ES2488618T3 - Compuestos de espiro-oxindol y sus usos como agentes terapéuticos - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de reacción 1:**Fórmula** en el que: cada X es independientemente cloro o bromo; R" es alquilo; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterocicliclo, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R 8-C(O)N(R4)R5, -S(O)2-R5, -R9-S(O)m-R5 (donde m es 0, 1 o 2), -R 8-OR5, -R 8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR-5; o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -5 R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo; y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde: cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo.

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DESCRIPCIÓN

Compuestos de espiro-oxindol y sus usos como agentes terapéuticos

Campo de la invención

La presente invención está dirigida a procedimientos para preparar compuestos de espiro-oxindol. En particular, la presente invención está dirigida a procedimientos para preparar compuestos de espiro-oxindol que son bloqueadores de los canales de sodio y son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por los canales de sodio, tal como dolor, así como otras enfermedades y afecciones asociadas con la mediación de los canales de sodio.

Antecedentes de la invención

Los canales de sodio de activación con voltaje, las proteínas transmembrana que inician los potenciales de acción en los nervios, músculos y otras células eléctricamente excitables, son un componente necesario de la sensación normal, emociones, pensamientos y movimientos (Catterall, WA, Nature (2001), volumen 409, páginas 988-990). Estos canales consisten en una subunidad alfa altamente procesada que está asociada a subunidades beta auxiliares. La subunidad alfa de formación de poros es suficiente para la función de los canales, pero la cinética de canal y la dependencia del voltaje de la activación del canal son en parte modificadas por las subunidades beta (Goldin et al., Neuron (2000), vol. 28, páginas 365-368). Cada subunidad alfa contiene cuatro dominios homólogos, del I al IV, cada uno con seis segmentos transmembrana previstos. La subunidad alfa del canal de sodio, que forma el poro conductor de iones y que contiene sensores que regulan la conducción de iones de sodio tiene una masa molecular relativa de 260.000. Registro electrofisiológico, purificación bioquímica, la clonación molecular han identificado diez subunidades alfa diferentes del canal de sodio y cuatro subunidades beta (Yu, FH, et al, Sci STKE (2004), 253; y Yu, FH, y otros, Neurosci. (2003), 20:7577-85).

Las características de los canales de sodio incluyen la rápida activación e inactivación cuando el voltaje a través de la membrana plasmática de una célula excitable es despolarizada (activación dependiente del voltaje), y la conducción eficiente y selectiva de iones de sodio a través de los poros conductores intrínsecos de la estructura de la proteína (Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051). En potenciales de membrana negativos o hiperpolarizados, los canales de sodio se cierran. Tras la despolarización de membrana, los canales de sodio se abren rápidamente y a continuación, se inactivan. Los canales sólo conducen corrientes en el estado abierto y, una vez desactivados, tienen que regresar al estado de reposo, favorecido por la hiperpolarización de la membrana, antes de que puedan volver a abrirse. Los diferentes subtipos de canales de sodio varían en el intervalo de voltaje sobre el que se activan y desactivan, así como su cinética de inactivación y activación.

La familia de canales de sodio de las proteínas ha sido ampliamente estudiado y demostró estar involucrada en una serie de funciones vitales del cuerpo. La investigación en esta área ha identificado variantes de las subunidades alfa que dan lugar a cambios importantes en las actividades y función de los canales, que en última instancia puede conducir a importantes afecciones fisiopatológicas. Implícita en la función, esta familia de proteínas se considera principales puntos de intervención terapéutica. Nav1.1 y Nav 1.2 se expresan altamente en el cerebro (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) y son vitales para la función normal del cerebro. En seres humanos, las mutaciones en Nav1.1 y Nav1.2 dan como resultado estados epilépticos graves y en algunos casos deterioro mental (Rhodes, T.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004),101 (30):11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24(11) :2690-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63(1):191-2). Como tales, los dos canales se han considerado como objetivos validados para el tratamiento de epilepsia (véase la publicación de patente publicada PCT No. WO 01/38564).

Nav1.3 se expresa en líneas generales en todo el cuerpo (Raymond, CK, et al., op. cit.). Se ha demostrado que tiene su expresión regulada en alza en las neuronas sensoriales hom dorsales de ratas después de la lesión del sistema nervioso (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92). Muchos expertos en el campo han considerado Nav 1.3 como una diana adecuada para los productos terapéuticos para el dolor (Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol. (2003), (3):291-72003; Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1):55-71; Chung, J.M., et al., Novartis Found Symp. (2004), 261:19-27; debate 27-31, 47-54).

La expresión de Nav1.4 se limita esencialmente al músculo (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Las mutaciones en este gen han demostrado tener efectos profundos sobre la función muscular incluyendo parálisis, (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70). Por lo tanto, este canal puede considerarse una diana para el tratamiento de la contractilidad muscular anormal, espasmo o parálisis.

El canal de sodio cardiaco, Nav1.5, se expresa principalmente en los ventrículos del corazón y aurículas (Raymond, C.K., et al., op. cit.),, y se puede encontrar en el nodo sinovial, nodo ventricular y posiblemente células de Purkinje. La rápida carrera ascendente del potencial de acción cardíaco y la rápida conducción de impulsos a través del tejido cardíaco debido a la apertura de Nav1.5. Como tal, Nav1.5 es central para la génesis de las arritmias cardiacas. Las mutaciones en Nav1.5 humano, dan como resultado múltiples síndromes arrítmicos, incluyendo, por ejemplo, QT3 largo (LQT3), síndrome de Brugada (SB), defecto de la conducción cardiaca hereditaria, síndrome de muerte súbita nocturna inesperada (SUNDS) y síndrome de muerte súbita del lactante (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J.

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Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9). La terapia de bloqueador de canal de sodio se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de arritmias cardíacas. El primer fármaco antiarrítmico, quinidina, descubierto en 1914, es clasificado como un bloqueador de los canales de sodio.

Nav1.6 codifica un canal de sodio abundante, ampliamente distribuido activado por voltaje encontrado en todos los sistemas centrales y periféricos nerviosos, agrupados en los nodos de Ranvier de axones neuronales (Caldwell, JH, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. . EE.UU. (2000), 97 (10): 5616-20). Aunque no se ha detectado ninguna mutación en seres humanos, se cree que Nav1.6 desempeña un papel en la manifestación de los síntomas asociados a esclerosis múltiple y ha sido considerado como un objetivo para el tratamiento de esta enfermedad (Craner, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. (2004),101(21):8168-73).

Nav 1.7 fue clonado por primera vez a partir de la línea celular PC12 de feocromocitoma (Toledo-Aral, JJ, et al., Proc. Acad. Sci.. EE.UU. (1997), 94:1527-1532). Su presencia en altos niveles en los conos de crecimiento de neuronas de diámetro pequeño sugirió que podría desempeñar un papel en la transmisión de información nociceptiva. Aunque esto ha sido cuestionado por expertos en la materia ya que Nav 1.7 también se expresa en células neuroendocrinas asociadas al sistema autonómico (Klugbauer, N., et al., EMBO J. (1995), 14 (6) :1084-90) y, como tal, ha estado implicado en procesos autonómicos. El papel implícito en las funciones autonómicas se demostró con la generación de mutantes nulos de Nav 1.7; la eliminación de Nav 1.7 en todas las neuronas simpáticas y sensoriales resultó en un fenotipo letal perinatal. (Nassar, et al., Proc. Natl. Acad. Sci.. EE.UU. (2004), 101 (34) :12706-11.). En contraste, mediante la supresión de la expresión de Nav 1.7 en un subconjunto de neuronas sensoriales que son predominantemente nociceptivas, se demostró un papel en los mecanismos del dolor, (Nassar, et al., Op. Cit.). El apoyo adicional para los bloqueadores de Nav 1.7 activos en un subconjunto de neuronas es respaldado por el hallazgo de que se ha demostrado que dos afecciones de dolor heredables humanas, eritromelalgia primaria y dolor rectal familiar, delinean el curso de Nav 1.7 (Yang, Y., et al., J. Med.. Genet. (2004), 41 (3) :171-4)

La expresión de Nav 1.8 está esencialmente restringida a la DRG (Raymond, CK, et al., Op. Cit.). No hay mutaciones humanas identificadas para Nav 1.8. Sin embargo, los ratones mutantes nulos Nav 1.7 eran viables, fértiles y normales en apariencia. Una analgesia pronunciada a estímulos mecánicos nocivos, pequeños déficits en termorecepción nociva y desarrollo retrasado en la hiperalgesia inflamatoria sugirió a los investigadores que Nav 1.8 desempeña un papel importante en la señalización del dolor (Akopian, AN, et al., Nat.. Neurosci. (1999), 2 (6): 541-8). El bloqueo de este canal es ampliamente aceptado como un tratamiento potencial para el dolor (Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M., et al., op. cit.) La solicitud de patente publicada PCT No. WO03/037274A2 describe pirazol-amidas y sulfonamidas para el tratamiento de afecciones del sistema nervioso central o periférico, particularmente el dolor y el dolor crónico por el bloqueo de los canales de sodio asociado a la aparición o recurrencia de las afecciones indicadas. La solicitud de patente publicada PCT No. WO03/037890A2 describe piperidinas para el tratamiento de afecciones del sistema nervioso central o periférico, particularmente el dolor y el dolor crónico mediante el bloqueo de los canales de sodio asociado a la aparición o recurrencia de las afecciones indicadas. Los compuestos, composiciones y procedimientos de estas invenciones son de uso particular para el tratamiento de dolor neuropático o inflamatorio mediante la inhibición de un flujo de iones a través de un canal que incluye una subunidad PN3 (Nav 1.8).

Se demostró que Nav1.9 de canal de sodio periférico, insensible a la tetrodotoxina, divulgado por Dib-Hajj, SD, et al. (véase Dib Hajj, SD, et al., Proc. Natl. Acad. Sci.. EE.UU. (1998), 95 (15) :8963-8) reside únicamente en el ganglios de la raíz dorsal. Se ha demostrado que Nav1.9 es la razón de la excitación y despolarización evocada por neurotrofina (BDN)F, y es el único miembro de la superfamilia del canal de sodio activado por voltaje que demuestra ser mediado por ligando (Blum, R., Kafitz, KW, Konnerth , A., Nature (2002), 419 (6908) :687-93). El patrón limitado de expresión de este canal ha hecho que sea un candidato diana para el tratamiento del dolor(Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M. et al., op. cit.).

NaX es un canal de sodio putativo, que no ha demostrado ser activado por voltaje. Además de la expresión en el pulmón, corazón, ganglios de raíz dorsal, y células de Schwann del sistema nervioso periférico, NaX es encontrado en neuronas y células ependimarias en áreas restringidas del SNC, en particular en los órganos circumventriculares, que están implicados en la homeostasis del fluido corporal (Watanabe, E., et al., J. Neurosci. (2000), 20

(20) :7743-51). Los ratones mutantes NaX mostraron ingestas anormales de solución salina hipertónica, tanto en condiciones de privación de agua como de sal. Estos hallazgos sugieren que NaX juega un papel importante en la detección central del nivel de sodio en fluido corporal y regulación de los comportamientos de ingesta de sal. Su patrón de expresión y la función sugieren el mismo como una diana para el tratamiento de la fibrosis quística y otras enfermedades de regulación de sal relacionadas.

