ES2526574T3 - Derivados de 4-(metilaminofenoxi)piridin-3-il-benzamida para tratar el cáncer - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), o una sal del mismo:**Fórmula** donde R1 representa un átomo de halógeno, un grupo arilo C6 a C10, un grupo ariloxi C6 a C10, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y; m representa un número entero de 1 a 3; con la condición de que cuando m representa 2 o 3, R1 sean iguales o diferentes.

Description

E11773326

17-12-2014

DESCRIPCIÓN

Derivados de 4-(metilaminofenoxi)piridin-3-il-benzamida para tratar el cáncer

5 Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico

Técnica antecedente

10 Desde la utilización clínica de la mostaza nitrogenada como agente anticáncer en la década de 1940 por primera vez en el mundo, se han desarrollado numerosos fármacos anticáncer. Actualmente, por ejemplo, se han sometido a uso clínico, antimetabolitos tales como el 5-fluorouracilo, antibióticos antitumorales tales como la adriamicina, complejos de platino, tales como cisplatino, y carcinostáticos derivados de vegetales tales como la vindesina.

15 Sin embargo, la mayoría de estos carcinostáticos tienen efectos secundarios significativos tales como trastornos digestivos, mielosupresión y alopecia ya que son citotóxicos también para las células normales. Debido a los efectos secundarios, su intervalo de aplicación es limitado, y además, los efectos terapéuticos en sí mismos son parciales y pocos, en la mayoría de los casos.

20 Además de los efectos terapéuticos y los efectos secundarios, la estabilidad metabólica es uno de los requisitos importantes para un fármaco ya que la farmacocinética de un fármaco en el cuerpo humano está muy afectada mucho por su susceptibilidad al metabolismo. Además, es importante la estabilidad de almacenamiento de un principio activo contenido en un fármaco para el uso comercial del mismo. Por lo tanto, es importante evaluar la

25 estabilidad metabólica y la estabilidad de almacenamiento de un fármaco candidato.

Se han desarrollado nuevos carcinostáticos; sin embargo, no se han obtenido aún resultados satisfactorios. Los Documentos de Patente 1, 2 y 3 desvelan ciertos tipos de compuestos que tienen una acción inhibidora de la fibrosis, acción antitumoral, y acción inhibitoria de la activación de STAT3/5, respectivamente. Sin embargo, los

30 compuestos desvelados específicamente en la presente solicitud son diferentes de los desvelados específicamente en estos Documentos de Patente y no se sabe si los compuestos de la presente solicitud tienen acciones antitumorales.

El documento WO 99/24404 A1 se refiere a compuestos piridina sustituidos de fórmula (I) o una sal 35 farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde a o X es O, S, S(O), S(O)2 o NR2; Y es -C(O)-NR3R4 o -NR4C(O)-R3;

R1 es un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1-4 radicales de imagen1alquilo, halo, haloalquilo, ciano, azido, nitro, amidino, R18-Z18-o R18-Z18-alquilo; con la condición de que el número 40 total de radicales arilo heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R1 sea 1-3; y con la condición de que cuando Y sea NR4-C(O)-R3 y X sea O o S, R1 sea distinto de un radical 2-pirimidinilo; R2 es un radical hidrógeno o alquilo; R3 es un radical arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1-5 radicales de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, azido, nitro, amidino, R19-Z19-o R19-Z19-alquilo; con la condición de que el número total de radicales arilo y heteroarilo en R3 sea 1-3; y con la condición de que cuando Y sea -C(O)-NR3R4, R3 sea distinto de un fenilo o naftilo

45 que tiene un amino, nitro, ciano, carboxi o alcoxicarbonilo. Se dice que los compuestos son eficaces para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF- IL-1, IL-6 y/o IL-8, y otros males, tales como dolor y diabetes.

LISTA DE REFERENCIAS 50 BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES

[Documento de Patente 1] WO/2006/014012 [Documento de Patente 2] WO/2007/066784 55 [Documento de Patente 3] WO/2008/044667 [Documento de Patente 4] JP2001-89412

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Sumario de la Invención

PROBLEMA TÉCNICO

5 Un objetivo de la presente invención es por lo tanto proporcionar un compuesto que no solo tiene un efecto antitumoral con menos efectos secundarios sino también estabilidad metabólica y estabilidad de almacenamiento adecuadas para un fármaco.

SOLUCIÓN AL PROBLEMA

10 Los presentes inventores llevaron a cabo intensivamente, estudios con la intención de alcanzar el objetivo mencionado anteriormente. Como resultado, encontraron que un compuesto representado por la fórmula general (1) a continuación y una sal del mismo tienen un efecto antitumoral excelente con menos efectos secundarios, y estabilidad metabólica y estabilidad de almacenamiento adecuadas para un fármaco. Por lo tanto, son útiles como

15 un fármaco médico para tratar o prevenir varios tipos de cáncer. Ejemplos del cáncer incluyen, el cáncer relacionado con las hormonas sexuales-esteroides (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer uterino, cáncer testicular) y cáncer sólido (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer cerebral, cáncer pancreático, cáncer gástrico, melanoma) y cáncer de la sangre (por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena

20 aguda, leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple, linfoma). El término “cáncer” en la presente descripción incluye “tumor”. La presente invención se ha conseguido basándose en los hallazgos.

Más específicamente, la presente invención proporciona fármacos medicinales que se muestran en el punto 1.

25 Punto 1: Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), o una sal del mismo: imagen2

donde R1 representa un átomo de halógeno, un grupo arilo C6 a C10, un grupo ariloxi C6 a C10, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

30 R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un número entero de 1 a 3; con la condición de que cuando m representa 2 o 3, R1 sean iguales o diferentes. Punto 2: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un átomo de

35 hidrógeno. Punto 3: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un átomo de halógeno. Punto 4: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

40 Punto 5: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Punto 6: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, o una sal del mismo, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

45 N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida,

50 N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida,

55 N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida,

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N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida,

5 N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, y 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida.

Punto 7: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

10 N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida,

15 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida,

20 N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida,

25 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida,

30 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, clorhidrato de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, clorhidrato de N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida,

35 clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, clorhidrato de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, clorhidrato de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida,

40 clorhidrato de N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, y clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida.

Punto 8: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (1), o

45 una sal del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 7, y un vehículo farmacológicamente aceptable. Punto 9: Una composición farmacéutica de acuerdo con el Punto 8 para prevenir y/o tratar el cáncer. Punto 10: Un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 7 para su uso en la composición farmacéutica.

50 Punto 11: Uso de un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 7 para la producción de una composición farmacéutica. Punto 12: Un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los Puntos 1 a 7 para su uso en un método para prevenir y/o tratar el cáncer.

55 Descripción de las realizaciones

Los ejemplos específicos de grupos individuales mostrados en la fórmula general (1) son como se indica a continuación.

60 Ejemplos de los grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

Los ejemplos de los grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, pentilo y hexilo.

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Los ejemplos del grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno incluyen grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno, tales como grupos trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo, difluorometilo, dibromometilo,

5 diclorometilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4,4,4-triclorobutilo, 4-fluorobutilo, 5-cloropentilo, 3-cloro-2-metilpropilo, 5-bromohexilo y 5,6-dibromohexilo.

Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.

10 Los ejemplos del grupo arilo incluyen grupos aromáticos de C6 a C10, tales como grupos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, otolilo, m-tolilo y p-tolilo.

