ES2527188T3 - Derivados de pirazolquinolinona, su preparación y su uso terapéutico - Google Patents

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Olivier Duclos
Nathalie Guillo
Gilbert Lassalle
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Abstract

Compuesto que corresponde a la fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 representa: * -alquilo (C1-C4) * -haloalquilo (C1-C4) R2 representa: * un grupo:**Fórmula** * un grupo:**Fórmula** * un grupo: -A -X R3 representa: * -H * halógeno * -alquilo (C1-C6) * un grupo ciano * -CO2H * -CONH2 A representa: * un grupo arilo o heteroarilo X está ausente o representa: * halógeno * un grupo ciano * un grupo oxo

Description


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DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazolquinolinona, su preparación y su uso terapéutico
La presente invención se refiere a derivados de pirazoloquinolinona, a su preparación y a su uso terapéutico.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son inhibidores reversibles y selectivos de metionina aminopeptidasa de tipo 2 (MetAP2).
La MetAP2 es una metaloproteasa basada en citosol ubicua implicada en el catabolismo de polipéptidos.
La MetAP2 cataliza la escisión de residuos de metionina situados en el extremo N-terminal de proteínas recién sintetizadas por la célula (Bradshaw R.A. et al., TIBS, 1998, 23, 263-267). La escisión de los residuos de metionina N-terminales es un paso importante en la maduración de muchas proteínas y polipéptidos. Permite que la célula continúe las modificaciones post-traduccionales (miristoilación, palmitoilación, etc.), y luego degrade estas mismas proteínas. No obstante, la MetAP2 puede escindir solamente este residuo a condición de que el segundo residuo sea de tamaño más pequeño y no esté cargado.
La MetAP2 está activa cuando el sitio activo contiene dos átomos de metales divalentes tales como Co(II) o Mn(II) (Li X., Chang Y.H., Biochem. Biophys. Res. Commun. 227, 1996, 152-159). Asimismo, los estudios han hecho posible establecer que muy probablemente la MetAP2 humana utiliza manganeso como ión metálico fisiológico (Wang J. et al., Biochemistry 2003, 42, 5035-5042).
Otra función de la MetAP2 es la combinación con un factor de traducción de proteínas, eIF2 (factor de iniciación eucariótico 2), previniendo así su fosforilación (Datta et al., 1988; Li y Chang, 1996). Se ha demostrado que la fosforilación de eIF2 produce la inhibición de toda la síntesis de proteínas en células eucarióticas. Al unirse a elF2, la MetAP2 protege el sitio de fosforilación (Datta, 2000; Kimball, 1999; Pestova et al., 2001). No obstante, los inhibidores de la actividad de MetAP2 no afectan la capacidad de la MetAP2 de bloquear la fosforilación de eIF2 (Griffith, 1997), lo que indica que las dos funciones son independientes.
Existe una isoforma de MetAP2: MetAP1. Estas dos isoformas se distinguen por la presencia de un dominio helicoidal adicional de aproximadamente 60 residuos dentro del dominio C-terminal de MetAP2. Las eucariotas poseen las dos formas. Una mutación de las dos formas es letal para la célula eucariótica. Este resultado resalta el interés en identificar inhibidores que sean selectivos hacia MetAP2. Por otra parte, cuando se muta solamente una isoforma, se observa reducción del crecimiento (Li X. y Chang Y.H., Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 12357-12361). Estos resultados confirman que la función de la metionina aminopeptidasa (MAP) es esencial para el crecimiento celular, y esta actividad no puede depender de una ruta independiente de las MetAP.
También existen dos tipos de inhibidores de MetAP2: los inhibidores reversibles y los inhibidores irreversibles. Ciertos inhibidores irreversibles son fumagilina, TNP-470 y ovalicina. A nivel molecular, TNP-470, al igual que fumagilina y ovalicina, se une covalente e irreversiblemente a MetAP2 (Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1997, 4, 461471).
Se ha identificado que la MetAP2 es la diana de una familia de agentes anti-angiogénicos derivados de fumagilina, descritos como potentes inhibidores irreversibles de MetAP2. La conexión causal entre la inhibición de MetAP2 y la inhibición resultante de la proliferación de células endoteliales y de neovascularización está claramente establecida (Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1998, 95, 15183-15188).
A nivel celular, las proteínas diana de MetAP2 aún en la actualidad apenas se conocen. Una de ellas es gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. Se ha observado un defecto en la síntesis de esta enzima durante el tratamiento de células endoteliales con TNP-470. Estudios recientes sustentan la hipótesis de que la actividad anti-MetAP2 de TNP-470 es la fuente de su actividad anti-angiogénica.
Se ha demostrado que los inhibidores irreversibles de MetAP2 cumplen una función en el tratamiento de fibrosis pulmonar y hepática. La fibrosis es la formación anormal de tejido cicatricial que le sigue a una lesión del tejido y conduce a un deterioro crónico y progresivo de los órganos afectados, lo cual puede provocar disfunción grave del órgano afectado. Pueden existir muchas causas de fibrosis, pero en la mayor parte de los casos se desconoce la causa de la aflicción y las lesiones son difíciles de detectar. Se desarrollan agregados de fibroblastos y miofibroblastos activados, que constituyen el comienzo de numerosos focos fibróticos. Una vez formadas las lesiones, éstas son irreversibles y no pueden eliminarse. Los tratamientos se dirigen, por lo tanto, a demorar la evolución del padecimiento y a mejorar los síntomas. En este contexto, los inhibidores irreversibles de MetAP2 han demostrado, en modelos in vivo, una reducción de la fibrosis pulmonar y hepática. Sin embargo, se ha demostrado la toxicidad sustancial de estos inhibidores irreversibles (Kruger E.A., Exp. Opinion Invest. Drugs, 2000; Satchi-Fainaro R. et al., Nature Medicine, 2004).
DE 10 2008 027574 describe inhibidores MetAP-2, que son derivados de pirrolidina que comprende un resto purina.
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Un objeto de la presente invención consiste en los compuestos correspondientes a la fórmula (I)
en la que:
R1 representa:
 -alquilo (C1-C4)
 -haloalquilo (C1-C4)
R2 representa:
 un grupo: imagen1 imagen2
10  un grupo: imagen3
 un grupo: -A -X R3 representa:  -H
15  halógeno  -alquilo (C1-C6)  un grupo ciano  -CO2H  -CONCH2
20 A representa:  un grupo arilo o heteroarilo X está ausente o representa:  halógeno  un grupo ciano
25  un grupo oxo  -(CH2)nOH 3
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 -haloalquilo (C1-C6)  -alquilo (C1-C6)  -alcoxi (C1-C6)  -CHOH-arilo  heterociclo  heteroarilo  -alquil (C1-C6)-heterociclo  -alquil (C1-C6)-heteroarilo  -alquil (C1-C6)-COORa  -alquil (C1-C6)-NRaRb  -heteroaril-(CH2)n-NRaRb  -(CH2)n-NRa-C(O)-Rb  -NRaRb  -NRa-(CH2)n-O-Rb  -NRa-heterociclo  -NRa-arilo  -NRa-C(O)-(CH2)n-NRaRb  -NRaC(O)-alquilo (C1-C6)  -NRa-C(O)-alquil (C1-C6)-arilo  -NRa-C(O)-(CH2)n-O-Rb  -NRa-SO2-(CH2)n-arilo  -NRa-SO2-(CH2)n-NRaRb  -NRa-SO2-Rb  -NRa-SO2-aril-O-arilo  -NRa-SO2-aril-(CH2)n-NRb-C(O)-Rb  -COORa  -CONRaRb  -C(O)-NRa-(CH2)n-O-Rb  -C(O)-NRa-aril-C(O)-NRaRb  -C(O)-NRa-(CH2)n-NRaRb  -C(O)-NRa-(CH2)n-heteroarilo  -O-(CH2)n-NRaRb  -O-heterociclo  -CO-heterociclo
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 -CO-heteroarilo
 -SO2NRaRb
 -SO2-heterociclo
Ra y Rb representan, independientemente:
 -H
 -alquilo (C1-C6)
n representa 0, 1, 2 o 3.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, y también las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de tautómeros. Estas formas tautoméricas forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de bases o salificados con ácidos o bases, especialmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales ventajosamente son preparadas con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos que sean útiles, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de fórmula (I), también forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden también existir en la forma de hidratos, es decir, en la forma de asociaciones
o combinaciones con una o más moléculas de agua. Tales hidratos también forman parte de la invención.
En el contexto de la presente invención y a menos que se mencione algo distinto en el texto, se aplican las siguientes definiciones:
 un átomo de halógeno: un flúor, un cloro, un bromo o un yodo;
 un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal, ramificado o cíclico. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos alcoxi. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc;
 un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es como se definió previamente; un ejemplo que se mencionará es metoxi;
 un grupo haloalquilo: un grupo alquilo tal como se definió anteriormente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, como se definió previamente. Los ejemplos que se han de mencionar son grupos trifluorometilo, trifluoroetilo, etc;
 un grupo ciano: un grupo CN;
 un grupo oxo: un radical que contiene un átomo de oxígeno de doble enlace en la forma =O; este grupo puede sustituir un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico
como en el siguiente ejemplo: imagen4
 un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 5 y 10 átomos de carbono, estando este grupo posiblemente condensado con un heterociclo tal como morfolina (compuesto 56). Un ejemplo de un grupo arilo que puede mencionarse es el grupo fenilo; el grupo arilo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), NRaRb, OH, C(O)-alquilo (C1-C6) u oxo;
 un grupo heteroarilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 5 y 10 átomos de carbono y que comprende entre 1 y 5 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heteroarilo puede comprender un grupo N-óxido. Los ejemplos de grupos heteroarilo que se pueden mencionar incluyen grupos
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piridina, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, pirazol, tiofeno, indol, pirimidina, imidazol, furan, indazol, tetrazol, benzoxazina, oxazol, quinolina, triazol y oxadiazol; el grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno
o grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), NRaRb, OH, C(O)-alquilo (C1-C6) u oxo;
 un heterociclo:: un grupo alquilo cíclico opcionalmente con puente que comprende entre 4 y 9 átomos que forman este anillo, 1 o 2 de los cuales son heteroátomos, tales como oxígeno, nitrógeno o azufre. Se hace especial mención a grupos pirrolidina, piperazina, piperidina, morfolina, oxazepan, diazepan y azetidina; el grupo heterocíclico puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), NRaRb, OH, C(O)-alquilo (C1-C6) u oxo;
Entre los compuestos que son sujeto de la invención, se puede mencionar a un primer grupo de compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa H o un átomo de halógeno, más particularmente cloro, donde la definición de los otros sustituyentes permanece inalterada.
Otro grupo de compuestos que son sujeto de la invención está formado por los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa un grupo alquilo (C1-C4), más particularmente un grupo etilo o un grupo haloalquilo (C1-C4), más particularmente un grupo trifluoroetilo, donde la definición de los otros sustituyentes permanece inalterada.
Otro grupo de compuestos que son sujeto de la invención está formado por los compuestos de fórmula (I) en los que R2 representa un grupo: -A-X donde A representa un grupo arilo o heteroarilo y X está ausente o representa un heterociclo, NRaRb, alquilo (C1-C6), un halógeno, más particularmente cloro o flúor, un grupo ciano, NRa-SO2-Rb o CO-heterocíclico; la definición de los otros sustituyentes permanece inalterada.
Las combinaciones de los grupos de compuestos anteriormente mencionados de la invención también forma parte de la invención como realizaciones de acuerdo con la invención.
Otro grupo de compuestos que son sujeto de la invención está formado por los compuestos de fórmula (I) con la excepción de los siguientes compuestos:
 compuesto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 12: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 14: 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 16: 7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 23: 7-(4-dietilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 30: 7-[4-(piperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 32: 7-(4-dimetilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 42: 7-(2-{5-[(propan-2-ilamino)metil]furan-2-il}fenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 66: 7-[6-(piperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 70: 7-[2-(piperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 95: 7-(6-aminopirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 113: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de isopropilo;
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 compuesto 114: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}amida de
ácido ciclopropanocarboxílico;  compuesto 115: 7-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 116: 7-(4-ciclopentilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 117: 7-(4-ciclohexilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 118: 7-(2-propilaminometilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 119: 2-metoxi-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}acetamida;  compuesto 120: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]fenil}isobutiramida;
 compuesto 121: N-{4-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}propionamida;  compuesto 123: 7-[4-metil-2-(piperidin-4-iloxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 124: 7-[2-(1,4-diazepan-1-ilmetil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona;  compuesto 125: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de etilo;  compuesto 126: 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 127: 7-(2-piperazin-1-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 174: 7-(2-ciclopropilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 178: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]nicotinoato de
metilo;
 compuesto 181: 7-[2-(4-fluorofenilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoico;  compuesto 209: 7-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H
pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 210: 7-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 212: N-(3-dimetilaminopropil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3
c]quinolin-7-il]benzamida;
 compuesto 214: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-[2-(pirid-4il)etil]benzamida;  compuesto 218: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-(pirid-3
ilmetil)benzamida;
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 compuesto 219: N-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-(pirid-4
ilmetil)benzamida;  compuesto 223: N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida;
 compuesto 224: 3-dimetilamino-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]fenil}propionamida;  compuesto 225: 4-(dimetilamino)-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}butanamida;
 compuesto 230: 2-(3-clorofenil)-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]pirid-3-il}acetamida;  compuesto 231: 2-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]pirid-3-il}acetamida;
 compuesto 232: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]fenil}metanosulfonamida;  compuesto 233: 2-(dimetilamino)-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}etanosulfonamida;
 compuesto 234: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}-1
fenilmetanosulfonamida;  compuesto 235: 3-cloro-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}bencenosulfonamida;
 compuesto 236: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3
il}metanosulfonamida;  compuesto 237: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-1fenilmetanosulfonamida;
 compuesto 238: 3-cloro-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3
il}bencenosulfonamida;  compuesto 240: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2fenoxibencenosulfonamida.
Entre los compuestos de la fórmula (I) que son temas de la invención, se puede hacer mención especialmente de los siguientes compuestos:  compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 3: 7-(2-fluorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 4: 5-etil-7-pirid-2-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 5: 5-etil-7-(4-fluorofenil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 7: 5-etil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 8: 7-(2-dimetilaminofenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 9: N-(3-dimetilaminopropil)-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;  compuesto 10: 5-etil-7-(4-piperazin-1-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 11: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
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 compuesto 12: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 13: N-(2-dimetilaminoetil)-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;
 compuesto 14: 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 15: 7-[4-(1-dimetilaminoetil)fenil]-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 16: 7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 17: 5-etil-7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 18: 5-etil-7-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 20: 5-etil-7-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 21: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 22: 5-etil-7-[4-(1-pirrolidin-1-il-etil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 23: 7-(4-dietilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 24: 7-(4-amino-2-metilfenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 25: 7-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 26: 5-etil-7-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 27: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida;
 compuesto 28: 5-etil-7-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 29: 7-[3-cloro-4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 30: 7-[4-(piperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 31: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 32: 7-(4-dimetilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 33: 2-cloro-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;
 compuesto 34: 5-etil-7-(1H-indazol-5-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 35: N-etil-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;
 compuesto 36: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-benzamida;
 compuesto 37: N-(2-dimetilaminoetil)-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;
 compuesto 38: N-[4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)bencil]acetamida;
 compuesto 39: 3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-N-(2-metoxietil)benzamida;
 compuesto 40: 7-(3-hidroxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 41: 7-(2-cloro-3-fluoropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 42: 7-(2-{5-[(propan-2-ilamino)metil]furan-2-il}fenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H
pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 43: N-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]metanosulfonamida;
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 compuesto 44: 7-(2-aminofenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 45: 5-etil-7-(3-morfolin-4-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 46: N-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]acetamida;  compuesto 47: 5-etil-7-(2-hidroxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 48: 5-etil-7-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 49: 7-(2-hidroximetil-4-metoxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 50: 5-etil-7-(3-pirazol-1-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 51: 5-etil-7-(1H-indol-5-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 52: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-tiofeno-2-carbonitrilo;  compuesto 53: 7-(3-cloro-2-hidroxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 54: 5-etil-7-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 55: 3-amino-4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de
metilo;
 compuesto 56: 5-etil-7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin
4-ona;
 compuesto 57: 7-(2,5-dicloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 58: 7-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 59: N-(3-dimetilaminopropil)-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;
 compuesto 60: 5-etil-7-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 61: 5-etil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 62: 7-(4-aminometilfenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 63: 5-etil-7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 64: 7-(2-dimetilaminometilfenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 65: ácido 4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzoico;
 compuesto 66: 7-[6-(piperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-1-il)pirid-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 70: 7-[2-(piperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 71: 5-etil-7-(2-piperazin-1-ilpirid-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 73: 5-etil-7-(2-metilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
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 compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 78: 5-etil-7-(2-fluoropirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
5  compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 80: 7-(2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 81: 5-etil-7-(2-metoxipirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 82: 7-(6-cloro-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
10  compuesto 84: 7-[6-(3-dimetilaminopropoxi)pirid-3-il]-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 85: 5-etil-7-quinolin-8-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 86: 7-(6-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 87: 5-etil-7-quinolin-6-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
15  compuesto 89: 7-(6-cloro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 90: 5-etil-7-(3-fluoropirid-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 91: 7-(3-cloropirid-4-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 92: 5-etil-7-(6-fluoro-5-metilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 93: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
20  compuesto 94: 5-etil-7-(5-metoxipirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 95: 7-(6-aminopirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 96: 5-etil-7-pirid-3-il-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 97: 7-(2-cloro-6-isopropilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
25  compuesto 98: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 99: 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 100: 5-etil-7-(pirid-3-iloxi)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 101: 7-(pirid-3-ilamino)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
30  compuesto 102: 5-(2,2-difluoroetil)-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 103: 5-ciclopropilmetil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 104: 5-propil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 105: 5-(2,2-difluorociclopropilmetil)-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 106: 5-(2-fluoroetil)-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
35  compuesto 107: 5-isopropil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
5
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 compuesto 108: 5-ciclopropil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 109: 8-fluoro-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 110: 7-(2-cloropirid-3-il)-8-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 112: 7-[2-(dimetilamino)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 113: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de
isopropilo;
 compuesto 114: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}amida de ácido ciclopropanocarboxílico;  compuesto 115: 7-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 116: 7-(4-ciclopentilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 117: 7-(4-ciclohexilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 118: 7-(2-propilaminometilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 119: 2-metoxi-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]fenil}acetamida;
 compuesto 120: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}isobutiramida;  compuesto 121: N-{4-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]fenil}propionamida;
 compuesto 122: N-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]benzamida;  compuesto 123: 7-[4-metil-2-(piperidin-4-iloxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 124: 7-[2-(1,4-diazepan-1-ilmetil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona;  compuesto 125: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de etilo;  compuesto 126: 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 127: 7-(2-piperazin-1-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 128: 7-(6-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 129: 7-(5-cloro-2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 130: N-{5-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida;  compuesto 131: 7-[2-(2-hidroxi-etil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 132: 7-(2-amino-5-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 133: 7-[2-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
5
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 compuesto 134: N-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]bencenosulfonamida;  compuesto 135: 7-(2-fluoro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 136: N,N-dietil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]bencenosulfonamida;  compuesto 137: 7-(6-amino-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 138: 7-(6-metoxi-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 139: 7-(5-metil-6-[1,2,4]triazol-4-ilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 140: 7-(4-metil-6-[1,2,4]triazol-4-ilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 141: 7-[6-(morfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 142: 7-(6-amino-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 143: 7-(4-etilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 144: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}acetato de metilo;
 compuesto 145: 7-(4-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 146: 7-(4-propilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 147: N-{6-metil-5-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2
il}propionamida;  compuesto 148: 7-(2-oxazol-5-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 149: 7-(4-dimetilamino-2-metoxipirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 150: 7-[2-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 151: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]bencil}acetamida;
 compuesto 152: 7-[5-(hidroxifenilmetil)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 153: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2
carbonitrilo;  compuesto 154: 7-(6-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 155: 7-[3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 156: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo  compuesto 157: 7-(5-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 158: 7-(2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
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 compuesto 159: 7-(2-[1,2,4]triazol-1-ilmetilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 160: 7-(4-fenilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 161: 7-(6-metoxi-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 162: 7-(4-isopropilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 163: 7-(6-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 164: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina2-carboxilato
de metilo;  compuesto 165: 7-(5-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 166: 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 167: 7-(3-aminopirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 170: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2
carboxilato de metilo;  compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 173: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(2-trifluorometilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 174: 7-(2-ciclopropilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 175: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3-trifluorometilpirid-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2
carbonitrilo;
 compuesto 177: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-3carbonitrilo;  compuesto 178: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]nicotinoato de
metilo;  compuesto 179: 7-(2-propoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 180: 7-(3-hidroxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 181: 7-[2-(4-fluorofenilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 182: 7-(2-metilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 183: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 184: 7-(2-isopropoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 185: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; 14
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 compuesto 187: 7-(4-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 188: 7-(6-morfolin-4-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 189: 7-(4-metilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 190: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(6-trifluorometilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 191: 7-(6-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 192: 7-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 193: 7-(3,5-dicloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 194: 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 195: 8-bromo-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 197: 8-bromo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 198: 8-cloro-5-etil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 200: 8-metil-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 201: 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8
carbonitrilo;
 compuesto 202: ácido 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8carboxílico;  compuesto 203: ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2
carboxílico;  compuesto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoico;  compuesto 205: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8
carboxamida;
 compuesto 206: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 207: N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3
c]quinolin-7-il]benzamida;
 compuesto 208: N-(2-dimetilaminoetil)-N-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]benzamida;  compuesto 209: 7-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H
pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 210: 7-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 211: N-(3-carbamoilfenil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]benzamida;
 compuesto 212: N-(3-dimetilaminopropil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]benzamida;  compuesto 213: N,N-dimetil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina
2-carboxamida;
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 compuesto 214: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-[2-(pirid-4il)etil]benzamida;
 compuesto 215: N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida;
 compuesto 216: 7-[2-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 217: N-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2carboxamida;
 compuesto 218: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-(pirid-3ilmetil)benzamida;
 compuesto 219: N-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-(pirid-4ilmetil)benzamida;
 compuesto 220: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2carboxamida;
 compuesto 221: N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida;
 compuesto 222: 7-[2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 223: N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida;
 compuesto 224: 3-dimetilamino-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}propionamida;
 compuesto 225: 4-(dimetilamino)-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}butanamida;
 compuesto 226: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3il}acetamida;
 compuesto 227: N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}ciclopropanocarboxamida;
 compuesto 228: 2-metoxi-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3il}-2-fenilacetamida;
 compuesto 229: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2fenilpropionamida;
 compuesto 230: 2-(3-clorofenil)-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]pirid-3-il}acetamida;
 compuesto 231: 2-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]pirid-3-il}acetamida;
 compuesto 232: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}metanosulfonamida;
 compuesto 233: 2-(dimetilamino)-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}etanosulfonamida;
 compuesto 234: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}-1fenilmetanosulfonamida;
 compuesto 235: 3-cloro-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}bencenosulfonamida;
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 compuesto 236: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3
il}metanosulfonamida;  compuesto 237: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-1fenilmetanosulfonamida;
 compuesto 238: 3-cloro-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3
il}bencenosulfonamida;  compuesto 239: N-(4-metoxi-3-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid3-ilsulfamoil}bencil)acetamida;
 compuesto 240: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2
fenoxibencenosulfonamida;  compuesto 241: N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida;
 compuesto 242: N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}ciclopropanocarboxamida;
 compuesto 243: 7-[2-(metilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 244: 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona;
 compuesto 245: 7-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-3’-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H
pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 246: 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 247: 7-[2-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 249: 7-{2-[etil(metil)amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 250: 7-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 252: 7-[2-(1,4-oxazepan-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona;
 compuesto 253: 7-[2-(3-oxopiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 254: 7-[2-(azetidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 255: 7-{2-[(2-metoxietil)metilamino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 256: 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 258: 7-[2-(ciclobutilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
5
10
15
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 compuesto 259: 7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 260: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 261: 7-(2-ciclohexilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 262: 7-[2-(isopropilmetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 263: 7-(2-ciclopentilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 264: 7-(6-pirrolidin-1-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 265: 7-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 266: 7-{2-[ciclohexil(metil)amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 267: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 268: 7-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 269: 7-[2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 270: 7-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 271: 7-[2-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 272: 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 274: 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 275: 7-(1-oxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 276: 7-(1-oxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
Entre los compuestos de la fórmula (I) que son temas de la invención, se puede hacer mención especialmente de los siguientes compuestos:  compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 3: 7-(2-fluorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 4: 5-etil-7-pirid-2-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona  compuesto 5: 5-etil-7-(4-fluorofenil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 7: 5-etil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
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 compuesto 8: 7-(2-dimetilaminofenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 9: N-(3-dimetilaminopropil)-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;  compuesto 10: 5-etil-7-(4-piperazin-1-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 11: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 13: N-(2-dimetilaminoetil)-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;  compuesto 15: 7-[4-(1-dimetilaminoetil)fenil]-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 17: 5-etil-7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 18: 5-etil-7-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 20: 5-etil-7-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 21: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 22: 5-etil-7-[4-(1-pirrolidin-1-il-etil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 24: 7-(4-amino-2-metilfenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 25: 7-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 26: 5-etil-7-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 27: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida;  compuesto 28: 5-etil-7-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 29: 7-[3-cloro-4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 31: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 33: 2-cloro-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;  compuesto 34: 5-etil-7-(1H-indazol-5-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 35: N-etil-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;  compuesto 36: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-benzamida;  compuesto 37: N-(2-dimetilaminoetil)-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida;  compuesto 38: N-[4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)bencil]acetamida;  compuesto 39: 3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-N-(2-metoxietil)benzamida;  compuesto 40: 7-(3-hidroxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 41: 7-(2-cloro-3-fluoropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 43: N-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]metanosulfonamida;  compuesto 44: 7-(2-aminofenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 45: 5-etil-7-(3-morfolin-4-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 46: N-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]acetamida;  compuesto 47: 5-etil-7-(2-hidroxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 48: 5-etil-7-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
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 compuesto 49: 7-(2-hidroximetil-4-metoxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 50: 5-etil-7-(3-pirazol-1-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 51: 5-etil-7-(1H-indol-5-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; 5  compuesto 52: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-tiofeno-2-carbonitrilo;  compuesto 53: 7-(3-cloro-2-hidroxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 54: 5-etil-7-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 55: 3-amino-4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo;
10  compuesto 56: 5-etil-7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona;  compuesto 57: 7-(2,5-dicloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 58: 7-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 59: N-(3-dimetilaminopropil)-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; 15  compuesto 60: 5-etil-7-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 61: 5-etil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 62: 7-(4-aminometilfenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 63: 5-etil-7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 64: 7-(2-dimetilaminometilfenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; 20  compuesto 65: ácido 4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzoico;  compuesto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-1-il)pirid-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 71: 5-etil-7-(2-piperazin-1-ilpirid-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; 25  compuesto 73: 5-etil-7-(2-metilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; 30  compuesto 78: 5-etil-7-(2-fluoropirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 80: 7-(2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 81: 5-etil-7-(2-metoxipirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 82: 7-(6-cloro-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; 35  compuesto 84: 7-[6-(3-dimetilaminopropoxi)pirid-3-il]-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
5
10
15
20
25
30
35
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 compuesto 85: 5-etil-7-quinolin-8-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 86: 7-(6-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 87: 5-etil-7-quinolin-6-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 89: 7-(6-cloro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 90: 5-etil-7-(3-fluoropirid-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 91: 7-(3-cloropirid-4-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 92: 5-etil-7-(6-fluoro-5-metilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 93: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 94: 5-etil-7-(5-metoxipirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 96: 5-etil-7-pirid-3-il-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 97: 7-(2-cloro-6-isopropilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 98: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 99: 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 100: 5-etil-7-(pirid-3-iloxi)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 101: 7-(pirid-3-ilamino)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 102: 5-(2,2-difluoroetil)-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 103: 5-ciclopropilmetil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 104: 5-propil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 105: 5-(2,2-difluorociclopropilmetil)-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 106: 5-(2-fluoroetil)-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 107: 5-isopropil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 108: 5-ciclopropil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 109: 8-fluoro-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 110: 7-(2-cloropirid-3-il)-8-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 112: 7-[2-(dimetilamino)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 122: N-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]benzamida;  compuesto 128: 7-(6-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 129: 7-(5-cloro-2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 130: N-{5-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida;
5
10
15
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25
30
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40
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 compuesto 131: 7-[2-(2-hidroxi-etil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 132: 7-(2-amino-5-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 133: 7-[2-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 134: N-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]bencenosulfonamida;  compuesto 135: 7-(2-fluoro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 136: N,N-dietil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]bencenosulfonamida;  compuesto 137: 7-(6-amino-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 138: 7-(6-metoxi-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 139: 7-(5-metil-6-[1,2,4]triazol-4-ilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 140: 7-(4-metil-6-[1,2,4]triazol-4-ilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 141: 7-[6-(morfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 142: 7-(6-amino-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 143: 7-(4-etilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 144: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}acetato de
metilo;  compuesto 145: 7-(4-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 146: 7-(4-propilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 147: N-{6-metil-5-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2
il}propionamida;  compuesto 148: 7-(2-oxazol-5-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 149: 7-(4-dimetilamino-2-metoxipirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 150: 7-[2-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 151: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]bencil}acetamida;
 compuesto 152: 7-[5-(hidroxifenilmetil)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 153: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2
carbonitrilo;  compuesto 154: 7-(6-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
5
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 compuesto 155: 7-[3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 156: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo  compuesto 157: 7-(5-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 158: 7-(2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 159: 7-(2-[1,2,4]triazol-1-ilmetilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 160: 7-(4-fenilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 161: 7-(6-metoxi-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 162: 7-(4-isopropilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 163: 7-(6-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 164: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina2-carboxilato
de metilo;  compuesto 165: 7-(5-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 166: 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 167: 7-(3-aminopirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 170: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2
carboxilato de metilo;  compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 173: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(2-trifluorometilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 175: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3-trifluorometilpirid-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2
carbonitrilo;
 compuesto 177: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-3carbonitrilo;  compuesto 179: 7-(2-propoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 180: 7-(3-hidroxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 182: 7-(2-metilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 183: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 184: 7-(2-isopropoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 185: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 187: 7-(4-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
5
10
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 compuesto 188: 7-(6-morfolin-4-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 189: 7-(4-metilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 190: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(6-trifluorometilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 191: 7-(6-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 192: 7-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 193: 7-(3,5-dicloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 194: 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 195: 8-bromo-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 197: 8-bromo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 198: 8-cloro-5-etil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 200: 8-metil-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 201: 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8
carbonitrilo;
 compuesto 202: ácido 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8carboxílico;  compuesto 203: ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2
carboxílico;  compuesto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoico;  compuesto 205: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8
carboxamida;
 compuesto 206: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 207: N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3
c]quinolin-7-il]benzamida;
 compuesto 208: N-(2-dimetilaminoetil)-N-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]benzamida;  compuesto 211: N-(3-carbamoilfenil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
il]benzamida;
 compuesto 213: N,N-dimetil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina2-carboxamida;  compuesto 215: N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3
c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida;
 compuesto 216: 7-[2-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 217: N-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2
carboxamida;  compuesto 220: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2carboxamida;
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 compuesto 221: N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida;
 compuesto 222: 7-[2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 226: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3il}acetamida;
 compuesto 227: N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}ciclopropanocarboxamida;
 compuesto 228: 2-metoxi-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3il}-2-fenilacetamida;
 compuesto 229: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2fenilpropionamida;
 compuesto 238: 3-cloro-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3il}bencenosulfonamida;
 compuesto 239: N-(4-metoxi-3-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid3-ilsulfamoil}bencil)acetamida;
 compuesto 241: N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida;
 compuesto 242: N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}ciclopropanocarboxamida;
 compuesto 243: 7-[2-(metilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 244: 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona;
 compuesto 245: 7-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-3’-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 246: 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 247: 7-[2-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 249: 7-{2-[etil(metil)amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 250: 7-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
 compuesto 252: 7-[2-(1,4-oxazepan-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona;
 compuesto 253: 7-[2-(3-oxopiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 254: 7-[2-(azetidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
5
10
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25
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 compuesto 255: 7-{2-[(2-metoxietil)metilamino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 256: 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
 compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 258: 7-[2-(ciclobutilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 259: 7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 260: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 261: 7-(2-ciclohexilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 262: 7-[2-(isopropilmetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 263: 7-(2-ciclopentilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 264: 7-(6-pirrolidin-1-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 265: 7-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 266: 7-{2-[ciclohexil(metil)amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 267: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 268: 7-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 269: 7-[2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
 compuesto 270: 7-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 271: 7-[2-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H
pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 272: 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;  compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 274: 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 275: 7-(1-oxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 276: 7-(1-oxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
Entre los compuestos de la fórmula (I) que son temas de la invención, se puede hacer mención especialmente de los siguientes compuestos:  compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
5
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 compuesto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;  compuesto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-1-il)pirid-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;  compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2carbonitrilo;  compuesto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 209: 7-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H
pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 232: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}metanosulfonamida;  compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona;
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en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
Entre los compuestos de la fórmula (I) que son temas de la invención, se puede hacer mención especialmente de los siguientes compuestos:  compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
 compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-1-il)pirid-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2
carbonitrilo;  compuesto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
ona;
 compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;  compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;  compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
c]quinolin-4-ona; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato. En el siguiente texto, la expresión “grupo protector PG” significa un grupo que puede, en primer lugar, proteger a una
función reactiva tal como un hidroxilo colgante o una amina durante una síntesis y, en segundo lugar, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Los ejemplos de grupos protectores y de métodos de protección y desprotección se dan, por ejemplo, en "Protective groups in Organic Synthesis", Greene et al., 3ª Edición (John
35 Wiley & Sons, Inc., Nueva York) . En el texto a continuación, el término “grupo saliente LG" significa un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula rompiendo un enlace heterolítico, con pérdida de un par de electrones. Este grupo puede por tanto ser reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, halógenos o un grupo hidroxilo activado tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Se dan ejemplos 40 de grupos salientes y referencias para prepararlos en “Advanced Organic Chemistry”, J. March, 3ª Edición, Wiley Interscience, pág 310-316.
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De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos.
A menos que se mencione algo distinto, R1, R2 y R3 son como se han definido previamente. A menos que se mencione algo distinto, el grupo Hal representa un átomo de bromo, yodo o cloro, más particularmente un átomo de bromo o yodo.
Esquema 1: preparación de un intermedio 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (VI) imagen5
El Esquema 1 ilustra la síntesis del intermedio clave de fórmula (VI). La reacción de un derivado de 4-hidroxiquinolin
10 2(1H)-ona de fórmula (II) [obtenido de acuerdo con o después de la adaptación de los procedimientos descritos en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(4), 1069-1081] con N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) produce la enamina de fórmula (III) [de acuerdo con una adaptación del procedimiento descrito en Tetrahedron, 2004, 60(39), 8633-8644]. El tratamiento del compuesto (III) con POCl3 a temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como DMF produce el derivado 4-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído de fórmula (IV) después
15 del tratamiento acuoso. La expresión “temperatura ambiente” significa una temperatura entre 5 y 25°C. La condensación de hidrazina con el cloro-aldehído de fórmula (IV) genera 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (V) en un disolvente tal como DMF, THF o etanol, trabajando a una temperatura entre temperatura ambiente y 100°C y preferiblemente calentando a 80°C. El pirazol puede protegerse selectivamente con un grupo protector que sea estable en medio básico tal como SEM o THP para dar el intermedio de fórmula (VI).
20 Esquema 2 (rutas A & B): producción de los compuestos de fórmula (I) a partir del intermedio de fórmula (VI) imagen6
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Como se indica en el Esquema 2, los compuestos de fórmula (I) en la que el grupo R2 es -O-piridina o –NH-piridina o –A-X como se definió previamente, y con la excepción del caso en que R3 representa –CO2H, se pueden obtener de acuerdo con las siguientes rutas: -ruta A: 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (VI) puede alquilarse con un electrófilo R1-E en el que E es un buen grupo saliente tal como un halógeno o un triflato, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio o sodio, carbonato de potasio o cesio, en un disolvente inerte tal como DMF o THF, a temperatura ambiente o calentando a 80°C. El compuesto N-alquilo de fórmula (VII) es predominante y su isómero O-alquilo se obtiene en una cantidad hasta 30%, dependiendo del electrófilo y la base utilizados.
Se puede enganchar el derivado halogenado de fórmula (VII):
 o bien en una reacción de acoplamiento organometálica catalizada con paladio, por ejemplo PdCl2(dppf), con ácidos o ésteres borónicos o con derivados de estaño, en presencia o ausencia de un ligando de fosfina y/o una base débil en un disolvente tal como DMF, calentando hasta 80 a 150°C, para dar los compuestos de fórmula (VIII) donde R2 es un grupo –A-X-;
 o en una reacción de acoplamiento con derivados de hidroxipiridina o aminopiridina catalizados con cobre en presencia o ausencia de un ligando y/o de una base débil, para dar los compuestos de fórmula (VIII) donde R2 es un grupo –O-piridina o –NH-piridina.
Finalmente, los compuestos de fórmula (I) se obtienen después de la desprotección del pirazol de los compuestos de fórmula (VIII) bajo condiciones adecuadas de acuerdo con el grupo protector PG. Por ejemplo, cuando PG representa SEM o THP en los compuestos de fórmula (VIII), un tratamiento en un medio ácido, por ejemplo con TFA
o HCl anhidro diluido, posibilita la obtención de los compuestos de fórmula (I).