Estudios con el bloqueador de los canales de sodio tetrodotoxina (TTX) utilizado para reducir la actividad de las neuronas en ciertas regiones del cerebro, indican su uso potencial en el tratamiento de la adicción. Los estímulos emparejados con fármacos provocan el ansia por el fármaco y la recaída en adictos y el comportamiento de búsqueda de fármacos en ratas. La integridad funcional de la amígdala basolateral (BLA) es necesaria para el restablecimiento de la conducta de búsqueda de cocaína desencadenada por estímulos condicionados por la cocaína, pero no por la cocaína en sí. BLA desempeña un papel similar en el restablecimiento de la conducta de búsqueda de heroína. La inactivación inducida por TTX del BLA sobre el reestablecimiento condicionado y cebado por heroína del comportamiento de la búsqueda de extinguida en un modelo de rata (Fuchs, R.A. y Véase, R.E.,

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Psychopharmacology (2002) 160(4):425-33).

Esta familia de proteínas estrechamente relacionada ha sido reconocida por mucho tiempo como dianas para la intervención terapéutica. Los canales de sodio son el blanco de una diversa gama de agentes farmacológicos. Estos incluyen neurotoxinas, antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales ((Clare, J.J., et al., Drug Discovery Today (2000) 5:506-520). Todos los agentes farmacológicos actuales que actúan sobre los canales de sodio tienen sitios receptores en las subunidades alfa. Al menos se han identificado seis sitios receptores distintos para neurotoxinas y un sitio receptor para anestésicos locales y fármacos relacionados (Cestele, S. et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892).

Los bloqueadores de los canales de sodio de moléculas pequeñas o los anestésicos locales y fármacos antiepilépticos relacionados y antiarrítmicos, interactúan con sitios receptores superpuestos situados en la cavidad interior del poro del canal de sodio (Catteral L, WA, Neuron (2000), 26:13-25). Los residuos de aminoácidos en los segmentos S6 de al menos tres de los cuatro dominios contribuyen con este sitio receptor de fármacos complejos, donde el segmento IVS6 desempeña el papel dominante. Estas regiones están altamente conservadas y, como tal, la mayoría de los bloqueadores de los canales de sodio conocidos hasta la fecha interactúan con una potencia similar con todos los subtipos de canales. Sin embargo, ha sido posible producir bloqueadores de canales de sodio con selectividad terapéutica y suficiente ventana terapéutica para el tratamiento de epilepsia (por ejemplo lamotrignina, fenitoína y carbamazepina) y ciertas arritmias cardíacas (por ejemplo, lidocaína, tocainida y mexiletina). Sin embargo, la potencia y el índice terapéutico de estos bloqueadores no son óptimos y han limitado la utilidad de estos compuestos en una variedad de áreas terapéuticas donde un bloqueador de los canales de sodio sería idealmente adecuado.

Control de dolor agudo y crónico

El tratamiento farmacológico es la base del tratamiento para el dolor crónico y agudo en todos los grupos de edad, incluidos los neonatos, lactantes y niños. Los medicamentos para el dolor son clasificados por la Sociedad Americana del Dolor en tres categorías principales: 1) analgésicos-acetaminofeno no opioides, y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), incluyendo salicilatos (por ejemplo aspirina), 2) analgésicos opioides y 3) co-analgésicos.

Los analgésicos no opioides tal como acetaminofeno y NSAID son útiles para el dolor crónico y agudo por una variedad de causas, incluyendo cirugía, trauma, artritis y cáncer. NSAID están indicados para el dolor que incluye inflamación porque el acetaminofeno carece de actividad antiinflamatoria. Los opioides también carecen de actividad anti-inflamatoria. Todos los NSAID inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX), inhibiendo de esta manera la síntesis de prostaglandinas y reduciendo la respuesta inflamatoria al dolor. Hay al menos dos isoformas de COX, COX-1 y COX-2. Los inhibidores COX no selectivos comunes incluyen, ibuprofeno y naproxeno. La inhibición de COX-1, que se encuentra en plaquetas, tracto gastrointestinal, riñones y la mayoría de otros tejidos humanos, se considera que está asociada a efectos adversos tal como hemorragia gastrointestinal. El desarrollo de NSAID COX-2 selectivos tal como celecoxib, valdecoxib y rofecoxib, cuenta con los beneficios de NSAID no selectivos con reducidos perfiles de efectos adversos en el intestino y los riñones. Sin embargo, la evidencia sugiere ahora que el uso crónico de ciertos inhibidores selectivos COX-2 puede resultar en un aumento del riesgo de aparición de apoplejía.

La Sociedad Norteamericana de Dolor recomienda que el uso de analgésicos opioides se inicie en base a antecedentes dirigidos al dolor y físicos que incluye evaluación del dolor repetido. Debido a los amplios perfiles de efectos adversos asociados el uso de opioides, la terapia debe incluir un diagnóstico, plan de tratamiento interdisciplinario integrado y monitoreo de pacientes en curso apropiado. Es recomendable, además, que los opioides sean añadidos a no opioides para controlar el dolor agudo y dolor relacionado con el cáncer que no responde a no opioides solos. Los analgésicos opioides actúan como agonistas a receptores específicos de los tipos de mu y kappa en el sistema nervioso periférico y central. Dependiendo del opioide y su formulación o modo de administración el mismo puede ser de duración más corta o más larga. Todos los analgésicos opioides tienen un riesgo de causar depresión respiratoria, insuficiencia hepática, adicción y dependencia, y, como tal, no son ideales para el control del dolor crónico o a largo plazo.

Un número de otras clases de fármacos puede aumentar los efectos de los opioides o NSAIDS, tienen actividad analgésica independiente en ciertas situaciones, o contrarrestan los efectos secundarios de los analgésicos. Independientemente de cuál de estas acciones que el fármaco tiene, los mismos se denominan colectivamente "coanalgésicos". Los antidepresivos tricíclicos, fármacos antiepilépticos, anestésicos locales, glucococorticoides, relajantes musculares esqueletales, agentes anti-spasmodil, antihistaminas, benzodiacepinas, cafeína, agentes tópicos (por ejemplo capsaicina), dextroamphetamina y fenotizinas son utilizados en la clínica como terapias adyuvantes o individualmente en el tratamiento del dolor. Los fármacos antiepeilepticos en particular, han disfrutado de cierto éxito en el tratamiento de afecciones de dolor. Por ejemplo, la gabapentina, que tiene una diana terapéutica sin confirmar, está indicada para el dolor neuropático. Otros ensayos clínicos están tratando de establecer que el dolor neuropático central puede responder a bloqueadores de los canales de iones tal como bloqueadores de canales de calcio, sodio y/o NMDA (N-metil-D-aspartato). Actualmente están en desarrollo los agentes bloqueadores de los canales de NMDA de baja afinidad para el tratamiento del dolor neuropático. La literatura proporciona sustancial evidencia electrofisiológica de pre-clínica en apoyo de la utilización de antagonistas de NMDA en el

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tratamiento del dolor neuropático. Tales agentes también pueden encontrar uso en el control del dolor después de que se produce la tolerancia a la analgesia opioide, en particular en pacientes con cáncer.

Los analgésicos sistémicos tal como NSAID y opioides se han de distinguir de los agentes terapéuticos que son útiles sólo como analgésicos / anestésicos locales. Los analgésicos locales bien conocidos tal como lidocaína y xilocaína son bloqueadores de los canales de iones selectivos que pueden ser fatales cuando se administran sistémicamente. Una buena descripción de bloqueadores de los canales de sodio no selectivos se encuentra en

Madge, D. et al., J. Med. Chem. (2001), 44(2):115-37.

Varios moduladores del canal de sodio se conocen por su uso como anticonvulsivos o antidepresivos, tal como carbamazepina, amitriptilina, lamotrigina y riluzol, los que se dirigen a los canales de sodio sensibles a la tetradotoxina (TTX-S) del cerebro. Tales agentes TTX-S sufren de efectos secundarios limitantes de la dosis, incluyendo mareos, ataxia y somnolencia, principalmente debido a la acción en los canales de TTX-S en el cerebro.

Rol de los canales de sodio en el dolor

Los canales de sodio tienen un conjunto diverso de funciones en el mantenimiento de los estados normales y patológicos, incluyendo el papel reconocido desde hace tiempo que los canales de sodio activados por voltaje desempeñan en la generación de la actividad neuronal anormal y dolor neuropático o patológico (Chung, JM et al.). El daño a los nervios periféricos después de un traumatismo o enfermedad puede dar lugar a cambios en la actividad del canal de sodio y el desarrollo de la actividad anormal aferente incluyendo descargas ectópicas de los aferentes axotomizados y actividad espontánea de los nociceptores intactos sensibilizados. Estos cambios pueden producir duradera hipersensibilidad anormal a estímulos normalmente inocuos, o alodinia. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuropatía diabética, dolor de espalda inferior crónico, dolor de miembro fantasma y dolor resultante de cáncer y quimioterapia, dolor pélvico crónico, síndrome de dolor regional complejo y neuralgias relacionadas.

Ha habido un cierto grado de éxito en el tratamiento de síntomas de dolor neuropático mediante el uso de medicamentos, tal como gabapentina y, más recientemente, pregabalina, como tratamientos de primera línea a corto plazo. Sin embargo, la farmacoterapia para el dolor neuropático ha tenido generalmente éxito limitado con poca respuesta a los fármacos reductores de dolor de uso común, tal como NSAIDS y opioides. En consecuencia, existe aún una gran necesidad de explorar nuevas modalidades de tratamiento.

Sigue habiendo un número limitado de bloqueadores de los canales de sodio eficaces potentes con un mínimo de eventos adversos en la clínica También hay una necesidad médica no satisfecha para el tratamiento del dolor neuropático y otros estados patológicos asociados a los canales de sodio con eficacia y sin efectos secundarios adversos.

US-A-2004/0038970 se refiere a compuestos de carboleno que se unen selectivamente a subtipos del receptor de somatostatina y al uso de dichos compuestos para el tratamiento de trastornos médicos que están mediados por subtipos de receptores de somatostatina

US-A-2004/0167224 se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno que tienen efectos inhibidores de los canales de sodio.

US-A-3,723,459 se refiere a derivados de oxoespiroindolina tiocromano y sus usos como inhibidores de la secreción de ácido gástrico.

Kende et al, Journal of the American Chemical Society 1988, 110, páginas 2210 a 2218 describen una ciclización radical intramuscular de los enolatos fenólicos.

Walquer et al, Journal of Organic Chemistry 1965, 30, páginas 2973 a 2983 describen estudios sobre la estabilidad de los compuestos de oxindol.

Fuchs et al, Organic Letters, 2005, 7, páginas 677 a 680 describen las preparaciones de 2-indolinonas3,3-disustituido.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a procedimientos para preparar compuestos de espiro-oxindol que son útiles para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades o afecciones mediadas por los canales de sodio, tal como dolor. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones mediadas por los canales de sodio, incluyendo afecciones nerviosas centrales tal como, epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; afecciones cardiovasculares tal como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular; afecciones neuromusculares tal como síndrome de piernas inquietas, parálisis muscular y temblor esencial o tétanos; neuroprotección contra el accidente cerebrovascular, glaucoma, trauma neural y esclerosis múltiple; y canalopatías tal como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar.

