ES2509115T3 - Combinations containing amide substituted indazoles as poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors - Google Patents

Abstract

The present invention relates to compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers or tautomers thereof which are inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) and thus useful for the treatment of cancer, inflammatory discuses, reperfusion injuries, ischemic conditions, stroke, renal failure, cardiovascular diseases, vascular diseases other than cardiovascular diseases, diabetes, neurodegenerative diseases, retroviral infection, retinal damage or skin senescence and UV-induced skin damage, and as chemo and/or radiosensitizers for cancer treatment.

Description

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DESCRIPCIÓN DESCRIPTION

Combinaciones que contienen indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) Combinations containing amide substituted indazoles as poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors

5 La presente invención se refiere a indazoles sustituidos con amida que son inhibidores de la enzima poli(ADPribosa) polimerasa (PARP), anteriormente conocida como poli(ADP-ribosa) sintasa y poli(ADP-ribosil) transferasa. Los compuestos de la presente invención son útiles como monoterapias en tumores con defectos específicos en las rutas de reparación de ADN y como potenciadores de ciertos agentes de daño de ADN tales como agentes The present invention relates to amide substituted indazoles that are inhibitors of the enzyme poly (ADPribose) polymerase (PARP), formerly known as poly (ADP-ribose) synthase and poly (ADP-ribosyl) transferase. The compounds of the present invention are useful as monotherapies in tumors with specific defects in DNA repair pathways and as enhancers of certain DNA damage agents such as agents.

10 antineoplásicos y radioterapia. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para reducir necrosis celular (en apoplejía e infarto de miocardio), regular negativamente la inflamación y las lesiones tisulares, tratar infecciones retrovirales y proteger contra la toxicidad de la quimioterapia. 10 antineoplastic and radiotherapy. In addition, the compounds of the present invention are useful for reducing cellular necrosis (in stroke and myocardial infarction), negatively regulating inflammation and tissue lesions, treating retroviral infections and protecting against the toxicity of chemotherapy.

La poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) constituye una súper familia de dieciocho proteínas que contienen dominios Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) constitutes a super family of eighteen domain-containing proteins

15 catalíticos PARP (Bioessays (2004) 26:1148). Estas proteínas incluyen PARP-1, PARP-2, PARP-3, tankirasa-1, tankirasa-2, vaultPARP y TiPARP. PARP-1, el miembro fundador, consiste en tres dominios principales: un dominio de unión a ADN amino (N)-terminal (DBD) que contiene dos dedos de zinc, el dominio de automodificación y un dominio catalítico carboxi (C)-terminal. 15 catalytic PARP (Bioessays (2004) 26: 1148). These proteins include PARP-1, PARP-2, PARP-3, tankirase-1, tankirase-2, vaultPARP and TiPARP. PARP-1, the founding member, consists of three main domains: an amino (N) -terminal (DBD) DNA binding domain that contains two zinc fingers, the self-modifying domain and a carboxy (C) -terminal catalytic domain .

20 Las PARP son enzimas nucleares y citoplásmicas que escinden NAD+ a nicotinamida y ADP-ribosa para formar polímeros de ADP-ribosoma ramificados y largos en proteínas diana, incluyendo topoisomerasas, histonas y la propia PARP (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 245:1-10). 20 PARPs are nuclear and cytoplasmic enzymes that cleave NAD + to nicotinamide and ADP-ribose to form branched and long ADP-ribosome polymers in target proteins, including topoisomerases, histones and PARP itself (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998 ) 245: 1-10).

Se han implicado la poli(ADP-ribosil)ación en varios procesos biológicos, incluyendo reparación de ADN, 25 transcripción génica, progresión del ciclo celular, muerte celular, funciones de cromatina y estabilidad genómica. Poly (ADP-ribosil) ation has been implicated in several biological processes, including DNA repair, gene transcription, cell cycle progression, cell death, chromatin functions and genomic stability.

Se ha mostrado que la actividad catalítica de PARP-1 y PARP-2 se estimula rápidamente por roturas de cadena de ADN (véase Pharmacological Research (2005) 52:25-33). En respuesta a daño de ADN, PARP-1 se une a muescas de ADN sencillas y dobles. En condiciones fisiológicas normales existe una actividad PARP mínima, sin embargo, 30 tras daño de ADN se produce una actividad inmediata de actividad PARP de hasta 500 veces. Tanto PARP-1 como PARP-2 detectan interrupciones de cadenas de ADN actuando como sensores de muescas, que proporcionan señales rápidas para detener la transcripción y reclutar las enzimas requeridas para reparación de ADN en el sitio del daño. Puesto que la radioterapia y muchos enfoques de quimioterapia para terapia de cáncer actúan induciendo daño a ADN, los inhibidores de PARP son útiles como quimio y radiosensibilizadores para tratamiento de cáncer. Se It has been shown that the catalytic activity of PARP-1 and PARP-2 is rapidly stimulated by DNA chain breaks (see Pharmacological Research (2005) 52: 25-33). In response to DNA damage, PARP-1 binds to single and double DNA notches. Under normal physiological conditions there is minimal PARP activity, however, after DNA damage an immediate activity of PARP activity occurs up to 500 times. Both PARP-1 and PARP-2 detect disruptions of DNA strands acting as notch sensors, which provide rapid signals to stop transcription and recruit the enzymes required for DNA repair at the site of damage. Since radiation therapy and many chemotherapy approaches to cancer therapy work by inducing DNA damage, PARP inhibitors are useful as chemo and radiosensitizers for cancer treatment. Be

35 ha indicado que los inhibidores de PARP son eficaces en radiosensibilización células tumorales hipóxicas (documentos US 5.032.617, US 5.215,738 y US 5.041.653). 35 has indicated that PARP inhibitors are effective in radiosensitization of hypoxic tumor cells (US 5,032,617, US 5,215,738 and US 5,041,653).

La mayoría de los efectos biológicos de PARP se relacionan con este proceso de poli (ADP-ribosil)ación que influye en las propiedades y función de las proteínas diana; con los oligómeros de PAR que, cuando se escinden de Most of the biological effects of PARP are related to this poly (ADP-ribosil) ation process that influences the properties and function of the target proteins; with PAR oligomers which, when cleaved from

40 proteínas poli (ADP-ribosil)adas, confieren distintos efectos celulares; la asociación física de PARP con proteínas nucleares para formar complejos funcionales y la reducción del nivel celular de su sustrato NAD+ (Nature Review (2005) 4:421-440). 40 poly (ADP-ribosyl) proteins added, confer different cellular effects; the physical association of PARP with nuclear proteins to form functional complexes and the reduction of the cellular level of its NAD + substrate (Nature Review (2005) 4: 421-440).

Además de estar implicado en reparación de ADN, PARP también puede actuar como un mediador de muerte In addition to being involved in DNA repair, PARP can also act as a mediator of death.

45 celular. Su activación excesiva en condiciones patológicas tales como isquemia y lesión de reperfusión puede dar como resultado un agotamiento sustancial del NAD+ intercelular, que puede conducir a la alteración de varias rutas metabólicas dependientes de NAD+ y da como resultado muerte celular (véase Pharmacological Research (2005) 52:44-59). Como resultado de activación de PARP, los niveles de NAD+ disminuyen significativamente. La activación extensiva de PARP conduce a agotamiento grave de NAD+ en células que padecen daño de ADN masivo. La corta 45 cell. Its excessive activation in pathological conditions such as ischemia and reperfusion injury can result in substantial depletion of intercellular NAD +, which can lead to the alteration of several NAD + dependent metabolic pathways and results in cell death (see Pharmacological Research (2005) 52: 44-59). As a result of PARP activation, NAD + levels decrease significantly. Extensive activation of PARP leads to severe depletion of NAD + in cells suffering from massive DNA damage. The cut

50 semivida de poli(ADP-ribosa) da como resultado una velocidad de renovación rápida, puesto que una vez que se ha formado poli(ADP-ribosa), se degrada rápidamente por la poli(ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG) activa constitutivamente. PARP y PARG forma un ciclo que convierte una gran cantidad de NAD+ a ADP-ribosa, causando una reducción de NAD+ y ATP a menos de 20% del nivel normal. Un escenario tal es especialmente perjudicial durante isquemia cuando la deprivación de oxígeno ya ha deteriorado drásticamente la producción de energía 50 half-life of poly (ADP-ribose) results in a rapid renewal rate, since once poly (ADP-ribose) has formed, it is rapidly degraded by constitutively active poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) . PARP and PARG form a cycle that converts a large amount of NAD + to ADP-ribose, causing a reduction of NAD + and ATP to less than 20% of the normal level. Such a scenario is especially harmful during ischemia when oxygen deprivation has already drastically impaired energy production.

55 celular. Se asume que la producción de radicales libres posterior durante reperfusión es una causa principal de daño tisular. Parte de la reducción de ATP, que es típica en muchos órganos durante isquemia y reperfusión, podría ligarse a agotamiento de NAD+ debido a renovación de poli(ADP-ribosa). Por lo tanto, se espera que la inhibición de PARP conserve el nivel de energía celular potenciando de este modo la supervivencia de tejidos isquémicos después de la lesión. Los compuestos que son inhibidores de PARP son por lo tanto útiles para tratar afecciones 55 cell. It is assumed that subsequent free radical production during reperfusion is a leading cause of tissue damage. Part of the reduction in ATP, which is typical in many organs during ischemia and reperfusion, could be linked to NAD + depletion due to poly (ADP-ribose) renewal. Therefore, PARP inhibition is expected to preserve the level of cellular energy thereby enhancing the survival of ischemic tissues after injury. Compounds that are PARP inhibitors are therefore useful for treating conditions.

60 que resultan de muerte celular mediada por PARP, incluyendo afecciones neurológicas tales como apoplejía, traumatismo y enfermedad de Parkinson. 60 resulting from PARP-mediated cell death, including neurological conditions such as stroke, trauma and Parkinson's disease.

Los inhibidores de PARP han demostrado que son útiles para la muerte específica de tumores deficientes en BRCA1 y BRCA-2 (Nature (2005) 434:913-916 y 917-921; y Cancer Biology & Therapy (2005) 4:934-936). PARP inhibitors have been shown to be useful for the specific death of tumors deficient in BRCA1 and BRCA-2 (Nature (2005) 434: 913-916 and 917-921; and Cancer Biology & Therapy (2005) 4: 934-936 ).

65 Los inhibidores de PARP han mostrado que potencian la eficacia de fármacos antineoplásicos (Pharmacological Research (2005) 52:25-33), incluyendo compuestos de platino tales como cisplatino y carboplatino (Cancer Chemother Pharmacol (1993) 33:157-162 y Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382). Los inhibidores de PARP han mostradoaumentan la actividad anti tumoral de los inhibidores de topoisomerasa I tales como Irinotecan y Topotecan 65 PARP inhibitors have been shown to enhance the efficacy of antineoplastic drugs (Pharmacological Research (2005) 52: 25-33), including platinum compounds such as cisplatin and carboplatin (Cancer Chemother Pharmacol (1993) 33: 157-162 and Mol Cancer Ther (2003) 2: 371-382). PARP inhibitors have been shown to increase the anti-tumor activity of topoisomerase I inhibitors such as Irinotecan and Topotecan

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5 (Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382; y Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867) y esto se ha demostrado en modelos in vivo (J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67). 5 (Mol Cancer Ther (2003) 2: 371-382; and Clin Cancer Res (2000) 6: 2860-2867) and this has been demonstrated in in vivo models (J Natl Cancer Inst (2004) 96: 56-67) .

Los inhibidores de PARP han mostrado que restauran la susceptibilidad a efectos antiproliferativos y citotóxicos de temozolomida (TMZ) (véase Curr Med Chem (2002) 9:1285-1301 y Med Chem Rev Online (2004) 1:144-150). Esto se ha demostrado en varios modelos in vitro (Br J Cancer (1995) 72:849-856; Br J Cancer (1996) 74:1030-1036; Mol Pharmacol (1997) 52:249-258; Leukemia (1999) 13:901-909; Glia (2002) 40:44-54; y Clin Cancer Res (2000) 6: 2860-2867 y (2004) 10:881-889) y modelos in vivo (Blood (2002) 99:2241-2244; Clin Cancer Res (2003) 9:53705379 y J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67). También Los inhibidores de PARP han mostrado previenen la aparición de necrosis inducida por agentes metilantes de N3-adenina selectivos tales como MeOSO2(CH2)-lexitropsina (MePARP inhibitors have been shown to restore susceptibility to temozolomide (TMZ) antiproliferative and cytotoxic effects (see Curr Med Chem (2002) 9: 1285-1301 and Med Chem Rev Online (2004) 1: 144-150). This has been demonstrated in several in vitro models (Br J Cancer (1995) 72: 849-856; Br J Cancer (1996) 74: 1030-1036; Mol Pharmacol (1997) 52: 249-258; Leukemia (1999) 13 : 901-909; Glia (2002) 40: 44-54; and Clin Cancer Res (2000) 6: 2860-2867 and (2004) 10: 881-889) and in vivo models (Blood (2002) 99: 2241- 2244; Clin Cancer Res (2003) 9: 53705379 and J Natl Cancer Inst (2004) 96: 56-67). Also PARP inhibitors have been shown to prevent the onset of necrosis induced by selective N3-adenine methylating agents such as MeOSO2 (CH2) -lexitropsin (Me

15 Lex) (Pharmacological Research (2005) 52:25-33). 15 Lex) (Pharmacological Research (2005) 52: 25-33).

Los inhibidores de PARP han mostrado que actúan como sensibilizadores de radiación. Se ha indicado que los inhibidores de PARP son eficaces en la radiosensibilización de células tumorales (hipóxicas) y eficaces en la prevención de la recuperación de células tumorales de daño de ADN potencialmente letal (Br. J. Cancer (1984) 49 (Supl. VI):34-42; y Int. J. Radiat. Bioi. (1999) 75:91-100) y sub-letal (Clin. Oncol. (2004) 16(1):29-39) después de terapia de radiación, presumiblemente por su capacidad para evitar la reincorporación de rotura de cadena de ADN y afectando a varias rutas de señalización de daño de ADN. PARP inhibitors have shown that they act as radiation sensitizers. It has been indicated that PARP inhibitors are effective in the radiosensitization of (hypoxic) tumor cells and effective in preventing the recovery of potentially lethal DNA damage tumor cells (Br. J. Cancer (1984) 49 (Suppl. VI ): 34-42; and Int. J. Radiat. Bioi. (1999) 75: 91-100) and sub-lethal (Clin. Oncol. (2004) 16 (1): 29-39) after radiation therapy , presumably because of its ability to prevent the reintegration of DNA chain breakage and affecting several DNA damage signaling pathways.

También, los inhibidores de PARP han mostrado que son útiles para tratar enfermedades miocárdicas agudas y Also, PARP inhibitors have shown that they are useful for treating acute myocardial diseases and

25 crónicas (véase Pharmacological Research (2005) 52:34-43). Por ejemplo, se ha demostrado que inyecciones sencillas de inhibidores de PARP han reducido el tamaño del infarto causado por isquemia y reperfusión de músculo cardiaco o esquelético en conejos. En estos estudios, una inyección de 3-amino-benzamida (10 mg/kg), un minuto antes de la oclusión o un minuto antes de la reperfusión, causó reducciones similares en tamaño del infarto en el corazón (32-42%) mientras que 1,5-dihidroxisoquinolina (1 mg/kg), otro inhibidor de PARP, redujo el tamaño del infarto en un grado comparable (38-48%). Estos resultados hacen razonable asumir que los inhibidores de PARP podrían recuperar un corazón previamente isquémico o lesión por reperfusión de tejido muscular esquelético (PNAS (1997) 94:679-683). Se han indicado hallazgos similares en cerdos (Eur. J. Pharmacol. (1998) 359:143-150 y Ann. Thorac. Surg. (2002) 73:575-581) y en perros (Shock. (2004) 21:426-32). 25 chronicles (see Pharmacological Research (2005) 52: 34-43). For example, it has been shown that simple injections of PARP inhibitors have reduced the size of the infarction caused by ischemia and reperfusion of cardiac or skeletal muscle in rabbits. In these studies, an injection of 3-amino-benzamide (10 mg / kg), one minute before occlusion or one minute before reperfusion, caused similar reductions in heart attack size (32-42%) while that 1,5-dihydroxisoquinoline (1 mg / kg), another PARP inhibitor, reduced the size of the infarction to a comparable degree (38-48%). These results make it reasonable to assume that PARP inhibitors could recover a previously ischemic heart or reperfusion injury from skeletal muscle tissue (PNAS (1997) 94: 679-683). Similar findings have been reported in pigs (Eur. J. Pharmacol. (1998) 359: 143-150 and Ann. Thorac. Surg. (2002) 73: 575-581) and in dogs (Shock. (2004) 21: 426 -32).

35 Los inhibidores de PARP han demostrado que son útiles para tratar ciertas enfermedades vasculares, choque séptico, lesión isquémica y neurotoxicidad (Biochim. Biophys. Acta (1989) 1014:1-7; J. Clin. Invest. (1997) 100: 723735). El daño de ADN por radicales de oxígeno que conduce a roturas de cadena en ADN, que se reconocen posteriormente por PARP, es un factor contribuyente principal para tales enfermedades como se muestra por estudios del inhibidor de PARP (J. Neurosci. Res. (1994) 39:38-46 y PNAS (1996) 93:4688-4692). También se ha demostrado que PARP desempeña un papel en la patogénesis de choque hemorrágico (PNAS (2000) 97:1020310208). 35 PARP inhibitors have been shown to be useful for treating certain vascular diseases, septic shock, ischemic injury and neurotoxicity (Biochim. Biophys. Acta (1989) 1014: 1-7; J. Clin. Invest. (1997) 100: 723735 ). DNA damage by oxygen radicals that leads to DNA chain breaks, which are subsequently recognized by PARP, is a major contributing factor for such diseases as shown by PARP inhibitor studies (J. Neurosci. Res. (1994 ) 39: 38-46 and PNAS (1996) 93: 4688-4692). It has also been shown that PARP plays a role in the pathogenesis of hemorrhagic shock (PNAS (2000) 97: 1020310208).

Los inhibidores de PARP han demostrado que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (véase Pharmacological Research (2005) 52:72-82 y 83-92). PARP inhibitors have been shown to be useful for the treatment of inflammatory diseases (see Pharmacological Research (2005) 52: 72-82 and 83-92).

45 También se ha demostrado que la infección retroviral eficaz de células de mamífero se bloquea por la inhibición de la actividad de PARP. Se ha mostrado que dicha inhibición de infecciones de vector retroviral recombinante se produce en diversos tipos celulares diferentes (J. Virology, (1996) 70(6):3992-4000). De este modo se han desarrollado inhibidores de PARP para su uso en terapias anti-virales y en tratamiento de cáncer (documento WO 91/18591). It has also been shown that effective retroviral infection of mammalian cells is blocked by inhibition of PARP activity. It has been shown that such inhibition of recombinant retroviral vector infections occurs in several different cell types (J. Virology, (1996) 70 (6): 3992-4000). In this way PARP inhibitors have been developed for use in anti-viral therapies and in cancer treatment (WO 91/18591).

Experimentos in vitro e in vivo han demostrado que pueden usarse inhibidores de PARP para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes tales como diabetes Tipo I y complicaciones diabéticas (Pharmacological Research (2005) 52:60-71). In vitro and in vivo experiments have shown that PARP inhibitors can be used for the treatment or prevention of autoimmune diseases such as Type I diabetes and diabetic complications (Pharmacological Research (2005) 52: 60-71).

55 Se ha especulado que la inhibición de PARP retarda la aparición de características del envejecimiento de fibroblastos humanos (Biochem. Biophys. Res. Comm. (1994) 201(2):665-672 y Pharmacological Research (2005) 52:93-99). Esto puede relacionarse con el papel que PARP desempeña en controlar la función de los telómeros (Nature Gen., (1999) 23(1):76-80). 55 It has been speculated that PARP inhibition delays the appearance of aging characteristics of human fibroblasts (Biochem. Biophys. Res. Comm. (1994) 201 (2): 665-672 and Pharmacological Research (2005) 52: 93-99 ). This may be related to the role PARP plays in controlling the function of telomeres (Nature Gen., (1999) 23 (1): 76-80).

La gran mayoría de inhibidores de PARP hasta la fecha interaccionan con el dominio de unión a nicotinamida de la enzima y se comportan como inhibidores competitivos con respecto a NAD+ (Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14:1531-1551). Análogos estructurales de nicotinamida, tales como benzamida y derivados estuvieron entre los primeros compuestos investigados como inhibidores de PARP. Sin embargo, estas moléculas tienen una actividad The vast majority of PARP inhibitors to date interact with the nicotinamide binding domain of the enzyme and behave as competitive inhibitors with respect to NAD + (Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14: 1531-1551). Structural analogs of nicotinamide, such as benzamide and derivatives were among the first compounds investigated as PARP inhibitors. However, these molecules have an activity

65 inhibidora débil y poseen otros efectos no relacionados con inhibición de PARP. Por lo tanto, existe una necesidad de proporcionar inhibidores potentes de la enzima PARP. 65 weak inhibitor and have other effects unrelated to PARP inhibition. Therefore, there is a need to provide potent inhibitors of the PARP enzyme.

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Se han descrito previamente inhibidores de PARP estructuralmente relacionados. El documento WO 1999/59973 desvela anillos de benceno sustituidos con amida fusionados con anillos heteroaromáticos de 5 miembros; el documento WO2001/85687 desvelada indoles sustituidos con amida; los documentos WO 1997/04771, WO 2000/26192, WO 2000/32579, WO 2000/64878, WO 2000/68206, WO 2001/21615, WO 2002/068407, WO Structurally related PARP inhibitors have been previously described. WO 1999/59973 discloses amide substituted benzene rings fused with 5-membered heteroaromatic rings; WO2001 / 85687 discloses indoles substituted with amide; WO 1997/04771, WO 2000/26192, WO 2000/32579, WO 2000/64878, WO 2000/68206, WO 2001/21615, WO 2002/068407, WO

5 2003/106430 y WO 2004/096793 desvelan benzoimidazoles sustituidos con amida; el documento WO 2000/29384 desvela benzoimidazoles e indoles sustituidos por amida; y el documento EP 0879820 desvela benzoxazoles sustituidos con amida. 5 2003/106430 and WO 2004/096793 disclose benzoimidazoles substituted with amide; WO 2000/29384 discloses benzoimidazoles and indoles substituted by amide; and EP 0879820 discloses benzoxazoles substituted with amide.

Se ha descubierto ahora sorprendentemente que los indazoles sustituidos con amida de la presente invención It has now surprisingly been discovered that the amide substituted indazoles of the present invention

10 muestran niveles particularmente altos de inhibición de la actividad de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). Por lo tanto los compuestos de la presente invención son particularmente útiles como inhibidores de PARP-1 y/o PARP-2. También muestran niveles particularmente buenos de actividad celular, demostrando buenos efectos antiproliferativos en líneas celulares deficientes en BRCA1 y BRCA2. 10 show particularly high levels of inhibition of the activity of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). Therefore the compounds of the present invention are particularly useful as inhibitors of PARP-1 and / or PARP-2. They also show particularly good levels of cellular activity, demonstrating good antiproliferative effects on cell lines deficient in BRCA1 and BRCA2.

15 La presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula I: The present invention provides a combination comprising a compound of formula I:

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en la que: 20 in which: 20

R1 es hidrógeno o flúor; y R1 is hydrogen or fluorine; Y

R2 es hidrógeno o flúor; R2 is hydrogen or fluorine;

o sales, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, y bemozolamida. or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers or tautomers thereof, and bemozolamide.

25 En una realización R1 es hidrógeno. In one embodiment R1 is hydrogen.

En otra realización R1 es flúor. In another embodiment R1 is fluorine.

En una realización R2 es hidrógeno. In one embodiment R2 is hydrogen.

En otra realización R2 es flúor. In another embodiment R2 is fluorine.

En una realización R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o flúor. 30 En otra realización R1 es flúor y R2 es hidrógeno o flúor. In one embodiment R1 is hydrogen and R2 is hydrogen or fluorine. In another embodiment R1 is fluorine and R2 is hydrogen or fluorine.

En otra realización R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno. In another embodiment R1 is hydrogen and R2 is hydrogen.

En otra realización R1 es hidrógeno y R2 es flúor. In another embodiment R1 is hydrogen and R2 is fluorine.

En otra realización R1 es flúor y R2 es flúor. In another embodiment R1 is fluorine and R2 is fluorine.

En otra realización R1 es hidrógeno o flúor y R2 es hidrógeno. 35 En otra realización R1 es hidrógeno o flúor y R2 es flúor. In another embodiment R1 is hydrogen or fluorine and R2 is hydrogen. In another embodiment R1 is hydrogen or fluorine and R2 is fluorine.

La presente invención también proporciona combinaciones que comprenden compuestos de fórmula II: en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente; The present invention also provides combinations comprising compounds of formula II: wherein R1 and R2 are as defined above;

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o sales, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona combinaciones que comprenden compuestos de fórmula III: or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers or tautomers thereof. The present invention also provides combinations comprising compounds of formula III:

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en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente; wherein R1 and R2 are as defined above;

o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona combinaciones que comprenden compuestos de fórmula IV: or pharmaceutically acceptable salts or tautomers thereof. The present invention also provides combinations comprising compounds of formula IV:

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15 en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente; In which R1 and R2 are as defined above;

o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. or pharmaceutically acceptable salts or tautomers thereof.

Las identidades preferidas con referencia a las fórmulas II, III y IV son como se han definido previamente parar la fórmula I cambiando lo que deba cambiarse. Preferred identities with reference to formulas II, III and IV are as previously defined for formula I by changing what needs to be changed.

20 La presente invención también incluye en su alcance N-óxidos de los compuestos de fórmula I anteriores. En general, dichos N-óxidos pueden formarse sobre cualquier átomo de nitrógeno disponible. Los N-óxidos pueden formarse por medios convencionales, tales como hacer reaccionar al compuesto de fórmula I con oxona en presencia de alúmina húmeda. The present invention also includes within its scope N-oxides of the compounds of formula I above. In general, said N-oxides can be formed on any available nitrogen atom. The N-oxides can be formed by conventional means, such as reacting the compound of formula I with oxone in the presence of wet alumina.

25 La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de fórmula I anteriores. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula I que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, The present invention includes within its scope prodrugs of the compounds of formula I above. In general, said prodrugs will be functional derivatives of the compounds of formula I which are easily convertible in vivo into the required compound of formula I. The conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs ”, ed. H. Bundgaard,

30 Elsevier, 1985. 30 Elsevier, 1985.

Un profármaco puede ser un derivado farmacológicamente inactivo de una sustancia biológicamente activa (el “fármaco madre” o “molécula madre”) que requiere transformación dentro del cuerpo para liberar el fármaco activo, y que tiene propiedades de liberación mejoradas sobre la molécula de fármaco madre. La transformación in vivo A prodrug can be a pharmacologically inactive derivative of a biologically active substance (the "mother drug" or "mother molecule") that requires transformation within the body to release the active drug, and that has improved release properties on the mother drug molecule . The transformation in vivo

35 puede ser, por ejemplo, el resultado de algún proceso metabólico, como una hidrólisis química o enzimática de un éster carboxílico, fosfórico o sulfúrico, o una reducción u oxidación de una funcionalidad susceptible. 35 may be, for example, the result of some metabolic process, such as a chemical or enzymatic hydrolysis of a carboxylic, phosphoric or sulfuric ester, or a reduction or oxidation of a susceptible functionality.

La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula I y sales de los mismos, por ejemplo, hidratos. The present invention includes within its scope solvates of the compounds of formula I and salts thereof, for example, hydrates.

40 Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y aparecen como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, incluyéndose todos los The compounds of the present invention may have asymmetric centers, chiral axes and chiral planes (as described in: EL Eliel and SH Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190), and appear as racemates, racemic mixtures and as individual diastereomers, with all possible isomers and mixtures thereof, including optical isomers, including all

45 estereoisómeros tales en la presente invención. Además, los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir como tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas estén abarcadas por el alcance de la invención, incluso aunque sólo se represente una estructura tautomérica. Stereoisomers such in the present invention. In addition, the compounds disclosed herein may exist as tautomers and it is intended that both tautomeric forms be encompassed by the scope of the invention, even if only a tautomeric structure is represented.

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Los compuestos pueden existir en diferentes formas isoméricas, todas las cuales están abarcadas por la presente invención. The compounds may exist in different isomeric forms, all of which are encompassed by the present invention.