 ruta B: el derivado halogenado de fórmula (VI) puede engancharse en una reacción de acoplamiento organometálica o bien con ácidos o ésteres borónicos o derivados de estaño, o con derivados de hidroxipiridina o aminopiridina donde R2 es un grupo -A-X o -O-piridina o -NH-piridina, respectivamente, para dar un compuesto de fórmula (IX), que puede luego alquilarse con un electrófilo R1-E en presencia de una base como se describió anteriormente en la ruta A.
Esquema 3 (ruta C): preparación de un intermedio 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (XIV) y
producción de los compuestos de fórmula (I) imagen7
Una alternativa a la introducción del sustituyente R1 por N-alquilación de los intermedios de fórmula (VI) o (IX) con un electrófilo R1-E (véanse rutas A y B anteriormente) consiste en introducir el grupo R1 mediante sustitución del átomo de flúor de los compuestos de fórmula (X), con la excepción de los casos en los que R3 representa un átomo de flúor, mediante la amina R1-NH2 como se describe en J. Med. Chem., 2008, 51(6), 1925-1944, o por aminación reductora con el aldehído R1-CHO de las anilinas de fórmula (XI), como se indica en el Esquema 3. Los compuestos de fórmula (XII) obtenidos se convierten en los compuestos de fórmula (XIII) de acuerdo con los procedimientos descritos para preparar los compuestos de fórmula (II). Los procedimientos para convertir los compuestos de fórmula
(II) en los compuestos de fórmula (V) se utilizan para convertir los compuestos de fórmula (XIII) en los compuestos
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de fórmula (XIV). Los compuestos de fórmula (I) se obtienen directamente a partir de los compuestos de fórmula
(XIV) vía:
 o bien una reacción de acoplamiento organometálica catalizada con paladio, por ejemplo con PdCl2(dppf), o con ácidos o ésteres borónicos o con derivados de estaño en presencia de un ligando de fosfina y/o una base débil en un disolvente tal como DMF con calentamiento hasta 80 a 150°C. Se obtienen por lo tanto los compuestos de fórmula (I) donde R2 es un grupo –A-X.
 o en una reacción de acoplamiento con derivados de hidroxipiridina o aminopiridina catalizados con cobre en presencia o ausencia de un ligando y/o de una base débil, para dar los compuestos de fórmula (I) donde R2 es un grupo –O-piridina o –NH-piridina.
Esquema 4 (ruta D): preparación de un intermedio 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (VII) via
una reacción Heck intramolecular
O
imagen8PG F
N N NN R3 Br,I (XVI) R3 Br,I R3 Br,I R3
PG OO R1-E Pd0
Hal NH2 base Hal N N base Hal N Nbase Hal N O
H N R1N
R1 PG(XV) (XVII) PG (XVIII) (VII)
El Esquema 4 ilustra una ruta alternativa para la síntesis del compuesto de fórmula (VII), donde el intermedio se puede usar como se describió en el Esquema 2 para preparar los compuestos de fórmula (I). Las anilinas de fórmula
(XV)
reaccionan con un cloruro de ácido de fórmula (XVI) que comprende un grupo protector que es estable en medio básico tal como SEM o THP en presencia de una base tal como tBuOK o NaH en un disolvente tal como THF
o DMF, a temperatura ambiente, para dar la amida de fórmula (XVII). La amida de fórmula (XVII) puede alquilarse con un grupo electrófilo R1-E en el que E es un buen grupo saliente tal como un halógeno o un triflato, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio o sodio, carbonato de potasio o cesio, en un disolvente inerte tal como DMF o THF, a temperatura ambiente o calentando hasta 80°C. El compuesto N-alquilo de fórmula (XVIII) obtenido predominantemente frente a su isómero de O-alquilo se engancha luego en una reacción Heck intramolecular catalizada con paladio, por ejemplo con Pd(PPh3)4, en presencia de una base débil tal como trietilamina o acetato de potasio, en un disolvente tal como DMF, calentando entre 60 y 120°C para dar la 1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona protegida de fórmula (VII).