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo al

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Esquema de Reacción 1:

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en el que: cada X es independientemente cloro o bromo; R" es alquilo;

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R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterocicliclo, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)2-R5, --R9-S(O)m-R5 (donde m es 0, 1 o 2), -R 8-OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5;

o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7 donde:

R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y

R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo; y en el que cada uno de los grupos arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R 8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde:

cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo;

R11

cada es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5,-R9-N(R4)R5, -R 9-OR5, o -R9-CN; y

R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5;

y en el que cada uno de los grupos arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5,-R8-N(R4)R5, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-S(O)mR4 (donde m es 0, 1 o 2), -R8-CN, y -R8-NO2; R2a, R2b , R2c y R2d cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5,-C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4 -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, en el que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2;

y en el que cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2a, R2b, R2c y R2d puede estar opcionalmente sustituido por uno

o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-S(O)nN(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, y -N(R5)S(O)nR4, en el que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o R2a y R2b junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y R2c y R2d son como se define más arriba;

o R2b y R2c, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y R 2a y R2d son como se define más arriba;

o R2c y R2d, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y R2a y R2b son como se define más arriba;

R3a, R3b, R3c y R 3d cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, en el que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2;

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o R3a y R3b, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3c y R3d son como se define más arriba;

o R3b y R3c, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3a y R3d son como se define más arriba;

o R3c y R3d, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3a y R3b son como se define más arriba;

cada R4 y R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;

o cuando R4 y R5 están cada uno unidos al mismo átomo de nitrógeno, después R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y

cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada;

como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención además proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

imagen2

en el que: j es 0 y k es 1; Q es -O-; R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo está opcionalmente

sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-S(O)mR4 (donde m es 0, 1 o 2), -R8-CN, y -R8-NO2;

R2a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo o -R 8-OR5; R3a R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquil o -R8-OR5;

o R3b y R3c, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3a y R3d son cada uno hidrógeno;

cada R4 y R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo; y

cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada;

o un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o una mezcla de estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros de los mismos;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

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en el que el procedimiento comprende tratar un compuesto de fórmula (122):

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en el que R2a, R2b , R2c, R2d, R3a, R3b, R3c y R3d son como se define más arriba, con un compuesto de fórmula XR1 donde R1 es como se define más arriba y X es cloro, bromo o iodo, en presencia de una base en un disolvente para formar el compuesto de fórmula (I) como se define más arriba.

Descripción detallada de las definiciones de la invención

Ciertos grupos químicos nombrados en la presente memoria están precedidos por una anotación taquigráfica que indica el número total de átomos de carbono que deben encontrarse en el grupo químico indicado. Por ejemplo; alquilo C7-C12 describe un grupo alquilo, como se define más abajo, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo C4-C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se define más abajo, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de carbonos en la anotación taquigráfica no incluye los carbonos que pueden existir en los sustituyentes del grupo que se describe. Por ejemplo, los siguientes términos tienen el significado indicado:

"alquilo C1-C10" se refiere a un radical alquilo como se define más abajo que contiene uno a diez átomos de carbono. El radical alquilo C1-C10 puede estar opcionalmente sustituido como se define más abajo para un grupo alquilo.

"alquinilo C2-C12" se refiere a un radical alquinilo como se define más abajo que contiene dos a doce átomos de carbono. El radical alquinilo C2-C12 puede estar opcionalmente sustituido como se define más abajo para un grupo alquenilo.

"alcoxi C1-C12" se refiere a un radical alcoxi como se define más abajo que contiene uno a doce átomos de carbono. La parte alquilo del radical alcoxi C1-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se define más abajo para un grupo alquilo.

"alcoxialquilo C2-C12" se refiere a un radical alcoxialquilo como se define más abajo que contiene dos a doce átomos de carbono. Cada parte alquilo del radical alcoxialquilo C2-C12 puede estar opcionalmente sustituido como se define más abajo para un grupo alquilo.

“aralquilo "C7-C12" se refiere a un grupo aralquilo como se define más abajo que contiene siete a doce átomos de carbono. La parte arilo del radical aralquilo C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se describe más abajo para un grupo arilo. La parte alquilo del radical aralquilo C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se define más abajo para un grupo alquilo.

"aralquenilo C7-C12" se refiere a un grupo araquenilo como se define más abajo que contiene siete a doce átomos de carbono. La parte arilo del radical aralquenilo C1-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se describe más abajo para un grupo arilo. La parte alquenilo del radical aralquenilo C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se define más abajo para un grupo alquenilo.

"cicloalquilo C3-C12" se refiere a un radical cicloalquilo como se define más abajo que tiene tres a doce átomos de carbono. El radical cicloalquilo C3-C12 puede estar opcionalmente sustituido como se define más abajo para un grupo cicloalquilo.

"cicloalquilalquilo C4-C12" se refiere a un radical cicloalquilalquilo como se define más abajo que tiene cuatro a doce átomos de carbono. El radical cicloalquilalquilo C4-C12 puede estar opcionalmente sustituido como se define más abajo para un grupo cicloalquilalquilo.

Además de lo anterior, como se utiliza en la especificación y reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:

"Amino" se refiere al radical -NH2.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Hidroxilo" se refiere al radical -OH.

"Imino" se refiere al sustituyente =NH.

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"Nitro" se refiere al radical -NO2.

"Oxo" se refiere al sustituyente =O.

"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.

"Trifluorometilo" se refiere al radical -CF3.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferentemente uno a ocho átomos de carbono o uno a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), 3-metilhexilo, y 2-metilhexilo. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterocicliclo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)A14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (donde t es 1 a 2), -S(O)tOR16 (donde t es 1 a 2), -S(O)tR16 (donde t es 0 a 2), y -S(O) tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada

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es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferentemente uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, y penta-1,4-dienilo. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterocicliclo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (donde t es 1 a 2), -S(O)tOR16 (donde t es 1 a 2), -S(O)tR16 (donde t es 0 a 2), y -5(O)tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R 14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburos divalentes lineal o ramificada que conecta el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono y hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, y n-butileno. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualquiera de los dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, una cadena de alquileno puede estar opcionalmente sustituida por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterocicliclo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (donde t es 1 a 2), -S(O)tOR16 (donde t es 1 a 2), -S(O)tR16 (donde t es 0 a 2), y -S(O) tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo),

R16

aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

"alquenileno" o "cadena de alquenileno " se refiere a una cadena de hidrocarburos divalentes lineal o ramificada que conecta el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono y hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, y n-butenileno. La cadena de alquenileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualquiera de los dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, una cadena de alquenileno puede estar opcionalmente sustituida por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano,

-OR14,

nitro, arilo, cicloalquilo, heterocicliclo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (donde t es 1 a 2), 1 a 2), -S-S()tOR16 (donde t es 1 a 2), -S(O)tR16 (donde t es 0 a 2), y -S(O) tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o

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heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

"Alquinileno" o "cadena de alquinileno " se refiere a una cadena de hidrocarburos divalentes lineal o ramificada que conecta el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono y hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple y que tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, propinileno, y n-butinileno. La cadena de alquinileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena de alquinileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualquiera de los dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, una cadena de alquinileno puede estar opcionalmente sustituida por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterocicliclo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R18, -N(R14)S(O)tR16 (donde t es 1 a 2), -S(O) tOR16 (donde t es 1 a 2), -S(O)tR16 (donde t es 0 a 2), y -S(O)tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo),

R16

aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

"Alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburos lineal o ramificada grupo que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferentemente uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y hexinilo. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (donde t es 1 a 2), 1 a 2), -S-S()tOR16 (donde t es 1 a 2), -S(O) tR16 (donde t es 0 a 2), y -S(O) tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido.

"Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula --ORa donde Ra es un radical alquilo como se define más arriba que contiene uno a doce átomos de carbono. La parte alquilo del alcoxi radical puede estar opcionalmente sustituida como se define más arriba para un radical alquilo.

"Alcoxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-O-Ra donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define más arriba. El átomo de oxígeno puede estar unido a cualquier carbono en cualquier radical alquilo. Cada parte alquilo del radical alcoxialquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define más arriba para un grupo alquilo.

"Arilo" se refiere un sistema anular de hidrocarburos multicíclico o monocíclico aromático que consiste únicamente en hidrógeno y carbono y que contiene de 6 a 18 átomos de carbono, donde el sistema anular puede estar parcialmente saturado. Los grupos arilo incluyen grupos tal como fluorenilo, fenilo y naftilo. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") está previsto que incluya radicales arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, --R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (donde t es 1 a 2), -R 15-S(O)tR16 (donde t es 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R 15 es independientemente un enlace directo o

R16

una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido.

"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb donde Ra es un radical alquilo como se define más arriba y Rb es uno o más radicales arilo como se define más arriba, por ejemplo, bencilo, y difenilmetilo. El/los radical/es arilo puede/n estar opcionalmente sustituido/s como se describe más arriba.

"Ariloxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORb donde Rb es un grupo arilo como se define más arriba. La parte arilo del radical ariloxi puede estar opcionalmente sustituida como se define más arriba.

"Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -RcRb donde Rc es un radical alquenilo como se define más arriba y Rb es uno o más radicales arilo como se define más arriba, que h puede estar opcionalmente sustituido como se describe más arriba. La parte arilo del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se describe más arriba para un grupo arilo. La parte alquenilo del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como

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se define más arriba para un grupo alquenilo.

"Aralquiloxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR b donde Rb es un grupo aralquilo como se define más arriba. La parte aralquilo del radical aralquiloxi puede estar opcionalmente sustituida como se define más arriba.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburos monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas anulares fusionados o puente, que tiene de tres a quince átomos de carbono, preferentemente que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está saturado o insaturado y unido al resto de la molécula por un enlace simple. Los radicales monocílcicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamatilo, norbornilo, decalinilo, y 7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptanilo. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, el término "cicloalquilo" está previsto que incluya radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, oxo, arillo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R25-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (donde t es 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido.

"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRd donde Ra es un radical alquilo como se define más arriba y Rd es un radical cicloalquilo como se define más arriba. El radical alquilo y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define más arriba.

"Halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define más arriba, que está sustituido por uno o más radicales halo, como se define más arriba, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, y 1-bromometil-2-bromoetilo. La parte alquilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define más arriba para un grupo alquilo.

"Heterociclilo" se refiere a un radical anular no aromático de 3 a 18 miembros estable que consiste en dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, el radical heterociclilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares fusionados o puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxididados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, el término "heterociclilo" está previsto que incluya radicales heterociclilo como se define más arriba que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-.R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (donde t es 1 a 2), -R 15-S(O)tR16 (donde t es 0 a 2), y -R 15-S(O)tN(R14)2(donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRe donde Ra es un radical alquilo como se define más arriba y Re es un radical heterociclilo como se define más arriba, y si el heterociclilo es un heterocicliclo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La parte alquilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define más arriba para un grupo alquilo. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define más arriba para un grupo heterociclilo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical anular aromático de 5 a 18 miembros que consiste en uno a diecisiete átomos de carbono y de uno a diez heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los fines de la presente invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o

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tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares fusionados o puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazofilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, dibenzothlofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, y tiofenilo (es decir tienilo). A menos que se establezca específicamente lo contrario en la especificación, el término "heteroarilo" está previsto que incluya radicales heteroarilo como se define más arriba que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, --R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (donde t es 1 a 2), -R 15-S(O)tOR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (donde t es 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRf donde Ra es un radical alquilo como se define más arriba y Rf es un radical heteroarilo como se define más arriba. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define más arriba para un grupo heteroarilo. La parte alquilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define más arriba para un grupo alquilo.