Los compuestos pueden existir en varias formas polimórficas diferentes. The compounds may exist in several different polymorphic forms.

5 Como se usa en el presente documento, alquilo C1-6 representa un grupo hidrocarburo alifático saturado ramificado, de cadena sencilla y cíclico que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Por ejemplo, "C1-6alquilo" específicamente incluye metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y así sucesivamente. Los grupos alquilo preferidos son metilo y etilo. 5 As used herein, C1-6 alkyl represents a branched, straight chain, cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. For example, "C1-6alkyl" specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl and so on. Preferred alkyl groups are methyl and ethyl.

10 Los compuestos particulares dentro del alcance de la presente invención son: The particular compounds within the scope of the present invention are:

Cloruro de 3-{4-[7-(Aminocarbonil)-27H-indazol-2-il]fenil}piperidinio; 3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -27H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium chloride;

2-{4-[(3R)-Piperidin-3-il]fenil}-27H-indazol-7-carboxamida; 2- {4 - [(3R) -Piperidin-3-yl] phenyl} -27H-indazol-7-carboxamide;

15 2-{4-[(3S)-Piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida; 3-{4-[7-(Aminocarbonil)-5-fluoro-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio trifluoroacetato; 5-Fluoro-2-(3-fluoro-4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida trifluoroacetato; 3-{4-[7-(Aminocarbonil)-2H[-indazol-2-il]fenil}piperidinio trifluoroacetato; 5-Fluoro-2-(4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida; 2- {4 - [(3S) -Piperidin-3-yl] phenyl} -2H-indazol-7-carboxamide; 3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -5-fluoro-2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium trifluoroacetate; 5-Fluoro-2- (3-fluoro-4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide trifluoroacetate; 3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -2H [-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium trifluoroacetate; 5-Fluoro-2- (4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide;

20 Cloruro de (3S)-3-{4-[7-(Aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio; Cloruro de (3R)-3-{4-[7-(Aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio; (R)-5-Fluoro-2-(4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida; (S)-5-Fluoro-2-(4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida; (R)-5-Fluoro-2-{3-fluoro-4-piperidin-3-ilfenil}-2H-indazol-7-carboxamida; (3S) -3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium chloride; (3R) -3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium chloride; (R) -5-Fluoro-2- (4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide; (S) -5-Fluoro-2- (4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide; (R) -5-Fluoro-2- {3-fluoro-4-piperidin-3-ylphenyl} -2H-indazol-7-carboxamide;

25 (S)-5-Fluoro-2-{3-fluoro-4-piperidin-3-ilfenil}-2H-indazol-7-carboxamida; 25 (S) -5-Fluoro-2- {3-fluoro-4-piperidin-3-ylphenyl} -2H-indazol-7-carboxamide;

y sales, bases libres o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se proporcionan estereoisómeros de los mismos de estos compuestos. and pharmaceutically acceptable salts, bases or tautomers thereof. Stereoisomers thereof of these compounds are also provided.

30 Un compuesto particular de la presente invención es: A particular compound of the present invention is:

Cloruro de 3-{4-[7-(Aminocarbonil)-27H-indazol-2-il]fenil}piperidinio; 3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -27H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium chloride;

o una base libre o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan estereoisómeros del mismo de este compuesto. or a pharmaceutically acceptable free base or tautomer thereof. Stereoisomers thereof of this compound are also provided.

35 Un compuesto particular de la presente invención es: A particular compound of the present invention is:

2-{4-[(3R)-Piperidin-3-il]fenil}-27H-indazol-7-carboxamida; 2- {4 - [(3R) -Piperidin-3-yl] phenyl} -27H-indazol-7-carboxamide;

o una sal, base libre o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan 40 estereoisómeros del mismo de este compuesto. or a pharmaceutically acceptable salt, base or tautomer thereof. 40 stereoisomers thereof of this compound are also provided.

Un compuesto particular de la presente invención es: A particular compound of the present invention is:

2-{4-[(3S)-Piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida; 2- {4 - [(3S) -Piperidin-3-yl] phenyl} -2H-indazol-7-carboxamide;

45 o una sal, base libre o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan estereoisómeros del mismo de este compuesto. 45 or a pharmaceutically acceptable salt, base or tautomer thereof. Stereoisomers thereof of this compound are also provided.

Un compuesto particular de la presente invención es: A particular compound of the present invention is:

50 3-{4-[7-(Aminocarbonil)-5-fluoro-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio trifluoroacetato; 50 3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -5-fluoro-2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium trifluoroacetate;

o una base libre o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan estereoisómeros del mismo de este compuesto. or a pharmaceutically acceptable free base or tautomer thereof. Stereoisomers thereof of this compound are also provided.

Un compuesto particular de la presente invención es: 55 5-Fluoro-2-(3-fluoro-4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida trifluoroacetato; A particular compound of the present invention is: 5-Fluoro-2- (3-fluoro-4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide trifluoroacetate;

o una base libre o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan estereoisómeros del mismo de este compuesto. or a pharmaceutically acceptable free base or tautomer thereof. Stereoisomers thereof of this compound are also provided.

60 Un compuesto particular de la presente invención es: A particular compound of the present invention is:

(3S)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H[-indazol-2-il]fenil}piperidinio 4-metilbenzenosulfonato; (3S) -3- {4- [7- (aminocarbonyl) -2H [-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium 4-methylbenzenesulfonate;

o una base libre o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan or a pharmaceutically acceptable free base or tautomer thereof. Are also provided

estereoisómeros del mismo de este compuesto. 65 stereoisomers thereof of this compound. 65

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En la presente invención se incluye la base libre de compuestos de Fórmula I, así como las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden protonarse en el átomo o átomos N de una amina y/o resto heterocíclico que contiene N para formar una sal. La expresión “base libre” se refiere a los compuestos de amina en forma no salina. Las sales farmacéuticamente aceptables abarcadas 5 no incluyen solamente las sales ejemplificadas para los compuestos específicos descritos en el presente documento, sino también todas las sales farmacéuticamente aceptables típicas de la forma libre de compuestos de Fórmula I. La forma libre de los compuestos salinos específicos descritos pueden aislarse usando técnicas conocidas en la materia. Por ejemplo, la forma libre puede regenerarse tratando la sal con una solución base acuosa diluida adecuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato potásico, amoníaco y bicarbonato sódico. Las formas libres The present free base of compounds of Formula I is included in the present invention, as well as pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers thereof. The compounds of the present invention may protonate into the N atom or atoms of an amine and / or N-containing heterocyclic moiety to form a salt. The term "free base" refers to the amine compounds in non-salt form. The pharmaceutically acceptable salts encompassed 5 include not only the exemplified salts for the specific compounds described herein, but also all pharmaceutically acceptable salts typical of the free form of compounds of Formula I. The free form of the specific saline compounds described may isolate using techniques known in the art. For example, the free form can be regenerated by treating the salt with a suitable dilute aqueous base solution such as dilute aqueous NaOH, potassium carbonate, ammonia and sodium bicarbonate. Free forms

10 pueden diferir de sus formas de sal respectivas un tanto en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero las sales ácidas y básicas son de otro modo farmacéuticamente equivalentes a sus formas libres respectivas para los fines de la invención. 10 may differ from their respective salt forms somewhat in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but the acidic and basic salts are otherwise pharmaceutically equivalent to their respective free forms for the purposes of the invention.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos pueden sintetizarse a partir de los Pharmaceutically acceptable salts of the present compounds can be synthesized from the

15 compuestos de la presente invención que contienen un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan por cromatografía de intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido orgánico o inorgánico que forma la sal deseada en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes. De forma similar, las sales de los compuestos ácidos se forman por reacciones con la base orgánica o inorgánica apropiada. 15 compounds of the present invention containing a basic or acidic moiety by conventional chemical procedures. Generally, the salts of the basic compounds are prepared by ion exchange chromatography or by reacting the free base with stoichiometric amounts or with an excess of the organic or inorganic acid that forms the desired salt in a suitable solvent or various combinations of solvents. Similarly, salts of acidic compounds are formed by reactions with the appropriate organic or inorganic base.

20 De este modo, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de la presente invención como se forman por reacción de un presente compuesto básico con un ácido inorgánico, orgánico o ácido polimérico. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, Thus, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include the conventional non-toxic salts of the compounds of the present invention as formed by reacting a present basic compound with an inorganic, organic or polymeric acid. For example, conventional non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic,

25 sulfúrico, sulfuroso, sulfámico, fosfórico, fosforoso, nítrico y similares, así como sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico , pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, oxálico, isetiónico, palmítico, glucónico, ascórbico, fenilacético, aspártico, cinámico, pirúvico, etanosulfónico, etano disulfónico, valérico, trifluoroacético y similares. Los Sulfuric, sulfurous, sulfamic, phosphoric, phosphorous, nitric and the like, as well as salts prepared from organic acids such as acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, pamoic, maleic, hydroxyloleic, phenylacetic, glutamic, benzoic, salicylic, sulphanilic, 2-acetoxybenzoic, fumaric, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, oxalic, isethionic, palmitic, gluconic, ascorbic, phenylacetic, aspartic, cinnamic, pyruvic, ethane, disulfonic, ethane , trifluoroacetic and the like. The

30 ejemplos de sales poliméricas adecuadas incluyen las derivadas de los ácidos poliméricos tales como ácido tánico, carboximetilcelulosa. Preferentemente, una sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención contiene 1 equivalente de un compuesto de fórmula (I) y 1, 2 ó 3 equivalentes de un ácido orgánico o inorgánico. En una realización una sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención contiene 2 equivalentes de un compuesto de fórmula (I) y 1 equivalente de un ácido orgánico o inorgánico. Más particularmente, las sales farmacéuticamente Examples of suitable polymer salts include those derived from polymeric acids such as tannic acid, carboxymethyl cellulose. Preferably, a pharmaceutically acceptable salt of the present invention contains 1 equivalent of a compound of formula (I) and 1, 2 or 3 equivalents of an organic or inorganic acid. In one embodiment a pharmaceutically acceptable salt of the present invention contains 2 equivalents of a compound of formula (I) and 1 equivalent of an organic or inorganic acid. More particularly, pharmaceutically salts

35 aceptables de la presente invención son sales de trifluoroacetato, cloruro o tosilato. Más particularmente, las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención son las sales de trifluoroacetato o cloruro. En una realización la sal es trifluoroacetato. En otra realización la sal es cloruro. En otra realización la sal es tosilato. Acceptable of the present invention are salts of trifluoroacetate, chloride or tosylate. More particularly, the pharmaceutically acceptable salts of the present invention are the trifluoroacetate or chloride salts. In one embodiment the salt is trifluoroacetate. In another embodiment the salt is chloride. In another embodiment the salt is tosylate.

La expresión ácido toluenosulfónico puede usarse de forma intercambiable con ácido 4-metilbenceno sulfónico y los 40 sulfonatos de tolueno también pueden denominarse sales de tosilatos. The term toluenesulfonic acid can be used interchangeably with 4-methylbenzene sulfonic acid and the toluene sulphonates can also be referred to as tosylate salts.

Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, “sales farmacéuticamente aceptables” adecuadas se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, 45 férrica, ferrosa, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de zinc y similares. Particularmente se prefieren las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, tales como arginina, lisina, betaína, cafeína, colina, N, N'-dibenziletilendiamina, etilamina, dietilamina, 2When the compound of the present invention is acidic, "suitable pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases that include inorganic bases and organic bases. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like. Particularly preferred are ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts. Salts derived from organic non-toxic pharmaceutically acceptable bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, such as arginine, lysine, betaine, caffeine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, ethylamine, diethylamine, 2

50 dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína , purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, diciclohexilamina, butilamina, bencilamina, fenilbenzilamina, trometamina y similares. 50 diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, polyperinemine, resins, purine, purine thrombin, resins , triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, dicyclohexylamine, butylamine, benzylamine, phenylbenzylamine, tromethamine and the like.

55 La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describen más concretamente en Berg y col (1977) J. Pharm. Sci., ’Pharmaceutical Salts’, 66:1-19. The preparation of the pharmaceutically acceptable salts described above and other typical pharmaceutically acceptable salts are described more specifically in Berg et al (1977) J. Pharm. Sci., ’Pharmaceutical Salts’, 66: 1-19.

También se observará que los compuestos de la presente invención son potencialmente sales internas de It will also be noted that the compounds of the present invention are potentially internal salts of

60 zwitteriones, puesto que en condiciones fisiológicas un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico y esta carga electrónica podría equilibrarse después de forma interna contra la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario. 60 zwitterions, since under physiological conditions a deprotonated acid moiety in the compound, such as a carboxyl group, can be anionic and this electronic charge could then be internally balanced against the cationic charge of a protonated or alkylated basic moiety, such as a quaternary nitrogen atom.

Las combinaciones de la invención pueden usarse en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal 65 por terapia. The combinations of the invention can be used in a method of treating the human or animal body by therapy.

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La invención proporciona combinaciones para su uso en el tratamiento o prevención de afecciones que pueden aliviarse por la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) (véase, por ejemplo, Nature Review Drug Discovery (2005) 4:421-440). The invention provides combinations for use in the treatment or prevention of conditions that can be alleviated by the inhibition of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) (see, for example, Nature Review Drug Discovery (2005) 4: 421-440) .

5 Por tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de afecciones que pueden aliviarse por la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of conditions that can be relieved by the inhibition of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP).

Los inhibidores de PARP de la presente invención son útiles para el tratamiento de las enfermedades especificadas 10 en el documento WO 2005/082368. The PARP inhibitors of the present invention are useful for the treatment of the diseases specified in WO 2005/082368.

Las combinaciones de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo afecciones resultantes de rechazo de trasplante de órganos, tales como; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con reabsorción 15 de hueso aumentada; enfermedades inflamatorias del intestino tales como ileítis, colitis ulcerosa, síndrome de Barrett y enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias del pulmón tales como asma, síndrome de distrés respiratorio del adulto y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias del ojo incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, uveítis, oftalmia simpática y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de la encía, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades 20 inflamatorias del riñón incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con el SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoinmune; complicaciones 25 diabéticas, incluyendo, pero sin limitación, vasculitis del complejo inmune, lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón tales como cardiomiopatía, enfermedad cardiaca isquémica, hipercolesterolemia y aterosclerosis; así como diversas otras enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia, insuficiencia hepática crónica, traumatismo de la médula espinal y cerebro y síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) (insuficiencia orgánica múltiple (MOF)). La 30 enfermedad inflamatoria también puede ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificado por choque gram positivo o gram negativo, choque hemorrágico o anafiláctico o choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a citocinas pro-inflamatorias, por ejemplo, choque asociado con citocinas pro-inflamatorias. Tal choque puede inducirse, por ejemplo por un agente quimioterapéutico que se administra como un tratamiento para el cáncer. The combinations of the invention are useful for the treatment of inflammatory diseases, including conditions resulting from organ transplant rejection, such as; chronic inflammatory diseases of the joints, including arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis and bone diseases associated with increased bone resorption; inflammatory bowel diseases such as ileitis, ulcerative colitis, Barrett's syndrome and Crohn's disease; inflammatory lung diseases such as asthma, adult respiratory distress syndrome and chronic obstructive airways disease; inflammatory diseases of the eye including corneal dystrophy, trachoma, onchocerciasis, uveitis, sympathetic ophthalmia and endophthalmitis; chronic inflammatory gum diseases, including gingivitis and periodontitis; tuberculosis; leprosy; 20 inflammatory diseases of the kidney including uremic complications, glomerulonephritis and nephrosis; inflammatory skin diseases including sclerodermatitis, psoriasis and eczema; inflammatory diseases of the central nervous system, including chronic demyelinating diseases of the nervous system, multiple sclerosis, AIDS-related neurodegeneration and Alzheimer's disease, infectious meningitis, encephalomyelitis, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and viral or autoimmune encephalitis; diabetic complications, including, but not limited to, immune complex vasculitis, systemic lupus erythematosus (SLE); inflammatory diseases of the heart such as cardiomyopathy, ischemic heart disease, hypercholesterolemia and atherosclerosis; as well as various other diseases that may have significant inflammatory components, including preeclampsia, chronic liver failure, spinal cord and brain trauma, and multiple organ dysfunction syndrome (MODS) (multiple organ failure (MOF)). The inflammatory disease can also be a systemic inflammation of the body, exemplified by gram positive or gram negative shock, hemorrhagic or anaphylactic shock or cancer chemotherapy-induced shock in response to pro-inflammatory cytokines, for example, shock associated with pro-cytokines inflammatory Such a shock can be induced, for example, by a chemotherapeutic agent that is administered as a cancer treatment.

35 Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias. Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for treating or preventing inflammatory diseases.

Las combinaciones de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de lesiones de reperfusión, resultantes de episodios de origen natural y durante un procedimiento quirúrgico, tales como lesión de The combinations of the present invention may also be useful in the treatment or prevention of reperfusion injuries, resulting from episodes of natural origin and during a surgical procedure, such as injury to

40 reperfusión intestinal; lesión de reperfusión miocárdica, lesión de reperfusión resultante de revascularización quirúrgica cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma aórtico, cirugía de endarterectomía carótida o choque hemorrágico; y lesión de reoxigenación resultante de trasplante de órganos tales como corazón, pulmón, hígado, riñón, páncreas, intestino y córnea. 40 intestinal reperfusion; myocardial reperfusion injury, reperfusion injury resulting from cardiopulmonary surgical revascularization, aortic aneurysm repair surgery, carotid endarterectomy surgery or hemorrhagic shock; and reoxygenation injury resulting from transplantation of organs such as heart, lung, liver, kidney, pancreas, intestine and cornea.

45 Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de lesiones de reperfusión. Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of reperfusion injuries.

Las combinaciones de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de afecciones isquémicas, incluyendo las resultantes de trasplantes de órganos, tales como angina estable, angina inestable, The combinations of the present invention may also be useful in the treatment or prevention of ischemic conditions, including those resulting from organ transplants, such as stable angina, unstable angina,

50 isquemia miocárdica, isquemia hepática, isquemia de la arteria mesentérica, isquemia intestinal, isquemia crítica de las extremidades, isquemia crítica crónica de las extremidades, isquemia cerebral, isquemia cardiaca aguda, enfermedad isquémica renal, enfermedad isquémica hepática, trastorno isquémico retinal, choque séptico y una enfermedad isquémica del sistema nervioso central, tal como apoplejía o isquemia cerebral. 50 myocardial ischemia, hepatic ischemia, mesenteric artery ischemia, intestinal ischemia, critical limb ischemia, chronic critical limb ischemia, cerebral ischemia, acute cardiac ischemia, renal ischemic disease, hepatic ischemic disease, retinal ischemic disorder, septic shock and an ischemic disease of the central nervous system, such as stroke or cerebral ischemia.

55 Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de afecciones isquémicas. Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of ischemic conditions.

La presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la apoplejía. The present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of stroke.

60 Las combinaciones de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de insuficiencia renal crónica o aguda. The combinations of the present invention may also be useful for the treatment or prevention of chronic or acute renal failure.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento 65 para el tratamiento o prevención de insuficiencia renal. Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament 65 for the treatment or prevention of renal failure.

imagen12image12

Las combinaciones de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades vasculares distintas de enfermedades cardiovasculares, tales como oclusión arterial periférica, tromboangeítis obliterante, enfermedad y fenómeno de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa, linfedema y lipedema. The combinations of the present invention may also be useful for the treatment or prevention of vascular diseases other than cardiovascular diseases, such as peripheral arterial occlusion, obliterating thromboangiitis, Reynaud's disease and phenomenon, acrocyanosis, erythromelalgia, venous thrombosis, varicose veins, arteriovenous fistula , lymphedema and lipedema.

5 Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades vasculares distintas de enfermedades cardiovasculares. Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of vascular diseases other than cardiovascular diseases.

Las combinaciones de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de The combinations of the present invention may also be useful for the treatment or prevention of

10 enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva, choque circulatorio, cardiomiopatía, trasplante cardíaco, infarto de miocardio y una arritmia cardiaca, tal como fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, aleteo auricular y taquicardia auricular paroxística. 10 cardiovascular diseases such as chronic heart failure, atherosclerosis, congestive heart failure, circulatory shock, cardiomyopathy, heart transplant, myocardial infarction and cardiac arrhythmia, such as atrial fibrillation, supraventricular tachycardia, atrial flutter and paroxysmal atrial tachycardia.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento 15 para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares. Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cardiovascular diseases.

Las combinaciones de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de diabetes mellitus, incluyendo diabetes de Tipo I (Diabetes Mellitus Insulinodependiente), diabetes de Tipo II (Diabetes Mellitus no Insulinodependiente), diabetes gestacional, diabetes autoinmune, insulinopatías, diabetes debida a 20 enfermedad pancreática, diabetes asociada con otras enfermedades endocrinas (tales como síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario o somatostatinoma), síndrome de resistencia a insulina Tipo A, síndrome de resistencia a insulina Tipo B, diabetes lipatrófica y diabetes inducida por toxinas de células β. Los compuestos de la presente invención también puede ser útiles para el tratamiento o prevención de complicaciones diabéticas, tales como cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como, 25 microalbuminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglucémico-hiperosmolar no cetótico, mononeuropatías, neuropatía autónoma, úlceras del pie, problemas de las articulaciones y una complicación de membrana mucosa o piel (tal como una infección, una dermopatía diabética, una infección de cándida o necrobiosis lipídica diabética, obesidad), hiperlipidemia, hipertensión, síndrome de resistencia a insulina, enfermedad arterial The combinations of the present invention may also be useful for the treatment and prevention of diabetes mellitus, including Type I diabetes (Insulin-dependent Diabetes Mellitus), Type II diabetes (Non-Insulinodependent Diabetes Mellitus), gestational diabetes, autoimmune diabetes, insulinopathies, diabetes due to 20 pancreatic disease, diabetes associated with other endocrine diseases (such as Cushing's syndrome, acromegaly, pheochromocytoma, glucagonoma, primary aldosteronism or somatostatinoma), Type A insulin resistance syndrome, Type B insulin resistance syndrome, lipatrophic diabetes and diabetes induced by β cell toxins. The compounds of the present invention may also be useful for the treatment or prevention of diabetic complications, such as diabetic cataracts, glaucoma, retinopathy, nephropathy (such as, microalbuminuria and progressive diabetic nephropathy), polyneuropathy, foot gangrene, arterial disease coronary atherosclerotic, peripheral arterial disease, hyperglycemic-hyperosmolar non-ketotic coma, mononeuropathies, autonomic neuropathy, foot ulcers, joint problems and a complication of mucous membrane or skin (such as an infection, a diabetic dermopathy, a candida infection or diabetic lipid necrobiosis, obesity), hyperlipidemia, hypertension, insulin resistance syndrome, arterial disease

30 coronaria, retinopatía, neuropatía diabética, polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autónoma, una úlcera de pie, un problema de las articulaciones, una infección fúngica, una infección bacteriana y cardiomiopatía. 30 coronary, retinopathy, diabetic neuropathy, polyneuropathy, mononeuropathies, autonomic neuropathy, a foot ulcer, a joint problem, a fungal infection, a bacterial infection and cardiomyopathy.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes. Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diabetes.

35 Las combinaciones de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de cáncer incluyendo tumores sólidos tales como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de The combinations of the present invention may also be useful for the treatment or prevention of cancer including solid tumors such as fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, tumor of Ewing, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon cancer, colorectal cancer, cancer

40 riñón, cáncer pancreático, cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer oral, cáncer nasal, cáncer de garganta, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma 40 kidney, pancreatic cancer, bone cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, esophageal cancer, stomach cancer, oral cancer, nasal cancer, throat cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma , sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinomas, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, carcinoma

45 embrionario, tumor de Wilms, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón, carcinoma epitelial, cáncer de piel, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma; cánceres portados por la sangre tales como leucemia linfoblástica aguda (“ALL”), leucemia de linfocitos B linfoblástica aguda, leucemia de linfocitos T linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda (“AML”), leucemia promielocítica aguda (“APL”), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia 45 embryonic, Wilms tumor, cervical cancer, uterine cancer, testicular cancer, small cell carcinoma of the lung, bladder carcinoma, lung cancer, epithelial carcinoma, skin cancer, melanoma, neuroblastoma and retinoblastoma; blood-borne cancers such as acute lymphoblastic leukemia ("ALL"), acute lymphocytic B lymphocyte leukemia, acute lymphoblastic T lymphocyte leukemia, acute myeloblastic leukemia ("AML"), acute promyelocytic leukemia ("APL"), monoblastic leukemia acute, acute erythroleukemic leukemia, leukemia

50 megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica (“CML”), leucemia linfocítica crónica (“CLL”), tricoleucemia y mieloma múltiple; leucemias agudas y crónicas tales como leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas, mielocíticas; linfomas tales como enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada y policitemia vera; cánceres de SNC y cerebro tales como glioma, astrocitoma 50 acute megakaryoblastic, acute myelomonocytic leukemia, acute non-lymphocytic leukemia, acute undifferentiated leukemia, chronic myelocytic leukemia ("CML"), chronic lymphocytic leukemia ("CLL"), tricoleukemia and multiple myeloma; acute and chronic leukemias such as lymphoblastic, myelogenous, lymphocytic, myelocytic leukemias; lymphomas such as Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma, Waldenstrom's macroglobulinemia, heavy chain disease and polycythemia vera; CNS and brain cancers such as glioma, astrocytoma

55 pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, schwannoma vestibular, adenoma, tumor cerebral metastásico, meningioma, tumor espinal y meduloblastoma. 55 pilocytic, astrocytoma, anaplastic astrocytoma, glioblastoma multiforme, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, meningioma, vestibular schwannoma, adenoma, metastatic brain tumor, spinal meningioma, medullary tumor

Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento 60 para el tratamiento o prevención de cáncer. Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament 60 for the treatment or prevention of cancer.

Las combinaciones de la presente invención también pueden usarse para el tratamiento de cáncer que es deficiente en actividad reparadora de DSB de ADN dependiente de Recombinación Homóloga (RH) (véase documento WO 2006/021801). The combinations of the present invention can also be used for the treatment of cancer that is deficient in DSB repair activity of Homologous Recombination (RH) dependent DNA (see WO 2006/021801).

65 La ruta de reparación de DSB de ADN dependiente de RH repara roturas bicatenarias (DSB) en ADN mediante mecanismos homólogos para reformar una hélice de ADN continua (Nat. Genet. (2001) 27(3):247-254). Los componentes de la ruta de reparación de DSB de ADN dependiente de RH incluyen, pero sin limitación, ATM (NM000051), RAD51 (NM-002875), RAD51 L1 (NM-002877), RAD51 C (NM-002876), RAD51L3 (NM-002878), DMC1 65 The RH-dependent DNA DSB repair path repairs double stranded (DSB) breaks in DNA using homologous mechanisms to reform a continuous DNA helix (Nat. Genet. (2001) 27 (3): 247-254). Components of the RH-dependent DNA DSB repair path include, but are not limited to, ATM (NM000051), RAD51 (NM-002875), RAD51 L1 (NM-002877), RAD51 C (NM-002876), RAD51L3 ( NM-002878), DMC1

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5 (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-1 (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD50 (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBSI (NM-002485), ADPRT (PARP-1 ), ADPRTL2, (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD,ERCC1, XPF,MMS19, RAD51, RAD51p, RAD51C, RAD51D,DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50,MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 y RAD9. Otras proteínas implicadas en la ruta de reparación de DSB de ADN dependiente de RH incluyen factores reguladores tales como EMSY (Cell (2003) 115:523-535). 5 (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-1 (NM-007295), BRCA -2 (NM-000059), RAD50 (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBSI (NM-002485), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2, (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51p, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 and RAD9. Other proteins involved in the RH-dependent DNA DSB repair path include regulatory factors such as EMSY (Cell (2003) 115: 523-535).

Un cáncer que es deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de RH puede comprender o consistir en A cancer that is deficient in repair of RH-dependent DNA DSB may comprise or consist of

15 una o más células cancerosas que tienen una capacidad reducida o anulada para reparar DSB de ADN a través de esa ruta, en relación con las células normales es decir la actividad de la ruta de reparación de DSB de ADN dependiente de RH puede reducirse o eliminarse en una o más células cancerosas. One or more cancer cells that have a reduced or null capacity to repair DNA DSB through that route, in relation to normal cells ie the activity of the RH-dependent DNA DSB repair path can be reduced or eliminated. in one or more cancer cells.