Los ejemplos del grupo ariloxi incluyen grupos ariloxi de C6 a C10, tales como fenoxi, 1-naftiloxi y 2-naftiloxi. 15 Un ejemplo preferido es un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, donde

R1 representa un grupo arilo, un grupo ariloxi o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno;

20 R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un número entero de 1.

Otro ejemplo preferido es un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, donde

25 R1 representa un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un número entero de 1 a 3; con la condición de que cuando m representa 2 o 3, R1 sean iguales o diferentes.

30 Otro ejemplo preferido adicional es un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, donde R1 representa un halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno;

35 R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un número entero de 2; con la condición de que R1 sean iguales o diferentes.

40 La tabla 1 enumera las abreviaturas usadas a lo largo de la memoria descriptiva.

Tabla 1 Lista de Abreviaturas

Abreviatura

Descripción

AcOEt

acetato de etilo

AcONa

acetato sódico

BINAP

2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1'-binaftilo

AcOH

ácido acético

mCPBA

ácido m-cloroperoxibenzoico

conc.

concentrado

DABCO

1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano

DBN

1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno

DBU

1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DEAD

azodicarboxilato de dietilo

DEPC

cianofosfonato de dietilo

DIBAH

hidruro de diisobutilaluminio

DIPEA

N,N-diisopropiletilamina

DMA

dimetilacetamida

DMAP

4-(N,N-dimetilamino)piridina

DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

dimetilsulfóxido

desc.

descomposición

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Et2O

éter dietílico

Et3N

trietilamina

EtOH

alcohol etílico

HOAT

1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBT

1-hidroxibenzotriazol

HOBT-H2O

1-hidroxibenzotriazol hidrato

MeOH

metil alcohol

p.f.

punto de fusión

MsCl

cloruro de metanosulfonilo

SRB

sulforodamina B

TCA

ácido tricloroacético

NaBH(OAc)3

triacetoxiborohidruro sódico

n-BuLi

n-butil litio

NMP

N-metilpirrolidona

Pd(OAc)2

acetato de paladio (II)

Pd(PPh3)4

tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)

Pd/C

paladio sobre carbono

Pd2(dba)3

tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)

PPh3

trifenilfosfina

PPTS

p-toluenosulfonato de piridinio

DO

densidad óptica

Pt/C

platino sobre carbono

TBAF

fluoruro de tetra-n-butilamonio

TBDMSCl

cloruro de terc-butildimetilsililo

TFA

ácido trifluoroacético

THF

tetrahidrofurano

TMEDA

tetrametiletilendiamina

TMPDA

tetrametilpropilenodiamina

WSC

1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

WSC-HCl

clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

A continuación, se describirán métodos para producir compuestos de acuerdo con la presente invención.

El compuesto heterocíclico de la presente invención representado por la fórmula general (1), o su sal, puede producirse por los expertos en la técnica usando el conocimiento técnico, en base a los Ejemplos y Ejemplos de Referencia de la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, el compuesto heterocíclico, o su sal, puede producirse de acuerdo con los procesos mostrados en las siguientes fórmulas de reacción.

imagen3

10 donde R1, R2 y m son iguales que anteriormente, y P es un grupo protector amino.

El Compuesto (1) puede producirse sometiendo el Compuesto (2) a desprotección. Mientras que las condiciones para la desprotección varían dependiendo de los tipos del grupo protector amino P, no está particularmente limitado

15 en la medida en que procede la desprotección. Por ejemplo, la desprotección puede realizarse de acuerdo con un método descrito en T. W Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª edición, John Wiley & Sons, Inc., pág. 696-926).

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Cuando P es terc-butoxicarbonilo, la desprotección puede realizarse en un disolvente inerte en presencia de 1,0 a 100,0 moles de un ácido por mol del Compuesto (2).

Los ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos 5 orgánicos, tales como TFA y ácido metanosulfónico.

El disolvente usado no se limita particularmente en la medida en que no inhibe la reacción y permite que el material de partida se disuelva en el mismo hasta cierto punto. Los ejemplos preferibles del mismo incluyen AcOEt, MeOH, EtOH, 1,4-dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, isopropanol, DMF y NMP.

10 La reacción se realiza típicamente a una temperatura de -10 ºC a 100 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 50 ºC, y se completa típicamente de 0,5 a 50 horas, preferiblemente de 1 a 20 horas.

Las Fórmulas de Reacción A a C para la preparación del compuesto de partida (2) se explican en detalle a 15 continuación.

imagen4

donde R2 y P son iguales que anteriormente, y X1 es un grupo saliente.

20 El compuesto (5) también puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (3) con el Compuesto (4). La reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base, en un disolvente inerte o sin ningún disolvente.

Los ejemplos del grupo saliente representado por X1 incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi,

25 triclorometanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, etc.), arilsulfoniloxi (por ejemplo, arilsulfoniloxi C6-10 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo del grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.) y un grupo nitro), haloaciloxi (por ejemplo, tricloroacetoxi, trifluoroacetoxi y similares), y similares. Los ejemplos específicos incluyen fenilsulfoniloxi, m-nitrofenilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, tricloroacetoxi, trifluoroacetoxi y similares.

30 Ejemplos del disolvente inerte incluyen agua; éteres, tales como dioxano, THF, Et2O, dietilenglicol dimetil éter y etilenglicol dimetil éter; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; alcoholes inferiores (C1-6), tales como MeOH, EtOH e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metil etil cetona; disolventes polares, tales como DMF,

35 DMSO, triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo; y mezclas de los mismos.

Una amplia diversidad de basas conocidas puede usarse como la base. Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sódico, carbonato potásico,

40 carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; amidas metálicas, tales como amida sódica; hidruros metálicos, tales como hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxidos potásico y etóxidos potásico; y bases orgánicas, por ejemplo, Et3N; DIPEA; tripropilamina; piridina; quinolina; DBN; DBU; y DABCO. Estas bases pueden usarse solas o en una combinación de dos o más.

45 La reacción anterior puede realizarse añadiendo al sistema de reacción, según sea necesario, un yoduro de metal alcalino que sirve como un acelerador de la reacción, tal como yoduro potásico o yoduro sódico.

El Compuesto (4) se usa típicamente en una cantidad de al menos 0,5 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por 50 mol del Compuesto (3).

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La base se usa típicamente en una cantidad de 0,5 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 6 moles, por mol del Compuesto (3).

La reacción se realiza típicamente a una temperatura de 0 ºC a 250 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 200 ºC, y se completa típicamente en 1 a 80 horas.

imagen5

donde R2 y P son iguales que anteriormente. 10 Etapa 1

El Compuesto (6) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (5) con un reactivo de metilación. La reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base, en un disolvente inerte o sin ningún disolvente.

15 Los ejemplos del reactivo de metilación incluyen yodometano, sulfato de dimetilo, carbonato de dimetilo, trifluorometanosulfonato de metilo, fluorosulfonato de metilo, y similares.

Ejemplos del disolvente inerte incluyen agua; éteres, tales como dioxano, THF, Et2O, dietilenglicol dimetil éter y

20 etilenglicol dimetil éter; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; alcoholes inferiores (C1-6), tales como MeOH, EtOH e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metil etil cetona; disolventes polares, tales como DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo; y mezclas de los mismos.

25 Una amplia diversidad de basas conocidas puede usarse como la base. Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; amidas metálicas, tales como amida sódica; hidruros

30 metálicos, tales como hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxidos potásico y etóxidos potásico; y bases orgánicas, por ejemplo, Et3N; DIPEA; tripropilamina; piridina; quinolina; DBN; DBU; y DABCO. Estas bases pueden usarse solas o en una combinación de dos o más.

El agente de metilación se usa típicamente en una cantidad de 0,9 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por 35 mol del Compuesto (5).

La base se usa típicamente en una cantidad de 0,5 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol del Compuesto (5).