"Heteroarilalquenilo" se refiere a un radical de la fórmula –RbRf donde Rb es un radical alquenilo como se define más arriba y Rf es un radical heteroarilo como se define más arriba. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se define más arriba para un grupo heteroarilo. La parte alquenilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se define más arriba para un grupo alquenilo.

"Trihaloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define más arriba, que está sustituido por tres radicales halo, como se define más arriba, por ejemplo, trifluorometilo. La parte alquilo del radical trihaloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define más arriba para un grupo alquilo.

"Trihaloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORg donde Rg es un grupo trihaloalquilo como se define más arriba. La parte trihaloalquilo del grupo trihaloalcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se define más arriba para un grupo trihaloalquilo.

"Analgesia" se refiere a una ausencia de dolor en respuesta a un estímulo que normalmente sería doloroso.

"Alodinia" se refiere a una afección en la que una sensación normalmente inocua, tal como presión o toque suave, se percibe como que es extremadamente doloroso.

"Profármacos" quiere indicar un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. De ese modo, el término "profármaco" se refiere un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto en necesidad del mismo, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos son típicamente rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto progenitor de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. El compuesto de profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Profármacos (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Un debate de profármacos es suministrado en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.

El término "profármaco” también pretende incluir cualquier vehículo unido covalentemente que libera el compuesto activo de la invención in vivo cuando tal profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar mediante la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de una manera tal que las modificaciones son escindidas, ya sea en la manipulación rutinaria o in vivo, para el compuesto progenitor de la invención. Los profármacos incluyen los compuestos de la invención en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención es administrado a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de acetato, formato

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y benzoato de alcohol o derivados de amida de grupos funcionales amina en los compuestos de la invención.

La invención divulgada en la presente memoria también pretende abarcar todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) que son marcados con isótopos teniendo uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor, cloro y yodo tal

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como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15 N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32p, 35S, 18F, 38Cl, 123I, y respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar a determinar o medir la efectividad de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o modo de acción sobre los canales de sodio, o la afinidad de unión al sitio de acción farmacológicamente importante sobre los canales de sodio. Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos del sustrato y/o fármaco. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes a partir de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el aumento in vivo de la vida media o requerimientos de dosificación reducidos y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tal como, 11C, 19F, 15O y 13N, pueden ser útiles en los estudios de Tomografía por Emisión Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones tal como se establece más abajo usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

La invención divulgada en la presente memoria también pretende abarcar los productos metabólicos in vivo de los compuestos revelados. Tales productos pueden ser el resultado de, por ejemplo, la oxidación, reducación, hidrólisis, amidación, y esterificación del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos por un proceso que comprende el contacto de un compuesto de la presente invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Estos productos son generalmente identificados mediante la administración de un compuesto radiomarcado de la invención en una dosis detectable a un animal, tal como rata , ratón, cobaya, mono, o ser humano, dando tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo, y el aislamiento de sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretende indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.

"Mamífero" incluye seres humanos y tanto animales domésticos tal como animales de laboratorio y mascotas del hogar, (por ejemplo gatos, perros, cerdos, vacas, ovejas, cabras, caballos, conejos), como animales no domésticos tal como salvajes.

"Opcional" o "opcionalmente" significa que puede o no puede ocurrir el evento de las circunstancias descrito posteriormente, y que la descripción incluye casos donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no es así. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituído" significa que el radical arilo puede no ser sustituído y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituídos como radicales arilo que no tienen ninguna sustitución.

“Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitación cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, agente de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tintura/ colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, disolvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración Estadounidense de Alimentos y Fármacos como aceptables para su uso en seres humanos o animales domésticos.

"Sal farmacéuticamente aceptable" INCLUYE sales de adición de bases y ácidos.

"Sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable "se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de bases libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo, y que se forman con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10 -sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido mateico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido

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palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutamico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido undecilénico.

“Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Estas sales se preparan por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, y aluminio. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de sales de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituídas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas tal como resinas de amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina y poliamina. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

A menudo las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se utiliza en la presente memoria, el termino "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en caso de que el solvato pueda ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, pueden existir los compuestos de la presente invención como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, y tetrahidrato, así como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invención puede ser verdaderos solvatos, mientras que en otros casos, el compuesto de la invención puede simplemente retener agua ocasional o ser una mezcla de agua más algún disolvente ocasional.

Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y a un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos lo vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para ello.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención que, cuando es administrado a un mamífero, preferentemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más abajo, de una enfermedad o afección mediada por el canal de sodio en el mamífero, preferentemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención, que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la afección y su gravedad, la forma de administración, y la edad del mamífero a ser tratado, pero puede ser determinada rutinariamente por un experto común en la técnica que tiene en cuenta su propio conocimiento y esta descripción.

"Tratamiento "o" tratar "como se utiliza en la presente memoria contempla el tratamiento de la afección o enfermedad de interés en un mamífero, preferentemente un ser humano, que tiene la afección o enfermedad de interés, e incluye:

(i)

prevenir que se produzca la afección o enfermedad en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto a la enfermedad pero aún no ha sido diagnosticado como que la tiene;

(ii)

inhibir la afección o enfermedad , es decir, detener su desarrollo;

(iii) aliviar la afección o enfermedad , es decir, provocar la regresión de la afección o enfermedad; o

(iv) aliviar los síntomas derivados de la afección o enfermedad, es decir, aliviar el dolor sin tratar la enfermedad o afección subyacente. Como se utiliza en la presente memoria, los términos "enfermedad" y "afección'' se pueden utilizar indistintamente o pueden ser diferentes en el que la afección o trastorno en particular puede no tener un agente causal conocido (de modo que la etiología aún no ha sido resuelta) y por loo tanto la misma no se reconoce como una enfermedad, sino sólo como un síndrome o afección indeseable, en la que un conjunto de síntomas más o menos específico más han sido identificados por los médicos.

Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto puede dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse en términos de estereoquímica absoluta como (R) -o (S) -o, como (D) -o (L) -para los aminoácidos. Está previsto que la presente invención incluya todos los isómeros posibles, así como sus formas ópticamente puras y racémicas. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R) -y (S) -, o (D) -y (L) -se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Cuando los compuestos descritos en la memoria contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y salvo que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan ambos

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isómeros geométricos E y Z. Del mismo modo, todas las formas tautoméricas también están destinadas a ser incluidas

Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto compuestos de los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tiene diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluyen “enantiómeros”, que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes espejo no superponibles entre sí.

Un "tautómero" se refiere a un cambio de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.

También dentro del alcance de la invención están los compuestos intermediarios de fórmula (I) y todos los polimorfos de las especies antes mencionadas y hábitos de cristal de los mismos.

Los diagramas de estructura y protocolo de nomenclatura química utilizados en la presente memoria son una forma modificada deI sistema de nomenclatura IUPAC, utilizando el programa de software CD/Name Version 9,07, en el que los compuestos de la invención se nombran en la presente memoria como derivados de la estructura del núcleo central, es decir, la estructura de 2-oxindol. Para los nombres químicos complejos empleados en la presente memoria, un grupo sustituyente es nombrado antes de que el grupo al que se unen. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una estructura principal de etilo con el sustituyente ciclopropilo. En los diagramas de estructura química, todos los enlaces se identifican, a excepción de algunos átomos de carbono, que se supone que están unidos a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.

De ese modo, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)en el que j es 0, k es 1, Q es -O-, R1 es pentilo, R2a es 3,5-diclorofenilo, R2b, R2c y R2d son cada uno hidrógeno, R3a y R3d son cada uno hidrógeno, y R3b y R3c, junto con los átomos anulares de carbono al que están unidos, forman un anillo dioxolilo fusionado; es decir, un compuesto de la siguiente fórmula:

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Se denomina en la presente memoria como 4’-(3,5-diclorofenil)-1’-pentilespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona.

Utilidad y ensayo de los compuestos

La presente invención se refiere a procedimientos para preparar compuestos, composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por los canales de sodio, preferentemente enfermedades relacionadas con dolor, afecciones del sistema nervioso central tal como epilepsia, ansiedad, enfermedad bipolar y depresión; afecciones cardiovasculares tal como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular; afecciones neuromusculares tal como síndrome de piernas inquietas, parálisis muscular o tétanos; neuroprotección contra apoplejías, esclerosis múltiple y trauma neuronal; y canalopatías tal como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar, mediante la administración a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un agente modulador, especialmente inhibidor, bloqueador de los canales de sodio, la inhibición, agente

En general, se proporciona un procedimiento para tratar un paciente para, o proteger a un paciente del desarrollo de, una enfermedad mediada por los canales de sodio, especialmente dolor, que comprende administrar a un animal, tal como un mamífero, especialmente un paciente humano que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en el que el compuesto modula la actividad de uno o más canales de sodio dependientes de voltaje.

El valor general de los compuestos en la mediación, especialmente la inhibición, del flujo de iones de canales de sodio se puede determinar usando los ensayos descritos más abajo en la sección de ensayos biológicos. Alternativamente, el valor general de los compuestos para el tratamiento de afecciones y enfermedades puede establecerse en modelos animales estándar de la industria para demostrar la eficacia de los compuestos en el tratamiento del dolor. Se han desarrollado modelos animales de afecciones de dolor neuropático humano que resultan en déficits sensoriales reproducibles (alodinia, hiperalgesia y dolor espontáneo) durante un período sostenido de tiempo que puede ser evaluado por la prueba sensorial. Al establecer el grado de alodinia e hiperalgesia presentes inducidas por temperatura, mecánica y química, varias afecciones fisiopatológicas

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observadas en seres humanos se pueden modelar lo que permite la evaluación de los tratamientos farmacológicos.

En modelos de rata de lesión de nervios periféricos, la actividad ectópica en el nervio lesionado corresponde a los signos de comportamiento de dolor. En estos modelos, la aplicación intravenosa del bloqueador de los canales de sodio y lidocaína anestésica local puede suprimir la actividad ectópica y revertir la alodinia táctil en concentraciones que no afectan la función motora y comportamiento general (Mao, J. y Chen, LL, Pain (2000), 87:7-17). La escala alimétrica de las dosis eficaces en estos modelos de rata, se traduce en dosis similares a aquellas que demostraron ser eficaces en los seres humanos (Tanelian, D.L y Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951). Además la lidocaína, Lidoderm ®, aplicada en forma de un parche dérmico, es actualmente un tratamiento aprobado por la FDA para la neuralgia post-herpética (Devers, A. y Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8).

Los bloqueadores de los canales de sodio tienen usos clínicos, además del dolor. La epilepsia y arritmias cardíacas son a menudo blanco de los bloqueadores del canal de sodio. La evidencia reciente de modelos animales sugiere que los bloqueadores de los canales de sodio también pueden ser útiles para la neuroprotección en afecciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma neural y en pacientes con la esclerosis múltiple (MS) (Clare, J.J. et al., op. cit. y Anger, T. et al., op. cit.).