La actividad de uno o más componentes de la ruta de reparación de DSB de ADN dependiente de RH puede eliminarse en una o más células cancerosas de un individuo que tiene un cáncer que es deficiente en reparación de DSB de ADN dependiente de RH. Los componentes de la ruta de reparación de DSB de ADN dependiente de RH están bien caracterizados en la técnica (véase por ejemplo, Science (2001) 291:1284-1289) e incluyen los componentes enumerados anteriormente. The activity of one or more components of the RH-dependent DNA DSB repair pathway can be eliminated in one or more cancer cells of an individual who has a cancer that is deficient in RH-dependent DNA DSB repair. The components of the RH-dependent DNA DSB repair path are well characterized in the art (see for example, Science (2001) 291: 1284-1289) and include the components listed above.

25 La presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un cáncer que es deficiente en actividad reparadora de DSB de ADN dependiente de RH. The present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a cancer that is deficient in repair activity of RH-dependent DNA DSB.

En una realización las células cancerosas son deficientes en la actividad reparadora de DSB de ADN dependiente de RH de uno o más fenotipos seleccionados de ATM(NM-000051),RAD51(NM-002875),RAD51L 1 (NM002877),RAND51C(NM-002876), RAD51 L3 (NM-002878), DMC1 (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879),RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-1 (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD50 (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBS1 (NM-002485)), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2, (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD,ERCC1, XPF,MMS19, RAD51, RAD51p, RAD51C, In one embodiment the cancer cells are deficient in the repair activity of RH-dependent DNA DSB of one or more phenotypes selected from ATM (NM-000051), RAD51 (NM-002875), RAD51L 1 (NM002877), RAND51C (NM- 002876), RAD51 L3 (NM-002878), DMC1 (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415) , BRCA-1 (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD50 (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBS1 (NM-002485)), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2 , (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51p, RAD51C,

35 RAD51D,DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50,MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 y RAD9. 35 RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCG, FANCG, FANCG , FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 and RAD9.

En otra realización, las células cancerosas tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 y/o BRCA2. Las células cancerosas con este fenotipo pueden ser deficientes en BRCA1 y/o BRCA2, es decir la expresión y/o actividad de BRCA1 y/o BRCA2 puede reducirse o eliminarse en las células cancerosas, por ejemplo por medio de mutación o polimorfismo en el ácido nucleico codificante o por medio de la amplificación, mutación o polimorfismo en un gen que codifica un factor regulador, por ejemplo el gen EMSY que codifica un factor regulador de BRCA2 (Cell (2003) 115:523-535). In another embodiment, the cancer cells have a phenotype deficient in BRCA1 and / or BRCA2. Cancer cells with this phenotype may be deficient in BRCA1 and / or BRCA2, that is, the expression and / or activity of BRCA1 and / or BRCA2 can be reduced or eliminated in cancer cells, for example by means of mutation or polymorphism in the acid nucleic coding or by means of amplification, mutation or polymorphism in a gene that encodes a regulatory factor, for example the EMSY gene that encodes a regulatory factor of BRCA2 (Cell (2003) 115: 523-535).

45 BRCA-1 y BRCA-2 son supresores tumorales conocidos cuyos alelos de tipo silvestre con frecuencia se pierden en tumores de portadores de heterocigotos (Oncogene, (2002) 21(58):8981-93; Trends Mol Med., (2002) 8(12):571-6). La asociación de mutaciones de BRCA-1 y/o BRCA-2 con cáncer de mama se ha caracterizado bien (Exp Clin Cancer Res., (2002) 21 (3 Supl):9-12). La amplificación del gen EMSY, que codifica un factor de unión a BRCA-2, también se sabe que está asociada con cáncer de mama y cáncer de ovario. Los portadores de mutaciones en BRCA-1 y/o BRCA-2 también tienen un riesgo elevado de cáncer en el ovario, próstata y páncreas. La detección de variación en BRCA-1 y BRCA-2 se conoce bien en la técnica y se describe, por ejemplo en los documentos EP 699 754, EP 705 903, Genet. Test (1992) 1:75-83; Cancer Treat Res (2002) 107:29-59; Neoplasm (2003) 50(4):246-50; Ceska Gynekol (2003) 68(1):11-16). La determinación de amplificación del factor de unión a BRCA-2 EMSY se 45 BRCA-1 and BRCA-2 are known tumor suppressors whose wild-type alleles are frequently lost in tumors of heterozygous carriers (Oncogene, (2002) 21 (58): 8981-93; Trends Mol Med., (2002) 8 (12): 571-6). The association of BRCA-1 and / or BRCA-2 mutations with breast cancer has been well characterized (Exp Clin Cancer Res., (2002) 21 (3 Supl): 9-12). EMSY gene amplification, which encodes a BRCA-2 binding factor, is also known to be associated with breast cancer and ovarian cancer. Carriers of BRCA-1 and / or BRCA-2 mutations are also at high risk for ovarian, prostate and pancreas cancer. The variation detection in BRCA-1 and BRCA-2 is well known in the art and is described, for example, in EP 699 754, EP 705 903, Genet. Test (1992) 1: 75-83; Cancer Treat Res (2002) 107: 29-59; Neoplasm (2003) 50 (4): 246-50; Ceska Gynekol (2003) 68 (1): 11-16). The determination of amplification of the binding factor to BRCA-2 EMSY is

55 describe en Cell 115:523-535. Los inhibidores de PARP han demostrado que son útiles para la muerte específica de tumores deficientes en BRCA-1 y BRCA-2 (Nature (2005) 434:913-916 y 917-920). 55 described in Cell 115: 523-535. PARP inhibitors have been shown to be useful for the specific death of tumors deficient in BRCA-1 and BRCA-2 (Nature (2005) 434: 913-916 and 917-920).

Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de tumores deficientes en BRCA-1 o BRCA-2. Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of tumors deficient in BRCA-1 or BRCA-2.

En una realización, los inhibidores de PARP de la presente invención pueden usarse en terapia profiláctica para la eliminación de células deficientes en BRCA-2 (véase, Cancer Res. (2005) 65:10145). In one embodiment, the PARP inhibitors of the present invention can be used in prophylactic therapy for the removal of BRCA-2-deficient cells (see, Cancer Res. (2005) 65: 10145).

Las combinaciones de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades The combinations of the present invention may be useful for the treatment or prevention of diseases.

65 neurodegenerativas, incluyendo, neurodegeneración relacionada con expansión de poliglutamina, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorubral-palidoluisiana (DRPLA), neurodegeneración relacionada con agregación de proteínas, enfermedad de Machado-Joseph, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía espongiforme, una enfermedad relacionada con priones y esclerosis múltiple (MS). 65 neurodegeneratives, including neurodegeneration related to polyglutamine expansion, Huntington's disease, Kennedy disease, spinocerebellar ataxia, dentotorubral-palidoluisian atrophy (DRPLA), protein aggregation-related neurodegeneration, Machado-Joseph disease, Alzheimer's disease, Parkinson's, amyotrophic lateral sclerosis, spongiform encephalopathy, a prion-related disease and multiple sclerosis (MS).

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5 Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas. 5 Therefore, the present invention provides a combination for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases.

Las combinaciones de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de infección retroviral (documento US 5652260), daño retinal (Curr. Eye Res. (2004), 29:403), senescencia cutánea y daño cutáneo inducido por UV (documento US5589483 y Biochem. Pharmacol (2002) 63:921). The combinations of the present invention may also be useful for the treatment or prevention of retroviral infection (US 5652260), retinal damage (Curr. Eye Res. (2004), 29: 403), skin senescence and UV-induced skin damage ( US5589483 and Biochem. Pharmacol (2002) 63: 921).

Las combinaciones de la invención son útiles para el tratamiento o prevención de envejecimiento prematuro y posponer la aparición de disfunción celular relacionada con la edad (Pharmacological Research (2005) 52:93-99). The combinations of the invention are useful for the treatment or prevention of premature aging and postpone the onset of age-related cellular dysfunction (Pharmacological Research (2005) 52: 93-99).

15 Las combinaciones de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferentemente seres humanos, solos o en combinación con vehículos, excipientes, diluyentes, adyuvantes, cargas, tampones, estabilizadores, conservantes, lubricantes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. The combinations of the present invention can be administered to mammals, preferably humans, alone or in combination with vehicles, excipients, diluents, adjuvants, fillers, buffers, stabilizers, preservatives, pharmaceutically acceptable lubricants, in a pharmaceutical composition, in accordance with conventional pharmaceutical practice.

Las combinaciones de la presente invención pueden administrarse a un sujeto por cualquier vía conveniente de administración, sistémica/periféricamente o en el sitio de acción deseada, incluyendo pero sin limitación, oral (por ejemplo por ingestión); tópica (incluyendo por ejemplo transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual), pulmonar (por ejemplo por terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo un aerosol, por ejemplo a través de la boca The combinations of the present invention can be administered to a subject by any convenient route of administration, systemically / peripherally or at the desired site of action, including but not limited to, oral (for example by ingestion); topical (including for example transdermal, intranasal, ocular, buccal and sublingual), pulmonary (for example by inhalation or insufflation therapy using, for example an aerosol, for example through the mouth

o la nariz); rectal; vaginal; parenteral, (por ejemplo, por inyección incluyendo subcutánea, intradérmica, or the nose); rectal; vaginal; parenteral, (for example, by injection including subcutaneous, intradermal,

25 intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal) y por implantación de un depósito (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular). 25 intramuscular, intravenous, intraarterial, intracardiac, intrathecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratracheal, subcuticular, intraarticular, subarachnoid and intrasternal) and by implantation of a deposit (for example subcutaneously or intramuscularly).

El sujeto puede ser un eucariota, un animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo un ratón), canino (por ejemplo un perro), felino (por ejemplo un gato), equino (por ejemplo un caballo) un primate, simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, tití, babuinos), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano. The subject can be a eukaryotic, an animal, a vertebrate animal, a mammal, a rodent (for example a guinea pig, a hamster, a rat, a mouse), murine (for example a mouse), canine (for example a dog) , feline (for example a cat), equine (for example a horse) a primate, ape (for example, a monkey or ape), a monkey (for example, marmoset, baboon), an ape (for example, gorilla, chimpanzee , orangutan, gibbon) or a human being.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones que comprenden The invention also provides pharmaceutical compositions comprising combinations comprising

35 uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, One or more compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral use, for example, as tablets, troches, tablets, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups or elixirs. Compositions intended for oral use may be prepared in accordance with any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives for Provide pharmaceutically elegant and appetizing preparations. The tablets contain the active substance in admixture with pharmaceutically acceptable non-toxic excipients that are suitable for the manufacture of tablets. These excipients can be, for example, inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate,

45 lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestimiento o revestidos por técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcional de este modo una acción prolongada durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de enmascaramiento del sabor soluble en agua tal como hidroxipropil-metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material de retardo temporal tal como etil celulosa, acetato butirato de celulosa. Lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, corn starch or alginic acid; binding agents, for example starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone or gum arabic and lubricating agents, for example, magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or coated by known techniques to mask the unpleasant taste of the drug or delay the disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a prolonged action for a longer period. For example, a water-soluble taste masking material such as hydroxypropyl methylcellulose or hydroxypropylcellulose, or a temporary delay material such as ethyl cellulose, cellulose acetate butyrate can be employed.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en las que el Formulations for oral use may also be presented as hard gelatin capsules in which the

55 principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín o como cápsulas de gelatina blandas en las que el principio activo se mezcla con vehículos solubles en agua tales como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. The active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with water soluble vehicles such as polyethylene glycol or an oily medium, for example , peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o 65 productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres Aqueous suspensions contain the active material in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic, dispersing agents or humectants can be a naturally occurring phosphatide, for example, lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethylene oxyethanol or 65 condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate or condensation products of ethylene oxide with esters

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parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietilensorbitán monooleato. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etil o n-propil phidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saporíferos y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo. partial derivatives of fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example, ethyl or n-propyl phydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents and one or more sweetening agents, such as sucrose, saccharin or aspartame.

5 Las suspensiones oleosas pueden formularse por suspensión del principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura 5 Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil or in mineral oil such as liquid paraffin. The oil suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin

o alcohol cetílico. Puede añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above and agents may be added.

10 saporíferos para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol. 10 saporifers to provide an appetizing oral preparation. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant such as butylated hydroxyanisole or alpha-tocopherol.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente humectante o dispersante, agente de suspensión y The dispersible powders and granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a wetting or dispersing agent, suspending agent and

15 uno o más conservantes. Los agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presente excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saporíferos y colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. 15 one or more preservatives. Suitable wetting or dispersing agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Additional excipients may also be present, for example sweetening, flavoring and coloring agents. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

20 Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo lecitina de soja y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sorbitán monooleato y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de The pharmaceutical compositions of the invention can also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, for example olive oil or peanut oil or a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents may be naturally occurring phosphatides, for example soy lecithin and partial esters or esters derived from hexitol fatty acids and anhydrides, for example sorbitan monooleate and condensation products of said partial esters with

25 etileno, por ejemplo polioxietilen sorbitán monooleato. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saporíferos, conservantes y antioxidantes. Ethylene, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. Emulsions may also contain sweetening agents, flavorings, preservatives and antioxidants.

Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, agentes saporíferos y 30 colorantes y antioxidantes. Syrups and elixirs can be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain an emollient, a preservative, flavoring agents and colorants and antioxidants.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. The pharmaceutical compositions may be in the form of sterile injectable aqueous solutions. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.

35 La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril en la que el principio activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el principio activo puede disolverse primero en una mezcla de aceite de soja y lecitina. La solución oleosa se introduce después en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable water-in-water microemulsion in which the active ingredient dissolves in the oil phase. For example, the active substance can be dissolved first in a mixture of soybean oil and lecithin. The oily solution is then introduced into a mixture of water and glycerol and processed to form a microemulsion.

40 Las soluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente por inyección de embolada local. Como alternativa, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de manera tal que se mantenga una concentración en circulación constante del presente compuesto. Para mantener una concentración constante tal, puede utilizarse un dispositivo de suministro intravenoso continuo. Un ejemplo de 40 Injectable solutions or microemulsions can be introduced into the bloodstream of a patient by injection of local embolate. Alternatively, it may be advantageous to administer the solution or microemulsion in such a manner that a constant concentration of the present compound is maintained. To maintain such a constant concentration, a continuous intravenous delivery device can be used. An example of

45 un dispositivo tal es la bomba intravenosa modelo 5400 Deltec CADD-PLUS™. One such device is the Deltec CADD-PLUS ™ Model 5400 IV pump.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta supresión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión que se han The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable oily or aqueous suspension for intramuscular and subcutaneous administration. This suppression can be formulated in accordance with the known technique using suitable wetting or dispersing agents and suspending agents that have been

50 mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. 50 mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. In addition, sterile fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. Any insipid fixed oil including synthetic mono or diglycerides can be used for this purpose. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.

55 Los compuestos de Fórmula I también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fusionará en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales The compounds of Formula I can also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore be fused in the rectum to release the drug. Such materials include cocoa butter, glycerinated gelatin, vegetable oils

60 hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol. 60 hydrogenated mixtures of polyethylene glycols of various molecular weights and fatty acid esters of polyethylene glycol.

Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, vaselinas, soluciones o suspensiones, etc., que contiene el compuesto de Fórmula I. (Para los fines de la presente solicitud, aplicación tópica incluirá lavados bucales y 65 gargarismos). For topical use, creams, ointments, petrolatum, solutions or suspensions, etc., containing the compound of Formula I are used. (For the purposes of the present application, topical application will include mouth washes and gargles).

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Los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados y dispositivos de suministro o mediante rutas transdérmicas, usando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidas para los expertos en la materia. Para administrar en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación será, por supuesto, continua en lugar de The compounds for the present invention can be administered intranasally by topical use of suitable intranasal vehicles and delivery devices or by transdermal routes, using the forms of transdermal skin patches well known to those skilled in the art. To administer in the form of a transdermal delivery system, dosage administration will, of course, be continuous rather than

5 intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención también pueden suministrarse como un supositorio empleando bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol. 5 intermittent throughout the dosing regimen. The compounds of the present invention can also be supplied as a suppository using bases such as cocoa butter, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, mixtures of polyethylene glycols of various molecular weights and fatty acid esters of polyethylene glycol.

Cuando se administra un compuesto de acuerdo con la presente invención a un sujeto, el nivel de dosificación seleccionado dependerá de una diversidad de factores incluyendo, pero sin limitación, actividad del compuesto particular, la gravedad de los síntomas individuales, la vía de administración, el momento de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación y la edad, sexo, peso, condición, salud general e historia médica previa del paciente. La When a compound according to the present invention is administered to a subject, the dosage level selected will depend on a variety of factors including, but not limited to, activity of the particular compound, the severity of the individual symptoms, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion of the compound, the duration of treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination and the age, sex, weight, condition, general health and previous medical history of the patient. The

15 cantidad de compuesto y vía de administración estará en última instancia a la discreción del médico; aunque generalmente la dosificación será para conseguir concentraciones locales en el sitio de acción que consigue el efecto deseado sin causar efectos secundarios perjudiciales o deletéreo sustanciales. The amount of compound and route of administration will ultimately be at the discretion of the physician; although the dosage will generally be to achieve local concentrations at the site of action that achieves the desired effect without causing substantial harmful or deleterious side effects.

Puede efectuarse administración in vivo en una dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo en dosis divididas a intervalos apropiados) a lo largo del transcurso del tratamiento. Se conocen bien procedimientos para determinar el medio y dosificación de administración más eficaces por los expertos en la materia y variarán con la formulación usada para terapia, el fin de la terapia, la célula diana que se trata y el sujeto que se trata. Pueden llevarse a cabo administraciones sencillas o múltiples seleccionándose el nivel de dosis y patrón por el médico a cargo. Administration can be performed in vivo in one dose, continuously or intermittently (for example in divided doses at appropriate intervals) throughout the course of treatment. Methods for determining the most effective means and dosage of administration are well known to those skilled in the art and will vary with the formulation used for therapy, the purpose of therapy, the target cell being treated and the subject being treated. Single or multiple administrations can be carried out by selecting the dose level and standard by the attending physician.

25 En general, una dosis adecuada del compuestos activo está en el intervalo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, profármaco o similar, el compuesto administrado se calcula basándose en el compuesto parental y de este modo el peso real a usar se aumenta proporcionalmente. In general, an adequate dose of the active compound is in the range of about 100 µg to about 250 mg per kilogram of the subject's body weight per day. When the active compound is a salt, an ester, prodrug or the like, the compound administered is calculated based on the parent compound and thus the actual weight to be used is proportionally increased.

Las presentes combinaciones también son útiles en combinación con agentes antineoplásicos o agentes quimioterapéuticos. The present combinations are also useful in combination with antineoplastic agents or chemotherapeutic agents.

Las combinaciones de la presente invención pueden ser útiles como quimio y radiosensibilizadores para tratamiento The combinations of the present invention may be useful as chemo and radiosensitizers for treatment.

35 de cáncer. Son útiles para el tratamiento de mamíferos que se han sometido previamente o se están sometiendo en la actualidad a tratamiento para cáncer. Tales tratamientos previos incluyen quimioterapia, radioterapia, cirugía o inmunoterapia previa, tal como vacunas de cáncer. 35 of cancer. They are useful for the treatment of mammals that have previously undergone or are currently undergoing cancer treatment. Such prior treatments include chemotherapy, radiation therapy, surgery or previous immunotherapy, such as cancer vaccines.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación de una combinación de las reivindicaciones y un agente antineoplásico para administración simultánea, separada o secuencial. Therefore, the present invention provides a combination of a combination of the claims and an antineoplastic agent for simultaneous, separate or sequential administration.

La presente invención también proporciona una combinación de un una combinación de las reivindicaciones, radioterapia y otro agente quimioterapéutico para administración simultánea, separada o secuencial. The present invention also provides a combination of a combination of the claims, radiotherapy and other chemotherapeutic agent for simultaneous, separate or sequential administration.

45 La presente invención también proporciona una combinación de las reivindicaciones para su uso en la fabricación de un medicamento para su uso como un accesorio en terapia de cáncer o para potenciar células tumorales por combinación con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos. The present invention also provides a combination of the claims for use in the manufacture of a medicament for use as an accessory in cancer therapy or to enhance tumor cells by combination with ionizing radiation or chemotherapeutic agents.

La presente invención también proporciona el uso de una combinación de las reivindicaciones en la fabricación de un medicamento para su uso como un accesorio en terapia de cáncer o para potenciar células tumorales por combinación con radiación ionizante y otros agentes quimioterapéuticos. Las combinaciones también pueden usarse en combinación con radiación ionizante y otros agentes quimioterapéuticos. The present invention also provides the use of a combination of the claims in the manufacture of a medicament for use as an accessory in cancer therapy or to enhance tumor cells by combination with ionizing radiation and other chemotherapeutic agents. The combinations can also be used in combination with ionizing radiation and other chemotherapeutic agents.

En terapia de combinación los compuestos de la presente invención puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 In combination therapy the compounds of the present invention can be administered before (for example,

55 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), simultáneamente con o posteriormente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración del otro agente antineoplásico a un sujeto que lo necesite. En diversas realizaciones los presentes compuestos y otro agente antineoplásico se administran con 1 minuto de diferencia, 10 minutos de diferencia, 30 minutos de diferencia, menos de 1 hora de diferencia, de 1 hora a 2 horas de diferencia, de 2 horas a 3 horas de diferencia, de 3 horas a 4 horas de diferencia, de 4 horas a 5 horas de diferencia, de 5 horas a 6 horas de diferencia, de 6 horas a 7 horas de diferencia, de 7 horas a 8 horas de diferencia, de 8 horas a 9 horas de diferencia, de 9 horas a 10 horas de 55 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 12 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks , 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks or 12 weeks before), simultaneously with or after (for example, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 12 hours , 24 hours, 48 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks or 12 weeks later) the administration of the other antineoplastic agent to a subject in need . In various embodiments, the present compounds and another antineoplastic agent are administered 1 minute apart, 10 minutes apart, 30 minutes apart, less than 1 hour apart, 1 hour to 2 hours apart, 2 hours to 3 hours. difference, 3 hours to 4 hours apart, 4 hours to 5 hours apart, 5 hours to 6 hours apart, 6 hours to 7 hours apart, 7 hours to 8 hours apart, 8 hours to 9 hours apart, 9 hours to 10 hours of

65 diferencia, de 10 horas a 11 horas de diferencia, de 11 horas a 12 horas de diferencia, no más de 24 horas de diferencia o no más de 48 horas de diferencia. 65 difference, 10 hours to 11 hours apart, 11 hours to 12 hours apart, no more than 24 hours apart or no more than 48 hours apart.

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Los compuestos de la presente invención y el otro agente antineoplásico pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica de los presentes compuestos y otro agente antineoplásico podrían permitir el uso de dosificaciones menores de uno o ambos de estos agentes y/o dosificaciones menos frecuentes de uno o ambos de los presentes compuestos y otros agentes antineoplásicos y/o administrar los agentes menos frecuentemente puede The compounds of the present invention and the other antineoplastic agent can act additively or synergistically. A synergistic combination of the present compounds and another antineoplastic agent could allow the use of lesser dosages of one or both of these agents and / or less frequent dosages of one or both of the present compounds and other antineoplastic agents and / or administer the less agents frequently can

5 reducir cualquier toxicidad asociada con la administración de los agentes a un sujeto sin reducir la eficacia de los agentes en el tratamiento de cáncer. Además, un efecto sinérgico podría dar como resultado una mejora de la eficacia de estos agentes en el tratamiento de cáncer y/o la reducción de cualquier efecto secundario adverso o no deseado asociado con el uso de cualquier agente por sí solo. 5 reduce any toxicity associated with the administration of the agents to a subject without reducing the effectiveness of the agents in the treatment of cancer. In addition, a synergistic effect could result in an improvement in the efficacy of these agents in the treatment of cancer and / or the reduction of any adverse or unwanted side effects associated with the use of any agent alone.

10 Los ejemplos de agentes de cáncer o agentes quimioterapéuticos para su uso en combinación con las combinaciones de la presente invención pueden hallarse en Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6ª edición (15 de febrero, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la materia sería capaz de diferenciar que combinaciones de agentes serían útiles basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Tales agentes antineoplásicos incluyen, pero sin 10 Examples of cancer agents or chemotherapeutic agents for use in combination with the combinations of the present invention can be found in Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. One skilled in the art would be able to differentiate which combinations of agents would be useful based on the particular characteristics of the drugs and the cancer involved. Such antineoplastic agents include, but without

15 limitación, los siguientes: Inhibidores de HDAC, moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-protein transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa y otros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de proliferación celular y señalización de supervivencia, agentes inductores de apoptosis y agentes que interfieren con los puntos de control 15 limitation, the following: HDAC inhibitors, estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic / cytostatic agents, antiproliferative agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HIV protease, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors, cell proliferation and survival signaling inhibitors, apoptosis inducing agents and agents that interfere with control points

20 del ciclo celular. Los presentes compuestos son particularmente útiles cuando se co-administran con radioterapia. 20 of the cell cycle. The present compounds are particularly useful when co-administered with radiotherapy.

Los ejemplos de “inhibidores de HDAC” incluyen ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), LAQ824, LBH589, PXD101, MS275, FK228, ácido valproico, ácido butírico y CI-994. Examples of "HDAC inhibitors" include hydroxamic suberylanilide acid (SAHA), LAQ824, LBH589, PXD101, MS275, FK228, valproic acid, butyric acid and CI-994.

25 “Moduladores del receptor de estrógenos” se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de estrógeno con el receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de los moduladores del receptor de estrógenos incluyen, pero sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2dimetilpropanoato, 4,4’-dihidroxybenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona y SH646. "Estrogen receptor modulators" refers to compounds that interfere with or inhibit estrogen binding with the receptor, regardless of mechanism. Examples of estrogen receptor modulators include, but are not limited to, tamoxifen, raloxifene, idoxifene, LY353381, LY117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2 - [4- [2- (1-Piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl] -phenyl-2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenyl-hydrazone and SH646 .

30 “Moduladores del receptor de andrógenos” se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de andrógenos con el receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógenos incluyen finasteride y otros inhibidores de 5α-reductasa, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozol y acetato de abiraterona. "Androgen receptor modulators" refers to compounds that interfere with or inhibit androgen binding with the receptor, regardless of mechanism. Examples of androgen receptor modulators include finasteride and other 5α-reductase, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole and abiraterone acetate inhibitors.

35 “Moduladores del receptor retinoide” se refiere a compuestos que impiden o inhiben la unión de retinoides con el receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores del receptor retinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, α-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4’hidroxifenil) retinamida y N-4-carboxifenil retinamida. "Retinoid receptor modulators" refers to compounds that prevent or inhibit the binding of retinoids with the receptor, regardless of mechanism. Examples of such retinoid receptor modulators include bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis-retinoic acid, α-difluoromethylornitine, ILX23-7553, trans-N- (4'hydroxyphenyl) retinamide and N-4- carboxyphenyl retinamide.

40 “Agentes citotóxicos/citoestáticos” se refiere a compuestos que provocan muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente impidiendo directamente el funcionamiento de la célula o inhiben o interfieren con la mitosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, compuestos activables por hipoxia, agentes estabilizadores de microtúbulos/inhibidores de microtúbulos, inhibidores de quinesinas mitóticas, "Cytotoxic / cytostatic agents" refers to compounds that cause cell death or inhibit cell proliferation primarily by directly preventing cell functioning or inhibiting or interfering with cell mitosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, interleavers, activatable compounds by hypoxia, microtubule stabilizing agents / microtubule inhibitors, mitotic kinesin inhibitors,

45 inhibidores de quinasas implicadas en progresión mitótica, antimetabolitos, modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, agentes de crecimiento hematopoyético, agentes terapéuticos diana de anticuerpos monoclonales, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de proteasoma e inhibidores de ubiquitina ligasa. 45 kinase inhibitors involved in mitotic progression, antimetabolites, biological response modifiers; hormonal / anti-hormonal therapeutic agents, hematopoietic growth agents, monoclonal antibody target therapeutic agents, topoisomerase inhibitors, proteasome inhibitors and ubiquitin ligase inhibitors.