Esquema 5 (ruta E): alternativa a la preparación de los compuestos de fórmula (I) via los intermedios de fórmulas
(VII) y (XIV) imagen9
Los derivados halogenados de fórmula (VII) o (XIV) obtenidos de acuerdo con los procedimientos descritos en los Esquemas 2, 3 y 4 pueden convertirse en el ácido o éster borónico de fórmula (XIX) o (XX), respectivamente, vía una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con un derivado de diborano, por ejemplo pinacol diborano. El ácido o éster borónico de fórmula (XIX) o (XX) para el cual R representa un átomo de hidrógeno o los dos grupos R son átomos de carbono unidos entre sí y opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo (C1-C4) puede engancharse en una reacción de acoplamiento Suzuki catalizada por paladio, donde los compuestos aromáticos R2-E portan un grupo saliente E tal como un halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un grupo triflato, para dar, respectivamente, los compuestos de fórmula (VIII) que permiten la preparación de los compuestos de fórmula (I) como se describió previamente, o directamente el compuesto de fórmula (I).
Esquema 6 (ruta F): funcionalización en la posición 8 de las 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-onas, donde R3
representa un halógeno
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Como se indica en el Esquema 6, la introducción regioselectiva de un átomo de halógeno en la posición 8 de los compuestos 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (V) o (VI) o (VII) o (VIII) o (IX) o (XIV) o (I) cuando R3 es un hidrógeno, puede realizarse mediante una reacción de sustitución electrófila aromática con reactivos tales como, por ejemplo, NBS o NCS en presencia o ausencia de un catalizador tal como paladio, por ejemplo Pd(OAc)2, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético seco, con calentamiento de 60 a 120°C.
Esquema 7 (ruta G): funcionalización en la posición 8 de las 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-onas, donde R3
representa -Me o -CN imagen11
Cuando R3 es un átomo de cloro o bromo, el derivado halogenado de fórmula (VIII) o (IX) o (I) se puede enganchar en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con tetrametilestaño para dar el compuesto de fórmula (VIII)
o (IX) o (I) donde R3 es un grupo metilo, o alternativamente con cianuro de zinc para dar el compuesto de fórmula
(VIII) o (IX) o (I) donde R3 es un grupo nitrilo.
Cuando X y/o R3 contiene o representa un grupo ciano, puede hidrolizarse a un grupo -COORa donde Ra es H o una amida primaria, de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (ruta H).
Cuando X contiene o representa un grupo -COORa donde Ra es distinto de H, puede convertirse por saponificación en un grupo -COORa donde Ra es H (ruta I).
Cuando X y/o R3 contiene o representa un grupo -COORa donde Ra es H, puede acoplarse, después de la activación, a una amina o a un bicarbonato de amonio o a un heterociclo o a un heteroarilo que comprende una función -NH, para dar un grupo -CONRaRb con Ra=Rb=H para R3 y/o un grupo -CONRaRb, -C(O)-NRa-(CH2)n-O-Rb, -C(O)-NRa-aril-C(O)-NRaRb, -C(O)-NRa-(CH2)n-NRaRb, -C(O)-NRa-(CH2)n-heteroarilo, -CO-heterociclo o – CO-heteroarilo para X (ruta J).
Cuando X contiene o representa un grupo -NRaRb donde Rb es H, puede acoplarse con un derivado de ácido carboxílico activado en presencia de una base débil, para dar un grupo -NRaC(O)-alquilo (C1-C6), -NRa-C(O)(CH2)n-NRaRb, -NRa-C(O)-arilo, -NRa-C(O)-alquil (C1-C6)-arilo o -NRa-C(O)-(CH2)n-O-Rb (ruta K).
Cuando X contiene o representa un grupo -NRaRb donde Rb es H, puede reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base débil para dar un grupo -NRa-SO2-(CH2)n-arilo, -NRa-SO2-(CH2)n-NRaRb, -NRa-SO2-Rb, NRa-SO2-aril-O-arilo o -NRa-SO2-aril-(CH2)n-NRa-C(O)-Rb (ruta L).
Cuando X contiene o representa un grupo -NRaC(O)-alquilo (C1-C6), -NRa-C(O)-(CH2)n-NRaRb, -NRa-C(O)-arilo, NRa-C(O)-alquil (C1-C6)-arilo, -NRa-C(O)-(CH2)n-O-Rb, -NRa-SO2-(CH2)n-arilo, -NRa-SO2-(CH2)n-NRaRb, -NRaSO2-Rb, -NRa-SO2-aril-O-arilo o -NRa-SO2-aril-(CH2)n-NRb-C(O)-Rb donde Ra es un hidrógeno, puede reaccionar con un electrófilo de fórmula alquil (C1-C6)-LG (siendo LG un grupo saliente) en presencia de una base para dar un grupo -NRaC(O)-alquilo (C1-C6), -NRa-C(O)-(CH2)n-NRaRb, -NRa-C(O)-arilo, -NRa-C(O)-alquil (C1-C6)-arilo, -NRaC(O)-(CH2)n-O-Rb, -NRa-SO2-(CH2)n-arilo, -NRa-SO2-(CH2)n-NRaRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-aril-O-arilo o NRa-SO2-aril-(CH2)n-NRb-C(O)-Rb en el que Ra representa –alquilo (C1-C6) (ruta M).
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Cuando X es un halógeno, puede sustituirse con una amina en presencia o ausencia de un catalizador de paladio (0)
o cobre (I), en presencia o ausencia de una base, para dar los compuestos en los que X representa un grupo – NRaRb, -NRa-(CH2)n-O-Rb, -NRa-heterociclo o -NRa-arilo (ruta N).
Cuando X contiene una función amina primaria o secundaria, puede engancharse en una reacción de aminación reductora con un aldehído en presencia de un agente reductor de tipo hidruro, para dar la correspondiente amina (ruta O).
Cuando X contiene una función hidroxilo, puede engancharse en una reacción de fluoración (ruta P).
Cuando X representa un grupo -alcoxi (C1-C6), puede engancharse en una reacción de hidrólisis para dar un grupo –O-Ra donde Ra es H (ruta Q).
Cuando A representa un heteroarilo, por ejemplo una piridina, puede oxidarse para dar el análogo de N-óxido del heteroarilo (ruta R).
En los Esquemas 1-7, los compuestos y reactivos de partida, cuando no se describe su método de preparación, se comercializan o se describen en la bibliografía, o pueden prepararse de acuerdo con los métodos allí descritos o conocidos por los expertos en la técnica.
También se describen compuestos de fórmulas (II) a (XX). Estos compuestos son útiles como intermedios para sintetizar los compuestos de fórmula (I), y más particularmente los intermedios (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX) y (XX).
Los ejemplos que siguen describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo con la invención. Los ejemplos no son limitantes, sino que sirven meramente para ilustrar la presente invención. La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de una serie de compuestos de acuerdo con la invención.
Se usan las siguientes abreviaturas y fórmulas empíricas:
EtOAc
acetato de etilo
CuI
yoduro de cobre
DCM
diclorometano
DCE
dicloroetano
DHP
dihidropiranilo
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
EtOH
etanol
HCl
cloruro de hidrógeno
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución
LCMS
espectrometría de masas por cromatografía líquida
MeOH
metanol
MeTHF
2-metiltetrahidrofuran
MHz
MegaHertz
NaH
hidruro de sodio
NaCl
cloruro sódico
NaBH4
borohidruro de sodio
NaHCO3
Hidrogenocarbonato de sodio
Na2SO4
Sulfato sódico
NBS
N-bromosuccinimida
NCS
N-clorosuccinimida

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NMP N-metil-2-pirrolidona PdCl2(dppf) [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) Pd(µ-Br)(tBu3P)]2 di-μ-bromobis(tri-terc-butilfosfina)dipaladio (I) Pd(OAc)2 acetato de paladio(II) POCl3 cloruro de fosforilo tBuOK terc-butóxido de potasio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano THP tetrahidropiranilo SEM 2-(trimetilsilil)etoxi]metilo Zn(CN)4 cianuro de zinc °C grados Celsius min minuto(s) mL mililitro(s) mmol milimol(es) ppm partes por millón en el texto que sigue:
 los espectros de resonancia magnética de protones (1H NMR), tal como se describe a continuación, se registran a 400 MHz o 500 MHz en DMSO-d6, usando el pico de DMSO-d6 como referencia. Los desplazamientos químicos δ se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan como sigue: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete o br. s. = singlete amplio;
 las características de LCMS, como se describe a continuación, indicaron sucesivamente el método analítico de cromatografía líquida de alta resolución utilizado y detallado a continuación (A a J), el pico MH+ identificado por espectrometría de masas y el tiempo de retención del compuesto, expresado en minutos.
*
Método A
Instrumento: línea HPLC del tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrómetro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters) Columna: Symmetry C18 3,5 µm (2,1 x 50 mm) Waters Disolvente A: H2O + TFA al 0,005% Disolvente B: CH3CN + 0,005% TFA Caudal: 0,4 ml/min Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 0/100 (t10 min) a 0/100 (t15 min) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI+
*
Método B: Método A con cambio de gradiente A/B Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 0/100 (t30 min) a 0/100 (t35 min)
*
Método C

Instrumento: línea HPLC del tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrómetro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters)
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Columna: X Terra C18 3,5 µm (2,1 x 50 mm) Waters Disolvente A: H2O + NH4OAc 10 mM pH 7; Disolvente B: CH3CN Caudal: 0,4 ml/min Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 10/90 (t10 min) a 10/90 (t15 min) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI+
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Método D Instrumento: Línea de UPLC Acquity (Waters); espectrómetro de masas SQD (Waters) Columna: BEH-C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm (Waters); temp de la columna.: 55° C Disolvente A: H2O +0,02% HCOOH; Disolvente B: CH3CN +0,02% HCOOH Caudal: 1 ml/min Gradiente A/B: 98/2 (t0 min) a 2/98 (t4 min) a 2/98 (t4.5 min) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI+
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Método E
Instrumento: línea HPLC del tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrómetro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters) Columna: Luna C18(2)-HST Phenomenex (30 x 2 mm) 2,5 µm; temp de la columna.: 50° C Disolvente A: H2O + TFA al 0,05%; Disolvente B: CH3CN + 0,035% TFA Caudal: 1 ml/min Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 0/100 (t2,5 min) a 0/100 (t3,5 min) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI+
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Método F
Instrumento: línea HPLC del tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrómetro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters) Columna: Symmetry C18 (50 x 2,1 mm) 3,5 µm (Waters); temp de la columna.: 40°C Disolvente A: H2O + TFA al 0,05%; Disolvente B: CH3CN + 0,035% TFA Caudal: 0,5 ml/min Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 0/100 (t7 min) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI+
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Método G Instrumento: línea UPLC Acquity (Waters), espectrómetro de masas SQD (Waters) Columna: BEH C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 µm (Waters); temp de la columna.: 55° C Disolvente A: H2O + TFA al 0,05%; Disolvente B: CH3CN + 0,035% TFA Caudal: 0,8 ml/min

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Gradiente A/B: 98/2 (t0 min) a 0/100 (t2,4 min) a 0/100 (t3 min) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI+
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Método H Instrumento: Waters UPLC Columna: BEH C18 (2,1x50 mm) 1,7 µm Disolvente A: H2O + 0,05% HCO2H; Disolvente B: CH3CN + 0,035% HCO2H Caudal: 0,9 ml/min Gradiente A/B: 95/5 (t0 min) a 5/95 (t1,1 min) a 5/95 (t1,7 min) Detección: 220 nM Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI+
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Método H’: Método H con cambio de eluyentes Disolvente A: H2O + 0, 1 % HCO2H Disolvente B: CH3CN + 0,08% HCO2H Gradiente A/B: 95/5 (t0 min) a 5/95 (t1,1 min) a 5/95 (t1,7 min)
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Método I Instrumento: Waters UPLC Columna: Waters XBridge C18 (4,6x50 mm) 2,5 µm Disolvente A: H2O + 0,1% HCO2H Disolvente B: CH3CN + 0,08% HCO2H Gradiente A/B: 97/3 (t0 min) a 40/60 (t3,5 min) a 2/98 (t4 min) a 2/98 (t5 min) Detección: 220 nM Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI+
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Método I’: Método H con cambio de eluyentes Disolvente A: H2O + TFA al 0,05%; Disolvente B: CH3CN + 0,05% TFA Gradiente A/B: 95/5 (t0 min) a 95/5 (t0,3 min) a 5/95 (t3,5 min) a 5/95 (t4 min)
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Método J Instrumento: Waters UPLC Columna: Jsphere (33x2,1 mm) 4 µm Disolvente A: H2O + TFA al 0,05%; Disolvente B: CH3CN + 0,05% TFA Gradiente A/B: 98/2 (t0 min) a 98/2 (t1 min) a 5/95 (t5 min) a 5/95 (t6,25 min) Detección: 220 nM Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI+ Ejemplo 1: Hidrocloruro de 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto

1) Etapa 1.1. (3E,Z)-7-bromo-3-[(dimetil)amino)metiliden]quinolin-2,4(1H,3H)-diona En un matraz de tres cuellos, se añade N,N-dimetilformamida dimetil acetal (103 mL, 0,77 mol) a una suspensión de 7-bromo-4-hidroxiquinolin-2(1H)ona (12,3 g, 51,2 mmol) en 250 mL de tolueno. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 80º C y luego se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido obtenido se lava con tolueno y se seca a vacío para dar 13,5 g de (3E,Z)-7-bromo-3-[(dimetilamino)metilideno]quinolina-2,4(1H,3H)-diona en la forma de un sólido de color beis (rendimiento: 89%).
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LCMS (Método C): MH+ = 295,0, RT = 5,86 min
Etapa 1.2. 7-bromo-4-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído
Se añade cloruro de fosforilo (1,9 mL, 20,3 mmol) gota a gota a una suspensión de (3E,Z)-7-bromo-3[(dimetilamino)metilideno]quinolina-2,4(1H,3H)-diona (5 g, 16,9 mmol) en 50 mL de DMF a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente y después se vierte en agua con hielo. Se separa el precipitado formado por filtración y se seca a vacío para dar 4,6 g de 7-bromo-4-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3carbaldehído en la forma de un sólido amarillo (rendimiento: 81 %).
LCMS (Método A): MH+ = 288,0, RT = 6,38 min
Etapa 1.3. 7-bromo-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-bromo-4-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (8,0 g, 27,9 mmol) en 150 mL de DMF a 80°C se le añade hidrato de hidrazina (2 mL, 33,5 mmol) a 80°C. El medio de reacción se agita durante 24 horas a 80º C y luego se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido obtenido se lava con éter diisopropílico y se seca para dar 5,3 g de 7-bromo-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona en la forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 72%).
LCMS (Método A): MH+ = 264,1, RT = 5,27 min
Etapa 1.4. 7-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-(tetrahidro2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-bromo-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (17,95 g 67,97 mmol) en 1L de DMF se le añaden 3,4-dihidro-2H-piran (18.6 mL, 204 mmol) y ácido para-toluenosulfónico (1,29 g, 6,80 mmol) a temperatura ambiente. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas y después se vierte en NaHCO3 saturado y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con disolución saturada de NaCl y se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad para dar un sólido pardo. El sólido se absorbe en éter diisopropílico y, después de separar por filtración, se obtienen 18,8 g de un polvo de color anaranjado (rendimiento: 71%).
LCMS (Método A): MH+ = 350,1, RT = 5,28 min
Etapa 1.5. 7-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y de 7-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una suspensión de 7-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (17,3 g, 49,7 mmol) en 170 mL de MeTHF anhidro a 70°C se le añade t-BuOK (11,2 g, 99,4 mmol) en porciones. Después de agitar durante 15 minutos a 70°C, se le añade gota a gota trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (14,4 mL, 99,4 mmol). El medio de reacción se agita durante 2 horas a 70°C después de la adición de 180 mL de MeTHF anhidro. Después de 2 horas, se añade otra porción de t-BuOK (11,14 g, 49,7 mmol) y de 2,2,2-trifluorometanosulfonato de trifluoroetilo (7,2 mL, 49,7 mmol) a 70°C. El medio de reacción se agita durante 2 horas, 30 minutos a 70°C. El medio de reacción se concentra y el residuo se absorbe en DCM. La disolución se lava con agua y después con disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad para dar un sólido pardo, que se absorbe en una mezcla de éter diisopropílico/acetona (2/1) y se agita durante 16 horas para dar 12,1 g de un polvo blanco (rendimiento: 57%).
LCMS (Método E): MH+ = 347,9, RT = 5,27 min
Etapa 1.6. 7-(pirid-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una suspensión de 7-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona y 7-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (1,0 g, 2,32 mmol) en 20 mL de DMF anhidra contenida en un reactor de microondas en nitrógeno se le añaden 2-piridiltri-nbutilestaño (1,21 mL, 3,02 mmol) y el catalizador Pd(t-Bu3P)2 (356 mg, 0,7 mmol). El reactor se cierra herméticamente y el medio de reacción se agita durante 10 minutos a 120°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se concentra hasta sequedad y se recoge en EtOAc. La disolución se lava con disolución saturada de NaHCO3, disolución saturada, acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad para dar un sólido de color beis. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía ultrarrápida (DCM/EtOH: 95/5 a 85/15), se obtiene 0,38 g de un polvo blanco (rendimiento: 38%).
LCMS (Método A): MH+ = 429,2, RT = 8,14 min
Etapa 1.7. Hidrocloruro de 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-(pirid-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin
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4-ona (60 mg, 0,14 mmol) en 1 mL de DCM se le añade una disolución 4M de cloruro de hidrógeno acuoso en dioxano (350 µL, 1,40 mmol). Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtra y el sólido se seca a vacío para dar 59 mg de 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona en la forma de un polvo de color beis (hidrocloruro, 0,88 H2O; rendimiento cuantitativo).
LCMS (Método A): MH+ = 345,0, RT = 6,63 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,79 (dd, 1 H) 8,47 (br. s., 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,35 (d, 1 H) 8,26 (d, 1 H) 8,14 (dd, 1 H) 8,10 (t, 1 H) 7,51 -7,58 (m, 1 H) 5,47 (d, 1 H) 5,42 (d, 1 H)
Ejemplo 2: Hidrocloruro de 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 2)
Etapa 2.1. 7-(3-aminopirid-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona
7-Bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (9,7g, 19,4 mmol), carbonato de potasio (5,3 g, 38,4 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirid-2-amina (4,82 g, 21,9 mmol), 14 mL de DMF anhidra, 1,8 mL de agua desgaseada y el catalizador PdCl2(dppf) (0,79 g, 0,96 mmol) se introducen sucesivamente en un reactor de microondas bajo argón. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita durante 10 minutos a 130°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluye con EtOAc, se vierte en disolución saturada acuosa de NaHCO3 y se agita durante 30 minutos. El precipitado se separa por filtración y se lava con agua y luego se recoge en isopropanol. Después de separar por filtración y secar, se obtienen 7,58 g de un polvo gris (rendimiento: 88%).
LCMS (Método D): MH+ = 444,2, RT = 0,87 min
Etapa 2.2. Hidrocloruro de 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. tratando 7-(3-aminopirid-4-il)-1(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona con HCl anhidro en dioxano (4 M), en la forma de un polvo de color beis (hidrocloruro, 2 H2O; rendimiento 89%).
LCMS (Método A): MH+ = 360,1, RT = 4,83 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 14,22 (br. s., 1 H) 8,20-8,60 (m, 2 H) 8,11 (dd, 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,80 (br, s,, 2 H) 7,50 (d, 1 H) 7,06 (dd, 1 H) 5,35 (d, 1 H) 5,31 (d, 1 H)
Ejemplo 3: Hidrocloruro de 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 99)
Etapa 3.1. 7-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una suspensión de 7-bromo-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 1.3.] (1,49 g, 5,64 mmol) en 30 mL de DMF anhidra se le añade carbonato de cesio (2,0 g, 6,21 mmol) y [2(clorometoxi)etil](trimetil)silano (10 mL, 56,4 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas bajo nitrógeno y luego se vierte en agua y se extrae con una mezcla de THF/EtOAc (50/50). La fase orgánica se lava con una disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) para dar 1,45 g de un sólido amarillo (rendimiento: 61 %).
LCMS (Método A): MH+ = 396,1, RT = 8,77 min
Etapa 3.2. 7-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una suspensión de 7-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, 7-bromo-2{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (10,0g, 25,4 mmol) y carbonato de cesio (24,8 g, 76,1 mmol) en 130 mL de MeTHF calentada hasta 60°C se le añade trifluorometanosulfonato de 2,2,2trifluoroetilo (5,5 mL, 38,0 mmol) gota a gota. La mezcla se agita a 60°C durante 3 h. El medio de reacción se enfría y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se recoge en agua, se filtra y se seca. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida (ciclohexeno/EtOAc: 90/10 a 50/50), se obtienen 6,67 g de un polvo blanco (rendimiento: 55%).
LCMS (Método A): MH+ = 476,3, RT = 10,64 min
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Etapa 3.3. 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona y 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
7-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-[2-(trimetilsilil)etoxi]-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (0,2 g, 0,42 mmol), 3-hidroxipiridina (0,12 g, 1,26 mmol), el catalizador CuI (80 mg, 0,42 mmol), el ligando 1,1,1-tris(hidroximetil)etano (50 mg, 0,42 mmol), carbonato de cesio (0,55 g, 1,68 mmol), 0,4 mL de DMF anhidra y 1,5 mL de dioxano se introducen sucesivamente en un reactor bajo argón. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita vigorosamente durante 17 horas a 110º C. Después de enfriar, la mezcla se separa por filtración a través de Celite y se lava con EtOAc. La disolución se lava con agua y con disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad para dar 195 mg de una goma de color pardo, que se usa en la etapa siguiente.
LCMS (Método E): MH+ = 491,4, RT = 2,36 min
Etapa 3.4. Hidrocloruro de 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
Una suspensión de 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona (0,19 g, 0,39 mmol) en 10 mL de cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano (4M) se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se filtra y el sólido se lava con DCM y luego se purifica por cromatografía ultrarrápida en una fase inversa C18 (H2O/MeCN: 100/0 a 0/100). La goma obtenida se disuelve en disolución molar de ácido clorhídrico y luego se concentra a sequedad para dar 78 mg de un polvo blanco (1.2 hidrocloruro, 1,15 H2O; Rendimiento: 58%).
LCMS (Método A): MH+ = 361,2, RT = 6,65 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 8,66 (d, 1 H) 8,56 (d, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,30 (d, 1 H) 7,84 (d, 1 H) 7,73 (dd, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,19 (dd, 1 H) 5,27 (d, 1 H) 5,23 (d, 1 H)
Ejemplo 4: Hidrocloruro de 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 102)
Etapa 4.1. 7-(pirid-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-4-il)2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 3.1.] (18,2 g, 46,2 mmol) en 150 mL de DMF dispuesta en un reactor de microondas se le añaden sucesivamente 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina (11,4 g, 55,4 mmol), disolución acuosa 2M de K3PO4 (47 mL, 92,4 mmol) y el catalizador PdCl2(dppf) (1,88 g, 2,31 mmol) en nitrógeno. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a 150°C bajo irradiación de microondas. Después de concentrar la mezcla de reacción, la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM/MeOH: 0/100 a 95/5) da 12,4 g de 7-(pirid-4-il)-1-[2(trimetilsilil)etoxi]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-4-il)-2-[2-(trimetilsilil)etoxi]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona en la forma de un sólido blanco (rendimiento: 54%).
LCMS (Método A) MH+ = 393,2, RT = 6,60 y 6,74 min (isómeros de pirazol protegidos con el grupo SEM)
Etapa 4.2. 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-(pirid-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-4il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (0,40 g, 1,0 mmol) en 8 mL de DMF se le añaden carbonato de cesio (0,66 g, 2,04 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (0,33 mL, 2,55 mmol). La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y luego se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía ultrarrápida (DCM/EtOH: 100/0 a 95/5), se obtienen 108 mg de un sólido de color anaranjado (rendimiento: 23%).
LCMS (Método A) MH+ = 457,3, RT = 6,94 min
Etapa 4.3. Hidrocloruro de 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona y 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (100 mg, 0,22 mmol) en 2 mL de DCM se le añade una disolución 4M de cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano (1,10 mL, 4,38 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se filtra. El sólido obtenido se recoge en isopropanol, se separa por filtración y se seca a vacío para dar 74 mg de un polvo blanco (hidrocloruro, rendimiento: 94%).
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LCMS (Método A): MH+ = 327,0, RT = 4,86
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,96 -9,03 (m, 2 H) 8,37 -8,56 (m, 4 H) 8,19 (s, 1 H) 7,98 (d, 1 H) 6,43 (tt, 1 H) 5,04 (td, 2 H)
Ejemplo 5: Hidrocloruro de 5-(propan-2-il)-7-(pirid-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 107)
Etapa 5.1. ácido 4-bromo-2-(propan-2-ilamino)benzoico
Isopropilamina (134,9 g, 2,28 mol), 10 mL de t-butanol y ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (10 g, 45,7 mmol), añadidos en porciones, se mezclan juntos en un reactor de microondas. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita durante 45 minutos a 150°C bajo irradiación de microondas. La disolución incolora se enfría y se vierte en agua con hielo y luego se añade ácido acético glaciar. Se separa por filtración el precipitado blanco formado, se lava con agua, y se seca a vacío. Se obtienen 7,9 g de un sólido blanco ( rendimiento: 67%).
LCMS (Método A) MH+ = 257,1, RT = 8,11 min
Etapa 5.2. ácido 4-bromo-2-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)(propan-2-il)amino]benzoico
A una disolución de ácido 4-bromo-2-(propan-2-ilamino)benzoico (6,8 g, 26,64 mmol) en 260 mL de DCM se le añade trietilamina (4 mL, 31,6 mmol), seguida de la adición gota a gota de cloruro de etil malonato (4,0 mL, 31 mmol). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se vierte en disolución de ácido clorhídrico molar y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y con disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Se obtienen 7,15 g de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 72%).
LCMS (Método A): MH+ = 372,1, RT = 7,42 min
Etapa 5.3. 7-bromo-2,4-dioxo-1-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato de etilo
A una disolución de ácido 4-bromo-2-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)(propan-2-il)amino]benzoico (6,2 g,16,7 mmol) en 170 mL de DCE se le añade trietilamina (3,5 mL, 25,1 mmol), seguida de la adición de cloruro de tionilo (1,45 mL, 20,6 mmol) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, el medio de reacción se diluye con DCM y se lava con disolución acuosa de HCl (1M). La fase orgánica se lava con disolución saturada acuosa de NaHCO3 y disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. El aceite obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida (tolueno/EtOAc: 100/0 a 90/10) para dar 2,23 g de un sólido blanco (rendimiento: 52%).
LCMS (Método A) MH+ = 354,2, RT = 9,58 min
Etapa 5.4. 7-bromo-4-hidroxi-1-(propan-2-il)quinolin-2(1H)-ona
Una suspensión de 7-bromo-2,4-dioxo-1-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato de etilo (1,5 g, 4,23 mmol) en hidróxido sódico (disolución 2M, 32 mL, 64 mmol) se calienta a reflujo. El medio de reacción se homogeneiza y, después de 3 horas, se observa una suspensión nuevamente. Se añaden 6 mL de NMP para homogeneizar, y la mezcla resultante se somete luego a reflujo durante 12 horas. La disolución enfriada a temperatura ambiente se vierte en disolución de ácido clorhídrico 6M para dar un precipitado blanco, que se separa por filtración. Después de enjuagar con agua y secar el precipitado a vacío, se obtiene 1,1 g de un sólido blanco (rendimiento: 91%).
LCMS (Método A) MH+ = 284,1, RT = 6,99 min
Etapa 5.5. (3E,Z)-7-bromo-3-[(dimetilamino)metilideno]-1-(propan-2-il)quinolina-2,4(1H,3H)-diona
Como se describió en la Etapa 1.1., a una disolución de 7-bromo-4-hidroxi-1-(propan-2-il)quinolin-2(1H)-ona (1,2 g, 4,25 mmol) en 43 mL de tolueno se le añade N,N-dimetilformamida dimetil acetal (8,8 mL, 63,8 mmol). La disolución se calienta a 80ºC durante 8 horas. La mezcla resultante se concentra a sequedad para dar un sólido amarillo pálido, que se recoge en éter diisopropílico. Después de separar por filtración, se obtienen 321 mg de un sólido blanco (rendimiento: 92%).
LCMS (Método A) MH+ = 338,1, RT = 8,39 min
Etapa 5.6. 7-bromo-4-cloro-2-oxo-1-(propan-2-il)-1,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído
Como se describió en la Etapa 1.2., a una disolución de (3E,Z)-7-bromo-3-[(dimetilamino)metilideno]-1-(propan-2il)quinolina-2,4(1H,3H)-diona (1,32 g, 3,9 mmol) en 10 mL de DMF se le añade gota a gota POCl3 (0,44 mL, 4,70 mmol) a 0°C. La disolución se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vierte en agua con hielo para dar un precipitado. Después de separar por filtración y secar el precipitado a vacío, se obtiene 1,2 g de un sólido amarillo (rendimiento: 93%).
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LCMS (Método A) MH+ = 327,1, RT = 7,29 min
Etapa 5.7. 7-bromo-5-(propan-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
Como se describió en la Etapa 1.3., a una disolución de 7-bromo-4-cloro-2-oxo-1-(propan-2-il)-1,2-dihidroquinolina-3carbaldehído (1,0 g, 3,08 mmol) en 30 mL de DMF a 0°C se le añade hidrato de hidrazina (0,19 mL, 3,70 mmol). Después de agitar durante 8 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua. El precipitado anaranjado formado se separa por filtración y se lava con agua y luego se seca a vacío para dar 859 mg de un sólido anaranjado (rendimiento: 73%).
LCMS (Método A) MH+ = 306,1, RT = 6,88 min
Etapa 5.8. 5-(propan-2-il)-7-(pirid-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-bromo-5-(propan-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (0,25 g, 0,82 mmol) en 8 mL de DMF dispuesta en un reactor de microondas se le añaden carbonato de cesio (0,8 g 2,5 mmol), 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,25 g 1,22 mmol) y el catalizador PdCl2(dppf) (60 mg, 0,08 mmol). El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita durante 20 minutos a 150°C bajo irradiación de microondas. El medio de reacción se diluye con una mezcla de EtOAc/THF (50/50) y se lava con agua y después con disolución saturada acuosa de NaCl. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH:: 100/0 a 90/10), se obtienen 45 mg de un sólido blanco (rendimiento: 19%).
LCMS (Método A): MH+ = 305,2, RT = 4,98 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 8,92 (d, 2 H) 8,23 -8,44 (m, 4 H) 8,11 (s, 1 H) 7,90 (d, 1 H) 5,48 (br. s., 1 H) 1,64 (d, 6 H)
Ejemplo 6: Hidrocloruro de 8-fluoro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 109)
Etapa 6.1. ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
A una suspensión de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (50 g, 446 mmol) en 500 mL de DMF se le añaden ácido paratoluenosulfónico (8,48 g, 44 mmol) y DHP (132 mL, 1561 mmol). El medio de reacción se torna amarillo y luego negro después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte en disolución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. La fase acuosa se acidifica hasta pH 3 añadiendo disolución de ácido clorhídrico 6M. El precipitado formado se separa por filtración y se lava con agua y luego se seca a vacío a 50º C para dar 61,2 g de un polvo blanco (rendimiento: 70%).
LCMS (Método D): MH+ = 197,1, RT = 0,60 min
Etapa 6.2. fluoruro de ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
A una disolución de ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (31,7 g, 61 mmol) en 650 mL de DCM a 0°C se le añaden piridina (77 mL, 0,97 mol) y fluoruro de cianógeno (41 mL, 0,48 mmol) gota a gota. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se vierte en disolución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua y luego con disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad para dar 29,1 g de un aceite pardo (rendimiento: 91%).
LCMS (Método D): [M+NH4]+ = 216,6, RT = 0,95 min
Etapa 6.3. N-(5-cloro-4-fluoro-2-iodofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se añade t-butóxido de potasio (12,52 g, 111,6 mmol) a temperatura ambiente a una disolución de 5-cloro-4-fluoro2-yodoanilina (5,0 g, 22,3 mmol) en 250 mL de THF anhidro bajo nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se añade gota a gota una disolución de fluoruro de ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (5,67 g, 24,6 mmol) en 30 mL de THF anhidro. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y después se vierte en disolución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (ciclohexeno/EtOAc:: 95/5 a 80/20), se obtiene un sólido rojo, que se purifica por cromatografía ultrarrápida en fase de amina (DCM) para dar 2,84 g de un sólido blanco (rendimiento: 31 %).
LCMS (Método E): MH+ = 404,0, RT = 2,29 min
Etapa 6.4. N-(5-cloro-4-fluoro-2-iodofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida
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A una disolución de N-(5-cloro-4-fluoro-2-iodofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (1,26 g, 3,13 mmol) en 55 mL de MeTHF anhidro calentada a 65°C se le añaden t-butóxido de potasio (421 mg, 3,76 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,54 mL, 3,76 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 65º C y después se enfría, se vierte en disolución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM/EtOAc: 100/0 a 95/5), se obtienen 2,32 g de un sólido de color anaranjado (rendimiento: 73%).
LCMS (Método G): MH+ = 404,0, RT = 1,82 min
Etapa 6.5. 7-cloro-8-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona
El catalizador Pd(PPh3)4 (630 mg, 0,55 mmol) y acetato de potasio (890 mg, 9,0 mmol) se añaden a una disolución de N-(5-cloro-4-fluoro-2-iodofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida (2,2 g, 4,5 mmol) en 10 mL de DMF anhidra dispuesta en un reactor de microondas en nitrógeno. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 90°C bajo irradiación de microondas. Se añade otra cantidad de catalizador Pd(PPh3)4 (630 mg, 0,55 mmol) y acetato de potasio (890 mg, 9,0 mmol) al medio de reacción, que se agita durante 15 minutos a 110°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se enfría, se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM/EtOAc: 100/0 a 95/5) y luego (ciclohexeno/EA: 90/10) y DCM (100%), se obtienen 260 mg de un sólido blanco (rendimiento: 57%).
LCMS (Método G): MH+ = 403,9, RT = 2,59 min
Etapa 6.6. 8-fluoro-7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona
De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.6., 2-piridiltri-n-butilestaño (4,40 mL, 11,5 mmol) y el catalizador Pd(tBu3P)2 (199 mg, 0,39 mmol) se añaden a una disolución de 7-cloro-8-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (526 mg, 1,30 mmol) en 10 mL de DMF anhidra en nitrógeno dispuesta en un reactor de microondas. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a 130°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se vierte en disolución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y con disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (ciclohexeno/EtOAc:: 90/10 a 70/30 y luego DCM/acetona: 98/2 a 90/10), se obtienen 72 mg de un polvo blanco (rendimiento: 12%).
LCMS (Método E): MH+ = 447,0, RT = 2,44 min
Etapa 6.7 Hidrocloruro de 8-fluoro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 109)
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. tratando 8-fluoro-7-(pirid-2-il)-2(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona con HCl en dioxano (4M). Está en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro; rendimiento 75%).
LCMS (Método D): MH+ = 363,1, RT = 1,69 min
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,81 -8,83 (m, 1 H) 8,52 (br. s., 1 H) 8,21 (d, 1 H) 8,13 (d, 1 H) 8,03 (td, 1 H) 7,90 – 7,93 (m, 1 H) 7,52 (ddd, 1 H) 5,35 (d, 1H) 5,32 (d, 1H)
Ejemplo 7: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 111)
Etapa 7.1. 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una suspensión de 7-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona y 7-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 1.5.] (8,0 g, 18,6 mmol) en 200 mL de DMF se le añade pinacol diborano (18,9 g, 74,4 mmol). La mezcla se calienta hasta 60°C en nitrógeno, seguido de la adición de acetato de potasio (4,6 g, 46,5 mmol) y el catalizador PdCl2(dppf) (3,04 g, 3,72 mmol). La disolución se calienta durante 3 horas a 60º C y después se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en disolución saturada acuosa de NaHCO3. Después de la extracción con EtOAc. la fase orgánica se lava con agua y con disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Se obtiene un aceite negro, al que se le añade éter diisopropílico, lo que conduce a la formación de un sólido negro. Después de filtrar y concentrar el filtrado, se obtiene un aceite amarillo que se recoge
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en una mezcla de éter de petróleo (40-65°C)/éter diisopropílico, conduciendo a la precipitación de un sólido amarillo pálido. Después de separar por filtración y secar el precipitado a vacío, se obtienen 5,10 g de un sólido amarillo pálido (primera cosecha).
El filtrado se concentra. Se añaden disolución saturada acuosa de NaHCO3 y THF al 10% al aceite amarillo obtenido. La mezcla se agita vigorosamente durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se acidifica con disolución de ácido clorhídrico molar y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad para dar un sólido amarillo, que se recoge en éter de petróleo. Después de separar por filtración y secar a vacío, se obtiene 1,44 g de un sólido blanco (segunda cosecha).
Las dos cosechas se combinan y recogen en éter diisopropílico. Después de separar por filtración y secar, se obtienen 6,54 g de un polvo blanco (rendimiento: 74%).
LCMS (Método F): MH+ = 478,0, RT = 2,80 min
Etapa 7.2. 7-(2-cloropirid-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona y 7-(2-cloropirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (100 mg, 0,1 mmol) en 3 mL de DMF en nitrógeno a 95°C se le añaden el catalizador PdCl2(dppf) (17 mg, 0,02 mmol), carbonato de cesio (136 mg, 0,42 mmol), 0,5 mL de agua desgaseada y 3-bromo-2-cloropiridina (40 mg, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a 95°C en nitrógeno, se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se recoge en EtOAc. La disolución se lava con agua y luego con disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad para dar una cera negra. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía ultrarrápida (DCM/EtOH: 100/0 a 95/5), se obtienen 38 mg de un sólido amarillo (rendimiento:79%)
LCMS (Método G): MH+ = 463,3, RT = 1,66 min
Etapa 7.3. 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-(2-cloropirid-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-(2-cloropirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona (1,6 g, 3,46 mmol) en 34 mL de DCM, se le añade disolución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (8,5 mL, 34,6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra a sequedad. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía ultrarrápida en fase de amina (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10), se obtienen 189 mg de un sólido blanco (rendimiento:15%)