Los compuestos modulan, preferentemente inhiben, el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en un mamífero, especialmente en un ser humano. Dicha modulación, ya sea la inhibición parcial o completa

o prevención del flujo de iones, es a veces referida en la presente memoria como "bloqueo" y los compuestos correspondientes como "bloqueadores". En general, el compuesto modula la actividad de un canal de sodio hacia abajo, inhibe la actividad del canal de sodio dependiente del voltaje, y/o reduce o impide el flujo de iones de sodio a través de una membrana celular mediante la prevención de la actividad del canal de sodio tal como el flujo de iones.

Los compuestos son bloqueadores de los canales de sodio y por lo tanto son útiles para el tratamiento de afecciones y enfermedades en seres humanos y otros organismos, incluyendo todas aquellas afecciones y enfermedades humanas que son el resultado de la actividad biológica anormal de los canales de sodio dependiente de voltaje o que se pueden mejorar por modulación de la actividad biológica del canal de sodio dependiente de voltaje.

Como se define en la presente memoria, una enfermedad o afección mediada por el canal de sodio se refiere a una afección o enfermedad que es mejorada tras la modulación del canal de sodio e incluye dolor, las afecciones nerviosas centrales tal como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; afecciones cardiovasculares tal como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular; afecciones neuromusculares tal como síndrome de piernas inquietas y parálisis muscular o tétanos; neuroprotección contra la apoplejía, esclerosis múltiple y trauma neural; canalopatías tal como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar.

Una enfermedad o afección mediada por el canal de sodio también incluye dolor asociado con VIH, neuropatía inducida por el tratamiento del VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia del glosofaríngeo, neuropatía secundaria a la infiltración metastásica, adiposis dolorosa, lesiones talámicas, hipertensión, enfermedades autoinmunes, asma, drogadicción (por ejemplo opioides, benzodiazepina, amphetamina, cocaína, alcohol, inhalación de butano), enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro de la memoria relacionada con la edad, síndrome de Korsakof, reestenosis, disfunción urinaria, incontinencia, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebrovascular, neurosis, enfermedad gastrointestinal, anemia de células falciformes, rechazo de trasplantes, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, claudicación intermitente, angina de pecho, convulsion, trastornos respiratorios, isquemias miocárdicas o cerebrales, síndrome de QT largo, taquicardia ventricular polimórfica catecoleminergica, enfermedades oftálmicas, espasticidad, paraplejia espástica, miopatías, miastenia gravis, paramiotonía congénita, parálisis periódica hipercalémica, parálisis periódica hipocalémica, alopecia, trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, manía, paranoia, trastorno afectivo estacional, trastorno de pánico, trastorno compulsivo obsesivo (OCD), fobias, autismo, síndrome de Asperger, síndrome de Retts, trastorno desintegrativo, trastorno de déficit de atención, agresividad, trastornos de control de impulsos, trombosis, preclampsia, insuficiencia cardiaca congestiva, paro cardiaco, ataxia de Friedrich, Ataxia espinocerebelar, mielopatía, radiculopatía, eritamatosis de lupus sistémico, enfermedad granulomatosa, atrofia olivo-ponto-cerebelosa, ataxia espinocerebelosa, ataxia episódica, mioquimia, atrofia palidal progresiva, parálisis supranuclear progresiva y espasticidad, lesión cerebral traumática, edema cerebral, lesión hidrocéfala, lesión de la médula espinal, anorexia nerviosa, bulimia, síndrome de Prader-Willi, obesidad, neuritis óptica, cataratas, hemorragia retiniana, retinopatía isquémica, retinitis pigmentosa, glaucoma crónico y agudo, degeneración macular, oclusión de la arteria retinal, corea, corea de Huntington, edema cerebral, proctitis, neuralgia post-herpética, eudinia, sensibilidad al calor, sarcoidosis, síndrome del intestino irritable, síndrome de Tourette, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Brugado, síndrome de Liddle, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y dolor asociado a esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis diseminada, neuropatía diabética, neuropatía periférica, síndrome de Charcot Marie Tooth, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, condrocalcinosis, aterosclerosis, distonía paroxística, síndromes de miastenia, miotonía, distrofia miotónica, distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrosis quística, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, desventaja mental, hipotiroidismo, depresión bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades de toxinas relacionadas con los canales de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal, cáncer, epilepsia, convulsiones tónicas generales y parciales, convulsiones febriles, crisis de ausencia (petit mal), convulsiones mioclónicas , convulsiones atónicas, convulciones clónicas, Lennox Gastaut, Síndrome West (espasmos infantiles), convulsiones multirresistentes, profilaxis de convulsiones (anti-epiléptico), síndrome de la fiebre mediterránea familiar, gota, síndrome de piernas

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inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotección en afecciones isquémicas causadas por un accidente cerebrovascular o trauma neural, taquiarritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular y como anestecia general

o local.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "dolor" se refiere a todas as categorías de dolor y se reconoce que incluye dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor idiopático, dolor neurálgico, dolor orofacial, dolor de quemadura, síndrome de boca ardiente, dolor somático, dolor visceral, dolor miofacial, dolor dental, dolor por cáncer, dolor de quimioterapia, dolor por trauma, dolor quirúrgico, dolor post-quirúrgico, dolor de parto, dolor de trabajo de parto, distrofia simpática refleja, avulsión del plexo braquial, vejiga neurogénica, dolor agudo (por ejemplo dolor post-operatorio y musculoesquelético), dolor crónico, dolor persistente, dolor mediado periféricamente, dolor mediado centralmente, dolor de cabeza crónico, migraña dolor de cabeza, migraña hemipléjica familiar, afecciones asociadas con el dolor cefálico, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza tensional, dolor de miembro fantasma, lesiones de nervios periféricos, dolor después de apoplejía, lesiones talámicas, radiculopatía, dolor por VIH, dolor post-herpético, dolor de pecho no cardiaco, síndrome del intestino irritable y dolor asociado a trastornos intestinales y dispepsia, combinaciones de los mismos

Los compuestos identificados en la presente memoria descriptiva inhiben el flujo de iones a través de un canal de iones de sodio dependiente del voltaje. Preferentemente, los compuestos son modificadores de los canales de sodio dependientes del estado o frecuencia, que tienen una baja afinidad para el estado descansado / cerrado y una alta afinidad para el estado inactivado. Estos compuestos son propensos a interactuar con sitios de superposición ubicados en la cavidad interior del poro conductor de sodio similar a aquellos descritos para otros bloqueadores de los canales de sodio dependientes del estado (Cestele, S., et al., op. cit). Estos Compuestos también pueden ser propensos a interactuar con sitios fuera de la cavidad interior y tienen efectos alostéricos sobre la conducción de iones de sodio a través del poro del canal.

Cualquiera de estas consecuencias pueden en última instancia, ser responsables del beneficio terapéutico global que proporcionan estos compuestos.

La presente invención permite fácilmente muchos medios diferentes para la identificación de agentes de modulación de los canales de sodio que son útiles como agentes terapéuticos. La identificación de moduladores de los canales de sodio puede evaluarse usando una variedad de ensayos in vitro y in vivo, por ejemplo medición de la corriente, medición de potencial de membrana, medición del flujo de iones, (por ejemplo sodio o guanidinio), medición de la concentración de sodio, medición de segundos mensajeros y niveles de transcripción, y utilizando por ejemplo tintes sensibles al voltaje, trazadores radioactivos, y electrofisiología patch-clamp (fijación de membrana)

Uno de tales protocolos implica la selección de agentes químicos para la capacidad de modular la actividad de un canal de sodio identificando de ese modo el mismo como un agente de modulación.

Un ensayo típico que se describe en Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, y Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54, utiliza técnicas de patch-clamp para estudiar el comportamiento de los canales. Tales técnicas son conocidas para los expertos en la técnica, y pueden ser desarrolladas, utilizando las tecnologías actuales, en los ensayos de rendimiento bajo o medio para la evaluación de los compuestos en cuanto a su capacidad para modular el comportamiento de los canales de sodio.

Un ensayo de unión competitiva con toxinas de canales de sodio conocidas tal como tetrodotoxina como, toxinas de alfa-escorpión, aconitina, BTX y similares, puede ser adecuado para la identificación de agentes terapéuticos potenciales con alta selectividad para un canal de sodio particular. El uso de BTX en dicho ensayo de unión es bien conocido y se describe en McNeal, E.T., et al., J. Med. Chem. (1985), 28(3):381-8; y Creveling, C.R., et al., Methods in Neuroscience, Vol.B: Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992), páginas 25-37, Academic Press, Nueva Yok.

Estos ensayos pueden llevarse a cabo en células, o tejidos o extractos de células que expresan el canal de interés en un entorno endógeno natural, o en un entorno recombinante. Los ensayos que se pueden utilizar incluyen ensayos de placa que miden el influjo de Na+ a través de marcadores sustitutos tal como influjo de 14C-guanidina o determinan la despolarización de células usando colorantes fluorescentes tal como ensayos basados en FRET y otros ensayos fluorescentes o ensayo de unión radietiquetada que emplea aconitina radiomarcada, BTX, TTX o STX. Mediciones más directas se pueden hacer con sistemas de electrofisiología automáticos o manuales. Los ensayos de influjo de guanidina se explican con más detalle más abajo en la sección de Ensayos Biológicos.

El rendimiento de los compuestos de ensayo es una consideración importante en la elección del ensayo de selección que debe ser utilizado. En algunas de las estrategias, donde cientos de miles de compuestos deben ser probados, no es conveniente utilizar medios de bajo rendimiento. En otros casos, sin embargo, el bajo rendimiento es satisfactorio para identificar diferencias importantes entre un número limitado de compuestos. A menudo será necesario combinar tipos de ensayo para identificar los compuestos específicos de modulación del canal de sodio.

Los ensayos electrofisiológicos que utilizan técnicas de patch clamp son aceptados como un estándar de oro para la caracterización detallada de las interacciones de los compuestos del canal de sodio, y como se describe en Bean et al., op. cit. y Leuwer, M., et al., op. cit Hay un procedimiento de selección de bajo rendimiento manual (LTS), que puede comparar 2-10 compuestos por día; un sistema desarrollado recientemente para la selección automática de

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rendimiento medio (MTS) en 20-50 parches (es decir Compuestos) por día; y una Tecnología de Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA), que permite una selección automática de alto rendimiento (HTS) en 1000-3000 parches (es decir compuestos) por día.

Un sistema de patch-clamp automatizado utiliza la tecnología de electrodo plano para acelerar la tasa de descubrimiento de fármacos. Los electrodos planos son capaces de lograr sellos unidos a células de alta resistencia seguidos por registros de células completas de bajo nivel de ruido estables que son comparables con registros convencionales. Un instrumento adecuado es PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA). Una variedad de líneas celulares y técnicas de cultivo, que incluyen células adherentes, así como células que crecen espontáneamente en suspensión se clasifican de acuerdo a la tasa de éxito de sellado y la estabilidad. Las células inmortalizadas (por ejemplo HEK y CHO) que expresan de manera estable altos niveles del canal de iones de sodio relevante pueden adaptarse en cultivos en suspensión de alta densidad.