40 La reacción se realiza típicamente a una temperatura de -10 ºC a 100 ºC, preferiblemente 0 ºC a 80 ºC, y se completa típicamente en 0,5 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas.

Etapa 2

45 El Compuesto (7) puede producirse reduciendo el Compuesto (6). La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor de hidrogenación catalítica, en un disolvente inerte.

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Ejemplos del agente reductor de hidrogenación catalítica incluyen negro de paladio, paladio carbono, óxido de platino, negro de platino y níquel Raney.

Ejemplos del disolvente inerte incluyen ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico u ácido acético; éteres, tales

5 como dioxano, THF, Et2O, dietilenglicol dimetil éter y etilenglicol dimetil éter; ésteres, tales como acetato de metilo, AcOEt y acetato de isopropilo; y alcoholes inferiores (por ejemplo, C1-6), tales como MeOH, EtOH e isopropanol. La reacción puede realizarse típicamente en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica a aproximadamente 20 atm, y preferiblemente de presión atmosférica a 10 atm; o en presencia de un donante de hidrógeno, tal como ácido fórmico, formiato amónico, ciclohexeno o hidrazina hidrato.

10 El agente reductor de hidrogenación catalítica se usa típicamente en la cantidad del 0,1 al 40% en peso, y preferiblemente del 1 al 20% en peso, en base al Compuesto (6).

La reacción se realiza típicamente a una temperatura de -30 ºC a 100 ºC, y preferiblemente de 0 ºC a 60 ºC. 15

imagen6

donde R1, R2, m y P son iguales que anteriormente, y X2 es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo y yodo) e hidroxi. 20 El Compuesto (2) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (7) con el Compuesto (8).

Cuando X2 es un átomo de halógeno, la reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base, en un disolvente inerte.

25 Ejemplos del disolvente inerte incluyen agua; éteres, tales como dioxano, THF, Et2O, dietilenglicol dimetil éter y etilenglicol dimetil éter; ésteres, tales como acetato de metilo, AcOEt y acetato de isopropilo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; alcoholes inferiores (C1-6), tales como MeOH, EtOH e

30 isopropanol; cetonas, tales como acetona y metil etil cetona; disolventes polares, tales como DMF, DMSO, triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo; y mezclas de los mismos.

Una amplia diversidad de basas conocidas puede usarse como la base. Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido 35 de cesio e hidróxido de litio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; amidas metálicas, tales como amida sódica; hidruros metálicos, tales como hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxidos potásico y etóxidos potásico; y bases orgánicas, por ejemplo, Et3N; DIPEA; tripropilamina;

40 piridina; quinolina; DBN; DBU; y DABCO. Estas bases pueden usarse solas o en una combinación de dos o más.

En esta reacción, el compuesto (8) se usa típicamente en una cantidad de al menos 0,5 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol del compuesto (7).

45 La base se usa típicamente en una cantidad de 0,5 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol del Compuesto (5).

La reacción se realiza típicamente a una temperatura de -10 ºC a 100 ºC, preferiblemente 0 ºC a 80 ºC, y se completa típicamente en 5 minutos a 48 horas, preferiblemente 0,5 a 24 horas. 50 Cuando X2 es hidroxi, el Compuesto (2) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (7) con el Compuesto

(8) de acuerdo con una reacción de formación de enlace amida conocida. Las condiciones para las reacciones de formación de enlace amida conocidas pueden emplearse fácilmente en esta reacción de formación de amida. Por ejemplo, pueden emplearse los siguientes métodos de reacción: (i) un método de anhídrido de ácido mixto, en el que

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el Compuesto (8) se hace reaccionar con un haloformiato de alquilo para formar un anhídrido de ácido mixto, y después el anhídrido de ácido mixto se hace reaccionar con el Compuesto (7); (ii) un método de éster activo, en el que el Compuesto (8) se convierte en un éster activo, tal como un éster fenílico, p-nitrofenil éster, Nhidroxisuccinimida éster, o 1-hidroxibenzotriazol éster, o en una amida activada con benzoxazolin-2-tiona, y después

5 el éster activo o la amida se hace reaccionar con el Compuesto (7); (iii) un agente de activación útil, en el que el Compuesto (7) se somete a una reacción de condensación con el Compuesto (8) en presencia de un agente de activación; y (iv) otros métodos, por ejemplo, un método en el que el Compuesto (8) se convierte en un anhídrido carboxílico usando un agente de deshidratación, tal como anhídrido acético, y después el anhídrido carboxílico se hace reaccionar con el Compuesto (7), un método en el que un éster del Compuesto (8) con un alcohol C1-6 se hace reaccionar con el Compuesto (7) a una presión alta y una temperatura alta, y un método en el que un haluro de ácido del Compuesto (8), es decir, un haluro de ácido carboxílico, se hace reaccionar con el Compuesto (7).

Generalmente, el método de anhídrido de ácido mixto (i) puede realizarse en presencia o ausencia de una base, en un disolvente inerte.

15 Ejemplos del disolvente inerte incluyen hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como Et2O, éter diisopropílico, THF y dimetoxietano; ésteres, tales como acetato de metilo, AcOEt y acetato de isopropilo; disolventes polares apróticos, tales como DMF, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica; y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas, tales como Et3N, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, DIPEA, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, DBN, DBU y DABCO; bases inorgánicas, por ejemplo, carbonatos, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; hidróxidos

25 metálicos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de calcio; hidruros metálicos, tales como hidruro potásico e hidruro sódico; metales, tales como potasio y sodio; amidas metálicas, tales como amida sódica; y alcóxidos metálicos, tales como metóxido sódico y etóxido sódico.

Ejemplos del haloformiato de alquilo útiles en el método de anhídrido de ácido mixto incluyen cloroformiato de metilo, bromoformiato de metilo, cloroformiato de etilo, bromoformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo. En este método, el Compuesto (7), un haloformiato de alquilo, y el Compuesto (8) se usan preferiblemente en cantidades equimolares, pero cada uno del haloformiato de alquilo y el Compuesto (8) también puede usarse en una cantidad de 0,5 a 2 moles por mol del Compuesto (7).

35 La reacción se realiza típicamente de -20 ºC a 150 ºC, preferiblemente de 10 ºC a 50 ºC, se completa típicamente de 5 minutos a 30 horas, preferiblemente durante 10 minutos a 25 horas.

El método (iii), en el que una reacción de condensación se realiza en presencia de un agente de activación, puede realizarse en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base.

Ejemplos del disolvente inerte incluyen hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como Et2O, éter diisopropílico, THF y dimetoxietano; ésteres, tales como acetato de metilo, AcOEt y acetato de isopropilo; disolventes polares apróticos, tales como DMF, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica; y mezclas

45 de los mismos.

Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas, tales como Et3N, DIPEA, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, Netildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, DBN, DBU y DABCO; bases inorgánicas, por ejemplo, carbonatos, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; hidróxidos metálicos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de calcio; hidruros metálicos, tales como hidruro potásico e hidruro sódico; metales, tales como potasio y sodio; amidas metálicas, tales como amida sódica; y alcóxidos metálicos, tales como metóxido sódico y etóxido sódico.

Ejemplos del agente de activación incluyen diciclohexilcarbodiimida, WSC, DEPC, DMT-MM, trifenilfosfina, cloruro

55 de difenilfosfinilo, clorhidrato de fenil-N-fenilfosforamida, clorofosfato de dietilo, cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica y cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico y carbonildiimidazol. Una cantidad adecuada del agente de activación es típicamente al menos 0,9 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles por mol del Compuesto (8).

Un aditivo puede usarse junto con el agente de activación. Los ejemplos del aditivo incluyen HOAT, HOBT y similares.