50 Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, ciclofosfamida, clorambucil carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), busulfán, treosulfán, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, aroplatino, oxaliplatino, temozolomida, metil metanosulfonato, procarbazina, dacarbazina, heptaplatino, estramustina, improsulfán tosilato, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulven, Examples of cytotoxic agents include, but are not limited to, cyclophosphamide, chlorambucil carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), busulfan, treosulfan, sertenef, caquectin, ifosfamide, tasonermin, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibutimustine, dibutimustine, dibutimustine, dibutimustine, dibutimustine , nedaplatin, aroplatin, oxaliplatin, temozolomide, methyl methanesulfonate, procarbazine, dacarbazine, heptaplatin, estramustine, improsulfan tosylate, trophosphamide, nimustine, dibrospidium chloride, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromatin, profraplatin, cis

55 dexifosfamida, ci-aminodicloro (2-metil-piridin) platino, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamin-platino(II)] bis [diamina(cloro) platino (II)] tetracloruro, diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, antineoplastón, 3’-desamino-3’-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, 55 dexiphosphamide, ci-aminodichloro (2-methyl-pyridin) platinum, benzylguanine, glufosfamide, GPX100, (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexane-1,6-diamine) -mu- [diamin-platinum ( II)] bis [diamine (chlorine) platinum (II)] tetrachloride, diarizidinyl spermine, arsenic trioxide, 1- (11-dodecylamino-10-hydroxyundecyl) -3,7-dimethylxanthine, zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bisantrene, mitoxantrone pyrarubicin, pinafide, valrubicin, amrubicin, doxorubicin, epirubicin, pyrarubicin, antineoplaston, 3'-desamino-3'-morpholino-13-deoxo-10-hydroxycarminomycin, annamicin,

60 galarrubicina, elinafida, MEN 10755 y 4-demetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase documento WO 00/50032). Ejemplos adicionales incluyen inhibidores de Raf quinasa (tales como Bay43-9006) e inhibidores de mTOR (tales como CCI-779 de Wyeth y Ariad AP23573). Son ejemplos adicionales los inhibidores de PI3K (por ejemplo LY294002). 60 galarubicin, elinafide, MEN 10755 and 4-demethoxy-3-deamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin (see WO 00/50032). Additional examples include Raf kinase inhibitors (such as Bay43-9006) and mTOR inhibitors (such as Wyeth CCI-779 and Ariad AP23573). Additional examples are PI3K inhibitors (for example LY294002).

65 En una realización los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con agentes alquilantes. In one embodiment the compounds of the present invention can be used in combination with alkylating agents.

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Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen pero sin limitación, mostazas de nitrógeno: ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida y clorambucilo; nitrosoureas: carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU); alquilsulfonatos: busulfán y treosulfán; triazenos: dacarbazina y procarbazina; complejos que contienen platino: cisplatino, carboplatino, aroplatino y oxaliplatino. Examples of alkylating agents include, but are not limited to, nitrogen mustards: cyclophosphamide, ifosfamide, triphosphamide and chlorambucil; nitrosoureas: carmustine (BCNU) and lomustine (CCNU); alkylsulfonates: busulfan and threosulfan; triazenos: dacarbazine and procarbazine; complexes containing platinum: cisplatin, carboplatin, aroplatin and oxaliplatin.

5 En una realización, el agente alquilante es dacarbazina. La dacarbazina puede administrarse a un sujeto en dosificaciones que varían de aproximadamente 150 mg/m2 (del área de superficie corporal de un sujeto) a aproximadamente 250 mg/m2. En otra realización, la dacarbazina se administra por vía intravenosa a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos a una dosis que varía de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2. In one embodiment, the alkylating agent is dacarbazine. Dacarbazine can be administered to a subject in dosages ranging from approximately 150 mg / m2 (of the body surface area of a subject) to approximately 250 mg / m2. In another embodiment, dacarbazine is administered intravenously to a subject once a day for five consecutive days at a dose ranging from about 150 mg / m2 to about 250 mg / m2.

En una realización, el agente alquilante es procarbazina. La procarbazina puede administrarse a un sujeto a dosificaciones que varían de aproximadamente 50 mg/m2 (del área de superficie corporal de un sujeto) hasta aproximadamente 100 mg/m2. En otra realización, la procarbazina se administra por vía intravenosa a un sujeto una In one embodiment, the alkylating agent is procarbazine. Procarbazine can be administered to a subject at dosages ranging from about 50 mg / m2 (of a subject's body surface area) to about 100 mg / m2. In another embodiment, procarbazine is administered intravenously to a subject a

15 vez por día durante cinco días consecutivos a una dosis que varía de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2. 15 times a day for five consecutive days at a dose that ranges from about 50 mg / m2 to about 100 mg / m2.

En una realización la temozolomida puede administrarse a un sujeto a dosificaciones que varían de aproximadamente 150 mg/m2 (del área de superficie corporal de un sujeto) a aproximadamente 200 mg/m2. En otra realización, la temozolomida se administra por vía oral a un animal una vez por día durante cinco días consecutivos a una dosis que varía de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2. In one embodiment, temozolomide can be administered to a subject at dosages ranging from about 150 mg / m2 (of a subject's body surface area) to about 200 mg / m2. In another embodiment, temozolomide is administered orally to an animal once a day for five consecutive days at a dose ranging from about 150 mg / m2 to about 200 mg / m2.

Los ejemplos de agentes anti-mitóticos: alocolchicina, halicondrina B, colchicina, derivado de colchicina, dolstatina 10, maitansina, rizoxina, tiocolchicina y cisteína de tritilo. Examples of anti-mitotic agents: alocolchicine, halicondrine B, colchicine, colchicine derivative, dolstatin 10, maitansin, rhizoxin, thiocolchicine and trityl cysteine.

25 Un ejemplo de un compuesto activable por hipoxia activable es tirapazamina. An example of an activatable hypoxia activatable compound is tirapazamine.

Los ejemplos de inhibidores de proteasoma incluyen pero sin limitación lactacistina, bortezomib, epoxomicina y aldehídos peptídicos tales como MG 132, MG 115 y PSI. Examples of proteasome inhibitors include but are not limited to lactacistine, bortezomib, epoxomycin and peptide aldehydes such as MG 132, MG 115 and PSI.

Los ejemplos de agentes inhibidores de microtúbulos/estabilizadores de microtúbulos incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, vincristina, vinblastina, vinorelbina, 3’,4’-didehidro-4’-desoxi-8’-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil) benceno sulfonamida, anhidrovinblastina, N, N-dimetil-L-valil-L-valilExamples of microtubule inhibitors / microtubule stabilizers include paclitaxel, vindesine sulfate, vincristine, vinblastine, vinorelbine, 3 ', 4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvincaleucoblastine, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, isethionate mivobulin, auristatin, cemadotine, RPR109881, BMS184476, vinflunine, cryptophytic, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzene sulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L- valil-L-valil

35 N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, las epotilonas (véase, por ejemplo las Patentes de Estados Unidos. Nº. 6.284.781 y 6.288.237) y BMS188797. N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-proline-t-butylamide, TDX258, epothilones (see, for example, US Pat. Nos. 6,284,781 and 6,288,237) and BMS188797.

Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecán, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, exatecan, gimetecan, diflomotecan, silil-camptotecinas, 9-aminocamptotecina, camptotecina, crisnatol, mitomicina C, 6etoxipropionil-3’,4’-O-exo-benziliden-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3’4’:b,7]indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2’-dimetilamino-2’-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, Some examples of topoisomerase inhibitors are topotecan, hicaptamine, irinotecan, rubitecan, exatecan, gimetecan, diflomotecan, silyl-camptothecins, 9-aminocamptothecin, camptothecin, chrynatol, mitomycin C, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exidene cartreusin, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4,5-kl] acridine-2 (6H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro- 9-hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3'4 ': b, 7] indolizino [1,2b] quinolin-10,13 (9H, 15H) dione, lurtotecan, 7- [ 2- (N-isopropylamino) ethyl] - (20S) camptothecin, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, etoposide phosphate, teniposide, sobuzoxane, 2'-dimethylamino-2'-deoxy-etoposide, GL331, N- [2- (dimethylamino) ethyl] -9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido [4,3-b] carbazol-1-carboxamide, asulacrine, (5a, 5aB,

45 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilaminio]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9hexohidrofuro(3’,4’:6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenedioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio,6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H– indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna; inhibidores de topoisomerasa I no camptotecina tales como indolocarbazoles; e inhibidores de topoisomerasa I y II duales tales como benzofenazinas, XR20 115761MLN 576 y benzopiridoindoles. 45 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylamino] ethyl] -5- [4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl] -5,5a, 6, 8,8a, 9-hexohydrofuro (3 ', 4': 6.7) naphtho (2,3-d) -1,3-dioxol-6-one, 2,3- (methylenedioxy) -5-methyl-7-hydroxy -8-methoxybenzo [c] phenanthridinium, 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] isoguinolin-5,10-dione, 5- (3-aminopropylamino) -7,10-dihydroxy-2- (2-hydroxyethylaminomethyl) -6H-pyrazolo [4,5,1-de] acridin-6-one, N- [1- [2 (diethylamino) ethylamino] -7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanten4-ylmethyl] formamide , N- (2- (dimethylamino) ethyl) acridin-4-carboxamide, 6 - [[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -3-hydroxy-7H- indene [2,1-c] quinolin-7-one and dimesna; non-camptothecin topoisomerase I inhibitors such as indolocarbazoles; and dual topoisomerase I and II inhibitors such as benzophenazines, XR20 115761MLN 576 and benzopyridoindoles.

En una realización, el inhibidor de topoisomerasa es irinotecan. El irinotecan puede administrarse a un sujeto en In one embodiment, the topoisomerase inhibitor is irinotecan. Irinotecan can be administered to a subject in

55 dosificaciones que varían de aproximadamente 50 mg/m2 (del área de superficie corporal de un sujeto) a aproximadamente 150 mg/m2. En otra realización, el irinotecan se administra por vía intravenosa a un sujeto una vez por día durante cinco días consecutivos a una dosis que varía de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 los días 1-5, después otra vez por vía intravenosa una vez por día durante cinco días consecutivos los días 28-32 a una dosis que varía de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2, después otra vez por vía intravenosa una vez por día durante cinco días consecutivos los días 55-59 a una dosis que varía de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2. 55 dosages ranging from approximately 50 mg / m2 (of the body surface area of a subject) to approximately 150 mg / m2. In another embodiment, irinotecan is administered intravenously to a subject once a day for five consecutive days at a dose ranging from about 50 mg / m2 to about 150 mg / m2 on days 1-5, then again via intravenously once a day for five consecutive days on days 28-32 at a dose that ranges from about 50 mg / m2 to about 150 mg / m2, then again intravenously once a day for five consecutive days on days 55- 59 at a dose that ranges from about 50 mg / m2 to about 150 mg / m2.

Los ejemplos de inhibidores de quinesinas mitóticas y en particular la quinesina mitótica humana KSP, se describen en las Publicaciones de PCT WO 01/30768, WO 01/98278, WO 02/056880, WO 03/050.064, WO 03/050.122, WO 65 03/049.527, WO 03/049.679, WO 03/049.678, WO 03/039460, WO 03/079973, WO 03/099211, WO 2004/039774, WO 03/105855, WO 03/106417, WO 2004/087050, WO 2004/058700, WO 2004/058148 y WO 2004/037171 y las Examples of mitotic kinesin inhibitors and in particular KSP human mitotic kinesin are described in PCT Publications WO 01/30768, WO 01/98278, WO 02/056880, WO 03 / 050.064, WO 03 / 050.122, WO 65 03 / 049.527, WO 03 / 049.679, WO 03 / 049.678, WO 03/039460, WO 03/079973, WO 03/099211, WO 2004/039774, WO 03/105855, WO 03/106417, WO 2004/087050, WO 2004/058700, WO 2004/058148 and WO 2004/037171 and the

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solicitudes de Estados Unidos US 2004/132830 y US 2004/132719. En una realización los inhibidores de quinesinas mitóticas incluyen, pero sin limitación inhibidores de KSP, inhibidores de MLKP1, inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK, inhibidores de Kifl4, inhibidores de Mphosph1 e inhibidores de Rab6-KIFL. United States applications US 2004/132830 and US 2004/132719. In one embodiment, mitotic kinesin inhibitors include, but are not limited to KSP inhibitors, MLKP1 inhibitors, CENP-E inhibitors, MCAK inhibitors, Kifl4 inhibitors, Mphosph1 inhibitors and Rab6-KIFL inhibitors.

5 “Inhibidores de quinasas implicadas en progresión mitótica” incluyen, pero sin limitación, inhibidores de aurora quinasa, inhibidores de quinasas de tipo Polo (PLK) (en particular inhibidores de PLK-1), inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-R1. 5 "Kinase inhibitors involved in mitotic progression" include, but are not limited to, aurora kinase inhibitors, Polo type kinase inhibitors (PLK) (in particular PLK-1 inhibitors), bub-1 inhibitors and bub- inhibitors. R1.

“Agentes antiproliferativos” incluyen oligonucleótidos de ADN y ARN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 y INX3001 y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabina ocfosfato, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2’-desoxi –2’metilidenecitidina, 2’-fluorometilen-2’-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil) urea, N6[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina, aplidina, "Antiproliferative agents" include DNA oligonucleotides and antisense RNAs such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001 and antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, cyclorabine phosphoacetate, oxytodabine, cathodochinoacetate, oxytodabine, cathode citrate, oxytodabine, cathode citrate, oxytorabine, cathode citrate, oxytobine phosteabine, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, thiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-deoxy-2'methylidenecitidine, 2'-fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3-diofur) ) sulfonyl] -N '- (3,4-dichlorophenyl) urea, N6 [4-deoxy-4- [N2- [2 (E), 4 (E) -tetradecadienoyl] glycylamino] -L-glycerol-BL-hand -heptopiranosyl] adenine, aplidine,

15 ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster de ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2’-ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosil citosina y 3-aminopiridin-2carboxaldehído tiosemicarbazona. 15 ecteinascidin, troxacitabine, 4- [2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino [5,4-b] [1,4] thiazin-6-yl- (S ) -ethyl] 2,5-thienoyl-L-glutamic, aminopterin, 5-flurouracil, alanosine, 11-acetyl-8- (carbamoyloxymethyl) -4-formyl6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo acid ester (7.4.1.0.0) -tetradeca-2,4,6-trien-9-yl acetic acid, swainsonin, lometrexol, dexrazoxane, methioninase, 2'-cyano-2'-deoxy-N4-palmitoyl-1-BD-arabinofuranosil cytosine and 3-aminopyridin-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone.

Los ejemplos de agentes terapéuticos diana de anticuerpos monoclonales incluyen los agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos unidos a anticuerpo monoclonal específico de célula diana o específico de célula cancerosa. Los ejemplos incluyen, Bexxar. Examples of monoclonal antibody target therapeutic agents include therapeutic agents that have cytotoxic agents or radioisotopes bound to a target cell specific or cancer cell specific monoclonal antibody. Examples include, Bexxar.

25 “Inhibidores de HMG-CoA reductasa” se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen pero sin limitación lovastatina (MEVACOR®; véase Patente de Estados Unidos Nº 4.231.938, 4.294.926 y 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véase Patente de Estados Unidos Nº 4.444.784, 4.820.850 y 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; véase Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227, 4.537859, 4.410.629, 5.030.447 y 5.180.589), Fluvastatina (LESCOL®; véase Patente de Estados Unidos Nº 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 y 5.356.896) y atorvastatina (LIPITOR ®; véase Patente de Estados Unidos Nº 5.273.995, 4.681.893, 5.489.691 y 5.342.952). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa adicionales que pueden usarse en los presentes procedimientos se describen en la página 87 de M. Yalpani, “Colesterol Lowering Drugs”, Chemistry and Industry, págs. 85-89 (5 de febrero de 1996) y las Patentes de Estados Unidos Nº 4.782.084 y "HMG-CoA reductase inhibitors" refers to 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors. Examples of HMG-CoA reductase inhibitors that may be used include but are not limited to lovastatin (MEVACOR®; see U.S. Patent No. 4,231,938, 4,294,926, and 4,319,039), simvastatin (ZOCOR®; see U.S. Patent No. 4,444,784, 4,820,850 and 4,916,239), pravastatin (PRAVACHOL®; see U.S. Patent No. 4,346,227, 4,537859, 4,410,629, 5,030,447 and 5,180,589), Fluvastatin (LESCOL®; see U.S. Patent No. 5,354,772, 4,911,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 and 5,356,896) and atorvastatin (LIPITOR ®; see U.S. Patent No. 5,273,995, 4,681 .893, 5,489,691 and 5,342,952). The structural formulas of these and other additional HMG-CoA reductase inhibitors that can be used in the present methods are described on page 87 of M. Yalpani, "Lowering Drugs Cholesterol", Chemistry and Industry, p. 85-89 (February 5, 1996) and United States Patents No. 4,782,084 and

35 4.885.314. La expresión inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa en el presente documento incluye todas las formas de lactona y ácido abierto farmacéuticamente aceptables (es decir, cuando el anillo de lactona se abre para formar el ácido libre) así como formas de sal y éster de compuestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa y por lo tanto el uso de tales formas de sales, ésteres, ácido abierto y lactona se incluye dentro del alcance de la presente invención. 35 4,885,314. The term "HMG-CoA reductase inhibitor" as used herein includes all pharmaceutically acceptable forms of lactone and open acid (i.e., when the lactone ring is opened to form the free acid) as well as salt and ester forms. of compounds having HMG-CoA reductase inhibitory activity and therefore the use of such forms of salts, esters, open acid and lactone is included within the scope of the present invention.

“Inhibidor de prenil-protein transferasa” se refiere a un compuesto que inhibe una cualquiera o cualquier combinación de las enzimas prenil-protein transferasa, incluyendo farnesil-protein transferasa (FPTasa), geranilgeranil-protein transferasa tipo I (GGPTasa-I) y geranilgeranil-protein transferasa tipo II (GGPTasa-II, también denominada Rab GGPTasa). "Pentyl protein transferase inhibitor" refers to a compound that inhibits any one or any combination of prenil protein transferase enzymes, including farnesyl protein transferase (FPTase), geranylgeranyl protein transferase type I (GGPTase-I) and geranylgeranyl -protein transferase type II (GGPTase-II, also called Rab GGPTase).

45 Pueden encontrarse ejemplos de inhibidores de prenil-protein transferasa en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente de Estados Unidos Nº 5.420.245, Patente de Estados Unidos Nº 5.523.430, Patente de Estados Unidos Nº 5.532.359, Patente de Estados Unidos Nº 5.510.510, Patente de Estados Unidos Nº 5.589.485, Patente de Estados Unidos Nº 5.602.098, Publicación de Patente Europea 0 618 221, Publicación de Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604 181, Publicación de Patente Europea 0 696 593, documentos WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95 / 11917, WO 95/12612, WO 95/12572. WO 95/10514, Patente de Estados Unidos Nº 5.661.152, documentos WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, Examples of prenyl protein transferase inhibitors can be found in the following publications and patents: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98 / 29119, WO 95/32987, United States Patent No. 5,420,245, United States Patent No. 5,523,430, United States Patent No. 5,532,359, United States Patent No. 5,510,510, United States Patent No. 5,589 .485, US Patent No. 5,602,098, European Patent Publication 0 618 221, European Patent Publication 0 675 112, European Patent Publication 0 604 181, European Patent Publication 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572. WO 95/10514, U.S. Patent No. 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611,

55 WO96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de Estados Unidos Nº 5.571.792, documentos WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/1111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 y Patente de Estados Unidos Nº 5.532.359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de prenil-protein transferasa en angiogénesis véase European J. of Cancer (1999), 35 (9): 1394-1401. WO96 / 24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, U.S. Patent No. 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/1111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 and U.S. Patent No. 5,532,359. For an example of the role of a prenyl protein transferase inhibitor in angiogenesis see European J. of Cancer (1999), 35 (9): 1394-1401.

“Inhibidores de angiogénesis” se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero sin limitación, inhibidores de tirosina quinasa, tales como inhibidores de los receptores tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk65 1/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de integrina, interferón α, "Angiogenesis inhibitors" refers to compounds that inhibit the formation of new blood vessels, regardless of mechanism. Examples of angiogenesis inhibitors include, but are not limited to, tyrosine kinase inhibitors, such as inhibitors of the tyrosine kinase receptor Flt-1 (VEGFR1) and Flk65 1 / KDR (VEGFR2), epidermis derived growth factor inhibitors, derivatives of fibroblasts or platelet derivatives, MMP inhibitors (matrix metalloprotease), integrin blockers, interferon α,

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interleucina-12, pentosán polisulfato, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como aspirina e ibuprofeno así como inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2 tales como celecoxib y rofecoxib (PNAS (1992) 89:7384; JNCI (1982) 69:475; Arch. Opthalmol. (1990) 108:573; Anat. Rec. (1994) 238:68; FEBS Letters (1995) 372:83; Clin, Orthop.(1995) 313:76; J. Mol. Endocrinol. (1996) 16:107; Jpn. J. Pharmacol. interleukin-12, pentosan polysulfate, cyclooxygenase inhibitors, including nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as aspirin and ibuprofen as well as selective cyclooxygenase 2 inhibitors such as celecoxib and rofecoxib (PNAS (1992) 89: 7384; JNCI (1982) 69: 475 ; Arch. Opthalmol. (1990) 108: 573; Anat. Rec. (1994) 238: 68; FEBS Letters (1995) 372: 83; Clin, Orthop. (1995) 313: 76; J. Mol. Endocrinol. ( 1996) 16: 107; Jpn. J. Pharmacol.

5 (1997) 75:105; Cancer Res.(1997) 57:1625 (1997); Cell (1998) 93:705; Intl. J. Mol. Med. (1998) 2:715; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116)), antiinflamatorios esteroideos (tales como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-Ocloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas de angiotensina II (véase J. Lab. Clin. 105:141 Med (1985)-145) y anticuerpos para VEGF (véase Nature Biotechnology (1999) 17:963-968; Kim y col (1993)-844; documento WO 00/44777; y documento WO 00/61186). 5 (1997) 75: 105; Cancer Res. (1997) 57: 1625 (1997); Cell (1998) 93: 705; Intl. J. Mol. Med. (1998) 2: 715; J. Biol. Chem. (1999) 274: 9116)), steroidal anti-inflammatories (such as corticosteroids, mineralocorticoids, dexamethasone, prednisone, prednisolone, methylpred, betamethasone), carboxyamidotriazole, combretastatin A-4, squlamine, 6-carbonyl) -fumagilol, thalidomide, angiostatin, troponin-1, angiotensin II antagonists (see J. Lab. Clin. 105: 141 Med (1985) -145) and antibodies to VEGF (see Nature Biotechnology (1999) 17: 963-968; Kim et al (1993) -844; WO 00/44777; and WO 00/61186).

Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y también pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y fibrinolisis (véase una revisión en Clin. Chem. La Med. (2000) 38:679-692). Los ejemplos de tales agentes que Other therapeutic agents that modulate or inhibit angiogenesis and can also be used in combination with the compounds of the present invention include agents that modulate or inhibit coagulation and fibrinolysis systems (see a review in Clin. Chem. La Med. (2000) 38 : 679-692). Examples of such agents that

15 modulan o inhiben las rutas de coagulación y fibrinolisis incluyen, pero sin limitación, heparina (véase Thromb. Haemost. (1998) 80:10-23), heparinas de bajo peso molecular e inhibidores de carboxipeptidasa U (también conocidos como inhibidores del inhibidor de fibrinolisis activable por protrombina [TAFIa]) (véase Trombosis Res. (2001) 101:329-354). Se han descrito inhibidores de TAFIa en la Publicación PCT WO 03/013.526 y Nº de Serie de Estados Unidos 60/349.925 (presentada el 18 de enero de 2002). 15 modulate or inhibit coagulation and fibrinolysis pathways include, but are not limited to, heparin (see Thromb. Haemost. (1998) 80: 10-23), low molecular weight heparins and carboxypeptidase U inhibitors (also known as inhibitors of the inhibitor of prothrombin activatable fibrinolysis [TAFIa]) (see Thrombosis Res. (2001) 101: 329-354). TAFIa inhibitors have been described in PCT Publication WO 03/013,526 and U.S. Serial No. 60 / 349,925 (filed January 18, 2002).

“Agentes que interfieren con los puntos de control de ciclo celular” se refiere a compuestos que inhiben las proteínas quinasas que transducen señales de los puntos de control del ciclo celular, sensibilizando de este modo a la célula cancerosa ante agentes de daño de ADN. Tales agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM las quinasas Chk1 y Chk2 e inhibidores de cdk y cdc quinasa y se ejemplifican específicamente por 7-hidroxiestaurosporina, "Agents that interfere with cell cycle control points" refers to compounds that inhibit protein kinases that transduce signals from cell cycle control points, thereby sensitizing the cancer cell to DNA damage agents. Such agents include ATR inhibitors, ATM chk1 and Chk2 kinases and cdk and cdc kinase inhibitors and are specifically exemplified by 7-hydroxystaurosporine,

25 estaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032. 25 staurosporine, flavopyridol, CYC202 (Cyclacel) and BMS-387032.

“Inhibidores de proliferación celular y ruta de señalización de supervivencia” se refiere a agentes farmacéuticos que inhiben los receptores de superficie celular y las cascadas de transducción de señal corriente abajo de esos receptores de superficie. Tales agentes incluyen inhibidores de inhibidores de EGFR (por ejemplo gefitinib y erlotinib), inhibidores de ERB-2 (por ejemplo trastuzumab), inhibidores de IGFR (por ejemplo los desvelados en el documento WO 03/059951), inhibidores de receptores de citocinas, inhibidores de MET, inhibidores de PI3K (por ejemplo LY294002), serina/treonina quinasas (incluyendo pero sin limitación inhibidores de Akt tales como los descritos en los documentos (WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279; WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de Raf quinasa (por ejemplo BAY-43-9006), inhibidores de "Cell proliferation inhibitors and survival signaling pathway" refers to pharmaceutical agents that inhibit cell surface receptors and signal transduction cascades downstream of those surface receptors. Such agents include inhibitors of EGFR inhibitors (eg gefitinib and erlotinib), ERB-2 inhibitors (for example trastuzumab), IGFR inhibitors (for example those disclosed in WO 03/059951), cytokine receptor inhibitors, MET inhibitors, PI3K inhibitors (for example LY294002), serine / threonine kinases (including but not limited to Akt inhibitors such as those described in the documents (WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03 / 086279; WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 and WO 02/083138), Raf kinase inhibitors (for example BAY-43-9006), inhibitors of

35 MEK (por ejemplo CI-1040 y PD-098059) e inhibidores de mTOR (por ejemplo Wyeth CCI-779 y Ariad AP23573). Tales agentes incluyen compuestos inhibidores de moléculas pequeñas y antagonistas de anticuerpos. 35 MEK (for example CI-1040 and PD-098059) and mTOR inhibitors (for example Wyeth CCI-779 and Ariad AP23573). Such agents include small molecule inhibitor compounds and antibody antagonists.

“Agentes inductores de apoptosis” incluyen activadores de miembros de la familia del receptor de TNF (incluyendo los receptores de TRAIL). "Apoptosis inducing agents" include activators of members of the TNF receptor family (including TRAIL receptors).

En una realización las combinaciones de la presente invención son útiles para tratar cáncer en combinación con uno In one embodiment the combinations of the present invention are useful for treating cancer in combination with one.

o más, particularmente uno, dos o tres agentes seleccionados de temozolomida, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, trinotecan y topotecan. or more, particularly one, two or three agents selected from temozolomide, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, trinotecan and topotecan.