Se pueden seleccionar otros ensayos que permiten al investigador identificar compuestos que bloquean estados específicos del canal, tal como el estado abierto, estado cerrado o el estado de reposo, o que bloquean la transición de abierto a cerrado, cerrado a reposo o reposo a abierto. Los expertos en la técnica generalmente están familiarizados con tales ensayos.

Los ensayos de unión también están disponibles, sin embargo, estos tienen solamente contenido de información y valor funcional limitados. Los diseños incluyen ensayos de unión basados en filtro radiactivo tradicional o el sistema de fluorescencia basada en confocal disponible en el grupo de empresas Evotec OAI (Hamburgo, Alemania), donde ambos son HTS.

Los ensayos de flujo radiactivo también se pueden utilizar. En este ensayo, los canales son estimulados para abrirse con veratridina o aconitina y se mantienen en un estado abierto estabilizado con una toxina, y los bloqueadores de canal y se identifican por su capacidad para prevenir la afluencia de iones. El ensayo puede utilizar iones de guanidinio radiactivos 22[Na] y 14[C] como trazadores. Las placas FlashPlate y Cytostar-T en las células vivas evita las etapas de separación y son adecuadas para HTS. La tecnología de placas de centelleo también ha hecho avanzar este procedimiento a la idoneidad de HTS. Debido a los aspectos funcionales de la prueba, el contenido de información es razonablemente bueno.

Sin embargo, otro formato mide la redistribución del potencial de membrana utilizando el kit de potencial de membrana del sistema FLIPR (HTS) disponible en Molecular Dynamics (una división de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Este procedimiento se limita a cambios lentos potenciales de membrana. Algunos problemas pueden resultar del fondo fluorescente de los compuestos. Los compuestos de prueba también pueden influir directamente en la fluidez de la membrana celular y conducen a un aumento en las concentraciones de colorante intracelulares. Sin embargo, debido a los aspectos funcionales de la prueba, el contenido de información es razonablemente bueno.

Los colorantes de sodio pueden usarse para medir la cantidad o tasa de afluencia de iones de sodio a través de un canal. Este tipo de ensayo proporciona un contenido de información muy alto en relación con los bloqueadores de los canales potenciales. El ensayo es funcional y mediría la afluencia de Na + directamente. Pueden utilizarse CoroNa Red, SBF y/ verde de sodio (Molecular Probes, Inc. Eugene OR) para medir la afluencia de Na afluencia; todos son colorantes sensibles a. Se pueden utilizar en combinación con el instrumento FLIPR. El uso de estos colorantes en una selección no ha sido descrito previamente en la literatura. Los colorantes de calcio también pueden tener potencial en este formato.

En otro ensayo, los sensores de voltaje basados en FRET se utilizan para medir la capacidad de un compuesto de ensayo para bloquear directamente la afluencia de Na. Los sistemas HTS comercialmente disponibles incluyen el sistema VIPR™ II FRET (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, una división de Vertex Pharmaceuticals, Inc.) que puede ser utilizado en conjunción con colorantes FRET, también disponibles en Aurora Biosciences. Este ensayo mide las respuestas de sub-segundos a los cambios de voltaje. No hay ningún requerimiento de un modificador de la función del canal. El ensayo mide la despolarización e hiperpolarizaciones; y proporciona salidas ratiométricas para la cuantificación. Una versión MTS algo menos costosa de este ensayo emplea FlexStation™ (Molecular Devices Corporation) en conjunto con tinturas FRET de Aurora Biosciences. Otros procedimientos de prueba de los compuestos divulgados en la presente memoria también son conocidos fácilmente y están disponibles para los expertos en la técnica.

Estos resultados proporcionan la base para el análisis de la relación estructura-actividad (SAR) entre los compuestos de prueba y el canal de sodio. Ciertos sustituyentes en la estructura del núcleo del compuesto de ensayo tienden a proporcionar compuestos inhibidores más potentes. El análisis SAR es una de las herramientas de los expertos en la técnica que pueden ahora emplearse para identificar formas de realización preferidas de los compuestos de la invención para el uso como agentes terapéuticos.

Los agentes de modulación así identificados se ensayan luego en una variedad de modelos in vivo con el fin de determinar si alivian el dolor, especialmente el dolor crónico u otras afecciones tal como arritmias y epilepsia con eventos adversos mínimos. Los ensayos descritos más abajo en la sección de ensayos biológicos son útiles en la

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evaluación de la actividad biológica de los presentes compuestos.

Por lo general, un agente terapéutico exitoso de la presente invención cumplirá con algunos o todos los siguientes criterios. La disponibilidad oral debe estar en o más arriba del 20%. La eficacia en modelo animal es menor de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg / kg de peso corporal y la dosis humana diana está entre 0,1 mg a aproximadamente 100 mg / kg de peso corporal, aunque la dosis fuera de este intervalo puede ser aceptable ("mg/kg" significa miligramos del compuesto por kilogramo de masa corporal del sujeto al que se está realizando la administración). El índice terapéutico (o la relación de dosis tóxica y dosis terapéutica) debe ser mayor que 100. La potencia (tal como se expresa por el valor de IC 50) debe ser inferior a 10 mM, preferentemente debajo de 1 mM y más preferentemente debajo de 50 nM. IC 50 ("Concentración Inhibidora -50%") es una medida de la cantidad de compuesto requerida para alcanzar una inhibición del 50% de un flujo de iones a través de un canal de sodio, durante un período de tiempo específico, en un ensayo de la invención. Los compuestos en el ensayo de afluencia de guanidina han demostrado que IC 50 varía de menos que un nanomolar a menos que 10 micromolares.

En un uso alternativo, los compuestos se pueden usar en estudios in vitro o in vivo como agentes ejemplares para fines comparativos para encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento de, o la protección de, las diversas enfermedades divulgadas en la presente memoria..

Otro aspecto se refiere a la inhibición de la actividad de Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3. Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, o Nav1.9 en una muestra biológica o un paciente, cuyo procedimiento comprende la administración al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El termino "muestra biológica", como se utiliza en la presente memoria, incluye cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.

La inhibición de la actividad de Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3. Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, o Nav1.9 en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos para un experto en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos incluyen el estudio de los canales iónicos de sodio en fenómenos patológicos y biológicos; y la evaluación comparativa de inhibidores de los canales de iones de sodio nuevos.

Composiciones farmacéuticas y administración

En la presente memoria se divulgan compuestos que contienen la composición farmacéutica. En una realización, se estudia una composición que comprende los compuestos en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para modular, preferentemente inhibir, el flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje para tratar enfermedades mediadas por los canales de sodio, tal como dolor, cuando se administra a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un paciente humano.

Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente memoria también contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquier diluyente adecuado o excipiente, que Incluye cualquier agente farmacéutico que no induzca por sí mismo la producción de anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la composición, y que pueden administrarse sin toxicidad indebida. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, líquidos, tal como agua, solución salina, glicerol y etanol. Un debate detallado de los vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes, y otros excipientes presentados se presenta en REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edición actual).

Los expertos en la técnica saben cómo determinar las dosis adecuadas de los compuestos para su uso en el tratamiento de las enfermedades y afecciones contempladas en la presente memoria. Las dosis terapéuticas son generalmente identificadas a través de un estudio de búsqueda de dosis en humanos, basándose en pruebas preliminares derivadas de estudios en animales. Las dosis deben ser suficientes para dar como resultado un beneficio terapéutico deseado sin causar efectos secundarios no deseados para el paciente.

Un régimen típico para el tratamiento de enfermedades mediadas por el canal de sodio comprende la administración de una cantidad eficaz durante un período de tiempo de uno o varios días, hasta e incluyendo entre una semana y alrededor de seis meses, o puede ser crónica. Se entiende que la dosificación de un compuesto o composición de diagnóstico/farmacéutica de la invención administrada in vivo o in vitro dependerá de la edad, sexo, salud, y peso del receptor, gravedad de los síntomas, tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, frecuencia de tratamiento, respuesta del individuo, y la naturaleza del efecto de diagnóstico/farmacéutico deseado. Los intervalos de dosis eficaces proporcionados en la presente memoria no se pretende que sean limitantes y representan intervalos de dosis preferidos. Sin embargo, la dosificación más preferida se adaptará al sujeto individual, según lo entendido y determinable por un experto en las técnicas relevantes. (véase, por ejemplo, Berkowet al., eds., The Merck Manual, 16° edición, Merck y Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds.,Goodman y Cilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10° edición, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery’s Drug Treatment : Principles y Practice of Clinical Pharmacology y Therapeutics, 3° edición, ADIS Press, LTD., Williams y Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown y Co., Boston, (1985); Osolci al., eds.,Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18° edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic y Clinical Pharmacology, Appleton y Lange, Norwalk, CT (1992)).

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La dosis total requerida para cada tratamiento puede administrarse mediante múltiples dosis o en una dosis única en el transcurso del día, si se desea. Generalmente, el tratamiento es iniciado con dosificaciones más pequeñas, que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se registra el efecto óptimo en las circunstancias. El compuesto o composición farmacéutica de diagnóstico se puede administrar solo o en conjunción con otros productos de diagnóstico y/o productos farmacéuticos dirigidos a la patología, o dirigidos a otros síntomas de la patología. Las cantidades eficaces de un compuesto o composición farmacéutica de diagnóstico de la invención son de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, administradas en intervalos de 4-72 horas, por un período de 2 horas a 1 año, y/o cualquier intervalo o valor en el mismo, tal como 0,0001-0,001, 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-1,0,1,0-10, 5-10, 10-20, 20-50 y 50-100 mg/Kg, en intervalos de 1-4, 4-10, 10-16, 16-24, 24-36, 24-36, 36-48, 48-72 horas, por un período de 1-14, 14-28, 30-44 o días, o 1-24 semanas, o cualquier valor o intervalo en el mismo. Los destinatarios de la administración de los compuestos y/o composiciones de la invención puede ser cualquier animal vertebrado tal como mamíferos. Entre los mamíferos, los receptores preferidos son los mamíferos de las órdenes de Primates (incluidos los seres humanos, simios y monos), Artiodáctilos (incluyendo caballos, cabras, vacas, ovejas, cerdos), roedores (incluyendo ratones, ratas, conejos y, hamsters), y carnívoros (incluyendo gatos, perros). Entre las aves, los destinatarios preferidos son pavos, pollos y otros miembros del misma orden. Los receptores más preferidos son los seres humanos.

Para las aplicaciones tópicas, es preferente administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo a la invención a un área diana, por ejemplo, superficies de la piel, membranas mucosas, y similares, que son adyacentes a las neuronas periféricas que se van a tratar. Esta cantidad variará generalmente de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1 g de un compuesto de la invención por aplicación, dependiendo del área a ser tratada, ya sea que el uso sea diagnóstico, profiláctico o terapéutico, la gravedad de los síntomas, y naturaleza del vehículo tópico empleado. Una preparación tópica preferida es una pomada, en la que aproximadamente 0001 a alrededor de 50 mg de ingrediente activo es utilizado es por cc de base de pomada. La composición farmacéutica se puede formular como composiciones transdérmicas o dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichas composiciones Incluyen, por ejemplo, un soporte, depósito del compuesto activo, una membrana de control, revestimiento y adhesivo de contacto. Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar la administración pulsátil continua o bajo demanda de los compuestos de la presente invención según se desee.