La reacción se realiza típicamente de -20 ºC a 180 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, y se completa típicamente en 5 minutos a 90 horas.

65 Cuando se emplea el método en el que un haluro de ácido del Compuesto (7) se hace reaccionar con el Compuesto (8), que se ha mencionado anteriormente como uno de los demás métodos (iv), la reacción puede realizarse en

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presencia de una base, en un disolvente inerte. Los ejemplos de la base incluyen una gran diversidad de bases conocidas, tales como las similares a las bases útiles para el método de anhídrido de ácido mixto (i). Además de los disolventes que se han mencionado anteriormente, los ejemplos del disolvente inerte incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etil cellosolve y metil cellosolve; acetonitrilo;

5 piridina; acetona; y agua. La relación del Compuesto (7) con respecto al haluro de ácido del Compuesto (8) no se limita, y puede seleccionarse adecuadamente entre un amplio intervalo. Es adecuado usar típicamente, por ejemplo; al menos 0,9 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles del Compuesto (7), por mol del haluro de ácido del Compuesto (8).

La reacción se realiza típicamente de -20 ºC a 180 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, y se completa típicamente en 5 minutos a 30 horas.

Los compuestos de partida y los compuestos intermedios mostrados en cada una de las fórmulas de reacción que se han mencionado anteriormente pueden someterse, cuando sea necesario antes de aplicarse a las reacciones, a

15 protección de un grupo funcional con un grupo protector adecuado mediante un método conocido, y a desprotección del grupo protector mediante un método conocido después de la finalización de la reacción.

Además, en cada una de las fórmulas se incluyen compuestos en la forma en la que un solvato (por ejemplo, un hidrato, etanolato, etc.) se añadió a los compuestos del material de partida y compuestos objeto mostrados en cada una de las fórmulas de reacción.

El compuesto (1) de acuerdo con la presente invención incluye estereoisómeros e isómeros ópticos.

Los compuestos del material de partida y compuestos objeto representados por cada una de las fórmulas de

25 reacción pueden usarse en una forma de sal apropiada. Los compuestos objeto obtenidos en cada etapa pueden usarse en la siguiente etapa sin aislarse.

Cada uno de los compuestos objeto obtenidos de acuerdo con las fórmulas de reacción anteriores puede aislarse y purificarse de la mezcla de reacción, por ejemplo, después de enfriar la mezcla de reacción, realizando un procedimiento de aislamiento, tal como filtración, concentración, extracción, etc., para separar un producto de reacción en bruto, y después sometiendo el producto de reacción en bruto a un procedimiento de purificación general tal como cromatografía en columna, recristalización, etc.

Entre los compuestos de la presente invención, los que tienen un grupo básico pueden formar fácilmente sales con

35 ácidos farmacéuticamente aceptables comunes. Los ejemplos de tales ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y otros ácidos inorgánicos, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico y otros ácidos orgánicos, etc.

Entre los compuestos de la presente invención, los que tienen un grupo ácido pueden formar fácilmente sales haciendo mediante reacción con compuestos básicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichos compuestos básicos incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.

45 En el compuesto de la presente invención, uno o más átomos pueden sustituirse con uno o más átomos isotópicos. Los ejemplos de los átomos isotópicos incluyen deuterio (2H), tritio (3H), 13C, 14N, 18O, etc.

A continuación se explican las preparaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención como principio activo.

Tales preparaciones farmacéuticas se obtienen formulando el compuesto de la presente invención en preparaciones farmacéuticas normales, utilizando diluyentes o excipientes que se emplean habitualmente tales como cargas, extensores, aglutinantes, agentes humectantes, desintegrantes, tensioactivos, lubricantes, etc.

55 La forma de tales preparaciones farmacéuticas se pueden seleccionar de entre varias formas de acuerdo con el fin de la terapia. Ejemplos típicos incluyen los comprimidos, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (soluciones, suspensiones, etc.) y similares.

Para formar comprimidos, se pueden utilizar uno de varios vehículos conocidos, incluyendo, por ejemplo, lactosa, azúcar blanca, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina y otros excipientes; agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metil-celulosa, fosfato potásico, polivinilpirrolidona y otros aglutinantes; almidón seco, alginato sódico, agar en polvo, laminarin en polvo, carbonato sódico hidrógeno, carbonato cálcico, ésteres de ácidos alifáticos de polioxietilen sorbitán, laurilsulfato sódico, ácido esteárico monoglicérido, almidón, 65 lactosa y otros desintegrantes; azúcar blanca, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados y otros inhibidores de la desintegración; bases de amonio cuaternario, lauril sulfato sódico y otros promotores de la absorción; glicerina,

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almidón y otros agentes humectantes; almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y otros adsorbentes; talco purificado, estearatos, ácido bórico en polvo, polietilenglicol y otros lubricantes; etc.

Tales comprimidos pueden estar revestidos con materiales de revestimiento habituales según se necesite, para

5 preparar, por ejemplo, comprimidos revestidos de azúcar, comprimidos revestidos de gelatina, comprimidos de revestimiento entérico, comprimidos revestidos de una película, comprimidos doble o multicapa, etc. Para formar píldoras, se puede utilizar cualquiera de varios vehículos conocidos, incluyendo, por ejemplo, glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco y otros excipientes, goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina, etanol y otros aglutinantes; laminarin, agar y otros desintegrantes; etc.

10 Para formar supositorios, se pueden utilizar cualquiera de varios vehículos conocidos, incluyendo, por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos, etc.

15 Para formar una inyección, una solución, emulsión o suspensión se esteriliza y se hace preferentemente isotónica con la sangre. Se pueden emplear cualquiera de varios diluyentes ampliamente conocidos para preparar la solución, emulsión o suspensión. Ejemplos de tales diluyentes incluyen agua, etanol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, ésteres de ácidos alifáticos o polioxietilen sorbitán, etc. En este caso, la preparación farmacéutica puede contener cloruro sódico, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para

20 preparar una solución isotónica, y puede contener solubilizantes habituales, tampones, agentes analgésicos, etc., y además, su fuera necesario, agentes colorantes, conservantes, saborizantes, agentes edulcorantes, etc., y/u otras medicinas.

La proporción del compuesto de la presente invención en la preparación farmacéutica no se limita y puede

25 seleccionarse adecuadamente de un amplio intervalo. Se preferible normalmente que la preparación farmacéutica contiene el compuesto de la presente invención en una proporción de 1 a 70 % p.

La vía de administración de la preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención no está limitada, y la preparación se puede administrar por una vía adecuada a la forma de la preparación, la edad del paciente y el sexo,

30 las condiciones de la enfermedad, y otras afecciones. Por ejemplo, comprimidos, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas que se administran por vía oral. Las inyecciones se administran simplemente o mezcladas con transfusiones en inyección normales tales como soluciones de glucosa, soluciones de aminoácidos o similares, o se administran sencillamente por vía intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal, según se necesite. Los supositorios se administran por vía intrarrectal.

35 La dosificación de la preparación farmacéutica se selecciona adecuadamente de acuerdo con el método de uso, la edad y sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad y otras afecciones, y es habitualmente de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal/día, y preferentemente de 0,001 a 50 mg/kg peso corporal/día, en dosis únicas o divididas.

40 Como la dosificación varía dependiendo de varias condiciones, puede ser suficiente una dosis menor que el intervalo anterior, o se puede necesitar una dosificación mayor que la del intervalo anterior.

Ejemplos

45 A continuación, se muestran Ejemplos de fabricación de los compuestos usados en la invención seguidos de los resultados de la Prueba Farmacológica de estos compuestos.