LCMS (Método A): MH+ = 379,2, RT = 6,91 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,51 (dd, 1 H) 8,47 (br. s., 1 H) 8,29 (d, 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,61 (dd, 1 H) 7,53 (d, 1 H) 5,36 (d, 1 H) 5,31 (dd, 1 H)
Ejemplo 8: Hidrocloruro de 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 194)
Etapa 8.1. 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una suspensión de 7-(pirid-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona [descrita en la Etapa 1.5.] (1,6 g, 3,73 mmol) en 32 mL de ácido acético se le añade N-clorosuccinimida (2,49 g, 18,67 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 80°C, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a sequedad para dar un sólido amarillo, que se disuelve en DCM. La disolución se lava con disolución saturada acuosa de NaHCO3 y luego con disolución saturada, acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para dar un sólido amarillo. El sólido se recoge en DCM. Después de separar por filtración y secar, se obtienen 542 mg de un sólido blanco (rendimiento: 35%).
LCMS (Método A): MH+ = 379,2, RT = 6,93 min
Etapa 8.2. Hidrocloruro de 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (532 mg, 1,40 mmol) en una mezcla de DCM/MeOH (50/50) se le añade una disolución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (3,5 mL, 14,1 mmol). La suspensión se agita a temperatura ambiente y luego se filtra y se seca a vacío para dar 420 mg de un polvo blanco (hidrocloruro, 0,06 H2O; Rendimiento: 72%)
LCMS (Método A): MH+ = 379,2, RT = 6,91 min
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,77 -8,83 (m, 1 H) 8,52 (br. s., 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,06 (td, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,54 – 7,59 (m, 1 H) 5,35 (d, 1 H) 5,30 (d, 1 H)
Ejemplo 9: Hidrocloruro de 8-bromo-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 195)
Etapa 9.1. 8-bromo-7-(pirid-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 8-bromo-7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-(pirid-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona [descrita en la Etapa 1.5.] (100 mg, 0,23 mmol) en 2 mL de acetonitrilo dispuesta en un reactor de microondas bajo nitrógeno se le añaden N-bromosuccinimida (50 mg, 0,28 mmol) y el catalizador Pd(OAc)2 (2,6 mg, 0,01 mmol). El reactor se cierra herméticamente y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 100°C bajo irradiación de microondas en nitrógeno. Ya que la reacción está incompleta, se añaden más N-bromosuccinimida (17 mg, 0,1 mmol) y catalizador Pd(OAc)2 (2,6 mg, 0,01 mmol) a la mezcla de reacción, que se agita durante otros 10 minutos a 100°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluye en EtOAc, y la disolución se lava con agua y luego con disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM/EtOAc: 90/10 a 80/20), se obtienen 72 mg de un sólido amarillo (rendimiento: 43%).
LCMS (Método A): MH+ = 507,0, RT = 8,88 min
Etapa 9.2. Hidrocloruro de 8-bromo-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. tratando 8-bromo-7-(pirid-2-il)-1(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 8-bromo-7-(pirid-2-il)-2(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona con HCl 4M en dioxano, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 0,4 H2O; rendimiento 94%).
LCMS (Método A): MH+ = 425,2, RT = 7,00 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,77 -8,84 (m, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 8,51 (br. s., 1 H) 8,04 -8,17 (m, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,75 (dd, 1 H) 7,56 -7,65 (m, 1 H) 5,33 (d, 1 H) 5,29 (d, 1 H)
Ejemplo 10: Hidrocloruro de 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8carbonitrilo (compuesto 201)
Etapa 10.1. 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3c]quinolina-8-carbonitrilo y 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2Hpirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo
8-Bromo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [obtenido de acuerdo con los protocolos descritos en la Etapa 4.2. con trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo y Etapa 9.1.] (1,0 g, 1,88 mmol), cianuro de zinc (0,66 g, 5,64 mmol), el catalizador Pd(PPh3)4 (390 mg, 0,34 mmol) y 16 mL de DMF anhidra se introducen sucesivamente en un reactor de microondas bajo nitrógeno. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita vigorosamente durante 10 minutos a 180°C bajo irradiación de microondas. Después de enfriar, la mezcla se vierte en disolución saturada acuosa de NaHCO3. Después de la extracción con EtOAc. la fase orgánica se lava con agua y con disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (éter diisopropílico/EtOAc: 90/10 a 20/80 y luego éter diisopropílico/EtOAc: 50/50), se obtienen 342 mg de un polvo blanco (rendimiento: 36%).
LCMS (Método A): MH+ = 500,0, RT = 8,59 min
Etapa 10.2. Hidrocloruro de 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8carbonitrilo
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4.3, comenzando con 4-oxo-7-(pirid-4il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo y 4-oxo-7(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo, en la forma de un polvo blanco (1,8 hidrocloruro; rendimiento 15%).
LCMS (Método C): MH+ = 369,9, RT = 6,82 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,92 (d, 2 H) 8,80 (s, 1 H) 8,61 (br. s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,90 (d, 2 H) 5,47 (d, 1 H) 5,43 (d, 1H)
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Ejemplo 11 : Hidrocloruro de ácido 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8carboxílico (compuesto 202)
Una disolución de 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3c]quinolina-8-carbonitrilo y 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2Hpirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo [descrita en la Etapa 10.1] (0,23 g, 0,46 mmol) en una mezcla de 5 mL de ácido acético y 5 mL de ácido clorhídrico concentrado se agita durante 80 minutos a 160°C. La mezcla se concentra a sequedad. El residuo pardo obtenido se recoge en MeOH y precipita a partir de éter etílico. Después de separar por filtración y secar a vacío, se obtienen 182 mg de un polvo de color beis (hidrocloruro, 2.8 H2O; Rendimiento: 93%).
LCMS (Método A): MH+ = 389,0, RT = 4,37 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13,33 (br. s., 1 H) 8,88 -8,97 (m, 3 H) 8,55 (br. s., 1 H) 7,96 (d, 2 H) 7,81 (s, 1 H) 5,40 (d, 1 H) 5,36 (d, 1 H)
Ejemplo 12: Hidrocloruro de ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2carboxílico (compuesto 203)
Etapa 12.1. ácido 3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]piridina-2-carboxílico y ácido 3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico
Se añade hidróxido sódico (1M) (3,1 mL, 3,1 mmol) a una disolución de 3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilato de metilo [obtenida mediante el procedimiento descrito en la Etapa 7.2.] (1,0 g, 2,06 mmol) en 15 mL de DMSO a 40°C. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 40°C y luego se vierte en agua y se acidifica con 30 mL de disolución 0,1M de ácido clorhídrico para alcanzar pH = 3-4. Después de la extracción con EtOAc, la fase orgánica se lava con disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad para dar 890 mg de un sólido blanco (rendimiento: 92%).
LCMS (Método A): MH+ = 473,1, RT = 6,73 min
Etapa 12.2. Hidrocloruro de ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2carboxílico (compuesto 203)
A una disolución de ácido 3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico y ácido 3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1Hpirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico (50 mg, 0,11 mmol) en 1 mL de DCM se le añade una disolución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (0,26 mL, 1,06 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtra. El sólido se lava con DCM y se seca a vacío para dar 42 mg de un polvo blanco (hidrocloruro; Rendimiento: 93%).
LCMS (Método E): MH+ = 389,0, RT = 1,58 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,68 (dd, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,26 (d, 1 H) 7,99 (dd, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,70 (dd, 1 H) 7,42 (dd, 1 H) 5,35 (d, 1 H) 5,30 (d, 1 H)
Ejemplo 13: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxamida (compuesto 205)
Una mezcla de ácido 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxílico [Ejemplo 11] (38 mg, 0,10 mmol), bicarbonato de amonio (46 mg, 0,59 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (47 mg, 0,22 mmol) en 1 mL de piridina/EtOAc (1/1) se agita a temperatura ambiente en nitrógeno durante 16 horas y luego se concentra a sequedad. Después de la purificación por HPLC preparativa sobre fase inversa C18 [eluyente A: H2O/0,1M CH3COONH4 (90/10); eluyente B: CH3CN/0,1M CH3COONH4 (90/10); Gradiente A/B: 95/5 a 50/50], se obtienen 3 mg de un polvo blanco (8%).
LCMS (Método C): MH+ = 388,0, RT = 5,78 min
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 14,37 (br. s., 1 H) 8,65 -8,68 (m, 2 H) 8,47 (br. s., 1 H) 8,36 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,53 (br. s., 1 H) 7,48 -7,50 (m, 2 H) 5,43 (d, 1 H) 5,39 (d, 1 H)
Ejemplo 14: Hidrocloruro de 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona (compuesto 206)
Etapa 14.1. 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
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A una disolución de ácido 3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico y ácido 3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1Hpirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico [descrita en la Etapa 12.1.] (100 mg, 0,21 mmol) en 5 mL de THF anhidro a temperatura ambiente en nitrógeno se le añaden sucesivamente trietilamina (60 µL, 0,.53 mmol), PyBOP® (132 mg, 0,25 mmol) y, después de agitar durante 10 minutos, morfolina (22 µL, 22 mg, 0,25 mmol). La disolución se agita durante 3 horas, se vierte en disolución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida (DCM/EtOH: 100/0 a 95/5), se obtienen 46 mg de un sólido blanco (rendimiento: 36%).
LCMS (Método A): MH+ = 542,1, RT = 7,18 min
Etapa 14.2. Hidrocloruro de 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7, comenzando con 7-[2-(morfolin-4ilcarbonil)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 0,7 H2O; rendimiento 78%). LCMS (Método A): MH+ = 458,1, RT = 5,95 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,68 (dd, 1 H) 8,49 (br. s., 1 H) 8,28 (d, 1 H) 8,03 (dd, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,66 (dd, 1 H) 7,46 (dd, 1 H) 5,33 (d, 1 H) 5,29 (d, 1 H) 3,45 -3,52 (m, 2 H) 3,33 -3,41 (m, 2 H) 3,05 -3,11 (m, 2 H) 2,98 3,04 (m, 2 H)
Ejemplo 15: Hidrocloruro de N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida (compuesto 223)
Etapa 15.1 N-{3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]pirid-2-il}acetamida y N-{3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida
Se añade anhídrido acético (1,28 mL, 13,5 mmol) a una disolución de 7-(2-aminopirid-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(2-aminopirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 2.1.] (3,0 g, 6,77 mmol) en 34 mL de piridina calentada a 80°C. Después de agitar a 80°C durante 2,5 horas, el medio de reacción se enfría y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM/EtOAc: 100/0 a 70/30), se obtienen 2,1 g de un polvo blanco (rendimiento 63%)
LCMS (Método A): MH+ = 486,2, RT = 6,69 min
Etapa 15.2. Hidrocloruro de N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3il}acetamida
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3.4, comenzando con N-{3-[4-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida y N-{3-[4oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 1,5 H2O; rendimiento 66%).
LCMS (Método A): MH+ = 402,0, RT = 5,56 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,34 (s, 1 H) 8,52 (dd, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 8,28 (d, 1 H) 8,05 (dd, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,54 (dd, 1 H) 7,48 (dd, 1 H) 5,33 (d, 1 H) 5,29 (d, 1 H) 1,91 (s, 3 H)
Ejemplo 16: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida (compuesto 232)
Etapa 16.1. N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}metanosulfonamida y N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida
Se añade cloruro de metanosulfonilo (33 µL, 0,41 mmol) a una disolución de 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 7.2. comenzando con 2-cloroanilina y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 7.1. comenzando con 7-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona descrita en la Etapa 3.1.] (0,20 g, 0,41 mmol) en 2 mL de piridina a temperatura ambiente. Después de agitar
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durante 1 hora, el medio de reacción se vierte en disolución de ácido clorhídrico molar y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (ciclohexeno/EtOAc:: 100/0 a 50/50), se obtienen 195 mg de un polvo blanco (rendimiento: 84%).
LCMS (Método A): MH+ = 567,0, RT = 9,70 min
Etapa 16.2. N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4.3. comenzando con N-{2-[4-oxo-5(2,2,2-trifluoroetil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida y N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}metanosulfonamida, en la forma de un polvo blanco (rendimiento 74%).
LCMS (método B): MH+ = 437,1, RT = 13,31 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 14,29 (br. s., 1 H) 9,08 (br. s., 1 H) 8,39 (br. s, 1 H) 8,24 (d, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,37 -7,56 (m, 5 H) 5,35 (d, 1 H) 5,33 (d, 1 H) 2,74 (s, 3 H)
Ejemplo 17: Hidrocloruro de N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid2-il}acetamida (compuesto 241)
Etapa 17.1. N-metil-N-{3-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida y N-metil-N-{3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida
N-{3-[4-Oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida y N-{3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]pirid-2-il}acetamida [descrita en la Etapa 15.1] (0,69 g, 1,43 mmol) y yoduro de metilo (0,27 mL, 4,33 mmol) se añaden sucesivamente a hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,17 g, 4,33 mmol) en 16 mL de DMF anhidra en nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se vierte en disolución de sulfato de hidrógeno y potasio molar y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y con disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM/EtOAc: 100/0 a 50/50), se obtiene 0,57 g de un polvo blanco (rendimiento: 80%).
LCMS (Método A): MH+ = 500,3, RT = 1,16 min
Etapa 17.2. Hidrocloruro de N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con N-metil-N-{3-[4oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida y Nmetil-N-{3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 1 H2O; rendimiento 58%).
LCMS (Método A): MH+ = 416,1, RT = 6,15 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,62 (d, 1 H) 8,46 (br. s., 1 H) 8,26 (d, 1 H) 8,03 (d, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,63 (dd, 1 H) 7,38 (d, 1 H) 5,27 -5,41 (m, 2 H) 2,97 (s, 3 H) 1,70 (s, 3 H)
Ejemplo 18: Hidrocloruro de 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona (compuesto 244)
Etapa 18.1. 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
Una disolución de 7-(2-fluoropirid-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-(2-fluoropirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona (1,0 g, 2,16 mmol) en 11 mL de homopiperazina se calienta durante 4 horas a 180°C bajo irradiación de microondas en un reactor cerrado herméticamente. La disolución se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua. El precipitado blanco formado se separa por filtración y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM/EtOH:100/0 a 70/30). Se obtienen 745 mg de un sólido blanco (rendimiento: 66%).
LCMS (Método A): MH+ = 527,4, RT = 5,90 min
Etapa 18.2. Hidrocloruro de 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona (compuesto 244)
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El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(1,4diazepan-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 1 H2O; rendimiento 75%).
LCMS (Método A): MH+ = 443,2, RT = 5,13 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,90 (br. s., 2 H) 8,44 (br. s., 1 H) 8,28 (d, 1 H) 8,24 (dd, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,68 (d, 1 H) 7,47 (dd, 1 H) 7,05 (dd, 1 H) 5,35 (d, 1 H) 5,31 (d, 1 H) 3,58 -3,62 (m, 2 H) 3,13 -3,24 (m, 4 H) 2,98 – 3,06 (m, 2 H) 1,80 -1,89 (m, 2 H)
Ejemplo 19: Hidrocloruro de 7-[2-(piperidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona (compuesto 245)
Etapa 19.1. 7-[2-(piperidin-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-[2-(piperidin-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
Una disolución de 7-(2-fluoropirid-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-(2-fluoropirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona (0,4 g, 0,896 mmol) y ciclohexilamina (0,76 g, 8,96 mmol) en 5 mL de NMP se calienta durante 2 horas a 185°C en un reactor cerrado herméticamente bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía ultrarrápida (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10), se obtienen 232 mg de producto en la forma de un sólido (rendimiento: 51%).
LCMS (Método E): MH+ = 512,1, RT = 2,01 min
Etapa 19.2. Hidrocloruro de 7-[2-(piperidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(piperidin-1il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2(piperidin-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 1,3 H2O; rendimiento 86%).
LCMS (Método A): MH+ = 428,2, RT = 6,13 min
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,46 (s, 1 H) 8,31 (d, 1 H) 8,23 (dd, 1 H) 7,83 -7,98 (m, 2 H) 7,62 (d, 1 H) 7,23 (dd, 1 H) 5,35 (d, 1 H) 5,30 (d, 1 H) 3,15 (br. s., 4 H) 1,46 (br. s., 6 H)
Ejemplo 20 : Hidrocloruro de 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 267)
Etapa 20.1. 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
7-(2-Cloropirid-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7(2-cloropirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descritas en la Etapa 7.2.] (0,4 g, 0,86 mmol), terc-butóxido de sodio (0,83 g, 8,64 mmol), 1-ciclopropilpiperazina (0,69 g, 3,46 mmol), 9 mL de DMF anhidra y el catalizador [Pd(µ-Br)(tBu3P)]2 (0,14 g, 0,18 mmol) se introducen sucesivamente en un reactor de microondas bajo argón. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita durante 30 minutos a 100°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se enfría y se adsorbe en sílice. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM/EtOAc: 100/0 a 50/50), se obtienen 75 mg de un polvo amarillo (rendimiento: 16%).
LCMS (Método E): MH+ = 553,0, RT = 1,92 min
Etapa 20.2. Hidrocloruro de 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(4ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (3 hidrocloruro, 3H2O; rendimiento 70%).
LCMS (Método A): MH+ = 469,2, RT = 5,32 min
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1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,57 (br. s., 1 H) 8,46 (br. s., 1 H) 8,28 -8,33 (m, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 7,71 – 7,75 (m, 2 H) 7,19 (dd, 1 H) 5,38 (d, 1 H) 5,34 (d, 1 H) 3,53 (d, 2 H) 3,38 (d, 2 H) 3,03 -3,24 (m, 4 H) 2,85 (br. s., 1 H) 1,04 (br. s., 2 H) 0,70 – 0,78 (m, 2 H)
Ejemplo 21: Hidrocloruro de 7-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona (compuesto 270)
Etapa 21.1. 7-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 18.1] (0,2 g, 0,38 mmol) en 17 mL de MeOH se le añade formaldehído (0,356 mL, 3,80 mmol) y la disolución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade NaBH4 (72 mg, 1,90 mmol) en porciones a 0°C, y se observa evolución gaseosa. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. El sólido blanco obtenido se recoge en éter diisopropílico y, después de separar por filtración, se obtienen 142 mg de producto en la forma de un polvo blanco (rendimiento: 70%).
LCMS (Método C): MH+ = 541,2, RT = 7,68 min
Etapa 21.2. Hidrocloruro de 7-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(4-metil-1,4diazepan-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (2 hidrocloruro, 5,5 H2O; Rendimiento: 28%).
LCMS (Método A): MH+ = 457,2, RT = 5,21 min
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,61 (br. s., 1 H) 8,40 (br. s., 1 H) 8,18 -8,29 (m, 2 H) 7,76 (s, 1 H) 7,64 (dd, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 7,01 (dd, 1 H) 5,26 -5,42 (m, 2 H) 2,91 – 4,04 (m, 8 H) 2,73 -2,80 (m, 3 H) 1,90 (br. s., 2 H)
Ejemplo 22: Hidrocloruro de 7-[2-(4-ciclopropil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 271)
Etapa 22.1. 7-[2-(4-ciclopropil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-ciclopropil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 18.1] (0,1 g, 0,19 mmol) disuelta en 8 mL de MeOH se le añade (1-metoxiciclopropoxi)trimetilsilano (36,5 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguida de adición de NaBH3CN (24 mg, 0,38 mmol). Se observa evolución gaseosa, y la mezcla se agita durante 72 horas. La mezcla resultante se vierte en disolución acuosa, se extrae con EtOAc, se lava con disolución saturada, acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se obtienen 85 mg de un sólido blanco (rendimiento: 78%).
LCMS (Método A): MH+ = 567,1, RT = 6,11 min
Etapa 22.2. Hidrocloruro de 7-[2-(4-ciclopropil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(4ciclopropil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-ciclopropil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 3,6 H2O; rendimiento 57%).
LCMS (Método A): MH+ = 483,2, RT = 5,36 min
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,95 (br. s., 1 H) 8,44 (br. s., 1 H) 8,19 -8,29 (m, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 7,66 (dd, 1 H) 7,46 (d, 1 H) 7,02 (dd, 1 H) 5,33 (q, 2 H) 3,54 (br. s., 2 H) 3,12 -3,47 (m, 4 H) 3,06 (br. s., 2 H) 2,88 (br. s., 1 H) 1,96 (br. s., 2 H) 1,00 -1,06 (m, 2 H) 0,72 -0,84 (m, 2 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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Ejemplo 23 : 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 272)
Etapa 23.1. 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de trifluoruro de dietilaminoazufre (32 mg, 0,20 mmol) en 4 mL de DCM enfriada a -70°C se le añade 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 18.1. comenzando con pirrolidin-3-ol] (85 mg, 0,17 mmol) disuelta en 3 mL de DCM. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añade disolución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae la mezcla resultante con DCM. La fase orgánica se lava con una disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía ultrarrápida (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10), se obtienen 38 mg de un sólido blanco (rendimiento: 43%).
LCMS (Método E): MH+ = 516,1, RT = 1,89 min
Etapa 23.2. Hidrocloruro de 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(3fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona y 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, H2O; rendimiento 47%).
LCMS (Método A): MH+ = 432,1, RT = 5,50 min
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,45 (br. s., 1 H) 8,26 (d, 1 H) 8,17 (dd, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,76 (br. s., 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,02 (br. s., 1 H) 5,15 -5,39 (m, 3 H) 3,18 -3,48 (m, 4 H) 1,83 -2,22 (m, 2 H)
Ejemplo 24 : 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 274)
Etapa 24.1. 7-(2-metoxipirid-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-(2-metoxipirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-3(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 1.4.] (0,40 g, 0,93 mmol) disuelta en 10 mL de DMF dispuesta en un reactor de microondas se le añaden ácido 2-metoxi-3-piridinaborónico (0,284 g, 1,86 mmol), Cs2CO3 (1,2 g, 3,72 mmol), 1 mL de agua desgaseada y el catalizador PdCl2(dppf) (0,159 mg, 0,2 mmol). El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita durante 10 minutos a 110°C bajo irradiación de microondas en nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría, se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una disolución saturada acuosa de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a sequedad. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía ultrarrápida (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10), se obtienen 103 mg de un sólido amarillo (rendimiento: 24%).
LCMS (Método A): MH+ = 459,2, RT = 9,04 min
Etapa 24.2. 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
A una disolución de 7-(2-metoxipirid-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona y 7-(2-metoxipirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona (90 mg, 0,20 mmol) en una mezcla de DCM/MeOH (50/50) se le añade disolución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano anhidro (2 mL, 2,45 mmol). La disolución se agita durante 10 días a la temperatura ambiente y después se vierte en éter diisopropílico. El precipitado formado se separa mediante filtración y se lava con EtOH. Se obtienen 52 mg de un sólido blanco (rendimiento: 65%).
LCMS (Método A): MH+ = 361,0, RT = 5,91 min
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ ppm 14,30 (br. s., 1 H) 11,92 (br. s., 1 H) 8,20 -8,80 (m, 1 H) 8,17 (d, 1 H) 8,08 (br. s., 1 H) 7,85 (d, 2 H) 7,48 (d, 1 H) 6,38 (t, 1 H) 5,31 (q, 2 H)
Ejemplo 25 : Hidrocloruro de 7-(1-oxidopirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 275)
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Etapa 25.1. 7-(1-oxidopirid-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona y 7-(1-oxidopirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona
Se añade ácido meta-cloroperbenzoico (585 mg, 2,62 mmol) a 0°C a una suspensión de 7-(pirid-2-il)-1-(tetrahidro
5 2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (280 mg, 0,65 mmol) en 5 mL de DCM. La mezcla se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía ultrarrápida en fase de amina (DCM/EtOAc: 95/5 a 80/20 y luego DCM/EtOH: 95/5), se obtienen 120 mg de un polvo blanco (rendimiento: 43%).
10 LCMS (Método A): MH+ = 445,2, RT = 6,69 min
Etapa 25.2. Hidrocloruro de 7-(1-oxidopirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona
El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. tratando 7-(1-oxidopirid-2-il)-1(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(1-oxidopiridin-2-il)-2(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona con HCl 4M en dioxano, en
15 la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 1 H2O; rendimiento 99%).
LCMS (Método A): MH+ = 361,2, RT = 5,53 min
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,48 (br. s., 1 H) 8,39 -8,43 (m, 1 H) 8,27 (d, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 7,92 (d, 1 H) 7,70 -7,76 (m, 1 H) 7,46 -7,52 (m, 2 H) 5,36 (d, 1 H) 5,31 (d, 1 H)
La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de una serie de compuestos de acuerdo 20 con la invención. En esta tabla:
 Me, Et, Pr, c-Pr y i-Pr representan, respectivamente, grupos metilo, etilo, propilo, ciclopropilo e isopropilo;
 en la columna “sal” “/” representa un compuesto en la forma de la base libre, mientras que “HCl” representa un compuesto en la forma de hidrocloruro, y “TFA” representa un compuesto en la forma de la sal de ácido trifluoroacético.
25 Tabla
imagen12
Compuesto Nº
R1 R2 R3 Ruta sintética MH+ TR (min) Método LCMS Sal
1 (Ej. 1)
CH2CF3 2-Piridilo H A 345,0 6,63 A HCl
2 (Ej. 2)
CH2CF3 imagen13 H A 360,1 4,83 A HCl
3
CH2CF3 imagen14 H A 362,1 1,12 H /
4
Et 2-Piridilo H A 291,2 2,17 J TFA