La composición puede estar destinada para la administración rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio que se fundirá en el recto y liberará el fármaco. Una formulación de supositorio típica consiste generalmente en el ingrediente activo con un agente ligante y/o lubricante tal como una manteca de cacao o gelatina u otro vegetal de bajo punto de fusión o cera sintética o grasa.

Una formulación típica para la administración intramuscular o administración intratecal consistirá en una suspensión o solución de activo en un aceite o solución de ingrediente activo en un óleo, por ejemplo aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Una formulación típica para la administración intravenosa o la administración intratecal consistirá en solución acuosa isotónica estéril que contiene, cloruro de sodio por ejemplo el ingrediente activo y dextrosa o cloruro de sodio o una mezcla de dextrosa y cloruro de sodio

las composiciones se pueden formular para que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada incluyen sistemas de bombas osmóticas y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz fármaco-polímero. Los ejemplos de sistemas de liberación controlada se proporcionan en las Patentes Estadounidenses No. 3.845.770 y

4.326.525 y en P. J. Kuzma et al, Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997), los que se incorporan en la presente memoria por referencia.

Las composiciones también se pueden administrar a través de sistemas de administración de fármacos por vía intranasal para terapias médicas de nariz a cerebro, locales y sistémicas. La tecnología de dispersión de partículas controlada (CPD)™, botellas de spray nasal tradicionales, inhaladores o nebulizadores son conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar administración eficaz sistémica y local de fármacos teniendo como diana la región olfativa y senos paranasales.

La invención también se refiere a una cubierta intravaginal o dispositivo de administración de fármaco central adecuado para la administración a la hembra animal o ser humano. El dispositivo puede estar compuesto por el ingrediente farmacéutico activo en una matriz de polímero, rodeado por una funda, y capaz de liberar el compuesto en un patrón de orden sustancialmente cero en forma diaria similar a los dispositivos utilizados para aplicar la testosterona como se describe en la Patente PCT No. WO 98/50016.

Los procedimientos actuales para el suministro ocular incluyen la administración tópica (gotas oftálmicas), inyecciones subconjuntivales, inyecciones perioculares, inyecciones intravítreas, implantes quirúrgicos e iontoforesis (utiliza una pequeña corriente eléctrica para transportar fármacos ionizados a y a traves de los tejidos del cuerpo). Los expertos en la materia combinarían los excipientes más adecuados con el compuesto para la administración intra-ocular eficaz y segura.

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La vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de la afección que está siendo tratada. Los expertos en la técnica también están familiarizados con la determinación de procedimientos de administración (oral, intravenoso, inhalación, subcutáneo, rectal, etc.), formas de dosificación, excipientes farmacéuticos adecuados y otros asuntos pertinentes a la administración de los compuestos a un sujeto que los necesita.

Terapia de combinación

Los compuestos pueden combinarse en forma beneficiosa con uno o más otros compuestos o uno o más otro agente terapéutico o como cualquier combinación de los mismos, en el tratamiento de enfermedades mediadas por los canales de sodio y afecciones. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) se puede administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo:

 analgésicos opioides, por ejemplo morfina, heroína, cocaína, oximorfina, levorfanol, levalorfano, oxicodona, codeína, dihidrocodeina, propoxifeno, nalmefeno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;

 analgésicos no opioides, por ejemplo acetomenifeno, salicilatos (por ejemplo aspirina);

 fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, celecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina y zomepirac;

 anticonvulsivos, por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentin y pregabalin;

 antidepresivos tal como antidepresivos tricíclicos, por ejemplo amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina y nortriptilina;

 inhibidores selectivos de COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, y lumiracoxib;

 alfa-adrenérgicos, por ejemplo doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo, y 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5- metano sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;

 sedantes barbiturato, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal y tiopental;

 antagonista de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo (αR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridin a-6-13-diona (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometilfenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);

 analgésicos de alquitrán de hulla, en particular paracetamol;

 inhibidores de la recaptación de serotonina, por ejemplo paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabolito de fluoxetina desmetil), metabolito de demetilsertralina, fluvoxamina '3, paroxetina, citalopram, desmetilcitalopram metabolito citalopram, escitalopram, d, I-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona y fluoxetina;

 inhibidores de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), por ejemplo maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropión, hidroxibuproprion metabolito bupropión, nomifensina y viloxazina (Vivalan ®)), especialmente un inhibidor de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina , en particular, (S, S)-reboxetina, y neurolépticos de duloxetina venlafaxina sedantes / ansiolíticos;

 inhibidores de la recaptación de serotonin-noradrenalina dual, tal como venlafaxina, venlafaxina metabolito Odesmetilvenlafaxina, clomipramina, clomipramina metabolito desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran y imipramina;

 inhibidores de acetilcolinasterasa tal como donepezil;

 antagonistas 5-HT3 tal como ondansetron;

 antagonistas del receptor de glutamato metabotropico (mGluR);

 anestésico local tal como mexiletino y lidocaína;

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

corticosteroide tal como dexametasona;

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antiarrítmicos, por ejemplo mexiletina y fenitoína;



antagonistas muscarínicos, por ejemplo, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsium t, darifenacin, solifenacin,

temiverina y ipratropium;  canabinoides;  agonistas del receptor vaniloide (por ejemplo resinferatoxina) o antagonistas (por ejemplo capsazepina);  sedativos, por ejemplo glutetimida, meprobamato, metaqualona, y dicloralfenazona;  anxiolíticos tal como benzodiazepinas,  antidepresivos tal como mirtazapina,  agentes tópicos (por ejemplo idocaina, capsacina y resiniferotoxina);  relajantes musculares tal como benzodiazepinas, baclofen, carisoprodol, chlorzoxazona, ciclobenzaprina,

metocabamol y orfrenadina;  anti-histaminas o antagonistas H1;  antagonistas del receptor NMDA;  Agonistas/antagonistas del receptor 5-HT;  Inhibidores de PDEV;  Tramadol®;  Analgésicos colinérgicos (nicotinco);  ligandos alfa-2-delta;  antagonistas del subtipo prostaglandin E2;  antagonistas de leucotrieno B4;  inhibidores de 5-lipoxigenasa; y  Antagonistas de 5-HT3. Enfermedades mediadas por los canales de sodio y afecciones que pueden ser tratadas y/o prevenidas utilizando

tales combinaciones incluyen dolor, enfermedades mediadas periféricamente y centrales, agudas, crónicas, neuropáticas, así como otras enfermedades con dolor asociado y otros trastornos nerviosos centrales tal como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; u trastornos cardiovasculares tal como arritmias, fibrilación auricular y fibrilación ventricular.; trastornos neuromusculares tal como síndrome de piernas inquietas , parálisis muscular o tétanos; neuroprotección contra apoplejía, esclerosis múltiple y trauma neuronal; canalopatías tal como eritromialgia y síndrome de dolor rectal familiar

Como se utiliza en la presente memoria "combinaciones" se refiere a cualquier mezcla o permutación de uno o más compuestos de la invención o uno o más agente terapéutico adicional. A menos que el contexto aclare lo contrario, "combinación" puede incluir la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos. A menos que el contexto aclare lo contrario, "combinación" puede incluir formas de dosificación de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico. A menos que el contexto aclare lo contrario, “combinación” puede incluir vías de administración de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico. Salvo que el contexto aclare lo contrario, "combinación" puede incluir formulaciones de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico. Las formas farmacéuticas, vías de administración y composiciones farmacéuticas incluyen las descritas en la presente memoria.

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Preparación de los compuestos de la invención

Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran los procedimientos para fabricar los compuestos de la presente invención, es decir, los compuestos de fórmula (I): :

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en el que k, j, Q, R1. R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c, y R3d son como se define en la presente memoria, como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o profármaco del mismo.

Se entiende que en la siguiente descripción, combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas son permisibles únicamente si dichas contribuciones dan como resultado compuestos estables.

También aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que en el proceso que se describe más abajo los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar estar protegidos por grupos protectores apropiados. Dichos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores apropiados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, y bencilo. Los grupos protectores apropiados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores apropiados para mercapto incluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, y tritilo. Los grupos protectores apropiados para ácido carboxílico incluyen ésteresarilalquilo, alquilo o arilo.

Los grupos protectores pueden añadirse o eliminarse en conformidad con técnicas estándar, que son conocidas para uno con experiencia en la técnica y como se describen en la presente memoria.

El uso de grupos protectores se describe en detalle en Green, T.W. y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina polimérica tal como una resina de Wang ro una resina de 2-clorotritil-cloruro.

También aquellos con experiencia en la técnica apreciarán, aunque dichos derivados protegidos de los compuestos de la presente invención pueden no poseer actividad farmacológica como tal, pueden administrarse a un mamífero y a partir de entonces metabolizarse en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Dichos derivados por ello pueden describirse como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de la presente invención están incluidos dentro del alcance de la invención.

Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran procedimientos para fabricar compuestos de la presente invención. Se entiende que uno con experiencia en la técnica sería capaz de fabricar estos compuestos mediante procedimientos similares o mediante procedimientos conocidos para uno con experiencia en la técnica. También se entiende que uno con experiencia en la técnica sería capaz de fabricar en una forma similar como se describe más abajo otros compuestos de fórmula (I) no específicamente ilustrados más abajo utilizando los componentes de partida apropiados y modificando los parámetros de la síntesis según sea necesario. En general, los componentes de partida pueden obtenerse a partir de fuentes tal como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc. o sintetizarse de acuerdo a fuentes conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (véase, por ejemplo, Smith, M.B. y J. March, Advanced Organic Chemistry : Reactions, Mechanisms, and Structure,5° edición (Wiley, diciembre de 2000)) o prepararse como se describe en la presente memoria.

R2a R2d R3a R3b

En los siguientes Esquemas de Reacción, R1, , R2b, R2c, , , , R3c y R3d se definen como en la Especificación a menos que se defina específicamente lo contrario. X es Cl o Br. R" es un grupo alquilo.

En general, los compuestos de fórmula (I) donde Q es -O-, j es 0 y k es 1 pueden sintetizarse siguiendo el procedimiento general como se describe más abajo en el ESQUEMA DE REACCIÓN 1. Como se expone más abajo, un compuesto de isatina de fórmula (101) es alquilado con el compuesto de cloro o bromo de fórmula (102) para suministrar el producto de fórmula (103). El compuesto de fenol de fórmula (104) es tratado con un reactivo de Grignard de fórmula (105) a baja temperatura (0 °C) para formar el intermediario de haluro de fenoximagnesio que reacciona con el grupo ceto-carbonilo del compuesto de isatina de fórmula (103) en un disolvente, tal como cloruro de metileno o tolueno, para suministrar el oxindol de fórmula (106). El compuesto de fórmula (107) es obtenido después de la eliminación del grupo hidroxilo en la posición C-3 del oxindol mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (106) con silano tal como trietilsilano. El compuesto de fórmula (107) también puede lograrse mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (106) con SOCl2/NEt3 después la reducción con Zn en polvo. El compuesto de fórmula (107) es tratado con un compuesto de sililo, tal como cloruro de trimetilsililo, para generar el intermediario de éter de sililo que es tratado con trifluorometanosulfonato de iterbio (III) y formaldehído para suministrar el compuesto

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de fórmula (108). Alternativamente, el compuesto de fórmula (108) puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (107) con una base, tal como LiOH, iPr 2NH, LDA, y haciéndolo reaccionar posteriormente con formaldehído. La ciclización intramolecular a través de la reacción de Mitsunobu produce el compuesto de fórmula (I) de la invención donde Q es -O-, j es 0 y k es 1.