45 Una combinación de la presente invención también puede ser útil para tratar cáncer en combinación con uno cualquiera o más de los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleuquina (Prokine®); Aldesleuquina (Proleukin®); Alemtuzumab (Campath®); alitretinoina (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Ethy-ol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido de arsénico (Trisenox®); asparaginasa (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Vel-cade®); busulfan intravenoso (Busulfex®); busulfan oral (Myleran®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatino (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina con implante de Polifeprosan20 (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); clorambucilo (Leukeran®); cisplatino (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cytoxan Injection®); ciclofosfamida (CytoxanTablet®); citarabina A combination of the present invention may also be useful for treating cancer in combination with any one or more of the following therapeutic agents: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleukin (Prokine®); Aldesleukin (Proleukin®); Alemtuzumab (Campath®); alitretinoin (Panretin®); allopurinol (Zyloprim®); altretamine (Hexalen®); amifostine (Ethy-ol®); anastrozole (Arimidex®); arsenic trioxide (Trisenox®); asparaginase (Elspar®); azacitidine (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); Bexarotene capsules (Targretin®); Bexarotene gel (Targretin®); bleomycin (Blenoxane®); bortezomib (Vel-cade®); intravenous busulfan (Busulfex®); oral busulfan (Myleran®); calusterone (Methosarb®); Capecitabine (Xeloda®); carboplatin (Paraplatin®); carmustine (BCNU®, BiCNU®); carmustine (Gliadel®); carmustine with Polifeprosan20 implant (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); chlorambucil (Leukeran®); cisplatin (Platinol®); cladribine (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabine (Clolar®); cyclophosphamide (Cytoxan®, Neosar®); cyclophosphamide (Cytoxan Injection®); cyclophosphamide (CytoxanTablet®); crab

55 (Cytosar-U®); citarabina liposomal (DepoCyt®); dacarbacina (DTIG-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetina alfa (Aranesp®); daunorrubicina liposomal (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); Denileucina diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamycin PFS®); doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®); doxorrubicina (Adriamycin PFS Injection®); doxorrubicina liposomal (Doxil®); propionato de dromostanolona (Dromostanolone®); propionato de dromostanolona (Masterone Injection®); Solución B de Elliott (Elliott’s B Solution®); epirrubicina (Ellence®); Epoetina alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); fosfato de etopósido (Etopophos®); etopósido, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intraarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®); ozogamicina de gemtuzumab (Mylotarg®); acetato de goserelina (Zoladex Implant®); acetato de 55 (Cytosar-U®); liposomal cytarabine (DepoCyt®); dacarbacin (DTIG-Dome®); dactinomycin, actinomycin D (Cosmegen®); Darbepoetin alfa (Aranesp®); liposomal daunorubicin (DanuoXome®); daunorubicin, daunomycin (Daunorubicin®); daunorubicin, daunomycin (Cerubidine®); Denileucine diftitox (Ontak®); dexrazoxane (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorubicin (Adriamycin PFS®); doxorubicin (Adriamycin®, Rubex®); doxorubicin (Adriamycin PFS Injection®); liposomal doxorubicin (Doxil®); dromostanolone propionate (Dromostanolone®); dromostanolone propionate (Masterone Injection®); Elliott Solution B (Elliott’s B Solution®); epirubicin (Ellence®); Epoetin alfa (epogen®); Erlotinib (Tarceva®); estramustine (Emcyt®); Etoposide phosphate (Etopophos®); etoposide, VP-16 (Vepesid®); exemestane (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridine (intraarterial) (FUDR®); fludarabine (Fludara®); fluorouracil, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabine (Gemzar®); gemtuzumab ozogamycin (Mylotarg®); goserelin acetate (Zoladex Implant®); acetate

65 goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin implant®); hidroxiurea (Hydrea®); Tiuxetano de Ibritumomab (Zevalin®); idarrubicina (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferón alfa 2a (Roferon 65 goserelin (Zoladex®); histrelin acetate (Histrelin implant®); hydroxyurea (Hydrea®); Ibritumomab tiuxetane (Zevalin®); idarubicin (Idamycin®); ifosfamide (IFEX®); Imatinib Mesylate (Gleevec®); interferon alfa 2a (Roferon

imagen21image21

A®); Interferón alfa-2b (Intron A®); irinotecan (Camptosar®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); Acetato de Leuprolide (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostaza de hidrógeno (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalan, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotrexate®); 5 metoxsaleno (Uvadex®); mitomicina C (Mutamycin®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvequina (Neumega®); oxaliplatino (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas unidas a proteína de paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); disodio pemetrexado (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobroman (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); sodio de porfímero (Photofrin®); procarbacina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); Rasburicasa (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); tenipósido, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Thioguanine®); tiotepa (Thioplex®); topotecan (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomab A®); Interferon alfa-2b (Intron A®); irinotecan (Camptosar®); lenalidomide (Revlimid®); letrozole (Femara®); leucovorin (Wellcovorin®, Leucovorin®); Leuprolide Acetate (Eligard®); levamisole (Ergamisol®); lomustine, CCNU (CeeBU®); mechlorethamine, hydrogen mustard (Mustargen®); megestrol acetate (Megace®); melfalan, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurine, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); methotrexate (Methotrexate®); 5 methoxsalen (Uvadex®); mitomycin C (Mutamycin®); mitotane (Lysodren®); mitoxantrone (Novantrone®); Nandrolone Phepropionate (Durabolin-50®); nelarabine (Arranon®); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvequina (Neumega®); oxaliplatin (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); Paclitaxel protein bound particles (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronate (Aredia®); pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine) ®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexed disodium (Alimta®); pentostatin (Nipent®); pipobroman (Vercyte®); plicamycin, mitramycin (Mithracin®); porfimer sodium (Photofrin®); procarbacin (Matulane®); quinacrine (Atabrine®); Rasburicase (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); streptozocin (Zanosar®); sunitinib maleate (Sutent®); talc (Sclerosol®); tamoxifen (Nolvadex®); teniposide, VM-26 (Vumon®); testolactone (Teslac®); thioguanine, 6-TG (Thioguanine®); thiotepa (Thioplex®); topotecan (Hycamtin®); toremifene (Fareston®); Tositumomab

15 (Bexxar®); Tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); tretinoina, ATRA (Vesanoid®); Mostaza de Uracilo (UracilMustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); vorinostat (Zolinza®); zoledronato (Zometa®); nilotinib (Tasigna®) y dasatinib (Sprycel®). 15 (Bexxar®); Tositumomab / I-131 tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); Tretinoin, ATRA (Vesanoid®); Uracil mustard (Uracil Mustard Capsules®); Valrubicin (Valstar®); vinblastine (Velban®); vincristine (Oncovin®); vinorelbine (Navelbine®); vorinostat (Zolinza®); zoledronate (Zometa®); nilotinib (Tasigna®) and dasatinib (Sprycel®).

La invención también abarca combinaciones con AINE que son inhibidores de COX-2 selectivos. Para los fines de la presente memoria descriptiva los AINE que son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como los que poseen una especificidad para inhibir COX-2 sobre COX-1 de al menos 100 veces según se mide por la relación de CI50 para COX-2 frente a CI50 para COX-1 evaluada por ensayos microsomales o celulares. Tales compuestos incluyen, pero sin limitación los desvelados en la Patente de Estados Unidos 5.474.995, Patente de Estados Unidos 5.861.419, Patente de Estados Unidos 6.001.843, Patente de Estados Unidos 6.020.343, Patente de Estados Unidos The invention also encompasses combinations with NSAIDs that are selective COX-2 inhibitors. For the purposes of this specification, NSAIDs that are selective COX-2 inhibitors are defined as those that have a specificity to inhibit COX-2 over COX-1 at least 100 times as measured by the ratio of IC50 to COX -2 vs. IC50 for COX-1 evaluated by microsomal or cellular assays. Such compounds include, but are not limited to those disclosed in United States Patent 5,474,995, United States Patent 5,861,419, United States Patent 6,001,843, United States Patent 6,020,343, United States Patent

25 5.409.944, Patente de Estados Unidos 5.436.265, Patente de Estados Unidos 5.536.752, Patente de Estados Unidos 5.550.142, Patente de Estados Unidos 5.604.260, Documento U.S. 5.698.584, Patente de Estados Unidos 5.710.140, documento WO 94/15932, Patente de Estados Unidos 5.344.991, Patente de Estados Unidos 5.134.142, Patente de Estados Unidos 5.380.738, Patente de Estados Unidos 5.393.790, Patente de Estados Unidos 5.466.823, Patente de Estados Unidos 5.633.272 y Patente de Estados Unidos 5.932.598, todos los cuales se incorporan por la presente por referencia. 25 5,409,944, United States Patent 5,436,265, United States Patent 5,536,752, United States Patent 5,550,142, United States Patent 5,604,260, U.S. Document 5,698,584, U.S. Patent 5,710,140, WO 94/15932, U.S. Patent 5,344,991, U.S. Patent 5,134,142, U.S. Patent 5,380,738, U.S. Patent 5,393,790, U.S. Patent 5,466,823, U.S. Patent 5,633,272 and U.S. Patent 5,932,598, all of which are hereby incorporated by reference.

Los inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el presente procedimiento de tratamiento son 5-cloro-3(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. COX-2 inhibitors that are particularly useful in the present treatment process are 5-chloro-3 (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-methyl-5-pyridinyl) pyridine; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

35 Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y son por lo tanto útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación: parecoxib, CELEBREX® y BEXTRA® o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Compounds that have been described as specific COX-2 inhibitors and are therefore useful in the present invention include, but are not limited to: parecoxib, CELEBREX® and BEXTRA® or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero sin limitación, endostatina, ukraina, ranpirnasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101, escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentaosa sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftaleno disulfonato) y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]2-indolinona (SU5416). Other examples of angiogenesis inhibitors include, but are not limited to, endostatin, ukraine, ranpyrnase, IM862, 5-methoxy-4- [2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxyranyl] -1-oxaspiro [2 , 5] oct-6-yl (chloroacetyl) carbamate, acetyldinanaline, 5 amino-1 - [[3,5-dichloro-4- (4-chlorobenzoyl) phenyl] methyl] -1H-1,2,3-triazol-4 -carboxamide, CM101, squalamin, combretastatin, RPI4610, NX31838, sulfated manopentaose phosphate, 7.7- (carbonyl-bis [imino-N-methyl-4,2-pyrrolocarbonylimino [N-methyl-4,2-pyrrole] -carbonylimino] -bis- (1,3-naphthalene disulfonate) and 3 - [(2,4-dimethylpyrrol-5-yl) methylene] 2-indolinone (SU5416).

45 Como se ha usado anteriormente, “bloqueadores de integrina” se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina αvβ3, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina αvβ5 a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina αvβ3 como a la integrina αvβ5 y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la integrina o integrinas particulares expresadas en células endoteliales capilares. La expresión también se refiere a antagonistas de las integrinas αvβ6, αvβ8 α1β1, α2β1, α5β1, α6β1y α6β4. La expresión también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de integrinas αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1, y α6β4. As previously used, "integrin blockers" refers to compounds that selectively antagonize, inhibit or counteract the binding of a physiological ligand to the αvβ3 integrin, to compounds that selectively antagonize, inhibit or counteract the binding of a physiological ligand to integrin αvβ5 to compounds that antagonize, inhibit or counteract the binding of a physiological ligand to both αvβ3 integrin and αvβ5 integrin and to compounds that antagonize, inhibit or counteract the activity of particular integrin or integrins expressed in capillary endothelial cells. The term also refers to antagonists of integrins αvβ6, αvβ8 α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 and α6β4. The term also refers to antagonists of any combination of integrins αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1, and α6β4.

55 Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosina quinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1Hdiindolo[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, 4-(3clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinmetano sulfonato, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7dimetoxiquinazolina, 4-(4’-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazoline, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4piridilmetil)-1-ftalacinamina y EMD121974. Some specific examples of tyrosine kinase inhibitors include N- (trifluoromethylphenyl) -5-methylisoxazol-4carboxamide, 3 - [(2,4-dimethylpyrrol-5-yl) methylidenyl) indolin-2-one, 17- (allylamino) - 17-demethoxyigeldanamicin, 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -7-methoxy-6- [3- (4-morpholinyl) propoxy] quinazoline, N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) -4quinazolinamine, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10- (hydroxymethyl) -10-hydroxy-9-methyl-9,12-epoxy-1 Hdiindole [1,2,3-fg: 3 ', 2', 1'-kl] pyrrolo [3,4-i] [1,6] benzodiazocin-1-one, SH268, genistein, STI571, CEP2563, 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H -pyrrolo [2,3-d] pyrimidinmethane sulfonate, 4- (3-bromo-4-hydroxyphenyl) amino-6,7-dimethoxyquinazoline, 4- (4'-hydroxyphenyl) amino-6,7-dimethoxyquinazoline, SU6668, STI571A, N -4-chlorophenyl-4- (4-pyridylmethyl) -1-phthalacinamine and EMD121974.

En una realización, las combinaciones de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de la 65 aparición de necrosis inducida por agentes metilantes de N3-adenina selectivos tales como MeOSO2(CH2)In one embodiment, the combinations of the present invention are useful for the treatment or prevention of the occurrence of necrosis induced by selective N3-adenine methylating agents such as MeOSO2 (CH2)

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lexitropsina (Me-Lex). lexitropsin (Me-Lex).

También están abarcados en los presentes procedimientos combinaciones con compuestos distintos de compuestos antineoplásicos. Por ejemplo, combinaciones de las combinaciones presentemente reivindicadas con agonistas de 5 PPAR-γ (es decir, PPAR-gamma) y agonistas de PPAR-δ (es decir, PPAR-delta) son útiles en el tratamiento de ciertos tumores malignos. PPAR-γ y PPAR-δ son los receptores activados por proliferador de peroxisoma nuclear γ y δ. La expresión de PPAR-γ en células endoteliales y su implicación en angiogénesis se ha indicado en la literatura (véase J. Cardiovasc. Pharmacol. (1998) 31: 909-913; J. Biol. Chem. (1999) 274: 9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. (2000) 41: 2309-2317). Más recientemente, se ha mostrado que los agonistas de PPAR-γ inhiben la respuesta 10 angiogénica a VEGF in vitro; tanto maleato de rosiglitazona como de troglitazona inhiben el desarrollo de neovascularización retinal en ratones. (Arch. Ophthamol. (2001) 119: 709-717). Los ejemplos de agonistas de PPAR-γ y agonistas de PPAR-γ/α incluyen, pero sin limitación, tiazolidinedionas (tales como DRF2725, CS-011, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrocil, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, Combinations with compounds other than antineoplastic compounds are also encompassed in the present processes. For example, combinations of the combinations presently claimed with 5 PPAR-γ agonists (i.e., PPAR-gamma) and PPAR-δ agonists (i.e., PPAR-delta) are useful in the treatment of certain malignant tumors. PPAR-γ and PPAR-δ are proliferative activated receptors for nuclear peroxisome γ and δ. The expression of PPAR-γ in endothelial cells and its involvement in angiogenesis has been indicated in the literature (see J. Cardiovasc. Pharmacol. (1998) 31: 909-913; J. Biol. Chem. (1999) 274: 9116- 9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. (2000) 41: 2309-2317). More recently, PPAR-γ agonists have been shown to inhibit the angiogenic response to VEGF in vitro; Both rosiglitazone and troglitazone maleate inhibit the development of retinal neovascularization in mice. (Arch. Ophthamol. (2001) 119: 709-717). Examples of PPAR-γ agonists and PPAR-γ / α agonists include, but are not limited to, thiazolidinediones (such as DRF2725, CS-011, troglitazone, rosiglitazone and pioglitazone), fenofibrate, gemfibrocil, clofibrate, GW2570, SB219994 -H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716,

15 DRF552926,ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1,2-bencisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico (desvelado en el documento USSN 09/782,856) y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)-2-etilcroman-2-carboxílico (desvelado en los documentos USSN 60/235.708 y 60/244.697). DRF552926, 2 - [(5,7-dipropyl-3-trifluoromethyl-1,2-bencisoxazol-6-yl) oxy] -2-methylpropionic acid (disclosed in USSN 09 / 782,856) and acid 2 (R) -7- (3- (2-Chloro-4- (4-fluorophenoxy) phenoxy) propoxy) -2-ethylchroman-2-carboxylic acid (disclosed in USSN 60 / 235,708 and 60 / 244,697).

Otra realización de la presente invención es el uso de las combinaciones presentemente reivindicadas en Another embodiment of the present invention is the use of the combinations presently claimed in

20 combinación con agentes antivirales (tales como análogos de nucleósidos incluyendo ganciclovir para el tratamiento de cáncer. Véase documento WO 98/04290. 20 combination with antiviral agents (such as nucleoside analogs including ganciclovir for cancer treatment. See WO 98/04290.

Otra realización de la presente invención es el uso de las combinaciones presentemente reivindicadas en combinación con terapia génica para el tratamiento de cáncer. Para una visión de conjunto de estrategias genéticas 25 para tratar cáncer véase Hall y col (Am J Hum Genet (1997) 61: 785-789) y Kufe y col (Cancer Medicine, 5ª Ed, pág. 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). La terapia génica puede usarse para suministrar cualquier gen supresor de tumores. Los ejemplos de tales genes incluyen, pero sin limitación, p53, que puede suministrarse mediante transferencia génica mediada por virus recombinante (véase Patente de Estados Unidos Nº 6.069.134, por ejemplo), un antagonista de uPA/uPAR (“Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses AngiogenesisAnother embodiment of the present invention is the use of the combinations presently claimed in combination with gene therapy for the treatment of cancer. For an overview of genetic strategies for treating cancer see Hall et al (Am J Hum Genet (1997) 61: 785-789) and Kufe et al (Cancer Medicine, 5th Ed, p. 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). Gene therapy can be used to deliver any tumor suppressor gene. Examples of such genes include, but are not limited to, p53, which can be delivered by recombinant virus-mediated gene transfer (see US Patent No. 6,069,134, for example), a uPA / uPAR antagonist ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA / uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis

30 Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice,” Gene Therapy, agosto (1998) 5(8): 1105-13) e interferón gamma (J Immunol (2000) 164: 217-222). 30 Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice, ”Gene Therapy, August (1998) 5 (8): 1105-13) and gamma interferon (J Immunol (2000) 164: 217-222).

Las combinaciones de la presente invención también pueden administrase en combinación con un inhibidor de resistencia a multifármaco inherente (MDR), en particular MDR asociada con altos niveles de expresión de proteínas The combinations of the present invention can also be administered in combination with an inherent multi-drug resistance (MDR) inhibitor, in particular MDR associated with high levels of protein expression.

35 transportadoras. Tales inhibidores de MDR incluyen inhibidores de p-glicoproteína (P-gp), tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853, verapamilo y PSC833 (valspodar). 35 conveyors Such MDR inhibitors include p-glycoprotein (P-gp) inhibitors, such as LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853, verapamil and PSC833 (waltzpodar).

Una combinación de la presente invención puede emplearse junto con agentes anti eméticos para tratar nauseas o emesis, incluyendo emesis aguda, retardada, de fase tardía y anticipatoria, que puede resultar del uso de un 40 compuesto de la presente invención, solo o con radioterapia. Para la prevención o tratamiento de emesis, un compuesto de la presente invención puede usarse junto con otros agentes anti eméticos, especialmente antagonistas del receptor de neuroquinina 1, antagonistas del receptor 5HT3, tales como ondansetrón, granisetrón, tropisetrón y zatisetrón, agonistas del receptor GABAB, tales como baclofen, un corticosteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten y otros tales como los desvelados en las 45 Patentes de Estados Unidos Nº 2.789.118, 2.990.401, 3.048.581, 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 y 3.749.712, un antidopaminérgico, tal como las fenotiacinas (por ejemplo, proclorperacina, flufenacina, tioridacina y mesoridacina), metoclopramida o dronabinol. En una realización, un agente anti-emesis seleccionado de un antagonista del receptor de neuroquinina 1, un antagonista del receptor 5HT3 y un corticosteroide se administra como un adyuvante para el tratamiento o prevención de emesis que puede resultar tras la administración de los A combination of the present invention may be used in conjunction with anti-emetic agents to treat nausea or emesis, including acute, delayed, late and anticipatory emesis, which may result from the use of a compound of the present invention, alone or with radiation therapy. For the prevention or treatment of emesis, a compound of the present invention can be used together with other anti-emetic agents, especially neuroquinine 1 receptor antagonists, 5HT3 receptor antagonists, such as ondansetron, granisetron, tropisetron and zathisetron, GABAB receptor agonists. , such as baclofen, a corticosteroid such as Decadron (dexamethasone), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten and others such as those disclosed in United States Patents No. 2,789,118, 2,990,401, 3,048,581, 3,126 .375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 and 3,749,712, an antidopaminergic, such as phenothiazines (eg, prochlorperazine, flufenacin, thioridacin and mesoridacin), metoclopramide or dronabinol. In one embodiment, an anti-emesis agent selected from a neuroquinine 1 receptor antagonist, a 5HT3 receptor antagonist and a corticosteroid is administered as an adjuvant for the treatment or prevention of emesis that may result after administration of the

50 presentes compuestos. 50 present compounds.

Los antagonistas del receptor de neuroquinina-1 de uso junto con los compuestos de la presente invención se describen completamente, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833, 5.637.699, 5.719.147; Publicaciones de Patente Europea Nº 55 EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913,0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893; Publicaciones de Patente Internacional PCT Nº WO 90/05525, 60 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 65 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, Neurokinin-1 receptor antagonists of use in conjunction with the compounds of the present invention are fully described, for example, in U.S. Patent Nos. 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387. 595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, 5,719,147; European Patent Publications No. 55 EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901 , 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913.0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655 , 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 and 0 776 893; PCT International Patent Publications No. WO 90/05525, 60 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92 / 20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94 / 03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 65 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95 / 07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679,

imagen23image23

95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144; 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en las Publicaciones de Patente 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95 / 33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144; 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 and 97/21702; and in Patent Publications

5 Británica Nº 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 y 2 302 689. La preparación de tales compuestos se describe completamente en las patentes y publicaciones anteriormente mencionadas, que se incorporan en el presente documento por referencia. 5 British No. 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 and 2 302 689. The preparation of such compounds is fully described in the patents and publications mentioned above, which are incorporated herein by reference.

En una realización, el antagonista del receptor de neuroquinina 1 para su uso junto con las combinaciones de la presente invención se seleccionan de: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.719.147. In one embodiment, the neuroquinine 1 receptor antagonist for use in conjunction with the combinations of the present invention are selected from: 2- (R) - (1- (R) - (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy) -3- (S) - (4-fluorophenyl) -4- (3- (5-oxo1H, 4H-1,2,4-triazolo) methyl) morpholine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is described in U.S. Patent No. 5,719,147.

Una combinación de la presente invención también puede administrarse con un agente útil en el tratamiento de A combination of the present invention can also be administered with an agent useful in the treatment of

15 anemia. Tal agente de tratamiento de anemia es, por ejemplo, un activador del receptor de eritropoyesis continuo (tal como epoetina alfa). 15 anemia Such an anemia treatment agent is, for example, a continuous erythropoiesis receptor activator (such as epoetin alfa).

Una combinación de la presente invención también puede administrarse con un agente útil en el tratamiento de neutropenia. Dicho agente de tratamiento de neutropenia es, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y función de neutrófilos tales como un factor de estimulador de colonia de granulocitos humano, (G-CSF). Los ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim. A combination of the present invention can also be administered with an agent useful in the treatment of neutropenia. Said neutropenia treatment agent is, for example, a hematopoietic growth factor that regulates the production and function of neutrophils such as a human granulocyte colony stimulator factor, (G-CSF). Examples of a G-CSF include filgrastim.

Una combinación de la presente invención también puede administrarse con un fármaco potenciador inmunológico, tal como levamisol, isoprinosina y Zadaxin. A combination of the present invention can also be administered with an immune enhancer drug, such as levamisole, isoprinosine and Zadaxin.

25 Una combinación de la presente invención también puede ser útil para el tratamiento o prevención de cáncer, incluyendo cáncer de hueso, en combinación con bifosfonatos (que se entiende que incluyen bifosfonatos, difosfonatos, ácidos bifosfónicos y ácidos difosfónicos). Los ejemplos de bifosfonatos incluyen pero sin limitación: etidronato (Didronel), pamidronato (Aredia), alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel), zoledronato (Zometa), ibandronato (Boniva), incadronato o cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, neridronato, piridronato y tiludronato incluyendo todas y cada una de las sales, derivados, hidratos y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. A combination of the present invention may also be useful for the treatment or prevention of cancer, including bone cancer, in combination with bisphosphonates (understood to include bisphosphonates, diphosphonates, bisphosphonic acids and diphosphonic acids). Examples of bisphosphonates include but are not limited to: etidronate (Didronel), pamidronate (Aredia), alendronate (Fosamax), risedronate (Actonel), zoledronate (Zometa), ibandronate (Boniva), incadronate or cimadronate, clodronate, EB-1053, minodronate , neridronate, pyridronate and tiludronate including any and all pharmaceutically acceptable salts, derivatives, hydrates and mixtures thereof.

Por lo tanto, el ámbito de la presente invención abarca las combinaciones para su uso en combinación con radiación Therefore, the scope of the present invention encompasses combinations for use in combination with radiation.

35 ionizante y/o en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: inhibidores de HDAC, un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, un modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil-protein transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-γ, un agonista de PPAR-δ, un agente antiviral, un inhibidor de resistencia a multifármaco inherente, un agente antiemético, un agente útil en el tratamiento de anemia, un agente útil en el tratamiento de neutropenia, un fármaco potenciador inmunológico, un inhibidor de señalización de proliferación y supervivencia celular, un agente que interfiere con un punto de control de ciclo celular, un agente inductor de apoptosis y un bifosfonato. Ionizing and / or in combination with a second compound selected from: HDAC inhibitors, an estrogen receptor modulator, an androgen receptor modulator, a retinoid receptor modulator, a cytotoxic / cytostatic agent, an antiproliferative agent, an inhibitor of prenyl-protein transferase, an HMG-CoA reductase inhibitor, an angiogenesis inhibitor, a PPAR-γ agonist, a PPAR-δ agonist, an antiviral agent, an inherent multi-drug resistance inhibitor, an antiemetic agent, a agent useful in the treatment of anemia, an agent useful in the treatment of neutropenia, an immunological enhancer drug, a cell proliferation and survival signaling inhibitor, an agent that interferes with a cell cycle control point, an apoptosis inducing agent and a bisphosphonate.

El término “administración” y variantes del mismo (por ejemplo, “administrar” un compuesto) en referencia a un The term "administration" and variants thereof (for example, "administering" a compound) in reference to a

45 compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesite tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos adicionales (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que “administración” y sus variantes incluyen cada una la introducción simultánea y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes. Compound of the invention means introducing the compound or a prodrug of the compound into the animal's system that needs treatment. When a compound of the invention or prodrug thereof is provided in combination with one or more additional active agents (for example, a cytotoxic agent, etc.), it is understood that "administration" and its variants each include simultaneous and sequential introduction of the compound or prodrug thereof and other agents.

Como se usa en el presente documento, se pretende que el término “composición” abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados y las cantidades especificadas. As used herein, it is intended that the term "composition" encompasses a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product that results, directly or indirectly, from the combination of the specified ingredients and the amounts specified.

55 La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” como se usa en el presente documento significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal The term "therapeutically effective amount" as used herein means the amount of active compound or pharmaceutical agent that induces the biological or medicinal response in a tissue, system, animal.

o ser humano que se busca por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro especialista clínico. or human being that is sought by a researcher, veterinarian, medical doctor or other clinical specialist.

El término “tratamiento” se refiere al tratamiento de un mamífero aquejado de una condición patológica y se refiere a un efecto que alivia la condición matando las células cancerosas, pero también a un efecto que da como resultado la inhibición del progreso de la afección e incluye una reducción en la velocidad de progreso, una detención en la velocidad del progreso, alivio de la afección y cura de la afección. También se incluye tratamiento como una medida profiláctica (es decir profilaxis). The term "treatment" refers to the treatment of a mammal afflicted with a pathological condition and refers to an effect that alleviates the condition by killing the cancer cells, but also to an effect that results in the inhibition of the progress of the condition and includes a reduction in the speed of progress, a stop in the speed of progress, relief of the condition and cure of the condition. Treatment is also included as a prophylactic measure (ie prophylaxis).

65 La expresión “farmacéuticamente aceptable” como se usa en el presente documento se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo ser humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, adecuado con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc. también debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación. The term "pharmaceutically acceptable" as used herein refers to compounds, materials, compositions and / or pharmaceutical forms that are, within the scope of reasonable medical criteria, suitable for use in contact with the tissues of a subject. (eg human being) without excessive toxicity, irritation, allergic response or other problem or complication, adequate with a reasonable benefit / risk ratio. Each vehicle, excipient, etc. It must also be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation.