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5
Et imagen15 H A 308,3 7,16 A I
6
CH2CF3 4-Piridilo H A 345,0 5,25 A HCl
7
Et 4-Piridilo H A 291,1 2,02 J HCl
8
Et imagen16 H A 333,2 2,97 J TFA
9
Et imagen17 H A 418,3 2,27 J TFA
10
Et imagen18 H A 374 2,29 J TFA
11
Et imagen19 H A 388 2,34 J TFA
12
CH2CF3 imagen20 H A 457,2 6,73 A /
13
Et imagen21 H A 404,3 2,25 J TFA
14
CH2CF3 imagen22 H A 429,1 8,12 A HCl
15
Et imagen23 H A 361,3 2,30 J TFA
16
CH2CF3 imagen24 H A 443,0 5,33 A HCl

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17
Et imagen25 H A 389,2 2,19 I' TFA
18
Et imagen26 H A 402 2,08 I' TFA
19
CH2CF3 imagen27 H A 442,0 5,26 A HCl
20
Et imagen28 H A 376,3 2,65 I' TFA
21
Et imagen29 H A 416,3 2,18 J TFA
22
Et imagen30 H A 387,3 2,22 I' TFA
23
CH2CF3 imagen31 H A 415,0 6,81 A HCl
24
Et imagen32 H A 319 2,63 I TFA
25
CH2CF3 imagen33 H A 429,1 7,64 A HCl
26
Et imagen34 H A 375,2 2,59 I' TFA
27
Et imagen35 H A 365 2,44 I' /
28
Et imagen36 H A 338 3,20 J /

29-12-2014 E11306217
29
Et imagen37 H A 437,2 2,79 J /
30
CH2CF3 imagen38 H A 428,1 5,22 A HCl
31
Et imagen39 H A 390 2,08 I' TFA
32
CH2CF3 imagen40 H A 387,0 7,62 A HCl
33
Et imagen41 H A 367,2 2,54 J /
34
Et imagen42 H A 330,2 2,39 I' /
35
Et imagen43 H A 361,2 3,49 J /
36
Et imagen44 H A 351,2 2,32 I' /
37
Et imagen45 H A 404,2 2,29 J TFA
38
Et imagen46 H A 361,1 2,31 I' /
39
Et imagen47 H A 391,2 3,43 J /
40
CH2CF3 imagen48 H A 360,1 1,01 H /
41
CH2CF3 imagen49 H A 397,0 1,09 H /

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42
CH2CF3 imagen50 H A 481,2 5,93 A HCl
43
Et imagen51 H A 383,2 2,74 J /
44
Et imagen52 H A 305,2 2,45 J TFA
45
Et imagen53 H A 375,2 2,84 J TFA
46
Et imagen54 H A 347,2 2,55 J /
47
Et imagen55 H A 306,2 2,84 J /
48
Et imagen56 H A 439,2 2,92 J /
49
CH2CF3 imagen57 H A 404,1 1,02 H /
50
Et imagen58 H A 56,2 3,14 J TFA
51
Et imagen59 H A 329 2,99 J TFA
52
Et imagen60 H A 321,1 3,05 J /
53
CH2CF3 imagen61 H A 394,1 1,1 H /
54
Et imagen62 H A 336,1 2,7 I' /

29-12-2014 E11306217
55
CH2CF3 imagen63 H A 417,1 1,05 H /
56
Et imagen64 H A 361,1 4,09 I' TFA
57
CH2CF3 imagen65 H A 411,0 1,12 H /
58
Et imagen66 H A 354,1 3,07 I' /
59
Et imagen67 H A 418,2 2,17 I' TFA
60
Et imagen68 H A 324,1 2,69 I' /
61
Et imagen69 H A 338,1 3,27 J /
62
Et imagen70 H A 319,2 2,65 J TFA
63
Et imagen71 H A 338,1 2,98 I' /
64
Et imagen72 H A 347,2 2,17 I' TFA
65
Et imagen73 H A 334,2 6,24 A HCl
66
CH2CF3 imagen74 H A 429,1 4,99 A HCl
67
Et imagen75 H A 375,3 2,05 J TFA
68
CH2CF3 imagen76 H A 443,2 6,51 A HCl

29-12-2014 E11306217
69
Et imagen77 H A 389 2,56 J TFA
70
CH2CF3 imagen78 H A 429,1 5,02 A /
71
Et imagen79 H A 375 2,45 J TFA
72
CH2CF3 imagen80 H A 359,2 5,05 A HCl
73
Et imagen81 H A 305 1,99 J /
74
Et imagen82 H A 339 2,84 J /
75
CH2CF3 imagen83 H A 393,1 1,06 H /
76
CH2CF3 imagen84 H A 379,2 7,39 A HCl
77
CH2CF3 imagen85 H A 363,2 6,96 A HCl
78
Et imagen86 H A 309,2 2,67 J /
79
CH2CF3 imagen87 H A 393,1 1,09 H /
80
CH2CF3 imagen88 H A 375,2 7,34 A /
81
Et imagen89 H A 321,2 2,85 J /

29-12-2014 E11306217
82
CH2CF3 imagen90 H A 393,0 1,1 H /
83
CH2CF3 imagen91 H A 430,0 6,28 A HCl
84
Et imagen92 H A 392 2,27 J TFA
85
Et imagen93 H A 341,2 2,26 I' TFA
86
CH2CF3 imagen94 H A 379,2 7,87 A HCl
87
Et imagen95 H A 341,1 2,3 J TFA
88
CH2CF3 imagen96 H A 379,2 7,52 A HCl
89
CH2CF3 imagen97 H A 393,1 1,11 H /
90
Et imagen98 H A 309,1 2,45 J /
91
Et imagen99 H A 325,1 2,62 J /
92
Et imagen100 H A 323,2 2,82 J /
93
Et imagen101 H A 335,2 3,00 J /
94
Et imagen102 H A 321,2 2,20 J /
95
Et imagen103 H A 306,1 2,07 J TFA
96
Et 3-Pyridinyl H A 291,1 5,06 A HCl

29-12-2014 E11306217
97
CH2CF3 imagen104 H A 421,1 1,17 H
98
CH2CF3 imagen105 H A 409,1 8,10 A
99 (Ej. 3)
CH2CF3 imagen106 H A 361,2 6,65 A
100
Et imagen107 H A 307,2 5,72 A
101
CH2CF3 imagen108 H A 360,2 4,98 A
102 (Ej. 4)
CH2CHF2 4-Pyridyl H B 327,0 4,86 A
103
CH2cPr 4-Pyridyl H B 317,2 5,16 A
104
n-Pr 4-Pyridyl H B 305,0 5,04 A
105
imagen109 4-Pyridyl H B 353,2 4,63 A
106
CH2CH2F 4-Pyridyl H B 309,1 4,64 A
107 (Ej. 5)
i-Pr 4-Pyridyl H C 305,1 4,98 A
108
c-Pr 4-Pyridyl H C 303,1 4,67 A
109 (Ej. 6)
CH2CF3 2-Pyridyl F D 363,1 1,69 A
110
CH2CF3 imagen110 Me D 393,0 1,75 D
111 (Ej. 7)
CH2CF3 imagen111 H E 379,2 7,00 A
112
CH2CF3 imagen112 H E 387,2 7,37 A HCl

29-12-2014 E11306217
113
CH2CF3 imagen113 H E 430,2 1,22 H /
114
CH2CF3 imagen114 H E 427,3 2,99 J /
115
CH2CF3 imagen115 H E 452,3 2,68 J /
116
CH2CF3 imagen116 H E 414,2 3,17 J /
117
CH2CF3 imagen117 H E 428,2 3,27 J /
118
CH2CF3 imagen118 H E 415,3 2,50 J I
119
CH2CF3 imagen119 H E 431,3 2,93 J /
120
CH2CF3 imagen120 H E 429,3 2,97 J /
121
CH2CF3 imagen121 H E 429,2 1,12 H /

29-12-2014
122
CH2CF3 imagen122 H E 429,3 2,89 J /
123
CH2CF3 imagen123 H E 457,3 1,01 H /
124
CH2CF3 imagen124 H E 456,1 4,87 A HCl
125
CH2CF3 imagen125 H E 416,2 3,35 J /
126
CH2CF3 imagen126 H E 359,2 7,16 A HCl
127
CH2CF3 imagen127 H E 428,1 10,28 B HCl
128
CH2CF3 imagen128 H E 375 0,73 H /
129
CH2CF3 imagen129 H E 395,0 1,11 H /
130
CH2CF3 imagen130 H E 416,2 0,89 H /
131
CH2CF3 imagen131 H E 388,1 1,04 H /
132
CH2CF3 imagen132 H E 420,1 1,05 H' /
133
CH2CF3 imagen133 H E 475,1 1,1 H /
134
CH2CF3 imagen134 H E 465,1 1,21 H' /
135
CH2CF3 imagen135 H E 377,1 1,06 H /
136
CH2CF3 imagen136 H E 479,1 1,12 H /
137
CH2CF3 imagen137 H E 416,2 0,93 H /
138
CH2CF3 imagen138 H E 389,1 4,06 I /
139
CH2CF3 imagen139 H E 426,1 1,01 H' /
140
CH2CF3 imagen140 H E 426,1 1,02 H' /
141
CH2CF3 imagen141 H E 458,1 1,03 H' /
142
CH2CF3 imagen142 H E 416,2 0,94 H /
143
CH2CF3 imagen143 H E 374,1 0,98 H /
144
CH2CF3 imagen144 H E 414,0 1,1 H /
145
CH2CF3 imagen145 H E 373,1 0,87 H I
146
CH2CF3 imagen146 H E 388,1 1,13 H' I
147
CH2CF3 imagen147 H E 430,2 1,00 H /
148
CH2CF3 imagen148 H E 411,2 1,09 H /
149
CH2CF3 imagen149 H E 417,1 0,85 H /
150
CH2CF3 imagen150 H E 440,1 1,23 H' /
151
CH2CF3 imagen151 H E 415,1 1,1 H' /
152
CH2CF3 imagen152 H E 451,2 1,16 H' /
153
CH2CF3 imagen153 H E 370,1 1,04 H /
154
CH2CF3 imagen154 H E 375,1 0,93 H /
155
CH2CF3 imagen155 H E 431,2 0,97 H' /
156
CH2CF3 imagen156 H E 402,1 1,09 H /
157
CH2CF3 imagen157 H E 375,1 0,87 H /
158
CH2CF3 imagen158 H E 363,1 1,03 H /
159
CH2CF3 imagen159 H E 425,2 1,01 H /
160
CH2CF3 imagen160 H E 420,1 1,04 H /
161
CH2CF3 imagen161 H E 389,1 1,08 H /
162
CH2CF3 imagen162 H E 388,2 1,03 H /
163
CH2CF3 imagen163 H E 363,0 7,57 A /
164
CH2CF3 imagen164 H E 403,1 1,04 H /
165
CH2CF3 imagen165 H E 363,1 7,42 A HCl
166
CH2CF3 imagen166 H E 443,1 5,32 A HCl
167
CH2CF3 imagen167 H E 360,2 4,59 A HCl
168
CH2CF3 imagen168 H E 373,1 0,76 H /
169
CH2CF3 imagen169 H E 379,2 7,16 A HCl
170
CH2CF3 imagen170 H E 403,2 6,49 A HCl
171
CH2CF3 imagen171 H E 359,1 6,49 A HCl
172
CH2CF3 imagen172 H E 430,3 2,39 J /
173
CH2CF3 imagen173 H E 413,1 1,05 H /
174
CH2CF3 imagen174 H E 400,3 2,32 J /
175
CH2CF3 imagen175 H E 413,1 1,06 H /
176
CH2CF3 imagen176 H E 370,1 0,99 H /
177
CH2CF3 imagen177 H E 370,1 0,98 H /
178
CH2CF3 imagen178 H E 403,2 2,77 J /
179
CH2CF3 imagen179 H E 403,2 1,15 H /
180
CH2CF3 imagen180 H E 361,3 2,44 I /
181
CH2CF3 imagen181 H E 454,3 2,52 J /
182
CH2CF3 imagen182 H E 373,2 1,13 H /
183
CH2CF3 imagen183 H E 389,1 1,22 H' /
184
CH2CF3 imagen184 H E 403,2 1,16 H /
185
CH2CF3 imagen185 H E 409,0 1,16 H /
186
CH2CF3 imagen186 H E 359,1 0,77 H /
187
CH2CF3 imagen187 H E 359,1 0,97 H /
188
CH2CF3 imagen188 H E 430,2 1,09 H /
189
CH2CF3 imagen189 H E 373,1 1,03 H /
190
CH2CF3 imagen190 H E 413,1 1,12 H /
191
CH2CF3 imagen191 H E 375,1 1,12 H /
192
CH2CF3 imagen192 H E 412,2 1,51 D HCl
193
CH2CF3 imagen193 H E 413,0 8,19 A HCl
194 (Ej.8)
CH2CF3 2-Pyridyl Cl F 379,2 6,91 A HCl
195 (Ej. 9)
CH2CF3 2-Pyridyl Br F 425,2 7,00 A HCl
196
CH2CF3 4-Pyridyl Cl F 379,0 5,55 A HCl
197
CH2CF3 4-Pyridyl Br F 423,0 6,05 A HCl
198
Et 4-Pyridyl Cl F 325,1 2,12 J HCl
199
CH2CF3 imagen194 Cl F 413,0 7,54 A /
200
CH2CF3 2-Pyridyl Me D 359,2 6,29 A HCl
201 (Ej. 10)
CH2CF3 4-Pyridyl CN G 369,9 5,52 C HCl
202 (Ej.11)
CH2CF3 4-Pyridyl CO2H H 389,0 4,37 A HCl
203 (x. 12)
CH2CF3 imagen195 H I 389 1,58 E HCl
204
CH2CF3 imagen196 H I 388,0 7,05 A /
205 (Ej.13)
CH2CF3 4-Pyridyl CONH2 J 388,0 5,78 C /
206 (Ej.14)
CH2CF3 imagen197 H J 458,1 5,95 A HCl
207
CH2CF3 imagen198 H J 472,2 5,46 A HCl
208
CH2CF3 imagen199 H J 486,1 5,62 A HCl
209
CH2CF3 imagen200 H J 484,2 9,17 A HCl
210
CH2CF3 imagen201 H J 470,1 5,31 A /
211
CH2CF3 imagen202 H J 506,0 6,79 A HCl
212
CH2CF3 imagen203 H J 472,2 5,18 A HCl
213
CH2CF3 imagen204 H J 416,2 5,93 A HCl
214
CH2CF3 imagen205 H J 492,2 5,26 A HCl
216
CH2CF3 imagen206 H J 473,1 4,98 A HCl
216
CH2CF3 imagen207 H J 472,0 6,11 A HCl
217
CH2CF3 imagen208 H J 402,2 5,84 A HCl
218
CH2CF3 imagen209 H J 478,2 5,62 A HCl
219
CH2CF3 imagen210 H J 506,2 7,41 C HCl
220
CH2CF3 imagen211 H J 388,0 5,81 A HCl
221
CH2CF3 imagen212 H J 487,0 5,07 A HCl
222
CH2CF3 imagen213 H J 486,1 6,38 A HCl
223 (Ej. 15)
CH2CF3 imagen214 H K 402,2 5,56 A HCl
224
CH2CF3 imagen215 H K 458,2 8,82 A HCl
225
CH2CF3 imagen216 H K 472,2 5,36 A HCl
226
CH2CF3 imagen217 H K 402,0 5,3 A HCl
227
CH2CF3 imagen218 H K 428,1 5,87 A HCl
228
CH2CF3 imagen219 H K 508,2 6,37 A /
229
CH2CF3 imagen220 H K 492,1 11,48 B /
230
CH2CF3 imagen221 H K 512,3 11,86 B HCl
231
CH2CF3 imagen222 H K 546,0 13,00 B HCl
232 (Ej. 16)
CH2CF3 imagen223 H L 437,1 13,31 B /
233
CH2CF3 imagen224 H L 494,0 7,27 A HCl
234
CH2CF3 imagen225 H L 513,0 8,10 A /
235
CH2CF3 imagen226 H L 533,0 15,72 B /
236
CH2CF3 imagen227 H L 438,0 10,06 B HCl
237
CH2CF3 imagen228 H L 514,0 12,64 B HCl
238
CH2CF3 imagen229 H L 534,0 12,51 B HCl
239
CH2CF3 imagen230 H L 601 6,02 A HCl
240
CH2CF3 imagen231 H L 592,2 7,64 A HCl
241 (Ej.17)
CH2CF3 imagen232 H M 416,1 6,15 A HCl
242
CH2CF3 imagen233 H M 442,2 6,48 A HCl
243
CH2CF3 imagen234 H M entonces I 374,2 4,81 A HCl
244 (Ej. 18)
CH2CF3 imagen235 H N 443,2 5,13 A HCl
245 (Ej. 19)
CH2CF3 imagen236 H N 428,2 6,13 A HCl
246
CH2CF3 imagen237 H N 430,2 4,86 A HCl
247
CH2CF3 imagen238 H N 446,0 0,90 D HCl
248
CH2CF3 imagen239 H N 388,2 5,20 A HCl
249
CH2CF3 imagen240 H N 402,2 5,53 A HCl
250
CH2CF3 imagen241 H N 418,0 5,09 A HCl
251
CH2CF3 imagen242 H N 414,1 5,18 A HCl
252
CH2CF3 imagen243 H N 444,2 5,72 A /
253
CH2CF3 imagen244 H N 443,2 6,14 A HCl
254
CH2CF3 imagen245 H N 400,2 4,79 A HCl
255
CH2CF3 imagen246 H N 432,2 5,51 A HCl
256
CH2CF3 imagen247 H N 471,1 6,20 A HCl
257
CH2CF3 imagen248 H N 416,1 6,04 A HCl
258
CH2CF3 imagen249 H N 414,2 5,41 A HCl
259
CH2CF3 imagen250 H N 458,2 6,80 A HCl
260
CH2CF3 imagen251 H N 469,2 5,29 A /
261
CH2CF3 imagen252 H N 442,2 5,87 A HCl
262
CH2CF3 imagen253 H N 416,2 5,99 A HCl
263
CH2CF3 imagen254 H N 428,2 5,65 A HCl
264
CH2CF3 imagen255 H N 414,2 7,00 A HCl
265
CH2CF3 imagen256 H N 458,1 8,50 A HCl
266
CH2CF3 imagen257 H N 456,1 6,35 A HCl
267 (Ej. 20)
CH2CF3 imagen258 H N 469,2 5,32 A HCl
268
CH2CF3 imagen259 H N 468,1 5,71 A HCl
269
CH2CF3 imagen260 H K 485,3 7,12 C HCl
270 (Ej. 21)
CH2CF3 imagen261 H O 457,2 5,21 A HCl
271 (Ej. 22)
CH2CF3 imagen262 H O 483,2 5,36 A HCl
272 (Ej. 23)
CH2CF3 imagen263 H P 432,1 5,50 A /
273
CH2CF3 imagen264 H P 446,1 6,67 A HCl
274 (Ej. 24)
CH2CF3 imagen265 H Q 361,0 5,91 A /
275 (Ej. 25)
CH2CF3 imagen266 H R 361,2 5,53 A HCl
276
CH2CF3 imagen267 H R 361,0 5,47 A HCl