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El ESQUEMA DE REACCIÓN 1.1 más abajo ilustra una síntesis esquemática de amida y compuestos heterocíclicos como compuestos de fórmula (I). Cuando R’ consiste en un grup éster, un compuesto tal como un compuesto de fórmula (109) (en el que A es alquilo o aralquilo) puede convertirse en el correspondiente compuesto de ácido carboxílico de fórmula (110) mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (109) con una base tal como 10 hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un disolvente mixto tal como tetrahidrofurano o metanol con agua. El compuesto de ácido de fórmula (110) puede convertirse en un anhídrido mixto, mediante el tratamiento con cloroformato de iso-butilo en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, o en el correspondiente cloruro de ácido, mediante el tratamiento con cloruro de oxalilo en presencia de cantidad catalítica

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de N,N-dimetilformamida en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, tolueno, diclorometano o cloroformo. El anhídrido mixto puede reaccionar directamente con, o el cloruro de ácido puede reaccionar con, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropil etilamina, una amina primaria o secundaria para formar el compuesto de amida de fórmula (111) como un compuesto de fórmula (I). El compuesto de ácido de fórmula (110) puede reaccionar con un compuesto de diamina aromática en un disolvente tal como tolueno para formar el compuesto de bencimidazol de fórmula (111.1) como un compuesto de fórmula (I).

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El ESQUEMA DE REACCIÓN 1.2 más abajo ilustra una síntesis esquemática de los compuestos de amina como compuestos de fórmula (I). A partir del compuesto (112), después de la eliminación del grupo protector (PG) tal como, 10 pero sin limitarse a, ftalimido o terc-butiloxicarbonilo, se pueden formar el compuesto amino primario o secundario de fórmula (113). La reacción del compuesto amino de fórmula (113) con un cloruro de acilo en presencia de una base tal como, pero no limitado a, trietilamina o diisopropil etilamina, en un disolvente tal como tolueno, diclorometano o cloroformo proporciona el compuesto de amida de fórmula (114) como un compuesto de fórmula (I). El tratamiento del compuesto amino de fórmula (113) con un isocianato en presencia de una base tal como trietilamina o

15 diisopropiletilamina, en un disolvente tal como, pero no limitado a, diclorometano o cloroformo conduce a la formación del compuesto de urea de fórmula (115) como un compuesto de fórmula (I). Cuando el compuesto amino primario o secundario de fórmula (113) se trata con un aldehído o una cetona en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente tal como diclorometano, una amina funcionalizada de alto orden (116) se produce como un compuesto de fórmula (I).

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El ESQUEMA DE REACCIÓN 1.3 más abajo ilustra una síntesis esquemática de los compuestos de amina como compuestos formula (I). El compuesto de alcohol de fórmula (118), con la eliminación del grupo protector en el compuesto de fórmula (117), puede oxidarse formando el compuesto aldehído de (119) mediante el uso de un oxidante tal como, dicromato de piridinio o reactivo de Dess-Martin. De manera similar a la transformación del compuesto de fórmula (113) en el compuesto de fórmula (116) como se ilustra en Esquema de Reacción 1.2, el compuesto de amina de fórmula (120) se puede obtener como un compuesto de fórmula (I) a través de la aminación reductora del compuesto aldehído de fórmula (119) con una amina primaria o secundaria.

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ESQUEMA DE REACCIÓN 1.4 más abajo ilustra una síntesis alternativa de los compuestos de fórmula (I) con la introducción de una variedad de grupos R1. El compuesto de fórmula (121) donde PG es un grupo protector tal como difenilmetilo, puede sintetizarse a través de la secuencia como se muestra en el ESQUEMA DE REACCIÓN 1 más 5 arriba. El grupo protector puede ser eliminado bajo alta presión de hidrógeno tal como 60 psi para formar el compuesto de oxindol de fórmula (122). La formación de un compuesto de fórmula (I) puede lograrse mediante la alquilación del compuesto de fórmula (122) con un reactivo de haluro XR1 (donde X es cloro, bromo o yodo) en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, y hidróxido de sodio, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona o acetonitrilo. Alternativamente, la 10 reacción del compuesto de fórmula (122) con un alcohol en condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de un reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina, tributilfosfina o trimetil fosfina, y azadicarboxilato de dietilo, diisopropil o di- terc-butilo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo o diclorometano, proporciona el compuesto de fórmula (I). Alternativamente, el tratamiento del compuesto de fórmula (122) con una base tal como hidruro de sodio o hidróxido de litio, seguido por la reacción con un cloruro de acilo o anhídrido, o con un reactivo de cloruro de

15 sulfonilo, proporciona el correspondiente compuesto de acilo o sulfonilo (R1) de fórmula (I) respectivamente.

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R2a R2b R2c R2d R3a R3b R3d

Cuando , , , , , , R3c o del compuesto de fórmula (I) es un grupo bromo o trifluorometilsulfoniloxi, otros derivados pueden sintetizarse como se muestra en el ESQUEMA DE REACCIÓN 1.5 yESQUEMA DE REACCIÓN 1.6 más abajo. El compuesto de triflato puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto de bromo con diborano en presencia de un catalizador de paladio seguido por la oxidación secuencial con peróxido de hidrógeno/hidróxido de sodio y la reacción con anhídrido de trifluorometanosulfonilo. Los compuestos de fórmula (123) o (129) (con un grupo de bromo o trifluorometilsulfoniloxi para R2a, R2b, R2, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d ) pueden reaccionar con cianuro de zinc o cianuro de tributilestaño y cianuro de potasio en presencia de un catalizador de paladio tal como, pero sin limitarse a, acetato de paladio o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y un ligando tal como tri(o-tolil)fosfina, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno o 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo para proporcionar los compuestos ciano de fórmula (124) o formula (130) como compuestos de fórmula (I) (véase Marcantonio, K.M., et al, Org. Lett. (2004), 6:3723-5 y Yang, C., et al, Org. Lett. (2004), 6:2837-40). La reacción de los compuestos de fórmula (123) o fórmula (129) (con un

R2b R2c R2d R3a R3b R3c R3d

grupo bromo o trifluorometilsulfoniloxi para R2a, , , , , , o con una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador de paladio tal como, pero sin limitarse a, acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), bajo una presión de monóxido de carbono en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo lleva a la formación de un compuesto de amida de fórmula (125) o fórmula (131) como compuestos de fórmula (I) (Véase Takahashi, T., et al, Tetrahedron Lett. (1999), 40:7843-6 y Schnyder, A., et al, J. Org. Chem. (2001), 66:4311-5). En condiciones de reacción de acoplamiento de Ullmann típicas, los compuestos de fórmula (123) o fórmula (129) (con un grupo bromo o trifluorometilsulfoniloxi para R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d) pueden reaccionar con un compuesto de fenol en presencia de un reactivo de cobre tal como yoduro de cobre o bromuro de cobre, una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio, un aminoácido tal como N,N-dimetilglicina, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, sulfóxido de dimetilo, dioxano o acetonitrilo, para formar los compuestos de diaril éter de fórmula (126) o fórmula (132) como compuestos de fórmula (I) (véase Sawyer, J.S. Tetrahedron (2000), 56:5045-65 y Ma, D., et al, Org. Lett. (2003), 5(21):3799-802). Los compuestos de fórmula (123) o fórmula (129) (con un grupo bromo o trifluorometilsulfoniloxi para R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d) pueden reaccionar con un ácido arilborónico en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), con o sin un ligando tal como trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno o 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, una base tal como carbonato de sodio, carbonato de cesio, o bicarbonato de sodio, en un disolvente tal como dimetoxietano, dioxano, o tetrahedrofurano para proporcionar el producto acoplado de fórmula (127) o fórmula (133)

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como compuestos de fórmula (I) (véase Kotha, S., et al, Tetrahedron (2002), 58:9633 y Miyaura, N., et al Chem. Rev. (1995), 95:2457). El compuesto de fórmula (123) o fórmula (129) (con un grupo bromo o a trifluorometilsulfoniloxi para R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c o R3d) pueden reaccionar con una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), con o sin un ligando tal como trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno o 2-(diterc-butilfosfino)bifenilo, una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de sodio, carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio, en un disolvente tal como dioxano o tetrahedrofurano, para proporcionar el compuesto amino de fórmula (128) o fórmula

(134) como compuestos de fórmula (I) (véase Muci, A. R., et al, Topics in Current Chemistry (2002), 219:131).

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Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de reacción 1:

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   en el que: cada X es independientemente cloro o bromo; R" es alquilo; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo,

   heterocicliclo, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R 8-C(O)N(R4)R5, -S(O)2-R5, -R9-S(O)m-R5 (donde m es 0, 1 o 2), -R 8-OR5, -R 8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR-5;

   o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7 donde:

   R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y

   R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

   o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

   y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

   o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;

   o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde:

   cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo;

   R11

   cadaes hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, -R9-N(R4)R5, -R9-OR5, o -R9-CN; y

   R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5;

   Y en el que cada uno de los grupos arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo;

   o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-O5, -R -R8-C(O)OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-S(O)mR4 (donde m es 0, 1 o 2), -R 8-CN, y -R8-NO2;

   R2a, R2b, R2c y R2d cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, en el que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2;

   y en el que cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo o para R2a, R2b, R2c y R2d puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8-S(O)nN(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, y -N(R5)S(O)nR4, en el que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2;

   o R2a y R2b, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y R2c y R2d son como se define más arriba; o R2b y R2c, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y R2a y R2d son como se define más arriba; o R2c y R2d, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y R 2a y R2b son como se define más arriba;

   R3a, R3b, R3c y R3d cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y -N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, en el que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2;

   o R3a y R3b, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3c y R3d son como se define más arriba;

   o R3b y R3c, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3a y R3d son como se define más arriba; o R3c y R3d, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3a y R3b son como se define más arriba; cada R4 y R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;

   o cuando R4 y R5 están cada uno unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

   cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y

   cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada;

   como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. 2. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

   imagen2

   en el que:

   j es 0 y k es 1;

   Q es -O-;

   R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-O5, -R -R8-C(O)OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-S(O)mR4 (donde m es 0, 1 o 2), -R 8-CN, y -R8-NO2;

   R2a, R2b, R2c y R2d son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo o -R8-OR5; R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo o -R8-OR5;

   o R3b y R3c, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3a y R3d son cada uno hidrógeno; cada R4 y R5 es independientemente seleccionado de grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo; y

   cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada;

   o un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o una mezcla de estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

   en el que el procedimiento comprende tratar un compuesto de fórmula (122): en el que R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c y R3d son como se define más arriba, con un compuesto de fórmula XR1 donde R1 es como se define más arriba y X es cloro, bromo o yodo, en presencia de a base en un disolvente para formar el compuesto de fórmula (I) como se define más arriba.

   imagen3