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5 El término “accesorio” se refiere al uso de compuestos junto con medios terapéuticos conocidos. Tales medios incluyen regímenes citotóxicos de fármacos y/o radiación ionizante como se usa en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. En particular, se sabe que los compuestos activos potencian las acciones de varios tratamientos quimioterapéuticos de cáncer, que incluyen la clase de venenos de topoisomerasa (por ejemplo topotecan, 5 The term "accessory" refers to the use of compounds together with known therapeutic means. Such means include cytotoxic drug regimens and / or ionizing radiation as used in the treatment of different types of cancer. In particular, it is known that the active compounds potentiate the actions of various chemotherapeutic cancer treatments, which include the class of topoisomerase poisons (for example topotecan,

10 irinotecan, rubitecan), la mayoría de los agentes alquilantes conocidos (por ejemplo DTIC, temozolamida) y fármacos basados en platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino) usados en el tratamiento de cáncer. 10 irinotecan, rubitecan), most of the known alkylating agents (for example DTIC, temozolamide) and platinum-based drugs (for example, carboplatin, cisplatin) used in the treatment of cancer.

Son abreviaturas basadas en la descripción de la química y en los ejemplos que siguen: They are abbreviations based on the description of the chemistry and the following examples:

15 AcCl (cloruro de acetilo); (BzO)2 (peróxido de benzoilo); Cbz-Cl (bencilcloroformato); DCM (diclorometano); DIPEA (di-iso-propiletil-amina); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetil sulfóxido); eq. (equivalente); ES (electropulverización); EtOAc (etil acetato); EtOH (etanol); tamiz mol. (tamices moleculares); HATU [O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio hexafluoro-fosfato]; MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol);MS (espectrometría de masas); MW (microondas); NBS (N-bromosuccinimida); NMMO (N-metilmorfolin-N-óxido); RMN AcCl (acetyl chloride); (BzO) 2 (benzoyl peroxide); Cbz-Cl (benzylchloroformate); DCM (dichloromethane); DIPEA (di-iso-propylethyl-amine); DMF (dimethylformamide); DMSO (dimethyl sulfoxide); eq. (equivalent); ES (electrospray); EtOAc (ethyl acetate); EtOH (ethanol); sieve mol. (molecular sieves); HATU [O- (7azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ’, N’-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate]; MeCN (acetonitrile); MeOH (methanol); MS (mass spectrometry); MW (microwave); NBS (N-bromosuccinimide); NMMO (N-methylmorpholin-N-oxide); NMR

20 (resonancia magnética nuclear); Pcol (presión de columna); iPrOH (isopropanol); TA (temperatura ambiente); ac. sat. (acuoso saturado); SiO2 (gel de sílice); y THF (tetrahidrofurano). t-BuOH (terc-butanol); KOAc (acetato potásico); MW microondas; SCX de columna de SPE IST ISOLUTE® (resina de intercambio catiónico de columna de Extracción en Fase Sólida International Sorbent Technology ISOLUTE®); SFC (cromatografía de fase crítica/líquida); TBTU O-(1H benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio tetrafluoroborato; y Tcol (temperatura de columna). CDCl3 20 (nuclear magnetic resonance); Pcol (column pressure); iPrOH (isopropanol); TA (room temperature); ac. sat. (saturated aqueous); SiO2 (silica gel); and THF (tetrahydrofuran). t-BuOH (tert-butanol); KOAc (potassium acetate); MW microwave; SPE IST ISOLUTE® column SCX (cation exchange resin of International Sorbent Technology ISOLUTE® Solid Phase Extraction column); CFS (critical / liquid phase chromatography); TBTU O- (1H benzotriazol-1-yl) -N, N, N ’, N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate; and Tcol (column temperature). CDCl3

25 (cloroformo de deuterio); CCF (cromatografía en capa fina) y TFA (ácido trifluoroacético). 25 (deuterium chloroform); TLC (thin layer chromatography) and TFA (trifluoroacetic acid).

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IA con amoniaco: Compounds of formula I can be prepared by reacting a compound of formula IA with ammonia:

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30 en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente y Rx es alquilo C1-6, tal como metilo. La reacción se realiza generalmente usando una solución acuosa de NH3 en un disolvente, tal como THF a aproximadamente 70 ºC, en un recipiente de reacción sellado (con precaución). Como alternativa, puede añadirse una base tal como NaOH o KOH para hidrolizar el éster para dar el ácido carboxílico correspondiente (Rx es hidrógeno) seguido de la adición de NH3 Wherein R1 and R2 are as defined above and Rx is C1-6 alkyl, such as methyl. The reaction is generally carried out using an aqueous solution of NH3 in a solvent, such as THF at about 70 ° C, in a sealed reaction vessel (with caution). Alternatively, a base such as NaOH or KOH can be added to hydrolyze the ester to give the corresponding carboxylic acid (Rx is hydrogen) followed by the addition of NH3

35 en presencia de agente de acoplamiento, tales como HATU o TBTU y DIPEA en un disolvente tal como DMF, realizándose la reacción a aproximadamente la temperatura ambiente. Como alternativa, el ácido carboxílico puede activarse para formar un anhídrido mixto, por ejemplo usando Boc2O, y después se hace reaccionar con amonio bicarbonato, generalmente en un disolvente tal como piridina. Como alternativa, el éster puede convertirse en compuestos de fórmula IA usando amoniaco en un disolvente, tal como MeOH a aproximadamente 120 ºC, por In the presence of coupling agent, such as HATU or TBTU and DIPEA in a solvent such as DMF, the reaction being carried out at approximately room temperature. Alternatively, the carboxylic acid can be activated to form a mixed anhydride, for example using Boc2O, and then reacted with ammonium bicarbonate, generally in a solvent such as pyridine. Alternatively, the ester can be converted into compounds of formula IA using ammonia in a solvent, such as MeOH at about 120 ° C, by

40 ejemplo en un microondas. 40 example in a microwave.

El átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina en los compuestos de fórmula IA puede protegerse durante la síntesis anterior, por ejemplo por Boc. The nitrogen atom in the piperidine ring in the compounds of formula IA can be protected during the above synthesis, for example by Boc.

45 Los compuestos de fórmula IA pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IB con una azida: en la que R1, R2 y Rx son como se han definido anteriormente. Puede usarse una azida, tal como NaN3, generalmente en un disolvente tal como DMF de aproximadamente 90 ºC a 140 ºC. También puede usarse un aditivo, tal como 2,6-lutidina. La reacción puede realizarse en una atmósfera de nitrógeno. Compounds of formula IA may be prepared by reacting a compound of formula IB with an azide: wherein R1, R2 and Rx are as defined above. An azide, such as NaN3, can be used generally in a solvent such as DMF of about 90 ° C to 140 ° C. An additive, such as 2,6-lutidine, can also be used. The reaction can be carried out under a nitrogen atmosphere.

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Los compuestos de fórmula IB pueden prepararse por la condensación de un compuesto de fórmula IC con un compuesto de fórmula ID: Compounds of formula IB may be prepared by the condensation of a compound of formula IC with a compound of formula ID:

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en la que R1, R2 y Rx son como se han definido anteriormente y L1 es un grupo saliente, tal como nitro o halógeno, por ejemplo flúor. Los procedimientos incluyen condensación en presencia de un agente de deshidrogenación, tal como MgSO4 o tamices moleculares, o calentamiento en un disolvente de alcohol, tal como etanol a reflujo. La wherein R1, R2 and Rx are as defined above and L1 is a leaving group, such as nitro or halogen, for example fluorine. The processes include condensation in the presence of a dehydrogenation agent, such as MgSO4 or molecular sieves, or heating in an alcohol solvent, such as reflux ethanol. The

15 reacción puede realizarse en una atmósfera de nitrógeno. The reaction can be carried out under a nitrogen atmosphere.

Los compuestos de fórmula IC pueden prepararse oxidando un compuesto de fórmula IE con un agente de oxidación, tal como NMMO: Compounds of formula IC can be prepared by oxidizing a compound of formula IE with an oxidizing agent, such as NMMO:

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20 twenty

en la que R1, Rx y L1 son como se han definido anteriormente y L2 es un grupo saliente, tal como halógeno, por ejemplo bromo, generalmente en un disolvente tal como MeCN a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción puede realizarse en una atmósfera de nitrógeno. wherein R1, Rx and L1 are as defined above and L2 is a leaving group, such as halogen, for example bromine, generally in a solvent such as MeCN at about room temperature. The reaction can be carried out under a nitrogen atmosphere.

25 Los compuestos de fórmula IE, en la que L2 es bromo pueden prepararse oxidando un compuesto de fórmula IF con un agente de bromación, tal como NBS en presencia de un iniciador radical, tal como peróxido de benzoílo: en la que R1, Rx y L1 son como se han definido anteriormente, generalmente en un disolvente tal como CCl4 a reflujo. La reacción puede realizarse en una atmósfera de nitrógeno. Compounds of formula IE, in which L2 is bromine can be prepared by oxidizing a compound of formula IF with a brominating agent, such as NBS in the presence of a radical initiator, such as benzoyl peroxide: in which R1, Rx and L1 are as defined above, generally in a solvent such as CCl4 under reflux. The reaction can be carried out under a nitrogen atmosphere.

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Los compuestos de fórmula IF, en la que L1 es flúor pueden prepararse por diazotización de un compuesto de fórmula IG: Compounds of formula IF, in which L1 is fluorine can be prepared by diazotizing a compound of formula IG:

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10 en la que R1 y Rx son como se han definido anteriormente seguido de la descomposición de la sal diazonio del intermedio. Por ejemplo, la diazotización puede realizarse usando tetrafluoroborato de nitrosio en un disolvente tal como DCM a aproximadamente 0 ºC. Después, la sal tetrafluoroborato de diazonio correspondiente puede aislarse y posteriormente descomponerse a temperaturas elevadas para dar el derivado de fluorobenceno correspondiente 10 in which R1 and Rx are as defined above followed by the decomposition of the diazonium salt of the intermediate. For example, diazotization can be performed using nitrosium tetrafluoroborate in a solvent such as DCM at about 0 ° C. Then, the corresponding diazonium tetrafluoroborate salt can be isolated and subsequently decomposed at elevated temperatures to give the corresponding fluorobenzene derivative.

15 (Precaución), tal como por calentamiento a 160 ºC en un disolvente, tal como diclorobenceno. 15 (Caution), such as by heating at 160 ° C in a solvent, such as dichlorobenzene.

Los compuestos de fórmula IF, en la que L1 es nitro pueden prepararse por nitración de un compuesto de fórmula 1H: Compounds of formula IF, wherein L1 is nitro can be prepared by nitration of a compound of formula 1H:

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20 twenty

en la que R1 es como se ha definido anteriormente seguido de esterificación. La reacción de nitración puede wherein R1 is as defined above followed by esterification. The nitration reaction can

realizarse en presencia de un nitrato, tal como nitrato potásico y un ácido, tal como ácido sulfúrico a be performed in the presence of a nitrate, such as potassium nitrate and an acid, such as sulfuric acid a

aproximadamente la temperatura ambiente. La etapa de esterificación puede realizarse en condiciones 25 convencionales, tales como por la reacción con un haluro de alquilo de fórmula Rx-X, en la que X es un halógeno, tal about room temperature The esterification step can be carried out under conventional conditions, such as by reaction with an alkyl halide of formula Rx-X, wherein X is a halogen, such

como yodo, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, y en un disolvente, tal como DMF a as iodine, in the presence of a base, such as cesium carbonate, and in a solvent, such as DMF a

aproximadamente la temperatura ambiente. También puede usarse un alcohol de fórmula Rx-OH junto con un about room temperature An alcohol of the formula Rx-OH may also be used together with a

catalizador ácido, tal como HCl generado in situ a partir de AcCl/MeOH, a reflujo. Después, puede obtenerse el acid catalyst, such as HCl generated in situ from AcCl / MeOH, at reflux. Afterwards, the

compuesto de fórmula IF deseado por hidrogenación del compuesto nitro, dando la anilina correspondiente usando 30 hidrógeno y un catalizador, tal como paladio sobre carbono, típicamente en un disolvente alcohólico, tal como compound of formula IF desired by hydrogenation of the nitro compound, giving the corresponding aniline using hydrogen and a catalyst, such as palladium on carbon, typically in an alcoholic solvent, such as

MeOH. MeOH

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Como alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula I reduciendo un compuesto de fórmula IJ: Alternatively, compounds of formula I can be prepared by reducing a compound of formula IJ:

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5 en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente. La reducción puede realizarse en una reacción de Fowler usando un cloruro de acilo, tal como CBz-Cl y un agente reductor, tal como NaBH4. La hidrogenación sobre paladio sobre carbono completa la reacción y elimina el grupo protector CBz. 5 in which R1 and R2 are as defined above. The reduction can be performed in a Fowler reaction using an acyl chloride, such as CBz-Cl and a reducing agent, such as NaBH4. Hydrogenation on palladium on carbon completes the reaction and eliminates the CBz protecting group.

Los compuestos de fórmula IJ pueden prepararse por entrecruzamiento de un compuesto de fórmula IK con ácido 310 piridinilborónico de fórmula IL: Compounds of formula IJ can be prepared by cross-linking a compound of formula IK with 310 pyridinylboronic acid of formula IL:

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en la que R1, R2 y L2 son como se han definido anteriormente. La reacción se realiza generalmente en condiciones in which R1, R2 and L2 are as defined above. The reaction is generally performed under conditions.

15 de acoplamiento de Suzuki, tales como usando catalizadores, tales como Pd2(dba)3 y tri(terc-butil)fosfina junto con una base, tal como carbonato sódico y disolventes, tales como DMF y agua a aproximadamente 90 ºC. Suzuki coupling, such as using catalysts, such as Pd2 (dba) 3 and tri (tert-butyl) phosphine together with a base, such as sodium carbonate and solvents, such as DMF and water at about 90 ° C.

Los compuestos de fórmula IK pueden prepararse por condensación de un compuesto de fórmula IM con un compuesto de fórmula IN: Compounds of formula IK can be prepared by condensation of a compound of formula IM with a compound of formula IN:

20 twenty

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en la que R1, R2 y L2 son como se han definido anteriormente y L3 es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo flúor, generalmente en un disolvente, tal como DMF a aproximadamente 180 ºC en un microondas. También 25 puede añadirse una base, tal como K2CO3. wherein R1, R2 and L2 are as defined above and L3 is a leaving group such as halogen, for example fluorine, generally in a solvent, such as DMF at about 180 ° C in a microwave. A base, such as K2CO3, can also be added.

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Los compuestos de fórmula IM pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IO: Compounds of formula IM can be prepared by reacting a compound of formula IO:

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5 en la que R1 y Rx son como se han definido anteriormente, con una base tal como KOH o NaOH a aproximadamente la temperatura ambiente para hidrolizar el éster para dar el ácido carboxílico correspondiente (Rx es hidrógeno) seguido de la adición de NH3 en presencia de agentes de acoplamiento, tales como HATU, DIPEA y TBTU en un disolvente, tal como DMF, realizándose la reacción a aproximadamente la temperatura ambiente. 5 wherein R1 and Rx are as defined above, with a base such as KOH or NaOH at about room temperature to hydrolyze the ester to give the corresponding carboxylic acid (Rx is hydrogen) followed by the addition of NH3 in the presence of coupling agents, such as HATU, DIPEA and TBTU in a solvent, such as DMF, the reaction being carried out at approximately room temperature.

10 Los compuestos de fórmula IO pueden prepararse a partir del compuesto de formula IG por acetilación del grupo anilina con reactivos tales como cloruro de acetilo en un disolvente, tal como 1,2-DCE a aproximadamente 55 ºC. Después, la ciclación para dar el indazol deseado puede realizarse por tratamiento con nitrito sódico en ácido, por ejemplo ácido clorhídrico concentrado, generalmente en presencia de un codisolvente, tal como tolueno y agua aproximadamente a 0 ºC. The compounds of formula IO can be prepared from the compound of formula IG by acetylation of the aniline group with reagents such as acetyl chloride in a solvent, such as 1,2-DCE at about 55 ° C. Then, the cyclization to give the desired indazole can be carried out by treatment with sodium nitrite in acid, for example concentrated hydrochloric acid, generally in the presence of a co-solvent, such as toluene and water at about 0 ° C.

15 Cuando la síntesis de intermedios y materiales de partida no se describe, estos compuestos están disponibles en el mercado o pueden fabricarse a partir de compuestos disponibles en el mercado mediante procedimientos convencionales o por extensión de la síntesis que se ha descrito anteriormente, esquemas y Ejemplos en el presente documento. When the synthesis of intermediates and starting materials is not described, these compounds are commercially available or can be manufactured from commercially available compounds by conventional procedures or by extension of the synthesis described above, schemes and Examples. in the present document.

20 Los compuestos de fórmula I pueden convertirse en otros compuestos de formula I mediante procedimientos conocidos o por procedimientos descritos en la síntesis anterior, esquemas y Ejemplos en el presente documento. The compounds of formula I can be converted into other compounds of formula I by known procedures or by procedures described in the above synthesis, schemes and Examples herein.

Durante cualquiera de las secuencias sintéticas que se describen en el presente documento puede ser necesario y/o During any of the synthetic sequences described herein, it may be necessary and / or

25 deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas de interés. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M.; Wiley Interscience, 1999 y Kocienski, P. J. Protecting Groups, Thieme, 1994. Los grupos protectores pueden eliminarse en una fase posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando el grupo protector Boc (terc-butoxicarbonilo) o bencilcarbonilo está It is desirable to protect sensitive groups or reagents in any of the molecules of interest. This can be achieved by means of conventional protecting groups, such as those described in, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M .; Wiley Interscience, 1999 and Kocienski, P. J. Protecting Groups, Thieme, 1994. Protective groups can be removed at a convenient later stage using methods known in the art. For example, when the protecting group Boc (tert-butoxycarbonyl) or benzylcarbonyl is

30 presente, puede eliminarse mediante la adición de disolventes tales como, TFA, DCM y/o MeCN a aproximadamente la temperatura ambiente. El compuesto también puede hidrogenarse usando procedimientos convencionales, tales como tratamiento con un catalizador, tal como Pd/C, en un disolvente tal como metanol en una atmósfera de hidrógeno. También puede añadirse EtOAc en presencia de HCl y 1,4-dioxano para eliminar el grupo protector Boc o bencilcarbonilo, a aproximadamente la temperatura ambiente. In this case, it can be removed by the addition of solvents such as, TFA, DCM and / or MeCN at approximately room temperature. The compound can also be hydrogenated using conventional procedures, such as treatment with a catalyst, such as Pd / C, in a solvent such as methanol in a hydrogen atmosphere. EtOAc can also be added in the presence of HCl and 1,4-dioxane to remove the Boc or benzylcarbonyl protecting group, at about room temperature.

35 Los compuestos de esta invención se prepararon de acuerdo con los siguientes esquemas. Todas las variables de las formulas son como se han definido anteriormente. The compounds of this invention were prepared according to the following schemes. All the variables in the formulas are as defined above.

Cuando los compuestos de la presente invención tienen centros quirales, los enantiómeros pueden separarse en las When the compounds of the present invention have chiral centers, the enantiomers can be separated into the

40 mezclas racémicas mediante procedimientos de separación convencionales, tales como usando SFC, HPLC quiral o resolución con ácidos quirales. La separación puede realizarse en cualquier etapa del procedimiento fabricando los compuesto de formula I. Por lo tanto, la separación puede realizarse en la etapa final, o como alternativa, los intermedios pueden separarse y después utilizarse enantiómeros particulares en reacciones posteriores para producir los productos deseados. 40 racemic mixtures by conventional separation procedures, such as using CFS, chiral HPLC or resolution with chiral acids. The separation can be carried out at any stage of the process by manufacturing the compounds of formula I. Therefore, the separation can be carried out in the final stage, or alternatively, the intermediates can be separated and then used particular enantiomers in subsequent reactions to produce the desired products. .

45 Four. Five

Esquema 1 Scheme 1

Se muestra un procedimiento para sintetizar derivados de los compuestos de esta invención en el esquema 1, de esta manera se preparan los 2H-indazoles sustituidos usando una ruta sintética similar a la que se describe en el A procedure for synthesizing derivatives of the compounds of this invention is shown in scheme 1, in this way the substituted 2H-indazoles are prepared using a synthetic route similar to that described in the

50 documento WO 2005/066136. Tras la conversión inicial del derivado ácido 2-nitro-3-metilbenzoico en el éster correspondiente, la bromación radical del grupo metilo usando reactivos tales como N-bromosuccinimida y peróxido de benzoílo produce el derivado de bromuro bencílico clave. La oxidación de este bromuro bencílico para dar el benzaldehído correspondiente puede realizarse por ejemplo, usando el N-oxido de N-metilmorfolina y tamices moleculares. Tras la condensación del aldehído con una amina, el cierre del anillo puede realizarse por tratamiento 50 WO 2005/066136. After the initial conversion of the 2-nitro-3-methylbenzoic acid derivative into the corresponding ester, radical bromination of the methyl group using reagents such as N-bromosuccinimide and benzoyl peroxide produces the key benzyl bromide derivative. The oxidation of this benzyl bromide to give the corresponding benzaldehyde can be carried out, for example, using N-methylmorpholine N-oxide and molecular sieves. After condensation of the aldehyde with an amine, the closure of the ring can be performed by treatment

55 tratando el intermedio clave con azida sódica a temperatura elevada para introducir el átomo de nitrógeno final y la extrusión resultante de nitrógeno para proporcionar el anillo indazol. También puede añadirse una base, tal como lutidina a esta reacción. La conversión final de éster en la amida primaria produce los derivados deseados. Esto puede realizarse calentando el éster en una solución de amoniaco o por conversión en el ácido carboxílico correspondiente y después mediante el acoplamiento de amida. 55 treating the key intermediate with high temperature sodium azide to introduce the final nitrogen atom and the resulting nitrogen extrusion to provide the indazole ring. A base, such as lutidine, can also be added to this reaction. The final conversion of ester into the primary amide produces the desired derivatives. This can be done by heating the ester in an ammonia solution or by conversion to the corresponding carboxylic acid and then by amide coupling.

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Esquema 1 Scheme 1

10 Esquema 2 10 Scheme 2

A continuación se muestra una variación del esquema 1 en el esquema 2 y permite la introducción de sustituyentes en los núcleos de indazol. Cuando los derivados de ácido nitrobenzoico requeridos no están disponibles en el mercado pueden prepararse a través de nitración de los derivados de ácido benzoico correspondientes, por ejemplo, 15 usando nitrato potásico en ácido sulfúrico concentrado. Las manipulaciones sintéticas como se han descrito anteriormente permiten la formación de la anilina que puede ciclarse para dar el indazol por acetilación en primer lugar del indazol y ciclación con nitrito sódico en HCl ácido concentrado a 0 ºC. Como alternativa, la anilina puede diazotizarse con tetrafluoroborato de nitrosio y sal tetrafluoroborato de diazonio descompuesta a temperaturas elevadas para dar el derivado de dilfluorobenceno correspondiente mediante una reacción de Schiemann Below is a variation of scheme 1 in scheme 2 and allows the introduction of substituents into indazole nuclei. When the required nitrobenzoic acid derivatives are not commercially available, they can be prepared by nitration of the corresponding benzoic acid derivatives, for example, using potassium nitrate in concentrated sulfuric acid. Synthetic manipulations as described above allow the formation of aniline that can be cyclized to give indazole by first acetylation of indazole and cyclisation with sodium nitrite in concentrated HCl acid at 0 ° C. Alternatively, the aniline can be diazotized with nitrosium tetrafluoroborate and diazonium tetrafluoroborate salt decomposed at elevated temperatures to give the corresponding dilfluorobenzene derivative by a Schiemann reaction

20 (Precaución). Después la secuencia sintética tal como se ha descrito en esquema 1 permite la oxidación del grupo metil bencílico para dar el aldehído correspondiente y la elaboración de los derivados de indazol deseados por acoplamiento con una (hetero)anilida y ciclación con azida sódica. 20 (Caution). Then the synthetic sequence as described in scheme 1 allows the oxidation of the methyl benzyl group to give the corresponding aldehyde and the elaboration of the desired indazole derivatives by coupling with a (hetero) anilide and cyclisation with sodium azide.

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Esquema 2 Scheme 2

5 Esquema 3 5 Scheme 3

Un procedimiento alternativo implica la funcionalización del indazol en una etapa posterior como se muestra en el esquema 3. Aquí, el éster de indazol se convierte en primer lugar en la carboxamida correspondiente y se somete a sustitución aromática nucleófila del bromuro de fluoro(hetero)aromático. Esto permite la preparación de un derivado An alternative procedure involves the functionalization of indazole at a later stage as shown in scheme 3. Here, the indazole ester is first converted into the corresponding carboxamide and subjected to nucleophilic aromatic substitution of the aromatic (hetero) aromatic fluoro bromide . This allows the preparation of a derivative

10 de bromuro que puede entre acoplarse en condiciones de acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, usando tri(tercbutil)fosfina y Pd2(dba)3 como catalizador en presencia de una base, tal como carbonato sádico. Después, la conversión al resto piperidina deseado se realiza mediante una reacción de Fowler usando un cloruro de acilo, tal como CBz-Cl y un agente reductor, tal como NaBH4. La reacción de hidrogenación final puede producir los derivados de piperidina correspondientes. 10 of bromide that can be coupled under Suzuki coupling conditions, for example, using tri (tert-butyl) phosphine and Pd2 (dba) 3 as a catalyst in the presence of a base, such as sadic carbonate. Then, the conversion to the desired piperidine moiety is carried out by a Fowler reaction using an acyl chloride, such as CBz-Cl and a reducing agent, such as NaBH4. The final hydrogenation reaction can produce the corresponding piperidine derivatives.

15 fifteen

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Esquema 3 Scheme 3

5 Ensayo de PARP-1 SPA 5 PARP-1 SPA test

Los compuestos ejemplificados descritos en el presente documento se ensayaron en este ensayo y se descubrió que tenían un valor de CI50 de menos de 5 µM, particularmente menos de 50 M. The exemplified compounds described herein were tested in this assay and found to have an IC50 value of less than 5 µM, particularly less than 50 M.

10 Reactivos de Trabajo 10 Work Reagents

Tampón de ensayo: Tris 100 mM pH 8, MgCl2 4 mM, espermina 4 mM, KCI 200 mM, Nonidet P-40 0,04%. Mezcla Enzimática: Tampón de ensayo (12,5 µl), DTT 100 mM (0,5 µl), PARP-1 (5 nM, Trevigen 4668-500-01), H2O (hasta 35 µl). Assay buffer: 100 mM Tris pH 8, 4 mM MgCl2, 4 mM spermine, 200 mM KCI, 0.04% Nonidet P-40. Enzyme Blend: Test buffer (12.5 µl), 100 mM DTT (0.5 µl), PARP-1 (5 nM, Trevigen 4668-500-01), H2O (up to 35 µl).

15 Mezcla de Dinucleótido nicotinamida-adenina (NAD)/ ADN: [3H-NAD] (250 uCi/ml, 0,4 µl, Perkin-Elmer NET443H), NAD (1,5 mM, 0,05 µl, SIGMA N-1511), NAD biotinilado (250 µM, 0,03 µl, Trevigen 4670-500-01), timo de ternero activado (1 mg/ml, 0,05 µl, Amersham Biosciences 27-4575), H2O (hasta 10 µl). Mezcla de desarrollo: Perlas de estreptavidina SPA (5 mg/ml, Amersham Biosciences RPNQ 0007) disueltas en EDTA 500 mM. 15 Nicotinamide adenine Dinucleotide (NAD) / DNA mixture: [3H-NAD] (250 uCi / ml, 0.4 µl, Perkin-Elmer NET443H), NAD (1.5 mM, 0.05 µl, SIGMA N- 1511), biotinylated NAD (250 µM, 0.03 µl, Trevigen 4670-500-01), activated calf thymus (1 mg / ml, 0.05 µl, Amersham Biosciences 27-4575), H2O (up to 10 µl) . Development mixture: Streptavidin SPA beads (5 mg / ml, Amersham Biosciences RPNQ 0007) dissolved in 500 mM EDTA.

20 twenty

Diseño Experimental Experimental design

La reacción se realiza en una microplaca de 96 pocillos con un volumen final de 50 µl/pocillo. Añadir 5 µl de DMSO 5%/solución de compuesto, añadir mezcla de enzima (35 µl), comenzar la reacción añadiendo mezcla de NAD/ADN 25 (10 µl) e incubar durante 2 horas a TA. Detener la reacción añadiendo mezcla de desarrollo (25 µl) e incubar 15 minutos a TA. Medir usando un instrumento TOP COUNT de Packard. The reaction is carried out in a 96-well microplate with a final volume of 50 µl / well. Add 5 µl of 5% DMSO / compound solution, add enzyme mixture (35 µl), start the reaction by adding NAD / DNA mixture 25 (10 µl) and incubate for 2 hours at RT. Stop the reaction by adding development mixture (25 µl) and incubate 15 minutes at RT. Measure using a Packard TOP COUNT instrument.

