémico y del dolor | |
| US20110177065A1 (en) | Methods of treating/preventing inflammation using combination of il-1 antagonist and il-18 binding protein | |
| ES2657049T3 (es) | IL-6 para la terapia o prevención de neuropatías inducidas por quimioterapia | |
| ES2381341T3 (es) | Uso de activadores de gp130 en neuropatía diabética | |
| WO2014151962A1 (en) | Method of treating metabolic disorders using pla2g12a polypeptides and pla2g12a mutant polypeptides | |
| PT648783E (pt) | Inibidores do fnt | |
| ES2444569T3 (es) | Quimera IL-6R/IL-6 para terapia de neuropatía periférica inducida por quimioterapia | |
| ES2643297T3 (es) | Uso de IL-6 en complicaciones vasculares | |
| ES2300817T3 (es) | Tratamiento de enfermedades fibroticas. | |
| EP3448414B1 (en) | Nope for treatment of pathological muscle loss and weakness | |
| ES2376534T3 (es) | Uso de isoformas de il-18bp para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias neurológicas. | |
| US7579316B2 (en) | Compositions and methods to modulate an immune response to an immunogenic therapeutic agent | |
| WO2023211805A1 (en) | Hhip-fc fusion proteins and uses thereof | |
| ES2371032T3 (es) | Nuevo tratamiento y/o prevención del cáncer y/o la artritis. | |
| AU2011203356B2 (en) | IL6R/IL6 chimera for therapy of chemotherapy-induced peripheral neuropathy |