Ejemplo de Referencia 1

50 Producción de {3-metoxi-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo

Una mezcla de 2-metoxi-4-nitrofenol (3,22 g), dicarbonato de di-terc-butilo (4,16 g) y paladio sobre carbono (5% en peso, 2,03 g) en EtOH (100 ml) se agitó a 40 ºC durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo. El

55 aceite se disolvió en DMF (80 ml). A la solución se le añadieron 2-cloro-5-nitropiridina (3,02 g) y carbonato potásico (3,95 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y 50 ºC durante 3 horas, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó en AcOEt y agua, y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron Et2O/acetona y la mezcla se agitó a temperatura ambiente

60 durante una noche. El precipitado resultante se recogió por filtración, y el filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 3/1). Estos se combinaron para proporcionar el compuesto del título (5,44 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3) : 1,53 (9H, s), 3,76 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,99-7,06 (2H, m), 7,43 (1H, s), 8,44 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,00-9,02 (1H, m).

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Ejemplo de Referencia 2

Producción de {3-metil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo

5 A una solución en DMF (50 ml) de (4-hidroxi-3-metilfenil)carbamato de terc-butilo (5,00 g) se le añadió 2-cloro-5nitropiridina (3,91 g) y carbonato potásico (4,64 g). Después de agitar a 80 ºC durante 4 horas, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó en AcOEt y agua, y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron Et2O y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (6,04 g) en forma de un polvo de color pardo.1H RMN (CDCl3) : 1,52 (9H, s), 2,12 (3H, s), 6,49 (1H, s a), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,39 (1H, s), 8,46 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2,9 Hz).

Ejemplo de Referencia 3

15 Producción de {3-metoxi-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo

A una solución en DMF (80 ml) de {3-metoxi-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo (4,42 g) se le añadió NaH (al 60% en aceite, 0,51 g) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 10 min, se añadió yodometano (1,91 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (4,80 g) en forma de un aceite de color pardo.1H RMN (CDCl3) : 1,49 (9H, s), 3,30 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,96-7,05 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,02 (1H, d, J = 2,4 Hz).

25 El siguiente compuesto se produjo sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3 usando los materiales de partida apropiados.

Ejemplo de Referencia 4

{3-fluoro-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo

1H RMN (CDCl3) : 1,49 (9H, s), 3,30 (3H, s), 7,07-7,24 (4H, m), 8,51 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,01 (1H, d, J = 2,7 Hz).

35 Ejemplo de Referencia 5

Producción de metil{3-metil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo

A una suspensión en DMF (50 ml) de NaH (al 60% en aceite, 640 mg) se le añadió {3-metil-4-[(5-nitropiridin-2il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo (5,00 g) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 10 min, se añadió yodometano (3,08 g) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se vertió en hielo agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-heptano/AcOEt = 6/1 a 1/1) para

45 proporcionar el compuesto del título (4,35 g) en forma de un sólido de color blanco.1H RMN (CDCl3) : 1,48 (9H, s), 2,14 (3H, s), 3,28 (3H, s), 7,01 (1H, dd, J = 9,2, 0,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8, 5, 2,4 Hz), 7,18-7,23 (1H, m a), 8,47 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 9,04 (1H, dd, J = 2,7, 0,5 Hz).

Ejemplo de Referencia 6

Producción de metil{4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo

A una suspensión en THF (30 ml) de NaH (al 60% en aceite, 1,22 g) se le añadió {4-[(5-nitropiridin-2il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo (7,77 g) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 10 min, se añadió yodometano

55 (4,33 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en hielo agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (nhexano/AcOEt = 2/1) para proporcionar el compuesto del título (6,30 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3) : 1,48 (9H, s), 3,30 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J = 9,0, 0,5 Hz), 7,11-7,13 (2H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 8,48 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Ejemplo de Referencia 7

Producción de {4-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]-3-metoxifenil}metilcarbamato de terc-butilo 65

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Una mezcla de {3-metoxi-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}metil-carbamato de terc-butilo (4,80 g) y paladio sobre carbono (5% en peso, 1,36 g) en EtOH (100 ml) se agitó a 40 ºC durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 3/2 a 3/7) para proporcionar el compuesto del título

5 (3,58 g) en forma de un aceite de color amarillo.1H RMN (CDCl3) : 1,46 (9H, s), 3,26 (3H, s), 3,46 (2H, s a), 3,77 (3H, s), 6,73-6,82 (2H, m); 6,88-6,93 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,9 Hz).

Ejemplo de Referencia 8

Producción de {4-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]-3-metilfenil}metilcarbamato de terc-butilo

Una mezcla de metil{3-metil-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo (4,35 g) y paladio sobre carbono (al 10% en peso, 620 mg) en AcOEt (80 ml) se agitó a 45 ºC durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. La

15 mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-heptano/AcOEt = 1/1 a 3/7) para proporcionar el compuesto del título (3,55 g) en forma de un sólido de color blanco.1H RMN (CDCl3) : 1,46 (9H, s), 2,19 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,52 (2H, s a), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 7,08-7,13 (1H, m a), 7,68 (1H, d, J = 2,9 Hz).

Ejemplo de Referencia 9

Producción de {4-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo

25 Una mezcla de metil{4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo (3,28 g) y paladio sobre carbono (al 10% en peso, 328 mg) en EtOH (30 ml) se agitó a 50 ºC durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 2/1) para proporcionar el compuesto del título (2,79 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3) : 1,44 (9H, s), 3,24 (3H, s), 3,54 (2H, s a), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,9 Hz).

Ejemplo de Referencia 10

35 Producción de {4-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorofenil}metilcarbamato de terc-butilo

Una solución de {3-fluoro-4-[(5-nitropiridin-2-il)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo (2,79 g) en EtOH (57 ml) se purgó con argón y después se trató con platino sobre carbono (5% en peso, carbono activado con soporte, húmedo, tipo Degussa F101 ra/p) (0,6 g). Después, la mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2 y se agitó vigorosamente a 40 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (2,59 g).1H RMN (CDCl3) : 1,45 (9H, s), 3,25 (3H, s), 3,48 (2H, s a), 6,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98-7,03 (1H, m), 7,07-7,15 (3H, m), 7,64 (1H, dd, J = 3,1, 0,6 Hz).

45 Ejemplo de Referencia 11

Producción de [3-fluoro-4-({5-[(4-fenoxibenzoil)amino]piridin-2-il}oxi)fenil]-metilcarbamato de terc-butilo

A una solución en AcOEt (12 ml) de {4-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorofenil}metilcarbamato de terc-butilo (0,5 g) y trietilamina (0,36 ml) se le añadió una solución en AcOEt (5 ml) de cloruro de 4-fenoxibenzoílo (390 mg) a 0 ºC y después la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 10 min. El precipitado resultante se separó y se lavó con H2O y Et2O para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,53 g).1H RMN (CDCl3) : 1,48 (9H, s), 3,27 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,23 (6H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz),

55 7,36-7,43 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz).

Los siguientes compuestos se produjeron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 11 usando los materiales de partida apropiados.

Ejemplo de Referencia 12

[4-({5-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]piridin-2-il}oxi)-3-fluorofenil] metilcarbamato de terc-butilo

1H RMN (CDCl3) : 1,48 (9H, s), 3,27 (3H, s), 7,03-7,08 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 11,7 Hz), 65 7,17 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,38-7,52 (3H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, s), 7,95 (2H, d, J =

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8,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz).