Los compuestos de acuerdo con la invención se sometieron a estudios bioquímicos con el fin de determinar su capacidad de inhibir la enzima metionina-aminopeptidasa2 (ensayo enzimático en la enzima aislada). La actividad inhibidora de los compuestos se validó luego en un ensayo celular (ensayo de proliferación de células HUVEC in
5 vitro inducida con FGF-2 (factor de crecimiento de fibroblastos 2)).
Ensayo enzimático de detección de MetAP2
Para el ensayo enzimático, se obtuvo la proteína MetAP2 humana de un sobrenadante de cultivo de células de insectos (sf9) infectadas con el baculovirus recombinante MetAP2.
Antes de realizar el experimento, se procede a la diálisis del sobrenadante de MetAP2 durante 24 horas a 4°C en un
10 tampón (Hepes 10 mM, KCl 100 mM, glicerol al 10%, pH 7,4) en presencia de EDTA (1 mM) durante las primeras 12 horas.
El sobrenadante de diálisis se recupera y se añade manganeso como cofactor a una concentración final de 300 µM.
El ensayo enzimático es un ensayo de dos etapas.
Una primera etapa consiste en poner en contacto el compuesto de acuerdo con la invención, la proteína MetAP2
15 sometida a diálisis y el sustrato (péptido Met-Pro-Arg-pNa sintetizado por Neosystem), la metionina N-terminal de la cual puede escindirse con MetAP2 y que porta en el extremo C-terminal un cromóforo de para-nitroanilina (pNa), que puede ser liberado por sí mismo por otra peptidasa solamente cuando se ha escindido de antemano la metionina Nterminal.
En consecuencia, la segunda etapa consiste en someter a reacción los péptidos escindidos en la etapa precedente
20 con una segunda peptidasa con el fin de liberar el cromóforo. La peptidasa utilizada en esta segunda etapa es catepsina, que proviene del kit TagZyme “DAPase” (Quiagen, 34366).
La actividad de MetAP2 es proporcional a la actividad de para-nitroanilina liberada, que se mide por absorbancia a 405 nm.
Los valores CI50 para los compuestos de la invención son en general inferiores a 550 nM, más particularmente entre
25 1 y 550 nM e incluso más particularmente entre 1 y 100 nM y/o demuestran inhibición a 100 nM mayor o igual a 34%, según se indica en la tabla siguiente:
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
1
7,53E-09 imagen268
2
7,06E-09 imagen269
3
imagen270 34
4
1,55E-07 65
5
2,20E-07 47
6
2,19E-08 73
7
2,00E-07 imagen271
8
1,80E-07 73
9
imagen272 78
10
imagen273 77
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
11
imagen274 76
12
1,21E-08 imagen275
13
imagen276 75
14
8,30E-08 imagen277
15
imagen278 74
16
1,74E-08 imagen279
17
1,70E-07 64
18
imagen280 72
19
3,94E-09 imagen281
20
imagen282 70
21
imagen283 70
22
imagen284 69
23
1,51E-07 imagen285
24
imagen286 67
25
4,11E-08 imagen287
26
1,17E-07 59
27
imagen288 67
28
imagen289 67
29
imagen290 67
30
2,13E-09 imagen291
31
imagen292 64
32
3,94E-08 imagen293
33
imagen294 62
34
imagen295 62
35
imagen296 62
36
imagen297 61
37
imagen298 60
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
38
imagen299 60
39
imagen300 60
40
imagen301
40
41
imagen302 40
42
1,69E-08 71
43
4,45E-08 70
44
1,43E-07 61
45
2,86E-07 64
46
9,03E-08 64
47
8,44E-08 68
48
1,02E-07 68
49
imagen303 45
50
3,32E-07 66
51
3,54E-07 63
52
3,51E-07 55
53
imagen304 43
54
2,39E-08 74
55
imagen305 40
56
1,57E-07 69
57
imagen306 38
58
1,81E-07 71
59
4,64E-08 75
60
5,96E-08 71
61
1,35E-07 68
62
2,00E-08 77
63
5,49E-08 69
64
2,60E-07 61
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
65
3,20E-07 71
66
3,06E-09 imagen307
67
2,29E-08 75
68
4,12E-09 imagen308
69
2,41E-08 76
70
5,62E-09 imagen309
71
5,25E-08 73
72
7,38E-09 imagen310
73
8,43E-08 66
74
5,87E-08 60
75
1,23E-08 imagen311
76
1,49E-08 imagen312
77
1,92E-08 imagen313
78
8,35E-08 57
79
2,14E-08 imagen314
80
2,27E-08 imagen315
81
9,99E-08 59
82
2,51E-08 imagen316
83
2,89E-08 imagen317
84
3,07E-08 69
85
3,57E-08 77
86
4,17E-08 imagen318
87
5,04E-08 70
88
5,10E-08 imagen319
89
6,69E-08 imagen320
90
8,70E-08 59
91
8,86E-08 65
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
92
1,06E-07 70
93
2,40E-07 64
94
1,14E-07 57
95
1,42E-07 63
96
1,88E-07 64
97
5,50E-07 imagen321
98
imagen322 36
99
6,19E-08 73
100
3,17E-07 55
101
1,42E-07 76
102
1,09E-07 69
103
1,33E-07 72
104
1,58E-07 71
105
2,06E-07 69
106
3,90E-07 65
107
2,74E-07 71
108
8,31E-08 73
109
7,10E-09 imagen323
110
1,11E-08 imagen324
111
7,42E-09 imagen325
112
8,70E-08 imagen326
113
2,07E-07 74
114
2,25E-08 76
115
4,01E-08 42
116
2,39E-08 75
117
3,50E-08 77
118
2,03E-08 35
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
119
1,18E-08 78
120
2,54E-08 75
121
4,29E-09 78
122
5,68E-08 75
123
3,13E-08 77
124
9,22E-09 73
125
3,04E-08 75
126
1,04E-08 72
127
3,05E-08 79
128
imagen327 41
129
imagen328 36
130
imagen329 48
131
imagen330 46
132
imagen331 46
133
imagen332 45
134
imagen333 45
135
imagen334 45
136
imagen335 45
137
imagen336 45
138
imagen337 44
139
imagen338 44
140
imagen339 44
141
imagen340 44
142
imagen341 44
143
imagen342 43
144
imagen343 43
145
imagen344 42
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
146
imagen345 42
147
imagen346 42
148
imagen347 42
149
imagen348 42
150
imagen349 42
151
imagen350 41
152
imagen351 41
153
imagen352 41
154
imagen353 41
155
imagen354 41
156
imagen355 41
157
imagen356 41
158
imagen357 40
159
imagen358 40
160
imagen359 40
161
imagen360 39
162
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163
imagen362 38
164
imagen363 37
165
imagen364 37
166
7,24E-09 imagen365
167
7,64E-09 78
168
8,81E-09 imagen366
169
8,83E-09 imagen367
170
9,36E-09 imagen368
171
1,73E-08 imagen369
172
2,40E-08 41
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
173
2,68E-08 imagen370
174
3,33E-08 73
175
4,28E-08 imagen371
176
5,19E-08 imagen372
177
6,12E-08 imagen373
178
6,22E-08 71
179
6,38E-08 imagen374
180
7,46E-08 imagen375
181
1,02E-07 75
182
1,13E-07 imagen376
183
1,13E-07 imagen377
184
2,98E-07 imagen378
185
4,25E-07 imagen379
186
imagen380 43
187
imagen381 40
188
3,62E-07 imagen382
189
6,06E-08 imagen383
190
2,94E-07 imagen384
191
3,73E-07 imagen385
192
2,63E-08 imagen386
193
7,20E-08 imagen387
194
8,22E-09 imagen388
195
2,24E-08 imagen389
196
7,77E-09 64
197
1,56E-08 68
198
2,40E-07 68
199
4,90E-09 imagen390
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
200
2,33E-08 imagen391
201
1,79E-08 72
202
4,34E-07 58
203
1,64E-07 imagen392
204
2,23E-07 imagen393
205
1,98E-07 66
206
1,41E-08 imagen394
207
9,53E-09 imagen395
208
3,64E-08 imagen396
209
8,98E-09 imagen397
210
1,38E-07 imagen398
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2,67E-07 imagen399
212
1,83E-08 73
213
1,25E-08 imagen400
214
1,29E-08 70
215
1,45E-08 imagen401
216
1,47E-08 imagen402
217
2,17E-08 imagen403
218
2,78E-08 70
219
2,96E-08 75
220
3,62E-08 imagen404
221
7,14E-08 imagen405
222
4,26E-07 imagen406
223
9,01E-09 imagen407
224
4,06E-08 imagen408
225
3,29E-08 imagen409
226
4,68E-09 imagen410
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
227
1,53E-08 imagen411
228
5,51E-08 62
229
5,64E-08 71
230
2,06E-07 70
231
2,81E-07 67
232
5,33E-09 64
233
4,99E-09 imagen412
234
8,55E-08 64
235
1,60E-07 64
236
9,66E-09 64
237
1,02E-08 67
238
7,63E-08 60
239
8,50E-08 72
240
3,07E-07 67
241
2,42E-08 imagen413
242
7,52E-08 imagen414
243
1,06E-08 imagen415
244
6,08E-09 imagen416
245
8,28E-08 imagen417
246
1,46E-09 imagen418
247
6,41E-09 imagen419
248
3,87E-09 imagen420
249
4,19E-09 imagen421
250
4,41E-09 imagen422
251
5,34E-09 imagen423
252
8,35E-09 imagen424
253
9,44E-09 imagen425
Compuesto Nº
CI50 (M) de hMETAP2 % inhibición de hMETAP2 a 100 nM
254
1,30E-08 imagen426
255
2,40E-08 imagen427
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257
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258
3,45E-08 imagen430
259
3,45E-08 imagen431
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261
8,57E-08 imagen433
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8,60E-08 imagen434
263
1,06E-07 imagen435
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265
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1,69E-08 imagen441
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6,00E-09 imagen442
271
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3,40E-08 imagen444
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1,13E-08 imagen446
275
1,80E-08 imagen447
276
6,57E-08 73

Con el fin de determinar la selectividad de los compuestos de la invención hacia la proteína MetAP1, se realiza un ensayo enzimático en la enzima aislada. La proteína recombinante MetAP1 se produjo en Escherichia coli.
El ensayo enzimático de MetAP1 se basa en el mismo principio que el ensayo de MetAP2. La actividad de MetAP1 es proporcional a la actividad de para-nitroanilina liberada, que se mide por absorbancia a 405 nm.
Los compuestos de la invención no demuestran actividad a 10 µM.
Ensayo de proliferación de células HUVEC in vitro inducida con el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2).
Se ha demostrado que un inhibidor de angiogénesis, fumagilina, es capaz de inhibir selectivamente la proliferación de las células endoteliales (Wang J. et al., J. Cell. Bioch. 2000, vol. 77, 465-473). En consecuencia, los compuestos de la invención que exhiben buena actividad en el ensayo enzimático de MetAP2 se evaluaron en un ensayo de
5 proliferación in vitro de células HUVEC inducida con FGF-2.
Se siembran células endoteliales venosas humanas HUVEC (promocell, C-12200) a un índice de 5000 células por pocillo en placas de 96 pocillos (Biocoat colágeno I cellware, Becton Dickinson 354650) en 200 µl de medio EBM (Clonatics C3121) con FCS al 2% (suero de ternero fetal) y hEGF (factor de crecimiento epidérmico humano) a 10 µg/ml y luego se incuban durante 24 horas a 37°C en presencia de CO2. El medio se aspira luego y se reemplaza 10 con 200 µl de medio de restricción RPMI1640 (Invitrogen, 31872-025) enriquecido con FCS al 0,5%, glutamina 2 mM, piruvato sódico 2 mM 1x (Invitrogen, 11360-039) y NEAA (aminoácidos no esenciales) 1x (Invitrogen, 11140035). Las células se disponen luego en contacto con el compuesto de acuerdo con la invención y FGF-2 en una proporción de 1 ng/ml (R&D System, 133-FB-025). Después de incubar durante 48 horas, se aspira el medio y se reemplaza con el medio de restricción RPMI1640 ya mencionado. Se realiza luego una segunda estimulación. Las
15 células se incuban nuevamente a 37°C en presencia de CO2. Después de incubar durante 72 horas, se aspira el medio nuevamente y se añaden 100 µl de ensayo de viabilidad celular luminiscente Titer-GLO™ (Promega, G7571) durante 10 minutos. La cantidad de ATP presente en las células, medida usando un luminómetro, es proporcional al número de células por pocillo correspondiente a la proliferación celular.
Los valores CI50 para los compuestos de la invención son en general inferiores a 900 nM, más particularmente entre
20 150 y 900 nM e incluso más particularmente entre 100 y 350 nM, según se indica, por ejemplo, en relación a los compuestos que siguen:
Compuesto Nº
Proliferación HUVEC IC50 (M)
1
220 nM
2
480 nM
3
660 nM
6
340 nM
7
695 nM
19
415 nM
67
335 nM
68
440 nM
69
130 nM
72
480 nM
74
180 nM
75
125 nM
76
305 nM
77
235 nM
79
510 nM
83
370 nM
86
939 nM
Compuesto Nº
Proliferación HUVEC IC50 (M)
88
210 nM
89
840 nM
110
746 nM
111
205 nM
168
435 nM
169
900 nM
170
430 nM
171
440 nM
172
485 nM
176
435 nM
177
725 nM
186
360 nM
193
870 nM
196
270 nM
199
450 nM
209
565 nM
225
789 nM
232
505 nM
248
705 nM
251
100 nM
257
860 nM
258
630 nM
266
780 nM
273
870 nM

Se observa entonces que los compuestos de acuerdo con la invención tienen actividad inhibidora sobre la MetAP2.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden, por lo tanto, utilizarse para la preparación de medicamentos, en particular medicamentos para prevenir o tratar cualquier patología en la que esté implicada la MetAP2, más particularmente aquellas que se indican en lo sucesivo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden también utilizarse para prevenir o tratar cualquier patología en la que esté implicada la MetAP2, más particularmente aquellas que se indican en lo sucesivo.
Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar, en el hombre o en animales, en el tratamiento o la prevención de fibrosis pulmonar y hepática.
5 Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden utilizar en el tratamiento o la prevención de patologías que implican la reactivación de angiogénesis, como retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) y psoriasis.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden utilizar en el tratamiento o la prevención de cualquier carcinoma que tenga un grado sustancial de vascularización, como carcinoma de pulmón, mama, próstata,
10 esófago, páncreas, hígado colon o riñón, o carcinomas que inducen metástasis, como carcinoma de colon, mama, hígado y estómago, y melanomas. Estos compuestos se pueden usar en monoterapia o combinados con radioterapia o quimioterapia.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden utilizar en el tratamiento antitumoral, solos o combinados con quimioterapia, o en tumores sólidos, como tumores de páncreas, mama, próstata, colon o riñón,
15 neuroblastomas y sarcoma de Kaposi.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden utilizar en el tratamiento o la prevención de hepatocarcinomas, colangiocarcinoma y también mesotelioma maligno, cáncer de páncreas, hemoangioma, endometriosis, artritis y en particular artritis reumatoidea, enfermedades autoinmunitarias, obesidad y microsporidiosis.
20 Aquí también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los 25 excipientes habituales conocidos por los expertos en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula
(I) anterior, o su sal, solvato o hidrato del mismo, puede ser administrado en forma de administración unitaria, como
una mezcla con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para el tratamiento o la 30 prevención de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración adecuadas comprenden formas para administración oral, tales como comprimidos, cápsulas de gel blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular o intranasal, formas para administración por inhalación, formas de administración tópica, parenteral tal como transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, formas
35 de administración rectal e implantes. Para aplicación tópica, los compuestos acordes con la invención se pueden usar en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto acorde con la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes:
Compuesto según la invención
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscarmelosa sódica
6,0 mg
Almidón de maíz
15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg

40 La dosis del principio activo administrada por día puede oscilar entre 0,01 y 100 mg/kg y preferiblemente entre 0,02 y 50 mg/kg, en una o más ingestas de la dosis. En general, la dosis diaria del compuesto de la invención será la dosis eficaz más baja del compuesto, capaz de producir un efecto terapéutico.
Pueden existir casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; dichas dosificaciones no se alejan del alcance de la invención. De acuerdo con la práctica habitual, la dosificación adecuada para cada paciente la determina el médico de acuerdo con el modo de administración y el peso y la respuesta de dicho paciente.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que corresponde a la fórmula (I):
    imagen1
    en la que: R1 representa: • -alquilo (C1-C4) • -haloalquilo (C1-C4) R2 representa:
    •
    un grupo:
    •
    un grupo:
    •
    un grupo: -A -X
    imagen2
    imagen3
    R3 representa: 15 • -H
    •
    halógeno • -alquilo (C1-C6)
    •
    un grupo ciano • -CO2H
    20 • -CONH2 A representa:
    • un grupo arilo o heteroarilo X está ausente o representa:
    • halógeno 25 • un grupo ciano
    •
    un grupo oxo
    • -(CH2)nOH • -haloalquilo (C1-C6) • -alquilo (C1-C6) • -alcoxi (C1-C6) • -(CH2)n-arilo • -CHOH-arilo
    •
    heterociclo
    •
    heteroarilo • -alquil (C1-C6)-heterociclo • -alquil (C1-C6)-heteroarilo • -alquil (C1-C6)-COORa • -alquil (C1-C6)-NRaRb • -heteroaril-(CH2)n-NRaRb • -(CH2)n-NRa-C(O)-Rb • -NRaRb • -NRa-(CH2)n-O-Rb • -NRa-heterociclo • -NRa-arilo • -NRa-C(O)-(CH2)n-NRaRb • -NRa-C(O)-arilo • -NRaC(O)-alquilo (C1-C6) • -NRa-C(O)-alquil (C1-C6)-arilo • -NRa-C(O)-(CH2)n-O-Rb • -NRa-SO2-(CH2)n-arilo • -NRa-SO2-(CH2)n-NRaRb • -NRa-SO2-Rb • -NRa-SO2-aril-O-arilo • -NRa-SO2-aril-(CH2)n-NRb-C(O)-Rb • -COORa • -CONRaRb • -C(O)-NRa-(CH2)n-O-Rb • -C(O)-NRa-aril-C(O)-NRaRb • -C(O)-NRa-(CH2)n-NRaRb • -C(O)-NRa-(CH2)n-heteroarilo • -O-(CH2)n-NRaRb • -O-heterociclo • -CO-heterociclo
    • -CO-heteroarilo
    • -SO2NRaRb • -SO2-heterociclo Ra y Rb representan, independientemente: • -H • -alquilo (C1-C6) n representa 0, 1, 2 o 3 en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  2. 2.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa H o un halógeno, más particularmente cloro; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  3. 3.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 representa un etilo o un trifluoroetilo; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  4. 4.
    Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 representa un grupo -A -X donde A representa un grupo arilo o heteroarilo y X está ausente o representa un heterociclo, NRaRb, alquilo (C1-C6), un halógeno, más particularmente cloro o flúor, un grupo ciano, NRa-SO2-Rb, CO-heterociclo; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  5. 5.
    Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado entre los siguientes compuestos: -compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 3: 7-(2-fluorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 4: 5-etil-7-pirid-2-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 5: 5-etil-7-(4-fluorofenil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 7: 5-etil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 8: 7-(2-dimetilaminofenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 9: N-(3-dimetilaminopropil)-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; -compuesto 10: 5-etil-7-(4-piperazin-1-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 11: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 12: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 13: N-(2-dimetilaminoetil)-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; -compuesto 14: 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 15: 7-[4-(1-dimetilaminoetil)fenil]-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 16: 7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 17: 5-etil-7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 18: 5-etil-7-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 20: 5-etil-7-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 21: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 22: 5-etil-7-[4-(1-pirrolidin-1-il-etil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 23: 7-(4-dietilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 24: 7-(4-amino-2-metilfenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 25: 7-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona -compuesto 26: 5-etil-7-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 27: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida; -compuesto 28: 5-etil-7-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 29: 7-[3-cloro-4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 30: 7-[4-(piperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 31: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 32: 7-(4-dimetilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 33: 2-cloro-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; -compuesto 34: 5-etil-7-(1H-indazol-5-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 35: N-etil-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; -compuesto 36: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-benzamida; -compuesto 37: N-(2-dimetilaminoetil)-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; -compuesto 38: N-[4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)bencil]acetamida; -compuesto 39: 3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-N-(2-metoxietil)benzamida; -compuesto 40: 7-(3-hidroxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 41: 7-(2-cloro-3-fluoropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 42: 7-(2-{5-[(propan-2-ilamino)metil]furan-2-il}fenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
    c]quinolin-4-ona; -compuesto 43: N-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]metanosulfonamida; -compuesto 44: 7-(2-aminofenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 45: 5-etil-7-(3-morfolin-4-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 46: N-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]acetamida; -compuesto 47: 5-etil-7-(2-hidroxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 48: 5-etil-7-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 49: 7-(2-hidroximetil-4-metoxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 50: 5-etil-7-(3-pirazol-1-ilfenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 51: 5-etil-7-(1H-indol-5-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 52: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-tiofeno-2-carbonitrilo; -compuesto 53: 7-(3-cloro-2-hidroxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 54: 5-etil-7-(2-hidroxi-3-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 55: 3-amino-4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo; -compuesto 56: 5-etil-7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 57: 7-(2,5-dicloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 58: 7-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 59: N-(3-dimetilaminopropil)-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; -compuesto 60: 5-etil-7-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 61: 5-etil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 62: 7-(4-aminometilfenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 63: 5-etil-7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 64: 7-(2-dimetilaminometilfenil)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 65: ácido 4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzoico; -compuesto 66: 7-[6-(piperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-1-il)pirid-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 70: 7-[2-(piperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 71: 5-etil-7-(2-piperazin-1-ilpirid-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 73: 5-etil-7-(2-metilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 78: 5-etil-7-(2-fluoropirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 80: 7-(2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 81: 5-etil-7-(2-metoxipirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 82: 7-(6-cloro-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 84: 7-[6-(3-dimetilaminopropoxi)pirid-3-il]-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 85: 5-etil-7-quinolin-8-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 86: 7-(6-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 87: 5-etil-7-quinolin-6-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 89: 7-(6-cloro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 90: 5-etil-7-(3-fluoropirid-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 91: 7-(3-cloropirid-4-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 92: 5-etil-7-(6-fluoro-5-metilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 93: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 94: 5-etil-7-(5-metoxipirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 95: 7-(6-aminopirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 96: 5-etil-7-pirid-3-il-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 97: 7-(2-cloro-6-isopropilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 98: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 99: 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 100: 5-etil-7-(pirid-3-iloxi)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 101: 7-(pirid-3-ilamino)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 102: 5-(2,2-difluoroetil)-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 103: 5-ciclopropilmetil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 104: 5-propil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 105: 5-(2,2-difluorociclopropilmetil)-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 106: 5-(2-fluoroetil)-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 107: 5-isopropil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 108: 5-ciclopropil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 109: 8-fluoro-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 110: 7-(2-cloropirid-3-il)-8-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 112: 7-[2-(dimetilamino)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 113: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de isopropilo; -compuesto 114: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}amida de ácido
    ciclopropanocarboxílico;
    -compuesto 115: 7-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona; -compuesto 116: 7-(4-ciclopentilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 117: 7-(4-ciclohexilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[34-c]quinolin-4-ona; -compuesto 118: 7-(2-propilaminometilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 119: 2-metoxi-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
    il]fenil}acetamida; -compuesto 120: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}isobutiramida; -compuesto 121: N-{4-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
    il]fenil}propionamida; -compuesto 122: N-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; -compuesto 123: 7-[4-metil-2-(piperidin-4-iloxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 124: 7-[2-(1,4-diazepan-1-ilmetil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 125: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de etilo; -compuesto 126: 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 127: 7-(2-piperazin-1-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 128: 7-(6-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 129: 7-(5-cloro-2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 130: N-{5-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2il}acetamida; -compuesto 131: 7-[2-(2-hidroxi-etil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 132: 7-(2-amino-5-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 133: 7-[2-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 134: N-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
    il]bencenosulfonamida; -compuesto 135: 7-(2-fluoro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 136: N,N-dietil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
    il]bencenosulfonamida; -compuesto 137: 7-(6-amino-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 138: 7-(6-metoxi-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 139: 7-(5-metil-6-[1,2,4]triazol-4-ilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
    ona;
    -compuesto 140: 7-(4-metil-6-[1,2,4]triazol-4-ilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona; -compuesto 141: 7-[6-(morfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
    ona; -compuesto 142: 7-(6-amino-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 143: 7-(4-etilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 144: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}acetato de metilo; -compuesto 145: 7-(4-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 146: 7-(4-propilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 147: N-{6-metil-5-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2
    il}propionamida; -compuesto 148: 7-(2-oxazol-5-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 149: 7-(4-dimetilamino-2-metoxipirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin
    4-ona;
    -compuesto 150: 7-[2-(5-etil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona; -compuesto 151: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]bencil}acetamida; -compuesto 152: 7-[5-(hidroxifenilmetil)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 153: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; -compuesto 154: 7-(6-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 155: 7-[3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 156: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo -compuesto 157: 7-(5-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 158: 7-(2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4, 3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 159: 7-(2-[1,2,4]triazol-1-ilmetilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 160: 7-(4-fenilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 161: 7-(6-metoxi-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 162: 7-(4-isopropilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 163: 7-(6-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4, 3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 164: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina2-carboxilato de
    metilo; -compuesto 165: 7-(5-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 166: 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
    ona; -compuesto 167: 7-(3-aminopirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4, 3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 170: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilato de
    metilo; -compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 173: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(2-trifluorometilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 174: 7-(2-ciclopropilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 175: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3-trifluorometilpirid-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; -compuesto 177: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-3-carbonitrilo; -compuesto 178: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]nicotinoato de metilo; -compuesto 179: 7-(2-propoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4, 3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 180: 7-(3-hidroxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 181: 7-[2-(4-fluorofenilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 182: 7-(2-metilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 183: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 184: 7-(2-isopropoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 185: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 187: 7-(4-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 188: 7-(6-morfolin-4-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 189: 7-(4-metilaminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 190: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(6-trifluorometilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 191: 7-(6-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 192: 7-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 193: 7-(3,5-dicloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 194: 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 195 8-bromo-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 197: 8-bromo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 198: 8-cloro-5-etil-7-pirid-4-il-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 200: 8-metil-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 201: 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo; -compuesto 202: ácido 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8
    carboxílico; -compuesto 203: ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico; -compuesto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoico; -compuesto 205: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxamida; -compuesto 206: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
    ona;
    -compuesto 207: N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin7-il]benzamida; -compuesto 208: N-(2-dimetilaminoetil)-N-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
    il]benzamida;
    -compuesto 209: 7-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona; -compuesto 210: 7-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-4H-pirazolo[4,3
    c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 211: N-(3-carbamoilfenil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]benzamida; -compuesto 212: N-(3-dimetilaminopropil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
    il]benzamida;
    -compuesto 213: N,N-dimetil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2carboxamida; -compuesto 214: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-[2-(pirid-4
    il)etil]benzamida;
    -compuesto 215: N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin7-il]piridina-2-carboxamida; -compuesto 216: 7-[2-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin
    4-ona;
    -compuesto 217: N-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2carboxamida; -compuesto 218: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-(pirid-3
    ilmetil)benzamida;
    -compuesto 219: N-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-N-(pirid-4ilmetil)benzamida; -compuesto 220: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; -compuesto 221: N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
    il]piridina-2-carboxamida; -compuesto 222: 7-[2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 223: N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida;
    -compuesto 224: 3-dimetilamino-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}propionamida; -compuesto 225: 4-(dimetilamino)-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
    il]fenil}butanamida; -compuesto 226: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida; -compuesto 227: N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2
    il}ciclopropanocarboxamida;
    -compuesto 228: 2-metoxi-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2fenilacetamida; -compuesto 229: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2
    fenilpropionamida;
    -compuesto 230: 2-(3-clorofenil)-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3il}acetamida; -compuesto 231: 2-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid
    3-il}acetamida;
    -compuesto 232: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}metanosulfonamida; -compuesto 233: 2-(dimetilamino)-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
    il]fenil}etanosulfonamida;
    -compuesto 234: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}-1fenilmetanosulfonamida; -compuesto 235: 3-cloro-N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7
    il]fenil}bencenosulfonamida;
    -compuesto 236: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3il}metanosulfonamida; -compuesto 237: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-1
    fenilmetanosulfonamida;
    -compuesto 238: 3-cloro-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3il}bencenosulfonamida; -compuesto 239: N-(4-metoxi-3-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3
    ilsulfamoil}bencil)acetamida; -compuesto 240: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2fenoxibencenosulfonamida;
    -
    compuesto 241: N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2
    il}acetamida;
    -
    compuesto 242: N-metil-N-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2
    il}ciclopropanocarboxamida; -compuesto 243: 7-[2-(metilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 244: 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 245: 7-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3'-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
    c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 246: 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona; -compuesto 247: 7-[2-(3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin
    4-ona;
    -compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 249: 7-{2-[etil(metil)amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 250: 7-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin
    4-ona; -compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 252: 7-[2-(1,4-oxazepan-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 253: 7-[2-(3-oxopiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 254: 7-[2-(azetidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 255: 7-{2-[(2-metoxietil)metilamino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin
    4-ona;
    -compuesto 256: 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona; -compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 258: 7-[2-(ciclobutilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 259: 7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
    ona;
    -compuesto 260: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona; -compuesto 261: 7-(2-ciclohexilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 262: 7-[2-(isopropilmetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
    ona; -compuesto 263: 7-(2-ciclopentilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 264: 7-(6-pirrolidin-1-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 265: 7-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
    ona;
    -compuesto 266: 7-{2-[ciclohexil(metil)amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona; -compuesto 267: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin
    4-ona;
    -compuesto 268: 7-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona; -compuesto 269: 7-[2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin
    4-ona;
    -compuesto 270: 7-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin4-ona; -compuesto 271: 7-[2-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3
    c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 272: 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona; -compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4
    ona; -compuesto 274: 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 275: 7-(1-oxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 276: 7-(1-oxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  6. 6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado entre los siguientes compuestos: -compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-1-il)pirid-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-4-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; -compuesto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 209: 7-{2-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 232: N-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7il]fenil}metanosulfonamida; -compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
    -compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; -compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4ona;
    en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  7. 7. Compuesto de fórmula (V):
    imagen4
    en la que R3 se define como en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  8. 8. Compuesto de fórmula (VI):
    imagen5
    en la que R3 es como se define en la reivindicación 1, Hal representa un átomo de halógeno y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  9. 9. Compuesto de fórmula (VII):
    imagen6
    en la que R1 y R3 son como se define en la reivindicación 1, Hal representa un átomo de halógeno y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  10. 10. Compuesto de fórmula (VIII):
    imagen7
    15 en la que R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  11. 11.
    Compuesto de fórmula (IX):
    en la que R2 es como se define en la reivindicación 1, R3 representa –H, un halógeno, -alquilo (C1-C6), un grupo ciano o –CONH2 y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  12. 12.
    Compuesto de fórmula (XIV):
    imagen8
    imagen9
    en la que R1 y R3 se definen como en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  13. 13. Compuesto de fórmula (XIX):
    10
    imagen10
    en la que R1 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y R representa un átomo de hidrógeno o ambos grupos R son átomos de carbono unidos entre sí y opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo (C1-C4); en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
  14. 14. Compuesto de fórmula (XX):
    15
    imagen11
    en la que R1 y R3 son como se define en la reivindicación 1 y R representa un átomo de hidrógeno o ambos grupos R son átomos de carbono unidos entre sí y opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo (C1-C4) y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
    20
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6042060B2 (ja) * 2011-09-26 2016-12-14 サノフイ ピラゾロキノリノン誘導体、その調製および治療上の使用
CN103012397B (zh) * 2011-09-26 2017-03-01 赛诺菲 吡唑并喹啉酮衍生物、其制备方法及其治疗用途
EP2978764B1 (en) 2013-03-25 2017-04-19 Sanofi Pyrazolonaphthyridinone derivatives as metap2 inhibitors (methionine aminopeptidase type-2)
RU2655171C2 (ru) * 2013-04-05 2018-05-24 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соль производного пиразолохинолина и ее кристалл
SG11201507733YA (en) * 2013-04-05 2015-10-29 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridinylpyrazoloquinoline compound
GB201406486D0 (en) * 2014-04-10 2014-05-28 Redx Pharma Ltd Antibacterial compounds
KR20180052635A (ko) * 2015-09-18 2018-05-18 가켄 세이야쿠 가부시키가이샤 바이아릴 유도체 및 이를 포함하는 약제
GB201516616D0 (en) * 2015-09-18 2015-11-04 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
CN105198888B (zh) * 2015-10-01 2018-03-06 湘潭大学 2,3a‑二取代‑3H–吡唑并[1,5‑a]吲哚‑4(3aH)‑酮衍生物及其合成方法
CN105837557A (zh) * 2016-05-05 2016-08-10 青岛辰达生物科技有限公司 一种用于治疗ii型糖尿病的阿格列汀的制备方法
JP6469272B2 (ja) * 2017-03-01 2019-02-13 科研製薬株式会社 ビアリール誘導体又はその塩からなる医薬
CN108721621B (zh) * 2017-04-14 2022-03-01 中国科学院上海高等研究院 抑制肝纤维化的小分子化合物及应用
BR112019023557A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composição farmacêutica compreendendo inibidor de pde9
CA3061884A1 (en) 2017-06-01 2019-10-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Lewy body disease therapeutic agent containing pyrazoloquinoline derivative
WO2018221550A1 (ja) 2017-06-01 2018-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロキノリン誘導体とメマンチンの併用による認知症治療剤
KR102627787B1 (ko) 2017-06-01 2024-01-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피라졸로퀴놀린 유도체와 도네페질을 병용한 치매 치료제
RU2656225C1 (ru) * 2017-06-22 2018-06-04 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) Способ получения производных пирроло[2,1-a]изохинолинов
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
TWI782056B (zh) 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
JP7351850B2 (ja) 2018-04-25 2023-09-27 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３修飾因子
CN110845478B (zh) * 2019-11-25 2022-07-08 南通大学 含1-取代吡啶基-3-三氟甲基吡唑单元的吡唑甲酰肟衍生物的制备和用途
US11530218B2 (en) 2020-01-20 2022-12-20 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of KRAS
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
WO2023064857A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU167240B (es) * 1972-06-30 1975-09-27
US3880855A (en) * 1973-04-16 1975-04-29 Bristol Myers Co 5,6-DIHYDRO-11-H-pyrimido{8 4,5-b{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
TW200508233A (en) * 2003-05-29 2005-03-01 Millennium Pharm Inc Chk-1 inhibitors
CA2546117A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
WO2006063167A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Smithkline Beecham Corporation 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines
US7524855B2 (en) * 2005-01-07 2009-04-28 Arpida Ag Selected benzofuran derivatives
FR2921657A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102008027574A1 (de) * 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
ES2583528T3 (es) * 2010-09-07 2016-09-21 Astellas Pharma Inc. Compuesto de pirazoloquinolina
DE102010048374A1 (de) * 2010-10-13 2012-04-19 Merck Patent Gmbh Pyrrolidinone als MetAP-2 Inhibitoren
JP6042060B2 (ja) * 2011-09-26 2016-12-14 サノフイ ピラゾロキノリノン誘導体、その調製および治療上の使用

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