Ensayo de Proliferación en células HeLa silenciadas para BRCA-1. Proliferation assay in silenced HeLa cells for BRCA-1.

30 Abreviaturas: 30 Abbreviations:

IMDM (Medio de Dulbecco Modificado por Iscove); RPMI (Medi Roswell Park Memorial Institute); MOI (multiplicidad de infección); GFP (proteína verde fluorescente); PBS (Solución Salina Tamponada con Fosfato); FCS (suero de ternero fetal); y DMEM (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco). IMDM (Dulbecco Medium Modified by Iscove); RPMI (Medi Roswell Park Memorial Institute); MOI (multiplicity of infection); GFP (green fluorescent protein); PBS (Phosphate Buffered Saline); FCS (fetal calf serum); and DMEM (Eagle Medium Modified by Dulbecco).

35 Los compuestos de la presente invención también se ensayaron en un ensayo antiproliferativo en células HeLa BRCA1wt y BRCA1-(shRNA) en pares coincidentes. El ensayo muestra que los inhibidores de PARP son capaces de mostrar selectividad con inhibición del crecimiento de las células deficientes en BRCA. Los compuestos mostraron CC50 menores de 5 µM en células deficientes en BRCA1 y una selectividad mayor de 10 veces sobre las The compounds of the present invention were also tested in an antiproliferative assay in HeLa BRCA1wt and BRCA1- (shRNA) cells in matching pairs. The assay shows that PARP inhibitors are capable of showing selectivity with growth inhibition of BRCA-deficient cells. The compounds showed CC50 less than 5 µM in BRCA1-deficient cells and a selectivity greater than 10 times over

40 células competentes para BRCA. 40 competent cells for BRCA.

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El ensayo se basa en la capacidad de las células vivas para convertir un colorante redox (resazurina) en un producto final fluorescente (resofurina). La cantidad de resofurina producida es directamente proporcional al número de células. The assay is based on the ability of living cells to convert a redox dye (resazurine) into a fluorescent final product (resofurin). The amount of resofurin produced is directly proportional to the number of cells.

5 Líneas celulares: 5 Cell lines:

HeLa shBRCA1-GFP – Estas son células HeLa transducidas a una MOI de 100 con un Lentivirus que contiene un ARNph frente a BRCA-1 y un casete de expresión para GFP. El silenciamiento de BRCA-1 es mayor del 80% según se evalúa mediante análisis de Taqman y las células expresan de forma estable GFP. HeLa shBRCA1-GFP - These are HeLa cells transduced to an MOI of 100 with a Lentivirus that contains an mRNA against BRCA-1 and an expression cassette for GFP. BRCA-1 silencing is greater than 80% as assessed by Taqman analysis and cells stably express GFP.

HeLa THM-GFP – Estas son células HeLa transducidas a una MOI de 100 con un vector de control que no expresa ningún ARNph. HeLa THM-GFP - These are HeLa cells transduced to an MOI of 100 with a control vector that does not express any mRNA.

Protocolo Protocol

15 -Sembrar 300 células/pocillo en placa negra de 96 pocillos en 90µl de Medio de cultivo*: -Incubar 4 horas a 37 ºC, CO2 5% -Añadir 10 µl/pocillo del compuesto 10X (DMSO 5% en H2O) -Incubar durante 168 horas a 37 ºC, CO2 5 % -Añadir 10 µl de solución Celltiter Blue (Promega, G8081) prediluida 1:1 en PBS1x -Incubar la mezcla durante 45’ a 37 ºC, CO2 5 % -Incubar 15’ a TA en la oscuridad -Leer la placa en el fluorímetro ex: 550 nm; em: 590 nm 15 -Seed 300 cells / well in 96-well black plate in 90µl of Culture Medium *: -Include 4 hours at 37 ° C, 5% CO2 -Add 10 µl / well of 10X compound (5% DMSO in H2O) -Include for 168 hours at 37 ° C, 5% CO2 -Add 10 µl of Celltiter Blue solution (Promega, G8081) prediluted 1: 1 in PBS1x -Include the mixture for 45 'at 37 ° C, 5% CO2 -Include 15' at RT in Darkness - Read the plate on the fluorometer ex: 550 nm; em: 590 nm

25 *Medio de Cultivo: DMEM (GIBCO, 41966-029), FCS 10% (GIBCO, 10106-169), Penicilina-Estreptomicina 0,1 mg/ml (GIB-CO, 15140-114), L-Glutamina 2mM (GIBCO, 3042190) 25 * Culture Medium: DMEM (GIBCO, 41966-029), FCS 10% (GIBCO, 10106-169), Penicillin-Streptomycin 0.1 mg / ml (GIB-CO, 15140-114), 2mM L-Glutamine ( GIBCO, 3042190)

Ensayo de Proliferación en líneas celulares deficientes en BRCA de forma natural. Proliferation assay in BRCA-deficient cell lines naturally.

También se demostró que los compuestos de la presente invención inhiben la proliferación de líneas celulares deficientes en BRCA-1 (MDA-MB-436) y BRCA-2 (CAPAN-1) de forma natural con CC50 menores de 5 micromolar. It was also shown that the compounds of the present invention inhibit the proliferation of cell lines deficient in BRCA-1 (MDA-MB-436) and BRCA-2 (CAPAN-1) naturally with CC50 less than 5 micromolar.

Ensayo de Proliferación Proliferation Assay

35 Las células se siembran en una placa de 96 pocillos a 700 células/pocillo en 100 µl del medio apropiado/pocillo*. Al día siguiente, se añaden diluciones en serie del compuesto en un volumen final de 200 µl/pocillo. Cada dilución se ensaya por triplicado. Seis días después, se estima la viabilidad celular usando Ensayo de Viabilidad Celular CellTiter-Blue de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Promega). Las placas se leen en el lector de microplaca Fusion Alpha (Packard Bioscience). The cells are seeded in a 96-well plate at 700 cells / well in 100 µl of the appropriate medium / well *. The next day, serial dilutions of the compound are added in a final volume of 200 µl / well. Each dilution is tested in triplicate. Six days later, cell viability is estimated using CellTiter-Blue Cell Viability Test according to the manufacturer's instructions (Promega). The plates are read in the Fusion Alpha microplate reader (Packard Bioscience).

Para líneas celulares de baja proliferación (es decir CAPAN-1), la proliferación se ensaya 14 días después de añadir los compuestos y cambiar el medio una vez el día 7 (se aspiran 170 µl de medio por pocillo y se reemplazan con 170 µl de medio fresco que contiene los compuestos). For low proliferation cell lines (ie CAPAN-1), proliferation is tested 14 days after adding the compounds and changing the medium once on day 7 (170 µl of medium is aspirated per well and replaced with 170 µl of fresh medium containing the compounds).

45 * Medio de Cultivo: 45 * Culture Medium:

MDA-MB-436: RPMI (GIBCO), FBS 10 % (CO2 5%) MDA-MB-436: RPMI (GIBCO), FBS 10% (CO2 5%)

CAPON-1: IMDM (GIBCO), FBS 20 % (CO25%) CAPON-1: IMDM (GIBCO), FBS 20% (CO25%)

Los compuestos ensayados en un modelo in vivo de oncología mostraron un nivel significativo de actividad. The compounds tested in an in vivo model of oncology showed a significant level of activity.

EJEMPLO PREPARATIVO PREPARATION EXAMPLE

EJEMPLO A EXAMPLE A

55 55

2-Fenil-2H-indazol-7-carboxamida (A6) 2-Phenyl-2H-indazol-7-carboxamide (A6)

Etapa 1: 3-Metil-2-nitrobenzoato de metilo (A1) Stage 1: methyl 3-methyl-2-nitrobenzoate (A1)

A una suspensión de ácido 3-metil-2-nitro-benzoico (1,0 equiv.) en MeOH (0,4 M) a 0 ºC se le añadió gota a gota AcCl (3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a reflujo. El disolvente se redujo al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó varias veces con una solución ac. sat. de NaHCO3 y salmuera y se secó (Na2SO4). La evaporación del disolvente dio (A1) en forma de un sólido de color blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 7,86 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,53-7,42 (2H, m), 3,89 (3H, s), To a suspension of 3-methyl-2-nitro-benzoic acid (1.0 equiv.) In MeOH (0.4 M) at 0 ° C was added dropwise AcCl (3.0 equiv.). The reaction mixture was stirred for 20 h at reflux. The solvent was reduced in vacuo and the residue was dissolved in EtOAc, washed several times with an aq solution. sat. NaHCO3 and brine and dried (Na2SO4). Evaporation of the solvent gave (A1) as a white solid that was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 7.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.53-7.42 (2H, m), 3.89 (3H, s),

65 2,36 (3H, s). EM (EN) C9H9NO4 requiere: 195, observado: 218 (M+Na)+. 65 2.36 (3H, s). MS (ES) C9H9NO4 requires: 195, observed: 218 (M + Na) +.

imagen43image43

Etapa 2: 3-(Bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo (A2) Stage 2: 3- (Bromomethyl) -2-methyl nitrobenzoate (A2)

Una mezcla de (A1) (1,0 equiv.), (BzO)2 (0,06 equiv.) y NBS (1,18 equiv.) en CCl4 (0,2 M con respecto a A1) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 12 h. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con DCM, se concentró a A mixture of (A1) (1.0 equiv.), (BzO) 2 (0.06 equiv.) And NBS (1.18 equiv.) In CCl4 (0.2 M with respect to A1) was heated to reflux in an atmosphere of N2 for 12 h. The mixture was cooled to RT, diluted with DCM, concentrated to

5 presión reducida mientras se cargaba seca sobre SiO2. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 usando 10:90 de EtOAc/éter de petróleo, produciendo el (A2) deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 7,93 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,43 (2H, s), 3,88 (3H, s). EM (EN) C9H8BrNO4 requiere: 273: 275, observado: 242:244 (M-MeO)+, 227:229 (M-NO2)+. 5 reduced pressure while charging dry on SiO2. The residue was purified by flash column chromatography on SiO2 using 10:90 EtOAc / petroleum ether, yielding the desired (A2) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 7.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.43 (2H, s), 3.88 (3H, s). MS (ES) C9H8BrNO4 requires: 273: 275, observed: 242: 244 (M-MeO) +, 227: 229 (M-NO2) +.

10 10

Etapa 3: 3-Formil-2-nitrobenzoato de metilo (A3) Stage 3: methyl 3-Formyl-2-nitrobenzoate (A3)

A una mezcla de (A2) (1,0 equiv.) y 4 Å de tamices mol. (15 g) en MeCN (0,2 M) a TA se le añadió NMMO (2,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h en una atmósfera de N2. Después, la mezcla se diluyó con To a mixture of (A2) (1.0 equiv.) And 4 Å of sieves mol. (15 g) in MeCN (0.2 M) at RT NMMO (2.0 equiv.) Was added and the reaction mixture was stirred for 1.5 h under an N2 atmosphere. Then, the mixture was diluted with

15 EtOAc, se filtró y el filtrado se lavó con H2O, HCl 1 N y salmuera y se secó (Na2SO4). La evaporación del disolvente dio (A3) en forma de un sólido de color blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 9,96 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,9 Hz), 3,93 (3H, s). EM (EN) C9H7NO5 requiere: 209, observado: 208 (M-H) -. EtOAc was filtered and the filtrate was washed with H2O, 1N HCl and brine and dried (Na2SO4). Evaporation of the solvent gave (A3) as a white solid that was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 9.96 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.93 (3H, s). MS (ES) C9H7NO5 requires: 209, observed: 208 (M-H) -.

20 Etapa 4: 2-Nitro-3-[(fenilimino)metil]benzoato de metilo (A4) 20 Stage 4: 2-Nitro-3 - [(phenylimino) methyl] methyl benzoate (A4)

Una mezcla de (A3) (1,0 equiv.) y anilina (1,05 equiv.) en EtOH (0,2 M) se agitó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de N2 durante 2 h hasta que el análisis por TLC reveló que se había completado la reacción (Hexano/EtOAc = 75:25). La evaporación del disolvente dio (A4) en forma de un sólido de color blanco que se usó A mixture of (A3) (1.0 equiv.) And aniline (1.05 equiv.) In EtOH (0.2 M) was stirred at reflux temperature under an atmosphere of N2 for 2 h until analysis by TLC revealed that the reaction was complete (Hexane / EtOAc = 75:25). Evaporation of the solvent gave (A4) as a white solid that was used

25 en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 8,51 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,41 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,94 (3H, s). 25 in the next stage without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 8.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.94 (3H, s).

Etapa 5: 2-Fenil-2H-indazol-7-carboxilato de metilo (A5) Stage 5: methyl 2-Phenyl-2H-indazol-7-carboxylate (A5)

30 Una mezcla de (A4) (1,0 equiv.) y NaN3 (1,05 equiv.) en DMF seca (0,3 M) se agitó a 90 ºC durante una noche en una atmósfera de N2. El producto en bruto se redujo al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo de 10:90 a 40:60, produciendo el (A5) deseado en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3 300 K) δ 8,50 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,0 A mixture of (A4) (1.0 equiv.) And NaN3 (1.05 equiv.) In dry DMF (0.3 M) was stirred at 90 ° C overnight in an N2 atmosphere. The crude product was reduced in vacuo and the residue was purified by flash column chromatography on silica using a gradient of EtOAc / petroleum ether from 10:90 to 40:60, yielding the desired (A5) as an oil of Dun. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 300 K) δ 8.50 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.0

35 Hz), 7,96-7,90 (3H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,4 Hz), 4,03 (3H, s). EM (EN) C15H12N2O2 requiere: 252, observado: 253 (M+H)+. 35 Hz), 7.96-7.90 (3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7 , 15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.03 (3H, s). MS (ES) C15H12N2O2 requires: 252, observed: 253 (M + H) +.

Etapa 6: 2-Fenil-2H-indazol-7-carboxamida (A6) Stage 6: 2-Phenyl-2H-indazol-7-carboxamide (A6)

40 El éster (A5) se calentó en una mezcla de THF y una solución ac. al 32% de NH3 a 70 ºC durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. Los disolventes se redujeron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo de 30:70 a 50:50, produciendo el (A6) deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 9,33 (1H, s), 8,56 (1H, s a), 8,16 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,08-8,00 (2H, m), 7,88 (1H, s a), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, t, 7,4 Hz), 7,27 (1H, t, The ester (A5) was heated in a mixture of THF and an aq solution. 32% NH3 at 70 ° C overnight in a tightly sealed tube. The solvents were reduced in vacuo and the residue was purified by flash column chromatography on silica using a gradient of EtOAc / petroleum ether from 30:70 to 50:50, yielding the desired (A6) as a white solid. . 1H NMR (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 9.33 (1H, s), 8.56 (1H, sa), 8.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.08- 8.00 (2H, m), 7.88 (1H, sa), 7.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, t, 7.4 Hz), 7, 27 (1H, t,

45 J = 7,9 Hz). EM (EN) C14H11N3O requiere: 237, observado: 238 (M+H)+. 45 J = 7.9 Hz). MS (ES) C14H11N3O requires: 237, observed: 238 (M + H) +.

EJEMPLOS REPRESENTATIVOS REPRESENTATIVE EXAMPLES

EJEMPLO 1 EXAMPLE 1

50 fifty

Cloruro de 3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio (B4) 3- {4- [7- (aminocarbonyl) -2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium chloride (B4)

Etapa 1: 3-[4-({-[3-(Metoxicarbonil)-2-nitrofenil]metileno}amino)fenil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (B1) Step 1: 3- [4 - ({- [3- (Methoxycarbonyl) -2-nitrophenyl] methylene} amino) phenyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (B1)

55 (B1) se preparó siguiendo el procedimiento general indicado para el Ejemplo Preparativo A, etapa 4 usando A3 y 3(4-aminofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo hasta que el análisis por TLC reveló que se había completado la reacción (éter de petróleo:EtOAc = 4:1) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 55 (B1) was prepared following the general procedure indicated for Preparative Example A, step 4 using A3 and 3-4-aminophenyl piperidine-1-carboxylate until TLC analysis revealed that the reaction was complete (petroleum ether: EtOAc = 4: 1) and was used in the next step without further purification.

60 Etapa 2: 2-{4-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxilato de metilo (B2) 60 Stage 2: 2- {4- [1- (tert-Butoxycarbonyl) piperidin-3-yl] phenyl} -2H-indazol-7-methyl carboxylate (B2)

(B2) se preparó siguiendo el procedimiento general indicado para el Ejemplo Preparativo A etapa 5 y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de EtOAc al 2040%/éter de petróleo, produciendo el (B2) deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, (B2) was prepared following the general procedure indicated for Preparative Example A step 5 and the crude product was purified by flash column chromatography on silica using a gradient of 2040% EtOAc / petroleum ether, yielding the desired (B2) in the form of a yellow solid. 1H NMR (400 MHz,

65 CDCl3, 300 K) δ 8,51 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,30-4,10 (2H, m), 4,00 (3H, s), 2,85-2,70 (3H, m), 2,11-2,03 (1H, m), 1,83-1,75 (1H, m), 1,73-1,53 (2H, m solapado a la señal de H2O), 1,48 (9H, s). EM (EN) C25H29N3O4 requiere: 435, observado: 436 (M+H)+. 65 CDCl3, 300 K) δ 8.51 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7, 91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.30- 4.10 (2H, m), 4.00 (3H, s), 2.85-2.70 (3H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.83-1, 75 (1H, m), 1.73-1.53 (2H, m overlapped with the H2O signal), 1.48 (9H, s). MS (ES) C25H29N3O4 requires: 435, observed: 436 (M + H) +.

imagen44image44

5 Etapa 3: 3-{4-[7-(Aminocarbonil)-2H-indazo]-2-il)fenil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (B3) Step 3: 3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -2H-indazo] -2-yl) phenyl} piperidine-1-carboxylate tert-butyl (B3)

(B2) se calentó en NH3 7 N en MeOH (0,1 M) en un tubo cerrado herméticamente durante 2 días a 60 ºC. Los disolventes se redujeron al vacío y el producto en bruto se purificó por trituración con Et2O, dando el (B3) deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 9,04 (1H, s a), 8,51 (1H, s), 8,31 (1H, d, (B2) was heated in 7 N NH3 in MeOH (0.1 M) in a sealed tube for 2 days at 60 ° C. The solvents were reduced in vacuo and the crude product was purified by trituration with Et2O, giving the desired (B3) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 9.04 (1H, s a), 8.51 (1H, s), 8.31 (1H, d,

10 J = 6,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31-7,22 (1H, m solapado a la señal de CDCl3), 5,95 (1H, s a), 4,40-4,05 (2H, m), 2,90-2,70 (3H, m), 2,15-2,00 (1H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,751,50 (2H, m solapado a la señal de H2O), 1,48 (9H, s). EM (EN) C24H28N4O3 requiere: 420, observado: 421 (M+H)+. 10 J = 6.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.22 (1H, m overlapped to the CDCl3 signal), 5.95 (1H, sa), 4.40-4.05 (2H, m), 2, 90-2.70 (3H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1,751.50 (2H, m overlapped to the H2O signal ), 1.48 (9H, s). MS (ES) C24H28N4O3 requires: 420, observed: 421 (M + H) +.

Etapa 4: Cloruro de 3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio (B4) Stage 4: 3- {4- [7- (aminocarbonyl) -2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium chloride (B4)

15 A una solución agitada de (B3) (1,0 equiv.) en EtOAc (0,2 M) se le añadió una solución de HCl 4 N/1,4-dioxano (10,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por la trituración con Et2O, produciendo el (B4) deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 300 K) δ 9,32 (1H, s), 9,12 (1H, s a), 8,87 (1H, s a), 8,55 (1H, s a), 8,13 (2H, d, J =8,6 To a stirred solution of (B3) (1.0 equiv.) In EtOAc (0.2 M) was added a solution of 4 N HCl / 1,4-dioxane (10.0 equiv.) And the mixture of reaction was stirred at RT for 3 h. The solvent was evaporated under reduced pressure and the crude product was purified by trituration with Et2O, yielding the desired (B4) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 300 K) δ 9.32 (1H, s), 9.12 (1H, sa), 8.87 (1H, sa), 8.55 (1H, sa), 8 , 13 (2H, d, J = 8.6

20 Hz), 8,06 (1H, J = 7,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, s a), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,4, 7,0 Hz), 3,43-3,27 (2H, m), 3,17-3,03 (2H, m), 3,00-2,85 (1H, m), 2,00-1,70 (4H, m). EM (EN) C19H21ClN4O requiere: 320, observado: 321 (M+H)+. 20 Hz), 8.06 (1H, J = 7.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, sa), 7.55 (2H, d , J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 7.0 Hz), 3.43-3.27 (2H, m), 3.17-3.03 ( 2H, m), 3.00-2.85 (1H, m), 2.00-1.70 (4H, m). MS (ES) C19H21ClN4O requires: 320, observed: 321 (M + H) +.

EJEMPLO 2 EXAMPLE 2

25 2-{4-[(3R)-Piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida (C1) y 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7carboxamida (C2) 2- {4 - [(3R) -Piperidin-3-yl] phenyl} -2H-indazol-7-carboxamide (C1) and 2- {4 - [(3S) -piperidin-3-yl] phenyl} - 2H-indazol-7carboxamide (C2)

El ejemplo 1, B4 se separó por SFC quiral (columna: Chiralpak AS-H, 1 x 25 mm, flujo: 10 ml/min, Tcol: 35C, Pcol: 100 Example 1, B4 was separated by chiral SFC (column: Chiralpak AS-H, 1 x 25 mm, flow: 10 ml / min, Tcol: 35C, Pcol: 100

30 bar, modificador: 55% (1PrOH + Et2NH al 4%)), usando CO2 como eluyente supercrítico, produciendo ambos enantiómeros puros. 30 bar, modifier: 55% (1PrOH + 4% Et2NH)), using CO2 as a supercritical eluent, producing both pure enantiomers.

El primer enantiómero eluido (C1), tiempo de retención (SFC): 4,80 min, se obtuvo en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9,28 (s, 1H), 8,57 (s a, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,04 (d, 2H, J = The first eluted enantiomer (C1), retention time (SFC): 4.80 min, was obtained as a white powder. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9.28 (s, 1H), 8.57 (sa, 1H), 8.06 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8, 04 (d, 2H, J =

35 8,4 Hz), 7,88 (s a, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,4, 7,2 Hz), 3,08-2,94 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,64-2,52 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,75-1,47 (m, 4H). EM (EN) G19H20N4O requiere: 320, observado: 321 (M+H)+. La base libre se convirtió en cloruro de (3R)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio y la rotación óptica se midió: [α]20D = +133,3 (c 0,15 , MeOH). 8.4 Hz), 7.88 (sa, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz ), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 1.98-1.90 (m , 1H), 1.75-1.47 (m, 4H). MS (ES) G19H20N4O requires: 320, observed: 321 (M + H) +. The free base was converted to (3R) -3- {4- [7- (aminocarbonyl) -2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium chloride and the optical rotation was measured: [α] 20D = +133, 3 (c 0.15, MeOH).

40 El segundo enantiómero eluido (C2), tiempo de retención (SFC): 6,51 min, se obtuvo en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9,28 (s, 1H), 8,57 (s a, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,88 (s a, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,4, 7,2 Hz), 3,08-2,94 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,64-2,52 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,75-1,47 (m, 4H). EM (EN) C19H20N4O requiere: 320, observado: 321 (M+H)+. La base libre se convirtió en cloruro de (3S)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil)piperidinio y se midió la The second eluted enantiomer (C2), retention time (SFC): 6.51 min, was obtained as a white powder. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9.28 (s, 1H), 8.57 (sa, 1H), 8.06 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8, 04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.88 (sa, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 8 , 4, 7.2 Hz), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 1, 98-1.90 (m, 1H), 1.75-1.47 (m, 4H). MS (ES) C19H20N4O requires: 320, observed: 321 (M + H) +. The free base was converted to (3S) -3- {4- [7- (aminocarbonyl) -2H-indazol-2-yl] phenyl) piperidinium chloride and the

45 rotación óptica: [α]20D =-137,9 ( c 0,145 , MeOH). 45 optical rotation: [α] 20D = -137.9 (c 0.145, MeOH).

EJEMPLO 3 EXAMPLE 3

Trifluoroacetato de 3-{4-[7-(aminocarbonil)-5-fluoro-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio (D4) 3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -5-fluoro-2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium trifluoroacetate (D4)

50 fifty

Etapa 1: 5-Fluoro-1H-indazol-7-carboxilato de metilo (D1) Stage 1: methyl 5-Fluoro-1H-indazol-7-carboxylate (D1)

A una solución de Ejemplo 4, E3 (1,0 equiv.) en 1,2-dicloroetano (0,1 M) se le añadió AcCl (5 equiv.) y se calentó a 55 ºC durante 2 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. To a solution of Example 4, E3 (1.0 equiv.) In 1,2-dichloroethane (0.1 M) was added AcCl (5 equiv.) And heated at 55 ° C for 2 h. Then, the solvent was removed under reduced pressure.

55 El sólido de color blanco se disolvió en tolueno/agua (5/1, 0,1 M). La solución se enfrió a 0 ºC y se añadió HCl (10 equiv., 37%). Después, se añadió lentamente y en porciones NaNO2 (10 equiv.) y la mezcla se agitó durante 3 h a 0 ºC. La fase orgánica se lavó con agua (3 x), se secó sobre MgSO4 y el disolvente se retiró a presión reducida. The white solid was dissolved in toluene / water (5/1, 0.1 M). The solution was cooled to 0 ° C and HCl (10 equiv., 37%) was added. Then, NaNO2 (10 equiv.) Was added slowly and portionwise and the mixture was stirred for 3 h at 0 ° C. The organic phase was washed with water (3 x), dried over MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure.

60 Después, la solución amarilla en tolueno (0,1 M) se calentó durante 2 h a 90 ºC. La evaporación de tolueno proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color rojo. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 13,37 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 2,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 2,5 Hz), 3,66 (3H, s). EM (EN+) C9H7FN2O2 requiere: 194, observado: 195 (M+H)+. 60 Next, the yellow solution in toluene (0.1 M) was heated for 2 h at 90 ° C. Evaporation of toluene provided the desired product as a red solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 13.37 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz), 3.66 (3H, s). MS (ES +) C9H7FN2O2 requires: 194, observed: 195 (M + H) +.

65 65

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Etapa 2: 5-Fluoro-1H-indazol-7-carboxamida (D2) Stage 2: 5-Fluoro-1H-indazol-7-carboxamide (D2)

(D1) se disolvió en dioxano/agua (1/1, 0,1 M) y se añadió KOH (1,5 equiv.). Después de agitar 12 h a TA, los disolventes se retiraron a presión reducida. El sólido de color blanco se usó sin purificación para el acoplamiento 5 posterior. (D1) was dissolved in dioxane / water (1/1, 0.1 M) and KOH (1.5 equiv.) Was added. After stirring 12 h at RT, the solvents were removed under reduced pressure. The white solid was used without purification for subsequent coupling.

El ácido carboxílico se disolvió en DMF (0,1 M) y se añadió TBTU (1,5 equiv.) a 0 ºC. Después de 15 min, se añadieron DIPEA (2,0 equiv.) y amoniaco (3,0 equiv., 0,5 M en dioxano) y la mezcla se agitó 36 h a TA. Se añadió EtOAc y la fase orgánica se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (3 x) y salmuera (2 x). La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 1-20%/DCM, produciendo (D2) en forma de un sólido de color blanco. EM (EN+) C8H6FN3O requiere: 179, observado: 180 (M+H)+. The carboxylic acid was dissolved in DMF (0.1 M) and TBTU (1.5 equiv.) Was added at 0 ° C. After 15 min, DIPEA (2.0 equiv.) And ammonia (3.0 equiv., 0.5 M in dioxane) were added and the mixture was stirred 36 h at RT. EtOAc was added and the organic phase was washed with an aq solution. sat. NaHCO3 (3 x) and brine (2 x). The organic phase was dried and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography using 1-20% MeOH / DCM, yielding (D2) as a white solid. MS (ES +) C8H6FN3O requires: 179, observed: 180 (M + H) +.