Ejemplo de Referencia 13

5 {3-fluoro-4-[(5-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}piridin-2-il)oxi]fenil} metilcarbamato de terc-butilo

1H RMN (CDCl3) : 1,48 (9H, s), 3,26 (3H, s), 6,96-7,18 (4H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, dd, J = 8,9, 2, 8 Hz), 8,22 (1H, s). Ejemplo de Referencia 14

10 {3-fluoro-4-[(5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino}piridin-2-il)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo

1H RMN (CDCl3) : 1,48 (9H, s), 3,28 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 15 2,7 Hz), 8,28-8,38 (2H, m).

Ejemplo de Referencia 15

[3-fluoro-4-({5-[(2,3,4-trifluorobenzoil)amino]piridin-2-il}oxi)fenil]metilcarbamato de terc-butilo

20 1H RMN (CDCl3) : 1,48 (9H, s), 3,28 (3H, s), 7,03-7,08 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12-7,21 (3H, m), 7,897,99 (1H, m), 8,11-8,18 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Ejemplo de Referencia 16 25 metil[3-metil-4-({5-[(4-fenoxibenzoil)amino]piridin-2-il}oxi)fenil]carbamato de terc-butilo

1H RMN (CDCl3) : 1,47 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,26 (3H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,8, 0,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,03-7,09 (5H, m), 7,12-7,16 (1H, m a), 7,18-7,22 (1H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,84-7,86 (3H, m), 8,18-8,22 (2H, m). 30 Ejemplo de Referencia 17

[4-({5-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]piridin-2-il}oxi)-3-metilfenil]metilcarbamato de terc-butilo

35 1H RMN (CDCl3) : 1,47 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,26 (3H, s), 6,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8, 5, 2,4 Hz), 7,12-7,17 (1H, m a), 7,40-7,42 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,62-7,64 (2H, m), 7,70-7,72 (2H, m), 7,94-7,97 (2H, m), 7,97-8,00 (1H, m a), 8,22-8,26 (2H, m).

Ejemplo de Referencia 18 40 Producción de metil{3-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}piridin-2-il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo

A una solución en AcOEt (15 ml) de {4-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]-3-metilfenil}metilcarbamato de terc-butilo (0,5 g) y Et3N (0,32 ml) se le añadió lentamente cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo (237 ml) a 0 ºC, y después la mezcla 45 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución se le añadieron AcOEt (10 ml) y agua (10 ml), y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Después de la adición de Hexano (20 ml), la solución se agitó vigorosamente. El precipitado resultante se recogió, proporcionando el compuesto del título (700 mg) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3) : 1,47 (9H, s), 2,13 (3H, s), 3,24 (3H, s), 6,86 (1H,

50 d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,01-7,08 (1H, m), 7,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,06-8,31 (1H, m a), 8,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Los siguientes compuestos se produjeron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18 usando los materiales de partida apropiados. 55 Ejemplo de Referencia 19

{4-[(5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino}piridin-2-il)oxi]-3-metilfenil}metilcarbamato de terc-butilo

60 1H RMN (CDCl3) : 1,47 (9H, s), 2,18 (3H, s), 3,27 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,13-7,19 (1H, m a), 7,49 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,29-8,36 (3H, m).

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Ejemplo de Referencia 20

metil[4-({5-[(4-fenoxibenzoil)amino]piridin-2-il}oxi)fenil]carbamato de terc-butilo

5 1H RMN (CDCl3) : 1,46 (9H, s), 3,26 (3H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03-7,09 (6H, m), 7,18-7,25 (3H, m), 7,377,43 (2H, m), 7,84-7,87 (3H, m), 8,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Ejemplo de Referencia 21

[4-({5-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]piridin-2-il}oxi)fenil]metilcarbamato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) : 1,46 (9H, s), 3,26 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07-7,10 (2H, m), 7,23-7,25 (2H, m), 7,407,42 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,62-7,64 (2H, m), 7,71-7,73 (2H, m), 7,95-7,97 (3H, m), 8,26 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,6 Hz).

15 Ejemplo 1

Producción de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida

Se disolvió [3-fluoro-4-({5-[(4-fenoxibenzoil)amino]piridin-2-il}oxi)fenil]-metilcarbamato de terc-butilo (0,53 g) en TFA (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en AcOEt. Se añadió NaOH 5 M enfriado con hielo para ajustar el pH a 12, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en Et2O, y la solución se agitó durante 1 día. El precipitado resultante se recogió y se lavó con Et2O para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,29 g).

25 1H RMN (CDCl3) : 2,83 (3H, s), 3,78 (1H, s a), 6,35-6,44 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,99-7,09 (5H, m), 7,177,22 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,16-8,23 (2H, m).

Los siguientes compuestos se produjeron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados.

Ejemplo 2

N-{6-[2-Fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida

35 p.f.: 190,0 ºC-190,5 ºC (desc.)

Ejemplo 3

N-{6-[2-Fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

1H RMN (CDCl3) : 2,82 (3H, s), 6,32-6,46 (2H, m), 6,91-7,06 (2H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (1H, s), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,20 (1H, s).

Ejemplo 4 45 2-Fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

1H RMN (CDCl3) : 2,83 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,80 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,36-6,46 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,27-8,35 (2H, m).

Ejemplo 5

2,3,4-Trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida

55 1H RMN (CDCl3) : 2,83 (3H, s), 3,81 (1H, s a), 6,35-6,45 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,88-7,98 (1H, m), 8,12 (1H, s a), 8,13 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Ejemplo 6

N-{6-[2-Metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida

1H RMN (CDCl3) : 2,10 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,63 (1H, s a), 6,47 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz),-6,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,03-7,08 (4H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,79 (1H, s 65 a), 7,83-7,85 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,4 Hz).

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Ejemplo 7

N-{6-[2-Metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida

5 1H RMN (CDCl3) : 2,11 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,63 (1H, s a), 6,47 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39-7,41 (1H, m), 7,46-7,49 (2H, m), 7,61-7,64 (2H, m), 7,69-7,71 (2H, m), 7,91 (1H, s a), 7,92-7,95 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Ejemplo 8

N-{6-[2-Metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

Producción de N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

15 A una solución de metil{3-metil-4-[(5-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}piridin-2-il)oxi]fenil}carbamato de terc-butilo (0,60 g) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió en tres porciones TFA (3,32 ml) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 30 min, la mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en AcOEt. Se añadió NaOH 2 M enfriado con hielo (10 ml), y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Después de la adición de Et2O (20 ml), la solución se agitó vigorosamente. El precipitado resultante se recogió y el precipitado se recristalizó en Et2O/AcOEt/Hexano para proporcionar el compuesto del título (0,44 g) en forma de un polvo de color blanco.1H RMN (CDCl3) : 2,09 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,64 (1H, s), 6,46 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92-8,01 (3H, m), 8,14 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,7 Hz).

25 Los siguientes compuestos se produjeron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 8 usando los materiales de partida apropiados.

Ejemplo 9

2-Fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

1H RMN (CDCl3) : 2,11 (3H, s), 2,84 (3H, s), 3,65 (1H, s a), 6,48 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, dd, J =

35 8,8, 2,8 Hz), 8,27-8,34 (3H m).

Ejemplo 10

N-{6-[4-(Metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida

1H RMN (CDCl3) : 2,84 (3H, s), 6,61-6,64 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96-6,99 (2H, m), 7,03-7,07 (4H, m), 7,18-7,21 (1H, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,80 (1H, s a), 7,83-7,85 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,8 Hz).

45 Ejemplo 11

N-{6-[4-(Metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida

1H RMN (CDCl3) : 2,84 (3H, s), 6,62-6,64 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98-6,99 (2H, m), 7,40-7,41 (1H, m), 7,46-7,49 (2H, m), 7,61-7,64 (2H, m), 7,69-7,71 (2H, m), 7,90 (1H, s a), 7,93-7,95 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,6 Hz).

Ejemplo 12

55 Producción de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

A una solución en AcOEt (10 ml) de {4-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]-3-metoxifenil}metilcarbamato de terc-butilo (0,60 g) y trietilamina (0,26 g) se le añadió cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo (0,38 g) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (n-hexano/AcOEt = 9/1 a 7/3) para dar un polvo amorfo de color amarillo. El polvo se disolvió en CH2Cl2 (10 ml), y después se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el residuo se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4

65 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n

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hexano/AcOEt = 7/3 a 3/7) para proporcionar el compuesto del título (0,42 g) en forma de un aceite incoloro.1H RMN (CDCl3) : 2,84 (3H, s), 3,73 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,25 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,94-8,02 (3H, m), 8,11-8,22 (2H, m).

5 Los siguientes compuestos se produjeron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 12 usando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 13

N-{6-[2-Metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida 1H RMN (CDCl3) : 2,84 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,74 (1H, s), 6,18-6,27 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94-6,98 (1H, m), 7,01-7,09 (4H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,72-7,87 (3H, m), 8,11-8,18 (2H, m).

15 Ejemplo 14 N-{6-[2-Metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida p.f.: 161,4 ºC-161,8 ºC Ejemplo 15 2-Fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

25 1H RMN (CDCl3) : 2,86 (3H, s), 3,65-3,85 (1H, m a), 3,75 (3H, s), 6,22 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J =8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,24-8,35 (3H, m).

Ejemplo 16 2,3,4-Trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida 1H RMN (CDCl3) : 2,86 (3H, s), 3,68-3,78 (4H, m), 6,22 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,90 (1H,

d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,89-7,97 (1H, m), 8,06-8,16 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 2,7 35 Hz). Ejemplo 17

2,3,4-Trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida 1H RMN (CDCl3) : 2,11 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,57-3,72 (1H, m), 6,48 (1H, dd, J = 8,5, 2,9 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,87-7,96 (1H, m), 8,07-8,12 (1H, m), 8,128,21 (1H, m), 8,23-8,28 (1H, m).

45 Ejemplo 18 N-{6-[4-(Metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida 1H RMN (CDCl3) : 2,84 (3H, s), 6,61-6,63 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94-6,97 (2H, m), 7,73-7,75 (2H, m),

7,97-7,99 (2H, m), 8,04 (1H, s a), 8,14 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,6 Hz). Ejemplo 19 2-Fluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

55 1H RMN (CDCl3) : 2,85 (3H, s), 3,70 (1H, s a), 6,63-6,65 (2H, m), 6,88(1H, d, J = 8,8 Hz), 6,98-7,00 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,28-8,34 (3H, m).

Ejemplo 20

2,3,4-Trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida Producción de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida A una solución en AcOEt (10 ml) de {4-[(5-aminopiridin-2-il)oxi]fenil}metilcarbamato de terc-butilo (0,50 g) y

65 trietilamina (0,32 g) se le añadió cloruro de 2,3,4-trifluorobenzoílo (0,37 g) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura

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ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (10 ml) y después se añadió TFA (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua, NaCl

5 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano/AcOEt = 2/1) para proporcionar el compuesto del título (0,55 g) en forma de un sólido de color blanco.1H RMN (CDCl3) : 2,84 (3H, s), 3,71 (1H, s a), 6,62-6,65 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97-6,99 (2H, m), 7,117,18 (1H, m), 7,89-7,95 (1H, m), 8,10 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,14-8,17 (1H, m a), 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Ejemplo 21

Producción de clorhidrato de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida

15 A una solución en EtOH (7 ml) de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida (0,34 g) se le añadió HCl 6 M (0,14 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC. El precipitado resultante se recristalizó en EtOH/H2O para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,28 g).1H RMN (DMSO-d6) : 2,76 (3H, s), 6,60-6,69 (1H, m), 6,70-6,80 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,08-7,17 (5H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 8,01 (2H, d, J = 9,4 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,35 (1H, s).

Los siguientes compuestos se produjeron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 21 usando los materiales de partida apropiados.

25 Ejemplo 22

Clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

1H RMN (DMSO-d6) : 2,77 (3H, s), 6,66-6,76 (1H, m), 6,77-6,88 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,87-7,95 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,78 (1H, s).

Ejemplo 23

Clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida

35 1H RMN (DMSO-d6) : 2,78 (3H, s), 6,70-6,81 (1H, m), 6,82-6,94 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,44-7,54 (1H, m), 7,56-7,65 (1H, m), 8,16 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,70 (1H, s).

Ejemplo 24

Producción de clorhidrato de N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

A una solución en EtOH (3 ml) de N-{6-[2-Metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida (0,30 g) se le añadió HCl acuoso 6 M (0,13 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC. El precipitado resultante se

45 recristalizó en EtOH/H2O, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,20 g). 1H RMN (DMSO-d6) : 2,14 (3H, s), 2,91 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,36-7,43 (1H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,71 (1H, s).

Los siguientes compuestos se produjeron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 24 usando los materiales de partida apropiados.

Ejemplo 25

55 Clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida

p.f.: 222,9 ºC-225,4 ºC (desc.)

Ejemplo 26

Clorhidrato de N-{6-[2-Metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida

p.f.: 202,2 ºC-202,3 ºC

65

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Ejemplo 27 Clorhidrato de N-{6-[2-Metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

5 p.f.: 217,6 ºC-218,2 ºC. Ejemplo 28 Clorhidrato de 2-Fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida p.f.: 197,0 ºC-198,1ºC Ejemplo 29

15 Clorhidrato de 2,3,4-Trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida p.f.: 207,1 ºC-209,8 ºC Ejemplo 30 Clorhidrato de N-{6-[4-(Metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida 1H RMN (DMSO-d6) : 2,90 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,24 (2H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 7,92-7,94 (2H, m),

8,18-8,20 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,73 (1H, s). 25 Ejemplo 31

Clorhidrato de 2-Fluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida 1H RMN (DMSO-d6) : 2,89 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,22 (2H, m), 7,37-7,39 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,20 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,83 (1H, s).

Ejemplo 32 35 Producción de clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida (1:1) A una solución en EtOH (10 ml) de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida (0,55 g) se le añadió HCl 6 M (0,27 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,35 g).

1H RMN (DMSO-d6) : 2,89 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,23 (2H, m), 7,38-7,40 (2H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,58-7,64 (1H, m), 8,18 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,75 (1H, s). Los siguientes compuestos pueden producirse sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 21 usando

45 los materiales de partida apropiados. Ejemplo 33 Clorhidrato de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida Ejemplo 34 Clorhidrato de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

55 Ejemplo 35 Clorhidrato de N-{6-[2-Metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida Ejemplo 36 Clorhidrato de N-{6-[2-Metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida Ejemplo 37

65 Clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida

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Ejemplo 38

Clorhidrato de N-{6-[4-(Metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida

5 Ejemplo 39

Clorhidrato de N-{6-[4-(Metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida

Ejemplo 40 10 Clorhidrato de N-{6-[2-Metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida

Ensayo farmacológico

15 Efecto antiproliferativo sobre las células cancerosas (in vitro)

Se determinó la inhibición del crecimiento en células cancerosas hepáticas humanas (HuH-7) por el método de la sulforhodamina B que se basa en el método de Skehan P. et al. (J Natl Cancer Inst. 1990 Jul 4; 82(13): 1107 -12). En el estudio, se sembraron las células HuH-7 en medio DMEM que contenía un 10% de suero fetal bovino en una 20 microplaca de 96 pocillos. Tras 24 horas de incubación a 37 ºC en presencia de un 5% de dióxido de carbono, se añadió el compuesto de ensayo y se incubaron las células durante otros 5 días. Tras la incubación, se añadió una solución de ácido tricloroacético para dar una concentración final del 10% y se dejaron las células en reposo a 4 ºC durante una hora para fijarlas. Luego, se lavaron las células con agua para eliminar el medio y el ácido tricloroacético y se secaron al aire. Las células secas se almacenaron a 4 ºC hasta que se tiñeron con 25 sulforhodamina B. Se añadió a cada pocillo una solución de ácido acético al 1% que contenía un 0,4% de sulforhodamina B y se dejó en reposo durante 20 a 30 minutos a temperatura ambiente. Tras eliminar el sobrenadante, se lavó cada pocillo con solución de ácido acético al 1%, y una solución de 10 mM de Tris (tris(hidroximetil) aminometano) agitando para eluir el colorante captado por las células. Luego, se determinó la densidad óptica a la longitud de onda de medición de 492 nm y la longitud de onda de referencia de 690 nm, y se

30 calculó la diferencia. La actividad de crecimiento celular en cada pocillo se definió como el valor determinado restando la DO en el pocillo de control que no contenía células (la diferencia en absorbancia entre los 492 nm y los 690 nm) de la del pocillo de ensayo.

La concentración inhibidora 50% (CI50 (nM)) del compuesto de ensayo se determinaba comparando la actividad de 35 crecimiento celular en el pocillo que contiene el compuesto de ensayo con el del control que no contiene el compuesto de ensayo.

Los resultados se muestran en la Tabla 2.

40 Tabla 2

Compuesto de ensayo

CI50(nM)

Compuesto de Ejemplo 2

108,0

Compuesto de Ejemplo 3

154,8

Compuesto de Ejemplo 6

78,5

Compuesto de Ejemplo 7

77,6

Compuesto de Ejemplo 9

70,4

Compuesto de Ejemplo 10

319,7

Compuesto de Ejemplo 11

310,9

Compuesto de Ejemplo 14

247,6

Compuesto de Ejemplo 21

136,0

Compuesto de Ejemplo 22

162,7

Compuesto de Ejemplo 23

752,6

Compuesto de Ejemplo 24

72,3

Compuesto de Ejemplo 25

484,7

Compuesto de Ejemplo 26

274,9

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Compuesto de ensayo

CI50(nM)

Compuesto de Ejemplo 27

303,8

Compuesto de Ejemplo 28

292,9

Compuesto de Ejemplo 30

274,7

Compuesto de Ejemplo 31

327,0

Ensayo de estabilidad metabólica en microsomas hepáticos

En este estudio, se distribuyeron en cada tubo 225,5 l de microsomas hepáticos a 0,22 mg/ml, y se les añadieron

5 2,5 l de compuesto de ensayo 100 M. Luego, 22,5 l de esta mezcla se dividió en 500 l de IS con cantidades conocidas de acetonitrilo como muestra de 0 min., el resto se pre-incubó a 37 ºC durante 5 min. Se inició la reacción añadiendo 22,5 l de NADH/NADPH, y tras 10 y 20 min, se dividieron 25 l de la mezcla de reacción en 500 l de IS con cantidades conocidas de acetonitrilo. Se centrifugaron las muestras (5700 rpm, 4 ºC, 10 min), y se analizaron los sobrenadantes por LC/MS/MS. Se calculó la pendiente de regresión lineal de las relaciones del porcentaje log

10 remanente frente al tiempo de incubación (-ke), y se calculó el aclaramiento intrínseco (CLint) utilizando la siguiente ecuación.

imagen7

15 Los resultados se muestran en la Tabla 3

Tabla 3

Compuesto de ensayo

CLint(l/min/mg]

Compuesto de Ejemplo 2

<200

Compuesto de Ejemplo 3

<200

Compuesto de Ejemplo 6

<200

Compuesto de Ejemplo 7

<200

Compuesto de Ejemplo 9

<200

Compuesto de Ejemplo 14

<200

Compuesto de Ejemplo 22

<200

Compuesto de Ejemplo 24

<200

Compuesto de Ejemplo 25

<200

Compuesto de Ejemplo 26

<200

Compuesto de Ejemplo 27

<200

Compuesto de Ejemplo 28

<200

Compuesto de Ejemplo 30

<200

Compuesto de Ejemplo 31

<200

Ensayo de estabilidad

20 Con el fin de estimar la estabilidad de los compuestos sin llevar a cabo un ensayo de estabilidad a largo plazo, se evaluó la estabilidad de los compuestos disueltos bajo condiciones de estrés ácido y térmico.

Se disolvieron aproximadamente 0,005 g del compuesto de ensayo en 50 ml de una fase móvil, y esta solución se

25 utilizó como solución muestra. Las soluciones se depositaron en un vial de cristal marrón y se almacenó a 70 ºC durante el periodo de ensayo. El ensayo se llevó a cabo con 20 l de cada solución de muestra en los siguientes puntos de muestreo con Cromatografía líquida según las siguientes condiciones. La proporción residual del área del pico del compuesto de ensayo (%) respecto al área del pico total que se detecta en la solución se determinó por el método de integración automática. Las condiciones de operación eran las siguientes. Detector: Un fotómetro de

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absorción ultravioleta (longitud de onda: 254 nm); Columna: Una columna de acero inoxidable de aproximadamente 4 mm de diámetro interno y aproximadamente 15 cm de longitud, envuelto en gel de sílice octadecilsilanizado para la cromatografía líquida (5 um de diámetro de partículas); Temperatura de columna: Temperatura constante de aproximadamente 40 ºC; Fase móvil: Una mezcla de agua, acetonitrilo y ácido fluoroacético (500:500:1); Tasa de

5 flujo: 1 ml/min.; Tiempo de medición; 25 minutos; Puntos de muestreo; Día 0, Día 1; y Día 3. La relación residual del área del pico del compuesto (%) se calcula de la siguiente manera. El área del pico del compuesto de ensayo / el área del pico total detectada en la solución x 100.

Por el método anterior, se confirmó que algunos compuestos representativos tales como el Ejemplo 30 poseen una 10 estabilidad de almacenamiento superior.

Claims (10)

1. E11773326

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   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), o una sal del mismo:

   imagen1

   donde R1 representa un átomo de halógeno, un grupo arilo C6 a C10, un grupo ariloxi C6 a C10, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

   10 R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y; m representa un número entero de 1 a 3; con la condición de que cuando m representa 2 o 3, R1 sean iguales o diferentes.

   15 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un átomo de hidrógeno.
2. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un átomo de

   halógeno. 20
3. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo alquilo lineal

   o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
4. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo alcoxi lineal 25 o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
5. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

   30 N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida,

   35 N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida],

   40 N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il }-4-(trifluorometil)benzamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida,

   45 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, y 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida.

   50
6. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

   N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida,

   N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida,

   55 N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida,

   24

   E11773326

   17-12-2014

   N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida,

   5 N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida,

   10 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida,

   15 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, clorhidrato de N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, clorhidrato de N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida,

   20 clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida, clorhidrato de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, clorhidrato de N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida,

   25 clorhidrato de N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}-4-(trifluorometil)benzamida, y clorhidrato de 2,3,4-trifluoro-N-{6-[4-(metilamino)fenoxi]piridin-3-il}benzamida.

7. 8.

   Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal 30 del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacológicamente aceptable.

8. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para prevenir y/o tratar el cáncer.

9. 10.

   Un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 35 para su uso en la composición farmacéutica.

10. 11. Uso de un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de una composición farmacéutica.

    40 12. Un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir y/o tratar el cáncer.

    25