Etapa 3: 2-(4-Bromofenil)-5-fluoro-2H-indazol-7-carboxamida (D3) Stage 3: 2- (4-Bromophenyl) -5-fluoro-2H-indazol-7-carboxamide (D3)

15 A una solución de D2 (1,0 equiv.) en DMF (0,2 M) K2CO3 (1,3 equiv.) y 4-bromofluorobenceno (10,0 equiv.) se le añadieron y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de microondas a 180 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera; se secó (Na2SO4). La evaporación del disolvente dio (D3) que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5070%/éter de petróleo, obteniendo el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9,34 (1H, s), 8,50 (1H, s a), 8,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,03 (1H, s a), 7,90-7,80 (4H, m). EM (EN+) C14H9BrFN3O requiere: 334/336, observado: 335/337 (M+H)+. To a solution of D2 (1.0 equiv.) In DMF (0.2 M) K2CO3 (1.3 equiv.) And 4-bromofluorobenzene (10.0 equiv.) Were added and the reaction mixture was heated under microwave conditions at 180 ° C for 20 min. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc. The organic phase was washed with brine; dried (Na2SO4). Evaporation of the solvent gave (D3) which was purified by chromatography on silica gel eluting with 5070% EtOAc / petroleum ether, obtaining the title compound as a yellow powder. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9.34 (1H, s), 8.50 (1H, sa), 8.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8, 03 (1H, sa), 7.90-7.80 (4H, m). MS (ES +) C14H9BrFN3O requires: 334/336, observed: 335/337 (M + H) +.

Etapa 4: 5-Fluoro-2-(4-piridin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida (D4) Stage 4: 5-Fluoro-2- (4-pyridin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide (D4)

25 Una mezcla de (D3) (1,0 equiv.) y ácido piridina-3-borónico (1,3 equiv.) en DMF (1,0 M) junto con una solución 2 N A mixture of (D3) (1.0 equiv.) And pyridine-3-boronic acid (1.3 equiv.) In DMF (1.0 M) together with a 2 N solution

--

de Na2CO3 (2,0 equiv.) se desgasificó con una corriente de Ar durante 30 min. Se añadieron tBu3PH+ BF4 (0,05 equiv.) y Pd2(dba)3 (0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 48 h. La mezcla se enfrió a TA, se añadió DCM y la fase orgánica se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y salmuera y se secó (Na2SO4). La solución se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50-90%/éter de petróleo y después MeOH al 10%/DCM, obteniendo el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9,40 (1H, s), 9,01 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,63 (1H, dd, J =4,8, 1,6 Hz), 8,57 (1H, s a), 8,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,10 (1H, s a), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88-7,82 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz). EM (EN) C19H13FN4O requiere: 332, observado: 333 (M+H+). Na2CO3 (2.0 equiv.) was degassed with an Ar current for 30 min. TBu3PH + BF4 (0.05 equiv.) And Pd2 (dba) 3 (0.05 equiv.) Were added and the reaction mixture was heated at 90 ° C for 48 h. The mixture was cooled to RT, DCM was added and the organic phase was washed with an aq solution. sat. NaHCO3 and brine and dried (Na2SO4). The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 50-90% EtOAc / petroleum ether and then 10% MeOH / DCM, obtaining the title compound as a powder of yellow color. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9.40 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 4 , 8, 1.6 Hz), 8.57 (1H, sa), 8.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, sa), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88-7.82 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7, 8, 4.8 Hz). MS (ES) C19H13FN4O requires: 332, observed: 333 (M + H +).

35 35

Etapa 5: 3-{4-[7-(Aminocarbonil)-5-fluoro-2H-indazol-2-il]fenil}piperidina-1-carboxilato de bencilo (D5) Step 5: 3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -5-fluoro-2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidine-1-carboxylate benzyl (D5)

A una solución agitada de (D4) en MeOH seco (0,2 M) se le añadió NaBH4 (1,2 equiv.) y después gota a gota Cbz-Cl (1,2 equiv.) a -65 ºC. La reacción se dejó alcanzar la TA durante una noche y después se interrumpió con H2O. Se concentró MeOH a presión reducida y se añadió EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y se secó (Na2SO4). La evaporación del disolvente dio (D5) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (EN) C27H25FN4O3 requiere: 472, observado: 473 (M+H+). To a stirred solution of (D4) in dry MeOH (0.2 M) was added NaBH4 (1.2 equiv.) And then dropwise Cbz-Cl (1.2 equiv.) At -65 ° C. The reaction was allowed to reach RT overnight and then was interrupted with H2O. MeOH was concentrated under reduced pressure and EtOAc was added. The organic phase was washed with an ac solution. sat. NaHCO3 and dried (Na2SO4). Evaporation of the solvent gave (D5) which was used in the next step without further purification. MS (ES) C27H25FN4O3 requires: 472, observed: 473 (M + H +).

Etapa 6: Trifluoroacetato de 3-{4-[7-(aminocarbonil)-5-fluoro-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio (D6) Step 6: 3- {4- [7- (aminocarbonyl) -5-fluoro-2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium trifluoroacetate (D6)

45 A una solución de (D5) (1,0 equiv.) en MeOH (0,2 M) se le añadieron Pd al 10%/C (0,05 equiv.) y HCl (1,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) durante 48 h. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando (D6) que se purificó por RP-HPLC de fase inversa (columna: C18), usando H2O (TFA al 0,1%) y MeCN (TFA al 0,1%) como eluyentes, las fracciones deseadas se liofilizaron, proporcionando el compuesto del título (D6) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3CN, 300 K) δ 9,28 (1H, s), 8,89 (1H, s a), 8,60-8,50 (2H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, s a), 7,90-7,70 (2H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,40-3,30 (2H, m), 3,20-2,80 (3H, m), 2,00,1,90 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m), EM (EN) C19H19FN4O requiere: 338, observado: 339 (M+H+). To a solution of (D5) (1.0 equiv.) In MeOH (0.2 M) was added 10% Pd / C (0.05 equiv.) And HCl (1.0 equiv.) And the Reaction mixture was stirred under an atmosphere of H2 (1 atm) for 48 h. Then, the mixture was filtered through Celite and the solvent was removed in vacuo to provide (D6) which was purified by reverse phase RP-HPLC (column: C18), using H2O (0.1% TFA) and MeCN. (0.1% TFA) as eluents, the desired fractions were lyophilized to provide the title compound (D6) as a white powder. 1H NMR (400 MHz, CD3CN, 300 K) δ 9.28 (1H, s), 8.89 (1H, sa), 8.60-8.50 (2H, m), 8.13 (2H, d , J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, sa), 7.90-7.70 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.40 -3.30 (2H, m), 3.20-2.80 (3H, m), 2.00.1.90 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), MS (EN) C19H19FN4O requires: 338, observed: 339 (M + H +).

55 EJEMPLO 4 55 EXAMPLE 4

Trifluoroacetato de 5-fluoro-2-(3-fluoro-4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida (E6) 5-Fluoro-2- (3-fluoro-4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide trifluoroacetate (E6)

Etapa 1: Ácido 5-fluoro-3-metil-2-nitrobenzoico (E1) Stage 1: 5-Fluoro-3-methyl-2-nitrobenzoic acid (E1)

A una solución de ácido 3-fluoro-5-metilbenzoico (1,0 equiv.) en H2SO4 conc. se le añadió lentamente KNO3 (1,1 equiv.) a 0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se vertió lentamente en agua enfriada con hielo. Después de agitar hasta que el hielo se fundió por completo, el precipitado blanco se filtró, se lavó con agua fría y se secó a presión reducida. El sólido de color blanco se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. RMN 1H To a solution of 3-fluoro-5-methylbenzoic acid (1.0 equiv.) In conc. H2SO4. KNO3 (1.1 equiv.) was added slowly at 0 ° C. The mixture was stirred at RT for 1 h and then slowly poured into ice-cold water. After stirring until the ice melted completely, the white precipitate was filtered, washed with cold water and dried under reduced pressure. The white solid was used without further purification for the next step. 1H NMR

65 (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 14,08 (1H, s a), 7,65 (2H, m), 2,30 (3H, s). 65 (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 14.08 (1H, s a), 7.65 (2H, m), 2.30 (3H, s).

imagen46image46

Etapa 2: 5-Fluoro-3-metil-2-nitrobenzoato de metilo (E2) Stage 2: methyl 5-Fluoro-3-methyl-2-nitrobenzoate (E2)

A una solución de (E1) y carbonato de cesio (1,5 equiv.) en DMF (0,25 M) a TA se le añadió yoduro de metilo (1,0 equiv.). Después de que la mezcla se agitara durante 18 h, se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc. La 5 fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El sólido de color amarillo se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 7,63 (2H, m), 3,83 (3H, s), 2,29 (3H, s). To a solution of (E1) and cesium carbonate (1.5 equiv.) In DMF (0.25 M) at RT was added methyl iodide (1.0 equiv.). After the mixture was stirred for 18 h, brine was added and the mixture was extracted with EtOAc. The organic phase was dried (Na2SO4) and concentrated under reduced pressure. The yellow solid was used in the next step without purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 7.63 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.29 (3H, s).

Etapa 3: 2-Amino-5-fluoro-3-metilbenzoato de metilo (E3) Stage 3: methyl 2-Amino-5-fluoro-3-methylbenzoate (E3)

10 Una mezcla de (E2) (1,0 equiv.) y Pd/C (10% p/p) en MeOH (0,25 M) se agitó durante 3 d a TA en una atmósfera de H2 (1 atm). La mezcla se filtró a través de Celite® y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido de color blanco se usó sin purificación adicional en la etapa posterior. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 7,29 (1H, dd, J = 9,5 Hz, J = 3,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 9,5 Hz, J = 3,0 Hz), 6,36 (2H, s a), 3,78 (3H, s), 2,11 (3H, s). A mixture of (E2) (1.0 equiv.) And Pd / C (10% w / w) in MeOH (0.25 M) was stirred for 3 d at RT under an atmosphere of H2 (1 atm). The mixture was filtered through Celite® and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The white solid was used without further purification in the subsequent step. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 7.29 (1H, dd, J = 9.5 Hz, J = 3.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.5 Hz, J = 3.0 Hz), 6.36 (2H, sa), 3.78 (3H, s), 2.11 (3H, s).

15 Etapa 4: 2,5-Difluoro-3-metilbenzoato de metilo (E4) Step 4: Methyl 2,5-Difluoro-3-methylbenzoate (E4)

A una solución de (E3) (1,0 equiv.) en DCM seco (0,4 M) a 0ºC se le añadió en porciones tetrafluoroborato de nitrosonio (1,3 equiv.). Después de 1 h a 0ºC, se añadió diclorobenceno seco (120 equiv.) y la reacción se calentó lentamente a 160ºC mientras se retiró por destilación DCM. Después de 3 h, la mezcla se enfrió a TA, se añadió To a solution of (E3) (1.0 equiv.) In dry DCM (0.4 M) at 0 ° C was added portionwise nitrosonium tetrafluoroborate (1.3 equiv.). After 1 h at 0 ° C, dry dichlorobenzene (120 equiv.) Was added and the reaction was slowly heated to 160 ° C while DCM distillation was removed. After 3 h, the mixture was cooled to RT, added

20 EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera (2 x). Después del secado sobre MgSO4, los disolventes se retiraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 1-10%/éter de petróleo, produciendo (E4) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 7,42 (1H, m), 7,06 (1H, m), 3,92 (3H, s), 2,30 (3H, d, J = 2,3 Hz). 20 EtOAc and the organic phase was washed with brine (2 x). After drying over MgSO4, the solvents were removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography using 1-10% EtOAc / petroleum ether, yielding (E4) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ 7.42 (1H, m), 7.06 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.30 (3H, d, J = 2 , 3 Hz).

25 Etapa 5: 2,5-Difluoro-3-formilbenzoato de metilo (E5) Step 5: methyl 2,5-Difluoro-3-formylbenzoate (E5)

(E5) se preparó a partir de E4 siguiendo el procedimiento general indicado en el Ejemplo Preparativo A etapas 2 y 3. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida EtOAc al 1-20%/éter de petróleo, produciendo un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO, 300 K) δ 10,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,98 (1H, m), 7,86 (1H, m), (E5) was prepared from E4 following the general procedure indicated in Preparative Example A steps 2 and 3. The crude product was purified by flash chromatography EtOAc 1-20% / petroleum ether, yielding a white solid. . 1H NMR (300 MHz, DMSO, 300 K) δ 10.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, m), 7.86 (1H, m),

30 3,89 (3H, s). EM (EN+) C9H6F2O3 requiere: 200, observado: 201 (M+H)+. 30 3.89 (3H, s). MS (ES +) C9H6F2O3 requires: 200, observed: 201 (M + H) +.

Etapa 6: Trifluoroacetato de 5-fluoro-2-(3-fluoro-4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida (E6) Step 6: 5-Fluoro-2- (3-fluoro-4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide trifluoroacetate (E6)

(E5) se convirtió en el indazol correspondiente usando 3-(4-amino-2-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 35 siguiendo el procedimiento general indicado en el Ejemplo Preparativo A etapas 4 y 5. (E5) was converted into the corresponding indazole using tert-butyl 3- (4-amino-2-fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate following the general procedure set forth in Preparative Example A steps 4 and 5.

El 2-{4-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]-3-fluorofenil}-5-fluoro-2H-indazol-7-carboxilato de metilo resultante se convirtió adicionalmente en la carboxamida correspondiente por tratamiento con KOH (1,3 equiv.) en dioxano/agua (0,1 M) durante 12 h a TA. Los disolventes se retiraron a presión reducida. El ácido carboxílico se disolvió en DMF The resulting methyl 2- {4- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl] -3-fluorophenyl} -5-fluoro-2H-indazol-7-carboxylate was further converted into the corresponding carboxamide by treatment with KOH (1.3 equiv.) In dioxane / water (0.1 M) for 12 h at RT. The solvents were removed under reduced pressure. The carboxylic acid was dissolved in DMF

40 (0,1 M) y se disolvió TBTU (1,5 equiv.). Después de 15 min, se añadieron DIPEA (2,0 equiv.) y amoniaco (3,0 equiv., 0,5 M en THF) y la solución se agitó durante 36 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y después la fase orgánica se lavó con una solución ac. sat. NaHCO3 y salmuera. Después de la evaporación del disolvente el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación. 40 (0.1 M) and TBTU (1.5 equiv.) Was dissolved. After 15 min, DIPEA (2.0 equiv.) And ammonia (3.0 equiv., 0.5 M in THF) were added and the solution was stirred for 36 h. The mixture was diluted with EtOAc and then the organic phase was washed with an aq solution. sat. NaHCO3 and brine. After evaporation of the solvent the residue was used in the next step without purification.

45 Para la desprotección, el producto en bruto se disolvió en TFA/DCM (0,1 M) y se agitó durante 3 h a TA. La evaporación del disolvente dio un residuo que se purificó por HPLC de fase inversa (columna: C18), proporcionando el compuesto del título (E6). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 9,34 (1H, s), 8,90 (1H, m), 8,61 (1H, m), 8,49 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 2,0 Hz), 8,05 (2H, m), 7,81 (2H, m), 7,63 (1H, m), 3,34 (3H, m), 3,13 (1H, m), 2,94 (1H, m), 1,95-1,76 (4H, m). EM (EN+) C19H18F2N4O requiere: 356, observado: 357 (M+H)+. For deprotection, the crude product was dissolved in TFA / DCM (0.1 M) and stirred for 3 h at RT. Evaporation of the solvent gave a residue that was purified by reverse phase HPLC (column: C18) to give the title compound (E6). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 9.34 (1H, s), 8.90 (1H, m), 8.61 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8, 18 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 2.0 Hz), 8.05 (2H, m), 7.81 (2H, m), 7.63 (1H, m), 3.34 ( 3H, m), 3.13 (1H, m), 2.94 (1H, m), 1.95-1.76 (4H, m). MS (ES +) C19H18F2N4O requires: 356, observed: 357 (M + H) +.

50 fifty

EJEMPLO 5 EXAMPLE 5

4-Metilbencenosulfonato de (3S)-3-{4-[7-(Aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio (F4) (3S) -3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium 4-methylbenzenesulfonate (F4)

55 Etapa 1: (3S)-3-[4-({(IE)-[3-(metoxicarbonil)-2-nitrofenil]metileno}amino)fenil]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (F1) Step 1: (3S) -3- [4 - ({(IE) - [3- (methoxycarbonyl) -2-nitrophenyl] methylene} amino) phenyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (F1)

(F1) se preparó a partir de A3 y (3S)-3-(4-aminofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (preparado por la resolución de 3-(4-aminofenil)-piperidina con 2 equivalentes de ácido L-dibenzoil tartárico en MeOH y la posterior (F1) was prepared from A3 and (3S) -3- (4-aminophenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (prepared by the resolution of 3- (4-aminophenyl) -piperidine with 2 equivalents of acid L-dibenzoyl tartaric in MeOH and subsequent

60 Boc-protección) como se ha descrito en el Ejemplo 1, B1. 60 Boc-protection) as described in Example 1, B1.

Etapa 2: Ácido 2-{4-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxílico (F2) Stage 2: 2- {4 - [(3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl] phenyl} -2H-indazol-7-carboxylic acid (F2)

(F1) (1 equiv.) y azida sódica (1 equiv.) se suspendieron en DMF (0,25 M), en estado inerte y se añadió 2,6-lutidina 65 (1,0 equiv.). La mezcla se calentó a una temperatura interna de 110 ºC durante 20 horas. La solución de color pardo resultante se enfrió a 20 ºC y THF y se añadió una solución acuosa al 25% en peso de LiCl. Las fases se separaron y el producto orgánico se lavó tres veces más con una solución acuosa al 25% en peso de LiCl. A la solución orgánica anterior se le añadió NaOH de 2,0 M (10 equiv.), la mezcla se calentó a 35 ºC durante 20 horas antes de la refrigeración a 20 ºC y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una mezcla de HCl ácido 2,0 M y (F1) (1 equiv.) And sodium azide (1 equiv.) Were suspended in DMF (0.25 M), in an inert state and 2,6-lutidine 65 (1.0 equiv.) Was added. The mixture was heated at an internal temperature of 110 ° C for 20 hours. The resulting brown solution was cooled to 20 ° C and THF and a 25% by weight aqueous solution of LiCl was added. The phases were separated and the organic product was washed three more times with a 25% by weight aqueous solution of LiCl. To the above organic solution was added 2.0 M NaOH (10 equiv.), The mixture was heated at 35 ° C for 20 hours before cooling to 20 ° C and the phases were separated. The organic phase was washed with a mixture of 2.0M HCl acid and

imagen47image47

5 salmuera, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera y se concentró, dando (F2) que no se purificó adicionalmente. 5 brine, the phases were separated, the organic phase was further washed with brine and concentrated, giving (F2) that was not further purified.

Etapa 3: (3S)-3-{4-[7-(Aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (F3) Step 3: (3S) -3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (F3)

10 F2 se disolvió en DCM (0,35 M) y se añadieron carbonato de di terc-butilo (1,3 equiv.) y piridina (1,0 equiv.) a TA. Después de 30 minutos, se añadió bicarbonato de amonio (1,3 equiv.) y la agitación continuó durante 20 horas. Se añadió HCl 1 M (5 ml/g), las fases se separaron, la fase orgánica se lavó dos veces con agua y se concentró, dando un volumen bajo. El compuesto en bruto (F3) se filtró a través de una capa de sílice y después se cristalizó en metil terc-butil éter. 10 F2 was dissolved in DCM (0.35 M) and di tert-butyl carbonate (1.3 equiv.) And pyridine (1.0 equiv.) Were added at RT. After 30 minutes, ammonium bicarbonate (1.3 equiv.) Was added and stirring continued for 20 hours. 1M HCl (5 ml / g) was added, the phases were separated, the organic phase was washed twice with water and concentrated, giving a low volume. The crude compound (F3) was filtered through a layer of silica and then crystallized from methyl tert-butyl ether.

15 fifteen

Etapa 4: 4-Metilbencenosulfonato de (3S)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio (F4) Step 4: (3S) -3- {4- [7- (aminocarbonyl) -2H-indazol-2-yl] phenyl} piperidinium (F4) 4-Methylbenzenesulfonate (F4)

F3 se disolvió en THF (0,15 M) y se añadió agua (5% en comparación con THF). Se añadió ácido para-tolueno sulfónico monohidrato (2,2 equiv.) y la mezcla se calentó a 66 ºC y se agitó durante una noche. Después de enfriar F3 was dissolved in THF (0.15 M) and water (5% compared to THF) was added. Para-toluene sulfonic acid monohydrate (2.2 equiv.) Was added and the mixture was heated to 66 ° C and stirred overnight. After cooling

20 la sal sólida deseada se aisló por filtración y se confirmó que era un monohidrato (F4). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 9,34 (1H, s); 9,20 (1H, s ancho), 8,58 (1H, s), 8,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (2H, ddd, J = 1,2, 7,2, 16,8 Hz), 7,93 (1H, s), 7,52 (4H, dd, J = 8,8, 16,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 6,8, 8,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8 Hz), 3,48 (3H, m), 3,10 (2H, m), 2,90 (1H, m); 2,30 (3H, s), 1,89 (2H, m), 1,75 (2H, m). The desired solid salt was isolated by filtration and confirmed to be a monohydrate (F4). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 300 K) δ 9.34 (1H, s); 9.20 (1H, wide s), 8.58 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (2H, ddd, J = 1.2, 7 , 2, 16.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.52 (4H, dd, J = 8.8, 16.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 6, 8.08Hz), 7.13 (2H, d, J = 8Hz), 3.48 (3H, m), 3.10 (2H, m), 2.90 (1H, m); 2.30 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.75 (2H, m).

25 Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos anteriores: 25 The following examples were prepared according to the procedures in the previous examples:

Ejemplo Example

Nombre MW M+H+ Procedimiento de Ejemplo Name MW M + H + Example Procedure

6 6

Trifluoroacetato de 3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazo 1-2il]fenil}piperidinio 320 321 1 3- {4- [7- (Aminocarbonyl) -2H-indazo 1-2yl] phenyl} piperidinium trifluoroacetate 320 321 one

7 7

5-Fluoro-2-(4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida 338 339 3 5-Fluoro-2- (4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide 338 339 3

8 8

Cloruro de (3S)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2il]fenil}piperidinio 320 321 2 (3S) -3- {4- [7- (aminocarbonyl) -2H-indazol-2yl] phenyl} piperidinium chloride 320 321 2

9 9

Cloruro de (3R)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2il]fenil}piperidinio 320 321 2 (3R) -3- {4- [7- (aminocarbonyl) -2H-indazol-2yl] phenyl} piperidinium chloride 320 321 2

10 10

(R)-5-Fluoro-2-(4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7carboxamida 338 339 2 (R) -5-Fluoro-2- (4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7carboxamide 338 339 2

11 eleven

(S)-5-Fluoro-2-(4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7carboxamida 338 339 2 (S) -5-Fluoro-2- (4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7carboxamide 338 339 2

12 12

(R)-5-Fluoro-2-{3-fluoro-4-piperidin-3-ilfenil}-2H-indazol-7carboxamida 356 357 2 (R) -5-Fluoro-2- {3-fluoro-4-piperidin-3-ylphenyl} -2H-indazol-7carboxamide 356 357 2

13 13

(S)-5-Fluoro-2-{3-fluoro-4-piperidin-3-ilfenil}-2H-indazol-7carboxamida 356 357 2 (S) -5-Fluoro-2- {3-fluoro-4-piperidin-3-ylphenyl} -2H-indazol-7carboxamide 356 357 2

Claims (11)

imagen1image 1 REIVINDICACIONES 1. Una combinación que comprende un compuesto de formula I: 1. A combination comprising a compound of formula I: imagen2image2 5 en la que: R1 es hidrógeno o flúor; y 10 R2 es hidrógeno o flúor; 5 in which: R1 is hydrogen or fluorine; and 10 R2 is hydrogen or fluorine; o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y temozolomida. or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or tautomer thereof, and temozolomide. 2. Una combinación de la reivindicación 1 en donde dicho compuesto es hidrógeno o flúor. 2. A combination of claim 1 wherein said compound is hydrogen or fluorine. 15 2-(4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida; 2-{4-[(3R)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida; 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida; 2- (4-Piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide; 2- {4 - [(3R) -piperidin-3-yl] phenyl} -2H-indazol-7-carboxamide; 2- {4 - [(3S) -piperidin-3-yl] phenyl} -2H-indazol-7-carboxamide; 20 o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos 20 or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or tautomer thereof 3. Una combinación de las reivindicaciones 1 o 2 en la que el compuesto es 3. A combination of claims 1 or 2 wherein the compound is 2-(4-piperidin-3-ilfenil)-2H-indazol-7-carboxamida; 25 2- (4-piperidin-3-ylphenyl) -2H-indazol-7-carboxamide; 25 o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt or tautomer thereof. 4. Una combinación de las reivindicaciones 1 o 2 en donde dicho compuesto es: 30 2-{4-[(3R)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida; 4. A combination of claims 1 or 2 wherein said compound is: 2- {4 - [(3R) -piperidin-3-yl] phenyl} -2H-indazol-7-carboxamide; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt or tautomer thereof. 5. Una combinación de las reivindicaciones 1 o 2 en las que dicho compuesto es: 5. A combination of claims 1 or 2 wherein said compound is: 35 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida; 2- {4 - [(3S) -piperidin-3-yl] phenyl} -2H-indazol-7-carboxamide; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt or tautomer thereof.

40 6. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de cualquier reivindicación precedente en asociación con un transportador farmacéuticamente aceptable. A pharmaceutical composition comprising a combination of any preceding claim in association with a pharmaceutically acceptable carrier.

7. Una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 pasa su uso en terapia. 7. A combination of any one of claims 1 to 5 passes its use in therapy.

45 8. El uso de una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de afecciones que pueden aliviarse por la inhibición de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). The use of a combination of any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of conditions that can be alleviated by the inhibition of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP).

9. El uso de una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para fabricación de un medicamento 9. The use of a combination of any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament 50 para el tratamiento o prevención de cáncer, enfermedades inflamatorias, lesiones de reperfusión, afecciones isquémicas, apoplejía, insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares distintas de enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, infección retroviral, daño retinal o senescencia de la piel y daño de la piel inducido por UV. 50 for the treatment or prevention of cancer, inflammatory diseases, reperfusion injuries, ischemic conditions, stroke, kidney failure, cardiovascular diseases, vascular diseases other than cardiovascular diseases, diabetes, neurodegenerative diseases, retroviral infection, retinal damage or senescence of the skin and UV induced skin damage. 55 10. El uso de una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o The use of a combination of any one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or tautomer thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or 35 35 imagen3image3 prevención de cáncer. cancer prevention 11. El uso de la reivindicación 10 en el que el cáncer es un cáncer que es deficiente en actividad reparadora de DSB 11. The use of claim 10 wherein the cancer is a cancer that is deficient in DSB repair activity de ADN dependiente de Recombinación Homóloga (RH). 5 of homologous Recombination (RH) dependent DNA. 5

12. 12.

Una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o prevención de afecciones que pueden aliviarse por la inhibición de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). A combination of any one of claims 1 to 5 for use in the treatment or prevention of conditions that can be alleviated by the inhibition of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP).

13. 13.

Una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o prevención de A combination of any one of claims 1 to 5 for use in the treatment or prevention of

10 cáncer, enfermedades inflamatorias, lesiones de reperfusión, afecciones isquémicas, apoplejía, insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares distintas de enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, infección retroviral, daño retinal o senescencia de la piel y daño de la piel inducido por UV. 10 cancer, inflammatory diseases, reperfusion injuries, ischemic conditions, stroke, kidney failure, cardiovascular diseases, vascular diseases other than cardiovascular diseases, diabetes, neurodegenerative diseases, retroviral infection, retinal damage or senescence of the skin and skin damage induced by UV 15 14. Una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o prevención de cáncer. 14. A combination of any one of claims 1 to 5 for use in the treatment or prevention of cancer. 15. Una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o prevención de cáncer que es deficiente en actividad reparadora de DSB de ADN dependiente de Recombinación Homóloga (RH). 15. A combination of any one of claims 1 to 5 for use in the treatment or prevention of cancer that is deficient in DSB repair activity of Homologous Recombination (RH) dependent DNA. 36 36